TW201938159A - Keap1之btb域之小分子調節劑 - Google Patents

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羅蘭 布爾利
瑞貝卡 賈維斯
肖恩 約翰斯通
索爾 奧斯騰費爾德
伊納 特瑞斯堤奇
麥斯西米利安歐 特拉瓦里
史黛芬 圖爾科特
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Abstract

本申請案係關於式(I’)或式(I)，如式(Ia)之化合物以及其醫藥組合物/製劑。本申請案進一步係關於治療或預防神經退化病症之方法，該等神經退化病症係例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、杭丁頓氏病(Huntington disease，HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病(Lou Gehrig's disease))、瀰漫性路易氏體病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。

Description

KEAP1之BTB域之小分子調節劑
核因子(紅細胞衍生2)樣2 (Nrf2)係結合並活化抗氧化反應元件(ARE)之遍在表現之抗氧化轉錄因子。(Deshmukh, P.等人 (2016). The Keap1-Nrf2 pathway: promising therapeutic target to counteract ROS-mediated damage in cancers and neurodegenerative diseases. Biophysical Reviews, 9(1), 41-56。) Nrf2在胞質液中由抑制蛋白Keap1 (Kelch樣ECH相關之蛋白1，其係基於Cullin 3 (CUL3)之E3泛素連接酶複合物之重要組分)嚴格調控。已知此複合物藉由泛素化Nrf2從而導致蛋白酶體降解來控制Nrf2之穩定性及累積。在應激條件下，Nrf2自Keap1解離，從而容許Nrf2遷移至細胞核，在那裡其可結合ARE並增加許多抗氧化及細胞保護基因(例如血紅素加氧酶-1、NAD(P)H:醌還原酶、麩胱甘肽S-轉移酶、麩胺醯基半胱胺酸合成酶及UDP-葡糖醛醯基轉移酶)之轉錄。(Sussan TE等人 Targeting Nrf2 with the triterpenoid CDDO-imidazolide attenuates cigarette smoke-induced emphysema and cardiac dysfunction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2009；106:250-5。)
Nrf2信號傳導路徑在各種病理生理條件(例如慢性阻塞性肺病(COPD)及癌症)中以及在神經退化疾病(例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、缺血及中風)中保護細胞免受氧化壓力之影響中起關鍵作用。Nrf2之活化誘導許多細胞預防性及解毒酶之表現，其提供對各種病理生理條件之保護。因此，靶向Nrf2信號傳導路徑之療法(包括Keap1抑制劑)可為涵蓋氧化壓力組分之疾病提供治療。
本申請案提供式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係選自-C(O)-及-S(O)2 -；R1 及R2 各自獨立地選自H及C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，X係-C(O)-。在某些實施例中，X係-S(O)2 -。
在某些實施例中，其中X係-S(O)2 -，R1 及R2 各自係H。
本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環；R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R4 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之噻唑基，例如視情況經取代之吡啶基。
在某些實施例中，R4 視情況經一或多個R5 取代；且
R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些該等實施例中，R4 經一個或兩個R5 取代。在某些該等實施例中，R4 經兩個R5 取代。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基，例如鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些該等實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基，例如鹵素、烷基及烷基磺醯基。
本申請案進一步提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且p係選自0、1、2、3及4。在某些實施例中，本申請案提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環；R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且p係選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，p係選自1及2。在某些實施例中，p係2。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基，例如鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。
在某些實施例中，p係2且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。在某些實施例中，p係2且R5 之一次出現為鹵素且R5 之另一次出現為視情況經取代之烷基。在某些該等實施例中，R5 之一次出現為-F且R5 之另一次出現為-CH(F)2 。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些該等實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基，例如鹵素、烷基及烷基磺醯基。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些該等實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些該等實施例中，R3 係甲氧基。在其他實施例中，R3 係三氟甲氧基。在其他實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
本申請案進一步提供選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158、160-212及214-240中之任一者之化合物及其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供包含以下之醫藥組合物：(a) 如本文揭示之化合物；及(b) 醫藥上可接受之賦形劑。
本申請案提供本文揭示之化合物或如本文揭示之醫藥組合物(例如式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽，或包含以下之醫藥組合物：(a) 式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽)，其用作藥劑。
本申請案進一步提供治療疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之Nrf2轉錄活化劑，該活化劑包含至少一種如本文揭示之化合物或醫藥組合物(例如式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽，或包含以下之醫藥組合物：(a) 式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽)。
本申請案進一步提供抑制Keap1蛋白之方法，其包含使細胞與有效量之至少一種如本文揭示之化合物或醫藥組合物(例如式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽，或包含以下之醫藥組合物：(a) 式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)、(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽)接觸。
本申請案進一步提供治療個體之神經退化病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之至少一種如本文揭示之化合物或醫藥組合物(例如式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I)化合物或(Ia)之醫藥上可接受之鹽，或包含以下之醫藥組合物：(a) 式(I’)、(I)或(Ia)化合物，或式(I’)、(I)或(Ia)化合物之醫藥上可接受之鹽)。在某些該等實施例中，神經退化病症係選自阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病(Lou Gehrig's disease))、瀰漫性路易氏體病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。
相關申請案
本申請案主張於2017年12月22日提出申請之美國臨時專利申請案第62/609,463號之優先權權益，該申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
本申請案提供式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
X係選自-C(O)-或-S(O)2 -；
R1 及R2 各自獨立地選自H及C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；
R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；
R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，X係-C(O)-。
在某些實施例中，X係-S(O)2 -。
在某些實施例中，X係-S(O)2 -，且R1 及R2 各自獨立地係H。
在某些實施例中，X係-C(O)-，且R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺雜環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基。在某些實施例中，R3 係三氟甲氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
在某些實施例中，R4 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R4 係視情況經取代之吡啶基。
在某些實施例中，R4 視情況經一或多個R5 取代；且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R4 經一個或兩個R5 取代。在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代。在某些實施例中，R4 經一個R5 取代。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之吡啶基(例如視情況經取代之經烷基取代之吡啶基)。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之苯基(例如經氟取代之苯基)。
在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代，且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經鹵基取代之烷基，例如-CH(F)2 )。
在某些實施例中，R4 經一個R5 取代，且R5 係鹵素(例如-Br)。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；
R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；且
R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺雜環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基。在某些實施例中，R3 係三氟甲氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
在某些實施例中，R4 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R4 係視情況經取代之吡啶基。
在某些實施例中，R4 視情況經一或多個R5 取代；且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R4 經一個或兩個R5 取代。在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之吡啶基(例如視情況經取代之經烷基取代之吡啶基)。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之苯基(例如經氟取代之苯基)。
在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代，且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經鹵基取代之烷基，例如-CH(F)2 )。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
本申請案提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環；
R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；且
R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基。在某些實施例中，R3 係三氟甲氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
在某些實施例中，R4 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R4 係視情況經取代之吡啶基。
在某些實施例中，R4 視情況經一或多個R5 取代；且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R4 經一個或兩個R5 取代。在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之吡啶基(例如視情況經取代之經烷基取代之吡啶基)。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之苯基(例如經氟取代之苯基)。
在某些實施例中，R4 經兩個R5 取代，且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經鹵基取代之烷基，例如-CH(F)2 )。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
本申請案提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環；
R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；
R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
p係選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，p係選自1及2。在某些實施例中，p係2。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，其中p係2，R5 之一次出現為鹵素(例如-F)，且R5 之另一實施例係視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之吡啶基(例如視情況經取代之經烷基取代之吡啶基)。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之苯基(例如經氟取代之苯基)。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺雜環烷基環。在某些該等實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基。在某些實施例中，R3 係三氟甲氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
本申請案提供式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環；
R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基；
R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且
p係選自0、1、2、3及4。
在某些實施例中，p係選自1及2。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，其中p係2，R5 之一次出現為鹵素(例如-F)，且R5 之另一實施例係視情況經取代之烷基(例如經氟取代之烷基(例如-CHF2 ))。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之苯基及視情況經取代之吡啶基。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之吡啶基(例如視情況經取代之經烷基取代之吡啶基)。在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地選自鹵素(例如-F)及視情況經取代之苯基(例如經氟取代之苯基)。
在某些實施例中，R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。在某些實施例中，R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。在某些實施例中，R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。在某些實施例中，R1 及R2 皆為甲基。
在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。在某些實施例中，R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之烷氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基。在某些實施例中，R3 係三氟甲氧基。在某些實施例中，R3 係甲氧基-d3 。
本申請案進一步提供化合物159或其醫藥上可接受之鹽。
本申請案提供選自化合物1-57、59-94、96及98-108中任一者之化合物及其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，本申請案提供選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137及139-196中任一者及化合物及其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，本申請案提供選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158及160-196中任一者及化合物及其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，本申請案提供選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-212及213-240中任一者及化合物及其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，本申請案提供選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158、160-212及213-240中任一者及化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基或肟經取代之某些實施例中，該等經一或多個選自以下之取代基取代(化合價允許)：經取代或未經取代之烷基(例如全氟烷基(例如三氟甲基))、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基氧基、芳基氧基烷基、羥基、鹵基、烷氧基(例如全氟烷氧基(例如三氟甲氧基))、烷氧基烷氧基、羥基烷基、羥基烷基胺基、羥基烷氧基、胺基、胺基烷基、烷基胺基、胺基烷基烷氧基、胺基烷氧基、醯基胺基、醯基胺基烷基(例如全氟醯基胺基烷基(例如三氟甲基醯基胺基烷基))、醯氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基烷氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基氧基、雜芳基氧基烷基、雜環基胺基烷基、雜環基胺基烷氧基、醯胺基、醯胺基烷基、脒、亞胺、側氧基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基，包括全氟醯基(例如C(O)CF3 ))、羰基烷基(例如羧基烷基、烷氧基羰基烷基、甲醯基烷基或醯基烷基，包括全氟醯基烷基(例如-烷基C(O)CF3 ))、胺基甲酸酯、胺基甲酸酯烷基、脲、脲烷基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、碸、磺醯胺、磺醯胺烷基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯或次膦酸酯。
在鍵結至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任一原子。在列示取代基但未指示該取代基經由哪個原子鍵結至給定式之化合物的其餘部分時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基、取代基之位置及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才容許存在。
如本申請案中所用術語「視情況經取代」意指取代係可選的且因此指定原子或基團可未經取代。
可以光學活性或外消旋形式來分離含有一個或多個不對稱取代原子之本申請案之化合物。業內已熟知如何製備光學活性形式，例如藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成或藉由使用光學活性試劑合成。
在某些實施例中，本申請案之化合物可為外消旋的。舉例而言，在其中化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)在本文中揭示為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」之本申請案的實施例中，本申請案進一步涵蓋呈其外消旋形式之化合物。在某些實施例中，本申請案之化合物可以一種鏡像異構物富集。舉例而言，本申請案之化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大ee。
在某些實施例中，治療性製劑可富集以提供化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)之主要一種鏡像異構物。鏡像異構富集之混合物可包含(例如)至少60 mol%之一種鏡像異構物，或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。在某些實施例中，以一種鏡像異構物富集之化合物實質上不含另一鏡像異構物，其中實質上不含意指與另一鏡像異構物之量相比，例如組合物或化合物混合物中所述物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98克第一鏡像異構物及2克第二鏡像異構物，則稱其含有98 mol%之第一鏡像異構物及僅2%之第二鏡像異構物。
在某些實施例中，本申請案之化合物可具有一個以上立體中心。在某些該等實施例中，本申請案之化合物可以一或多種非鏡像異構物富集。舉例而言，本申請案之化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大de。
在某些實施例中，治療性製劑可富集以提供化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)之主要一種非鏡像異構物。非鏡像異構富集之混合物可包含例如至少60 mol%或更佳至少75 mol%、90 mol%、95 mol%或甚至99 mol%之一種非鏡像異構物。
本申請案中之多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本申請案慮及所有該等化合物，包括互變異構物、順式-及反式-異構物、R-及S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物、及其其他混合物，其皆屬本申請案之範圍內。所有互變異構形式皆涵蓋於本申請案中。額外不對稱碳原子可存於取代基(例如烷基)中。除非特別指示立體化學或異構形式，否則所有該等異構物以及其混合物意欲包括於本申請案中。
本申請案進一步包括所有醫藥上可接受之同位素標記之化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)。「同位素」或「放射標記之」化合物係其中一或多個原子由原子質量或質量數與通常天然發現(即，天然)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代之化合物。舉例而言，在某些實施例中，在化合物[例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物]中，氫原子由一或多個氘或氚置換或取代(例如，C1-6 烷基或C1-6 烷氧基上之氫原子經氘置換，例如d 3 -甲氧基或1,1,2,2-d 4 -3-甲基丁基)。
本申請案中之某些同位素標記之化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物) (例如納入放射活性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即3 H)及碳14(即14 C)因易於納入且容易探測而尤其可用於此目的。
較重同位素(例如氘，亦即2 H)之取代具有更強代謝穩定性從而可提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期之增加或劑量需要量之減少，且因此在一些情況下可較佳。
用正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。
經同位素標記之化合物[例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物，或其醫藥上可接受之鹽]通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與隨附實例中所述之彼等類似之製程使用經適當同位素標記之試劑代替先前採用的非標記試劑來製備。可納入本申請案之化合物中的適宜同位素包括(但不限於)2 H (對於氘，亦寫作D)、3 H (對於氚，亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。
在某些實施例中，本申請案提供適用於人類患者之醫藥製劑，其包含上文所示化合物中之任一者(例如本申請案之化合物，例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述之病況或疾病。在某些實施例中，醫藥製劑具有適用於人類患者之足夠低的熱原活性。
具有上述結構中任一者之化合物皆可用於製造用於治療本文所揭示任何疾病或病況之藥劑。
化合物之使用
本申請案之化合物可經口、非經腸、經頰、經陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸腔內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內及藉由注射至關節中來投與。
劑量將取決於投與途徑、疾病之嚴重程度、患者之年齡及重量以及主治醫師在確定最適於特定患者之個別方案及劑量值時通常考慮之其他因素。欲投與之化合物之量對於所治療患者將變化且將自約100 ng/kg體重至100 mg/kg體重/天變化。例如，劑量可由熟習此項技術者自本揭示內容及業內知識容易地確定。此熟習此項技術者可容易地確定組合物中及在本申請案之方法中欲投與之化合物及可選添加劑、媒劑及/或載劑的量。在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物，或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽，其用作(例如)用於治療本文揭示之病症中之任一者的藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物，或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於利用根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽抑制Keap1蛋白的方法。
在某些實施例中，本申請案係關於利用根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽活化Nrf2轉錄的方法。
在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體之神經退化病症的藥劑。在某些該等實施例中，神經退化病症係選自阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病)、瀰漫性路易氏體病、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體之帕金森氏病的藥劑。
在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體之發炎病症的藥劑。在某些該等實施例中，發炎病症係選自(i) 呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘(例如嚴重氣喘)、特發性肺纖維化及放射性肺炎；(ii) 心血管疾病，例如動脈粥樣硬化疾病；(iii) 代謝疾病，例如急性腎損傷、慢性腎病、急性肝損傷及慢性肝衰竭；(iv) 由於全身性敗血症及/或重大創傷引起之多器官衰竭，(v) 發炎性關節炎，例如痛風，(vi) 發炎性腸病(IBD)，例如克隆氏病或潰瘍性結腸炎，及(vii) 發炎性皮膚病，例如異位性皮膚炎。在某些實施例中，呼吸疾病係指定呼吸疾病。
在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體之自體免疫病症的藥劑。在某些該等實施例中，自體免疫病症係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬及肌炎。
在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體之癌症的藥劑。在某些該等實施例中，癌症係選自肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、膽囊癌、卵巢癌、肝癌、食管癌、神經膠質瘤、食管鱗狀細胞癌、胰臟癌、子宮內膜癌、乳頭狀癌、頭頸癌、皮膚癌、肝細胞癌以及腎及膀胱癌。在某些實施例中，本申請案係關於根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療個體中由反應性氧化物質(ROS)之產生或氧化損傷引起之併發症或損傷後遺症的藥劑。在某些該等實施例中，反應性氧化物質(ROS)之產生或氧化損傷係葉克膜體外維生系統(ECMO)、體外心肺循環(CBP)、需要體外循環之腎替代療法(例如腎透析、血液過濾及血液透析過濾)或心臟、腎或肝移植之結果。
在某些實施例中，本申請案係關於治療或預防哺乳動物(例如人類)之神經退化病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽及至少一種認知增強劑、記憶增強劑或膽鹼酯酶抑制劑。
在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含作為活性成分之治療有效量之根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含(1) 根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽，(2) 額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽，及(3) 醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含(1) 根據式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽；(2) 至少一種選自由認知增強劑、記憶增強劑及膽鹼酯酶抑制劑組成之群之藥劑，及(3) 醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在本文揭示之病症中之任一者之治療中，本申請案之不同化合物可與本申請案之一或多種其他化合物(例如聯合地)投與。此外，式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物或式(I’)或式(I) (例如(Ia))之化合物之醫藥上可接受之鹽或其某些組合可與其他習用治療劑聯合投與用於治療一或多種本文提及之疾病病況。
在某些實施例中，本申請案之化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療化合物之投與之任何形式，使得在先前投與之治療化合物在體內仍有效時投與第二化合物(例如，兩種化合物在患者中同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療化合物可在相同調配物中或在單獨調配物中同時、依序或藉由分開投用治療之個別組分來投與。在某些實施例中，不同治療化合物彼此可在1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或1週內投與。因此，接受該治療之個體可受益於不同治療化合物之組合效應。
在某些實施例中，相對於本申請案之化合物(例如式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物或式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物之醫藥上可接受之鹽)或一或多種額外治療劑之每一個別投與，本申請案之化合物與一或多種額外治療劑之聯合投與提供改良之效能。在某些該等實施例中，聯合投與提供加和效應，其中加和效應係指本申請案之化合物及一或多種額外治療劑之個別投與之效應的每一者之和。
該等習用療法可包括以下類別之藥劑中之一或多種：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、抗發炎劑、認知及/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥。認知增強劑、記憶增強劑及乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈派齊(donepezil) (ARICEPT)、加蘭他敏(galantamine) (REMINYL或RAzADYNE)、利凡斯的明(rivastigmine) (EXELON)、塔克寧(tacrine) (COGNEX)及美金剛(memantine) (NAMENDA、AxuRA或EBIXA)。非典型抗精神病藥包括(但不限於)奧氮平(olanzapine) (以ZYPREXA銷售)、阿立哌唑(aripiprazole) (以ABILIFY銷售)、利培酮(risperidone) (以RISPERDAL銷售)、喹硫平(quetiapine) (以SEROQUEL銷售)、氯氮平(clozapine) (以CLOZARIL銷售)、齊拉西酮(ziprasidone) (以GEODON銷售)及奧氮平/氟西汀(fluoxetine) (以SYMBYAX銷售)。
額外習用療法可包括以下類別之藥劑中之一或多者：
(1) 抗抑鬱藥，例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、百憂解(elzasonan)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米帕明(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、麥普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、萬拉法辛(venlafaxine)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(2) 非典型抗精神病藥，包括：例如喹硫平及其醫藥活性異構物及代謝物。
(3) 抗精神病藥，包括：例如胺磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、苯西舒西帝(benzisoxidil)、聯苯蘆諾(bifeprunox)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脫苯紮平(debenzapine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀、左旋佐匹克隆(eszopiclone)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、樂命達錠(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基六氫吡啶(phenylbutylpiperidine)、胍迷清(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊拉西酮(ziprasidone)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(4) 抗焦慮藥，包括：例如阿奈螺酮(alnespirone)、紮匹酮(zapirones)、苯并二氮呯(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽，例如阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、可那氮平(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、二氮平(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙胺酯(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲羥基安定(oxazepam)、環丙安定(prazepam)、誇西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(5) 抗痙攣劑，包括：例如卡巴馬平、可那氮平(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非爾胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabaline)、盧非醯胺(rufinamide)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸鹽(valproate)、胺己烯酸(vigabatrine)、唑尼沙胺(zonisamide)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(6) 阿茲海默氏療法，包括：例如多奈派齊、利凡斯的明、加蘭他敏、美金剛及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(7) 帕金森氏治療劑，包括：例如苯炔胺(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、Requip、Mirapex、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭(selegine)及雷沙吉蘭(rasagiline))、comP抑制劑(例如Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴胺激動劑、及神經元氮氧化物合酶抑制劑、及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(8) 偏頭痛療法，包括：例如阿莫曲普坦(almotriptan)、金剛烷胺(amantadine)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、苯噻啶(pizotiphen)、普拉克索(pramipexole)、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅(ropinirole)、舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(9) 中風療法，包括：例如利用例如活化酶及去胺普酶、阿昔單抗(abciximab)、胞磷膽鹼(citicoline)、氯吡格雷(clopidogrel)、埃替非巴肽(eptifibatide)、米諾四環素(minocycline)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物的溶血栓療法。
(10) 尿失禁療法，包括：例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索利那新(solifenacin)、托特羅定(tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(11) 神經病性疼痛療法，包括：例如利多卡因(lidocain)、辣椒素(capsaicin)及抗痙攣劑，例如加巴噴丁、普瑞巴林；及抗抑鬱藥，例如度洛西汀、萬拉法辛、阿米替林、氯米帕明；及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(12) 傷害感受性疼痛療法，例如對乙醯胺基酚(paracetamol), NSAIDS及昔布類，例如塞來昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、羅美昔布(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘丁美酮(nabumeton)、美洛西卡(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)；及類鴉片(opioids)，例如嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、丁丙諾啡(buprenorfin)、特拉嗎竇(tramadol)；及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(13) 失眠療法，包括：例如阿戈美拉汀, 阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、環庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索胺酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、雷美替胺(ramelteon)、咯來米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
(14) 情緒穩定劑，包括：例如卡巴馬平、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、樂命達錠、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸、維拉帕米(verapamil)及其等效物及醫藥活性異構物及代謝物。
此等組合產品採用在本文所述劑量範圍內之本申請案之化合物及在獲准劑量範圍內及/或在公開參考文獻所述範圍內之其他醫藥活性化合物。
定義
本申請案中所陳述之定義意欲澄清本申請案中通篇使用之術語。
術語「本文中」意指整個申請案。
術語「醯基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-代表之基團。
術語「醯胺基」為業內所公認且係指經醯基取代之胺基，且可(例如)由式烴基C(O)NH-代表。
術語「醯氧基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-代表之基團。
術語「烷氧基」係指連接有氧之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。
術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基代表。
如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂肪族基團，且意欲包括「未經取代之烯基」及「經取代之烯基」二者，後者係指具有置換烯基之一或多個碳上之氫之取代基的烯基部分。此等取代基可出現在包括或不包括在一或多個雙鍵中之一或多個碳上。此外，此等取代基包括所有烷基所涵蓋之彼等，如下文所論述，但穩定性禁止之情形除外。舉例而言，涵蓋用一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代烯基。
「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或具支鏈非芳香族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或具支鏈烷基具有1至約20個、較佳地1至約10個碳原子。直鏈及具支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或具支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。
此外，如貫穿本說明書、實例及申請專利範圍所用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」二者，後者係指具有置換烴骨架中一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分。若並未另外指定，則該等取代基可包括(例如)鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，烴鏈上之經取代部分視需要可自身經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及次膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽基以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3 、-CN及諸如此類。下文闡述實例性經取代烷基。環烷基可進一步經以下各項取代：烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基經取代之烷基、-CF3 、-CN及諸如此類。
術語「Cx-y 」在連同化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「Cx-y 烷基」係指在鏈中含有x至y個碳之經取代或未經取代之飽和烴基團(包括直鏈烷基及具支鏈烷基)，包括鹵代烷基，例如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0 烷基指示氫(若基團位於末端位置)、鍵(若位於內部)。術語「C2-y 烯基」及「C2-y 炔基」係指與上述烷基在長度及可能取代上類似、但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團類似物。
如本文所用之術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基團且可由通式烷基S-代表。
如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之炔基」及「經取代之炔基」，後者係指具有置換炔基之一或多個碳上之氫之取代基的炔基部分。此等取代基可出現在包括或不包括在一或多個三鍵中之一或多個碳上。此外，此等取代基包括所有烷基所涵蓋之彼等，如上文所論述，但穩定性禁止之情形除外。舉例而言，涵蓋用一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基。
如本文所用術語「醯胺」係指基團

其中每一R30 獨立地代表氫或烴基，或兩個R30 與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「胺」及「胺基」係業內公認的且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由以下代表之部分：
或
其中每一R30 獨立地代表氫或烴基，或兩個R30 與其所連接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用術語「芳基」包括環中之每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族基團。較佳地，環為5-至7員環、更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。
術語「胺基甲酸酯」係業內公認的且係指基團
或
其中R29 及R30 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R29 及R30 與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。
如本文所用之術語「碳環」(「carbocycle」及「carbocyclic」)係指其中環中之每一原子皆係碳之飽和或不飽和環。術語碳環包括芳香族碳環及非芳香族碳環二者。非芳香族碳環包括所有碳原子皆飽和之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴環二者。「碳環」包括5至7員單環及8至12員二環。二環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。碳環包括兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子之二環分子。術語「稠合碳環」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環碳環。稠合碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。在化合價允許的情況下，飽和、不飽和及芳香族二環之任何組合皆包括在碳環狀之定義中。實例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、二環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及二環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能帶有氫原子之任一或多個位置經取代。
「環烷基」係完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及二環。通常，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。二環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳香族環。環烷基包括兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子之二環分子。術語「稠合環烷基」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環環烷基。稠合二環環烷基之第二個環可選自飽和、不飽和及芳香族環。「環烯基」係含有一或多個雙鍵之環狀烴。
如本文所用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。
術語「碳酸酯」係業內公認的且係指基團-OCO2 -R30 ，其中R30 代表烴基。
本文所用之術語「羧基」係指由式-CO2 H代表之基團。
如本文所用之術語「酯」係指基團-C(O)OR30 ，其中R30 代表烴基。
如本文所用之術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可係烴基-O-。醚可係對稱或非對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基代表。
如本文所用術語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用術語「雜芳烷基」(「hetaralkyl」及「heteroaralkyl」)係指經雜芳基取代之烷基。
如本文所用之術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中無兩個雜原子毗鄰。
術語「雜芳基」及「雜芳基」包括經取代或未經取代之芳香族單環結構、較佳5-至7員環、更佳5-至6員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜芳基」(「heteroaryl」及「hetaryl」)亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。
如本文所用之術語「雜原子」意指除碳或氫外任何元素之原子。實例性雜原子係氮、氧及硫。
術語「雜環基」、「雜環」(「heterocycle」及「heterocyclic」)係指經取代或未經取代之非芳香族環結構、較佳3-至10員環、更佳3-至7員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。
如本文所用之術語「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
如本文所用術語「烴基」係指經由碳原子鍵結且並不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及(主要地)碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用之術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳」在連同化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)一起使用時意欲包括其中取代基中存在10個或更少、較佳6個或更少非氫原子之基團。「低碳烷基」係指(例如)含有10個或更少、較佳6個或更少碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，無論其單獨還是與其他取代基組合(例如在羥基烷基及芳烷基之描述中)(在該情形下，例如在計數烷基取代基中之碳原子時，不計數芳基內之原子)出現。
術語「多環」(「polycyclyl」、「polycycle」及「polycyclic」)係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共有，例如，環係「稠合環」。多環之每一環可經經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10個、較佳地5至7個原子。
術語「矽基」係指其上連接有三個烴基部分之矽部分。
術語「經取代」係指具有置換主鏈中一或多個碳上之氫之取代基的部分。應瞭解，「取代」或「經……取代」包括以下隱含條件：該取代係按照取代原子及取代基之允許化合價，且該取代產生穩定化合物，例如，其無法藉由(例如)重排、環化、消除等自發地經歷轉變。預期如本文所用術語「經取代」包括有機化合物之所有允許之取代基。廣義上，該等容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環狀及雜環狀、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本申請案之目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述任一允許之有機化合物取代基。
取代基可包括本文所述任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。熟習此項技術者應理解，若適當，則取代基可自身經取代。除非另外闡述為「未經取代」，否則本文中提及之化學部分時應理解為包括經取代之變體。舉例而言，所提及之「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變化形式二者。
術語「硫酸酯」係業內公認的且係指基團-OSO3 H或其醫藥上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」係業內公認的且係指由以下通式代表之基團：
或
其中R29 及R30 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R29 及R30 與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。
術語「亞碸」係業內公認的且係指基團-S(O)-R30 ，其中R30 代表烴基。
術語「磺酸酯」係業內公認的且係指基團SO3 H或其醫藥上可接受之鹽。
術語「碸」係業內公認的且係指基團-S(O)2 -R30 ，其中R30 代表烴基。
如本文所用之術語「硫代烷基」係指經硫醇基團取代之烷基。
如本文所用之術語「硫酯」係指基團-C(O)SR30 或-SC(O)R30 ，其中R30 代表烴基。
如本文所用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」係業內公認的且可由通式代表

其中R29 及R30 獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R29 及R30 在每次出現時與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。
「保護基團」係指在連接至分子中之反應性官能基時掩蔽、降低或防止官能基之反應性之原子的基團。通常，保護基團可在合成過程期間視需要經選擇性去除。保護基團之實例可參見Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry, 第3版，1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods ，第1-8卷，1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚、以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。
術語「健康照護提供者」係指為個人、團體等提供健康照護服務之個體或組織。「健康照護提供者」包括醫生、醫院、連續照護退休團體、熟練護理機構、亞急性照護機構、門診、多專科門診、獨立式門診中心(freestanding ambulatory center)、家庭衛生機構及HMO。
本申請案包括式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物之前藥或其醫藥上可接受之鹽。術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本申請案之治療活性劑之化合物(例如，式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物)。製備前藥之常見方法係包括一或多個在生理條件下水解以產生期望分子之選擇部分。在某些實施例中，前藥係藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，在芳香族環上具有硝基之前藥可由還原酶還原以在活體內產生相應活性化合物之期望胺基。在另一實例中，母化合物中之官能基(例如羥基、碳酸酯或羧酸)係提供為酯，其可由酯酶裂解。另外，母化合物中之胺基團係於(但不限於)胺基甲酸酯、N-烷基化或N-醯基化形式中提供(Simplício等人，「Prodrugs for Amines,」 Molecules, (2008), 13:519-547)。在某些實施例中，上文代表之調配物中之式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物之一些或全部可經相應適宜前藥置換。
本申請案包括式(I’)或式(I) (例如(Ia))化合物之代謝物或其醫藥上可接受之鹽。術語「代謝物」意欲涵蓋在生理條件下例如經由某些酶促路徑藉由母化合物之代謝/生物化學修飾產生的化合物。舉例而言，氧化代謝物係藉由在代謝期間氧化母化合物、例如吡啶環氧化成吡啶-N-氧化物來形成。在另一實例中，氧化代謝物係藉由使甲氧基去甲基化以產生羥基來形成。
醫藥組合物
本申請案之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳係以包含(例如)本申請案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。醫藥上可接受之載劑在業內熟知，且包括(例如)水溶液，例如水或生理緩衝鹽水；或其他溶劑或媒劑，例如二醇、甘油、諸如橄欖油之油或可注射有機酯。在較佳實施例中，在該等醫藥組合物係用於人類投與、具體而言用於投與之侵襲性途徑(即，經由上皮屏障防止傳送或擴散發生之途徑，例如注射或植入)時，水溶液無熱原或實質上無熱原。可選擇賦形劑以(例如)實現藥劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈劑量單位形式，例如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、用於重構之親液物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或諸如此類。組合物亦可存在於經皮遞送系統中，例如皮膚貼劑。組合物亦可存在於適於局部投與之溶液中，例如滴眼劑。
醫藥上可接受之載劑可含有生理上可接受之藥劑，其用於(例如)穩定諸如本申請案之化合物等化合物、增加其溶解度或增加其吸收。此等生理上可接受之試劑包括(例如)碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之藥劑)之選擇端視(例如)組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可係自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可係可在其中納入(例如)本申請案之化合物之脂質體或其他聚合物基質。舉例而言，包含磷脂或其他脂質之脂質體係無毒的生理上可接受且可代謝之載劑，其製作及投與相對簡單。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑必須係「可接受的」，此意指可與調配物之其他成分相容且不損害患者。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者投與個體，該等投與途徑包括(例如)經口(例如，於水性或非水溶液或懸浮液中之灌劑、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、用於施加至舌之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如經舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如以子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，例如以無菌溶液或懸浮液形式)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如以施加至皮膚之貼劑形式)；及局部(例如以施加至皮膚之乳膏、軟膏劑或噴霧形式或以滴眼劑形式)。亦可調配化合物用於吸入。在某些實施例中，可將化合物簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物之細節可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利。
調配物可便捷地以單位劑型呈現，且可藉由製藥業內熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療之主體及具體投與方式而變。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量通常將為產生治療效應之化合物的量。通常，以100%計，此量將在約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之活性成分範圍內。
製備該等調配物或組合物之方法包括使諸如本申請案之化合物等活性化合物與載劑及視情況一或多種輔助成分結合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本申請案之化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨後(若需要)使產物成型。
適於經口投與之本申請案之調配物可呈下列形式：膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之本申請案之化合物作為活性成分。亦可以濃注劑、舐劑或糊劑之形式投與組合物或化合物。
為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及凝膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)，將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)錯合劑，例如經修飾或未經修飾之環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及凝膠膠囊)、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型之固體組合物作為填充劑。
可藉由壓製或模製來製得錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製得。
醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括分散型膠囊及凝膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包衣及醫藥調配業內熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放概況之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成分之緩慢或受控釋放。該等固體劑型可藉由(例如)藉助細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在即將使用前溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適當，活性成分亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。
可用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、用於重構之親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇；油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)；甘油；四氫呋喃醇；聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸、陰道或尿道投與之醫藥組合物之調配物可呈現為栓劑，該栓劑可藉由將一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸鹽)混合來製備，且該栓劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此將在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
用於投與口之醫藥組合物之調配物可以漱口劑或經口噴霧或經口軟膏劑形式存在。
或者或另外，可調配組合物以經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由此等裝置遞送對於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸可尤其有用。
適於陰道投與之調配物亦包括含有業內已知為適當之此等載劑之子宮托、塞子、乳膏、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除活性化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物以外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。
經皮貼劑具有額外優點，即提供本申請案之化合物至身體之受控遞送。此等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製得。亦可使用吸收促進劑來增加化合物穿過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。
眼用調配物、眼用軟膏、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本申請案之範疇內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第 2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，該等專利之內容以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物具有類似於淚液、眼房水或玻璃體液之性質之性質或與該等流體相容。較佳投與途徑係經口投與(例如 ，局部投與，例如滴眼劑，或經由植入體投與)。
如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意指除經腸及局部投與外通常藉由注射之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌粉末，其可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液，該等物質可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使調配物與既定接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本申請案之醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、維持所需粒度(在分散劑之情形下)及使用表面活性劑可維持適當流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望將等滲劑(例如糖、氯化鈉及諸如此類)納入該等組合物中。此外，可藉由納入延遲吸收之藥劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。
在一些情形下，為延長藥物之效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來實現。則藥物之吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率進而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由使藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成。
可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製得。　端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
對於本申請案之方法中之用途，活性化合物可以原樣或以醫藥組合物形式給予，該醫藥組合物含有例如0.1%至99.5% (更佳地0.5%至90%)之活性成分與醫藥上可接受之載劑之組合。
引入方法亦可藉由可再充電或生物可降解裝置提供。近年來針對藥物(包括蛋白質生物醫藥)之控制遞送已研發各種緩慢釋放聚合裝置並在活體內測試。可使用包括生物可降解及不可降解聚合物二者之多種生物相容聚合物(包括水凝膠)，以形成用於在特定靶位點持續釋放化合物之移植物。
可改變醫藥組合物中活性成分之實際劑量值，以獲得對於特定患者、組合物及投與模式有效達成期望治療反應而對患者無毒性之活性成分的量。
所選劑量值將端視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物或化合物之組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病歷及已為醫學業內所熟知之類似因素。
熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定並在處方中開出所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫師可以低於達成期望治療效應所需之水凖開始醫藥組合物或化合物之劑量，並逐漸增加劑量直至達成期望之效應為止。「治療有效量」意指足以引發期望治療效應之化合物之濃度。通常應理解，化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病歷而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及(若期望)與本申請案之化合物一起投與之另一類治療劑。較大之總劑量可藉由多次投與藥劑來遞送。用以測定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人 (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版，1814-1882，其以引用方式併入本文中)。
一般而言，本申請案之組合物及方法中所用之活性化合物之適宜日劑量係可有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。
若期望，活性化合物之有效日劑量可作為1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個子劑量來投與，該等子劑量係以適當間隔在全天內、視情況以單位劑型分開投與。在本申請案之某些實施例中，活性化合物可每天投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每天投與一次。
一般而言，接受此治療之患者係任何有需要之動物，包括靈長類動物(具體而言人類)及其他哺乳動物(例如馬、牛、豬及綿羊)；及家禽寵物。
本申請案包括本申請案之組合物及方法中本申請案之化合物之醫藥上可接受之鹽的用途。術語「醫藥上可接受之鹽」包括利用相對無毒酸或鹼製得之活性化合物的鹽，此取決於在本文所述化合物上所發現之特定取代基。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽、或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基(例如胺)時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受酸加成鹽之實例包括衍生自以下無機酸之彼等：如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或磷酸及諸如此類；以及衍生自以下相對無毒有機酸之彼等：如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、樟腦磺酸及諸如此類。在某些實施例中，醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。在某些實施例中，醫藥上可接受之鹽係右旋樟腦磺酸鹽。在某些實施例中，所涵蓋之化合物之鹽包括(但不限於)烷基銨、二烷基銨、三烷基銨或四烷基銨鹽。在某些實施例中，所涵蓋之化合物之鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺、苄星青黴素(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、六氫吡嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、胺丁三醇及鋅鹽。在某些實施例中，所涵蓋之化合物之鹽包括(但不限於) Li、Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。亦包括胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸的鹽(參見，例如Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物可含有允許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
該等化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離出母體化合物來重新產生。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而該等鹽用於本發明目的在其他方面卻與化合物之母體形式等效。
本申請案之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可以與(例如)水(亦稱為水合物)、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二乙醚、乙醯胺及諸如此類之各種溶劑合物形式存在。亦可製備此等溶劑合物之混合物。此溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中固有的或對此溶劑而言係偶然存在的。
本申請案之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)亦可以各種多形體、假多形體形式或以非晶形態存在。如本文所用術語「多形體」係指相同化合物之不同結晶型及其他固態分子形式，包括假多形體，例如相同化合物之水合物、溶劑合物或鹽。由於晶格中分子之不同堆疊(此係由於溫度、壓力變化或結晶過程之變化)，不同晶體多形體具有不同結晶結構。多形體在物理性質(例如x射線繞射特徵、穩定性、熔點、於某些溶劑中之溶解性或溶解速率)方面彼此不同。因此，結晶多晶型係醫藥工業中適宜劑型之研發中之重要態樣。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
在某些實施例中，本申請案包含以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務，針對在動物中之效能及毒性對經鑑別調配物實施治療性剖析，及提供分銷網絡用於銷售鑑別為具有可接受之治療譜之製劑。在某些實施例中，該方法進一步包括提供將製劑銷售給健康照護提供者之銷售組。
在某些實施例中，本申請案係關於以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務及向第三方頒發進一步研究及銷售該調配物之權利的執照。
實例
實例 1 ： 合成方案
下文係本申請案之化合物之多個非限制性實例。
一般方法
所有溫度皆係以攝氏度(℃)表示且未經校正。試劑級化學品及無水溶劑係自商業來源購得，且除非另外提及，否則不經進一步純化即使用。產品之名稱係使用包括於Dotmatics電子實驗室筆記本電腦中之命名軟體來確定。矽膠層析係在Teledyne Isco儀器上使用預包裝之可棄式SiO2 固定相管柱來實施，其中溶析液流速在15至200 mL/min範圍內，UV檢測(254及280 nm)。反相製備型HPLC係使用C18管柱實施，UV檢測(214及254 nm)，用H2 O中之MeCN (0.03% (NH4 )2 CO3 / 0.375% NH4 OH)或H2 O中之MeCN (0.1% HCOOH)之梯度溶析。
分析型HPLC層析圖係使用Agilent 1100系列儀器利用DAD檢測器(190 nm至300 nm)來實施。於130℃下利用Waters Micromass ZQ檢測器記錄質譜。質譜儀配備有以正離子模式操作之電噴霧離子源(ESI)且設定為在m/z 150-750之間掃描，且掃描時間為0.3 s。藉由HPLC/MS在Gemini-NX (5 μM，2.0 × 30 mm)上使用在2.5 min內H2 O中之5%至100% MeCN (0.03% (NH4 )2 CO3 / 0.375% NH4 OH)之高pH緩衝液梯度以1.8 mL/min運行3.5 min (B05)及在EVO C18 (5 μM，3.0 × 50 mm)上使用在2.5 min內H2 O中之5%至100% (0.1% HCOOH)之低pH緩衝液梯度以2.2 mL/min運行3.5 min (A05)來分析產物及中間體。
對於某些化合物應用另一分析型HPLC方法(C05)：使用Shimadzu LC20AD及LC30AD系列儀器利用PDA檢測器(190 nm至400 nm)實施分析型HPLC分析。利用Shimadzu LCMS2020檢測器記錄質譜。質譜儀配備有以正離子模式操作之電噴霧離子源(ESI)且設定為在m/z 90-900之間掃描，且掃描時間為0.5 s。藉由HPLC/MS在EVO C18 (2.6 mM，2.1 × 50 mm)上使用在2.0 min內H2 O中之10%至95% MeCN (6.5 mmol碳酸氫銨(pH = 10)之高pH緩衝液梯度以1.0 mL/min運行3.0 min (LCMS27)及在Xselect CSH C18 (2.5 mM，3.0 × 50 mm)上使用在2.0 min內H2 O中之10%至95% MeCN (0.1% HCOOH)之低pH緩衝液梯度以1.2 mL/min運行3.0 min或在Shim-pack ODS C18 (2.2 mM，3.0 × 50 mm)上使用在2.0 min內H2 O中之5%至95% MeCN (0.05% CF3 COOH)之低pH緩衝液梯度以1.2 mL/min運行3.0 min來分析產物及中間體。
在Bruker UltraShield 500 MHz/54 mm儀器(BZH 43/500/70B、D221/54-3209)或ULTRASHIELDTM (300 MHz)或ASCEND™ (400 MHz)儀器上記錄1 H NMR譜。化學位移參照溶劑峰，在1 H NMR中，對於CDCl3 ，其在7.26 ppm出現，對於DMSO-d6 為2.50 ppm，且對於CD3 OD為3.31 ppm。
用於手性分離鏡像異構物之一般程序 A ( 手性 HPLC) ：
藉由製備型手性-HPLC管柱進一步純化藉由正相或反相管柱層析純化之外消旋化合物(＞95%純度)。通常使用之手性管柱係：(a) CHIRALPAK IC，2·25 cm，5 µm；(b) CHIRALPAK AD-H，2.0 cm I.D. 2·25 cm L，(R,R)Whelk-O 1，21.1·250 mm，5 µm；(c) CHIRALPAK IA，2·25cm，5 µm；(d) CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5µm。移動相A：Hex，移動相B：IPA或EtOH；流速：20 mL/min；梯度：根據化合物極性及管柱條件，在10-45 min內5 B至95 B；UV檢測器：254/220 nm。將含有每一鏡像異構物之部分蒸發至乾燥，溶解於CH3 CN及水中，隨後凍乾，以得到呈固體化合物之兩種鏡像異構物。
用於手性分鏡像異構物之一般程序 B ( 手性 HPLC) ：
藉由製備型手性-HPLC使用Lux C4管柱(150 × 4.6 mm)進一步純化藉由正相或反相管柱層析純化之外消旋化合物(＞95%純度)：移動相A (庚烷)，移動相B (EtOH)，典型梯度= 10% B，UV檢測器：230 nm。
絕對構形之測定 / 分配 ：
測定結合至Keap1之BTB域之若干化合物的晶體結構，其導致分子之絕對構形之分配。關於實例性方案，參見實例2。發現已測定X射線之化合物呈S-構形且構成更具活性之鏡像異構對。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試之單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表1：術語及縮寫
化合物 1A-4A 之合成

化合物 1A ： 7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 酮
化合物 1A ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 酮

將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10.0 g, 64.0 mmol)溶解於第三丁醇(320 mL)中。緩慢添加新鮮研磨之KOtBu (18.0 g, 160 mmol)。將混合物於23℃下攪拌1 h，且逐滴添加碘甲烷(8.50 mL, 137 mmol)。將混合物於23℃下攪拌2.5 h。添加水(400 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 400 mL)萃取。將合併之有機相用水(400 mL)、鹽水(400 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(220 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(5.18 g, 44%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.04-3.91 (m, 4H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.0 -1.95 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 185.3。HPLC (B05) tR = 1.50 min。
化合物 1A ，步驟 2 ： (9Z)-9-( 羥基亞甲基 )-7,7- 二甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5]- 癸 -8- 酮

於0℃下向甲酸乙酯(4.60 mL, 56.9 mmol)及EtOH (10 mL)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐份添加礦物油中之60% NaH (1.39 g, 34.7 mmol)。逐滴添加7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(5.12 g, 27.8 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液。添加完成後，將混合物升溫至23℃，攪拌1 h，且隨後加熱至70℃並保持2 h。冷卻至23℃後，添加Et2 O (200 mL)，且將有機相用1N NaOH (3 × 100 mL)萃取。將合併之水相用Et2 O (200 mL)洗滌，用濃HCl (約30 mL)酸化至pH 3。用DCM (3 × 200 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以提供油狀標題化合物(4.05 g, 69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 14.76 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 (q,J = 0.9 Hz, 4H), 2.56 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 213.4。HPLC (A05) tR = 1.87 min。
化合物 1A ，步驟 3 ： 7',7'- 二甲基螺 [1,3- 二氧戊環 -2,5'-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 ]

向HO-NH2 .HCl (1.41 g, 20.3 mmol)及NaOAc (2.17 mL, 40.5 mmol)於水(10 mL)中之溶液中逐滴添加(9Z)-9-(羥基亞甲基)-7,7-二甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(3.91 g, 18.4 mmol)於AcOH (150 mL)中之溶液。將混合物於60℃下攪拌3 h。添加1N NaOH (300 mL)及sat. NaHCO3 (150 mL)。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取水相。將合併之有機相用sat.NaHCO3 (3 × 200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於Et2 O (100 mL)中，並用sat.NaHCO3 (3 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌混合物。將有機相乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以提供油狀標題化合物(3.30 g, 86%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (s, 1H), 4.05 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 210.4。HPLC (B05) tR = 1.73 min。
化合物 1A ，步驟 4 ： 7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 酮

將7',7'-二甲基螺[1,3-二氧戊環-2,5'-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑](3.26 g, 15.6 mmol)溶解於丙酮(75 mL)中，且添加1M HCl aq. (75 mL, 75.0 mmol)。將混合物加熱至70℃並保持1.5 h。將混合物冷卻至23℃並用1N NaOH (70 mL)及sat.NaHCO3 (50 mL)稀釋。用Et2 O (3 × 100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(80 g柱)純化殘餘物，之後自己烷研磨，以提供固體狀標題化合物(1.64 g, 64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 166.3。HPLC (A05) tR = 1.60 min。
化合物 2A ： (7,7- 二甲基 -6H-1,2- 苯并噁唑 -5- 基 )　 酸
化合物 2A ，步驟 1 ：三氟甲烷磺酸 (7,7- 二甲基 -6H-1,2- 苯并噁唑 -5- 基 ) 酯

於-78℃下向7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(35.0 g, 212 mmol)於THF (2.10 L)中之溶液中添加含於THF中之LiHMDS (1.0 M, 222 mL, 222 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1 h，且逐份添加N -(5-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N -(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(99.8 g, 254 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌2.5 h。將混合物升溫至23℃且用sat.NH4 Cl (400 mL)稀釋。將水相用DCM (2 × 400 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽塞上過濾用己烷及EtOAc (15%)溶析來純化殘餘物，以提供油狀標題化合物(61.9 g；98%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 6.32 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 2.72 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 298.2。HPLC (A05) tR = 2.41 min。
化合物 2A ，步驟 2 ： 7- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-6H-1,2- 苯并噁唑

將雙(頻哪醇)二硼(9.89 g, 39.0 mmol)、KOAc (3.82 g, 39.0 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (684 mg, 0.97 mmol)及PPh3 (510 mg, 1.95 mmol)溶解於甲苯(100 mL)中。將溶液用N2 氣體吹掃20 min，且添加三氟甲烷磺酸(7,7-二甲基-6H-1,2-苯并噁唑-5-基)酯(5.79 g, 19.48 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液。將混合物於50℃下攪拌16 h。將混合物冷卻至23℃，且添加水(200 mL)及DCM (200 mL)。將水相用DCM (2 × 150 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (20 mL)中且在矽膠墊上過濾，用DCM (800 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以提供固體狀標題化合物(標題化合物及雙(頻哪醇)二硼之1:2.8混合物) (9.09 g)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.00 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 2.49 (d,J = 1.9 Hz, 2H), 1.29 (s, 12H), 1.28 (s, 6H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 276.3。HPLC (B05) tR = 2.22 min。
化合物 2A ，步驟 3 ： (7,7- 二甲基 -6H-1,2- 苯并噁唑 -5- 基 )　 酸

向燒瓶中稱重7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6H-1,2-苯并噁唑(4.20 g, 15.3 mmol, 26%純)、過碘酸鈉(19.6 g, 91.6 mmol)及乙酸銨(7.06 g, 91.6 mmol)。添加丙酮(180 mL)及水(180 mL)之混合物，且將混合物於23℃下攪拌16 h。過濾溶液，且在減壓下部分濃縮濾液。將水相用EtOAc (3× 200 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。自己烷(30 mL)研磨殘餘物。將所得固體用己烷(30 mL)洗滌且在高真空下乾燥，以提供固體狀標題化合物(620 mg，33%，2個步驟)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.43 (t,J = 1.8 Hz, 1H), 2.63 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 194.0 HPLC (B05) tR = 1.53 min。
化合物 3A ： 4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙 ]-5(6H)- 酮
化合物 3A ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 酮

於0℃下向CH3 CN (5 L)中之N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(650 g, 6361 mmol)中添加乙醯氯(649 g, 8269 mmol)。將所得混合物於25℃下攪拌20 h。於0℃下向上述混合物中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(994 g, 6361 mmol)且於r.t.下攪拌5 h。添加Et2 O (3 L)且攪拌2 h。藉由過濾收集沈澱，用Et2 O (1.5 L)洗滌。將固體用鹽水(3 L)稀釋，用Na2 CO3 (1011 g)處理且用DCM (3×，1.5 L)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到淺黃色油狀期望產物7-((二甲基胺基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1200 g, 88 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.64-1.70 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.32-2.44 (m, 1H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 4H), 1H消失。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 214. HPLC (C05) tR = 0.98 min。
化合物 3A ，步驟 2 ： N,N,N- 三甲基 -1-(8- 側氧基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 基 ) 甲銨

向Et2 O (2.5 L)中之7-((二甲基胺基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1200 g, 5626 mmol)中添加碘甲烷(958 g, 6751 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌16 h。藉由過濾收集沈澱，用Et2 O (1 L)洗滌且在真空下乾燥，以得到白色固體狀N,N,N-三甲基-1-(8-側氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)甲銨(1800 g, 90 %)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.84-1.96 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.70-2.83 (m, 1H), 3.03 (s, 9H), 3.26-3.43 (m, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 4H)。m/z (ES+ ), [M-I- ]+ : 228. HPLC (C05) tR = 0.28 min。
化合物 3A ，步驟 3 ： 7- 亞甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 醇

向含於DCM (7 L)中之N,N,N-三甲基-1-(8-側氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)甲銨碘化物(1800 g, 5067 mmol)中添加氧化鋁(800 g, 7846 mmol)。將所得混合物於20℃下攪拌1.5 h，冷卻至0℃，用MeOH (700 mL)、之後NaBH4 (96 g, 2533 mmol，分批)處理且於0℃下攪拌30 min。將混合物經由Al2 O3 過濾且用EtOAc洗滌且濃縮濾液。藉由矽膠層析純化粗產物，溶析梯度為含於石油醚中之0至20% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到無水油狀7-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(750 g, 87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.68-1.76 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 2H), 2.33 (d,J = 13.7 Hz , 1H), 2.60 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 3.89-4.06 (m, 4H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), OH消失。m/z (ES+ ), [M+H-H2 O]+ : 153. HPLC (C05) tR = 0.75 min。
化合物 3A ，步驟 4 ： 6,9- 二氧雜二螺 [2.1.45.33] 十二烷 -12- 醇

於0℃下在氮氣下向含於DCM (500 mL)中之7-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(143 g, 840 mmol)中添加二乙基鋅(己烷溶液) (1450 mL, 1450 mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌20 min，於0℃下滴加二碘甲烷(650 g, 2427 mmol)處理且於r.t.下攪拌20 min且於50℃下攪拌15 h。將混合物用sat. aq. NH4 Cl (500 mL)淬滅且與其他3批(總共550 g起始材料)合併。分離有機層並用aq. NaCl (1 × 3 L)洗滌。將合併之水層用DCM及MeOH (10:1，5 × 3 L)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析純化粗產物，溶析梯度為含於石油醚中之0至20% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色油狀6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-醇(490 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 0.21-0.57 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 1H), 1.61-2.04 (m, 4H), 2.16 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.83-4.03 (m, 4H), OH消失。m/z (ES+ ), [M+H-H2 O]+ : 167. HPLC (C05) tR = 0.82 min。
化合物 3A ，步驟 5 ： 6,9- 二氧雜二螺 [2.1.45.33] 十二烷 -12- 酮

向矽膠(560 g, 1791 mmol)及6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-醇(330 g, 1791 mmol)於DCM (1700 mL)中之混合物中，分批添加吡啶鎓氯鉻酸鹽(463 g, 2149 mmol)。將所得混合物於50℃下攪拌16 h。將此批料與另兩個批料合併(總共490 g起始材料)用於進一步後處理。將合併之混合物經由矽藻土(Celite)過濾且用DCM洗滌。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析純化粗產物，溶析梯度為含於石油醚中之0至10% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色油狀6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(360 g, 73.5 %)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 0.68-0.75 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.60 (t,J = 7.4, 6.7 Hz, 2H), 3.93-4.15 (m, 4H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ : 183 HPLC (C05) tR = 1.04 min。
化合物 3A ，步驟 6 ： (Z)-11-( 羥基亞甲基 )-6,9- 二氧雜二螺 [2.1.45.33] 十二烷 -12- 酮

向含於THF (1 L)及EtOH (400 mL)中之乙醇鈉(95 g, 1399 mmol)及甲酸乙酯(225 mL, 2799 mmol)中添加含於THF (600 mL)中之6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(170 g, 932.94 mmol)。將混合物於r.t.下攪拌1 h且於70℃下攪拌2 h且與另兩個批料合併用於進一步後處理(總共360 g起始材料)。在減壓下移除溶劑且將殘餘物倒入1M aq. NaOH (3 L)中且用Et2 O (2 × 1.5 L)洗滌。將水層用濃HCl調節至pH 3-4且用DCM (2 × 2 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 x 2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到褐色油狀期望產物(380 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.84 (q,J = 3.9, 3.9, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (q,J = 3.8, 3.8, 3.7 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 3.96-4.13 (m, 4H), 7.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 14.90 (d,J =7.0 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 211；HPLC (C05) tR = 1.13 min。
化合物 3A ，步驟 7 ： 4'H,6'H- 二螺 [ 環丙烷 -1,7'- 苯并 [d] 異噁唑 -5',2''-[1,3] 二氧戊環 ]

向羥胺鹽酸鹽(58.2 g, 837 mmol)及乙酸鉀(164 g, 1674 mmol)於水(280 mL)中之攪拌混合物中添加(Z)-11-(羥基亞甲基)-6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(160 g, 761 mmol)於AcOH (1.4 L)中之溶液。將混合物於80℃下攪拌1 h且與其他批料一起處理(總共375 g起始材料)。在減壓下移除溶劑且將殘餘物用1M aq.NaOH溶液及sat. aq. NaHCO3 鹼化。用DCM (3 × 1.2 L)萃取混合物。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至25% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色油狀4'H,6'H-二螺[環丙烷-1,7'-苯并[d]異噁唑-5',2''-[1,3]二氧戊環] (300 g, 80 %)。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 0.88-0.94 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 3.98-4.09 (m, 4H), 8.02 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 208；HPLC (C05) tR = 1.68 min。
化合物 3A ，步驟 8 ： 4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙 ]-5(6H)- 酮

將4'H,6'H-二螺[環丙烷-1,7'-苯并[d]異噁唑-5',2''-[1,3]二氧戊環] (300 g, 203 mmol)添加至1M aq. HCl (1.2 L)及丙酮(600 mL)中，於75℃下攪拌5 h，濃縮，且用sat. aq. Na2 CO3 鹼化。將混合物用EtOAc (3 × 600 mL)萃取且用鹽水(500 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至25% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色固體狀4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5(6H)-酮(175 g, 75%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 0.93-1.01 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 8.10 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 164；HPLC (C05) tR = 1.47 min。
化合物 4A ： 4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙 ]-5(6H)- 酮
化合物 4A ，步驟 1 ： 1,4- 二氧雜二螺 [4.1.47.35] 十四 -12- 酮

向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(15 g, 96 mmol)及1,4-二溴丁烷(20.74 g, 96.04 mmol)中添加第三丁醇鉀(21.55 g, 192 mmol)。將混合物於100℃下攪拌2 h，冷卻至r.t.，倒入水(300 mL)中且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析純化，溶析梯度為含於石油醚中之0至10% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色油狀1,4-二氧雜二螺[4.1.47.35]十四-12-酮(9.00 g, 44.6 %)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 211；HPLC (C05) tR = 1.30 min。
化合物 4A ，步驟 2 ： (Z)-13-( 羥基亞甲基 )-1,4- 二氧雜二螺 [4.1.47.35] 十四 -12- 酮

向含於THF (50 mL)及EtOH (20 mL)中之乙醇鈉(4.37 g, 64.2 mmol)、甲酸乙酯(10.34 mL, 128.40 mmol)中添加含於THF (20 mL)中之1,4-二氧雜二螺[4.1.47.35]十四-12-酮(9.00 g, 42.8 mmol)。將混合物於r.t.下攪拌1 h且於70℃下攪拌2 h，用1M aq. NaOH (500 mL)淬滅且用Et2 O (2 × 200 mL)洗滌。將混合物用HCl酸化且用DCM (3 × 200 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到淺黃色油狀粗產物(Z)-13-(羥基亞甲基)-1,4-二氧雜二螺[4.1.47.35]十四-12-酮(3.00 g, 29.4 %)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.68-1.72 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 2.59 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 8.46 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 14.80 (d,J = 4.0 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 239；HPLC (C05) tR =1.39 min (90%)。
化合物 4A ，步驟 3 ： 4'H,6'H- 二螺 [ 環丙烷 -1,7'- 苯并 [d] 異噁唑 -5',2''-[1,3] 二氧戊環 ]

向羥胺鹽酸鹽(1.09 g, 15.7 mmol)及乙酸鉀(3.08 g, 31.39 mmol)於水(10 mL)中之攪拌混合物中添加(Z)-11-(羥基亞甲基)-6,9-二氧雜二螺[2.1.45.33]十二烷-12-酮(3.00 g, 14.3 mmol)於AcOH (50 mL)中之溶液。將所得混合物於80℃下攪拌1 h。在減壓下移除溶劑。將混合物用sat. aq. NaHCO3 鹼化且用EtOAc (200 mL)稀釋且用水(75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至15% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色油狀4'H,6'H-二螺[環丙烷-1,7'-苯并[d]異噁唑-5',2''-[1,3]二氧戊環] (1.30 g, 44 %)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.72-1.86 (m, 4H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 4.02 (s, 4H), 8.02 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 236；HPLC (C05) tR =1.036 min (100%)。
化合物 4A ，步驟 4 ： 4'H,6'H- 二螺 [ 環丙烷 -1,7'- 苯并 [d] 異噁唑 -5',2''-[1,3] 二氧戊環 ]

將4'H,6'H-二螺[環戊烷-1,7'-苯并[d]異噁唑-5',2''-[1,3]二氧戊環] (1.3 g, 5.53 mmol)添加至1M aq. HCl (50 mL)及丙酮(10 mL)中。將所得混合物於80℃下攪拌16 h，用sat. aq. NaHCO3 鹼化且用EtOAc (150 mL)稀釋且用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至10% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色固體狀4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷]-5(6H)-酮(0.70 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.66-1.74 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 8.11 (s, 1H) ；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 192；HPLC (C05) tR =1.270 min (100%)。
下文方案中給出適用於製備本申請案之化合物之一般合成方法的概述。
方法 A

方法 B

方法 C

方法 D

方法 E

方法 F

方法 G

方法 H
化合物 1 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈
化合物 1 ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -5-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

於-78℃下在氮氣下向2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.26 g, 9.99 mmol)於無水DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加2.50M己烷中之n -BuLi (4.00 mL, 9.99 mmol)，且將混合物攪拌30 min。逐滴添加7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(化合物A1, 600 mg, 3.63 mmol)於無水DCM (9.00 mL)中之溶液。將溶液於-78℃下攪拌2 h。於-78℃下將混合物用MeOH (5.00 mL)稀釋且升溫至23℃。將混合物用sat. aq.NH4 Cl (50 mL)稀釋，且將水相用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (050%)溶析之矽膠層析(40 g柱)及用MeCN (10-100%)及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析之反相層析(25 g，C-18柱)純化殘餘物，以提供油狀標題化合物(422 mg, 37%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.49 (ddd,J = 5.1, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.13 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.70 (dd,J = 15.9, 2.1 Hz, 1H), 2.26 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.94 (dd,J = 13.9, 2.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 313.2 HPLC (B05) tR = 2.16 min。
化合物 1 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

於-78℃下向六甲基磷醯胺(0.470 mL, 2.70 mmol)及NaHMDS (1.62 mL, 1.62 mmol，1M，於THF中)於THF (14 mL)中之溶液中添加7,7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(422 mg, 1.35 mmol)於THF (14 mL)中之溶液。5 min攪拌後，添加三氟甲烷磺酸甲酯(0.310 mL, 2.70 mmol)，且將混合物於-78℃下攪拌5 min。將混合物升溫至23℃並保持5 min且用水(2.00 mL)稀釋。添加Sat. aq. NH4 Cl (10 mL)及EtOAc (10 mL)，且將水相用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且經由二氧化矽塞過濾，用EtOAc (40 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以提供油狀標題化合物(440 mg, 99%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.74 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.44 (dd,J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (dd,J = 16.5, 1.8 Hz, 1H), 2.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 327.2 HPLC (B05) tR = 2.41 min。
化合物 1 ，步驟 3 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷甲腈

將5-甲氧基-7,7-二甲基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(440 mg, 1.35 mmol)及NaOMe (25 wt.%，於MeOH中，1.67 mL, 30.1 mmol)溶解於MeOH (15 mL)及Et2 O (25 mL)中，且將混合物於23℃下攪拌2h。添加Sat. aq. NH4 Cl (50 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(40 g柱)純化殘餘物，以提供油狀標題化合物(303 mg, 69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.50 (ddd,J = 5.1, 1.6, 0.6 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 327.2 HPLC (B05) tR = 1.55 min。
化合物 1 ，步驟 4 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]- 環己烯 -1- 甲腈

於0℃下向苯基氯化硒(356 mg, 1.86 mmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加吡啶(150 mL, 1.86 mmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌30 min。逐滴添加5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己烷甲腈(303 mg, 0.930 mmol)於DCM (8.70 mL)中之溶液，且將溶液於0℃下攪拌2.5 h。添加1M HCl (2.00 mL)，之後添加水(5.00 mL)，且分離各相。於0℃下向有機相中逐滴添加過氧化氫(4.56 mL, 18.6 mmol, 35%)。將混合物於0℃下劇烈攪拌30 min。將混合物用DCM (50 mL)及sat. aq. NaHCO3 (20 mL)稀釋。將水相用DCM (3 × 50 mL)萃取，且將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(25 g柱)純化殘餘物，以提供固體狀標題化合物(210 mg, 70%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.53 (dd,J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.28 (dd,J = 14.6, 1.7 Hz, 1H), 2.19 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 325.3 HPLC (A05) tR = 2.33 min。
化合物 2 ： 3-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 2 ，步驟 1 ： 8-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 醇

於-78℃下向2,6-二溴吡啶(16.1 g, 67.9 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中逐滴添加2.50 M己烷中之n-BuLi (29.6 mL, 74.1 mmol)，且將混合物於-78℃下攪拌2 h。經30 min逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(9.65 g, 61.8 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。於-78℃下繼續攪拌2 h，且將混合物緩慢升溫至23℃並攪拌18 h。添加Sat. aq. NaHCO3 (150 mL)且將水相用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將產物自己烷(400 mL)研磨，以提供固體狀標題化合物(14.7 g, 76%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.08-3.87 (m, 4H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.81-1.64 (m, 4H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 314.1。HPLC (B05) tR = 1.77 min。
化合物 2 ，步驟 2 ： 2- 溴 -6-(8- 甲氧基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 吡啶

於0℃下向8-(6-溴-2-吡啶基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(10.0 g, 31.8 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中逐份添加60 wt%礦物油中之NaH (3.82 g, 95.5 mmol)。將混合物升溫至23℃且攪拌30 min。添加碘甲烷(6.34 mL, 102 mmol)，且將混合物於23℃下攪拌2 h。添加Sat. aq. NaHCO3 (100 mL)，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(120 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(9.80 mg, 94%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 4.05-3.86 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.33-2.05 (m, 2H), 2.10-1.83 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 2H)。m/z (ES+), [M-Ome+H]+ : 296.3。HPLC (B05) tR = 2.02 min。
化合物 2 ，步驟 3 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 - 環己酮

將2-溴-6-(8-甲氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶(9.79 g, 29.8 mmol)溶解於1,4-二噁烷(100 mL)中，且添加3M HCl (49.7 mL, 149 mmol)。將混合物於23℃下攪拌3 h。添加1N NaOH (150 mL)及sat. aq. NaHCO3 (50 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(120 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(7.49 g, 89%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 4H), 2.33-2.22 (m, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 284.2。HPLC (B05) tR = 1.82 min。
化合物 2 ，步驟 4 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -2,2- 二甲基 - 環己酮

向4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-環己酮(1.42 g, 5.00 mmol)及KOtBu (1.18 g, 10.5 mmol)中之混合物中添加第三丁醇(20 mL)。將混合物於23℃下攪拌1 h，且添加碘甲烷(0.654 mL, 10.5 mmol)。於23℃下繼續攪拌20 h。添加水(50 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(40 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(0.591 g, 38%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.96-2.79 (m, 1H), 2.61-2.42 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.10 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。m/z (ES+), [M-OMe+H]+ : 280.1。HPLC (A05) tR = 2.38 min。
化合物 2 ，步驟 5 ： (6Z)-4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-6-( 羥基亞甲基 )-4- 甲氧基 -2,2- 二甲基 - 環己酮

將甲酸乙酯(5.00 mL, 61.9 mmol)及4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-2,2-二甲基-環己酮(312 mg, 1.00 mmol)之混合物冷卻至0℃。逐滴添加25 wt% NaOMe於MeOH中之溶液(2.50 mL, 11.6 mmol)。將混合物升溫至23℃且攪拌3.5 h。添加Sat. aq. NH4 Cl (15 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(245 mg, 72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 14.87 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (dt,J = 15.8, 1.8 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 340.5。HPLC (B05) tR = 1.34 min。
化合物 2 ，步驟 6 ： 5-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

向(6Z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羥基亞甲基)-4-甲氧基-2,2-二甲基-環己酮(2.25 g, 6.61 mmol)中添加EtOH (27 mL)及水(3.00 mL)。添加羥胺鹽酸鹽(4.60 g, 66.1 mmol)，且將混合物於85℃下加熱1 h。添加水(50 mL)，且將水相用Et2 O/DCM之2:1混合物(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用sat. NaHCO3 (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以提供油狀標題化合物(2.18 g, 98%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (dd,J = 16.6, 1.9 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.5。HPLC (B05) tR = 2.39 min。
化合物 2 ，步驟 7 ： 5-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

向25 wt% NaOMe於MeOH中之溶液(14 mL, 64.8 mmol)中添加5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(2.18 g, 6.46 mmol)於Et2 O (30 mL)中之溶液。將混合物於23℃下攪拌1.5 h。將混合物用Et2 O:DCM之2:1混合物(50 mL)稀釋且用1N HCl (67 mL)酸化至pH 4。將水相用Et2 O:DCM之2:1混合物(2 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(40 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(1.52 g, 72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 9.8 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 3.3 Hz, 3H), 2.79 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 2.17 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 1.44 (d,J = 3.2 Hz, 3H), 1.16 (d,J = 3.2 Hz, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.5。HPLC (B05) tR = 1.46 min。
化合物 2 ，步驟 8 ： 3-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

於0℃下將苯基氯化硒(0.575 g, 3.00 mmol)溶解於DCM (2.50 mL)中。逐滴添加吡啶(0.243 mL, 3.00 mmol)於DCM (1.50 mL)中之溶液，且將混合物於0℃下攪拌20 min。逐滴添加5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(0.506 g, 1.50 mmol)於DCM (2.50 mL)中之溶液，且將混合物於0℃下攪拌3 h。添加1N HCl (1.50 mL)，且分離各相。於0℃下向有機相中逐滴添加水中之H2 O2 (2.92 mL, 30.0 mmol, 35%)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(15 mL)，且將水相用DCM (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機相用sat.aq. NaHCO3 (15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮。將產物自己烷研磨，以提供固體狀標題化合物(0.413 g, 82%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.26 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.21 (dd,J = 14.6, 1.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 335.8。HPLC (A05) tR = 2.31 min。
化合物 3 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈
化合物 3 ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

如針對實例1之步驟1所述，標題化合物係自含於DCM (15 mL)中之7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(600 mg, 3.63 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.26 g, 9.99 mmol)及2.50M己烷中之n -BuLi (3.99 mL, 9.99 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(40 g柱)及用MeCN (10-100%)及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析之反相層析(25 g，C-18柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(474 mg, 42%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.87-8.84 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.09 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 2.71 (dd,J = 15.8, 2.0 Hz, 1H), 2.24 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.94 (dd,J = 13.9, 2.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 313.2 HPLC (B05) tR = 2.18 min。
化合物 3 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對實例1之步驟2所述，標題化合物係自含於THF (1.00 mL)中之7,7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(474 mg, 1.52 mmol)、六甲基磷醯胺(0.53 mL, 3.04 mmol)、NaHMDS (1.82 mL, 1.82 mmol，1M，於THF中)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.34 mL, 3.04 mmol)製備，以提供油狀標題化合物(494 mg, 99%)。m/z: ES+[M+H]+ : 327.1 HPLC (B05) tR = 2.42 min。
化合物 3 ，步驟 3 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷甲腈

如針對實例1之步驟3所述，標題化合物係自MeOH (20 mL)及Et2 O (30 mL)中之5-甲氧基-7,7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(494 mg, 1.51 mmol)及NaOMe (25wt.%，於MeOH中，1.88 mL, 33.8 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(40 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(304 mg, 62%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 327.2 HPLC (B05) tR = 1.54 min。
化合物 3 ，步驟 4 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈

如針對實例1之步驟4所述，標題化合物係自含於DCM (8.70 mL)中之5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己烷甲腈(304 mg, 0.93 mmol)、吡啶(0.15 mL, 1.86 mmol)、苯基氯化硒(357 mg, 1.86 mmol)及過氧化氫(4.58 mL, 18.6 mmol, 35%)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(40g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(237 mg, 79%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.85-8.82 (m, 1H), 8.05 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (dd,J = 14.6, 1.7 Hz, 1H), 2.20 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 325.2 HPLC (A05) tR = 2.33 min。
化合物 4 ： 3-(1- 異喹啉基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 4 ，步驟 1 ： 5-(1- 異喹啉基 )-7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

如針對實例1之步驟1所述，標題化合物係自含於DCM (10 mL)中之7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(500 mg, 2.76 mmol)、1-溴異喹啉(1.27 g, 6.10 mmol)及2.50 M己烷中之n -BuLi (2.44 mL, 6.10 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(80 g柱)及用MeCN (10-100%)及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析之反相層析(40 g，C-18柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(294 mg, 36%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd,J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.69 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 2.73 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 1.95 (dd,J = 14.2, 1.5 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 295.2 HPLC (B05) tR = 2.24 min。
化合物 4 ，步驟 2 ： 5-(1- 異喹啉基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對實例1之步驟2所述，標題化合物係自含於THF (6.00 mL)中之5-(1-異喹啉基)-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(147 mg, 0.50 mmol)、六甲基-磷醯胺(0.17 mL, 1.00 mmol)、NaHMDS (0.60 mL, 0.60 mmol, M，於THF中)及三氟甲烷磺酸甲酯(0.11 mL, 1.00 mmol)製備，以提供油狀標題化合物(154 mg, 99%)。m/z: ES+[M+H]+ : 309.2 HPLC (B05) tR = 2.45 min。
化合物 4 ，步驟 3 ： 5-(1- 異喹啉基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷 - 甲腈

如針對實例1之步驟3所述，標題化合物係自MeOH (5.00 mL)及Et2 O (8.00 mL)中之5-(1-異喹啉基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(154 mg, 0.50 mmol)及NaOMe (25wt.%，於MeOH中，0.29 mL, 4.99 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(90.0 mg, 58%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (dd,J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd,J = 8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd,J = 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.22 (dt,J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.00 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (dd,J = 15.0, 4.1 Hz, 1H), 2.12 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 309.2 HPLC (B05) tR = 1.72 min。
化合物 4 ，步驟 4 ： 3-(1- 異喹啉基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對實例1之步驟4所述，標題化合物係自含於DCM (3.00 mL)中之5-(1-異喹啉基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(90.0 mg, 0.29 mmol)、吡啶(47.2 mL, 0.58 mmol)、苯基氯化硒(112 mg, 0.58 mmol)及過氧化氫(1.43 mL, 5.84 mmol, 35%)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(64.5 mg, 72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.87-8.82 (m, 1H), 8.44 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (td,J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (dd,J = 14.6, 1.3 Hz, 1H), 2.48 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 307.2 HPLC (A05) tR = 2.54 min。
化合物 5 ： 3-(3-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 5 ，步驟 1 ： 5-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

如針對實例1之步驟1所述，標題化合物係自含於DCM (4.50 mL)中之7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(225 mg, 1.24 mmol)、2-溴-3-(二氟甲基)吡啶(571 mg, 2.74 mmol)及n -BuLi (1.10 mL, 2.74 mmol，2.50 M，於己烷中)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(25 g柱)及用MeCN (10-100%)及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析之反相層析(40 g, C-18柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(153 mg, 42%。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.64-8.59 (m, 1H), 8.14 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (t,J = 55.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.71 (dd,J = 16.3, 2.1 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.07 (dd,J = 14.4, 2.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 295.2 HPLC (B05) tR = 2.09 min。
化合物 5 ，步驟 2 ： 5-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如實例1之步驟2所述，標題化合物係自含於THF (3.00 mL)中之5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(70.0 mg, 0.24 mmol)、六甲基磷醯胺(83.0 mL, 0.48 mmol)、NaHMDS (0.29 mL, 0.29 mmol，1M，於THF中)及三氟甲烷磺酸甲酯(54.0 mL, 1.00 mmol)製備，以提供油狀標題化合物(73.0 mg, 99%)。m/z: ES+[M+H]+ : 309.1 HPLC (B05) tR = 2.36 min。
化合物 5 ，步驟 3 ： 5-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

如實例1之步驟3所述，標題化合物係自MeOH (2.50 mL)及Et2 O (4.00 mL)中之5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(73.0 mg, 0.24 mmol)及NaOMe (25wt.%，於MeOH中，0.14 mL, 2.37 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(49.0 mg, 67%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (dd,J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 55.0 Hz, 2H), 7.42 (dd,J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (dd,J = 14.4, 14.8 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.23 (dd,J = 15.1, 4.0 Hz, 1H), 2.06 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 309.2 HPLC (B05) tR = 1.53 min。
化合物 5 ，步驟 4 ： 3-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如實例1之步驟4所述，標題化合物係自含於DCM (1.66 mL)中之5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(49.0 mg, 0.16 mmol)、吡啶(26.0 mL, 0.32 mmol)、苯基氯化硒(60.8 mg, 0.32 mmol)及過氧化氫(0.78 mL, 3.18 mmol, 35%)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(31.0 mg, 64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.65-8.62 (m, 1H), 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 55.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m,J = 4.7 Hz, 1H), 3.26 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 2.37 (dd,J = 14.7, 1.7 Hz, 1H), 2.18 (d, 14.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 307.2 HPLC (A05) tR = 2.43 min。
化合物 5 ，步驟 5 ： 3-(3-( 二氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯甲腈 ( 鏡像異構物 A)

使用用於手性分離鏡像異構物(自20.8 mg外消旋物開始)之一般程序B分離鏡像異構物，從而產生異構物1 (7 mg，ee = 99%)及異構物2 (5 mg，ee = 92%，鏡像異構物A)。
化合物 6 ： 3-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 羥基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 6 ，步驟 1 ： 5-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-5- 羥基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

如針對實例1之步驟3所述，標題化合物係自MeOH (2.50 mL)及Et2 O (4.00 mL)中之5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(75.0 mg, 0.25 mmol)及NaOMe (25%wt，於MeOH中，0.15 mL, 2.55 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(27.0 mg, 36%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.52 (t,J = 54.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (dd,J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.14 (t,J = 13.9 Hz, 1H), 2.52 (ddd,J = 14.0, 4.9, 3.9 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 295.2 HPLC (B05) tR = 1.31 min。
化合物 6 ，步驟 2 ： 3-[3-( 二氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-3- 羥基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對實例1之步驟4所述，標題化合物係自含於DCM (1.00 mL)中之5-[3-(二氟甲基)-2-吡啶基]-5-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(27.0 mg, 0.09 mmol)、吡啶(14.8 mL, 0.18 mmol)、苯基氯化硒(35.1 mg, 0.18 mmol)及過氧化氫(0.45 mL, 1.83 mmol, 35%)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(10.3 mg, 38%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.21 (t,J = 54.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 2.34 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.23 (dd,J = 14.9, 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。m/z: ES+[M+H]+ : 293.1 HPLC (A05) tR = 2.24 min。
化合物 7 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(3- 苯基 -2- 吡啶基 ) 環己烯 -1- 甲腈

在Ar下向ZnCl2 (1M，於Et2 O中，0.52 mL, 0.52 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (15.2 mg, 0.02 mmol)於THF (0.75 mL)中之溶液中添加苯基溴化鎂(1M，於THF中，0.45 mL, 0.45 mmol)。將混合物攪拌20 m，且添加NMP (0.60 mL)及3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(125 mg, 0.37 mmol)。將混合物於60℃下攪拌16h。添加Sat. aq. NaHCO3 (2.00 mL)及EtOAc (2.00 mL)，且將水相用EtOAc (2 × 5.00 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(21.3 mg, 21%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (dd,J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.35 (dd,J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.29 (dd,J = 14.5, 1.1 Hz, 1H), 2.13 (dd,J = 14.5, 0.9 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.80 (s, 3H)。m/z: ES+ [M+H]+ : 333.3 HPLC (A05) tR = 2.50 min。
化合物 8 ： 3- 甲氧基 -3-[6-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

向微波容器中稱重3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(50.3 mg, 0.15 mmol)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(92.7 mg, 0.75 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .DCM (12.3 mg, 0.02 mmol)及Cs2 CO3 (122 mg, 0.38 mmol)。將混合物用N2 氣體吹掃5 m，且添加水(0.30 mL)及單甘醇二甲醚(2.00 mL)。將混合物用N2 氣體吹掃5 min。將混合物在微波輻照下加熱至125℃並保持1.5 h且在減壓下濃縮。添加水(15 mL)並用EtOAc (3 × 15 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(12 g柱)及用己烷及DCM (20-100%)溶析之(4g柱)純化產物兩次，以提供固體狀標題化合物(12.5 mg, 24%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.81 (dd,J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.23 (dd,J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 4.34 (tt,J = 6.2, 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dddd,J = 8.9, 6.3, 5.4, 1.0 Hz, 2H), 3.83 (dddd,J = 13.1, 8.9, 4.3, 1.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。m/z: ES+ [M+H]+ : 342.4 HPLC (A05) tR = 2.22 min。
化合物 9 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-(6- 甲基 -2- 吡啶基 )-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

在微波容器中混合3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(134 mg, 0.400 mmol)、Cs2 CO3 (261 mg, 0.800 mmol)、甲基三氟硼酸鉀(97.6 mg, 0.800 mmol)、水(0.75 mL)及單甘醇二甲醚(5 mL)，且將混合物用N2 氣體吹掃5 min。添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (32.7 mg, 0.040 mmol)，且將混合物用N2 氣體吹掃5 min。將混合物於120℃下用微波輻照加熱1.5 h。將混合物在減壓下濃縮。添加水(25 mL)並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(48.6 mg, 45%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dt,J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.11 (dt,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。m/z (ES+), [M-OMe+H]+ : 239.4。HPLC (A05) tR = 2.24 min。
化合物 10 ： 3-(6- 乙基 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

向微波容器中稱重3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(201 mg, 0.600 mmol)、乙基三氟硼酸鉀(163 mg, 1.20 mmol)、cataCXium® A (43.0 mg, 0.120 mmol)及Cs2 CO3 (391 mg, 1.20 mmol)。添加甲苯(8.10 mL)及水(0.900 mL)，且將混合物用N2 氣體吹掃5 min。添加Pd(OAc)2 (13.5 mg, 0.0600 mmol)，且將混合物用N2 氣體吹掃5 min。將混合物於100℃下加熱18 h。冷卻至23℃後，將混合物在減壓下濃縮。添加水(25 mL)並用EtOAc (3 × 25 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(12 g柱)及用己烷及DCM (0-100%)溶析之(12 g柱)純化產物兩次，以提供固體狀標題化合物(122 mg, 72%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.81 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H)。m/z (ES+), [M-OMe+H]+ : 253.3。HPLC (A05) tR = 2.35 min。
化合物 11 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(2- 吡啶基 ) 環己烯 -1- 甲腈

向微波小瓶中稱重3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(100 mg, 0.300 mmol)、XantPhos (25.9 mg, 0.0400 mmol)、Pd(OAc)2 (3.35 mg, 0.0100 mmol)、二甲基氯化銨(23.7 uL, 0.360 mmol)及Cs2 CO3 (292 mg, 0.890 mmol)。將1,4-二噁烷(1.50 mL)用N2 氣體吹掃並添加。將混合物於95℃下加熱18 h。冷卻至23℃後，將混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(12 g柱)、之後用MeCN及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析之HPLC純化產物，以提供固體狀標題化合物(11.6 mg, 13%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (ddd,J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.80 (td,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dt,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd,J = 7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.27 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 257.3。HPLC (B05) tR = 2.08 min。
化合物 12 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-[6-(2- 甲基咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 12 ，步驟 1 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -5-[6-(2- 甲基咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-2- 側氧基 - 環己烷甲腈

在微波容器中合併5-(6-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(52.7 mg, 0.160 mmol)、2-甲基咪唑(25.7 mg, 0.310 mmol)、CuI (5.95 mg, 0.0300 mmol)、1,10-菲咯啉(5.63 mg, 0.0300 mmol)及Cs2 CO3 (153 mg, 0.470 mmol)之混合物。將DMF (0.600 mL)用N2 氣體吹掃且添加至容器中。將容器排真空且回填N2 氣體(3次)。將混合物於23℃下攪拌30 m，且隨後於90℃下加熱18 h。添加鹽水(25 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (50-100%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(18.7 mg, 35%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.04 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.85 (ddd,J = 14.3, 4.7, 3.8 Hz, 1H), 2.73 (t,J = 14.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (dd,J = 15.0, 3.8 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 339.6。HPLC (B05) tR = 1.38 min。
化合物 12 ，步驟 2 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-[6-(2- 甲基咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

將5-甲氧基-3,3-二甲基-5-[6-(2-甲基咪唑-1-基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷-甲腈(28.5 mg, 0.0800 mmol)溶解於DMF (1.00 mL)中，且將混合物冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(14.5 mg, 0.0500 mmol)，且將混合物於0℃下攪拌2 h。添加吡啶(100 uL, 1.24 mmol)，且將混合物於55℃下加熱18 h。添加Sat. NaHCO3 (15 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC (用MeCN及及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析)純化產物，以提供固體狀標題化合物(3.30 mg, 12%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.32 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.27 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.6。HPLC (A05) tR = 1.50 min。
化合物 13 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(6- 苯基 -2- 吡啶基 ) 環己烯 -1- 甲腈

向微波容器中稱重3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(50.0 mg, 0.150 mmol)、Cs2 CO3 (97.2 mg, 0.300 mmol)、苯基　酸(36.4 mg, 0.300 mmol)、單甘醇二甲醚(1.75 mL)及水(0.250 mL)，且將混合物用N2 氣體吹掃10 min。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (12.2 mg, 0.0100 mmol)，且將混合物用N2 氣體吹掃10 min。將容器於100℃下用微波輻照加熱30 min。添加水(10 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(33.2 mg, 67%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd,J = 7.7, 6.8, 1.1 Hz, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.33 (d,J = 1.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 334.0。HPLC (A05) tR = 2.52 min。
化合物 14 ： 5,5- 二甲基 -3-[6-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -3-( 三氘代 - 甲氧基 ) 環己烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

化合物 14 ，步驟 1 ： 2- 溴 -6-[8-( 三氘代甲氧基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ] 吡啶

如針對化合物2之步驟2所述，標題化合物係自含於THF (10 mL)中之8-(6-溴-2-吡啶基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1.00 g, 3.18 mmol)、60 wt% 礦物油中之NaH (0.255 g, 6.37 mmol)及碘甲烷-d3 (0.426 mL, 6.84 mmol)製備，以提供固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 2H)。m/z (ES+), [M-OCD3 +H]+ : 296.4。HPLC (B05) tR = 2.13 min。
化合物 14 ，步驟 2 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4-( 三氘代甲氧基 ) 環己酮

如針對化合物2之步驟3所述，標題化合物係自1,4-二噁烷(10 mL)中之2-溴-6-[8-(三氘代甲氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶(1.05 g, 3.17 mmol)及3M HCl (5.00 mL)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-30%)溶析之矽膠層析(25 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(0.681 g, 75%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (dd,J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.36 (d,J = 13.7 Hz, 4H), 2.30 (d,J = 8.7 Hz, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 287.5。HPLC (B05) tR = 1.89 min。
化合物 14 ，步驟 3 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-2,2- 二甲基 -4-( 三氘代甲氧基 ) 環己酮

如針對化合物2之步驟4所述，標題化合物係自第三丁醇(10 mL)中之4-(6-溴-2-吡啶基)-4-(三氘代甲氧基)環己酮(661 mg, 2.30 mmol)、KOtBu (646 mg, 5.75 mmol)及碘甲烷(0.301 mL, 4.83 mmol)合成。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(25 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(189 mg, 26%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.09 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.06 (s, 3H)。m/z (ES+), [M-OCD3 +H]+: 280.7。HPLC (B05) tR = 2.26 min。
化合物 14 ，步驟 4 ： (6Z)-4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-6-( 羥基亞甲基 )-2,2- 二甲基 -4-( 三氘代甲氧基 ) 環己酮

如針對化合物2之步驟5所述，標題化合物係自甲酸乙酯(2.50 mL, 31.0 mmol)中之4-(6-溴-2-吡啶基)-2,2-二甲基-4-(三氘代甲氧基)環己酮(185 mg, 0.590 mmol)及25 wt% MeOH中之NaOMe (1.25 mL, 5.79 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(119 mg, 59%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 14.88 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.20 (dd,J = 15.8, 0.8 Hz, 1H), 2.77 (ddd,J = 15.9, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 343.9。HPLC (B05) tR = 1.28 min。
化合物 14 ，步驟 5 ： 5-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-7,7- 二甲基 -5-( 三氘代甲氧基 )-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對化合物2之步驟6所述，標題化合物係自EtOH (1.60 mL)及水(0.200 mL)中之(6Z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-6-(羥基亞甲基)-2,2-二甲基-4-(三氘代-甲氧基)環己酮(115 mg, 0.340 mmol)及羥胺鹽酸鹽(233 mg, 3.35 mmol)製備，以提供固體狀標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.57 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 3.38 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 2.94 (dd,J = 16.6, 2.0 Hz, 1H), 2.11 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.07 (dd,J = 14.4, 2.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。m/z (ES+), [M-OCD3 +H]+: 307.8。HPLC (B05) tR = 2.38 min。
化合物 14 ，步驟 6 ： 5-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-( 三氘代甲氧基 ) 環己烷 - 甲腈

如針對化合物2之步驟7所述，標題化合物係自Et2 O (1.50 mL)中之5-(6-溴-2-吡啶基)-7,7-二甲基-5-(三氘代甲氧基)-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(100 mg, 0.290 mmol)及25 wt% MeOH中之NaOMe (0.640 mL, 2.95 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(61.1 mg, 61%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.17 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 340.8。HPLC (B05) tR = 1.49 min。
化合物 14 ，步驟 7 ： 3-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-( 三氘代甲氧基 ) 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (2.50 mL)中之苯基氯化硒(67.6 mg, 0.350 mmol)、吡啶(28.5 mL, 0.350 mmol)、5-(6-溴-2-吡啶基)-3,3-二甲基-2-側氧基-5-(三氘代甲氧基)環己烷甲腈(60.0 mg, 0.180 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (0.340 mL, 3.53 mmol)製備。將產物自己烷研磨，以提供固體狀標題化合物(40.9 mg, 69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 2.26 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 2.21 (dd,J = 14.6, 1.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 338.9。HPLC (A05) tR = 2.31 min。
化合物 14 ，步驟 8 ： 5,5- 二甲基 -3-[6-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -3-( 三氘代 - 甲氧基 ) 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物13所述，標題化合物係自單甘醇二甲醚(1.75 mL)及水(0.250 mL)中之3-(6-溴-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6-側氧基-3-(三氘代甲氧基)環己烯-1-甲腈(39.0 mg, 0.120 mmol)、Cs2 CO3 (75.0 mg, 0.230 mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)　酸(29.0 mg, 0.230 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (9.40 mg, 0.0100 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(24.4 mg, 62%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (q,J = 0.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.75 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.02 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 341.0。HPLC (A05) tR = 2.14 min。
化合物 14 ，步驟 9 ： 5,5- 二甲基 -3-[6-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 側氧基 -3-( 三氘代 - 甲氧基 ) 環己烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

使用用於手性分離鏡像異構物(自23 mg外消旋物開始)之一般程序B分離鏡像異構物，從而產生異構物1 (11 mg，ee = 95%)及異構物2 (11 mg，ee = 99.7%；鏡像異構物A)。
化合物 15 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己 -1- 烯甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 15 ，步驟 1 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

於-78℃下向HMPA (224 uL, 1.29 mmol)及含於1.0 M THF中之NaHMDS (772 uL, 0.770 mmol)於THF (6.50 mL)中之溶液中添加7,7-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(201 mg, 0.640 mmol)於THF (6.50 mL)中之混合物。5 m攪拌後，添加MeOTf (146 uL, 1.29 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1 h。將混合物升溫至23℃後，添加sat. NH4 Cl (20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(113 mg, 54%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (dd,J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.73 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 16.5, 2.5 Hz, 1H), 2.93 (q,J = 0.9 Hz, 3H), 2.43 (dd,J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 327.2。HPLC (B05) tR = 2.47 min。
化合物 15 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷 - 甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (1.50 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (0.360 mL, 1.67 mmol)及5-甲氧基-7,7-二甲基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(109 mg, 0.330 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(65.6 mg, 60%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (dd,J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 4.17 (dd,J = 14.1, 4.3 Hz, 1H), 3.21 (t,J = 14.5 Hz, 1H), 3.15 (q,J = 1.1 Hz, 3H), 2.93 (dt,J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.52 (dd,J = 14.8, 4.1 Hz, 1H), 1.89 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 327.3。HPLC (B05) tR = 1.71 min。
化合物 15 ，步驟 3 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之實例8所述，標題化合物係自含於DCM (2.00 mL)中之苯基氯化硒(114 mg, 0.600 mmol)、吡啶(48.3 uL, 0.600 mmol)、5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己烷甲腈(97.5 mg, 0.300 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (0.580 mL, 5.98 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(69.0 mg, 71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 3.25 (t,J = 0.9 Hz, 3H), 2.58 (dd,J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.09 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 325.2。HPLC (A05) tR = 2.33 min。
化合物 15 ，步驟 4 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己 -1- 烯甲腈 ( 鏡像異構物 A)

使用用於手性分離鏡像異構物(自40.6 mg外消旋物開始)之一般程序B分離鏡像異構物，從而產生異構物1 (20 mg，ee = 99.5%)及異構物2 (20 mg，ee = 98.6%，鏡像異構物A)。
化合物 16 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 16 ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-6H-1,2- 苯并噁唑

如針對化合物17之步驟1所述，標題化合物係自單甘醇二甲醚(4.00 mL)及水(1.00 mL)中之三氟甲烷磺酸(7,7-二甲基-6H-1,2-苯并噁唑-5-基)酯(0.500 g, 1.68 mmol)、2-甲基吡啶-5-　酸(0.280 g, 2.02 mmol)、Cs2 CO3 (1.10 g, 3.36 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (36.9 mg, 0.0500 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(40 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(186 mg；46%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 2.78 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 241.2。HPLC (A05) tR = 1.36 min。
化合物 16 ，步驟 2 ： 7,7- 二甲基 -5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -4,5- 二醇

向7,7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-6H-1,2-苯并噁唑(25.0 mg, 0.100 mmol)於THF (5.50 mL)及水(1.00 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉N -氧化物(24.4 mg, 0.210 mmol)及4 wt%水中之OsO4 (0.166 mL, 0.0300 mmol) 將混合物於23℃下攪拌1.5 h。添加鹽水(20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-100%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(22.8 mg；80%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.01 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 275.3。HPLC (A05) tR = 1.08 min。
化合物 16 ，步驟 3 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

於-78℃下向7,7-二甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-4,5-二醇(40.0 mg, 0.150 mmol)於THF (2.00 mL)中之溶液中添加含於1.0 M THF中之NaHMDS (0.310 mL, 0.310 mmol)。於-78℃下攪拌10 m後，向溶液中添加MeOTf (34.7 uL, 0.310 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌15 min。添加Sat. NH4 Cl (2.00 mL)，且將混合物升溫至23℃。添加鹽水(10 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2.00 mL)中，且添加25 wt% MeOH中之NaOMe (34.6 uL, 0.160 mmol)。將混合物於0°下攪拌30 min。添加Sat. NH4 Cl (2.00 mL)，且將混合物升溫至23℃。添加鹽水(10 mL)，且將水相用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-100%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(8.04 mg；20%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (dd,J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (dd,J = 14.7, 1.5 Hz, 1H), 2.15 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 270.9。HPLC (A05) tR = 0.14 min。
化合物 17 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-( 對 - 甲苯基 ) 環己烯 -1- 甲腈
化合物 17 ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -5-( 對 - 甲苯基 )-6H-1,2- 苯并噁唑

在微波容器中混合三氟甲烷磺酸(7,7-二甲基-6H-1,2-苯并噁唑-5-基)酯(297 mg, 1.00 mmol)、對-甲苯基　酸(163 mg, 1.20 mmol)及Cs2 CO3 (652 mg, 2.00 mmol)。添加單甘醇二甲醚(4.00 mL)及水(1.00 mL)，且將混合物用N2 氣體吹掃20 min。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (40.8 mg, 0.0500 mmol)。將混合物用N2 氣體吹掃10 min。將混合物於60℃下加熱1 h。冷卻至23℃後，添加sat. NH4 Cl (20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-10%)溶析之矽膠層析(25 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(157 mg, 66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 8.5, 0.6 Hz, 2H), 6.52 (t,J = 1.4 Hz, 1H), 2.79 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 240.2。HPLC (A05) tR = 2.60 min。
化合物 17 ，步驟 2 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-( 對 - 甲苯基 ) 環己烯 -1- 甲腈

向7,7-二甲基-5-(對-甲苯基)-6H-1,2-苯并噁唑(50.0 mg, 0.210 mmol)、溴化銨(24.6 mg, 0.250 mmol)及過硫酸氫鉀複合鹽(77.1 mg, 0.250 mmol)中之混合物中添加甲醇(2.00 mL)。將混合物於23℃下攪拌3 h。添加Sat. Na2 S2 O3 (20 mL)且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2.00 mL)中。添加NEt3 (0.150 mL, 1.04 mmol)，且將混合物於23℃下攪拌18 h。添加鹽水(20 mL)，且將水相用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC (用MeCN (10-100%)及含有0.1% (NH4 )2 CO3 及0.4% NH4 OH之水溶析)純化產物，以提供固體狀標題化合物(26.1 mg, 46%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.83 (dd,J = 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (dd,J = 14.6, 1.4 Hz, 1H), 2.18 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H-OMe]+ : 238.1。HPLC (A05) tR = 2.46 min。
化合物 18 ： 3-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 18 ，步驟 1 ： 5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

如針對化合物1之步驟1所述，標題化合物係自含於DCM (10 mL)中之2.50 M己烷中之n-BuLi (1.60 mL, 4.00 mmol)、3-溴-2-氯吡啶(0.720 g, 3.75 mmol)及7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(0.410 g, 2.50 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-70%)溶析之矽膠層析(25 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(218 mg；31%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 2.79 (dd,J = 16.3, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (d,J = 0.5 Hz, 1H), 2.03 (dd,J = 14.2, 1.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 279.2。HPLC (A05) tR = 1.88 min。
化合物 18 ，步驟 2 ： 5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

於-78℃下向1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(0.170 mL, 1.55 mmol)於THF (3.75 mL)中之溶液中添加含於1.0 M THF中之NaHMDS (0.930 mL, 0.930 mmol)。添加5-(2-氯-3-吡啶基)-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(216 mg, 0.770 mmol)於THF (3.75 mL)中之溶液。於-78℃下攪拌10 m後，向溶液中添加MeOTf (0.180 mL, 1.55 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌20 min。將溶液升溫至23℃後，添加sat. NH4 Cl (20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(132 mg；58%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (dd,J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.33 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.58 (dd,J = 14.1, 0.7 Hz, 1H), 2.31 (dd,J = 14.1, 1.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 293.1。HPLC (A05) tR = 2.08 min。
化合物 18 ，步驟 3 ： 5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (2.50 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (120 uL, 2.15 mmol)及5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(126 mg, 0.430 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(82.7 mg；66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (dd,J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.72 (dd,J = 14.7, 3.9 Hz, 1H), 2.65 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 293.1。HPLC (A05) tR = 2.06 min。
化合物 18 ，步驟 4 ： 3-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (2.00 mL)中之苯基氯化硒(103 mg, 0.540 mmol)、吡啶(43.7 uL, 0.540 mmol)、5-(2-氯-3-吡啶基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(79.0 mg, 0.270 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (0.520 mL, 5.40 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(53.4 mg；68%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.08 (dd,J = 14.8, 2.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 291.1。HPLC (A05) tR = 2.15 min。
化合物 19 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環己烯 -1- 甲腈
化合物 19 ，步驟 1 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對化合物15之步驟1所述，標題化合物係自含於THF (10 mL)中之7,7-二甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(150 mg, 0.480 mmol)、HMPA (168 uL, 0.960 mmol)、含於1.0 M THF中之NaHMDS (578 uL, 0.580 mmol)及MeOTf (109 uL, 0.960 mmol)製備。將產物溶解於最少量之EtOAc中，且使混合物通過矽膠塞，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供油狀標題化合物(148 mg, 94%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 3.25 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 3.06 (dd,J = 15.6, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 2.42 (dd,J = 14.3, 2.0 Hz, 1H), 2.12 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 326.3。HPLC (B05) tR = 2.52 min。
化合物 19 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環己烷 - 甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (2.00 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (0.460 mL, 2.14 mmol)及5-甲氧基-7,7-二甲基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(139 mg, 0.430 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(98.4 mg, 71%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.86 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (td,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 4.25 (dd,J = 13.5, 4.1 Hz, 1H), 3.11 (d,J = 0.8 Hz, 3H), 2.97 (dt,J = 13.7, 4.2 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 2.55 (dd,J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 1.82 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 326.3。HPLC (B05) tR = 1.72 min。
化合物 19 ，步驟 3 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (2.00 mL)中之苯基氯化硒(115 mg, 0.600 mmol)、吡啶(48.7 uL, 0.600 mmol)、5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[2-(三氟甲基)苯基]環己烷甲腈(98.0 mg, 0.300 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (0.590 mL, 6.02 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(39.7 mg, 41%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.64 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 7.50 (dt,J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (dd,J = 15.2, 2.2 Hz, 1H), 2.21 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 324.1。HPLC (A05) tR = 2.45 min。
化合物 20 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環 - 己烯 -1- 甲腈
化合物 20 ，步驟 1 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對化合物15之步驟1所述，標題化合物係自含於THF (10 mL)中之7,7-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(165 mg, 0.530 mmol)、HMPA (184 uL, 1.06 mmol)、含於1.0 M THF中之NaHMDS (634 uL, 0.630 mmol)及MeOTf (120 uL, 1.06 mmol)製備。將產物溶解於最少量之EtOAc中，且使混合物通過矽膠塞，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以提供油狀標題化合物(150 mg, 87%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.48 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.97 (dt,J = 16.6, 1.3 Hz, 1H), 2.10 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 327.3。HPLC (B05) tR = 2.45 min。
化合物 20 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷 - 甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (2.50 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (0.500 mL, 2.30 mmol)及5-甲氧基-7,7-二甲基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(150 mg, 0.460 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(104 mg, 69%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (td,J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.82 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 327.2。HPLC (B05) tR = 1.65 min。
化合物 20 ，步驟 3 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (2.00 mL)中之苯基氯化硒(113 mg, 0.590 mmol)、吡啶(47.6 uL, 0.590 mmol)、5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己烷甲腈(96.0 mg, 0.290 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (0.570 mL, 5.88 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(43.7 mg, 46%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.04-7.98 (m, 2H), 7.78 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.29 (dd,J = 14.6, 1.5 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 325.2。HPLC (A05) tR = 2.34 min。
化合物 21 ： 3-(2- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 21 ，步驟 1 ： 5-(2- 溴 -3- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對化合物15之步驟1所述，標題化合物係自含於THF (12 mL)中之5-(2-溴-3-吡啶基)-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(200 mg, 0.620 mmol)、HMPA (215 uL, 1.24 mmol)、含於1.0 M THF中之NaHMDS (743 uL, 0.740 mmol)及MeOTf (140 uL, 1.24 mmol)製備。將產物溶解於最少量之EtOAc中，且使混合物通過矽膠塞，用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以產生固體狀標題化合物(190 mg, 91%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (dd,J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.31 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 15.9, 1.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.62 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.36 (dd,J = 14.1, 1.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.2。HPLC (B05) tR = 2.00 min。
化合物 21 ，步驟 2 ： 5-(2- 溴 -3- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (3.00 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (0.590 mL, 2.71 mmol)及5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(183 mg, 0.540 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(121 mg, 66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.37 (dd,J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 2.62 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 1.89 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.2。HPLC (B05) tR = 1.18 min。
化合物 21 ，步驟 3 ： 3-(2- 溴 -3- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (4.00 mL)中之苯基氯化硒(139 mg, 0.720 mmol)、吡啶(58.5 uL, 0.720 mmol)、5-(2-溴-3-吡啶基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(122 mg, 0.360 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (703 uL, 7.24 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(91.3 mg, 75%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (dd,J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.09 (dd,J = 14.8, 2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 335.1。HPLC (A05) tR = 2.27 min。
化合物 22 ： 3-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 22 ，步驟 1 ： 5-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑

如針對化合物15之步驟1所述，標題化合物係自含於THF (12 mL)中之5-(3-溴-2-吡啶基)-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(200 mg, 0.620 mmol)、HMPA (215 uL, 1.24 mmol)、含於1.0 M THF中之NaHMDS (743 uL, 0.740 mmol)及MeOTf (140 uL, 1.24 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(125 mg；60%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.42 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 15.8, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (dd,J = 14.3, 1.8 Hz, 1H), 2.38 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.2。HPLC (B05) tR = 2.31 min。
化合物 22 ，步驟 2 ： 5-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 - 環己烷甲腈

如針對化合物24之步驟2所述，標題化合物係自Et2 O (2.00 mL)中之25 wt% MeOH中之NaOMe (0.390 mL, 1.81 mmol)及5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑(122 mg, 0.360 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(36.7 mg, 30%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.48 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (dd,J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.17 (dt,J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.01 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.2。HPLC (B05) tR = 1.50 min。
化合物 22 ，步驟 3 ： 3-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (4.00 mL)中之苯基氯化硒(142 mg, 0.740 mmol)、吡啶(60.0 uL, 0.740 mmol)、5-(3-溴-2-吡啶基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-環己烷甲腈(125 mg, 0.370 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (720 uL, 7.41 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(4 g柱)及用水(0.1% HCOOH)及MeCN (10-90%)溶析之反相層析(25 g, C-18柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(78.4 mg, 63%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.49 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.62 (dd,J = 14.6, 1.2 Hz, 1H), 2.52 (dd,J = 14.6, 0.8 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 335.1. HPLC (A05) tR = 2.41 min。
化合物 23 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-(3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 側氧基環己 -1- 烯甲腈 ( 鏡像異構物 A)

在微波容器中混合3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(500 mg, 1.49 mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)　酸(282 mg, 2.24 mmol)及Cs2 CO3 (972 mg, 2.98 mmol)。添加單甘醇二甲醚(4.00 mL)及水(1.00 mL)，且將混合物脫氣10 min。添加Pd(dppf)Cl2 (109 mg, 0.150 mmol)。繼續脫氣10 min。將混合物於60℃下攪拌2 h。冷卻至23℃後，添加水(50 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-100%)溶析之矽膠層析(25 g柱)及用水(0.1% HCOOH)及MeCN (5-100%)溶析之反相層析(25 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(0.187 g；37%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.46 (dd,J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.32 (dd,J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (dd,J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 2.15 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 336.8。HPLC (A05) tR = 1.62 min。
使用用於手性分離鏡像異構物(自51 mg外消旋物開始)之一般程序B分離鏡像異構物，從而產生異構物1 (16 mg，ee = 98.5%)及異構物2 (13 mg，ee = 96.1%，鏡像異構物A)。
化合物 24 ： 3- 羥基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環 - 己烯 -1- 甲腈
化合物 24 ，步驟 1 ： 7,7- 二甲基 -5-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-4,6- 二氫 -1,2- 苯并噁唑 -5- 醇

如針對化合物2之步驟1所述，標題化合物係自含於DCM (7.50 mL)中之2.50 M己烷中之nBuLi (2.52 mL, 6.30 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-吡啶(1.36 g, 6.00 mmol)及7,7-二甲基-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-酮(0.500 g, 3.00 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-50%)溶析之矽膠層析(25 g柱)及用MeCN (20-100%)及水(0.03% (NH4 )2 CO3 / 0.375% NH4 OH)溶析之反相層析(40 g, C-18柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(296 mg, 32%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J = 8.0, 4.6, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.63 (dd,J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 3.08 (t,J = 13.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd,J = 13.3, 5.0, 3.5 Hz, 1H), 2.39 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 1.92 (dd,J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 313.1。HPLC (B05) tR = 2.19 min。
化合物 24 ，步驟 2 ： 5- 羥基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烷 - 甲腈

於0℃下向7,7-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4,6-二氫-1,2-苯并噁唑-5-醇(100 mg, 0.320 mmol)於Et2 O (1.50 mL)中之溶液中逐滴添加25 wt% MeOH中之NaOMe (0.35 mL, 1.60 mmol)。將混合物於0℃下攪拌45 m。添加Sat. NH4 Cl (20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(84.9 mg, 85%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (dq,J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (ddd,J = 8.3, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (dt,J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (dd,J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 2.61 (t,J = 13.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd,J = 13.2, 5.0, 3.7 Hz, 1H), 2.15 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.96 (dd,J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 313.3。HPLC (B05) tR = 1.45 min。
化合物 24 ，步驟 3 ： 3- 羥基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物2之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (1.00 mL)中之苯基氯化硒(104 mg, 0.540 mmol)、吡啶(44.0 mL, 0.260 mmol)、35 wt%水中之H2 O2 (0.530 mL, 5.44 mmol)及5-羥基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-環己烷甲腈(85.0 mg, 0.270 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供油狀標題化合物(62.5 mg, 74%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.88 (dt,J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd,J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (dt,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.34 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.16 (dd,J = 14.7, 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 311.1。HPLC (A05) tR = 2.13 min。
化合物 25 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-[2-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物13所述，標題化合物係自單甘醇二甲醚(1.75 mL)及水(0.250 mL)中之3-(2-溴-3-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(63.0 mg, 0.190 mmol)、Cs2 CO3 (122 mg, 0.380 mmol)、(1-甲基吡唑-4-基)　酸(47.3 mg, 0.380 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .DCM (15.4 mg, 0.0200 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(5 mg, 8%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (dd,J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd,J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.54 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.09 (dd,J = 14.8, 2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 337.2。HPLC (A05) tR = 1.71。
化合物 42 ： (3S)-3-[3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈
化合物 42 ，步驟 1 ： 5-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-7,7- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑 -5- 醇

於-78℃下在N2 下向2-溴-3-(二氟甲基)-5-氟吡啶(35.6 g, 157 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加正丁基鋰於己烷中之中之溶液(67.8 mL, 169.5 mmol)。將所得溶液於-78℃下攪拌5 min且用7,7-二甲基-6,7-二氫苯并[d]異噁唑-5(4H)-酮(20 g, 121.07 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液逐滴處理。將所得混合物於-78℃下攪拌1 h，用sat. aq. NH4 Cl (100 mL)及水(400 mL)淬滅且用DCM (2 × 400 mL)萃取。向合併之有機層中添加100 mL MeOH及3.8 g NaBH4 並於rt下攪拌30 min。將混合物用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色殘餘物。藉由急速矽膠層析(溶析梯度為含於石油醚中之0至10% EtOAc)純化粗產物，以產生黃色固體狀標題化合物(14.80 g, 39.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.36 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.37 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.3, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.54 -7.72 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ = 313。
化合物 42 ，步驟 2 ： 5-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑

於-78℃下在N2 下向含於THF (300 mL)中之5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-5-醇(14.8 g, 47.39 mmol)及HMPA (16.49 mL, 94.78 mmol)中逐滴添加NaHMDS (52.1 mL, 52.13 mmol)。在將反應物於-78℃下攪拌5 min後，逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(15.55 g, 94.78 mmol)。將所得混合物升溫至rt，攪拌20 min，且用sat. aq. NH4 Cl (100 mL)及水(400 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色殘餘物。藉由急速矽膠層析(溶析梯度為含於石油醚中之0至10% EtOAc)純化粗產物，以產生白色固體狀標題化合物(11.0 g, 71.1 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.14 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 16.3, 2.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.58 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.5 -7.74 (m, 1H), 7.82 - 7.89 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ = 327。
化合物 42 ，步驟 3 ： 5-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基環己烷甲腈

於0℃下向Et2 O (200 mL)中之5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(11 g, 33.7 mmol)中添加NaOMe於MeOH中之溶液(31.3 mL, 168.6 mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌1 h，用sat. aq. NH4 Cl (50 mL)及水(50 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色油狀標題化合物(10.80 g, 98%)，其不經進一步純化即使用。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.16 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.92 (dt, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 4.17-4.26 (m, 1H), 7.48-7.79 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ = 327。
化合物 42 ，步驟 4 ： 3-(3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯甲腈

於0℃下向含於DCM (100 mL)中之苯基氯化硒(12.68 g, 66.19 mmol)中逐滴添加吡啶(5.35 mL, 66.19 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將混合物攪拌20 min且用外消旋-(5R)-5-(3-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基環己烷-1-甲腈(10.8 g, 33.10 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液逐滴處理。將所得混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (80 mL)及水(160 mL)處理，且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加過氧化氫(67.6 mL, 661.93 mmol)且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(200 mL)且將混合物用DCM (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以得到淺黃色殘餘物。藉由急速矽膠層析(溶析梯度為含於石油醚中之0至10% EtOAc)純化粗產物，以產生白色固體狀標題化合物(10.2 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.05 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.17 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.37-7.65 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ = 325。
化合物 42 ，步驟 5 ： (3S)-3-[3-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈

藉由製備型手性-HPLC在以下條件下純化10.2 g外消旋物：CHIRAL ART Cellulose-SB S-5um管柱，2·25 cm，5um (移動相A：己烷(HPLC)，移動相B：IPA (HPLC)，流速：20 mL/min，梯度：在15 min內20 B至20 B；254/220 nm檢測；異構物1 (滯留時間8.9 min)，異構物2 (滯留時間11.5 min)。將含有期望化合物(異構物2)之部分蒸發至乾燥，以得到白色固體狀標題化合物(3.1 g, 30%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.05 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.17 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 7.52 (ddd, J = 55.4, 53.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H)；m/z (ES+), [M+H]+ = 325；ee = 97.3%。化合物42之絕對構形之確定提供於下文實例2中。
表2中提供之化合物已藉由類似於針對化合物1所述之合成、自化合物A1開始(方法A：加成、烷基化、異噁唑打開、氧化)製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序A (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。基於結合至Keap1之BTB域之化合物的晶體結構分配化合物38及40之絕對構形。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表2：化合物26-41及43-48
化合物 49 ： 7- 甲氧基 -7-(6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 49 ，步驟 1 ： 5-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙 ]-5- 醇

於-78℃下在氮氣下向含於DCM (40 mL)中之2,6-二溴吡啶(2.90 g, 12.3 mmol)中逐滴添加正丁基鋰於己烷中之2.5 M溶液己烷(4.90 mL, 12.3 mmol)。在將反應物攪拌30 min後，逐滴添加含於DCM (8 mL)中之4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5(6H)-酮(1 g, 6.13 mmol)。將所得混合物於-78℃下在N2 下攪拌1.5 h，用sat. aq. NaHCO3 (70 mL)淬滅且用DCM (3 × 60 mL)萃取。合併有機層並用鹽水(1 × 75 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至25% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色固體狀5-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(1.45 g, 74%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.70-0.78 (m, 1H), 0.99-1.07 (m, 1H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.74 (dd,J = 13.7, 1.5 Hz, 1H), 2.62 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.82 (dd,J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 (ddd,J = 7.7, 5.8, 0.9 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =321；HPLC (C05) tR = 1.304 min (97%)。
化合物 49 ，步驟 2 ： 5-(6- 溴吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

於-78℃下在氮氣下向含於THF (10 mL)中之5-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(1.05 g, 3.27 mmol)中添加含於THF (5 mL)及1M NaHMDS (3.27 mL, 3.27 mmol)中之HMPA (1.14 mL, 6.54 mmol)。在將反應物於-78℃下攪拌5 min後，添加含於THF (5 mL)中之三氟甲烷磺酸甲酯(1.07 g, 6.54 mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌5 min且升溫至r.t.並保持15 min。將混合物用水(10 mL)、sat. aq. NH4 Cl (30 mL)及EtOAc (40 mL)稀釋，且將水相用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色固體狀5-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (0.500 g, 45.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.83 (ddd,J = 10.3, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 0.98 (ddd,J = 9.5, 6.1, 4.0 Hz, 1H), 1.32 (ddd,J = 9.9, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd,J = 10.1, 6.1, 3.9 Hz, 1H), 1.94 (dd,J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 2.72 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.93 (dd,J = 16.1, 1.9 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.29 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =335；HPLC (C05) tR = 1.40 min (97%)。
化合物 49 ，步驟 3 ： 5- 甲氧基 -5-(6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

向Cs2 CO3 (612 mg, 1.88 mmol)、5-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (210 mg, 0.63 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(391 mg, 1.88 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加第2代XPhos前觸媒(73.9 mg, 0.09 mmol)。將所得混合物於80℃下在N2 下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，倒入水(30 mL)中，用EtOAc (3 × 40 mL)萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至45% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色泡沫狀5-甲氧基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (145 mg, 69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.71 (ddd,J = 9.4, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 0.97 (ddd,J = 9.5, 6.7, 4.5 Hz, 1H), 1.22 (ddd,J = 9.8, 6.7, 4.5 Hz, 1H), 1.38 (ddd,J = 11.1, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 2.10 (dd,J = 14.1, 1.5 Hz, 1H), 2.66 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.45 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.39 (ddd,J = 7.7, 4.8, 0.9 Hz, 2H), 7.72 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 337；HPLC (C05) tR = 0.85 min (82%)。
化合物 49 ，步驟 4 ： 7- 甲氧基 -7-(6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲腈

於0℃下向Et2 O (4 mL)中之5-甲氧基-5-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (145 mg, 0.43 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(0.40 mL, 2.16 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用sat. aq. NH4 Cl (25 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 25 mL)萃取且將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至50% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到淺黃色泡沫狀7-甲氧基-7-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(115 mg, 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57 (ddd,J = 8.8, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 1.01 (ddd,J = 8.8, 7.1, 4.0 Hz, 1H), 1.18 (ddd,J = 10.4, 7.2, 3.8 Hz, 1H), 1.63 (ddd,J = 10.0, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 2.02 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.62 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 2.88 (ddd,J = 14.1, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 14.1, 12.7 Hz, 1H), 3.20 (d,J = 11.7 Hz, 3H), 4.02 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 4.05 (dd,J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 7.36 (ddd,J = 8.9, 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (ddd,J = 14.5, 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =337；HPLC (C05) tR = 0.558 min (93%)。
化合物 49 ，步驟 5 ： 7- 甲氧基 -7-(6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈

於0℃下向含於DCM (1.5 mL)中之苯基氯化硒(131 mg, 0.68 mmol)中逐滴添加含於DCM (1 mL)中之吡啶(0.055 mL, 0.68 mmol)。在將反應物攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (2 mL)中之7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(115 mg, 0.34 mmol)，且將所得混合物於0℃下攪拌2 h。添加1 aq.HCl (1.5 mL)及水(4 mL)且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (0.698 mL, 6.84 mmol)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用標準條件純化粗產物。將含有期望化合物之部分蒸發至乾燥，以得到白色固體狀7-甲氧基-7-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-5-甲腈(36 mg, 32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.46 ppm (ddd,J = 9.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 0.94 (ddd,J = 9.1, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.25 (ddd,J = 9.9, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.51 (ddd,J = 9.9, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 2.41 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd,J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.92 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 1.0 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ =335；HPLC (C05) tR = 1.73 min (98%)。
化合物 49 ，步驟 6 ： 7- 甲氧基 -7-(6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

使用用於手性分離鏡像異構物(自27 mg外消旋物開始)之一般程序B分離鏡像異構物，從而產生異構物1 (11 mg，ee = 99.7%)及異構物2 (12 mg，ee = 96.5%，鏡像異構物A)。
表3中提供之化合物已藉由類似於針對化合物49所述之合成、自化合物A3開始(加成、烷基化、鈴木反應(Suzuki reaction)、異噁唑打開、氧化)製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序A (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表3：化合物50-53
化合物 54 ： 7- 甲氧基 -7-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 54 ，步驟 1 ： 3- 羥基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 環己烯 -1- 甲腈

於-78℃下在氮氣下向含於DCM (6 mL)中之2-溴-6-甲基吡嗪(1060 mg, 6.13 mmol)中逐滴添加正丁基鋰(己烷中之2.5M溶液，2.57 mL，6.43 mmol)。在將混合物攪拌30 min後，逐滴添加含於DCM (1.5 mL)中之4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5(6H)-酮(500 mg, 3.06 mmol)。將混合物於-78℃下在N2 下攪拌1.5 h，用sat. aq. NaHCO3 (20 mL)淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析(含於石油醚中之45至50% EtOAc)純化粗產物。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色泡沫狀5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(200 mg, 25.4 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58 (ddd,J = 9.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.01 (ddd,J = 9.1, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.35 (ddd,J = 9.8, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.76 (ddd,J = 9.9, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 3.22 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 258；HPLC (C05) tR = 0.663 min (92.3%)。
化合物 54 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -5-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

於-78℃下在氮氣下向含於THF (3 mL)中之5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(200 mg, 0.78 mmol)中添加HMPA (0.27 mL, 1.55 mmol)及NaHMDS (0.777 mL, 0.78 mmol)。在將混合物於-78℃下攪拌5 min後，添加三氟甲烷磺酸甲酯(255 mg, 1.55 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌5 min，升溫至r.t.並保持10 min，用水(6 mL)、sat.NH4 Cl (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之25至30% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色油狀5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (51 mg, 24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.77 (ddd,J = 9.6, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 0.99 (ddd,J = 9.5, 6.6, 4.5 Hz, 1H), 1.26 (ddd,J = 9.5, 6.6, 4.5 Hz, 1H), 1.40 (ddd,J = 9.6, 6.8, 4.5 Hz, 1H), 2.06 (dd,J = 14.1, 1.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.62 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 2.97 (dd,J = 16.0, 1.6 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).m/z (ES+ ), [M+H]+ = 272；HPLC (C05) tR = 0.721 min (93.3%)。
化合物 54 ，步驟 3 ： 5- 甲氧基 -5-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

於0℃下向Et2 O (1.5 mL)中之5-甲氧基-5-(6-甲基吡嗪-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (51 mg, 0.19 mmol)中添加甲醇中之甲醇鈉(0.175 mL, 0.94 mmo)。將所得溶液於0℃下攪拌45 min，倒入sat. NH4 Cl (20 mL)中且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色油，藉由矽膠層析(含於石油醚中之35至45% EtOAc)純化，以得到黃色油狀7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(32 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.70 (ddd,J = 9.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.01 (ddd,J = 9.1, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.19 (ddd,J = 10.0, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.74 (ddd,J = 10.0, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.73 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 2.87 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 272；HPLC (C05) tR = 1.175 min (95%)。
化合物 54 ，步驟 4 ： 7- 甲氧基 -7-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 )-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於0℃下向含於DCM (0.5 mL)中之苯基氯化硒(45.2 mg, 0.24 mmol)中逐滴添加含於DCM (0.25 mL)中之吡啶(0.019 mL, 0.24 mmol)。在將混合物攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (0.25 mL)中之7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(32 mg, 0.12 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (0.6 mL)及水(1 mL)處理，且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (0.241 mL, 2.36 mmol)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)，且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在標準條件下純化粗產物以產生7-甲氧基-7-(6-甲基吡嗪-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-5-甲腈(23 mg, 72%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以得到灰色固體狀標題化合物(8 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58 (ddd,J = 9.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.01 (ddd,J = 9.1, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.35 (ddd,J = 9.8, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.54 (ddd,J = 9.9, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.38 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 270；HPLC (C05) tR = 1.24 min (95.0%)。ee = 97.0%。
表4中提供之化合物已藉由類似於針對化合物54所述之合成、自化合物A3開始(加成、烷基化、異噁唑打開、氧化)製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序A (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。基於結合至Keap1之BTB域之化合物的晶體結構分配化合物55之絕對構形。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表4：化合物55-57及59-65
化合物 66 ： 9- 甲氧基 -6- 側氧基 -9-[3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 66 ，步驟 1 ： 5-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環戊烷 ]-5- 醇

於-78℃下在N2 下向含於DCM (6 mL)中之2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(1182 mg, 5.23 mmol)中逐滴添加正丁基鋰(2.20 mL, 5.49 mmol)。混合物於-78℃下攪拌30 min後，向其中逐滴添加含於DCM (5 mL)中之4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷]-5(6H)-酮(500 mg, 2.61 mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌1 h，用sat. aq. NaHCO3 (40 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併有機層且用sat. aq. NaCl (1 × 80 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至12% EtOAc)純化，以得到黃色油狀5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷]-5-醇(600 mg, 68 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.43-1.55 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 2H), 1.83-2.04 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 4H), 2.34 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 2.74 (dd,J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.43-8.49 (m, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 339；HPLC (C05) tR = 1.50 min (87%)。
化合物 66 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -5-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環戊烷 ]

於-78℃下在氮氣下向含於THF (12 mL)中之5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷]-5-醇(600 mg, 1.77 mmol)中添加含於THF (5 mL)中之HMPA (0.617 mL, 3.55 mmol)及NaHMDS (1.773 mL, 1.77 mmol)。於-78℃下攪拌5 min後，添加三氟甲烷磺酸甲酯(582 mg, 3.55 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌5 min且升溫至r.t.並保持15 min，用水(10 mL)、sat. aq. NH4 Cl (30 mL)及EtOAc (40 mL)稀釋，且將水相用EtOAc (2 × 40 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(70 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(溶析梯度為含於石油醚中之0至8% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色油狀5-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷] (190 mg, 30.4 %)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20-1.38 (m, 1H), 1.62-1.85 (m, 4H), 1.86-2.03 (m, 3H), 2.16-2.30 (m, 2H), 2.92 (dd,J = 16.2, 1.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.42 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 7.45 (td,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.41 (d,J = 2.9 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 353, HPLC (C05), tR =1.45 min。
化合物 66 ，步驟 3 ： 9- 甲氧基 -6- 側氧基 -9-(3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 螺 [4.5] 癸烷 -7- 甲腈

於0℃下向Et2 O (7 mL)中之5-甲氧基-5-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環戊烷] (190 mg, 0.54 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(0.501 mL, 2.70 mmol)。將混合物於0℃下攪拌45 min，用sat. aq. NH4 Cl (30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至13% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色油狀9-甲氧基-6-側氧基-9-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)螺[4.5]癸烷-7-甲腈(170 mg, 89%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.94 (dt,J = 17.1, 6.0 Hz, 1H), 1.02-1.14 (m, 1H), 1.71 (dt,J = 16.2, 7.6 Hz, 3H), 1.94 (d,J = 14.5 Hz, 2H), 2.20 (dd,J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.43 (dd,J = 13.2, 5.3 Hz, 1H), 2.57 (dd,J = 14.6, 4.1 Hz, 1H), 2.91 (dt,J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 1.1 Hz, 3H), 3.28 (t,J = 14.5 Hz, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 4.7 Hz, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 353；HPLC (C05) tR = 1.55 min (94%)。
化合物 66 ，步驟 4 ： 9- 甲氧基 -6- 側氧基 -9-[3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 螺 [4.5] 癸 -7- 烯 -7- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於0℃下向含於DCM (4 mL)中之苯基氯化硒(174 mg, 0.91 mmol)中逐滴添加含於DCM (2 mL)中之吡啶(0.073 mL, 0.91 mmol)。在攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (8 mL)中之9-甲氧基-6-側氧基-9-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)螺[4.5]癸烷-7-甲腈(160 mg, 0.45 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (3 mL)及水(5 mL)處理，且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (0.928 mL, 9.08 mmol)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)，且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在標準條件下純化粗產物，以得到淺黃色固體狀9-甲氧基-6-側氧基-9-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]螺[4.5]癸-7-烯-7-甲腈(85 mg, 53.4 %)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以產生標題化合物(26 mg)及其鏡像異構物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.02-1.11 (m, 1H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 3H), 2.24 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 7.69 (dd,J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.87 (dd,J = 4.8, 1.5 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ =351；HPLC (C05) tR = 2.41 min (98%)。ee = 100%。
表5中提供之化合物已藉由類似於針對化合物66所述之合成、自化合物A4開始(加成、烷基化、異噁唑打開、氧化)製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序A (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表5：化合物67-68


化合物 69 ： 3-[5- 氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 69 ，步驟 1 ： 5-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-7,7- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑 -5- 醇

於-78℃下在N2 下向含於DCM (20 mL)中之2,3-二溴-5-氟吡啶(2.78 g, 10.9 mmol)中逐滴添加正丁基鋰(4.84 mL, 12.11 mmol)。於-78℃下攪拌10 min後，向混合物中逐滴添加含於DCM (10 mL)中之7,7-二甲基-6,7-二氫苯并[d]異噁唑-5(4H)-酮(1.00 g, 6.05 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1 h，用sat. aq. NH4 Cl (15 mL)淬滅且用DCM (2 × 75 mL)萃取。合併有機層且經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化，以得到黃色油狀5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-5-醇(1.05 g, 51%)，其在靜置時固化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.07 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.82 (d,J = 15.7 Hz, 1H), 3.37 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 8.23 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 341/343；HPLC (C05) tR = 1.179 min。
化合物 69 ，步驟 2 ： 5-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑

於-78℃下在氮氣下向含於THF (15.00 mL)中之5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑-5-醇(1.05 g, 3.08 mmol)中添加含於THF (3 mL)中之HMPA (1.07 mL, 6.16 mmol)及NaHMDS (4.00 mL, 4.00 mmol)。於-78℃下攪拌5 min後，逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(1.010 g, 6.16 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌5 min，升溫至r.t.並保持20 min，用sat. aq. NH4 Cl (15 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色殘餘物。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化粗產物，以得到黃色油狀5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(0.59 g, 54%)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 1.02 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.30 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.56 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.08 (dd,J = 15.9, 1.6 Hz, 1H), 3.30 (dd,J = 15.9, 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.61 (dd,J = 2.6, 0.7 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 356；HPLC (C05) tR =1.50 min。
化合物 69 ，步驟 3 ： 5-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基環己烷 -1- 甲腈

於0℃下向Et2 O (15 mL)中之5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(590 mg, 1.66 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(1.54 mL, 8.31 mmol)。將混合物於0℃下攪拌45 min，用sat. aq. NH4 Cl (25 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色油狀5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基環己烷-1-甲腈(580 mg, 98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.82 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.11-2.44 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 355；HPLC (C05) tR = 0.685 min。
化合物 69 ，步驟 4 ： 3-(3- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈

於0℃下向含於DCM (7 mL)中之苯基氯化硒(647 mg, 3.38 mmol)中逐滴添加含於DCM (2 mL)中之吡啶(0.273 mL, 3.38 mmol)。在攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (7 mL)中之5-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基環己烷-1-甲腈(600 mg, 1.69 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (3 mL)及水(5 mL)處理，且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (3.45 mL, 33.78 mmol)且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以得到黃色油狀3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(590 mg, 99 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.73 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 8.40 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 353；HPLC (C05) tR = 1.458 min。
化合物 69 ，步驟 5 ： 3-[5- 氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於25℃下在氮氣下向1,4-二噁烷(18 mL)/水(3 mL)中之Na2 CO3 (150 mg, 1.42 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)　酸(214 mg, 1.70 mmol)及3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(200 mg, 0.57 mmol)中添加Pd(Ph3 P)4 (65.4 mg, 0.06 mmol)。將混合物於80℃下攪拌2 h。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至50% EtOAc)、之後藉由製備型HPLC使用標準條件純化粗產物，以得到白色固體狀3-(5-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(102 mg, 51%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，產生標題化合物(30 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.48 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.22 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 2.33 (dd,J = 14.2, 1.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (dd,J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.55 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 1.5 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 355；HPLC (C05) tR = 1.67 min。ee = 100%。
表6中提供之化合物已藉由類似於針對化合物69所述之合成、自化合物A1開始(加成、烷基化、異噁唑打開、氧化、鈴木反應)製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序A (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。基於結合至Keap1之BTB域之化合物的晶體結構分配化合物74及80之絕對構形。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表6：化合物70-94及96


化合物 98 ： 3-(5- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 98 ，步驟 1 ： 5-(5- 溴 -4- 甲基噻唑 -2- 基 )-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 噁唑

於25℃下在N2 下向DMF (6 mL)中之5-甲氧基-7,7-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑(1.02 g, 3.66 mmol)中添加NBS (0.783 g, 4.40 mmol)。將所得混合物於50℃下攪拌2 h。將混合物用水(75 mL)淬滅，用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色固體。藉由矽膠層析純化粗產物，溶析梯度為含於石油醚中之0至7% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色固體狀5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噁唑(1.260 g, 96%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.28 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.10 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.23 (dd,J = 14.3, 2.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.05 (dd,J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =357；HPLC (C05) tR = 1.11 min (97%)。
化合物 98 ，步驟 2 ： 5-(5- 溴 -4- 甲基噻唑 -2- 基 )-5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基環己烷 -1- 甲腈

於0℃下向Et2 O (5 mL)中之5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(225 mg, 0.63 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(0.702 mL, 3.15 mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌45 min，用sat. aq. NH4 Cl (25 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至15% EtOAc)純化，以得到黃色油狀5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基環己烷-1-甲腈(215 mg, 96 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.19 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.19 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.63 (t,J = 14.1, 14.1 Hz, 1H), 2.90 (dt,J = 14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.18 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.27 (dd,J = 13.9, 4.7 Hz, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =357；HPLC (C05) tR = 1.48 min (99%)。
化合物 98 ，步驟 3 ： 3-(5- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 )-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於0℃下向含於DCM (2 mL)中之苯基氯化硒(236 mg, 1.23 mmol)中逐滴添加含於DCM (1 mL)中之吡啶(0.100 mL, 1.23 mmol)。攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (4 mL)中之5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基環己烷-1-甲腈(220 mg, 0.62 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (3 mL)及水(5 mL)處理且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (1.258 mL, 12.32 mmol)且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用標準條件純化粗產物，以得到淺黃色固體狀3-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(120 mg, 55%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以產生白色固體狀標題化合物(40 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.96 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39-2.44 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ = 357；HPLC (C05) tR = 1.93 min (92%)。ee = 99%。
化合物 99 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -3-[4- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於25℃下在氮氣下向甲苯(1 mL)中之2-(三丁基錫烷基)吡啶(1337 mg, 3.63 mmol)及3-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(430 mg, 1.21 mmol)中添加Pd(Ph3 P)4 (140 mg, 0.12 mmol)。將所得混合物於95℃下攪拌18 h。經由矽藻土過濾反應混合物。藉由急速矽膠層析純化粗產物，溶析梯度為含於石油醚中之0至25% EtOAc。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到粗製物。藉由製備型HPLC使用標準條件純化粗產物，以得到黃色樹膠狀3-甲氧基-5,5-二甲基-3-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(250 mg, 58.4%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以產生白色固體狀標題化合物(93 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.97 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.47-2.49 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.39 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dt,J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (td,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 8.64 (ddd,J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 354；HPLC (C05) tR = 1.72 min (97%)。ee = 99%。
化合物 100 ： 3-[5- 氟 -3-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於25℃下在氮氣下向TEA (3 mL)中之3-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(120 mg, 0.34 mmol)、3-甲基丁-1-炔(69.4 mg, 1.02 mmol)及碘化銅(I) (6.47 mg, 0.03 mmol)中添加PdCl2 (PPh3 )2 (23.9 mg, 0.03 mmol)。將混合物於50℃下攪拌3 h且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化粗產物以得到褐色油，藉由製備型HPLC使用標準條件純化，以得到白色固體狀3-(5-氟-3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(46 mg, 39.8%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以產生無水油狀標題化合物(15 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.92 (s, 3H), 1.31 (d,J = 6.9, 6H), 1.33 (s, 3H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.85 (h,J = 7.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 7.51 (dd,J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.31 (d,J = 2.8 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 341；HPLC (C05) tR = 2.01 min (99.7%)。ee = 99.9%。
化合物 101 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(3- 丙基吡啶 -2- 基 ) 環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 101 ，步驟 1 ： (E)-5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-(3-( 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑

於r.t.下在N2 下向5-(3-溴吡啶-2-基)-5-甲氧基-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(600 mg, 1.78 mmol)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(448 mg, 2.67 mmol)及碳酸銫(1.16 g, 3.56 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之混合物中添加Pd(Ph3 P)4 (206 mg, 0.18 mmol)。將所得溶液在100℃下攪拌3 h並蒸發。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化粗產物，以得到黃色固體狀(E)-5-甲氧基-7,7-二甲基-5-(3-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(280 mg, 52.7%)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 299；HPLC (C05) tR = 0.96 min (97%)。
化合物 101 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -7,7- 二甲基 -5-(3- 丙基吡啶 -2- 基 )-4,5,6,7- 四氫苯并 [d] 異噁唑

於20℃下向EtOAc (5 mL)中之(E)-5-甲氧基-7,7-二甲基-5-(3-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(260 mg, 0.87 mmol)中逐滴添加5%活性碳載Pd (9.27 mg, 0.09 mmol)。在N2 下將溶液於20℃下攪拌12 h且經由矽藻土過濾。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至30% EtOAc)純化粗產物，以得到黃色油狀5-甲氧基-7,7-二甲基-5-(3-丙基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(185 mg, 71%)。m/z (ES+ ), [M+H]+ =301；HPLC (C05) tR = 0.97 min (67%)。
化合物 101 ，步驟 3 ： 5- 甲氧基 -3,3- 二甲基 -2- 側氧基 -5-(3- 丙基吡啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲腈

於0℃下向Et2 O (5 mL)中之5-甲氧基-7,7-二甲基-5-(3-丙基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]異噁唑(180 mg, 0.53 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(0.495 mL, 2.66 mmol)。將混合物於0℃下攪拌30 min，用sat. aq. NH4 Cl (50 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到淺黃色樹膠狀5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-(3-丙基吡啶-2-基)環己烷-1-甲腈(180 mg, 100%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.09 (dd,J = 16.3, 9.0 Hz, 6H), 1.26 (d,J =2.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.42 (dd,J = 14.9, 3.8 Hz, 1H), 2.91 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 3.05 (d,J = 25.2 Hz, 5H), 4.28 (dd,J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.61 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 1H消失。m/z (ES+ ), [M+H]+ =301；HPLC (C05) tR = 0.98 min (89%)。
化合物 101 ，步驟 4 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(3- 丙基吡啶 -2- 基 ) 環己 -1- 烯 -1- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於0℃下向含於DCM (2 mL)中之苯基次氯硒酸鹽(230 mg, 1.20 mmol)中逐滴添加含於DCM (2 mL)中之吡啶(95 mg, 1.20 mmol)。攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (4 mL)中之5-甲氧基-3,3-二甲基-2-側氧基-5-(3-丙基吡啶-2-基)環己烷-1-甲腈(180 mg, 0.60 mmol))。將混合物於0℃下攪拌2 h，用1M aq. HCl (3 mL)及水(5 mL)處理且分離各相。於0℃下向DCM層中逐滴添加過氧化氫(1.22 mL, 11.9 mmol)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min，用水(20 mL)淬滅且用DCM (3 × 25 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色油。藉由製備型HPLC使用標準條件純化粗產物，以得到白色固體狀3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-3-(3-丙基吡啶-2-基)環己-1-烯-1-甲腈(90 mg, 50.3%)，之後如一般程序A中所述進行手性分離，以產生白色固體狀標題化合物(36 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.68 (s, 3H), 1.01 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.32 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 2.47 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 2.80-2.99 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 7.39 (dd,J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd,J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 299；HPLC (C05) tR = 1.85 min (97%)。ee = 99%。
化合物 102 ： 7- 甲氧基 -7-[4- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)
化合物 102 ，步驟 1 ： 5-(4- 甲基噻唑 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙 ]-5- 醇

於-78℃下在N2 下向含於DCM (6 mL)中之4-甲基噻唑(1.215 g, 12.26 mmol)中逐滴添加正丁基鋰(5.15 mL, 12.9 mmol)。於-78℃下攪拌30 min後，向混合物中逐滴添加含於DCM (5 mL)中之4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5(6H)-酮(1 g, 6.13 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1 h，用sat. aq. NaHCO3 (40 mL)淬滅且用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至30% EtOAc)純化。將含純物質之溶出份蒸發至乾燥，以得到黃色固體狀5-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(1.10 g, 68.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.86 (ddd,J = 9.4, 6.6, 4.5 Hz, 1H), 1.07 (ddd,J = 9.8, 6.6, 4.3 Hz, 1H), 1.31-1.40 (m, 1H), 1.45 (ddd,J = 10.0, 6.6, 4.6 Hz, 1H), 1.87 (dd,J = 13.9, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 2.70 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 16.1, 1.6 Hz, 1H), 3.30 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 6.86 (q,J = 1.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 263；TFA, HPLC (C05) tR = 1.11 min (99%)。
化合物 102 ，步驟 2 ： 5- 甲氧基 -5-(4- 甲基噻唑 -2- 基 )-5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 異噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

於-78℃下在N2 下向含於THF (3 mL)中之5-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙]-5-醇(1.1 g, 4.19 mmol)中添加含於THF (1.5 mL)中之HMPA (1.459 mL, 8.39 mmol)及NaHMDS (4.61 mL, 4.61 mmol)。於-78℃下攪拌5 min後添加含於THF (1.5 mL)中之三氟甲烷磺酸甲酯(1.376 g, 8.39 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌5 min，升溫至r.t.並保持10 min且用水(6 mL)、sat. aq. NH4 Cl (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋。使用EA (2 × 30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並蒸發以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至16 % EtOAc)純化，以得到黃色油狀5-甲氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (1.10 g, 95%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.82-0.96 (m, 1H), 0.96-1.09 (m, 1H), 1.35 (tdd,J = 11.1, 4.7, 1.9 Hz, 2H), 2.15 (dd,J = 14.1, 1.7 Hz, 1H), 2.49 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 2.71 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 16.1, 1.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.96 (q,J = 1.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 277；HPLC (C05) tR = 1.27 min (96%)。
化合物 102 ，步驟 3 ： 5-(5- 溴 -4- 甲基噻唑 -2- 基 )-5- 甲氧基 -5,6- 二氫 -4H- 螺 [ 苯并 [d] 噁唑 -7,1'- 環丙烷 ]

於25℃下在N2 下向DMF (8 mL)中之5-甲氧基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]噁唑-7,1'-環丙烷] (1.1 g, 3.98 mmol)中添加NBS (0.850 g, 4.78 mmol)。將所得混合物於50℃下攪拌16 h，用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到粗產物，藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化，以得到黃色油狀5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]噁唑-7,1'-環丙烷] (1.40 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.87 (ddd,J = 10.5, 6.1, 3.8 Hz, 1H), 0.98-1.04 (m, 1H), 1.33 (ddd,J = 13.7, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.39 (ddd,J = 9.7, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.57 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 16.0, 1.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.27 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ =355；HPLC (C05) tR = 1.06 min (87%)。
化合物 102 ，步驟 4 ： 7-(5- 溴 -4- 甲基噻唑 -2- 基 )-7- 甲氧基 -4- 側氧基螺 [2.5] 辛烷 -5- 甲腈

於0℃下向Et2 O (5 mL)中之5-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲氧基-5,6-二氫-4H-螺[苯并[d]異噁唑-7,1'-環丙烷] (1.4 g, 3.94 mmol)中逐滴添加甲醇中之甲醇鈉(4.39 mL, 19.7 mmol)。將混合物於0℃下攪拌45 min，用sat. aq. NH4 Cl (25 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，以得到黃色油狀7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(1.35 g, 96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.66-0.81 (m, 1H), 1.03 (ddd,J = 9.1, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H), 1.76 (ddd,J = 10.0, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 2.01 (dd,J = 15.0, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.68-2.79 (m, 1H), 2.89 (ddd,J = 14.0, 5.5, 3.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 13.4, 5.5 Hz, 1H)；m/z (ES+ ), [M+H]+ = 355；HPLC (C05) tR = 0.63 min (92%)。
化合物 102 ，步驟 5 ： 7-(5- 溴 -4- 甲基噻唑 -2- 基 )-7- 甲氧基 -4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈

於0℃下向苯基氯化硒(1.49 g, 7.77 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(0.63 mL, 7.77 mmol)於DCM (4 mL)。攪拌20 min後，逐滴添加含於DCM (8 mL)中之7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-側氧基螺[2.5]辛烷-5-甲腈(1.38 g, 3.88 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h且用1M aq.HCl (3 mL)及水(5 mL)處理。分離各相且於0℃下向DCM層中逐滴添加H2 O2 (7.94 mL, 77.7 mmol)。將混合物於0℃下劇烈攪拌40 min。添加水(20 mL)，且將混合物用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至20% EtOAc)純化粗產物，以得到黃色油狀7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-5-甲腈(1.35 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.80 (ddd,J = 9.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 0.98 (ddd,J = 9.3, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.57 (ddd,J = 9.9, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 7.87 (d,J = 1.1 Hz, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 353；HPLC (C05) tR = 1.23 min (91%)。
化合物 102 ，步驟 6 ： 7- 甲氧基 -7-[4- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-4- 側氧基螺 [2.5] 辛 -5- 烯 -5- 甲腈 ( 鏡像異構物 A)

於25℃下在N2 下向甲苯(10 mL)中之2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.56 g, 4.25 mmol)及7-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-5-甲腈(500 mg, 1.42 mmol)中添加Pd(Ph3 P)4 (164 mg, 0.14 mmol)。將混合物於100℃下攪拌18 h且經由矽藻土過濾。藉由矽膠層析(含於石油醚中之0至25% EtOAc)純化粗產物且藉由製備型HPLC使用標準條件進一步純化粗產物，以得到米色固體狀7-甲氧基-7-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)-4-側氧基螺[2.5]辛-5-烯-5-甲腈(150 mg, 30%)。如一般程序A中所述進行手性分離，產生米色固體狀標題化合物(53 mg)及其鏡像異構物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.67-0.75 (m, 1H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 1H), 2.26 (dd,J = 13.8, 1.6, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.79 (d,J = 13.8, 1H), 3.34 (s, 3H), 7.38 (ddd,J = 7.6, 4.8, 1.0, 1H), 7.78 (dd,J = 8.0, 1.2, 1H), 7.93 (td,J = 7.8, 1.8, 1H), 8.47 (d,J = 1.2, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H)。m/z (ES+ ), [M+H]+ = 352；HPLC (C05) tR = 1.76 min (99%)。ee = 96%。
化合物 103 ： 3- 甲氧基 -5,5- 二甲基 -6- 側氧基 -3-(6-( 丙 -1- 炔基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己 -1- 烯甲腈

在氮氣下於r.t.下向3-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基環己-1-烯-1-甲腈(0.08 g, 0.24 mmol)、碘化銅(I) (10.91 mg, 0.06 mmol)及三苯基膦氯化鈀(0.017 g, 0.02 mmol)於脫氣甲苯(1 mL)中之混合物中添加三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷(0.049 mL, 0.33 mmol)。將混合物用DIPEA (0.083 mL, 0.48 mmol)及四-正丁基氟化銨(1.0 M，於THF中) (0.334 mL, 0.33 mmol)處理且於r.t.下攪拌5天。添加更多觸媒(0.1 eq.)及炔烴(1 eq.)且將混合物再攪拌3天。將混合物用sat. aq. NaHCO3 (1 mL)處理且用EtOAc (3 × 1 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由HPLC在標準條件下純化，產生標題化合物(11.8 mg, 12%)。1 H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (t,J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
表7中提供之化合物已藉由類似於針對化合物13所述之合成、自3-(6-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(化合物2，鈴木反應)開始製備。如用於手性分離鏡像異構物之一般程序B (手性HPLC)中所述分離下表中之所有純鏡像異構物。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表7：化合物104-107
化合物 108 ： 3-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -2,5,5- 三甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈
化合物 108 ，步驟 1 ： 3-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -2,5,5- 三甲基 -6- 側氧基 - 環己烷甲腈

於-78℃下向含CuI (4.26 mg, 0.0200 mmol)之THF (1.00 mL)混合物中添加3.0M Et2 O中之MeMgBr (0.160 mL, 0.490 mmol)。逐滴添加3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-5,5-二甲基-6-側氧基-環己烯-1-甲腈(150 mg, 0.450 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物於-78℃下攪拌45 min且升溫至0℃。於0℃下繼續攪拌30 min。添加Sat. aq. NH4 Cl (20 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-40%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(39 mg, 25%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.81 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.69 (d,J = 7.3 Hz, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 351.3. HPLC (B05) tR = 1.21 min。
化合物 108 ，步驟 2 ： 3-(3- 溴 -2- 吡啶基 )-3- 甲氧基 -2,5,5- 三甲基 -6- 側氧基 - 環己烯 -1- 甲腈

如針對化合物11之步驟8所述，標題化合物係自含於DCM (2.50 mL)中之苯基氯化硒(42.5 mg, 0.220 mmol)、吡啶(18 uL, 0.220 mmol)、3-(3-溴-2-吡啶基)-3-甲氧基-2,5,5-三甲基-6-側氧基-環己烷甲腈(39.0 mg, 0.110 mmol)及35 wt%水中之H2 O2 (9.49 mL, 97.6 mmol)製備。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(25.7 mg, 66%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.40 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd,J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd,J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.48 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 349.2. HPLC (A05) tR = 2.39 min。
表8中提供之化合物係使用類似於上述程序之程序製備。舉例而言，化合物109-110、113-115、123-124、134、137、139、141-145、147、150-151、154、158、174、197-198、204、206、208、211、214、216、224-225及239已藉由類似於針對化合物3所述之合成來製備。化合物111-112、116-120、122及125已藉由類似於針對化合物13所述之合成來製備。化合物152已藉由類似於針對化合物42所述之合成來製備。化合物126-130已藉由類似於針對化合物49所述之合成來製備。化合物131-133、135-136、140、156-157、160、162、196及238已藉由類似於針對化合物54所述之合成來製備。化合物146、148-149及153已藉由類似於針對化合物66所述之合成來製備。化合物161、163-164、166-168、170-173、175、177-193、195、199-203、205、207、209-210、212-213、215、217-223及226-237已藉由類似於針對化合物69所述之合成來製備。化合物155及194已藉由類似於針對化合物99所述之合成來製備。對於分離鏡像異構物但未分配絕對構形之化合物而言，給出所測試單一鏡像異構物之數據。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物A」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對更具活性之鏡像異構物。對於無指定立體化學及標記為「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對活性更小之鏡像異構物。對於無指定立體化學及未標記為「鏡像異構物A」或「鏡像異構物B」繪製之化合物而言，針對該化合物貫穿本申請案提供之所有數據皆係針對外消旋物。
表8：化合物109-120、122-137、139-158、160-212及214-240


化合物 159 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻喃 -6- 甲腈
化合物 159 ，步驟 1 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-1,1- 二側氧基 - 噻烷 -4- 醇

於-78℃下經由注射器幫浦經30 m向2,6-二溴吡啶(13.0 g, 55.0 mmol)於DCM (65.0 mL)中之混合物中逐滴添加2.50M己烷中之n-BuLi (24.0 mL, 60.0 mmol)。添加完成後，將混合物於-78℃下攪拌1 h。逐份添加1,1-二側氧基噻烷-4-酮(7.41 g, 50.0 mmol)。添加完成後，將混合物於-78℃下攪拌2 h。將混合物升溫至23℃且攪拌18 h。添加Sat. NaHCO3 (150 mL)，且將水相用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用DCM及EtOAc (0-100%)溶析之矽膠層析(220 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(6.48 g；42%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.66 (td,J = 13.8, 3.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (td,J = 13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 306.0。
化合物 159 ，步驟 2 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 - 硫代環己烷 1,1- 二氧化物

於0℃下向4-(6-溴-2-吡啶基)-1,1-二側氧基-噻烷-4-醇(3.06 g, 10.0 mmol)於THF (40.0 mL)中之溶液中逐份添加60 wt%礦物油中之NaH (0.48 g, 12.0 mmol)。將混合物升溫至23℃且攪拌30 min。添加碘甲烷(0.750 mL, 12.0 mmol)，且將所得混合物於23℃下攪拌1.5 h。冷卻至0℃後，緩慢添加水(50.0 mL)。用EtOAc (3 × 75.0 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用DCM及EtOAc (0-20%)溶析之矽膠層析(80 g柱)純化殘餘物，以提供固體狀標題化合物(2.89 g；90%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 320.2。
化合物 159 ，步驟 3 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -1,1- 二側氧基 - 硫代環己烷 -2- 甲醛

於-78℃下向4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-硫代環己烷1,1-二氧化物(500 mg, 1.56 mmol)於THF (5.00 mL)中之溶液中逐滴添加含於1.0 M THF中之NaHMDS (2.00 mL, 2.00 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌45 m，且添加甲酸乙酯(0.140 mL, 1.72 mmol)於THF (1.00 mL)中之溶液。將混合物於-78℃下攪拌45 m且升溫至23℃。添加Sat. NH4 Cl (20.0 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20.0 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (20-80%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(152 mg, 28%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.11 - 9.87 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 348.2。
化合物 159 ，步驟 4 ： (2E/2Z)-4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -1,1- 二側氧基 - 硫代環己烷 -2- 甲醛肟

向4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1,1-二側氧基-硫代環己烷-2-甲醛(197 mg, 0.570 mmol)於EtOH (2.25 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(78.7 mg, 1.13 mmol)及乙酸鈉(92.9 mg, 1.13 mmol)。將混合物於23℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物。添加水(20.0 mL)並用EtOAc (3 × 20.0 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且在減壓下濃縮，以提供固體狀標題化合物(157 mg, 76%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 4.28 (ddd,J = 12.9, 6.5, 3.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.37 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (dt,J = 16.2, 3.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 363.2。
化合物 159 ，步驟 5 ： 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -1,1- 二側氧基 - 硫代環己烷 -2- 甲腈

向冷卻至0℃之(2E/2Z)-4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1,1-二側氧基-硫代環己烷-2-甲醛肟(153 mg, 0.420 mmol)於THF (4.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NEt3 (0.470 mL, 3.37 mmol)及1.0 M SOCl2 於DCM中之溶液(1.68 mL, 1.68 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1 h。添加水(20.0 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20.0 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-70%)溶析之矽膠層析(12 g柱)純化產物，以提供固體狀標題化合物(108 mg；74%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 4.44 (dd,J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 4H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 1H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 345.2。
化合物 159 ，步驟 6: 4-(6- 溴 -2- 吡啶基 )-4- 甲氧基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻喃 -6- 甲腈

將4-(6-溴-2-吡啶基)-4-甲氧基-1,1-二側氧基-硫代環己烷-2-甲腈(33.0 mg, 0.100 mmol)於THF (1.00 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加含於1.0M THF中之KHMDS (0.110 mL, 0.110 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌45 m。逐滴添加苯基氯化硒(23.8 mg, 0.120 mmol)於THF (0.500 mL)中之溶液。添加完成後，將混合物升溫至0℃且攪拌2.5 h。添加Sat. NH4 Cl (10 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 10.0 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(10.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (1.00 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加35 wt%水中之H2 O2 (0.190 mL, 1.91 mmol)，且將混合物於0℃下劇烈攪拌30 m。添加水(20.0 mL)，且將水相用EtOAc (3 × 20.0 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20.0 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由用己烷及EtOAc (0-60%)溶析之矽膠層析(4 g柱)純化產物，以得到固體狀標題化合物(7.90 mg, 24%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 3.68 (ddd,J = 14.0, 9.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 (ddd,J = 14.0, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 2H)。m/z (ES+), [M+H]+ : 343.2。
實例 2 ：化合物 42 之絕對構形之確認
將稠合至N-末端六組胺酸標籤及TEV裂解序列之Keap1 (G48-D180) [S172A] (下文稱作「Keap1N-BTB」)質體在大腸桿菌(Escherichia coli) (BL21 Gold DE3勝任細胞)中轉變，且於37℃下在補充有100 µg/ml康黴素(kanamycin)及50 µg/ml四環素(Tetracyclin)之50 ml Teriffic肉湯(TB)中生長過夜。此過夜培養物用於接種補充有50 μg/mL康黴素及50 μg/mL四環素之3 L TB，並在37℃下生長直至OD600 達到約0.6，之後用0.2 mM IPTG誘導。使表現在18℃下繼續過夜，並藉由離心(4,400 xg ，10 min，4℃)收穫細胞。將所得細胞糰粒(50 g細胞重量)重新懸浮於補充有2000 U Benzonase (Merck)、四片不含EDTA之完全蛋白酶抑制劑(Roche Applied Science)及2.5 mg/mL溶菌酶(Sigma Aldrich)之200 mL溶解緩衝液(40 mM HEPES pH 8.0、300 mM NaCl、20 mM咪唑、1 mM TCEP)中。
藉由在25k psi下單次通過恆定系統細胞破碎器溶解細胞。藉由離心(69000 xg ，1小時，4℃)澄清溶解物，並在旋轉的同時與10 mL Ni-NTA瓊脂糖樹脂(Qiagen)一起培育1小時。然後將溶解物通過Econocolumn (BioRad)且用200 mL溶解緩衝液洗滌。藉由溶析緩衝液(40 mM HEPES pH 8.0、300 mM NaCl、500 mM咪唑、1 mM TCEP)溶析蛋白質。為了自Keap1N-BTB切割六組胺酸標籤，每10 mg蛋白質添加0.1 mg TEV蛋白，並用5 L透析緩衝液(40 mM HEPES pH 8.0、300 mM NaCl、10 mM咪唑、1 mM TCEP)透析過夜。透析後，使蛋白質通過含有5 ml Ni-NTA樹脂(Qiagen)之Econocolumn，以去除未切割之蛋白質及TEV蛋白酶。收集含有無標記之Keap1N-BTB之流過，並使用離心10 k MWCO濃縮器(Millipore)濃縮至4 mL體積。將濃縮蛋白加載至在儲存緩衝液(25 mM Hepes pH 7.4、150 mM NaCl、1 mM TCEP)中預平衡之HiLoad 26/60 Superdex 75 PG (GE Healthcare)上。在SDS PAGE上對含有來自粒徑篩析層析步驟之Keap1N-BTB蛋白的部分進行分析，彙集，快速冷凍，並儲存於-80℃下。
混合11.5 mg/ml之儲存緩衝液中之Keap1N-BTB蛋白與化合物原液以產生1 mM之化合物之最終濃度，並在277K下培育24小時。然後使用懸滴氣相擴散法在293K下在包括12-20% (w/v)聚乙二醇3350及200 mM乙酸鋰之儲存器上結晶蛋白質-化合物複合物。儲存器補充有20% (v/v)乙二醇用於冷凍保護，並將晶體直接冷凍至液氮中。使用同步加速器輻射(束線i03，Diamond Light Source)收集X射線繞射數據。晶體屬空間群P65 22 (a=b=42.7Å，C=266.4Å)且繞射至1.9Å之解析度。使用Global定相軟體autoPROC對數據進行縮放及合併。使用CCP4軟體套件藉由分子置換對結構進行定相，並使用BUSTER進行精修。配體在初始密度圖中清楚地定義，且蛋白質抑制劑複合物經精修以產生22%之最終R因子，且具有良好總體幾何學。數據收集及精修統計學示於表9中。
表9.結晶學數據收集及精修統計學
數據收集
空間群 P65 22
晶胞(a,b,c,α,β,γ) 42.71 Å，42.71 Å，266.39 Å，90º，90º， 120º。
觀察次數 219222
獨特反射數 13062
解析度限值：總體(外殼) 36.9-18.7Å (1.92-1.87Å)
I/sigI 17.2 (1.2)
Rmerge 0.07 (2.36)
冗餘度 16.8 (15.1)
完整度 99.8% (100%)
精修
Rwork/Rfree 0.22/0.25
RMSD (鍵) 0.01Å
RMSD (角度) 1.04º
共價結合至Keap1N-BTB之Cys151之化合物42之檢查確認S-構形。
實例 3 ： 生物活性
分析之目的
此分析之目的係鑑別Keap1之小分子抑制劑，其阻止Keap1結合至Nrf2且因此活化HEK-293 ARE螢火蟲螢光素酶瞬時轉染細胞中之Nrf2信號傳導路徑。 HEK-293細胞表現野生型Keap1蛋白，且因此具有低組成含量之Nrf2蛋白及Nrf2依賴性轉錄。 細胞系藉由瞬時轉染在內部產生，並具有螢火蟲螢光素酶上游之ARE轉錄反應元件之2x串聯重複。 當Keap1被抑制時，Nrf2信號傳導被活化，且螢光素酶表現及光發射增加。
分析工作流
將冷凍保藏之HEK ARE螢光素酶細胞在37℃水浴中快速解凍，並重新懸浮於分析培養基(DMEM，10% FCS、2 mM L-麩醯胺酸)中。藉由使用Heraeus臺式離心機離心(5 min；300 g)使細胞懸浮液成糰粒。移出上清液，且將糰粒輕輕地重新懸浮於每小瓶5 mL培養基中。使用Invitrogen Countess自動化細胞計數器量測細胞存活率及細胞數(典型存活率80%)，並將細胞稀釋至5.0 × 105 個細胞/mL之密度。
然後使用Multidrop Combi將細胞以20 μL/孔平鋪至白色384孔板(Greiner 781080)中，以產生10,000個細胞/孔。若適當，在使用Echo 555聲學分配器(Labcyte)分配細胞之前，已將測試化合物添加至孔中。將板於室溫下放置約10 min以促進橫跨板均勻之細胞沉降，之後在37℃、95%濕度及5% CO2 下培育18小時。
18 h培育後，自培育器移出板，且冷卻至室溫並保持30 min，之後每孔添加10μL SteadyGlo試劑檢測試劑(根據製造商之說明書，在需要10 mL室溫緩衝液前10 min添加至一小瓶凍乾受質中且倒轉數次以完全溶解)。然後將板在黑暗中培育30 min，之後在Envision讀板儀上讀數。
用於篩選之化合物之製備
使用Labcyte Echo在聲學上分配化學物質，使用10 pt劑量曲線，最高濃度為100 μM。向分析孔回填DMSO至總共60 nL，以經由分析維持0.3% (v/v) DMSO。
數據分析軟體及結果之計算
使用30 μM第三丁基氫醌(tBHQ)界定刺激物質信號且藉由DMSO媒介對照界定中性信號。所有計算皆係使用GeneData實施。
在IBIS列計算中，將分析類型設置為「刺激物」，並將活性臨限值設置為50。
生物學結果
表10中提供了在HEK293螢光素酶分析中評估之化合物之平均EC50 值。自1至20次單獨量測之任何地方計算平均值。
表10：在HEK293螢光素酶分析中評估之化合物的EC50值

參考文獻之引用
本文所提及之所有出版物及專利之全部內容皆以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突，則以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效內容
儘管已論述本申請案之具體實施例，但上文之說明具有闡釋性而非限制性。熟習此項技術者可在審閱本說明書及下文之申請專利範圍時將明瞭本申請案之許多變化形式。應參照申請專利範圍以及其等效內容之完整範圍、及說明書以及此等變化形式來確定本申請案的完整範圍。

Claims (77)

  1. 一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係選自-C(O)-或-S(O)2 -； R1 及R2 各自獨立地選自H及C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環； R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基； R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-C(O)-。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係-S(O)2 -。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自係H。
  5. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環； R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基； R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  6. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環； R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基； R4 係選自視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R4 係選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之吡嗪基、視情況經取代之噻吩基及視情況經取代之噻唑基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係視情況經取代之吡啶基。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R4 視情況經一或多個R5 取代；且 R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 經一個或兩個R5 取代。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 經兩個R5 取代。
  12. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。
  13. 如請求項9至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。
  16. 如請求項9至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且 R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
  19. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基或螺雜環烷基環； R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基； R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且 p係選自0、1、2、3及4。
  20. 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 及R2 各自獨立地選自C1-6 烷基；或R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環烷基環； R3 係選自羥基及視情況經取代之烷氧基； R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基；且 p係選自0、1、2、3及4。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係選自1及2。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係2。
  23. 如請求項19至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烯基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之異噁唑基、視情況經取代之異噻唑基及視情況經取代之三唑并吡啶基。
  24. 如請求項19至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基及視情況經取代之噻唑基。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。
  27. 如請求項19或20之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中p係2且R5 在每次出現時獨立地選自鹵素及視情況經取代之烷基。
  28. 如請求項27之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 之一次出現為鹵素且R5 之另一次出現為視情況經取代之烷基。
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 之一次出現為-F且R5 之另一次出現為-CH(F)2 。
  30. 如請求項19至25中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R5 在每次出現時獨立地視情況經一或多個R6 取代；且 R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺醯基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基磺醯基及環烷基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 在每次出現時獨立地選自鹵素、烷基及烷基磺醯基。
  33. 如請求項1至3及5至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自C1-4 烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各自獨立地選自甲基及乙基。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 二者皆為甲基。
  36. 如請求項1至3及5至32中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基、螺環丁基或螺環戊基環。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基或螺環戊基環。
  38. 如請求項37之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 與其連接之碳一起形成螺環丙基環。
  39. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係視情況經取代之烷氧基。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係甲氧基。
  41. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係三氟甲氧基。
  42. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係甲氧基-d3 。
  43. 一種化合物，其選自化合物1-57、59-94、96、98-120、122-137、139-158、160-212及214-240中之任一者，及其醫藥上可接受之鹽。
  44. 一種化合物，其係化合物14，(14)，或其醫藥上可接受之鹽。
  45. 一種化合物，其係化合物42，(42)，或其醫藥上可接受之鹽。
  46. 一種化合物，其係化合物163，(163)，或其醫藥上可接受之鹽。
  47. 一種化合物，其係化合物186，(186)，或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 一種化合物，其係化合物194，(194)，或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 一種醫藥組合物，其包含(a) 如前述請求項中任一項之化合物；及(b) 醫藥上可接受之賦形劑。
  50. 如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物，其用作藥劑。
  51. 一種治療疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之Nrf2轉錄活化劑，該活化劑包含至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  52. 一種抑制Keap1蛋白之方法，其包括使細胞與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物接觸。
  53. 一種治療個體之神經退化病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  54. 如請求項53之方法，其中該神經退化病症係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、杭丁頓氏病(Huntington disease，HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病(Lou Gehrig's disease))、瀰漫性路易氏體病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調(Friedreich's ataxia)、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。
  55. 如請求項54之方法，其中該病症係帕金森氏病。
  56. 一種治療個體之發炎病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  57. 如請求項56之方法，其中該發炎病症係選自(i) 呼吸疾病；(ii) 心血管疾病；(iii) 代謝疾病；(iv) 由於全身性敗血症及/或重大創傷引起之多器官衰竭；(v) 發炎性關節炎，(vi) 發炎性腸病(IBD)，及(vii) 發炎性皮膚病。
  58. 如請求項57之方法，其中該呼吸疾病係選自慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、特發性肺纖維化及放射性肺炎。
  59. 如請求項57之方法，其中該心血管疾病係選自動脈粥樣硬化疾病。
  60. 如請求項57之方法，其中該代謝疾病係選自急性腎損傷、慢性腎病、急性肝損傷及慢性肝衰竭。
  61. 如請求項57之方法，其中該發炎性關節炎係痛風。
  62. 如請求項57之方法，其中該發炎性腸病係克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。
  63. 如請求項57之方法，其中該發炎性皮膚病係異位性皮膚炎。
  64. 一種治療個體之自體免疫病症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  65. 如請求項64之方法，其中該自體免疫病症係選自全身性紅斑狼瘡(SLE)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、牛皮癬及肌炎。
  66. 一種治療個體之癌症之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  67. 如請求項66之方法，其中該癌症係選自肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、膽囊癌、卵巢癌、肝癌、食管癌、神經膠質瘤、食管鱗狀細胞癌、胰臟癌、子宮內膜癌、乳頭狀癌、頭頸癌、皮膚癌、肝細胞癌以及腎及膀胱癌。
  68. 一種治療個體中由反應性氧化物質(ROS)之產生或氧化損傷引起之併發症或有害後遺症的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之至少一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  69. 如請求項68之方法，其中反應性氧化物質(ROS)之產生或氧化損傷係葉克膜體外維生系統(ECMO)、體外心肺循環(CBP)、需要體外循環之腎替代療法、或心臟、腎或肝移植之結果。
  70. 如請求項69之方法，其中該需要體外循環之腎替代療法係選自腎透析、血液過濾及血液透析過濾。
  71. 一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療神經退化病症之藥劑。
  72. 如請求項71之用途，其中該神經退化病症係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病)、瀰漫性路易氏體病、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。
  73. 一種如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物的用途，其用於製備為有需要之患者治療疾病的藥劑。
  74. 如請求項73之用途，其中該疾病係選自阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病)、瀰漫性路易氏體病、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。
  75. 一種治療有需要之患者之疾病或病症的方法，其包括投與如請求項1至48中任一項之化合物或如請求項49之醫藥組合物。
  76. 如請求項75之方法，其中該疾病或病症係選自阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、杭丁頓氏病(HD)及其他CAG-三聯核苷酸重複序列(或聚麩醯胺酸)病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS；路-蓋裡格氏病)、瀰漫性路易氏體病、舞蹈症-棘細胞增殖症、原發性脊髓側索硬化症、多發性硬化(MS)、額顳葉失智症、弗裡德賴希共濟失調、急性頭部損傷及癲癇(小膠質活化之抑制)。
  77. 如請求項76之方法，其中該疾病係帕金森氏病。
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