JP2002503663A

JP2002503663A - 新規のトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物

Info

Publication number: JP2002503663A
Application number: JP2000531447A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ロジャー; ペイラウドウ，ゲイリー; スプリングソープ，ブライアン; ソム，スティーブン; ウィリス，ポール
Original assignee: アストラゼネカユーケイリミテッド
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2002-02-05
Also published as: WO1999041254A1; NO20004089D0; PL342430A1; HUP0100328A3; DE69905451T2; TR200002380T2; CN1291193A; EP1056749A1; ATE232866T1; KR20010078696A; CA2316264A1; HUP0100328A2; NZ505250A; AU2650099A; US6369064B1; EP1056749B1; ID27127A; AR015515A1; SK12242000A3; DE69905451D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I)で示される新規のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物、前記化合物の薬物としての使用、前記化合物を含んだ組成物、および前記化合物の製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物、前記化合物の薬剤としての使用、前記化合物を含有する組成物、および前記化合物の製造法を提供す
る。

【０００２】血小板の粘着と凝集は、動脈血栓症における初期の事象である。内皮下表面に
対する血小板粘着のプロセスは、損傷を受けた血管壁の修復に重要な役割を果た
すことがあるが、これによって開始される血小板凝集が正常な血管ベッド(vital
vascular bed)の急性血栓性閉塞症を引き起こすことがあり、この結果、高い死
亡率を伴う事象(例えば、心筋梗塞や不安定狭心症)が起こる。これらの疾患を予
防もしくは緩和するために介在物(interventions)を使用して旨くいったとしても(例えば、血栓溶解および血管形成)、血小板の媒介による閉塞または再閉塞が
起きてしまう。

【０００３】多くの経路が集中して血小板凝集が起こる。最初の刺激がどうであろうと、最
終的に共通して起こる事象は、膜結合部位である糖蛋白質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)
にフィブリノゲンが結合することによる血小板の架橋である。GPIIb/IIIaに対す
る抗体またはアンタゴニストの抗血小板有効性が高いことが、こうした最終的共
通事象に対する妨害という観点から説明されている。しかしながら、この種の薬
剤を使用した場合に観察される出血という問題についても、こうした有効性から
説明してもよいであろう。トロンビンは他の経路とは殆ど無関係に血小板凝集を
起こすことができるが、他のメカニズムによる事前の血小板活性化がなければ、
実質的な量のトロンビンは存在しないようである。ヒルジン等のトロンビン阻害
薬は極めて有効な抗トロンビン薬であるが、この場合も抗血小板薬および抗凝固
薬として機能するので、過剰な出血を引き起こすことがある〔The TIMI9a Inves
tigators (1994), Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strateg
ies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIa Investigators (1994)
Circulation 90, pp.1631-1637; Neuhaus K.L.et.al.(1994) Circulation 90, p
p.1638-1642〕。

【０００４】 ADPは血栓症の重要なメディエイタとして作用する、ということが見出されている。他の薬剤〔例えば、アドレナリンや5-ヒドロキシトリプタミン(5HT, セロ
トニン)等〕はADPの存在下でのみ凝集を引き起こすという事実から、ADPの役割が極めて重要であることがわかる。アスピリンの抗トロンビン有効性が限定され
ているということは、血小板粘着の後にトロンボキサン依存性の態様にて放出さ
れるADPの1種類の供給源だけを阻害する、という事実を示しているのであろう〔
例えば、Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, p
p.81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308,
pp.159-168; を参照〕。アスピリンは、他のADP供給源(例えば損傷した細胞)や
乱れた血流の状態下で放出されるADPによって生成される凝集に対していかなる影響も及ぼさない。ADPによって引き起こされる血小板凝集は、血小板膜上に特異的に位置しているP_2T-受容体サブタイプによって媒介される。最近、この受容
体に対するアンタゴニストが、他の抗トロンビン薬を大幅に凌ぐ改良をもたらす
ことがわかった。したがって、抗トロンビン薬としてのP_2T-アンタゴニストを見
出すことが求められている。

【０００５】現在、一連のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン誘導体がP_2T-受容体アンタゴニストであることがわかっている。従って第1の態様において、本発明は式(I)

【０００６】

【化５】

【０００７】〔式中、 R¹は、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シクロア
ルキル基、アリール基、またはチエニル基であって、これらの各基が、ハロゲン
、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されてい
てもよいC_1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R²は、C_1-8アルキル基、C_2-8アルケニル基、またはC_3-8シクロアルキル基であ
って、これらの各基が、ハロゲン、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、ピリジル、またはアリールから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このとき前記のピリジルとアリールが、ハロゲン、OR²⁰、C(
O)R¹¹、NR¹⁴C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、SO₂NR¹⁸R¹⁹、ニトロ、NR¹²R¹³、SR¹¹、メチレンジオキシ、またはC_1-6アルキル（1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R³とR⁴はどちらもヒドロキシであり; R⁵は水素またはC_1-6アルキルであり; R⁶は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、
C_2-6アルキニル、ハロゲン、OR²¹、またはC_3-6シクロアルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC_1-6アルキルであるか、あるいはR⁶はC_3-6シク
ロアルキルであるか、あるいはR⁶は-A-フェニルまたは-A-ピリジルであって、こ
れら2つの基が、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロゲン、O
C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、またはメチレンジオキシから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよく; あるいはR⁵とR⁶が、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、C_1-6アルキルで置換されていてもよい5員〜7員の飽和環
を形成し; Aは、直接結合またはC_1-6アルキルであり; R⁸は、水素、C_1-6アルキル（1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいはアリール（ハロゲン、ニトロ、C(O)R¹¹、OR²⁰、SR¹¹、NR¹²R¹³、NR ¹⁴ C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、またはSO₂NR¹⁸R¹⁹から選ばれる1つ以上の置換基で置換
されていてもよいであり; R⁹は、水素、C_1-6アルキル（1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいはアリール（ハロゲン、ニトロ、C(O)R²⁰、OR²⁰、SR¹¹、NR¹²R¹³、NR ¹⁴ C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、またはSO₂NR¹⁸R¹⁹から選ばれる1つ以上の置換基で置換
されていてもよい）であり; R¹⁰は、水素、C_1-6アルキル、またはC(O)C_1-6アルキルであり; R¹²とR¹³は、独立的に水素またはC_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4員〜8員の環を形成し; R¹⁵は、C_1-6アルキルまたはフェニルであり; R¹¹、R¹⁴、およびR¹⁶は、独立的に水素またはC_1-6アルキルであり; R¹⁷は、C_1-6アルキルまたはフェニルであり; R¹⁸とR¹⁹は、独立的に水素、C_1-6アルキル、またはフェニルであり; R²⁰は、水素、フェニル、またはC_1-6アルキル（ハロゲンで置換されていてもよい）であり;そして R²¹は水素またはC_1-6アルキルであって、但しR²¹がHであるときは、R⁵がC_1-6 アルキルでなければならない〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用と
して許容しうる塩、または前記化合物の溶媒和物を提供する。

【０００８】アルキル基は、単独であろうと他の基の一部であろうと、直鎖であってもよい
し、あるいは枝分かれ鎖であってもよい。アリール基としては、フェニル基とナ
フチル基がある。アシル基としては、アセチル基や1-オキソプロピル基などのC(
O)C_1-6アルキルがある。

【０００９】適切なR¹は、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シ
クロアルキル基、アリール基、またはチエニル基であって、これらの各基が、ハ
ロゲン、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換さ
れていてもよいC_1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい。好ましいR¹は、C_1-6アルキル、チエニル、またはトリフルオロメチルフェ
ニルである。さらに好ましいR¹は、メチル、プロピル、プロペニル、またはチエ
ニルである。

【００１０】適切なR²は、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、またはC_3-8シクロアルキルであ
って、これらの各基が、ハロゲン、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、ピリジル、またはアリールから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記のピリジルとアリールは、ハロゲン、OR²⁰、C(O)R¹¹、N
R¹⁴C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、SO₂NR¹⁸R¹⁹、ニトロ、NR¹²R¹³、SR¹¹、メチレンジオキシ、または1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このときR⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹ 、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、およびR¹⁹は前記にて定義した通りである。好まし
いR²は、それ自体がハロゲン、OR⁸、またはC_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC_1-6アルキル基またはC_3-8シクロアルキル基
である。さらに好ましいR²は、フェニル、4-メトキシフェニル、3-クロロフェニ
ル、4-メチルフェニル、または4-フルオロフェニルで置換されていてもよいシク
ロプロピルである。

【００１１】適切なR⁵は水素またはC_1-6アルキルであり; R⁶は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケ
ニル、C_2-6アルキニル、ハロゲン、OR²¹、またはC_3-6シクロアルキルから選ばれ
る1つ以上の基で置換されていてもよいC_1-6アルキルであるか、あるいはR⁶はC_3- ₆ シクロアルキルであるか、あるいはR⁶は-A-フェニルまたは-A-ピリジルであって、これら2つの基が、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロゲン、OC_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、またはメチレンジオキシから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよく; あるいはR⁵とR⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C_1-6アルキルで置換されていてもよい5員〜7員
の飽和環を形成する。好ましいR⁵は水素であり、好ましいR⁶はシクロプロピル、
メチルシクロプロピル、C_1-6アルキル、またはハロゲン(好ましくは1つ以上のフ
ッ素原子)で置換されたC_1-6アルキルである。さらに好ましいR⁵は、エチル、イソプロピル、またはイソブチルであるか、あるいはR⁵とR⁶が、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピロリジン環を形成する。最も好ましいR⁵は水素で
あり、最も好ましいR⁶はメチルまたは2-フルオロエチルである。

【００１２】本発明の特に好ましい化合物は、遊離塩基の形態にて本明細書に記載の化合物
、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩または溶媒和物として本明細書
に記載の化合物を含む。

【００１３】本発明によればさらに、式(II)

【００１４】

【化６】

【００１５】 (式中、R¹とR²は式(I)に関して定義した通りであるか、あるいはそれらの保護さ
れた誘導体であり、P¹とP²は水素または保護基であり、YはCO₂Hである)で示され
る化合物と式(III)

【００１６】

【化７】

【００１７】 (式中、R⁵とR⁶は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物とを反応させる工程を含み、そして所望により前記工程の後に、・ 1つ以上の官能基をさらに別の官能基に転化させる工程、・保護基を取り除く工程、および・医薬用として許容しうる塩または溶媒和物を形成させる工程をあらゆる順序にて含む、式(I)の化合物の製造法が提供される。

【００１８】 P¹とP²のそれぞれが独立的に示すことのできる適切な基の例は、C_1-6アルキル
基(好ましくはメチル)、ベンジル基、(C_1-6アルキル)₃Si基(好ましくはトリメチ
ルシリル)、およびC(O)C_1-6アルキル基(好ましくはアセチル)である。2つの基P¹ とP²が、それらが結合している原子と一緒になって環を完成するのが好ましい。
例えば、P¹とP²が一緒になってメチリデン等のアルキリデンを示し、さらに好ま
しくはイソプロピリデンまたはアルコキシメチリデン(例えばエトキシメチリデン)を示す。

【００１９】式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、ペプチド合成から知られている方法を使用して、カップリング剤の存在下で行うのが好ましい(M. Bodanszky
と A. Bodanszkyによる「The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verla
g, 1984」を参照)。適切なカップリング剤としては、1,1'-カルボニルジイミダゾールやジシクロヘキシルカルボジイミドがあり; 好ましいカップリング剤は、
ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートであり、N,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で使用
される。この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)中にて−15℃〜120℃の温度で行うのが好ましく、0℃〜室温にて行うのがさらに好ましい。

【００２０】公知の反応条件を使用して保護基の付加と除去を行うことができる。保護基の
使用については、「'Protective Groups in Organic Chemistry', J.W.F. McOmi
e 編集, Plenum Press (1973)」、および「'Protective Groups in Organic Syn
thesis', 第２版, T.W. Greene & M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)」に詳細に記載されている。

【００２１】式(II)(式中、YはCO₂Hである)の化合物を活性化させる代替法としては、酸ハロゲン化物または酸無水物を形成させる方法がある。酸無水物は、酸ハロゲン化
物(例えば塩化アセチル)を塩基(例えばピリジン)の存在下で処理することによっ
て、あるいは不活性溶媒中で脱水剤(例えば、酢酸無水物や五酸化リン)で処理す
ることによって形成させることができる。酸ハロゲン化物は、P(III)ハロゲン化
物(例えば三塩化リン)、P(V)ハロゲン化物、またはS(IV)ハロゲン化物などのハロゲン化剤で酸を処理することによって形成させることができる。酸ハロゲン化
物はさらに、酸と酸ハロゲン化物(例えば臭化オキサリル)との交換反応によって
も得ることができる。これらの反応は、溶媒としてのハロゲン化剤または酸ハロ
ゲン化物中にて、あるいは他の不活性溶媒(例えば塩化メチレン)中にて0〜150℃
の温度で行うことができる。活性化は、ジクロロメタン中にて室温で塩化オキサ
リルで処理することによって行うのが好ましい。

【００２２】脱保護は、当業界に一般的に知られている方法を使用して行うことができる。
例えば、基P¹/P²の脱保護に対しては、下記のように行うのが好ましい。 (i) P¹とP²の一方または両方がC(O)C_1-6アルキルである場合、これらの基は、例えば、水性エタノールや水性テトラヒドロフラン等の溶媒中にて10〜100℃(
好ましくは室温付近)の温度で金属水酸化物(好ましくは水酸化ナトリウムや水酸
化リチウム等のアルカリ金属水酸化物)または第四アンモニウム水酸化物を使用することによる塩基加水分解によって; あるいは水性1,4-ジオキサン等の溶媒中
にてHCl等の無機酸またはトリクロロ酢酸等の強い有機酸を使用する酸加水分解によって除去することができる; (ii) P¹とP²の一方または両方が(C_1-6アルキル)₃Siである場合、これらの基は、例えばフッ化物イオン源(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムやフッ化水素
など)を使用することによって除去することができる; (iii) P¹とP²の一方または両方がC_1-6アルキル基である場合、これらの基は、例えば三臭化ホウ素を使用することによって除去することができる; (iv) P¹とP²の一方または両方がベンジル基である場合、水素雰囲気下にて1 〜5バールの圧力で、遷移金属触媒(例えば木炭担持パラジウム)を使用する水素化分解を溶媒(例えば酢酸)中で行うことによって除去することができる; および
/または (v) P¹とP²の両方がアルキリデンまたはアルコキシアルキリデンである場合、これらは、例えば無機酸または有機酸を使用することによって、好ましくはメ
タノール/1,4-ジオキサン中2M塩酸を室温にて使用することによって除去することができる。

【００２３】式(III)の化合物は市販されているか、あるいは文献に記載されている当業者に公知の方法によって製造することができる。式(II)(式中、YはCO₂H、CONR⁵R⁶、またはCO₂R'である)の化合物は、式(IV)

【００２４】

【化８】

【００２５】〔式中、R¹、P¹、P²、R⁵、およびR⁶は前記にて定義した通りであり、L¹は離脱基
(例えばハロゲン原子)であり、R'はC_1-6アルキル基またはベンジル基である〕で
示される化合物と、アミンNH₂R²またはNH₂R²の塩(式中、R²は前記にて定義した通りである)とを塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。NH₂R²の適切な塩としては塩酸塩がある。適切な塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基または炭酸カリウム等の無機塩基がある。アミンNH₂R²は、H.
Nishiyama らによる"Bull. Chem. Soc., Jpn., 1995, 68, 1247", P. Newmanによる"Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol.1, Amines
and Related Compounds; Optical Resolution and Information Center: Manha
ttan College, Riverdate, NY, 1978, p120", およびJ. Vallgardaらによる"J.
Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461" に記載の手順を使用して製造することができ
る。特定のアミンNH₂R²は新規の化合物であり、本発明のさらなる態様を形成する。

【００２６】式(IV)の化合物は、式(V)

【００２７】

【化９】

【００２８】 (式中、R¹、Y、L¹、P¹、およびP²は前記にて定義した通りである)で示される化合物を、不活性溶媒中にて−20℃〜100℃の温度で金属亜硝酸塩〔例えばアルカリ金属亜硝酸塩(特に亜硝酸ナトリウム)〕でジアゾ化することによって、あるい
は亜硝酸C_1-6アルキルでジアゾ化することによって(好ましい条件は、アセトニトリル中80℃にて亜硝酸イソアミルを使用する)製造することができる。

【００２９】式(V)(式中、YはCO₂Hである)の化合物は、式(VI)

【００３０】

【化１０】

【００３１】 (式中、R¹、L¹、P¹、およびP²は前記にて定義した通りである)で示される化合物
を還元および加水分解することによって製造することができる。還元は、例えば
、水素雰囲気下において好ましくは1〜5気圧の圧力にて、溶媒(例えばエタノール)中で室温付近の温度にて遷移金属触媒(例えば木炭担持パラジウム)を使用する水素化によって、あるいは酸性溶媒(例えば酢酸)中に混合した鉄を約100℃の温度で使用することによって行うことができる。

【００３２】上記反応に次いで式(V)(式中、YはCO₂Hである)の化合物を製造するために、式
(VI)の化合物から誘導される化合物の加水分解を、水性1,4-ジオキサン等の溶媒
中にて20〜150℃の温度で、HCl等の無機酸またはトリフルオロ酢酸等の強い有機
酸を使用することによって行うことができる。アルカリ土類金属ハロゲン化物( 例えば塩化カルシウム)を含有する酸性溶媒(例えば酢酸)中に混合した鉄を約80 ℃で使用して、還元と加水分解を同時的に行うのが好ましい。

【００３３】式(V)(式中、R⁹はC_1-6アルキルまたはベンジルである)の化合物を製造するためには、式(VI)の化合物を、酢酸中に混合した鉄を使用して50〜80℃の温度にて
ニトロ基が還元されるように処理する。このようにして得られる中間体を、次い
でC_1-6アルキルアルコールもしくはベンジルアルコールと水との混合物中にて室
温付近の温度でホウ水素化ナトリウムで処理する。

【００３４】式(VI)の化合物は、式(VII)

【００３５】

【化１１】

【００３６】〔式中、L¹とR¹は前記にて定義した通りであり、L²は離脱基(例えばハロゲン原子)であって、このときL¹とL²が同じであるのが好ましい〕で示される化合物と式(VIII)

【００３７】

【化１２】

【００３８】 (式中、P¹は前記にて定義した通りである)で示される化合物とを、C_1-6アルキル
-MやMH(式中、Mは金属である)等の塩基(例えばブチルリチウム)の存在下にて、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン(THF))中で、−10〜100℃の温度で反応さ
せることによって製造することができる。水素化ナトリウムは、THF中にて室温で使用するのが好ましい。

【００３９】式(VII)の化合物は、4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジンをR¹L³〔式中
、R¹は前記にて定義した通りであり、L³は適切な離脱基(例えばハロゲン原子)で
ある〕によりアルキル化し、次いでニトロ化を行い、その後に2つのアルコール基を離脱基L¹とL²に転化させることによって製造することができる。

【００４０】式(V)(式中、YはCONR⁵R⁶である)の化合物は、式(IX)

【００４１】

【化１３】

【００４２】で示される化合物と式(VII)(式中、P¹、P²、R¹、R⁵、R⁶、L¹、およびL²は前記に
て定義した通りである)で示される化合物とを、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサ
ン)中にて塩基(例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で反応させ、次いでニトロ基を還元することによって製造することができる。式(IX)の化合物
は、WO9528160に記載の方法を使用して製造することができる。

【００４３】基SR¹は、イオウを酸化し〔例えばオキソン(oxone)(登録商標)またはmCPBAを使用して〕、次いで化合物R¹SM(式中、R¹は異なったR基であり、Mはナトリウム等の金属である)で処理することによって相互変換させることができる。

【００４４】全ての新規な中間体が本発明のさらなる態様を形成する。式(I)の化合物の塩は、遊離酸、またはその塩、または遊離塩基、またはその塩もしくは誘導体と、1当量以上の適切な塩基(例えば、C_1-6アルキルで置換され
ていてもよい水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水
酸化物)または酸(例えば、ハロゲン化水素(特にHCl)、硫酸、シュウ酸、またはリン酸)との反応により形成させることができる。反応は、塩が不溶であるような溶媒または媒体中で行ってもよいし、あるいは塩が溶解するような溶媒〔例え
ば、水、エタノール、THF、またはジエチルエーテル(減圧または凍結乾燥によっ
て除去することができる)〕中で行ってもよい。さらに反応が複分解的なプロセスであってもよいし、あるいは反応をイオン交換樹脂上で行ってもよい。無毒性
の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、例えば生成物を単離または精製する際
においては他の塩が有用となる場合もある。

【００４５】本発明の化合物はP₂₇-受容体アンタゴニストとして作用する。したがって本発
明の化合物は、治療、特に補助的な治療に対して、とりわけ血小板活性化阻害薬
、血小板凝集阻害薬、血小板脱顆粒阻害薬、および抗トロンビン薬として使用で
きることが見込まれる治療に対して有用であり; あるいは不安定狭心症、冠動脈
血管形成(PTCA)、心筋梗塞、周囲血栓溶解(perithrombolysis)、アテローム性動
脈硬化症の一次性動脈血栓合併症(例えば、血栓性発作や塞栓性発作)、末梢血管
疾患、血栓溶解が起こる場合とそうでない場合の心筋梗塞、アテローム性動脈硬
化症での関与(例えば、血管形成、動脈内膜切除、ステント配置、冠動脈血栓症、および他の血管移植手術)による動脈合併症、外科的またはメカニカルな損傷(
例えば、偶発的もしくは外科的な外傷の後の組織サルベージ、皮膚フラップと筋
肉フラップを含む再建外科後の組織サルベージ)の血栓性合併症、広汎性の血栓性/血小板消費成分が関与する疾患(例えば、血管内凝固症候群、血栓性の血小板
減少紫斑病、溶血性尿毒症候群、敗血症の血栓性合併症、成人の呼吸困難症候群
、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘起による血小板減少症、および前期子癇症/子癇症)、静脈血栓症(例えば、深静脈血栓症や静脈閉塞症)、および血液学的疾患(
例えば、血小板血症や鎌状赤血球病を含めた骨髄増殖症)の治療と予防に対して有用であり; あるいは機械的に引き起こされるインビボでの血小板活性化〔例え
ば、心肺バイパスや膜型人工肺(微小血栓塞栓症の防止)〕、機械的に引き起こさ
れるインビトロでの血小板活性化〔例えば血液生成物(例えば血小板濃縮物)の保
存における使用〕、シャントの閉塞(例えば、腎臓透析やプラスマフェレーシスの場合)、血管の損傷
/炎症(例えば、血管炎、動脈炎、糸状体腎炎、炎症性腸管疾患、および臓器移植
拒絶反応)に対して二次的に起こる血栓症、ならびに片頭痛、レイノー現象、粥状斑の形成/進行、血管の狭窄症/再狭窄症、および喘息等の疾患(血小板により誘導される因子が疾患プロセスに関与している)の予防に対して有用である。

【００４６】本発明によれば、上記疾患を治療するための薬物の製造に本発明の化合物を使
用することが提供される。本発明はさらに、治療学的に有効量の本発明の化合物
を上記のような疾患に罹っている患者に投与することを含む、上記疾患の治療法
を提供する。

【００４７】本発明の化合物は、例えば肺および/または気道に、溶液、懸濁液、HFAエーロ
ゾル、および乾燥粉末配合物の形態で局所投与することもできるし、あるいは例
えば、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末、もしくは顆粒の形態での経口投
与によって、無菌の非経口溶液もしくは非経口懸濁液の形態での非経口投与によ
って、皮下投与によって、坐剤の形態での直腸投与によって、あるいは経皮的な
投与によって全身的に投与することもできる。

【００４８】本発明の化合物は、それ自体で投与することもできるし、あるいは医薬用とし
て許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと本発明の化合物とを組
合わせて得られる医薬用組成物として投与することもできる。特に好ましいのは
、有害な反応(例えばアレルギー反応)を引き起こすおそれのある物質を含有して
いない組成物である。

【００４９】本発明の化合物の乾燥粉末配合物および加圧したHFAエーロゾルは、経口吸入によってもあるいは経鼻吸入によっても投与することができる。吸入を適切に行
うため、化合物を微粉末の状態にするのが望ましい。

【００５０】本発明の化合物はさらに、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。吸
入器は、１回投与用吸入器であっても又は複数回投与用吸入器であってもよく、
また吸息作動による乾燥粉末吸入器であってもよい。

【００５１】 1つの方法としては、本発明の微粉化合物とキャリヤー物質(例えば、単糖類、
二糖類、または多糖類、糖アルコール、または他のアルコール)とを混合するという仕方がある。適切なキャリヤーとしては、糖とスターチがある。これとは別
に、本発明の微粉化合物を別の物質で被覆してもよい。粉末混合物はさらに、硬
質ゼラチンカプセル(それぞれが所望用量の活性化合物を含有する)中に分配する
こともできる。

【００５２】他の方法としては、微粉末を、吸入動作の進行時に崩壊するような球体に加工
するという仕方がある。この球状化させた粉末を、複数回投与用吸入器〔ターブ
ヘイラー(Turbuhaler)(登録商標)として知られているもので、投与ユニットより
、患者が吸入する所望用量が計量される〕の薬物リザーバー中に充填することが
できる。このシステムを使用して、本発明の活性化合物をキャリヤー物質と共に
、あるいはキャリヤー物質なしで患者に供給する。

【００５３】本発明の化合物を含んだ医薬用組成物は、状況に応じて適切に、経口投与に対
しては錠剤、ピル、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒であってよく、非経
口投与に対しては無菌の非経口もしくは皮下溶液または懸濁液であってよく、ま
た直腸投与に対しては坐剤であってよい。

【００５４】経口投与に適したものにするためには、本発明の活性化合物を、アジュバント
またはキャリヤー〔例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニ
トール、スターチ(例えば、ジャガイモスターチ、コーンスターチ、およびアミロペクチン)、およびセルロース誘導体〕、結合剤(例えば、ゼラチンやポリビニ
ルピロリドン)、および滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、およびパラフィンなど)と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。被覆された錠剤が必要な場合は
、上記のように製造したコアを濃縮した糖溶液(例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、および二酸化チタンなどを含有してよい)で被覆することができる。これとは別に、揮発性の高い有機溶媒または水性溶媒中に溶解した適切なポ
リマーで錠剤を被覆することもできる。

【００５５】軟質ゼラチンカプセルを製造するには、本発明の化合物を、例えば植物油また
はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルは、
錠剤用の上記賦形剤(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、セルロース誘導体、またはゼラチン)のいずれかを使用して本発明の化合物の顆粒を含有してよい。さらに、本発明の薬物の液体配合物ま
たは半固体配合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填することもできる。

【００５６】経口用途のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液(例えば、本発明の化合物を含有し、残部はエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコー
ルの混合物と砂糖である)の形態をとってよい。このような液体製剤は、所望により、着色剤、風味剤、サッカリン、および増粘剤としてのカルボキシメチルセ
ルロース、あるいは当業界に公知の他の賦形剤を含有してよい。

【００５７】以下に実施例を挙げて本発明を説明する。実施例においては、NMRスペクトルはバリアン・ユニティー・イノーバ(Varian Unity Inova) 300または400により測定し、MSスペクトルは以下のように測定した: すなわち、EIスペクトルはVG70
-250Sまたはフィンニガン・マット・インコス-XL(Finnigan Mat Incos-XL)スペクトロメーターにより測定し、APCIスペクトルはフィンニガン・マットSSQ7000 またはマイクロマス・プラットホーム・スペクトロメーター(Micromass Platfor
m spectrometer)により測定した。分取用HPLCによる分離は、一般には、BDSC-18
逆相シリカを充填したノバパック(Novapak)(登録商標)カラム、ボンダパック(Bo
ndapak)(登録商標)カラム、またはハイパーシル(Hypersil)(登録商標)カラムを使用して行った。フラッシュクロマトグラフィー〔実施例においては(SiO₂)とし
て示されている〕はフィッシャー・マトリックス・シリカ(Fisher Matrix silic
a)(35〜70μm)を使用して行った。

【００５８】プロトンNMRスペクトルにおいて回転異性体の存在を示している実施例に対しては、主要な回転異性体の化学シフトだけが記載してある。実施例1 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α, 6α, 6aα)]-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ) -4-ピリミジニル]アミノ]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸 [3aS-(3aα,4β,7β,7aα)]-5-[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-4-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノール-1,3-ジオキソロ[4,5
-c]ピリジン-6(3aH)-オン(10.0g)(WO9703084に記載の手順にしたがって製造)と塩化カルシウムをエタノール(140ml)中に溶解して得た溶液に、撹拌しながら鉄粉(10.0g)を加えた。反応混合物を10分加熱還流し、セライトを通して濾過し、高温のエタノールで数回洗浄した。濾液を濃縮して所望の生成物(9.3g)を得た。 MS(FAB) 405, 403 (M+H⁺), 403(100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸工程a)の生成物(9.28g)をアセトニトリル(80ml)中に溶解して得た溶液に亜硝酸イソアミル(6.02ml)を加え、本溶液を70℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、精製して(SiO₂、溶離液として酢酸エチル/イソヘキサン(2/1))表
記化合物(7.9g)を得た。 MS(FAB) 416, 414 (M+H⁺), 414(100%) c) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7- (2-フェニルシクロプロピルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4, 5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸工程b)の生成物(413mg)、(1R-トランス)-2-フェニルシクロプロピルアミン [R
-(R^*,R^*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1)(L.A.Mitscherらによる"Med
. Chem., 1986, 29, 2044"に記載の手順にしたがって製造)(283mg)、およびトリ
エチルアミン(1.1ml)をジクロロメタン(6ml)中に混合して得た混合物を室温で4 時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を精製して(SiO₂、溶離液として酢酸エチル、次いでメタノール/酢酸エチル(1/4))表記化合物(390mg)を得た。 MS (APCI) 511 (M+H⁺, 100%) d) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R^*,2S^*)]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミドエチルアミン(水中70%)(5ml)、ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.56g)、および工程c)の生成物(0.51g)をTHF(20ml)中に溶解して得た溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(SiO₂、溶離
液として酢酸エチル/ジクロロメタン(1/2))により表記化合物(0.48g)を得た。 MS (APCI) 538 (M+H⁺, 100%) e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2 -フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程d)の生成物(0.47g)をメタノール(16ml)、1,4-ジオキサン(4ml)、および2M
の塩酸(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
、残留物を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、水で洗浄した(2×50ml)。有機相を乾燥し、濃縮した。このようにして得た固体を再結晶して(酢酸エチル25ml)表記化
合物(0.25g)を得た。融点 177〜178℃ MS (APCI) 498(M+H⁺, 100%)

【００５９】

【化１４】

【００６０】実施例2 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1-メチルエチル)-4-[7 -[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α, 6α(1R*,2S*), 6aα)]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-N- (1-メチルエチル)-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ )-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 1-メチルエチルアミンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1-メチルエチル )-4-[7-[2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例1の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 179〜181℃ MS(APCI) 512 (M+H⁺, 100%)

【００６１】

【化１５】

【００６２】実施例3 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メチルプロピル)-4- [7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α, 6α(1R*,2S*), 6aα)]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-N- (2-メチルプロピル)-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 2-メチルプロピルアミンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 566 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メチルプロピル)-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例1の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 191〜193℃ MS(APCI) 526 (M+H⁺, 100%)

【００６３】

【化１６】

【００６４】実施例4 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(1-メチルエチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2 -フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルスルホニル)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程e)の生成物(4.1g)をエタノール(200ml)とジクロロメタン(50ml)
中に懸濁して得た懸濁液に3-クロロペルオキシ安息香酸(50%, 9.0g)を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
(500ml)中に溶解し、10%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(2×100ml)と10%重炭酸ナトリウム水溶液(2×100ml)で洗浄し、次いで濃縮した。精製(SiO₂, 溶離液として酢酸エチル)により表記化合物(2.4g)を得た。融点 203〜207℃ MS(APCI) 530 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(1- メチルエチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド水素化ナトリウム(60%, 120mg)をジメチルホルムアミド(DMF)(10ml)中に懸濁して得た懸濁液にプロパン-2-チオール(0.23g)を滴下した。30分後、工程a)の生
成物(0.40g)を10分で滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を塩化ナ
トリウムの飽和水溶液(20ml)に徐々に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出(2
×50ml)した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をHPLCで精製して(ノバパックC1
8カラム、0.1%酢酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル、勾配溶離 70:30〜0:10
0を15分にて)表記化合物を得た(0.23g)。融点 160〜161℃ MS(APCI) 498(M+H⁺, 100%)

【００６５】

【化１７】

【００６６】実施例5 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニルチオ]-3H-1,2 ,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 4-(トリフルオロメチル)チオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 202〜203℃ MS(APCI) 600 (M+H⁺, 100%)

【００６７】

【化１８】

【００６８】実施例6 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(チエン-2-イルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミドチオフェン-2-チオールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表
記化合物を製造した。融点 198〜200℃ MS(APCI) 538 (M+H⁺, 100%)

【００６９】

【化１９】

【００７０】実施例7 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)ダイマー(250mg)と2,6-ビス[(4S)イソプロ
ピル-2-オキサゾリン-2-イル]ピリジン(240mg)をジクロロメタン(150ml)中に溶解して得た溶液に1-メトキシ-4-ビニルベンゼン(25g)を加えた。この溶液に、ジ
アゾ酢酸エチル(5.0g)をジクロロメタン(20ml)中に溶解して得た溶液を6時間かけて加えた。本溶液を室温で18時間保持し、i-ヘキサン(200ml)で希釈し、i-ヘキサン/ジクロロメタン(1:1, 250ml)で洗浄しながらシリカ(50g)のプラグに通し
た。濾液を濃縮し、残留物をメタノール(100ml)中に溶解した。水酸化リチウム(
4.0g)を水(10ml)中に溶解して得た溶液を加え、混合物を4時間加熱還流した。得
られた溶液を濃縮して固体を得た。この固体をエーテル/i-ヘキサン(1/1)で洗浄
した。固体を2N HClと共にすりつぶし、白色沈殿物を捕集して表記化合物を得た
(5.1g)。 MS(APCI) 191 (M-H, 100%) b) (1R-トランス)-2-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンアミン, [R-(R*,R *)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1) 工程a)からの生成物(1.0g)とトリエチルアミン(608mg)を0℃にてアセトン/水(
4:1, 50ml)中に溶解して得た溶液に、クロロギ酸エチル(648mg)を5分で加えた。
本溶液を0℃で30分保持してから、アジ化ナトリウム(428mg)を水(10ml)中に溶解
して得た溶液を加えた。30分後に水(100ml)を加え、反応混合物をトルエンで抽出した(2×100ml)。有機抽出物を合わせて乾燥し、爆風よけの奥で4時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残留物を1,4-ジオキサン(25ml)中に溶解し、6N HCl(25m
l)を加えた。溶液を80℃で3時間加熱し、水相を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。水溶液をジクロロメタンで抽出し(3×50ml)、乾燥し、濃縮した。残留物をエタノール(5ml)中に溶解し、L-酒石酸(750mg)をエタノール(5ml)中に溶解して得た溶液を加えた。得られた固体を捕集し、再結晶して(イソプロピルアルコール/水(3/1))表記化合物を無色の針状結晶として得た(1.32g)。融点 192〜193℃

【００７１】

【化２０】

【００７２】 c) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-[[6-クロロ-5-ニトロ-2-(プロピルチオ)-4- ピリミジニル]アミノ]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ- 1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 3,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-プロピルチオピリミジン(32.9g)(WO9703084に記載のように製造)を1,4-ジオキサン中に溶解して得た溶液に、4-アミノ-N-エチル- テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド(14.0g)(WO9528160に記載のように製造)を1,4-ジオキサン(15ml)中に溶解し
て得た溶液を10℃にて5分で加えた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16.0ml) を加え、混合物を室温まで一晩自然加温した。反応混合物を濃縮し、残留物を精
製して(SiO2, 溶離液としてエーテル/イソヘキサン(4/1))表記化合物を得た(17.
3g)。 MS(APCI) 460 (M+H⁺, 100%) d) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H- シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド工程c)からの生成物(32.0g)を酢酸(300ml)中に溶解して得た溶液に鉄粉(40.0g
)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル
で洗浄した(3×150ml)。濾液を150mlに濃縮し、10℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(7.5g)を水(25ml)中に溶解して得た溶液を加え、本溶液を40分で室温に自然
加温した。水(200ml)を加え、生成した沈殿物を濾過により捕集し、水(100ml)と
イソヘキサン(100ml)で洗浄して表記化合物を得た(26.4g)。 MS(APCI) 441 (M+H⁺, 100%) e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2 -(4-メトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程d)からの生成物(250mg)、工程b)からの生成物(156mg)、およびN,N-ジイヒ
プロピルエチルアミン(258mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中に混合して得
た混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(5
ml)中に溶解し、塩酸(2M, 5ml)を加えた。反応混合物を一晩静置し、生成した結
晶を捕集し、エーテルで洗浄し、そして減圧にて乾燥して表記化合物を無色の針
状結晶として得た(125mg)。融点 199〜200℃ MS(APCI) 528 (M+H⁺, 100%)

【００７３】

【化２１】

【００７４】実施例8 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-2-(3-クロロフェニル)シクロプロパンアミン生成物を遊離アミンとして得たこと意外は、実施例7の工程a)とb)に記載の手順に従って3-クロロ-1-ビニルベンゼンから製造した。

【００７５】

【化２２】

【００７６】 b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[7-[[2-(3-クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3 -イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 194〜197℃ MS(APCI) 532 (M+H⁺, 100%)

【００７７】

【化２３】

【００７８】実施例9 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]- N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2-(4- メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-2-(4-メチルフェニル)シクロプロパンアミン生成物を遊離アミンとして単離したこと意外は、実施例7の工程a)とb)に記載の手順に従って4-メチル-1-ビニルベンゼンから製造した。

【００７９】

【化２４】

【００８０】 b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]- N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[ 2-(4-メチルフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 512 (M+H⁺, 100%)

【００８１】

【化２５】

【００８２】実施例10 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-メチルチオ)-7-[2-フェニルシクロプロピル]アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミドナトリウムチオメトキシドを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 470 (M+H⁺, 100%)

【００８３】

【化２６】

【００８４】実施例11 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(2-プロペニルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d] ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 2-プロペニルチオールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記
化合物を製造した。 MS(APCI) 496 (M+H⁺, 100%)

【００８５】

【化２７】

【００８６】実施例12 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンチルカルボニル]-ピロリジン a) 1-[[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d] ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボニル]-ピロリジンピロリジンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って製造した。 MS(APCI) 562 (M-H⁺, 100%) b) 1-[[1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンチルカルボニル]-ピロリジン工程c)の生成物を使用して、実施例1の工程e)に記載の手順に従って製造した。 MS(APCI) 562 (M-H⁺, 100%)

【００８７】

【化２８】

【００８８】実施例13 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-(シクロプロピルメチル)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3- ジオキソール-4-カルボキサミドシクロプロピルメチルアミンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 208〜209℃ MS(APCI) 564 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(シクロプロピルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2, 3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例1の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 189〜191℃ MS(APCI) 524 (M+H⁺, 100%)

【００８９】

【化２９】

【００９０】実施例14 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(シクロプロピル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7 -(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[ 4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-N-(シクロプロピル)-テトラヒドロ -2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3 H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミドシクロプロピルアミンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 550 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(シクロプロピル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例1の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 168〜170℃ MS(APCI) 510 (M+H⁺, 100%)

【００９１】

【化３０】

【００９２】実施例15 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(シクロプロピルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1 ,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミドシクロプロパンアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 192℃ MS(APCI) 422 (M+H⁺, 100%)

【００９３】

【化３１】

【００９４】実施例16 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-3H-1 ,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 3-(トリフルオロメチル)チオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 600 (M+H⁺, 100%)

【００９５】

【化３２】

【００９６】実施例17 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(3-フェニルプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 3-フェニルプロピルアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 206〜207℃ MS(APCI) 500 (M+H⁺, 100%)

【００９７】

【化３３】

【００９８】実施例18 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-メチル-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-N-メチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4- カルボキサミド塩酸メチルアミンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 524 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-メチル-4-[7-[(2 -フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物(0.26g)をトリフルオロ酢酸(16ml)/水(4ml)中に溶解して得た溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して(SiO₂, 溶離液とし
てジクロロメタン/メタノール(96/4))表記化合物を得た(0.16g)。融点 165〜166℃ MS(APCI) 484 (M+H⁺, 100%)

【００９９】

【化３４】

【０１００】実施例19 [1S-[1α,2β,3β,4α]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(4-フェニルブチル )]アミノ]-5-プロピルチオ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド N,N-ジメチルホルムアミドの代わりに4-フェニルブチルアミンとエタノールを
、また酢酸エチルの代わりにメタノールを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 194〜195℃ MS(APCI) 514 (M+H⁺, 100%)

【０１０１】

【化３５】

【０１０２】実施例20 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ)-7-[(2 -フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3- イル]-N-フェニルシクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7- [(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルスルホニル)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸実施例1の工程c)の生成物を使用して、実施例4の工程a)に記載の手順に従って
製造した。 MS(APCI) 543 (M+H⁺, 100%) b) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[5- (メチルチオ)-7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸工程a)の生成物をテトラヒドロフラン(10ml)中に溶解して得た溶液にナトリウ
ムチオメトキシド(0.52g)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、塩化ナトリウム
飽和水溶液(20ml)に徐々に加え、次いで酢酸エチルで抽出した(2×50ml)。有機相を乾燥し、濃縮して表記化合物を得た。 MS(APCI) 483 (M+H⁺, 100%) c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ) -7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-フェニルシクロペンタンカルボキサミド工程b)の生成物とアニリンを使用して実施例1の工程d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱保護処理を行うことによって表記化合物を製造した。 MS(APCI) 518 (M+H⁺, 100%)

【０１０３】

【化３６】

【０１０４】実施例21 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-[4-[(アセチルアミノ)フェニル]チオ-7 -[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン -3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 4-(アセチルアミノ)チオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順
に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 589 (M+H⁺, 100%)

【０１０５】

【化３７】

【０１０６】実施例22 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-[(3-クロロフェニル)チオ]-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]- N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 3-クロロチオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 566 (M+H⁺, 100%)

【０１０７】

【化３８】

【０１０８】実施例23 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-[(4-クロロフェニル)チオ]-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]- N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 4-クロロチオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 566 (M+H⁺, 100%)

【０１０９】

【化３９】

【０１１０】実施例24 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-[4-(1,1-ジメチルエチル)-フェニルチオ]-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 4-(1,1-ジメチルエチル)チオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 588 (M+H⁺, 100%)

【０１１１】

【化４０】

【０１１２】実施例25 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(フェニルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミドチオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 532 (M+H⁺, 100%)

【０１１３】

【化４１】

【０１１４】実施例26 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-[(2-クロロフェニル)チオ]-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]- N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 2-クロロチオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 566 (M+H⁺, 100%)

【０１１５】

【化４２】

【０１１６】実施例27 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物とブチルアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載
の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 438 (M+H⁺, 100%)

【０１１７】

【化４３】

【０１１８】実施例28 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-[4-(1-メチルエチル)-フェニルチオ]-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 4-(1-メチルエチル)チオフェノールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 574 (M+H⁺, 100%)

【０１１９】

【化４４】

【０１２０】実施例29 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(ナフト-2 -イルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5- d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 2-ナフチルチオールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 574 (M+H⁺, 100%)

【０１２１】

【化４５】

【０１２２】実施例30 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-シクロプロピル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-( メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例20の工程b)の生成物とシクロプロピルアミンを使用して実施例1の工程d
)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱
保護することによって表記化合物を製造した。 MS(APCI) 482 (M+H⁺, 100%)

【０１２３】

【化４６】

【０１２４】実施例31 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-(2-フェニルエチル) アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド (2-フェニル)エチルアミンのエタノール溶液を使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 486 (M+H⁺, 100%)

【０１２５】

【化４７】

【０１２６】実施例32 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-[4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン -3-イル]-N-プロプ-2-イニル-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物とプロパルギルアミンを使用して実施例1の工程d)に
記載の手順に従って処理し、次いで実施例18の工程b)に記載の手順に従って脱保
護することによって表記化合物を製造した。融点 176〜177℃ MS(APCI) 508 (M+H⁺, 100%)

【０１２７】

【化４８】

【０１２８】実施例33 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-[4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン -3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩を使用して実施例1の工程d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例18の工程b)に記載の手順に従って脱保護することによって表記化合物を製造した。融点 195〜196℃ MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%)

【０１２９】

【化４９】

【０１３０】実施例34 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-4-[7-[[2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド 3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン酸(3.0g)と塩化チオニル(5.0ml)との混合
物を70℃で1時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧にて濃縮した。残留物をジクロロメタンと共に２回共沸蒸留し、トルエン(10ml)中に溶解した。水素化ナトリ
ウム(オイル中60%分散液; 0.99g)をトルエン(40ml)中に懸濁させて得た懸濁液に
、[3aS-(3aα,6α,7aβ)]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド(3.89g)をトルエン(40ml)中に溶解して得た
溶液を加え、本混合物を30分撹拌した。この反応混合物に上記の溶液を加え、得
られた懸濁液を16時間撹拌した。水(200ml)を加え、有機相を採取し、水相をジクロロメタンで抽出した(3×100ml)。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。再結
晶(エタノール)により、表記化合物を無色の針状結晶として得た(5.92g)。 MS(APCI) 364 (M+H⁺, 100%) b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド工程a)の生成物(5.90g)と酢酸パラジウム(II)(18mg)をジクロロメタン(350ml)
中に溶解して得た溶液に、ジアゾメタン(2.9g)のエーテル(150ml)溶液(Vogelによる"Textbook of Practical Organic Chemistry, 第５版, Longman scientific
and technical, p.432"に記載の手順に従って調製)を0℃にて加え、反応混合物
を0℃で5時間撹拌した。酢酸(5ml)を加え、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)で洗浄し、有機相をシリカのプラグを通して濾過した。減圧にて濃縮した後、残留物を再結晶(エタノール)して表記化合物を無色の針状結晶とし
て得た(3.81g)。 MS(APCI) 378 (M+H⁺, 100%) c) (1R-トランス)-2-(4-フルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸工程b)の生成物(3.74g)と水酸化リチウム一水和物(4.1g)をテトラヒドロフラン(100ml)/水(3ml)中に懸濁して得た懸濁液を50℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水(100ml)中に溶解し、2MのHClで酸性にし、ジク
ロロメタンで抽出した(3×75ml)。有機相を乾燥し、濃縮した。精製により(SiO₂ , 溶離液としてイソヘキサン/ジエチルエーテル(2/1))表記化合物を無色の固体として得た(1.78g)。 MS(APCI) 179 (M-H⁺, 100%) d) (1R-トランス)-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロパンアミン工程c)の生成物(2.6g)とトリエチルアミン(2.7ml)をアセトン/水(10/1, 33ml)
中に溶解して得た溶液に、クロロギ酸エチル(2.0ml)を5分で加えた。本溶液を0 ℃で30分保持してから、アジ化ナトリウム(1.52g)の水(6ml)溶液を加えた。さら
に1時間後、水(350ml)を加え、反応混合物をトルエンで抽出した(3×100ml)。有
機抽出物を合わせて乾燥し、爆風よけの奥で2時間加熱還流した。溶液を冷却した後、6MのHCl(50ml)を加え、混合物を3時間加熱還流した。水(150ml)を加え、水相を2MのNaOH水溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した(3×100ml)。有
機相を乾燥し、濃縮して表記化合物を無色の油状物として得た(1.31g)。

【０１３１】

【化５０】

【０１３２】 e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-4-[7-[[2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d] ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド工程d)の生成物と実施例7の工程d)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記
載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 516 (M+H⁺, 100%)

【０１３３】

【化５１】

【０１３４】実施例35 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-[4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド a) (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 3-クロロ-1-エテニルベンゼンを使用して、実施例7の工程a)に記載の手順に従
って表記化合物を製造した。

【０１３５】 b) (1R-トランス)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロパンアミン, [R-(R*,R*) ]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1) 工程a)の生成物を使用して、実施例7の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。[1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル] -N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド

【０１３６】

【化５２】

【０１３７】融点 161〜162℃ c) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-[4-[7-[[2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3 -イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド工程b)の生成物と実施例7の工程d)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記
載の手順に従って表記化合物を製造した。

【０１３８】

【化５３】

【０１３９】 MS(APCI) 532 (M+H⁺, 100%) 実施例36 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-シクロペンチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-( メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5 -d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例20の工程b)の生成物とシクロペンチルアミンを使用して実施例1の工程d
)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱
保護することによって表記化合物を製造した。 MS(APCI) 510 (M+H⁺, 100%)

【０１４０】

【化５４】

【０１４１】実施例37 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1,1-ジメチルエチル)- 4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 1,1-ジメチルエチルアミンを使用して実施例1の工程d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱保護することにより表記化合物を製造した。融点 110〜112℃ MS(APCI) 526 (M+H⁺, 100%)

【０１４２】

【化５５】

【０１４３】実施例38 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルアミノ )エチルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3- イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と(N-フェニル)エチレンジアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 186〜187℃ MS(APCI) 501 (M+H⁺, 100%)

【０１４４】

【化５６】

【０１４５】実施例39 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3 -イル]-N-(フェニルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7- [(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[ 4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(フェニルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム(1.5当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.5当量)、ベンジルアミン(2当量
)、および実施例１の工程c)の生成物(1当量)をDMF(20ml)中に溶解して得た溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間
撹拌し、撹拌状態の氷水に滴下した。表記化合物を濾過によって単離した。 MS(APCI) 600 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(フェニルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物をメタノール(20ml)/2M塩酸(5ml)中に溶解して得た溶液を室温
で2時間撹拌した。得られた固体を濾過によって捕集し、再結晶(メタノール/水)
して表記化合物を得た。融点 195〜197℃ MS(APCI) 560 (M+H⁺, 100%)

【０１４６】

【化５７】

【０１４７】実施例40 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-4- [7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2-フルオロエチルアミン塩酸塩を使用して実施例3
9の工程a)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例39の工程b)に記載の手順に従って脱保護することによって表記化合物を製造した。融点 168〜169℃ MS(APCI) 516 (M+H⁺, 100%)

【０１４８】

【化５８】

【０１４９】実施例41 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-1-[2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンチルカルボニル]-4-メチル-ピペリジン実施例1の工程c)の生成物と4-メチル-ピペリジンとを使用して実施例39の工程
a)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例39の工程b)に記載の手順に従って
脱保護することによって表記化合物を製造した。融点 209℃ MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%)

【０１５０】

【化５９】

【０１５１】実施例42 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[2-[(2-クロロフェニル)エチル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 2-(2-クロロフェニル)エチルアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 200〜202℃ MS(APCI) 520/2 (M+H⁺, 100%)

【０１５２】

【化６０】

【０１５３】実施例43 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[2-[(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 2-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 236〜237℃ MS(APCI) 516 (M+H⁺, 100%)

【０１５４】

【化６１】

【０１５５】実施例44 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)- N-メチル-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2 ,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2-(メチルアミノ)エタノールを使用して実施例1の
工程d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱保護することによって表記化合物を製造した。融点 78〜80℃ MS(APCI) 528 (M+H⁺, 100%)

【０１５６】

【化６２】

【０１５７】実施例45 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-4- [7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2-メトキシエチルアミンを使用して実施例1の工程
d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って脱保護することによって表記化合物を製造した。融点 173〜174℃ MS(APCI) 528 (M+H⁺, 100%)

【０１５８】

【化６３】

【０１５９】実施例46 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-[4-[7-[(2-フェノキシエチル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と2-フェノキシエチルアミンを使用して、実施例7の
工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 195〜196℃ MS(APCI) 502 (M+H⁺, 100%)

【０１６０】

【化６４】

【０１６１】実施例47 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(シクロプロピルアミノ)-5-[(トリフルオロメチルフェニル)チオ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2 ,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物、シクロプロピルアミン(0.78g)、およびN,N-ジイソ
プロピルエチルアミン(1.75g)を1,4-ジオキサン(10ml)中に溶解して得た溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解
し、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.0g)を加え、反応混合物を30分撹拌した。反
応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で2回、次いで飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、さらなる精製を施すことなく、4-トリフルオロ
メチルチオフェノールを使用して実施例4の工程b)に記載の手順に従って反応させ、次いで実施例39の工程b)に記載の手順に従って脱保護を行った。融点 209℃ MS(APCI) 524 (M+H⁺, 100%)

【０１６２】

【化６５】

【０１６３】実施例48 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[5-[(4-クロロフェニル)チオ]-7-(シクロプロピルアミノ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 4-クロロチオフェノールを使用して、実施例47に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 221℃ MS(APCI) 524 (M+H⁺, 100%)

【０１６４】

【化６６】

【０１６５】実施例49 [1S-(1α,2β,3β,5α)]-4-[5-(シクロヘキシルチオ)-7-(シクロプロピルアミノ )-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ -4-シクロペンタンカルボキサミドシクロヘキサンチオールを使用して、実施例47に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 139℃ MS(APCI) 462 (M+H⁺, 100%)

【０１６６】

【化６７】

【０１６７】実施例50 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-[[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-N-[[3-(4-フルオロフェニル)プロピル]アミノ]-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H
-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-
シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)からの生成物、3-(4-フルオロフェニル)プロピル)アミン(K.F
ujimuraらによる"Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675"に記載の手
順に従って製造)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンを1,4-ジオキサン(10
ml)中に混合して得た混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を精製して(SiO2, 溶離液として酢酸エチル/イソヘキサン(1/1))表記化合物を得た
。 MS(APCI) 558 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(3
-フェニルプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 214〜216℃ MS(APCI) 518 (M+H⁺, 100%)]

【０１６８】

【化６８】

【０１６９】実施例51 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-[[3-(4-メトキシフェニ
ル)プロピル]アミノ]-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-テトラヒドロ-N-[[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]アミノ]-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチル-4H
-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と3-(4-メトキシフェニル)プロピル)アミン(K.Fujim
uraらによる"Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675"に記載の手順に
従って製造)を使用して、実施例50の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 570 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-[[3-(4-メトキシ
フェニル)プロピル]アミノ]-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 205〜207℃ MS(APCI) 530 (M+H⁺, 100%)

【０１７０】

【化６９】

【０１７１】実施例52 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[2-[(4-フェノキシフェニル)-エチル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド 2-(4-フェノキシフェニル)エチルアミンを使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 240〜241℃ MS(APCI) 578 (M+H⁺, 100%)

【０１７２】

【化７０】

【０１７３】実施例53 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[2-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチル]ア
ミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エ
チル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド 2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)エチルアミン塩酸塩を使用して、実施例7
の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 201〜202℃ MS(APCI) 530 (M+H⁺, 100%)

【０１７４】

【化７１】

【０１７５】実施例54 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(3-フェニルプロプ
-2-エニル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-
3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物とシンナミルアミン(C.Moodyらによる"J. Org. Chem
. 1992, 57, 2105"に記載の手順に従って製造)を使用して実施例7の工程e)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例18の工程b)に記載の手順に従って脱保護
することによって表記化合物を製造した。融点 222〜224℃ MS(APCI) 498 (M+H⁺, 100%)

【０１７６】

【化７２】

【０１７７】実施例55 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-[4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロ
プロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-1-[3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-オキソ-
2-プロペニル]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド 3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペン酸を使用して、実施例34の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 382 (M+H⁺, 100%) b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-1-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]カルボニル]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベ
ンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド工程a)の生成物を使用して、実施例34の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 396 (M+H⁺, 100%) c) (1R-トランス)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンカルボン酸工程b)の生成物を使用して、実施例34の工程c)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。

【０１７８】

【化７３】

【０１７９】 d) (1R-トランス)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミン,[R-(R
*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1) 工程c)の生成物を使用して、実施例7の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。

【０１８０】

【化７４】

【０１８１】 e) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-[4-[7-[[2-(3,4-ジフルオロフェニル)
シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド工程d)の生成物と実施例7の工程d)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記
載の手順に従って表記化合物を製造した。

【０１８２】

【化７５】

【０１８３】 MS(APCI) 534 (M+H⁺, 100%) 実施例56 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(3-メトキシプロピル)-
4-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と3-メトキシ-1-プロピルアミンを使用して実施例1 の工程d)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例1の工程e)に記載の手順に従って処理することによって表記化合物を製造した。融点 171〜173℃ MS(APCI) 542 (M+H+, 100%)

【０１８４】

【化７６】

【０１８５】実施例57 [1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(4-フェニルブト-3-エニル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(E),6aα]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-
[7-[(4-フェニルブト-3-エニル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と4-フェニルブト-3-エニルアミン(Imadaによる"J.
Organomet. Chem. 1993, 451, 183"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例50のa)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(E)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(4-フェニルブト-3-エニル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例18の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 217℃ MS(APCI) 512 (M+H⁺, 100%)

【０１８６】

【化７７】

【０１８７】実施例58 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[3-(4-メチルフェニル)プロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[[3-(4-メチルフェニル)プロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と3-(4-メチルフェニル)プロピルアミン(Braunによる"Chem. Ber.1927, 60, 107"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例50
の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 554 (M+H⁺, 100%) b) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[3-(4-メチルフェニル)プロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d] ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 215℃ MS(APCI) 514 (M+H⁺, 100%)

【０１８８】

【化７８】

【０１８９】実施例59 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2-(4-ア
ミノスルホニルフェニル)-クロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) (1S-トランス)-4-(2-アミノシクロプロピル)フェニルスルホンアミド塩酸
塩米国特許第3,487,145号に記載の手順に従って(1R-トランス)-フェニルシクロプロパンアミンから表記化合物を製造した。融点 211〜212℃

【０１９０】

【化７９】

【０１９１】 b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2
-(4-アミノスルホニルフェニル)-クロプロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1
,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物と実施例7の工程d)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記
載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 577 (M+H+, 100%)

【０１９２】

【化８０】

【０１９３】実施例60 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-[[3-(4-トリフルオロメ
チルフェニル)プロピル]アミノ]-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-
(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタ
ンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1S^*,2R^*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-N-[[3
-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]アミノ]-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例1の工程d)の生成物と3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル)アミ
ン(K.Fujimuraらによる"Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675"に記
載の手順に従って製造)を使用して、実施例50の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 608 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-[[3-(4-トリフル
オロメチルフェニル)プロピル]アミノ]-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミ
ノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロ
ペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 215〜217℃ MS(APCI) 568 (M+H⁺, 100%)

【０１９４】

【化８１】

【０１９５】実施例61 [1S-(1α,2β,3β,5α)]-4-[7-(シクロプロピルアミノ)-5-(2-ナフタレニルチオ
)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ
-4-シクロペンタンカルボキサミド 2-メルカプトナフタレンを使用して、実施例47に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 182〜184℃ MS(APCI) 506 (M+H⁺, 100%)

【０１９６】

【化８２】

【０１９７】実施例62 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-4-[5-(4-フルオロフェニルチオ)-7
-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン
-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(4-フルオロフェニルチオ)-
3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例20の工程a)の生成物と4-フルオロチオフェノールを使用して、実施例4 の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 590 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-4-[5-(4-フルオロフェニルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 195℃ MS(APCI) 550 (M+H⁺, 100%)

【０１９８】

【化８３】

【０１９９】実施例63 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-
[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ
[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R^*,2S^*)]]-N-(2-フルオロエチル)-テトラヒド
ロ-2,2-ジメチル-6-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3
H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソ
ール-4-カルボキサミド実施例20の工程b)の生成物を使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従っ
て表記化合物を製造した。 MS(APCI) 528 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(2-フルオロエチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程c)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 165〜167℃ MS(APCI) 488 (M+H⁺, 100%)

【０２００】

【化８４】

【０２０１】実施例64 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-4-
[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ
[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α,6aα(1R^*,2S^*)]]-テトラヒドロ-N-(2-メトキシエチル)-2,2-ジメチル-6-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-
3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例20の工程b)の生成物とメチルオキシエチルアミンを使用して、実施例39
の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 540 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メトキシエチ
ル)-4-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリ
アゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 180〜183℃ MS(APCI) 500 (M+H⁺, 100%)

【０２０２】

【化８５】

【０２０３】実施例65 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1-メチルエチル)-4-[5
-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4
,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例20の工程b)の生成物と1-メチルエチルアミンを使用して、実施例39の工
程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 484 (M+H⁺, 100%)

【０２０４】

【化８６】

【０２０５】実施例66(AR-C 126459XX) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[3-(3-ニトロフェニル)プロピル]アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と3-(3-ニトロフェニル)プロピルアミン(Ingold による"J. Chem. Soc., 1927, 813"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例7の工程e)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 188〜190℃ MS(APCI) 545 (M+H⁺, 100%)

【０２０６】

【化８７】

【０２０７】実施例67 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ]-3H-1,2,3
-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1S^*,2R^*),6aα]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-
1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例20の工程b)の生成物(0.44g)をジメチルスルホキシド(20ml)中に溶解して得た溶液にヒドロ亜硫酸ナトリウム水和物(0.4g)を加え、本溶液を室温で1.5 時間撹拌した。水(3ml)を加え、混合物を酢酸エチルと塩酸との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン(10ml)中に溶解し、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(0.35ml)と3,3,3-トリフルオロヨードプロパン(0.18g
)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を精製して(S
iO₂, イソヘキサン/酢酸エチル(3/2))表記化合物を得た(0.15g)。 MS(APCI) 592 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2
-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-[(3,3,3-トリフルオロプロピル)チオ]-3H-
1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例18の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 200℃ MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%)

【０２０８】

【化８８】

【０２０９】実施例68 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-4-[5-(ブチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプ
ロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3
-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミドブタンチオールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 512 (M+H⁺, 100%)

【０２１０】

【化８９】

【０２１１】実施例69 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プロピル
チオ)-7-[[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]-3H-1,
2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aS-[1(E),3aα,6α,7aβ]]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-1-[1-オキソ-2
-プロペニル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)]-3H-3a,6-メタノ-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド 3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2-プロペン酸を使用して、実施例34の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 430 (M+H⁺, 100%) b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aα,6α,7aβ]]-ヘキサヒドロ-8,8-ジメチル-1-[[2-(
4-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]カルボニル]-3H-3a,6-メタノ
-2,1-ベンゾイソチアゾール-2,2-ジオキシド工程a)の生成物を使用して、実施例34の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 442 (M-H⁺, 100%) c) (1R-トランス)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-シクロプロパンカルボン酸工程b)の生成物を使用して、実施例34の工程c)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 245 (M-H⁺, 100%) d) (1R-トランス)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロパンアミ
ン,[R-(R*,R*)]-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:1) 工程c)の生成物を使用して、実施例7の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。

【０２１２】

【化９０】

【０２１３】 e) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*), 6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-N-メ
チル-6-[5-(プロピルチオ)-7-[[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド工程d)の生成物を使用して、実施例1の工程c)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 636 (M+H⁺, 100%) f) [1S-(1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*))]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プ
ロピルチオ)-7-[[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]アミノ]
-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミ
ド工程e)の生成物を使用して、実施例18の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 582 (M+H⁺, 100%)

【０２１４】

【化９１】

【０２１５】実施例70 [1S-(1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*))]-2,3-ジヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-
メチル-[4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,
3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と(2-メトキシエチル)メチルアミン(J.Hineらによる
"J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6513"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って処理し、次いで実施例39の工程b)に記載
の手順に従って脱保護することによって製造した。精製により(超臨界流体クロマトグラフィー、NC100-7Diol Hichrom カラム、溶離液として二酸化炭素中5〜3
0%メタノール、25分)表記化合物を得た。融点 85〜95℃ MS(APCI) 542 (M+H⁺, 100%)

【０２１６】

【化９２】

【０２１７】実施例71 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-4-
[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾ
ロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-N-(4-クロロフェニル)-テトラヒド
ロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)
-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキ
ソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と4-クロロフェニルアミンを使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 620 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 207〜209℃ MS(APCI) 580 (M+H⁺, 100%)

【０２１８】

【化９３】

【０２１９】実施例72 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピル
チオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-N-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-
イルメチル)-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)ア
ミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H- シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルアミンを使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 644 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プ
ロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 182〜185℃ MS(APCI) 604 (M+H⁺, 100%)

【０２２０】

【化９４】

【０２２１】実施例73 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(3-クロロフェニルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R^*,2S^*),6aα]]-N-(3-クロロフェニルメチル)-テト
ラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3
-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と3-クロロベンジルアミンを使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 635 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-(3-クロロフェニルメチル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1
,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 178〜180℃ MS(APCI) 595 (M+H⁺, 100%)

【０２２２】

【化９５】

【０２２３】実施例74 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S^*,2R^*)]]-N-エチル-4-[5-(エチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,
3-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボキサミドエタンチオールを使用して、実施例4の工程b)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 484 (M+H⁺, 100%)

【０２２４】

【化９６】

【０２２５】実施例75 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H
-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(シクロプロピルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-テトラヒドロ-2,2-ジメ
チル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボン酸実施例1の工程b)の生成物とシクロプロピルアミンを使用して、実施例50の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 435 (M+H⁺, 100%) b) [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-(シクロプロピルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(1,1-ジメチル-2-フェニルエチル)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール
-4-カルボキサミド実施例75の工程a)の生成物と1,1-ジメチル-2-フェニルエチルアミンを使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 566 (M+H⁺, 100%) c) [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチ
オ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-(1,1
-ジメチル-2-フェニルエチル)シクロペンタンカルボキサミド工程b)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 110〜114℃ MS(APCI) 526 (M+H⁺, 100%)

【０２２６】

【化９７】

【０２２７】実施例76 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]-N-(3-エトキシプロピル)-2,3-ジヒドロキシ-4
-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-(3-エトキシプロピル)-テトラヒ
ドロ-2,2-ジメチル-6-[7-(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ
)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と3-エトキシプロピルアミンを使用して、実施例39 の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 596 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]-N-(3-エトキシプロピル)-2,3-ジヒドロ
キシ-4-[7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 168〜170℃ MS(APCI) 556 (M+H⁺, 100%)

【０２２８】

【化９８】

【０２２９】実施例77 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロ
プロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-プロピル-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4
,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-プロピル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カ
ルボキサミド実施例1の工程c)の生成物とプロピルアミンを使用して、実施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 552 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニル
シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-プロピル-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 184〜186℃ MS(APCI) 512 (M+H⁺, 100%)

【０２３０】

【化９９】

【０２３１】実施例78 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(3-エトキシプロピル)-2,3-ジヒドロキシ-
4-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾ
ロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-N-(3-エトキシプロピル)-テトラヒ
ドロ-2,2-ジメチル-6-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]
-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例20の工程b)の生成物と3-エトキシプロピルアミンを使用して、実施例39
の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 568 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-(3-エトキシプロピル)-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 528 (M+H⁺, 100%)

【０２３２】

【化１００】

【０２３３】実施例79 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ)-7-[(2
-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3- イル]-N-プロピル-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[5-
(メチルチオ)-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,
5-d]ピリミジン-3-イル]-N-プロピル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例20の工程b)の生成物とプロピルアミンを使用して、実施例39の工程a)に
記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 524 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(メチルチオ)
-7-[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-N-プロピル-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 167〜169℃ MS(APCI) 484 (M+H⁺, 100%)

【０２３４】

【化１０１】

【０２３５】実施例80 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロ
プロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-(2-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(2-ピリジルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキ
ソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と2-(アミノメチル)ピリジンを使用して、実施例39 の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 601 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニル
シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-(2-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 561 (M+H⁺, 100%)

【０２３６】

【化１０２】

【０２３７】実施例81 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロ
プロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-(3-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(3-ピリジルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキ
ソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と3-(アミノメチル)ピリジンを使用して、実施例39 の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 601 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニル
シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-(3-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 159〜161℃ MS(APCI) 561 (M+H⁺, 100%)

【０２３８】

【化１０３】

【０２３９】実施例82 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロ
プロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-(3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα)]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(4-ピリジルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキ
ソール-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と4-(アミノメチル)ピリジンを使用して、実施例39 の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 601 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニル
シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 140〜145℃ MS(APCI) 561 (M+H⁺, 100%)

【０２４０】

【化１０４】

【０２４１】実施例83 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[(7-ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-(4-ピリジルメチル)-
シクロペンタンカルボキサミド [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[(7-ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
ン酸(WO-09828300に記載の手順に従って製造)と4-(アミノメチル)ピリジンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 146〜149℃ MS(APCI) 501 (M+H⁺, 100%)

【０２４２】

【化１０５】

【０２４３】実施例84 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニルシクロ
プロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3
-イル]-N-(3-ピリジル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[(2-フェニルシクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[
4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-(3-ピリジル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール
-4-カルボキサミド実施例1の工程c)の生成物と3-アミノピリジンを使用して、実施例39の工程a) に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 587 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[(2-フェニル
シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミ
ジン-3-イル]-N-(3-ピリジル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 547 (M+H⁺, 100%)

【０２４４】

【化１０６】

【０２４５】実施例85 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[(7-ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
ン酸(WO-09828300に記載の手順に従って製造)とN-エチル-4-(アミノメチル)ピリ
ジンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 100℃ MS(APCI) 529 (M+H⁺, 100%)

【０２４６】

【化１０７】

【０２４７】実施例86 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-(3-ピリジルメチル)-
シクロペンタンカルボキサミド [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[(7-ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
ン酸(WO-09828300に記載の手順に従って製造)と3-(アミノメチル)ピリジンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 200〜201℃ MS(APCI) 501 (M+H⁺, 100%)

【０２４８】

【化１０８】

【０２４９】実施例87 [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-メチル-N-(3-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド [1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[(7-ブチルアミノ)-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3- トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンカルボ
ン酸(WO-09828300に記載の手順に従って製造)と3-(N-メチルアミノメチル)ピリジンを使用して、実施例1の工程d)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。融点 173℃ MS(APCI) 515 (M+H⁺, 100%)

【０２５０】

【化１０９】

【０２５１】実施例88 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-
(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[7-
[(シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリ
ミジン-3-イル]-N-(4-ピリジルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4- カルボキサミド実施例75の工程a)の生成物と4-(アミノエチル)ピリジンを使用して、実施例39
の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 525 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-( プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,3-ジヒドロキシ-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 140〜143℃ MS(APCI) 485 (M+H⁺, 100%)

【０２５２】

【化１１０】

【０２５３】実施例89 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-ジヒド
ロキシ-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-6-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5
-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-テ
トラヒドロ-2,2-ジメチル-N-(4-ピリジルメチル)-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例75の工程a)の生成物と4-(エチルアミノエチル)ピリジンを使用して、実
施例39の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 553 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-4-[7-[(シクロプロピル)アミノ]-5-( プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-N-エチル-2,3-
ジヒドロキシ-N-(4-ピリジルメチル)-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例39の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 130〜135℃ MS(APCI) 513 (M+H⁺, 100%)

【０２５４】

【化１１１】

【０２５５】実施例90 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プロピル
チオ)-7-[3-(3-ピリジルプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[5-(プロピルチオ)-7-[3-(3-ピリジル)プロピルアミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と3-(3-ピリジル)プロピルアミン(E.M.Hawesによる"
J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 39"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例50の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 542 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プ
ロピルチオ)-7-[3-(3-ピリジルプロピル)アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d] ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例18の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。 MS(APCI) 501 (M+H⁺, 100%)

【０２５６】

【化１１２】

【０２５７】実施例91 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プロピル
チオ)-7-[4-(3-ピリジル)ブチル]アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-N-エチル-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-6-[5-(プロピルチオ)-7-[4-(3-ピリジル)ブチル)アミノ]-3H-1,2,3-トリア
ゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-カルボキサミド実施例7の工程d)の生成物と4-(3-ピリジル)ブチルアミン(E.M.Hawesによる"J.
Heterocycl. Chem. 1973, 10, 39"に記載の手順に従って製造)を使用して、実施例50の工程a)に記載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 555 (M+H⁺, 100%) b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[5-(プ
ロピルチオ)-7-[4-(3-ピリジル)ブチル]アミノ]-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピ
リミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物を使用して、実施例18の工程b)に記載の手順に従って表記化合
物を製造した。融点 175℃ MS(APCI) 515 (M+H⁺, 100%)

【０２５８】

【化１１３】

【０２５９】実施例92 [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2-(4-メ
チルアミノスルホニルフェニル)-シクロプロピル]アミノ-5-(プロピルチオ)-3H-
1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド a) (1S-トランス)-N-メチル-4-(2-アミノシクロプロピル)フェニルスルホンアミド,塩酸塩米国特許第3,522,302号に記載の手順に従って(1R-トランス)-フェニルシクロプロパンアミンから表記化合物を製造した。融点 190〜192℃

【０２６０】

【化１１４】

【０２６１】 b) [1S-[1α,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-エチル-2,3-ジヒドロキシ-4-[7-[[2
-(4-メチルアミノスルホニルフェニル)-シクロプロピル]アミノ-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-シクロペンタンカルボキサミド工程a)の生成物と実施例7の工程d)の生成物を使用して、実施例7の工程e)に記
載の手順に従って表記化合物を製造した。 MS(APCI) 591 (M+H⁺, 100%)

【０２６２】

【化１１５】

【０２６３】薬理学的データ本発明の化合物に関して、洗浄したヒト血小板におけるP₂₇-受容体アゴニスト
/アンタゴニスト活性のアッセイを行うべく以下のように調製した。

【０２６４】ヒトの静脈血(100ml)を3つの管に等分した〔それぞれが3.2%のクエン酸三ナト
リウム(4ml)を抗凝固薬として含有〕。管を240Gで15分遠心分離機にかけて血小板に富む血漿(PRP)を得、これに300ng/mlのプロスタサイクリンを加えて、洗浄処置時の血小板を安定化させた。125Gで10分遠心分離機にかけ、次いでさらに64
0Gで15分遠心分離機にかけることによって、赤血球を含まないPRPとした。上清を廃棄し、改良されたCalcium Free Tyrode 溶液(10ml)(CFT)(組成: NaCl 137mM
, NaHCO₃ 11.9mM, NaH₂PO₄ 0.4mM, KCl 2.7mM, MgCl₂ 1.1mM, デキストロース 5
.6mM)中に血小板ペレットを再懸濁させ、95%O₂/5%CO₂ガスを供給し、37℃で保持
した。さらに300ng/mlのPGI₂を加えた後、プールした懸濁液を、さらにもう一回
640Gで15分遠心分離機にかけた。上清を廃棄し、血小板を最初は10mlのCFT中に再懸濁し、そしてさらにCFTを追加して最終的な血小板数が2×10⁵/mlとなるよう
に調整した。この最終懸濁液を、空気を除去した60mlシリンジ中に3℃で貯蔵した。通常機能のPGI₂-阻害からの回復を可能にするために、最終的再懸濁の後2時
間以上たってから、血小板を凝集実験に使用した。

【０２６５】全ての実験において、CaCl₂溶液(60μlの50mM溶液、最終濃度は1mMとなる)を含有する管に3ml量の血小板懸濁液を加えた。ヒトフィブリノーゲン(Sigma, F48
83)と8-スルホフェニルテオフィリン(8-SPT, 化合物の全てのP₁-アゴニスト活性
を阻害するために使用)を加えて、それぞれ0.2mg/mlの最終濃度(凝固性蛋白質の
10mg/ml食塩水溶液60μl)および300nMの最終濃度(6%グルコース中15mM溶液10μl
)とした。96個のウェルを有するプレートの個々のウェルに、必要に応じて150μ
lの血小板または緩衝液を加えた。測定は全て、各ドナーからの血小板に関して３回行った。

【０２６６】アゴニスト/アンタゴニストの有効性を以下のように評価した。 96ウェルプレートにおける凝集レスポンスは、660nmにてプレートリーダー(pl
ate reader)により得られる吸光度の変化を使用して測定した。Bio-Tec Ceres 9
00CまたはDynatech MRXをプレートリーダーとして使用した。

【０２６７】ベースラインの形状を明確にするために、プーレート中の各ウェルの吸光度を
660nmにて読み取った。食塩水溶液または試験化合物の適切な溶液を10μlの量に
て各ウェルに加えて、0, 0.01, 0.1, 1, 10, または100mMの最終濃度とした。次
いでプレートをオービタルシェーカーにより設定10にて5分振とうし、660nmにて
吸光度を読み取った。このポイントでの凝集から、試験化合物がアゴニスト活性
を有していることがわかった。各ウェルに食塩水またはADP(30mM; 450mMを10μl
)を加え、プレートをさらに5分振とうしてから再び660nmにて吸光度を読み取った。

【０２６８】アンタゴニスト有効性は、IC₅₀を得るための対照ADPレスポンスの阻害率(%)と
して評価した。例示の化合物のpIC₅₀値は5.0より大きかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 249:00 Ｃ０７Ｄ 249:00 239:00） 239:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ペイラウドウ，ゲイリーイギリス国レスターシャーエルイー11・５アールエイチ，ラックバーロー，ベイクウェル・ロード，アストラ・チャーンウッド (72)発明者スプリングソープ，ブライアンイギリス国レスターシャーエルイー11・５アールエイチ，ラックバーロー，ベイクウェル・ロード，アストラ・チャーンウッド (72)発明者ソム，スティーブンイギリス国レスターシャーエルイー11・５アールエイチ，ラックバーロー，ベイクウェル・ロード，アストラ・チャーンウッド (72)発明者ウィリス，ポールイギリス国レスターシャーエルイー11・５アールエイチ，ラックバーロー，ベイクウェル・ロード，アストラ・チャーンウッドＦターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE05 FF01 GG04 GG05 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) 【化１】〔式中、 R¹は、C_1-6アルキル基、C_2-6アルケニル基、C_2-6アルキニル基、C_3-8シクロア
ルキル基、アリール基、またはチエニル基であって、これらの各基が、ハロゲン
、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、またはそれ自体が1つ以上のハロゲン原子で置換されてい
てもよいC_1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよい; R²は、C_1-8アルキル基、C_2-8アルケニル基、またはC_3-8シクロアルキル基であ
って、これらの各基が、ハロゲン、OR⁸、NR⁹R¹⁰、SR¹¹、C_1-6アルキル、C_3-8シクロアルキル、ピリジル、またはアリールから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このとき前記のピリジルとアリールが、ハロゲン、OR²⁰、C(
O)R¹¹、NR¹⁴C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、SO₂NR¹⁸R¹⁹、ニトロ、NR¹²R¹³、SR¹¹、メチレンジオキシ、または1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルから選ばれる1つ以上の置換基で置換されていてもよく; R³とR⁴はどちらもヒドロキシであり; R⁵は水素またはC_1-6アルキルであり; R⁶は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、
C_2-6アルキニル、ハロゲン、OR²¹、またはC_3-6シクロアルキルから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよいC_1-6アルキルであるか、あるいはR⁶はC_3-6シク
ロアルキルであるか、あるいはR⁶は-A-フェニルまたは-A-ピリジルであって、こ
れら2つの基が、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、ハロゲン、O
C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル、またはメチレンジオキシから選ばれる1つ以上の基で置換されていてもよく; あるいはR⁵とR⁶が、それらが結合している窒
素原子と一緒になって、C_1-6アルキルで置換されていてもよい5員〜7員の飽和環
を形成する; Aは、直接結合またはC_1-6アルキルであり; R⁸は、水素、C_1-6アルキル（1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいはアリール（ハロゲン、ニトロ、C(O)R¹¹、OR²⁰、SR¹¹、NR¹²R¹³、NR ¹⁴ C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、またはSO₂NR¹⁸R¹⁹から選ばれる1つ以上の置換基で置換
されていてもよい）であり; R⁹は、水素、C_1-6アルキル（1つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、あるいはアリール（ハロゲン、ニトロ、C(O)R²⁰、OR²⁰、SR¹¹、NR¹²R¹³、NR ¹⁴ C(O)R¹⁵、NR¹⁶SO₂R¹⁷、またはSO₂NR¹⁸R¹⁹から選ばれる1つ以上の置換基で置換
されていてもよい）であり; R¹⁰は、水素、C_1-6アルキル、またはC(O)C_1-6アルキルであり; R¹²とR¹³は、独立的に水素またはC_1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4員〜8員の環を形成し; R¹⁵は、C_1-6アルキルまたはフェニルであり; R¹¹、R¹⁴、およびR¹⁶は、独立的に水素またはC_1-6アルキルであり; R¹⁷は、C_1-6アルキルまたはフェニルであり; R¹⁸とR¹⁹は、独立的に水素、C_1-6アルキル、またはフェニルであり; R²⁰は、水素、フェニル、またはC_1-6アルキル（ハロゲンで置換されていてもよい）であり;そして R²¹は水素またはC_1-6アルキルであって、但しR²¹がHであるときは、R⁵がC_1-6 アルキルでなければならない〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、または前記
化合物の溶媒和物。
【請求項２】 R¹が、C_1-6アルキル、チエニル、またはトリフルオロメチル
フェニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】 R²が、それ自体がハロゲン、OR⁸、またはC_1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいC_1-6アルキルまたはC_3-8シ
クロアルキル基である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】 R⁵が水素であり、そしたR⁶がシクロプロピル、メチルシクロ
プロピル、または1つ以上のフッ素原子で置換されたC_1-6アルキルであるか、あるいはR⁵とR⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン環を
形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】遊離塩基の形態にて本明細書に記載の化合物、および前記化
合物の医薬用として許容しうる塩または溶媒和物として本明細書に記載の化合物
。
【請求項６】請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を、医薬用として
許容しうる希釈剤、アジュバント、またはキャリヤーと組合わせて含む医薬用組
成物。
【請求項７】治療に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の
化合物。
【請求項８】心筋梗塞または不安定狭心症の治療に使用するための、請求
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】 (a) 式(II) 【化２】 (式中、R¹とR²は式(I)に関して定義した通りであるか、あるいはそれらの保護さ
れた誘導体であり、P¹とP²は水素または保護基であり、Lは離脱基である)で示さ
れる化合物と式(III) 【化３】 (式中、R¹とR²は式(I)に関して定義した通りである)で示される化合物とを反応させる工程、あるいは (b) 式(IV) 【化４】 (式中、YはCO₂H、CO₂R'、またはCONR⁵R⁶であり、R¹、R⁵、R⁶、P¹、およびP²は前
記にて定義した通りであり、L¹は離脱基であり、R'はC_1-6アルキル基またはベン
ジル基である)で示される化合物と、アミンNH₂R²またはNH₂R²の塩(式中、R²は前
記にて定義した通りである)とを反応させる工程を含み、そして所望により(a)または(b)の後に、・ 1つ以上の官能基をさらに別の官能基に転化させる工程、・保護基を取り除く工程、および・医薬用として許容しうる塩または溶媒和物を形成させる工程をあらゆる順序にて含む、式(I)の化合物の製造法。