CZ20002947A3 - Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Jsou popsány nové triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty obecného vzorce I, jejich použití jako léčiv, farmaceutické prostředky, které je obsahují a způsoby jejich přípravy.

Description

Oblast techniky .

Vynález se týká nových triazolo(4,5-d)pyrimidinových sloučenin, jejich použití jako léčiv, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobů jejich přípravy..

Adhese destiček a jejich agregace jsou iniciátory při příhodách arteriální thromobosy. I když proces adhese destiček na subendotelní povrch může hrát důležitou roli při korekci poškozených vaskulárních stěn, agregace destiček, která tento proces iniciuje, může vytvořit akutní thrombotickou oklusi vitálních cévních řečišť, vedoucí k příhodám s vysokou úmrtností, jako je infarkt myokardů a nestabilní angína. Úspěch intervencí používaných k prevenci nebo zmírnění těchto stavů, jako je thrombolys.a nebo angioplastie, je také ohrožen oklusi nebo reoklusí zprostředkovanou destičkami. '

Řada konvergujících cest vede k agregaci destiček. Ať je iniciující stimul jakýkoliv, konečnou běžnou příhodou je síťování destiček vazbou fibrinogenu na membránové vazebné místo, glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká antidestičková účinnost protilátek nebo antagonistů pro GPIIb/IIIa se vysvětluje jejich interferencí s touto konečnou běžnou příhodou. Avšak tato účinnost může také vysvětlovat problémy krvácení, které byly pozorovány u tohoto.typu látek. Thrombin může produkovat agregaci destiček převážně nezávisle na jiných cestách,- ale podstatná množství thrombinu nejsou pravděpodobně přítomna bez předchozí aktivace destiček jinými

-2mechanismy. Inhibitory thrombinu, jako je hirudin, jsou vysoce účinnými antithrombotickými. látkami,- ale opět mohou vyvolávat nadměrné krvácení, protože působí jak 'jako látky proti destičkám, tak jako antikoagulační látky ·. (The TIMI 9a Investigators (1994), Ci.rculation 90. str. 1624 až ,1630, The Global 'Use of Strategies to Open Occluďed Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994), Circulation 90. str. 1631 až 1637, K. L. Neuhaus a j. (1.994) Circulation 90 , str. 1638 až 1642) .

Bylo zjištěno, že ADP působí jako klíčový· mediátor thrombosy. Klíčová role ADP je podpořena faktem, že ostatní látky, jako je adrenalin a 5-hydroxytryptamin. , (5HT, sérotonin), produkují agregaci pouze v . přítomnosti. ADP.. Omezená ántithrombotická .účinnost aspirinu ^!může odrážet fakt, že blokuje pouze jeden -zdroj ADP, .který jé tak uvolňován

-způsobem závislým na. thromboxanu následujícího adhesi destiček (viz - například . Antiplatelet Trialists·' Collaboration· (1994), Br. Med.- .J., 3 08, str.·. 81 až 106, Antiplatelet Trialists'

Collaboration (199.4), Br. Med. -J., 308 . str. 159 až 168).

Aspirin nemá žádný . účinek na agregaci produkovanou jinými .zdroji ADP, jako jsou poškozené buňky nebo ADP uvolňovaný za podmínek turbulentního toku krvé. Agregace destiček indukovaná ADP je zprostředkována subtypem P₂₇-receptoru unikátně lokalisováným na membráně destiček. Nedávno bylo. zjištěno, že antagonisty tohoto receptoru nabízejí .signifikantní zlepšení oproti ostatním ' aritithrombotickým látkám.·· Proto je žádoucí nalézt P₂₇-antagonisty jako antithrombotické' látky.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že řada triažolo[4,5-d]pyřimidinových derivátů působí jako antagonisty P₂₇-receptoru.

Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

4»• · ·

kde .

R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,, alkénylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkihylová skupina se 2 až δ atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, arylová . skupina nebo ', thienylová skupina, z nichž každá je. popřípadě substituována jedním nebo -více . substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom' halogenu, skupiny OR³, NR^SR¹⁰, SR¹¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (která je ''sama popřípadě' substituována -jedním ' nebo více. atomy halogenu) , '

R² je alkylová skupina s . 1' až 8 atomy Uhlíku, alkénylová skupina se 2 až 8 atomyuhlíku'nebo cykloalkylová skupina še . 3 až· 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě .substituována 'jedním nebo více -substituenty vybranými ze skupiny zahrnující \ atom halogenu, skupiny OR³., NR⁹R¹³, SR¹¹' nebo alkylovou skupinu š 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8..- atomy .uhlíku, pyridylovou skupinu nebo arylovou; skupinu, (přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupiny OR²⁰, C(O)R¹¹., NR¹⁴C (0) R¹⁵,' NR^:6SO₂R¹⁷,

SO₂NR¹³R¹⁹, nitroskupinu, skupiny NR¹²R¹³, . . SR¹¹,methylendioxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy i

uhlíku, ktgrá je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu),

R³ a R⁴ jsou obě hydroxyskupina,

.-4-.

R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁶ je alkylová skupina s 1 až 6 . atomy uhlíku, popřípadě substituovaná jednou, nebo více skupinami vybřanými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až. .6 atomy uhlíku', alkenylovou skupinu se 2 až .6 atomy uhlíku, alkinýlovouskupinu se· 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu' OR²¹, cykloalkylovou skupinu . se .3 až 6 atomy uhlíku, nebo R^s je cykloalkylová skupina se. 3 až 6 atomy uhlíku, nébo R^s jsou skupiny -A-fenyl nebo -A-pyridyl·, z nichž - každá je popřípadě substituována jednou nebo.více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až' 6 atomy uhlíku, .alkenylovou skupinu se 2 až' 6 - atomy,, uhlíku, alkinýlovou skupinu,se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu,, skupinu O-alkyl s 1.až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinu, nebo R^3, a R^s 'spolu dohromady s atomem. dusíku, ke ' kterému jsou .připojeny, tvoři, pětičlenný až 'sedmičlenný nasycený kruh, popřípadě ^substituovaný alkylovou skupinou·.s 1 až 6 atomy uhlíku,

A . je vazba nebo alkylová skupina s 1 až 6'atomy uhlíku,.

R³ je atom .vodíku) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku .('která je . .popřípadě, substituována jedním nebo více atomy halogenu) nebo. arylová. skupina, (která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty ^vybranými'· ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitróskupinu, skupiny Č(O) R“, OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C (0) R¹⁵,' NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR^ieR¹⁹) ,

R⁹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku .(která je popřípadě substituována· jedním nebo více atomy halogenu) nebo arylová skupina (která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny 'zahrnující atom halogenu, .nit.roskupinu, skupiny C(O)R²⁰, OR²⁰, SR¹,¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C (0) R¹⁵., NR¹⁶SO2R¹⁷, SO2NR¹⁸R¹⁹) ,

-5je atom vodíku, alkylová skupina, s 1 áž 6 atomy uhlíku nebo skupina C(.O)-alkyl s 1 až 6, atomy uhlíku v alkylové části,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle, atom vodíku, alkylová. skupina s 1 az 6 atomy.uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh,

R'⁵ je alkylová .skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl,

R¹¹, R¹⁴ a R^1S jsou nezávisle atom vodíku nebo’ alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku,,.

R¹⁷' je alkylová skupina s 1 až 6- atomy uhlíku nebo fenyl,

R¹⁹ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, s 1 až .6.

3.torny uhl£ku nebo fenyl,

R²⁰ je atom vodíku, fenyl nebo alkylová skupina s 1 až ζ atomy uhlíku (která je popřípadě substituována atomem halogenu) , ·'.·..··

R²¹. je atom .vodíku, nebo alkylová skupina s 1. áž ’ 6 atomy uhlíku,' ' za předpokladu, že když R²¹ je . atom vodíku, R⁼ musí býtalkylová skupina s 1 až 6. atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.·

Alkylovými skupinami, buď samotnými nebo jako částmi jiných skupin, mohou . být přímé nebo rozvětvené řetězce. Arylovými skupinami jsou fenylové a naftylové skupiny. Acylovými skupinami jsou skupiny C(0)-alkyl s'l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je acetyl a:1-oxopropyl.

Vhodnou skupinou R^x’.je alkylová skupina s 1 až 6 .atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, .alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až arylová ' skupina nebo thienylová skupina, těchto skupin je popřípadě substituována \ · jedním·nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupiny OR⁸,’ NR⁹R¹⁰, SR¹¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (která je. sama popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu) . Výhodnou sku.pinou R¹ je .atomy uhlíku, přičemž každá' z

-6alkylová skupina, s 1 až 6 atomy uhlíku, thienyl nebo trifluormethylfenyl. Ještě výhodnější skupinou R¹ je methyl, .propyl, .propenyl nebo thienyl. ₍ ;

Vhodnou -skupinou R² je. alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina - se 2 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž, každá z těchto skupin fj.e popřípadě substituována jedním nebo více.

. substituenty- vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupiny 0R^a, NR⁹R, SRnebo alkylovou skupinu s 1 až.. 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 ,až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu nebo arylovou ;skupinu (přičemž poslední dvě skupiny jsou . .popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupiny · OR²⁰, C(O)R, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR^1SSO2R¹⁷, ' SO₂NR¹³R¹⁹', .'nitroskupinu, skupiny NR¹²R¹³, SR, methylendioxyskúpinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je/popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu) , kde' R⁸, R⁹, R¹⁼, R¹¹, R¹⁴, Rⁱ³, R^1S, ' R’⁷, R a R¹⁹ mají výše. uvedený význam.

Výhodnou .skupinou R² je' alkylová skupina' s 1 až 6 atomy uhlíku nebo. cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která je ,sama popřípadě substituována, atomem halogenu, skupinou 0R^a nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Ještě výhodnější skupinou R² je cyklopropyl, popřípadě ; substituovaný fenylem,

4-methoxyfenylem, 3-chlorfenylem, 4-methylfenylem . .nebo

4-fluorfenylem. , ' >

Vhodnou skupinou R³ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy .uhlíku, R^s je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo. více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující álkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se. 2 až 6 atomy uhlíku,’ alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu OR²¹, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 ať-omy uhlíku, nebo R³ je cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo • · · · · ' ·· ·· ·· · · · * · · · · · · c β β e · · e · · · ·· · l-J ··· ······· · “/” · · · · · ·· ·· ····

R^s jsou skupiny -A-fenyl nebo -A-pyridyl, z nichž každá je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až’ 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu ^:se 2 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinu, nebo R⁵ a R^s spolu dohromady s atomem, dusíku, ke ' kterému jsou připojeny^, tvoří pětičlenný až sedmičlenný: nasycený kruh, popřípadě . substituovaný alkylovou skupinou s i až 6 atomy uhlíku. Výhodnou skupinou R⁵ je atom vodíku a R^s je cyklopropyl, . methylcyklopropyl., alkylová skupina á 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, s výhodou' jedním nebo více atomy fluoru. Ještě výhodnější skupinou R⁵ je ethyl, isopropyl nebo isobutyl, nebo R^s a^; R⁶ spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou .připojeny, tvoří pyrrolidinový kruh. Ne j výhodněj ší skupinou R⁼ je atom vodíku a R^s 'j,e methyl nebo

2-fluorethyl.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny zde -uváděné jako příklady, jak vs formě volné base, tak ve formě 'farmaceuticky přijatelné soli nebo, ve formě solvátu. . , . , , '

Dále je podstatou vynálezu způsob' přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který spočívá v tom, že.se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

ίβ

-8·· ·· kde R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I nebo její chráněné deriváty, P¹ a P² jsou atom vodíku nebo chránící skupiny a Y je CO²H, se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵R^sNH (in:

kde R^s a R^s mají význam uvedený . u obecného vzorce I, a popřípadě se potom v kterémkoliv pořadí: .

• převedou jedna nebo více funkčních skupin na jiné funkční skupiny, • . odstraní -se chránící s.kupiny, řinstPTná SŮl ςηΐν^Γ • vytvun S6 i_ o-iTTuSCsut icky P^-j

Příklady vhodných skupin, které mohou nezávisle představovat každá ze) skupin P¹ a P², jsou alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methyl), benzyl, skupina (alkyl)₃Si s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech (s výhodou trimethylsilyl) a skupina C(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části (s, výhodou acetyl). . S výhodou dvě skupiny P¹ a P² spolu dohromady s atomy, ke ¹ kterým jsou připojeny,, tvoří kruh, například dvě skupiny P¹ a P² spolu dohromady tvoři alkylidén, jako je methyliden, .nebo ještě ' . · · · y výhodněji, isopropyliden, . nebo ...alkoxymethyliden, jako je ethoxymethyliden.

Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se s výhodou provádí v přítomnosti kondenzačního činidla za použití způsobů známých ze zyntesy peptidů (viz M. -Bodanszky a A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, . 1984) . Vhodnými kondensačními činidly jsou 1,1'-karbonyldiimiadazol a dicyklohexylkarbodiimid, výhodným kondensačním činidlem je brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfát nebo benzotríazol-l-yl-oxo-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát používané v přítomnosti N,N-diisopropylethylaminu. Reakce se s výhodou provádí v N,N-dimethylformamidu (DMF) nebo tetrahydrofuranu (THF) a s výhodou při teplotě od -15 °C do ·· ··

I 9 9 «

I 9 99

9 • ·' β «

120 °G,.' ještě výhodněji při. teplotě od 0 °C do teploty místnosti.

Chrániči skupiny lze zavádět' a odstraňovat za použití známých reakčních podmínek. Používání chránících skupin, je úplně popsáno v. Protective Groups in Organic Chemistry, vydáno J. . W. F. McOmie, Plenům Press (1973), a .Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání,- T. W. Greene & P.. G. M.Wutz, Wiley-Inťerscience (1991).

Alternativními způsoby aktivace sloučeniny obecného vzorce II, kde Y jě CO₂H, jsou tvorba acylhalogenidu nebo acetanhydridu. Anhydridy kyselin lze připravit působením

J,, inaiuy cniuu , jako je a^e ty 1 chlor íd, pr i Loinnos i_ i oase, jako je pyridin, nebo působením dehydratačního činidla, jako je acetanhydrid nebo oxid fosforečný, v inertním rozpouštědle. Acylhalogenidy lze připravit působením kyseliny. a .halogenačního činidla, například P(III), Ρ(V) nebo S(IV) halogenidů, jako je chlorid.fosforitý. Acylhalogenidy lze také připravit výměnnou reakcí kyseliny s acylhalogenidem, jako je oxalylbormid. Reakce se provádějí v halogenačním činidle nebo acylhalogenidu jako rozpouštědle nebo v jiných inertních rozpouštědlech, jako je' methylenchlorid, při teplotě od 0 °C do 150 °C. Aktivace se s výhodou provádí působením oxalylchloridu v dichlormethanu při teplotě místnosti.

Odstranění chránící skupiny se provádí za použití postupů obecně' známých ze stavu techniky. Například .skupiny P¹/?² se odstraní s výhodou následovně:

(1) jestliže jedna nebo obě skupiny P¹ a P² znamenají skupinu C(0) -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, lze tyto. skupiny odstranit basickou hydrolysou, například za použití hydroxidu kovu, s výhodou hydroxidu.alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid lithný,' nebo kvarterní amoniumhydróxid v rozpouštědle, jako je vodný ethanol nebo vodný tetrahydrofuran, při teplotě od 10 °C do 100 °C, s výhodou při teplotě okolo teploty místnosti, nebo kyselou íí íí

I · · <

» · « * » · · <

• B ··

10·· ·· hydrolysou za použití minerální kyseliny,· jako je HCl, nebo silné organické kyseliny, jako je kyselina trichloroctová, v rozpouštědle, jako je vodný 1,4-dioxan, (2) jestliže jedna nebo obě skupiny P¹ a P² znamenají skupinu (alkyl)₃Si s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, lze tuto. skupinu' odstranit za použití například zdroje fluořidového iontu, například tetra-n-butylamoniumřluoridu .nebo fluorovodíku, .

(3) jestliže jedna nebo obě skupiny .P^l a P² . znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6' atomy uhlíku, lze tuto skupinu odstranit za použití například bromidu boritého, (4). jestliže jedna: nebo obě skupiny. P¹ za benzýlovou skupinu, lze ji odstranit hydrogenolysou použití katalysátoru přechodového kovu, .například.palladia na uhlí, v atmosféře vodíku, za tlaku od D,1 až 0,5 MPa, v rozpouštědle, jako je kyselina octová, a/nebo (5) jestliže jedna nebo obě skupiny P¹· a P² znamenají spolu dohromady alkylidenovou skupinu nebo alkoxyalkylidenovou skupinu, lze je odstranit za použití například minerální nebo organické kyseliny, s výhodou za použití 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové v methanolu nebo v'dioxanu při teplotě místnosti. .

Sloučeniny obecného vzorce III jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit podle postupů popsaných v literatuře známého stavu.

. Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je CO₂H, CONR⁵R° nebo CO₂R, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

(IV) «β φφ • Φ φφ • · · · • · φφ ί• φφ φφφ φ • φ

-11kde R¹, Ρ¹, Ρ², R^s a R^e mají výše uvedený význam, . L^l je odstupující skupina, například , atom halogenu a R' je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, , s aminem obecného vzorce NH₂R² nebo jeho solí, kde R² má výše uvedený význam, v přítomnosti base. Vhodnými solemi sloučeniny NH2R² jsou hydrochloridy. Vhodnými basemi jsou organické base, jako je triethylamin, nebo anorganické base, jako je uhličitan draselný. . Aminy obecného vzorce NH2R² lze připravit za použití postupů popsaných v , pracech H. Nishiyama a j Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 6 8 . 1247, P. . Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, sv. 1, Amines and Related snó.

Inf οχΊτΐ3.ϋ ion Centre,

Manhattan College, Riverdale, NY, 1978,.str. 120, J. Vallgarda a j . ,· J. Chem. Soc. Perkin 1, 1994, 461. Určité aminy NH₂R² jsou nové sloučeniny a tvoří také podstatu vynálezu.

Sloučeninu obecného vzorce IV lze připravit .diazotací sloučeniny obecného vzorce V .

kde R¹, Y, L·¹, P¹ a P² mají výše uvedený význam, dusitanem kovu, například dusitanem alkalického kovu, zejména dusitanem sodným, ve zředěné vodné kyselině, například 2 M..HC1, nebo alkylnitritem s 1 až 6 atomy uhlíku v inertním rozpouštědle, při. teplotě od -20 °C do 10Ό °C. Výhodnými podmínkami jsou isoamylnitril v acetonitrilu při teplotě 80 °C..

Sloučeninu obecného vzorce V, kde Y je CO₂H, lze připravit redukcí a hydrolysou sloučeniny obecného vzorce VI

- ±2 • ·· ·· *· ®* ··· · · ·· · · ·· ϊ ϊ ί . · · ·· · · · ·· · .:. .. ·· ·· ·· ·“

(VI) kde R¹, - L·¹, P¹ a P² mají výše .uvedený význam. Redukce se.. může yz*M i 7 i l· i hydrogenace s katalysátorem ýiuvaucu iici.p±. ZS přechodového kovu při teplotě okolo teploty místnosti, například palladia na uhlí v atmosféře vodíku, ' s výhodou za tlaku 0,1 až 0,.5 'MPa, v rozpouštědle,· například' v ethanolu, nebo za použití železa v kyselém rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě asi . 100 °C.

pro přípravusloučeniny obecného-vzorce V, kde Y je CO-H, se provede výše uvedená reakce,' hydrolysa sloučeniny odvozené od sloučeniny obecného vzorce VI, za použití minerální kyseliny, jako je HCI, nebo silné, organické kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, v rozpouštědle,

1,4-dioxan, při teplotě od 20 °C do 150 redukce a hydrolysa provádějí současně za použití, železa v kyselém, rozpouštědle, například v kyselině octové.,, obsahující halogenid kovu alkalické zeminy, například chlorid vápenatý, při teplotě asi 80 °C.

Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V, kde R⁹ je alkylová skupina s 1 .až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat se železem v kyselině octové při teplotě od 50 °C do 80 °C, takže se nitroskupina redukuje. Vzniklý meziprodukt se potom nechá reagovat s borohydridem' sodným ve směsi vody a alkylalkoholu s j ako j e ' vodný C. . 3 výhodou se'

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

99 r ·

13• 99 · · • · · • · ·

9 9

999 99

9 9 9

9 ·· • · · · e « · 9 9

99

1.. až 6 atomy uhlíku nebo benzylalkoholu při teplotě okolo teploty místnosti. ' '

Sloučeninu obecného vzorce VI lze připravit reakcí, sloučeniny obecného vzorce VII

(VII) kde ' L¹ a R¹. -..mají výše uvedený význam a L² skupina, například atom halogenu, kde L¹ a L² stejné, se sloučeninou obecného vzorce VIII je odstuoující jsou s výhodou

(VIII) kde P¹ má výše uvedený význam, v přítomnosti base, ¹ jako je alkyl-M s 1 až S atomy uhlíku nebo MH, kde M je kov, například butylithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrořuran' '(THF), při teplotě od -10 °C do 100 °C. S výhodou se použije hydrid sodný v THF při teplotě místnosti.

Sloúčeniny obecného vzorce VII lze připravit z

4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu alkylací sloučeninou. R^L³, kde R¹ má výše uvedeným význam a L³ je vhodná odstupující skupina, například atom halogenu, a potom nitrací, kde se dva alkoholy převedou na odstupující - skupiny L¹ a L².

Sloučeninu obecného vzorce V, kde Y je skupina CONR^SR^S, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce- IX • 4 » « ί ί

4

(IX) se , sloučeninou obecného vzorce VII, kde P¹, P², R¹, R⁵, R^s, L¹ a . I? mají výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, jako je

1,4-dioxan, v přítomnosti base, jako- je,. N,N-diisopropylethylamin, a potom redukcí nitroskupiny. Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit za použití postupů popsaných ve WO 35/28160 . · . ·.

Skupinu SR¹ lze vzájemně přeměnit oxidací síry, například za použití oxone” nebo mCPBA, a potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce R¹SM, kde R¹ je jiná skupina R a ;M. je kov, jako je 'sodík.

Všechny nové meziprodukty- tvoří té.ž součást předloženého vynálezu. .

Soli sloučenin obecného, vzorce I- lze připravit reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné base nebo soli nebo jejího derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné base '.(například amoniumhydroxidu ' popřípadě- substituovanéhb alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxidu alkalického, kovu nebo kovu. alkalické zeminy) nebo kyseliny (například halogenovodíkové kyseliny „(zejména HCl), kyseliny sírové, kyseliny oxalové nebo kyseliny fosforečné) . Reakce se může provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo. v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná,. například ’ ve vodě, ethanolu, THF nebo diethyletheru, které lze odstranit za sníženého tlaku nebo lyofilisací. Reakce může být také výměnnou reakcí nebo se může provádět na iontoměničové pryskyřici. Výhodné jsou. netoxické soli fysiologicky přijatelné, i když i jiné soli mohou být užitečné, například při isolaci nebo čištění produktu.

-15Sloučeniny podle vynálezu působí jako antagonisty . P₂₇-receptoru. Proto jsou tyto sloučeniny použitelné ' při léčení, zejména jako doplňková terapie, obzvláště jsou indikovány pro použití jako: inhibitory aktivace destiček, jejich agregace á degranulace, jako antithrombotické látky nebo pro ošetřování nebo profylaxi ' nestabilní angíny, koronární angioplastie (PTCA), infarktu myokardu, perithrombolysy, primárních arteriálních thrombotických komplikací atherosklerosy, jako jsou thrombotická nebo embolická mrtvice, periferní vaskulární onemocnění, infarkt myokardu s nebo bez thrombolysy, arteriální komplikace způsobené intervencemi při atheroskierotickém onemocnění, jako je angioplastie, endarterektomie, umístění stentu, koronární nebo jiná vaskulární chirurgie štěpu,' thrombotické komplikace chirurgických nebo .mechanických poškození tkáně následkem úrazu nebo chirurgického traumatu, rekonstrukční chirurgie, včetně, kožních a svalových implantátů, stavy s difusí spotřeby thrombotických/destičkových komponent, jako je diseminovaná intravaskulární koagulace, thrombotická thrombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndrom, thrombotické komplikace septikémie, syndrom respiračni úzkosti u .

anitfosfolipidový syndrom, heparinem dospělých, indukovaná thrombocytopenie a předkřečový/křečový« stav, nebo thrombosa žil, venooklusivní žil, jako onemocnění, onemocnění, plasmaperesii, thrombosy poškození/zánětu, jako je thrombosa hlubokých hematologické stavy,, jako je myeloproliferační včetně thrombocythemie, . onemocnění .srpkovitostí, nebo při prevenci mechanický indukované aktivace destiček in vivo, jako je kardiopulmonární bypass a mimotělní membránové okysličování (prevence mikrothromboembolie), mechanicky indukované aktivace destiček in vitro, jako je použití při skladování krevních produktů, například koncentrátů destiček, nebo zkratkové oklusi, jako při ledvinové dialyse a sekundárního až je vaskulitida, vaskulárního arteritida, ·· ·

glomerulonefritida, zánětlivé onemocnění střev a odmítání orgánových štěpů, stavy, jako je migréna, Raynaudův fenomén, atheromatická tvorba nebo progrese povlaku, vaskulární stenosa/řestenosa a astma, při kterých faktory odvozené od destiček hrají roli při vývoji onemocnění.'

Vynález se také týká použití sloučeniny podle vynálezu při přípravě léčiva pro ošetřování výše uvedených onemocnění. Dále se vynález, také týká způsobu ošetřováni výše uvedených onemocnění, který spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu, pacientům trpícím těmito onemocněními.

Sloučeniny se mohou aplikovat topičky, například do plic a/nebo dýchacích cest, ' ve formě roztoků, suspensí, HFA aerosolů a ve formě suchých práškových přípravků,· ' nebo systemicky,· například orální aplikací ve formě .tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterální aplikací ve formě sterilních ·parenterálních roztoků nebo suspensí, podkožní aplikací nebo rektální aplikací ve formě čípků, nebo transdermální aplikací.

Sloučeniny podle, vynálezu se mohou podávat samostatně nebo ve formě farmaceutických. prostředků obsahujících sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými ředidlem, pomocnou látkou nebo nosičem. Zejména výhodné jsou .prostředky, které neobsahují materiály schopné nepříznivé reakce, například alergické reakce.· .

Přípravky ve formě suchých prášků a tlakované HFA aerosoly sloučenin podle vynálezu se mohou podávat orální nebo nosní inhalací. Pro inhalace sloučeniny je žádoucí sloučeniny jemně rozpráškovat.

Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat . pomoci inhalátoru pro suché prášky. Inhalátor může být pro~ jedno nebo vícenásobné..použití a nádech uvádí v činnost inhalátor pro suchý prášek.

-17• · ·

Jednou z možností je smísit jemně rozptýlenou sloučeninu š nosičem,například mono-, di- nebo polysacharidem, cukerným alkoholem nebo jiným polyolem. Vhodnými nosiči jsou cukry.a škrob. . Alternativně může být jemně rozptýlená sloučenina povlečena jinou látkou. Prášková směs může být také dávkována do tvrdých želatinových' kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje požadovanou dávku účinné sloučeniny.

Jinou možností je úprava jemně rozptýleného prášku do kuliček, které se rozloží během inhalační procedury. Takto upravený prášek ve formě kúli-ček se plní do reservoáru pro léčivo ve vícenásobném inhalátoru, například známého jako Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje požadovanou dávku, která je potom pacientem inhalována. Tímto systémem se pacientovi dodává účinná sloučenina s nosičem nebo-bez nosiče.

Farmaceutickými prostředky obsahujícími sloučeninu podle vynálezu mohou být vhodně tablety, pilulky, kapsle,- sirupy·, prášky nebo granule pro orální podávání, sterilní parenterální nebo subkutánní roztoky, suspense pro parenterální podávání nebo čípky pro rektální podávání.

Pro orální podávání může být- účinná sloučenina smísena s pomocnou látkou nebo' s nosičem, například < laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je .bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin; deriváty celulosy, pojúvem, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazadly, 'jako je. stearát horečnatý·,- stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a' podobně, a . potom se vylisují do tablet. V případě, že se připravují povlečené tablety, se jádra připravená výše mohou povléci koncentrovaným cukerným roztokem, kt^rý může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně lze tablety povlékat vhodným polymerem rozpuštěným buď ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle. ·

Pro přípravu měkkých .želatinových kapslí se sloučenina smísí například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolenr. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny za použití jedné z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktosu, . sacharosu, sorbitol,'. mannitol, škroby, deriváty celulosy nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí lze také .plnit kapalné nebo.polopevné přípiravky léčiva.

Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspensi,. například roztoků obsahujících sloučeninu, pomocnou látkou je cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě mohou tyto kapalné přípravky obsahovat barviva, příchutě, karboxymethylcelulosu jako zahušéovadlo nebo látky známé v tomto oboru.

Vynález se blíže objasněn následujícími příklady. V příkladech se NMR spektra měří na' spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400 a MS' spektra se měří následujícím způsobem: El spektra.se získají na spektrometru VG 70-250S 'nebo Finnigan Mat Ineos-XL, APCI spektra se. získají na spektrometru Finnigan Mat SSQ7000.nebo Micromass Platform. Preparativní HPLC dělení se ’ obvykle provádí za použití, kolon Novapak®, Bondapak® nebo Hypersil” plněných BDSC-18 silikagelem s obrácenými fázemi. Rychlá chromatografie (označená v příkladech jako (SiO₂) ) se provádí za použití Fisher Matrix silica, 35 až 70 μπι.

. Pro příklady, které vykazují přítomnost .rotamerů v protonovém NMR spektru, jsou citovány pouze chemické posuny většího rotamerů.

sacharin a j iné pomocné

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 χ’

19e e ' s e . e e ··· · · · · ·· • ·· ♦ · · · ·· · · · · · · [1S-[ία,2β,3β,4a(lSt,2R*)]] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7- [(2- . -fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-chlor-2-(propylthio) -4-pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2 -dimethyl- 4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxylové kyselina

K míchanému roztoku [3aS-(3aá,4β,7β,7aa)]-5-[6-chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimethyl-4,7-methano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-onu . (10,0 g) (připraveného podle WO 97/03084)· a chloridu vápenatého v ethanolu (140 ml) sé přidá železný prásek (10,0 g) . Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut, potom se přefiltruje přes celit a promyje se několikrát .horkým ethanolem. Filtrát se zahustí, čímž se získá požadovaný produkt (9,3 g).

MS (FAB)' 405, 403 (M+H*) , 403.(100,%).

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa].]-6-[7-chlor-5-(propylthio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] - tetrahydro-2,2 - dime thyl-4H-cykl,openta-l, 3-dioxol-4-karboxylové kyselina,

K roztoku produktu ze stupně a) (9,28 g) v acetonitrilu (80 ml), se přidá isoamylnitrit (6,02 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 7.0 °C po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakční směs se zahustí a čistí se (SiO₂, ethylacetát:isohexan 2:1 jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvú (7,9. g) . MS (FAB) 416, 41'4 (M+H*) , 414 (100 %) .

c) [3aR- [3aa, 4a, 6a (IR*, 2S*) ,,6aa] ] -tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-(2-fenylcyklopropylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-tri-azolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxylová kyselina

Směs produktu ze stupně b) (413 mg), (lR-trans)-2-fenylcyklopropylaminu [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (1:1) (připraveného podle práce L. A. Mitscher a j., J. Med. Chem.,

1986, 29 . 2044) (283 mg) a triethylaminu (1,1 ml) v dichlormethanu (6 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4

-20• ·'

hodin. Reakční směs- se zahustí a zbytek se čistí (SiO₂, ethylacetát.,' potom methanol:ethylacetát 1:4 jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu (390 mg) ,

MS (APCI) 511 (M+H*, 100 %).

d) [3áR- [3aa, 4α/6α, 6aa (IR*,2S*)]]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [7- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid'

N, N-diisopropýlethylamin (0,5 ml) se přidá k roztokuethylaminu (70% ve vodě). _; (5 ml) , brom-tris-pyrrolidino-fosřoniumhexafluorfosfátu (0,56 g) a produktu ze stupně c) (0,51 g) v THF (20 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom' se zahustí. Chromatografií (SiO₂, ethylacetát:dichlormethan 1:2 jako eluční činidlo) se získá sloučenina uvedená v podnázvu (0,48 g).

MS (APCI) 538 (M+H*, 100 %) .

e) [IS-[ία,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]- 5 -(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarb.oxamid ’.

I

Roztok produktu ze stupně d) (0/47 gj v methanolu (16 ml), 1,4-dioxanu (4 ml)' a 2 M vodné kyselině chlorovodíkové(5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí, a zbytek se vyjme do ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší a zahustí. Vzniklá pevná látka se překrystaluje (ethylacetát, 25 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (0,25 g).

Teplota tání 177 až 178 °C,

MS (APCI) 498 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35 (1H, d), 7,92 (1H, t), 7,31-7,15 (5H, m),

5,13	(1H,	d) , 4,96	(2H, m) , 4,43	(1H,	m) , 4,11 (1H,	m) ,. 3,19
(1H,	m) ,	3,11 (2H, m), 3,00-2,	80 (2H, m), 2,75	(1H, m) ,
2,40-	2,20	(2H, m) ,	2,13 (1H, m) ,	1,52	(3H, m) , 1,35 f	(1H, m) ,
1/04	(3H.,	t), 0,80	(3H, t).

• * · · • · · *

-21Příklad 2 [1S- [ΐα,2β,3β,4α(13*,2Η*)]]-2,3-dihydroxy-N-(1-methylethyl)-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -cyklopentankarboxamid

a) · ·. [3aR- [3aa, 4a, 6a(lR*, 2S*) , 6aa] ].-tetrahydro-2,2-dimethylN-(1-methylethyl)- 6 -[7 -[(2 -fenylcyklopropyl)amino]- 5 -(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid ’

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití 1-methylethylaminu.

MS (APCI) 55,2 (M+H’, 100 %) .

b) [1S-[ΐα,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-N-(1-methylethyl) -4- [7- ί (2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (propylthio)'-3#-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl],-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se .připraví postupem podle příkladu 1,. stupně e) za použití produktu, ze stupně a) .

Teplota tání .179 až 181 °C,

MS (APCI) 512 (M+H\ .100 %),

NMR	δΗ (d6-DMSO) 9,:	35 (1H, d)	, 7,82	(1H,	t) ,	7,31-7,16	(5H, m) ,
4,96	(2H, m), 4,43	(1H, m) ,	4,10	(1H,	m) ,	3,85 (1H,	q), 3,19
(1H,	m), 3,00-2,80	(2H, m) ,	2 ,'75	(1H, '	m) ,	2,40-2,20	. (2H, m) ,
2,13	(1H, m), 1,52	(3Ή, m) ,	1/35	(1H,	mj ,	1,24 (6H,	m) , 0,80

(3H, t) .

Příklad 3 [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (1S*., 2R*) ] ] - 2,3 -dihydróxy-N- (2 -methylpropyl) -4-,(7- ( (2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl-cyklopentankarboxamid.

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-N-(2rmethylpropyl)-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] - 4íř-cyklo penta-1', 3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití 2-methylpropylaminu.

MS (APCI) 566 (M+H\ 100 %) .

b) [1S- [ία, 2β, 3β’, 4a(lS*,2R*) ] ] -2,3-dihydroxy-N- (2-methylpropyl)-4-[7-[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoloI4,5-d]pyrimidin-3-yl-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu . se připraví postupem podle příkladu 1, stupně e) za použití produktu ze' stupně a).

Teplota tání 191 až 193 °C,

MS (APCI) 526 . (M+H\ 100. %),

NMR. δΗ (ds-DMSO) 9,36 (1H, d)	, 7,88 (1H,	t), 7,31-7,15	(5H,	, m) ,
5,14	(1H, d), 4,98	(2H, m) ,	4,44	(1H,	m) , 4,13 (1Ή,	m) ,	3 , 19
(1H,	m) , , 2,-96-2,75	(4H, m) ,	2,49-	2,20	(2H, m) , 2,13	(1H,	m) ,
1,71	(1H, m), 1,50	(3H, m) ,	1,35	(1H,	mj , 0,85 (6H,	d) ,	0, 81
(3H,	t) . 1

Přiklad 4 [1S- [ία, 2β, 3β4a (1S*, 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [5- (1-methyle thyl thio) - 7 - [ (2- fenyl cyklopropyl) amino] -3H-1,2,3 - triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [1S- [Ια, 2β, 3β, 4a (1S*, 2R*).] ] -N-ethyl-.2,3-dihydroxy-4- [7- ,

- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-P, 2,3-triazolo'[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

K suspensí produktu podle· přikladu 1, stupně e) (4,1 g) v ethanolu (200 ml) ' a dichlormethanu (50 ' ml) se přidá

3-chlorperoxybenzoová kyselina (50%, 9,0 g a vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti podobu 18 hodin. Reakční směs se. zahustí a zbytek se vyjme do ethylacetátu (500 ml), promyje se· 10% vodným roztokem disiřičitanu sodného (2 x 100 ml), a 10% vodným roztokem hydrogenuhličtianu sodného (2 x 100 ml), potom se vysuší a zahustí. Čištěním (SiO₂, ethylacetát jako elučni činidlo) se získá sloučenina uvedená v podnázvu (2,4 g).

Teplota tání 203 až 207 °C, • φ φφ » φ φ · » φ φφ

-23ΦΦ φ φ φ φ

MS (APCI) 530 (Μ+Η\ 100 %) .

b) [1S-[ία,2β, 3β,4a(lS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 -[5- (1-methylethylthio) -7- [ (2-fenyleyklopropyl) amino] -3H-1,2,3- ,

- triazolo [4 ,'5-d] pyrimidin-3 -yl] -cyklopentankarboxamiď

K suspensi , hydridu . sodného . (6.0%, 120 mg) v dimethylformamidu (DMF) (10 ml)- se po kapkách přidá propan-2-thiol (0,23 g) .' Po 30- minutách se po částech během 10 minut přidává.produkt ze stupně a) (0,40 g) a potom.se reakční směs míchá po dobu 2 hodin. Reakčnísměs se přidává pomalu k nasycenému vodnému roztoku chloridu sodného (20 ml) a potom se roztok extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší a zahustí se a zbytek se čistí pomocí HPLC (kolona Nova-pak”, C18 0,1% vodný amoniumacetát:acetonitril, eluční gradient 70:30 až 0:100 během 15 minut), čímž se' získá sloučenina uvedená v názvu (0,23 g) .

Teplota tání 160 až 161 °C,

MS (APCI) 498 (M+H\ 100 %) ,

NMR	δΗ (de	;-DMSO) 9,	38 (1H, d)	, 7,91	(1H	, m) ,	7,31	-7,16 (5H, m)',
5,12	(1H,	d) ,	4,99	(2H, m) ,	4,42.	(1H,	m) ,	4,10	(1H, m), 3,62
(1H,	m) ,	3,19	(1H,	m), 3,10	(2.H,	m) ,	2,72	(1H,	m) ,. 2,40-2,20
(2H,	m) ,	2,10	(1H,	m), 1,58	(1H,	m) ,	1,38	(1H,	m) , 1,21-0,98
(9H,	m) .

Příklad 5 [1S- [Ia.,2p,3p,4a-(1S*,2R*) ] ] -N-ethyl-2,3 ^dihydroxy-4 - [7- ( (2- ; -fenylcyklopropyl)amino]-5-[4-(trifluormethyl)fenylthió]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 4-(trifluormethyl)thiofenolu. Teplota tání 202 až 203 °C,

MS (APCI) 600 (M+H,, 100 %) , · ' '

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,45 (1H, d), 7,93 (1H, m), 7,79 (2H, d), 7,60 (2H, d) , 7,30-7,08 (5H, m), 5,13 (1H, d), 4,96 (1H, d) , 4,90

-24 - Φ « φ ΦΦ (1H, m) , ,4,40 (1H, m) , 4,02. (1H, m) , 3,10 (3H, m),

m) , 2,32-2,19 (3H, m)., 1,40 (1H, m) , ,1,15 (1H, m),

t) . ' .

·♦ »· ·· ·· • · · · φ φφ φ • φφφ φ φφ · • ·· ··· φφ * β φ φ β φφφφ • Φ φφ φφ ··

2,70 (ΙΗ,

1,03 (3Η,

Příklad 6 [1S- [Ια, 2β, 3β, 4α (1S* , 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [7-.[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(thien-2-ylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopetankarboxámid ·

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití ťhiofen-2-thiolu.

Teplota tání 198 až 200 °C,

MS (APCI) 538 (M+H*, 100 %) , ¹

NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,	43	(1H,	d.) ,.	7,92	(1H,	m) ,	7,69	(1H,	d) ,
7,67	-7,02 (7H, m) ,	5,12	(1H,	. d) ,	4,95	(1H,	d) ,	4,82	(1H,	m) ,
4 /3 8	(1H, m), 4,05	J1H„	m) ,	3,20	(1H,	m) ,	3,10	(2H, .	m) ,	2,71
(1H,	m) , 2,32-2,-10	(3H,	m) ,	1,43	(1H,	m) ,	1,19	(1H,	m) ,	1,02

(3H, t) .

Příklad 7 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2-(4-methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) (1Ř-trans)-2-(4-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová kyselina

K roztoku dimeru dichlor(p-cýmen)ruthenia (II) (250 mg) a

2,6-bis[(4S)isopropyl-2-oxazolin-2-yl]pyridinu (240 mg) v dichlormethanu (150 ml) .se přidá l-methoxy-4-vinylbenzen (25 g) . K tomuto roztoku se přidá během 6 hodin ethyldiazoacetát (5,0 g) v dichlormethanu. (20 ml). Roztok se udržuje při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, potom se zředí isohexanem (200 ml) a proleje se přes ucpávku oxidu křemičitého (50 g) a promyje se směsí isohexanu a dichlormethanu (1:1, 250 ml).

-25· ·» »· ·» ·® > · 9 ·. 9 ·· ·

I 9 99 9 · · * » · · · · - · 99 9 ¢999 9 9 9 9

99 ·· ··

Filtrát se zahustí a zbytek se vyjme do methanolu (100 ml) . Přidá se hydroxid lithný (4,0 g) ve vodě (10 ml), a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Vzniklý roztok se zahustí, čímž se získá pevná látka, 'která se promyje směsí etheru a isohexanu .1:1 (100 ml) . Pevná látka· se' potom rozmělní s 2 N HCl a odebere se bílá sraženina, čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu (5,1 g) ..

MS (APCI) 191 (M-H, 100 %) .

b) (IR-trans) -2- (4-methoxyfenyl) cyklopropanamin,· [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1:1)

K roztoku produktu., ze stupně a) (1,0 g) a triethylaminu (608 mg.) ve směsi acetonu a vody (4:1, 50 ml) se při teplotě 0 °C během 5 minut přidává ethylchlorformiát (648 mg) . Roztok se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 30 minut,, načež se přidá azid sodný (428 mg) ve vodě (10 ml) . Po dalších' 30 minutách se přidá voda (100 ml) a reakční směs se extrahuje toluenem (2 x 100 ml) , Organické extrakty se spojí a vysuší se a zahřívají sé k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin za bezpečnostní stěnou. Roztok se zahustí a zbytek se rozpustí v

1,4-dioxanu (25 ml) a přidá se 6 N HCl (25 ml) . Roztok se zahřívá na teplotu 8O'°C po dobu 3 hodina potom se vodná fáze zalkalisuje 2 N roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se i ' ' extrahuje dichlormethanem ' (3 x 50 ml), načež se vysuší a zahustí. Zbytek se vyjme do ethanolu (5 ml) a přidá se kyselina L-vinná (750 mg) v ethanolu (5 ml) . Vzniklá pevná látka se odebere a překrýstaluje se ze směsi isopropylalkoholu a vody 3:1, čímž se získá sloučenina uvedená v. podnázvu ve formě bezbarvých jehliček (1,32 g).

Teplota tání 192 až 193 °C,

NMR δΗ (d_e-DMSO) 7,05 (2H, d) , 6,85 (2H, d) , 3,91 (2H, s) , 3,71 (3H, s), 2,70-2,60 (IH, m), 2,15-2,07 (IH, m), 1,22-1,08 (IH,

m), 1,03 (IH, dd).

9» • 9 9

9 99

-26c) [3aR-(3aa,4α,6α,6áa)]-6-[ [6-chlor-5-nitro-2- (propylthio)

-4-pyrimidinyl]amino]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Roztok 4-ami.no-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamidu. (14,0 g) (připraveného podle WO 95/28160) v 1,4-dioxanu (15 ml) se během 5 minut přidá k míchanému roztoku 3,6-dichlor-5-ni.tro-2-propylthiopyrimidinu (32,9 g) (připraveného podle WO 97/03084)· v 1,4-dioxanu při teplotě 10 °C. Potom se přidá diisopropyle.thylamin (16,0 ml) a směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí a zbytek se čistí . (SiO₂, ether:isohexan 4:1 jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu. (17,3. g) .

MS (APCI) 460 (M+H’, 100 %)

d) [3aR-'(3aa, 4a, 6a, 6aa) ]-6-[7-chlor-5-(propylthio) -3H-1,2,3 -triazolo [4 ,.5-d] pyrimidin - 3 -yl] -N-ethyl-tetrahydro-2,2 - -dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

K roztoku produktu ze stupně cj (32,0 g) ' v kyselině octové (300 ml) se přidá železný prášek (40,0 g) . Směs se míchá při teplotě . místnosti po dobu 2 hodin, potom .se přefiltruje přes celit a. -promyje se ethylacetátem (3 x 150 ml) . Filtrát se zahustí na objem 150 ml a potom se ochladí na teplotu 10 °C. Přidá se dusitan sodný (7,5 g) ve vodě (25 ml) a roztok se nechá během 40 minut ohřát na teplotu místnosti. Potom se přidá voda (200 ml) a vzniklá sraženina se odebere filtrací, promyje se vodou (100 ml) a isohexanem (100 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v.podnázvu (26,4 g).

MS (APCI) 441 (M+H’, 100 %) . ’ '

e) [1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2-(4-methoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H1,2,3 - triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Směs· produktu ze stupně d) (250 mg) a produktu ze stupně

b) (156 mg) a . N,N-diisopropylethylaminu (258 mg) v N,N-dimethýlformamidu (6 ml) se míchá při teplotě místnosti-po ί·;

tr.

• '4

-274 4 4 · · · · · 4 t · ·

4 4 4 4·· 4 4 4 4 • 4 · · 4 4 4 4 4 4 · 4 . 4

4 4 4 . β 4 4 ' · 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 dobu 24 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (5 ml) a přidá se roztok kyseliny chlorovodíkové (2 M, 5, ml) . Reakční směs se. nechá stát přes 'noc, potom se vzniklé krystaly odeberou, promyjí se etherem, a vysuší se za ’ sníženého tlaku., čímž. se získá sloučenina uvedená v. názvu ve formě be-zbarvých jehliček· (125 mg) . ’ ' Teplota tání 199.až 200 °C,

MS (APCI) 258 (M+H*, 100 %),

NMR . 5H (d₆-DMSO) 9,30. (1H, ' d) ,. 7,90 (lH, t), 7,13 (2H, d) , 6,85 (2H, d) , 5,12 (1H, d) , 5,00-4,88 (2H, m) , 4,45 UH, dd) ,. 4,10 (1H, dd) , 3,74 (3H, s) , 3,16-3,05 (3H,.m)', 3,00-2,80 (2H, m) ,

2,78-2,69 (1H, m) , 2,40-2,18 (2H, m) , 2,14-2,06 (1H, m) ,..

1,60-1,40 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m),1,02 (3H, t), 0,84 (3Hp

.. t) .

Příklad 8 [1S- [10c, 2β, 3β, 4a.(lS* , 2R*) ] 3 -4-. [7- [ [2- (3-chlorfenyl) cyklopropyl] amino]-5-(propylthio)r3H-l,2,3 -triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid a) (lR-trans.)-2-(3-chlorfenyl) cyklopropanamin

Připraví se z ' 3-chlor-1-vinylbenzenu postupem podle příkladu 7, stupňů a) a b) , s výjimkou'toho, produkt se získá ve formě volného aminu. .

NMR δΗ (d_s-DMSO) 7,05-1,15 . (2H, m) , 6,97.(1H, s), 8,89. (lH, 'd) , 2,53 (1H, m) , 1,80-1,83 (1H, ' m) , 1,10-1,03 (1H, m) , 1,00-0,95 (1H, m).

b) . [1S- [ία, 2β, 3β , 4oc (1S* , 2R*) ] ] -4 - [7 - [ [2 - (3-chlorfenyl) cyklopropyl lamino] -5- (propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle' příkladu 7, stupně e) za použití produktu ze stupně a).

Teplota „tání 194 až .197 °C,

MS (APCI) 532 (M+H*, 100 %) , β e

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,38 (1H, d) , 7,93 (1H, t),

7,23 (1H, d) , 7,16 (1H, d) , 4,96 (1H, dd) (1H, t) , 3,22-3,18 (1H, m) , ' 3,15-3,02 (2H,

m) , 2,80-2,70 (1H, m) , 2,40-2,10 (3H, m) ,

1, 02- (3H,. t) , -0,89 (3H, t) .

7,31-7,25 <2H, 4,30 (1H, dd),

m) , 3,00-2,80 1,60-1,35 (3H,

m) , 4,09 (2H, m)',

Příklad 9 [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7- .[ [2-.(4-methyl fenyl) cyklopropyl lamino] - 5- (propyl thio) -3H1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid (iK-trans) -2- (4-metny±j.enyl) cykloprop

Připraví se z 4-methyl-1-vinylbenzenu postupem podle příkladu 7, stupňů' a.) a- b) , s výjimkou toho, že se produkt isoluje ve formě volného aminu.

NMR δΗ (d_s-DMSO) 7,08- (2H, d) , 7,00 (2H, d) , 3,98 (2H, s) , 2,70 (1H, m) , 2,50 (3H, široký s), 2,30-2,20 (1H, . m) , . 1,30-1,22 (1H, m), 1,09-1,00 (1H, m). ‘

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2-(4-methylfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H1,2,3 -triazolo [4 ,'5-d] pyrimidin-3 -yl] -cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se . připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktu ze stupně a).

MS' (APCI)' 512 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,32 (1H, d) , 7,91 (1H,. t) , 7,07 (4H, s) ., 5,11 (1H, široký s) , 4,97 (2H, m) , 4,29 (1H, široký, s) , 4,10 (1H, široký, s), 3,20-3,00 (3H, m) , 3,00-2,80 (2H, m) , 2,78-2,66 (1H, m) , 2,40-2,20 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,15-2,02 . (1H, m) , 1,57-1,40 (2H, m) , 1,26 (1H, dd) , 1,02 (3H, t) , 0,83 (3H, ,t) ·

Příklad 10 [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[5·· · · ββ • · · · · ·· ·. '· · (methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití thiomethoxidu sodného.

MS (APCI) 470 (M+H*, 100 %) , '

NMR	δΗ (ds-DMSO)	(363K) 9,00	(ÍH,	široký s) , 7,61. (	IH, široký
s) ,	7,28 (2H, t)	, 7,20-7,10’	(3H,	m) , 4,99 (IH, dd) ,	4,46 (IH,
t) ,	4,18 (IH, t)	, 3,20-3,10	(2H,	m) , 2,82-2,71 (IH	, m) , 2,40
(3H,	široký s) ,	2,35-2,20 -	(4H,	m) , 1,50-1,40 (IH,	m) , 1,32

(IH, dd) , 1,04 (3H, t) . ·

V

Příklad li ,.

[1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 -[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(2-propenylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití .propenylthiolu.

MS (APCI) 495 (M+H*, 100 %) ,

	NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,39 (IH,	d) ,	7,93	(IH, t) ,	7,28 (2H, t),	7,17
4·.	(3Ή,	m) , 5,89-5,80 (IH, m)	, 5	,15-5,'	07 (2H,	m)., 5,02-4,93	(3.H,.
	. m) ,	4,4 3 (IH, dd) , 3,6 6	(2H,	ddd)	, 3,20	(IH, ' m) , 3 ,13	-3,05
(·' .	(2H,	m), 2,80-2,70 (IH, m)	, 2	,40-2,	10 (3H,	m) , 1,53-1,48	(IH,

m) , 1,40-1,30 (IH, m) , 1,03 (3H, ,,t).

Příklad 12

1-[[1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentylkarbonyl]-pyrrolidin

a) 1-[[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7.-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3, - tri-azolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karbonyl]-pyrrolidin • ·

Připraví se postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití pyrrolidinu.

MS (APCI) 552 (M-H\ 100 %) .

b) l-[[1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]- 2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-feny 1 cyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3-H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-ýl]-cyklopentylkarbonyl]-pyrrolidin

Připraví se postupem podle příkladu 1, stupně e) za použití produktu ze stupně c) . ' '

MS (APCI)	562 (M-	-H+,	100 %),
NMR δΗ (d,	s-ĎMSO)	9,33 (ÍH, d) ,'	7-,31	-7,27	(2H, m) ,	7,20	-7,16
(3H, m),	5,15	(ÍH,	d) , 5,08	(ÍH,	d) ,	•5,02-5,00	(ÍH,	. m) ,.
4,44-4,42	(1.H,	m) ,	4,14-4,13	(1H,	m) ,	3,64-3,54	. (ÍH,	m) ,
3,51-3,40	.. ( ÍH ,	m) ,	3,25-3,16	(ÍH,	m) ,	3,10-2,91	(ÍH,	m) ,
2,90-2,79	(ÍH,	m) ,	2,36-2,32	(2H,	m) ,	2,17-2,09	(1H,	m) ,
1,9 .0-1,86	(2H,	m) ,	1,80-1,78	(2H,	m) ,	1,53-1,48	(3H,	m) ,
1,48-1,31	(ÍH, m)	> , o,	81 (3H, t) .

Příklad 13 [1S- [ία, 2β,3β,4a(1S*, 2R*) ] ] -N- (cyklopropylmethyl) -2,3-di.hydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3tri.azolo (4,5-d] pyrimidin-3-yl] -cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6 a, (IR*,2S*),6aa]]-N-(cyklopropylmethyl) -tetrahydro-2,2-dimethyl-6 -[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -477-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d). za použití cyklopropylmethylaminu. Teplota tání 208 až 209 °C,

MS (APCI) 564 (M+H\ 100 %) .

b) [1S-[ΐα,2β,3β,4α(13*,2Η*)]]-N-(cyklopropylmethyl)-2,3-dihydroxy-4- [7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3Hl,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid «····«··*%·* v·········»

·. · · · · · · · · · · · · _ eeeceeee··*

- j 1 - '····· ···· ····

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1,· stupně e) za použiti produktu ze stupně a) .

Teplota tání 189 až 191 °C,

MS (APCI) 524 (M+H*, 100 %) , ,
NMR	δΗ (de-DMSO) 9,35 (1H, d), 8,01	(1H, t) ,	7,30	-7,19 (5Ή, m	1) ,
5,13	(1H, d) ,	4,97 (2H,	m) , 4,44	(1H, m) ,	4,10	(1H, m) , 3,	2.1
(1H,	m)., 2,97	(3H, m) ,	2,82 (1H,	m) , 2,79	(1H,	m), 2,38-2,	2 0
(2H,	m), 2,13	. (1H, m).,	1,55-1,41	(3H, m) ,	1,35	(1H, m)., 0,	89
(1H,	m) , 0,81	(3H, t), 0	,.39- (2H, ' m)	. , 0,16 (2H, m)

Příklad 14 [1S-[Ια, 2β,3β,4 a (1S*,2R*)]]-N- (cyklopropyl)-2,3-dihydroxy-4- [7- [.(2-fenyl cyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-trizolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) . [3aR- [3aa, 4a, 6a, (IR*·, 2S*) , 6aa] ] -N- (cyklopropyl) -tetra.hydro-2,2-dimethyl-6- [7- [ (2 - f enyl cyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-třiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklo . / penta-1,3-dioxol-4-karboxamid \ ,

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití cyklopropylaminu.

MS (APCI) 550 (M+H*, 100 %).

b) [lS-[la,2p,33,4a(ÍS*,2R*)]]-N-(cyklopropyl)-2,3-di. hydroxy-4-[7- [ (2 -fenylcykloprůpyl) amino] -5- (propylthio) -3.H1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid .

Sloučenina uvedená v názvu- se připraví postupem podle, příkladu 1, stupně e) za použití produktů ze stupně a).

Teplota tání 168 až 170 °C, -

MS (APCI)	510	(M+H*, 100 %) ,
•.NMR δΗ (ds	-DMSO) 9,36 (1H, d),	8	,00 (1H, m), 7,30-7,16	(5H,	m) ,
4,95 (1H,	m) ,	4,42 (1H, t)	/	4,09 (1H, t) , .3,20	(1H,	m) ,
2,96-2,82	(2H,	m) , 2,66 (2H,	m)	, 2,28-2,22 (2H, m),	2,13.	(1H,
m) , 1,51	(3H,	m) , 1,35 (1H,	m)	, 0,80 (3H, t) , 0,60	(2H,	m) ,
0,40 (2H,	m) .

• ·

-32Příklad 15 [1S- [ία, 2β, 3β,_;4α) ] -4- [7- (cyklopropylamino) -5- (propylthi-o) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu. 7, stupně.e) za použití Teplota tání 192 °C, .

MS (APCI) 422 (M+H*, 100 %) , , cyklopropanaminu.

NMR δΗ (d6	-DMSO)	9,07 (1Ή,	d) ,
4,98-4,92	(2H,	m)., 4,44-4,	3 9 '
3,42-3,04	(6H,	m) , . 2,76-2,	67
1,75-1,67	(2H, m	), 1,09-0,68	(9H

7, 92	(IH, s) , 5,12	(IH,	ď) ,
(1H,	m), 4,10-4,09	(1H,	m) ,
(1H,	m), 2,35-2,19	(2H,	-m) ,
m) .

Příklad 16 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a (1S*, 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl) aniino]--5- [ [3- (trif luormethyl).,fenyl] thió] -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina’ uvedená, v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití (trifluormethyl)thiofenolu.

	MS	(APCI)	600 (M+H*, 100 %) ,
	NMR .δΗ (d6	-DMSO) (363K) 9,09 (IH, d). ,	7,90 (2H, m) , '	7,70	(IH,
	d)	, 7,56	(2H, s) , 7,26 (2H, t) , 7,17	(IH, d) , 7,03	(2H,	s) ,
	4,	8 5 (IH,	dd), 4,78 (IH, dd), 4,6.1	(1Ή, . d) , 4,40	(IH,	dd) ,
«	4,	10 · (IH,	dd) , 3,10 (2H, m) , '3,01	(1K,. m) , 2,70	(IH..,	m) ,
	2,	32-2,20	(2H, m) ,’ 2,13 (IH, dd) , 1,38 (IH, m) , 1,06	(IH,	m) ,
	1,	02 (3H,.	t) .

Příklad 17 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a (1S* , 2R*)' ] ] -N-ethyl-2,3 -dihydroxy-4- [7-[(3-fenylpropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za'použití 3-fenylpropylaminu.

Teplota tání 206 až 207 °C, «

MS (APCI). 500 (M+H+	, 100 %) ,
NMR δΗ (ds-DMSO) 9,	04 (1H, tj, 7,92 (1H, t)	, 7,30-7,13	. (5H,	m) ,
5,11 (1H, d) , 4', 93	(1H, dd), 3,55 (2H, dd)	, 3,18-3,01	(4H,	m) ,
2/78-2,62 (3H, m)	, 2,40-2,20 (2H, m) ;	2,00-1,86	(2H,	m) ,
1,78-1,62 (2H, m),	1,02 (3H, t), 0,98 (3H,	ty.

Příklad 18 [1S- [Ια, 2β, 3β, 4α (1S* , 2R*) ] ]-2,3 - dihydroxy-N-methyl -4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl)amino]- 5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid a·)’ [3aR-[3aa,4α,6a, (lR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-N-methyl-6-[7-[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H< -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopenta-1,3-dioxol--4-karboxamid '

Sloučenina'uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití methylaminhydrochloridu.

MS (APCI) 524 (M+H⁺, 100 %) . . '

b)v [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]] -2,3-dihydroxy-N-methyl-4 - [7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino], -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-ýl]-cyklopentankarboxamid

Roztok produktu ze stupně a) (0,26 g) ve směsi kyseliny trifluoroctové (16 ml) a vody ' (4 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs 'se zahustí a čistí, se (SiO₂, 96:4 dichlormethan:methano'l jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu (0,16 g).

Teplota tání 165 až 166 °C,

MS (APCI) 484 (M+H\ 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,88 (1H, q, J=4,5

Hz), 7,29-7,18 (5H, m) , 5,13 (1H, d, J=5,7 Hz), 5,00-4,91 (2H,

m), 4,41 (1H, q, J=7,2 Hz), 4,11 (1H, q, J=4,8 Hz), 3,24-3,17 • · • r

(IH, m) , 3,01-2,80 (2H, m) , 2,78-2,70 (IH, m) , 2,60 (3H, d,

J=4,5 Hz), 2,37-2,20 (2H, m) , 2,18-2,09 (IH, m) , 1,57-1,42 (3H, m), 1/38-1,27 (IH, m), 0,81 (3H, t, J=7,2Hz).

Příklad 19 [1S-[Ια,2β,3β,4a)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(4-fenylbutyl)]amino]- 5-propylthio-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití 4-fenylbutylaminu a ethanolu místo N,N-dimethylformamidu a methanolu místo ethylacetátu. Teplota tání 194 až 195 °C,

MS (APCI) 514 (M+H*, 100%),

NMR .δΗ (d_s-DMSO) 8,90 (IH, t), 7,91 (IH, t), 7,30-7,10 (5H, m) , 5,12 (IH, d) , 4,95 (IH, d) ,' 4,92 (IH,. m) , 4,42 (lH,'m), 4,10 (IH, m) , 3,53 (2H, m) , 3,20-3,00_ (4H, m) , 2,80-2,70 (IH, m)^:, 2,60 (2H, t) , 2,40-2,20 (2H, m) , 1,75 -1,6Ό (6¾ rm)., l,.00 (6H,

m)..' ... > ‘

Příklad 2.0 [1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[5-(methylthio)-7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino] -3íf₇l, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-fenylcyklopentankarboxamid'

a) [3aR-[3aa,4a,6a,(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-fenylcyklópropyl)amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3 - triazolo [4,5 - d] pyrimidin-3 -yl]· - 4ří-cyklopenta-l, 3 -dioxol-4-karboxylové kyselina

Připraví se postupem podle příkladu 4, stupně a) za použití produktu podle příkladu 1, stupně c).

MS (APCI) 543 (M+H⁺, 100 %) .

b) [3aR-[3aa,4a,6a,(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-. .-6-[5-(methylthio)- [7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3»·

-3 5-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4 -karboxylové kyselina

K produktu ze stupně a) v tetrahydrofuranu (10 ml) - se přidá thiomethoxid sodný (0,52 g) . Reakční směs sé míchá po dobu 2 hodin, potom se pomalu přidá k nasycenému vodnému, roztoku chloridu sodného (20 .ml), načež se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší a zahustí se, čímž se získá sloučenina, uvedená v podnázvú.

MS (APCI) 483 (M+H*, 100 %).

c) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-fenylcyklopentankarbóxamid

Sloučenina uvedená . v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně ' d) za použití produktu ze stupně b) a anilinu, načež sé odstraní chránící skupina postupem podle příkladu 1, stupně e).

MS, (APCI) 518 (M+H*, 100 %) ,

NMR	δΗ (ds-DMSO) 10,10	(1H, s), 9,4 0 (1H,	d) , 7,65 (	2H;	d) ,
7,40	-7,20	(7H,	m) ,, 7,04	(1H, t), 5	,25 (1H,	d), 5,20 (	:ih,	d) ,
5,05	(1H,	dd) ,	4,42 (1H,	dd)., 4,3 0	(1H, dd)	, 3,20 (1H,	m) ,3,05
(1H,	m) ,	2,3 5	(3H, s) ,	2,12 (1H, m	), 1,43	(1H, m) , 1,	37	(1H,

m) Příklad 21 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*_Z2R*)]]-4-[5 - [4 - [ (acetylamino)fenyl]thio-7-í(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 4 -(acetylamino)thiofenolu.

MS (APCI) 589 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₅-DMSO) 9,31 (1H, d), 7,92 (1H, m) , 7,63 (2H, d), 7,52 (2H, d) , 7,27 (2H, t) , 7,17 (1H, t), 7,00 (2H, d) , 4,85 (1H,

dd) , .4,37 (1H, dd)', 4,07 ,(1H, dd) , 3,09 (2H, m), 2,70 (1H, m),

2,40-2,19 (3H, m), 2,09 (·3Η, s) , 1,30 (1H, m) , 1,05. (4H, m) .

Příklad 22 [1S- [ία, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ] ]·-4- [5- [ (3-chlorfenyl) thio] -7-.[ (2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid .' Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 3-chlorthiofenolu.

MS (APCI) 566 (M+H*, 100'%),

NMR δΗ (dg-DMSQ) 9,40 (1H, d)	, 7,92 (1H, t)	, 7,70 (1H,	s) ,	7,55
(1Ή, d) , 7,4.3 . (1H, d) , 7,35·	(1H, t) , 7,31	,(2H, t) j	7,18	(1H,
t) , 7,04 (2H, d) , 5,11 (1H,	d)', 5,06 (1H,	d), 4,95	(1H,	dd) ,
4,38 (1H, dd) , 4,07 (lH, dd) , .3,10 (3H,	m) , 2,72	(1H,	m) ,
2,4-0-1,90 (3H, m) ,. 1,38 (1H,	m) ,.. 1,12 (1H, <.	dd), 1,03	(3H,.'	t) .

Příklad 23 [IS- [ία, 2β, 3β, 4a (1S* , 2R*) ] ] -4- [5- [ (4-chlorfenyl) thio] - 7 - [ (2 -fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxý-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v- názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 4-chlorthiofenolu.

MS. (APCI). 566 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (ds	-DMSO) 9,40 (lH, 'd), 7,92 (1H, t), 7,65 (2H, d) , .7,30
(4H,	m) ,	7,20	(1H,	m) ,	7,06	(2H, d) ,	5,12 (1H, d), 4,98 (1H,
d) ,	4,90	(1H,	m) ,	4,3 6	(1H,	dd) ,· 4,05	(1H, m) , 3·,10 (3H, m) ,
2,40	-2,10	(3H,	m) ,	1,41.	(1H,	m)„ 1,14 (	1H, m) , 1,04 (3H, t).

Příklad 24 [IS- [ία, 2β, 3β, 4a (IS* , 2R*) ] ] -.4- [5- [4 - (1,1-dimethylethyl) fenyl)thio]-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo-37-

·· · ' ·	• ' Φ · · ·
• · · ·	• · ·#	• ·	• ' ·
• · ·	• · · ·	• ·	• ·
··· ·»	.·» ··	·♦	··

[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid ..

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle'' příkladu 4, stupně b) za použití 4-(l,l-dimethylethyl)thiofenolu.

MS (APCI) 588 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₅-DMSO) 9,40 (1H, d) , 7,92 (IH, t) , 7,50 - (2H, ' d) , 7,35 (2H, d) , 7,29 (2H, t), 7,20 (1H, m) , 7,09' (2H, d), 5,11 (1H,

d), 4,91 (IH, d) , 4,87 (1H, dd), 4,37 (1H, dd) , 4,0.3 (1H, dd) ,

3,10 (3H, m) , 2,71 (1H, m) , 2,40-2,10 (3H, m) ,' 1,33 (1H, m)',

1,26 (9H,.s), 1.,07 (1H, m) , 1,03 (3H, t).

Příklad 25 fis- [let, 2β, 3β,4α(13*, 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [7- [ (2¹ -řenylcyk-lopropyl) amino] -5-(fenylthio) -3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v náz vu se . připraví , postupem' - podle příkladu 4, stupně b) za. použití . thiof enolu.

MS (APCI) 532 (M+H*, 100 %) , , ’ .

NMR δΗ (ds-DMSO) 9,30 (1H,	d) , 7,90 (IH, . t) , 7,58	(2H,	d) ,
7,45-7,25 (6H, m) , 7,17 (2.H,	t) , 7,05 (2H,- d) , 5,0 9	(IH,	d) ,
1 4, 95 (1H, d) , 4,86. (1H, dd)	, 4,36 (IH, dd) , 4,05	(IH,	dd) ,
3,10 (3H, m) , 2,71 (1H, m) ,	2,30-2,10 (3H, m), 1,37	(IH,	m) ,
1,13 (1H, dd), 1,03 (3H, t).
Příklad 26

[1S- [lg, 2β, 3β, 4a (1S* , 2R*) ] ] -4-'[5- [ (2-chlorfenyl) thio] -7-[(2-fenylcýklopropyl) amino] -3H-1,2,3-triazolo [4,. 5-d] pyrimidin-3- - -yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu, se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) zá použití 2-chlorthiofenolu.

MS (APCI) 566 (M+H*, 100 %),

	-	-38-,		• •	• 9 9 . · • · • · • · ·	• · • 9 9 9 · • · · • ·	• · 99 9 9 · 9·
NMR δΗ (ds-DMSO)	.9,02 (1H, d) ,	.7,60 (1H,'d),	7,54 .(1H,	d) ,	7,48
(1H, m) , 7,4 0 (1H, t) , 7,2 6	(3H, m)	, 7,15	(1H,	t),	7,07	(2H,
široký s) , 4,85	(1H, d) , 4,	77 (1H,	d) , 4,	3 8	(1H,	dd) ,	4,07
(1H, dd) , '3,11	3H, m), 2,70	(1H, m)	, 2,30	(2H,	m) ,	2,18	(1H,.
m) , 1,3 6 (1H, m.j	, 1,10 (1H,'m	), 1,03	(3H, t).

Příklad 27 [1S- [Ια,2β,3β, 4’α) ] -4- [7- (butylamino) - 5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Q Ί rmrpni na i á λγ n7\m cp τί-τ’ίτίύ-'ζι^γτ’ -r\r\c b nnom · nrv-^Ί o příkladu 7, stupně e) za použití produktu podle příkladu 7, stupně d) a butylaminu.

MS (APCI) 438 (M+H*, 100 %), ·

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,99 . (1H, .t) , 7,92 (1H, t) , 5,11 (ÍH„ d) , 4,95 (2H, m) , 4,43 (1H, m) , 3,48 (2H, dd) , 3,10 - (4H, m) , 2,73 (1H, ddd), 2,40-2,18 (2H, m), 1,80-1,52 (4H, m), 1,42-1,32 (2Ή, m), 1,03 (3H, t), 1,01 (3H, t), 0,90 (3H, t).

Příklad 28 [1S - [let, 2β, 3β, 4<X.(1S*., 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3.-dihydroxy-4- [5- [4- (1-methylethyl) --fenylthio] -7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino] -2H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 4-(1-methylethyl)thiofenolu.

MS (APCI) 574 (M+H*, 100 %) ,.

NMR δΗ (d6	-DMSO) 9,	32 (1H, d),	7,91 (1H, t),	7,49	(2H, d),	7,27
(2H, d) ,	7,20	(3H,	m), 7,10.	(2H, d) , 5,11.	(1H,	d) , 4,91/	(1H,
dl,	4,37	(1H,	d) ,	4,05 (1H,	d) , 3,11 (3H,	m) ,	2,91 (1H,	m) ,
2,71	(1H,	m) ,	2,40	-2,10 . (3H,	m) , 1,30 (1H,	m) ,	1,18 (6H,	d) ,
1,17 (1H,	m) ,	1,03.	(3H, t) .

3/~\

9 9 · · · · · ♦ · ·' · · · eee · e e · · ··· eee ·· ·· ee ·♦ ··

Příklad 29 .

' ' · I [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 -[5-(naft-2-ylthio)-7[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidiri-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu'4, stupně b) za použití 2-naftylthiolú..

MS (APCI) 574 (M+H’, 10-0 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,31 (1H, d) , 8,22 (1H, s), 7,90 (3H,'m), 7,81

(1H, d) , 7,68	(1H, d) , 7,59	(2H,	t) ,	7,10	(3H, m) , 6,‘ 76	(2H,
m) , 5,13 (1H,	d) , 4,98 (1H,	d) ,	4,91 1	C1H,	dd), 4,37 (1Ή,	dd) ,
4,05- (1H, m) ,	3,10 (2 Η, m	0 3 ' > t -r	, 08	f 1 H .. \ · Λ	m) , 2,72 (1H,	m) ,
2,30-2,10 (3H,	m) , 1,25 (1H,	m) ,	1,03	(3H,	t), 0,86 (1H, dd).
Přiklad 30

[1S-[Ια, 2β, 3β, 4a (1S* , 2R*) ] ] -N-cyklopropyl-2, 3-dihydroxy-4- [5-me thyl thio). - 7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino] -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle přikladu 1, stupně “ d) za použití produktu z přikladu 20, stupně b) a cyklopropylaminu a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 1, stupně e).

MS (APCI) 482 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,36. (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,15 (lH,'d), 4,95 (2H, m), 4,43 (1H, dd), 4,17.(1H, dd), 3,20 (1H,

m)„ 2,70 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2,25 (2H, m) , 2,17 (1H, m) , 1,46 (1H, m) , 1,38 (1H, dd) , 0,60 (2H, d), 0.,40 (2H, s) .

Příklad 31 [1S-[ΐα,2β,3β,4α)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylethyl) amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid -4 0-

B · ·	• Β BB	BB
♦ B ·	Β · · B	·' · B
• B ·	• Β BB	Β Β B
B b b	Β Β Β B	Β Β B
·· ··	BB ··	··

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití (2-fenyl)ethylaminu v ethanolu. .

Teplota tání 215 až 217 °C,

MS (APCI) 486 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSOj 8,72 (1H, t), 7,91 (1H, t), 7,3 0-7,10 . (5H, . m) ,

5,12 (TH, d) , 4,95 (1H, d) ,' 4,95 (1H, ' m) , · 4,41 (1H, m) , 4,11 (1H, m) , 3,72 (2H, m) , 3,12-2,93 (6H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,73 (1H, m), 1,70 (2H, m), 0,98 (6H, m).

Příklad 32 [IS-[ία,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenyl- . cyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyřimidin-3-yl]-N-prop-2-inyl-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu podle příkladu 1, stupně 'c) a propargylaminu a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 18, stupně b). ·

Teplota tání 176 až 177 °C,

MS (APCI) 508 (M+H*, 100%),

NMR-δΗ (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d) , 8,41 (1H, t), 7,35-7,16 (5H, m) , 5,15 (1H, d) , 5,04-4,93, (2H, m), 4,43 (1H, q) , 4,11 (1H, q) , 3,88 (2H, s) , 3,22-3,18 (1H, m) , 3,11 (1H, s), 2,99-2,93 (1H, m) , 2,90-2,76 (2H, m) , 2,40-2,10 (3H, m) ,· 1,55-1,43 (3H, m) , .1,35 (1H, q) , 0,81 (3H, t) . .

Příklad 33 [IS-[ία,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu podle příkladu 1, φ · φ φ φ φ · φ φ φ φφφ φ φ φ φ · ' φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ

-41stupně c) a 2,2,2-trifluórethylamin hydrochloridu. a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 18, stupně b).

Teplota tání 195 až 196 °C,

MS (APCI)' 552 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,36 (1H, d) , 8,64 (1H, t) ,. 7,31-7,16 (5H, m) ,

5,15 (1H, široký s) , 5,00 (1H, q) , 4,45-4,41 (1H, m) , 4,13 (1H, t) , 3,97-3,90 (2H, m) , '3,22-3,18 (1H, m) , 3,00-2,.80 (3H, m) , 2,42-2,35 (1H, m) , 2,30-2,19 (1H, m) , 2,18-2,10 (1H, m) , 1,55-1,45 (3H, m) , 1,36-1,31 (1H, m) , 0,81 (3H, t). .

Příklad 34 [1S-[ΐα,2.β, 3β, 4cc (1S*, 2R*) ]] -N-ethyl-4-[7-[ [2-(4-fluorfenyl) cyklopropyl] amino] -5- (přopylthio.) -3H-1,2,3 - triazolo [4„ 5-d] pyrimidin-3-yl] -2,’3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

a) , [3aS- [1 (Ε) , 3aa, 6α, ?3.β] ] -1- [3 - (4-fluorfenyl) -1-oxo-2-propeny!] -hexahydro-8', 8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid •Směs , 3-(4-fluorfenyl)-2-propenové kyseliny (3,0 ,g) a thionylchloridu (5,0 ml) se míchá při teplotě 70 °C pó' dobu ·1 hodiny a reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropuje dvakrát s dichlormethanem a potom se rozpustí v toluenu (10 ml). K suspensi hydridu sodného (60% disperse v oleji, 0,99 g) v toluenu .(40 ml) se přidá roztok [3aS-(3aa, 6α,]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a, 6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxidu (3,89 g) v toluenu (40 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut. K .této reakční směsi se potom přidá výše popsaný roztok a vzniklá suspense se míchá po dobu 16 ’ hodin. Přidá se voda (200 ml), organické podíly se odeberou a vodné se extrahuji do dichlormethanu (3 x 100 ml). Organické extrakty se. spojí, vysuší se a zahustí se. Rekrystalisací (ethanol) se získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě

- bezbarvých jehliček (5,92 g).·

-424 44 · 4 ·* ·· ·· »4 4 4 · 4 4 ». 4 ♦;·

4 4 4 · 44 '· ·* • 4 · ·, ··· 44 ·· 44 44

MS (APCI) 3 64 (M+H\ 100 %) .

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6α,7ββ]]-1^[[2-(4-fluorfenyl)cyklo- propyl] karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3H-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid

- Roztok di a z omet hanu (2,9 g) v etheru ' (150 ml) .(připraveného podle Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5.vydání, Lóngman scientific and technical, str. 432) se přidá k .roztoku produktu ze stupně a) (5,90 g) a palladium(II)acetátu (18 mg) .v dichlormethanu (350 ml), při teplotě 0 °C. a reakční směs se míchá při teplotě 0' ’C po.dobu ,5 hodin. Přidá se kyselina- octová (5 ml) a reakční směs se potom promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a organické podíly se přefiltruji přes sloupec oxidu křemičitého. Po zahuštění za. sníženého tlaku se. zbytek překrystaluj e '. (ethanol), čímž .se získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě bezbarvých jehliček (3,81'g).

MS (APCI.) 378 (M+H⁺, 100 %) .

c) (IR-trans)-2-(4-fluorfenyl)-cyklopropankarboxylová . .

kyselina

Suspense. produktu ze stupně b) ' (3,74 g) -a hydroxidu lithného monohydrátu (4,1 g) ve směsi tetrahydrofuranu (100 ml) a vody (3 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs . se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml), okyselí se 2 M HC1 a extrahuje se do dichlormethanu (3 x 75 ml). Organické extrakty se vysuší a_ť zahustí se. Čištěním (SiO₂, isohexan:diethylether 2:1 jako eluční činidlo) se získá sloučenina uvedená v. podnázvu ve formě bezbarvé pevné látky (1,78 g):

MS (APCI) 179 (M-H*, 100%). , .

d) .(IR-trans)-2-(4-fluorfenyl') cyklopropanamin . K.roztoku produktu ze stupně c) (2,6 g) a triethylaminu (2,7 ml) ve směsi acetonu a vody (10:1, 33 ml) se při teplotě 0 °C během 5 minut přidává ethylchlorformiát (2,0 ml). Roztok se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 30 minut, načež se přidá

-43-.

*4 44 44 ·· ·· • 444 4 9 9 9 9--99 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9

9· 9 9 · 9 9 9 9 9 9.9 9 9

9.9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 44 99 99 azid sodný (1,52 g) ve vodě (6 ml) . Po další hodině se přidá voda (350 ml) a reakční směs se extrahuje toluenem (3 x 100 ml).' Organické extrakty se spojí a vysuší se a potom se zahřívají k varu pod zpětným chladičem po , dobu 2 hodin za bezpečnostní stěnou. Po ochlazení roztoku se přidá 6'M HCl (50 ml) a směs se zahřívá k varu· pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Přidá se voda (150 ml) a vodná fáze se zalkalisuje 2M NaOH (vodným) a potom se extrahuje do dichlormethanu (3 x 100 ml) . Organická fáze se vysuší a zahustí, se, čímž ..se .získá sloučenina uvedená v podnázvu ve formě' bezbarvého oleje· (1,31 g) .

\ J-rt, \ -LM',

1,81-1,87 (lH,m), 2,47-2,52 (TH, m), 6,90-7,00 (4H,m)

e) [1S- [ία., 2β, 3β,4a(1S*,2R*) ] ] -N-ethyl-4- [7- [ [2- (4-f luorfenyl )cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2 _r3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená, v názvu se připraví postupem, podle příkladu 7, stupně e) ,. za použití produktů ze .'stupně d) a příkladu 7, stupně d). ‘ ;

MS (APCI) 516. (M+H*, 100 %) , - ’ ' .

NMR	δΗ (ds-DMSO) 9	,35	(1H, ;	d) , 7,95-7,92 .	(1H,	m) ,	7', 27-7,09
(4H,	m) , 5,16-5,10	(1H,	m) ,	5,01-4,93 (2H,	m) ,	4,48-	4,40 (1H,
m) ,	4,14-4,08 (1H,	m) ,	3,1.9-	-3,06 (3H, . m) ,	3,02-2,82	(2H, m) ,
2,78	-2,70 (1H, m) ,	2,37	-2,10	(3H, m), 1,57	-1,28	(4H,	m), 1,03

(3Ή, t), 0,82 (3H, t).

Příklad 35 [1S- [1α,2β.,3β,4α(13*,2Η*) ] ] -4- [7- [ [2- (4-chlorfenyl) cyklopropyl] amino]- 5-(propylthio)-3Ή-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl] -N-e‘thyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

a) (lR-trans)-2-(4-chlorfenyl)cyklopropankarboxylová kyselina

-44• 99 ·· 00 ·* • 99 9 9 99 0 9 · 9 0 · 99 ·

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití 3-chlor-l-ethenylbenzenu.

b) (IR-trans)-2-(4-chlorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*, R*)]--2,3-dihydroxybutandioát (1:1)

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

NMR δΗ (d_s-DMSO) 7,32 (2H, d) , 7,14 (2H, d) , 3,95 (2H, d) , 2,71-2,65 (IH, m) , .1,99-1,88 (IH', m) , 1,30-1,20 (IH, m) , 1,11 (IH, c) . '

Teplota tání 161 až 162 °C. ,

c) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[[2-(4-chlorfenyl)cyklopropyl] amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimi’din-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxa.mid

Sloučenina.uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktů ze stupně b a

příkladu NMR . δΗ	7, stupně (ds-DMSO).	d) 9	,38-9,37	(IH,	m) ,	7,94-7,90	(IH,	m) ,
7,33-7,32-	(2H, m)	z	7,24-7., 18	(2H,	m) ,.	5,13-5,11	(IH,	m) ,
4,98-4,94	(2H, m)	z	4,44-4,41	(IH,	m) ,	'4,13-4,08	(IH ,	m) ,
3,06-3,04	(2H, m)	z	2,96-2,80	(2H,	m) , ·	2,71-2,67	(IH,	m) ,
2,34-2,12	(2H, m)	l>	2,12-2,10	(IH,	m) ,	1,58-1,44	(3H,	m) ,
1,37-1,32	(IH, m) , ’	1,	.04-0,97 (3H, t) ,	0,81	(3H, t),;

MS (APCI) 532 (M+H*, 100 %.) .

Příklad 36 [1S- [ία, 2β, 3β, 4cc (1S*, 2R*) ] ] -N-cyklopentyl-2,3 -dihydroxy-4 - [5 -(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-I,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu podle příkladu 20,’ stupně b) a cyklopentylaminu a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 1, stupně e).

MS (APCI) 510 (M+H*, 100 %) , , .

-45• »· • 4 4 9

9 4

94 99 90

9 9 4 4 4 4 9 • · 44 ' · 0 0 0

0 ·

0·

0 4 9

4 4 4

94

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (lH,d), 7,90 (1H, d), 7,20 (5H, m) , 5,20 (1H, d) , 4,95 (2H, m) , 4,53 (1H., dd) , 4,10 (1H, dd) , 4,00 (1H, dd) , 3,20 (1H, m) , 2,78 (1H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,25.(3H, m) , 1,80 (2H, m), 1,60-1,30 (8H, m) .

[lS-.[la, 2β, 3β, 4 α (1S* , 2R*) ] ] - 2,3-dihydroxy-N- (1,1-dimethyl.ethyl)-.4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-.. -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d.) za použití 1,1-dimethylethylaminu .a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle přikladu 1, stupně e). ¹

Teplota tání 110 až 112’ °C,

MS (APCI) 526 (M+H’·, 100 %),

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35 (1H, d),’7,50 (1H, s), 7,31-7,16 (5H, m),

5,11 (1H, d) , 4,98-4,91 (2H,.m), 4,45-4,40 (1H„ m) , 4,07-4,04 (1H, m) , 3,24-3,18 (1H, m) , 3,00-2,81 (2H', m) , 2,79-2,73 (1H, m) , 2,33-2,18 ’(2H, m) , 2,15-2,10 (1H, m) , 1,54-1,44 (3H, m) , •1,35-1,22 (1H, m),.l,26 (9H,s), 0,80 (3H, t).

Příklad 38 .

[1S- [ία, 2β , 3β, 4a) ] -N-ethyl-2,3 -dihydroxy-[4-,[7 - [ (2 -fenyl - amino)ethylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-třiazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktu z příkladu 7, stupně

d) a (N-fenyl)ethylendiaminu.

Teplota tání 186 až 187 °C,

MS (APCI) 501 (M+H’, 100 %) , ‘

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,00 (1H, t), 7,92 (1H, t), 7,08 (2H, t), 6,65 (2H, d) , 6,53* (3H, t), 5,75 (1H, široký s) , 5,15 (1H, široký

-4 6

Φ* ♦· • φ · φ · · a φ « φφφ φφ • φ· φφ • φφφφ • φ φ · • φφ φ φ · φ φφφφ • φ φφ

S) , 5,05-4,92 (2Η, m) , 4,45 (lH,.t), 4,11 (ÍH, t) , 3,65 (2Η,

q) , 3,29 (ÍH, široký s) , 3,14-3,05 (4Ή, m) , 2,78-2,70 (ÍH, m) ,

2,37-2,19 (2H, m) , 1,77.-1,65 (2H, m) , 1,05-0,95 (5H, m) .

Přiklad 39 [1S-[Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino]-5-(propylthio)-377-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimi-. din-3-yl]-N-(fenylmethyl)-cyklopentankarboxamid

a) . [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-377-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N ·$.

(fenylmethyl)

-477-cvklonpnt*η - 1 .3* * * 1 * * — Σ' *---~ '

-dioxol-4-karboxamid

K roztoku 2-(177-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (.1,5 ekv.), l-hydroxybenzotriazol hydrátu (1,5 ekv.), benzylaminu (2 ekv.) a produktu z příkladu 1, .stupně c) (1 ekv.) v DMF (20 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (3 ekv.) . Reakční směs se jníchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, a potom se po kapkách přidává k míchané okyselené směsi ledu a .vody. Sloučenina uvedená v podnázvu se isoluje filtrací.

MS (APCI) 600 (M+H*, 100 %) .

b) [1S - .(Ια,. 2β, 3β, 4α (1S* , 2R*) ] ] - 2,3 -dihydroxy¹4 - [7- ((2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -377-1,2,3-tr.iazolo [4,5-d] -.. pyr,imidin-3-yl]-N-(fenylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Roztok produktu ze stupně, a) ve směsi methanolu (20 ml) a 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové.(5 ml) se míchá, při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, apotom se překrystalisuje (methanol/voda) , čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.

Teplota tání 195 áž 197 °C,

MS (APCI) 560 (M+H*, 100 %),.

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35 (ÍH, d) , 8,46-8,44 (ÍH, t) , 7,34-7,15 (5H, m) , 5,16-4,94 (3H, m) , 4,48-4,42 (lH,.m), 4,32-4,29 (2H, ee efr » · · 4 » · · 4 «·

-47·· ·φ • · * o • · «· ··· ·· • · · » ··

m) , 4,19-4,14 (1H, m),. 3,21 (1H, m)’, 2,98-2,81 (3H, m) , 2,40-2,13 (4H, m) , 1,54-1,31 (3H, m) , 0,77 (3H, t).·

Příklad 40 ny postupem podle přikladu 39, stupně 68 až 169 °C, (M+H*, 100 %) , . .· '. .

9,34 (1H, d), 8,21 (1H,	t) ,	'7,31-7,15	(5H,	m) ,
', 01-4,95 (2H, . m) , 4,51	(1H,	t) ,- 4,35.	(1H,	t) ,
,11 (1H, d), 3,50-3,40	(1H,	m), 3,40-3	,30.	(1H,
1H, m), 2,94-2,72 (3H,	m) ,	2,37-2,15	(3H,	m) ,

m)·, 1,38-1,31 (1H, m) , 0,81 (3H, t) .

[1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2Ř*)]]-N-(2-fluorethyl)-2,3-dihydrqxy-4[7- [ (-2-fenyl cyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená, v názvu se připraví postupem podle příkladu. 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c) a 2-fluorethylamin hydrochloridu a potom odstraněním chránící skupí

Teplota tání 1 MS (APCI) 516

NMR δΗ (d₆-DMSC 5,14 (1H, d) ,

4,42 (1H, q),

m),3,25-3,15 1,58-1,43 (2H,

Příklad 41 . I [1S- [ία, 2β, 3β, 4a(lS* , 2R*.) ] ] -1- [2,3-dihydroxy-4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl ) amino] - 5 - (propylthio) -3H-1,2,3 - triazolo [4,5 -d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentylkarbo.nyl]-4-methylpiperidin

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem pód-le příkladu 39, , stupně a) za použití produktu z přikladu 1, stupně c) a 4-methylpiperidinu a potom odstraněním, chránící skupiny, postupem, podle příkladu 39, stupně b) .

Teplota tání 209 °C,

MS .(APCI) 552 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ ’(d₆-DMSO) 9,34 (1H, d) , 7,31-7,15 (5H, m) , 5,15-5,01 (4H, m), 4,45-3,95 (4H, m), 3,20-2,72 (7H, m), 2,37-2,13 (5H,

m) , 1,62-1,31 (5H, m) , 0,93-0,78 (6H, m) .

• · • · • · e β « » « · · · c

Příklad 42 [1δ-[1α,2β,3β,4α)]-4-[7-[2-[(2-chlorfenyl)ethyl]amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3 -triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3 -dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně, e) za použití 2-(-2-chlorfenyl) ethylaminu. . Teplota tání 200 až 202 °C,

MS (APCI) 520/2 100 %) , ..

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,75(1H, t) ,· 7,91 (1H, t) , 7,20-7,45 (4H, m) , 5,12 (1H, d) , 4,,98 (1H, d) , 4,93 ,(1H, m) , 4,35 (1H, m) , 4,13 i) , 3,10 (6K, m) , 2,72 (1H, m) , 2,30 (2H, / -I IÍ \ , Ul/ , J , I t \ Ζ.Π

O 7 Ή / ΌΤΤ

m) , 1,70 (2H, m) , 0,99 (6H, m) .

Příklad 43 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a) ] -N-ethyl-2,3 - dihydroxy-4 - [7- [2 - [ (4-methoxyfenyl)ethyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7-, stupně e) za použití 2-(4-methoxyf enyl) ethylaminu. Teplota tání 236 až 237 °C,

MS (APCI) 516 (M+H’, 100 %),

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,65 (1H, t)., 7,92 (1H, t.) , 7,18-6,86 (4H,

ABq), 5,12 (1H, d) , 4-.,96 (1H, d) , 4,93 (1H, m) , 4,43 (lH,.m),

4,11 (1H, m) , 4,10-3,7.0 (2H, m) , 3,71 (3H, s), 3,10-2,87 (6H,

m), 2,72 (1H, m), 2,31 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,01 (6H, m).

Příklad 44 [1S-[1α,2β,3β,4α(ΐ3*, 2Η*)]]-2,3-dihydroxy-N-(2-hydroxyethyl) -N-methyl-4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino] - 5- (propylthio).-3H-. -1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Λ. Q _ ········

--7 ·········

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu z příkladu 1, stupně

c) a 2 -(methylamino)ethanolu a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu,1, stupně e) .

Teplota tání 78 až 80 °'C,

MS (APCI) 528 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (ds-DMSO·) 9,34 (IH,' s) , 7,29 (2H, t) , 7,20-7,18 (3H, ’ m) ,

	5,13	(IH, d), 5,09-4,95	(2H,	m) ,	4,82	(IH,	t) ,	4,46	. (IH,	s) ,
«	4,11	(IH, s), 3,58-3,46	(2H,	m) ,	3,38-	3,30	(2H,	m) ,	3,24-3,16
	(IH,	m) , 3,09 (3H, s) ,	3,01-	2,82	(3H,	m) ,	2,40	-2,26	(2H, m) ,
«	2,17-	2,10 (IH, m) , 1,56-	•1,45	(3H,	m) ,	1,36-1,29	(IH,	m) ,	0,81

/ -ITT i- \

Příklad 45 ' [ 1S -[ΐα,2β,3β,4α(13*,2Η*)]]-2,3-dihydroxy-N-(2-methoxyethyl)-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-ťriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu z příkladu 1, stupně

c) a 2-methoxyethylaminu a· potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 1, stupně e.) .

Teplota tání 173 až 174 °C,

MS (APCI) 528 (M+H’, 100 %) ,

NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,35 (IH, s) , -8,00	(IH,	S), 7,29 (2H, t),
7,22	-7,1,6 (3H, m) , 5,13 (IH, s) , 5,02	-4,92	(2H, m) , 4,44 (IH,
s) ,	4,10 (IH, s) , 3,40-3,2.9 (2H, m) ,	3,24	(6H, m), 3,01-2,72
(3H,	m) , 2,38-2,20 (2H, m) , 2,.17-2,10	(IH,	m) , 1,57-1,43 (3H,
m) ,	1,36-1,26 (IH, m), 0,81 (3H, t).

Příklad 46

[1S-[ία,2β,3β,4α)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-[4-[7-[(2-fenoxyethyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená . v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e). za použití produktu z. příkladu 7, stupně

d) a 2-fenoxyethylaminu.

Teplota tání 195 až 196 °C,

MS (APCI)	502	(M+H*	, 100	%),
NMR δΗ (d6-DMSO) 9	,15	(IH, t) ,	7,92	(IH,	t) , 7,27 (2H,	t).,
6,98-6,91	(3H,	m) ,	5,12	(IH, d) ,	5,00-	4,93	(2H, m), 4,45	(IH,
q) , . 4,21	(2H,	t) ,	4,11	(IH, q) ,	3,85	(2H,	q), 3,13-3,03	(4H,
my , z , / o -	*7 ·) 7 Z , / X	f 7 TT V -*-Γ1 z	my ,	7 7 *7 7 π n Z , O / - Z , X 27	! OTT l.zn,	m) ,	7 'I Λ 7 Γ r* / 7TT x , / - x z o □ v z η,	m) ,
1,06-0,95	(5H,	m) ,

Příklád 47 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a) ] -4- [7--(cyklopropylamino) -5- [ (trifluormethylfenyl)thio]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Produkt z příkladu 7, stupně d), cyklopropylamin (0,78 gj a N,N-diisopropylethylamin (1,75 g) v 1,4-dioxanu (10 ml) se míchají při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se' zahustí a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, přidá se m-chlorperoxybenzoová kyselina (1,0 g) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se promyje dvakrát roztokem disiřičitanu sodného, potom nasyceným roztokem . chloridu sodného, načež se vysuší a zahustí. Zbytek se nechá reagovat bez dalšího, čištění postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití 4-trifluormethylthiofenolu a potom se odstraní chránící skupina postupem podle příkladu 39, stupně b).

Teplota tání 209 °C,

MS (APCI) 524 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,24 (IH, d) , 7,96-7,88 (3H, m) , 7,82-7,79 (2H, d) , 5,12-5,08 (IH, m) , 4,96-4,86 (2H, m) , 4,64-4,34 (IH, • ·

-51β β β β ·· ·«

q) , 4,05-4,00 (1Η, q) , 3,15-3,06J2Η, kvintet), 2,77-2,68 (2Η,

m) , 2,37-2,12 (2Η, m) , 1,02 (3Η, t) , 0,89-0,57 (4Η, m) ,,

Příklad 48 [1S-[Ια,2β,3β,4α)]-4-[5-[(4-chlorfenyl)thio]-7-(cyklopropylamino) -3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v. názvu se připraví postupem podle příkladu 47 za použití '4-chlorthiofenolu.

Teplota tání 221 °C,

NMR	δΗ (ds-DMSO) ' 9,18 (1H, d) ,	7,92-7,89 (l.H,	m) ,	7,71-7,63
(2H,	m), 7,53-7,50 (2H, d) , 5,11-5,09 (1H, d), l	4,96-	4,95.	(1H,
d) ,	4', 86 (1H, t) , 4,39-4,32	(1H, q), 4,06-	4,03	(1H,	m) ,
3,19	-3,06 (2H, kvintet), 2,78-2,	67 (2H, m) ., 2,30-2,12	<2H,	•tn) ,

1,03 (3H, t) , .0, 88-0, 60· (4H, m) .

Příklad .49 ’ [1S-[1ά,2β,3β, 5α)]-4-[5-(cyklohexylthio)-7-(cyklopropylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid ,

Sloučenina uvedehá v názvu se připraví postupem podle příkladu 47:za použití cyklohexanthiolu.

Teplota tání 139 °C,

MS (APCI) 462 (M+H*, 100 %).,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,0.8 (1H, d) , 7.,91 (3H,«t), 5,13-5,11 (1H, d) ,

4,95 (2H, q) , 4,42 (1H, m) , 4,13-4,09 (1H, m) , 3,84 (1H, široký s) , 3,14-3,02 (3H, m) , 2,74-2,69 (1H, m), 2,32-2,22 (2H, m) , 2', 09 (2Ή, široký s) , 1,71-.1,20 (8H, m) , 1,03 (3H, t) ,

0,78-0,67 (4H, m). - ' ββ »« β« • · • *

-52·· · ··

Příklad 50 [IS-[ία,2β,3β,4α(IS*,2R*)]]-Ν-[[3-(4-fluorfenyl)propyl] amino] -2,3 - dihydroxy-4 - [7- [ (2-fenyl cyklopropyl.) amino] - 5- .(propylthio) -3H-T, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -.cyklopentankarboxamid ,

a) [3aR- [3ad, 4a> 6a (IR*, 2S*) , 6aa] ] -N- [ [3- (4-f luorfenyl) propyl] amino] -6- [7- [ (2-fenylcyklopropyl) aminol-5- (propylthio).-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyr'imidin-3-yl] -tetrahydro-2,2-dimethyl-,4H-cyklopenta-1, 3-dioxol-4,-karboxamid

Produkt z příkladu 7, stupně d) , 3 - (4-f luorfenyl), propyl)amin . (připravený podle práce K. Fujimura a j . , Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5., 1675) a N,N-diisopropylethylamin v 1,4-dioxanu (10 ml) se míchají při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok sé zahustí a zbytek, se čistí (SiO₂, ethylacetát:isohexan, 1:1 jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu.

MS (APCI) .558 '(M+H⁺, '100 %) . j .

b) . [IS-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(3-fenylpropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu ' se připraví postupem podle příkladu 3.9, stupně b) za použití produktu ze stupně a) . Teplota tání 214 až 216 °C,

MS (APCI) 518 (M+H’, 1.00%),

NMR ÓH (d₆-DMSÓ) 9,03 (1H, t) , 7,91-7,.90 (1H, t), 7,29-7,05 (4H, m)., *5,12-4,93 (3H, m) , . 4,45-4,4.1 (1H, m), 4,13-4,09 (1H, dd) , 3,51-3,49 (2H, dd) , 3,11-3,03 (4H, m) , 2,74-2,62 (3H,.m),.

2-,32-2,27 (2H, m) , 1,93-1/89 (2H, m) , 1,71-1,63 (2H, m) ,

1,05-0,93 (6H, m). ' _a

Příklad 51 • · ·

-53[1S- [Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*) ] ] - 2,3 -dihydroxy-N- [ [3 - (4 -methoxyfenyl)propyl]amino]-4- [7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthioj-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*) ,6aa]]-tetrahydro-N-[[3-(4-methoxyfenyl)propyl]amino]-6- [7- [ (2-fenýlcyklopropyl)amino] -5-(přopylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4 -karboxamid.

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 50, stupně a) za použití produktu z příkladu .7, stupně d) a 3-(4-methoxyfenyl)propyl)aminu (připraveného podle práce K. Fu j imura a j·. , Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5, 1675) . .·

MS (APCI) 570 (M+H\ 100 %) .

b) [13-[1α,2β,3β,4α(13*,2Ρ*)]]-2,3-άί1ιγάΓθΧγ·-Ν-[[3-(4methoxyfenyl)propyl]amino]-4-[7-[(2-fenylcykldpropyl)amino] -5-(přopylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -cyklopentankarboxamid

Sloučenina · uvedená v názvu se připraví ·postupem podle, příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 205 až 207 ?C,

MS (APCI) 53 0 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,02 (1H, t) , 7,91-7,90 (1H,. t), 7,15-6,81

(4H,	m) ,	5,12-4,	93	(3Ή, m) , 4,	45-4,	41 (1H,	m) ,· 4,13-4,09	(1H,
dd) ,	.3,73	(1H,	s)	, 3,51-3,49	(2H,	dd) ,	3,11-3,03 (4H,	m) ,
2,73	-2,56	(3H,	m)	, 2,32-2,24	(2H,	m) ,	1,91-1,86 ,(2H,	,m) ,

1,71-1,63 (2H, m). , 1,05-0,94 (6H, m) .

Příklad 52 [1S-(ΐα,2β,3β,4α)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[2-[(4-fenoxyfenyl)-ethyl]amino]-5-(přopylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

ÍC »« » · · ι · · ·

-54Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu '7, stupně e) za použití 2-(4-fenoxyfenyl)ethylaminu. Teplota tání 240 až 241 °C,

MS (APCI) 578 (M+HT, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,70 (1H, tj , 7,90 (1H,- t), 7,40-7,20 (4H,

ABq), 7,20-6,90 (5H, m) , 5,11 (1H, d) , 4,98. (1H, d), 4,95 (1H,

m) , 4,42 (1H, m) , 4,11 (1H, m) , 4,09-3,73 (2H, m) , 3,10-2,90 (6H, mj , 2,73 (ΊΗ, m) , 2,27 (2H, m) , 1’, 70 (2H, m),.0,98 (6H, m).. ' ' - ·

Příklad 53 [1S- (lot, 2β, 3β, 4a) ] - 4- [7 - [2- [(1,3-benzodioxol- 5-yl) ethyl] amino] -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamin hydrochloridu.

Teplota tání 201 až 202 °C,

MS (APCI) 530 (M+H⁺, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,65 (1H, t) , 7,92 (1H, tj , 6,91-6,67 (3H, m).,

5,96. (2H, s) , 4,96 (1H, m) , 4,92 (2H,. m) , 4,40 (1H, m) , 4,11 (1H, m) , 3,67 (2H, m) , 3,08 (4H, m) , 2,85 (2H, t)', 2,70 (1H, m) , 2,30 (2H, m), 1,71 (2H, m),, 1,00 (6H, m) . .

Příklad 54 [1S-(Ια, 2β, 3β, 4a)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(3-fenylprop-.

-2-enyl) amino] - 5- (propylthio) -3'H-l, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidiri-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktu z přikladu 7, stupně d) a cinnamylaminu (připraveného podle práce C. Moody a j., J. Org.. Chem. 1992, 57. 2105) a potom odstraněním chránící

skupiny postupem podle příkladu 18, stupně b) . Čištěním (SiO₂, 0 až 10 % methanolu v ethylacetátu jako eluční činidlo) se získá sloučenina uvedená v názvu.

Teplota tání 222 až 224 °C,

MS (APCI) 498 (M+H*, 100%),

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,26 (1H, t)., 7,92 (1H, t) , 7,4 0 (2H, d) , 7,31 (2H, t) , 7,22 (lH,.t), 6,60-6,55 (1H, m) , 6,42-6,36 (1H, m),,

5,12 (1H, d),'4,99-4,94 (2H, m) , 4,46-4,41 (1H, m), 4,30 (2H,

t) ; 4,11 (1H, q) , 3,16-3,05 (5H,' m) , 2,77 - 2,71 (1H, m) ,

2,3.7-2,20 (2H, m) , 1,74-1,65 (2Η,Ίη), 1,0.7-0,94 - (5H, m) .

PřiRlsdSS [IS- [ld,2β, 3β, 4<X (IS*, 2R*j ] ] - [4- [7- [ [2- (3,4-dif luorfenyl) cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] py.rimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

a) [3aS- [1 (E) , 3act, 6α, 73β] ]-1-[3-(3,4-dif luorfenyl)-1-oxo-2-propeňyl] -hexahydro-8, 8-dimethyl-3Ή-3a, 6-methano-2 ,.1-benzisothiazol-2,2-dioxid '

Sloučenina.uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 34, stupně a) za použití 3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové kyseliny.

MS' (APCI) 382 (M+H*., 100 %) .

b) [3aS-[1(IS*,2S*),3aa,6α,73β]]-1-[[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-hexahydro-8,8-dimethyl-3Ή-3a,6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 34, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

MS (APCI) .396 (M+H*, 100 %) .

c) (lR-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)-cyklopropankarboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 34, stupně c) za použití produktu ze stupně b).

• ·

-5í

NMR δΗ (CDC1₃) 7,68 (ΙΗ, dd, J=10,0, J=8,5 Hz), 7,46-7,31 (2H,

m) , 3,12-3,03 (IH, m) , 2,37 (1H> dt, J=8,5, J=4,4 Hz), 2,17 (IH, dt, J=9,2, J=4,8 Hz), 1,86 (IH, ddd, J=8,5, J=6,9, J=5,2 Hz) . d) (IR-trans)-2.-(3,4,-dif luorfenyl.) cyklopropanamin, [R,(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutartdioát (1:1)

Sloučenina uvedená , v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 7, .stupně b) za použití produktů¹ ze stupně ,c)..

NMR δΗ (d₆-DMSO) 7,37-7,24 (IH, . m), 7,23-7,17 (IH, m),

7,16-6,98 (lH,.m), 3,97 (2H, s) , 2,72-2,52 (IH, m)., 2,21-2,14 (IH, m) , 1,29-1,22 (IH, m) , 1,17-1,11 (IH, m) . o 1 Γ Ί Q - Γ1 /v ?R TÍA Δπί1ζ.*'0Ρ*Π1-ΓΑ-Γ7-ΓΓ?-ί^ á - Ηί f Ί nnr-FpnvI.I z l ·*» L-^^Z*-(-'/—'(-'/-‘^'k-^·-' / — + ZJJ u * u · LU*- \->/- j --/ cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví, postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktů ze stupně d) a příkladu 7, stupně d).

NMR.6H (d6-DMSO)	•9,	37	(IH, s) , 7,95-7,91	(IH, m) ,	7,36-	7,27
(2H, m), 7,09-7,	06	(IH,	m) , 5,14-5,12 (IH,	mj , 5,00-	4,94	(2H,
m) , 4,44-4., 42 ..(IH,	m) ,	4,11-4,09 (IH, mj ,	3,20-3,0-7	(3H,	m) ,
2,96-2,86 · (2H,	*m) ,	2,	74-2,72 (IH, mj , '	2,33-2,24	(2H,	m) ,
2,13-2,12 (IH,	m) ,	1,57-1,47. (3H, m) ,	1,41-1,23	(IH,	m) ,

1,05-1,00 (3H, t) , 0,84-0,80 (3H, t), MS (APCI) 534 (M+H*, 100 %).

Příklad 56 [1S- [lcc, 2β, 3β, 4cc (1S* , 2R*) ] ] -2,3-dihydroxy-N- (3-methoxypropyl) -4-[7-[(2-fenylcýklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená, v názvu . se připraví postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití produktu z příkladu 1, stupně

c) a 3-methoxy-1-propylaminu a potom postupem podle příkladu 1, stupně e). . ,

		» . ·· 4' ·	♦ * 4 4 '· » 4 4	4 4' 4 4 * » 4 4'
	-57-	4 4 4	4 4 44	4 4 4 ·
	4' 4 ·	4 4 4 4	4 4 e 4
		• · 4 · ·	4 4 4«'	4 4 4 ·

Teplota tání 171 až 173 °C,

MS (APCI) 542 (M+H*, 100 %), NMR δΗ (d6-DMSO) 9,35 (1H,	d) ,	7,92	(1H, s) ,	7,29 (2H,	t) ,
7,20-7,16 (3.H,	m) , 5,12 (1H,	d) ,	4,98-	4,89 (2H,	m) , 4,42	(1H,
q) , 4,11 (1H,	q) , 3,32 (2H,	t) ,	3,21	(4H, s) ,	3,11 (2H,	q),
2,90-2,83 (2H,	m), 2,80-2,74	(1H,	m) ,	2,33-2,21	(2H, m) ,	2,13
(1H, s), 1,64	(2H, kvintet),	1,53	-1,46	(3H, m) ,	1,35-1,30	(1H,

m) , 0,81 (3H, t) .

Příklad 57 [1S - [ία, 2β,3β,4α(E)]] -N-ethyl - 2,3 - di hydroxy-4 - [7 - [ (4 - fenyl but-3-enyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazoló[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(E),6áa]]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [7- [ (4-fenylbut-3-enyl).amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxSTiiu připraví se postupem podle· příkladu 50, stupně a) za použití produktu z příkladu 7, stupně d) a 4-fenylbut-3-enylaminu (připraveného . podle práce Imada, J. . Organomet. Chem., 1953, 451. 183) .

MS (APCI) 552 (M+H*, 100 %) . .

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(E)]]-N-ethyl-2/3-dihydroxy-4 -[7- [(4 -fenylbut-3-enyl) amino] -5-..(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 18, stupně b) za použití .produktu ze stupně a).

Teplota tání 217 °C,

MS (APCI) 512 (M+H*, 100 %) , .

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,08. (1H, t) , 7,92 (1H, t), 7,39-7,20 (5H, m) ,

6,48 (1H, d) , 6,33 (1H, dt) , 5,11 (lH, d) , 4,98-4,94 (2H, m) ,

4,46-4,40 (1H, m) , 4,13-4,09 (1H, m) , 3,65 (,1H, široký q) ,

-90

9 0 0	0 0	9 0	0 9
9 0 9	9 ·	9 9	9 ·	9
» 9 ·	9 9	90	9 ·	9
0 9 9 0 9 99	• · • 9	9 9 00	c e 9 9	C

3,14-3,05 (4Η, m)., 2,78-2,70 (IH, m) , 2,58-2,50 (3H, m) ,

2,32-2,25 (2H, m) , 1,75-1,68 (2H, m) , 1,05-0,96 (6H, m) ,

Příklad 58 [1S- (ΐα,2β, 3β, 4α) ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 - [7- [ [3- (4-methylfenyl)propyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimi'din-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-(3aa,4α,6a,6aa)]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl- 6 - [7- [ [3 - (4 -methylfenyl) propyl] amino] - 5- (propylthio) -3H-1., 2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4j£3.x*Io0X3.roičl *

Připraví se postupem podle příkladu -50, stupně a) za použití produktu z. příkladu 7, stupně d) .a 3-(4-methy If enyl) propylaminu (připraveného podle práce Braun, Chem. Ber., 1927, 60, 107). -

MS. (APCI) 554 . (M+H*/ 100 %) .

b) [1S-(ία,2β,3β,4a)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[3 -(4-. methylfenyl)propyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo- [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 215 °C, .

MS (APCI) 514 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₈-DMSO) 9,03 (IH, t), 7,90 (IH, t) , 7,13-7‘, 06 (4H,. m) , 5,11 (IH, d), .4,98-4,93 (2H, m), 4,45-4,41 (IH,'m), 4,13-4,09 (IH,· m)', 3,50 (2H, široký q) , 3,12-3,03 (4H, m) , 2,74-2,58 (3H, m) , 2,33-2,25 (2H, m) , 2,25 (3H, s) , ’ 1,93-1,87 (2H, m) ,

1,75-1,61 (2H, m) , 1,05-0,95 (6H, m) .

Příklad.59

0 0«

0 «

00

0 ·

0 «

·0

0 0 • 00

-59ΐ1S-[Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2- (4-aminosulfonylfenyl) -cyklopropyl] amino] -5- (propylthio) -3H1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 - yl], - cyklopentankarboxamid

a) (lS-trans)-4-(2-aminocyklopropyl)fenylsulfonamid, hydrochlorid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví z (lR-trans)-fenylcyklopropanaminu postupem podle způsobu popsaného v US 3 487 154.

Teplota tání. 211 až 212 °C, . .

NMR δΗ (d_s-DMSO) 8,71 (3H, s), 7,72 (2H,.d), 7,35 (2H, d) , 7,33 (2H, s) , 2,94-2,82. (1H, m) , 2,47-2,42 (1H, m) , 1,55-1,47 (1H,

m) , 1,28 . (lH,q) . . ·

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*, 2 .R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2-(4-aminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-T,'2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktů ze stupně a) a příkladu 7, stupně d).

s

MS (APCI) 577 (M+H*, 100 %), . '

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,40 (1H, d)','7,91 (1H, t), 7,73 (2H, d),'7,38

(2K, d) ,	7,28	(2H,	s) ,	5,13 (1H	, S) ,	4,96	(2H, q.) ,.	4,43	(1H,
t) , 4,10	(1H,	tj	’ 3'	32-3,30	(1H,	m) ,	3,15-3,04	C2H,	m) ,
2,98-2,80	(2H,	m)	, 2,	78-2,69	(1H, -	m) ,	2,37-2,17	(3H,	m) ,
1,74-1,39	(4H,	m) ,	1,03	(3H, .t). ,	0,82	(3H,	t) . ...

Příklad 60 *

[1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-N-[[3 -(4-trifluormethylfenyl) propyl]amino]^4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-N-[[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]amino]-6-[7-[(2-fenyl• φ· ·· ·* ·· 9 .9 Φ < *· « φ · * · ♦ Φ· φ · 9*9 9 9 β

Φ ě β φ · · .

«-·'« ·· ·9 9 9 « · • ·

9

9

-60cyklopropyl) amino] -5 - (propylthio) -3Η-1,2,3 -.triazolo [4 ,-5-d] pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid.

Připraví se postupem podle příkladu 50, stupně a) za použití , produktu z příkladu 1, stupně d) a 3- (4-trifluormethylf enyl) propyl) aminu (připraveného podle práce K. Fujimura a j., Bioorganic Medicinal Chemistry, 1997, 5., 1675).

MS (APCI) 608 (M+H*, 100 %) .

b) [is-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*j]]-2,3-dihydroxy-N-[[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl],amino]-4-[7-[ (2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-tríazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39,stupně,b) za použití produktu ze stupně a). Teplota tání 215 až 217 °C,

MS (APCI) 568 '(M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ, (d_s-DMSO) 9,06-9,03 (1Ή, t) , 7,93-7,90

7,64-7,45 (4H, m.) , : 5,10-4,90 (3H, m) , 4,41 (1H, m) (1H, dd) , 3,55-3,49 (1H, dd) , 3,14-3,01 (4H, m) (3H, m), 2,36-2,20 (2H, m)·, 1,99-1,94 (2H, m) , 1,69-1,62 (2H,

m), 1,04-0,94 (6H, m).

(1H, t), 4,11-4,09 2,78-2,69

Příklad 61 [1S-(ία,2β,3β, 5a)]-4-[7-(cyklopropýlamino)-5-(2-naftalenylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 - cyklopentankarboxamid . Sloučenina uvedená v . názvu „se připraví. postupem podle' příkladu 47 za použití 2-merkaptonaftalenu.

Teplota tání 182 až 18.4 °C, ,

MS (APCI) 506 (M+H*, 100 %) , - .

NMR δΗ (d6-DMSO)	9,14	(1H, d), 8,22 (2H, m), 7,98-7,56	(6H,	m) ,
5,11-5,09 '(1H,	d) ,	4,95-4,85 (1H, mj , 4,38-4,36	(1H,	m) ,
4,05-4,03 . (1H,	m) ,	3,11-3,07 (2H, m) , 2,73-2,60	(2H,	m) ,
2,27-2,11 (2H, m	) , 1,	02 (3H, t) , 0,86-0,41 (4H, m) .

• »·		»<	··	··
• · · «	• «	·' ·	• ·
	• «	• · ·	• ♦
··'· ·«		··	• «	• ·

Příklad 62 [1S- [Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*) ] ] -N-ethyl-4- [5- (4 - f luorf enyl thio) -7- [.(2-fenylcyklopropyl) amino] -3H-1, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimi-' ' » din-3-yl] -2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

a) . [3aR-] 3aa, 4a, 6a(lR*,2S*) , 6aa] ].-N-ethyl-tetrahydro-2 ,2-dirr.ethyl-6- [7- [.(2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (4-fluorfenylthió) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karbcxamid

Připraví se postupem podle příkladu 4·, stupně b) za použití produktu z příkladu 20, stupně a) a 4-fluorthiofenolu.

/ 7\ πττ \ c nn l a/t . τ.τ* n r\ r\ Q- \ no \\πτη , . χυυ · ό / .

b) [1S-[Ια,2β,3β,4 α(1S*,2R*j]]-N-ethyl-4 -[5 -(4-fluorfenylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Připraví se postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 195 °C,

MS (APCI) 550 (M+H', 100 %),

NMR δΗ (d6-DMSO)	9,	35	(1H, d) , 7,90. (1H,	t), 7,63-7,58 (2H,	m) ,.
7,32-7,05 (7H,	m) ,	=: —' z	10 (1H, d), 4,95 i	(1H, d), 4,94-4,80	(1Ή,
m) , 4,37-4,33	(1H,	m)	,. 4,05-4,02 (1H,	m) , 3,13-3,06 (3H,	m) ,
2,75-2,70 (1H,	m)	z	2,30-2,10 (3H, m)	, 1,42-1,38 (1H,	m) ,

1,17-1,13 (1H, m), 1,03 (3H,t).

Příklad'63 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-(2 -fluorethyl)-2,3-dihydroxy-4 -[5 -(methylthio)- 7 -[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-3-yl] -cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa(IR*,2S*)]]-N-(2-fluorethyl)-tetrahydro-2 , 2-dimethyl-6-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid • 9 · .

.9 9

		-62- -	e · 9 * 9 9 9 9 ' · ··’· 9 9 9 9 9 9 9 9
Sloučenina uvedená	v názvu se	připraví postupem, podle
příkladu 39,	stupně a)	za použití	produktu z příkladu 20,
stupně b).
MS (APCI) 528	(M+H’, '100	%) .

b) [13-[ΐα,2β₍3β,4α(13*,2R*)]]-N-(2 -fluorethyl)-2,3-dihydroxy-4- [5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino] -3H-1,2,3-triazolo[4,5 -d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze. stupně c) . Teplota tání 165 až 167 °C, .

MS (APCI) 488 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35 (IH, d) , 8,23-8,21 (IH, t) , 7,30-7,16 (5H, m) , 5,15-4,96 (3H, m) , 4,.5Q-4,12. (4H, m) , 3,42-3,41 (IH, m), 3,20-3,18 (IH, m), 2,84-2,79 (IH, m), 2,33 (3H, s),

2,28-2,10 (2H, m), 1,51-1,31 (2H, m).

Příklad .64.

[lS- [ία, 2β, 3β, 4a ClS* , 2R.*)'] ] - 2,3 - dihydroxy-N- (2-methoxyethyl) - . -4 -[5-(methylthio)- 7 -[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-tri. azolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6d, 6aa(lR*,2S*)]]-tetrahydro-N-(2-methoxyethyl) -2,2-dimethyl-6-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino] -3H-1,2,3 - triazolo [4 ,'5-d] pyrimidin-3-yl] -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, 'stupně a) za použití produktu z příkladu 20, .stupně.b) a methoxyethylaminu.

MS (APCI) 540 (M+H’, 100 %) .

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-N-(2-methoxyethyl) -4-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 180 až 183 °C, MS (APCI) 500 (M+H’, 100 %) ,-

NMR	δΗ	(de-DMSO) 9,35. (1H,	d) ,	8,02-7,99 (ÍH,	t) ,	7,30-7,16
(5H,	m)	, 5,13-4,95 .(3H, m) ,	4,4 3	(1H, m), 4,11	(1H,	m), 3,36
(3H,	m)	, 3,24-3,19 (4H, m),	2,82	-2,.76 (1H, m) ,	2,30	(3H, s),
2,38	-2,	10 (2H, m), 1,5.1-1,30.	(2H,	m) .

Příklad 65 [1S-[ία,2β, 3β, 4 α (1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-N-(l-methylethyl) -4-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triió.

postupem podle z . příkladu '2 0, azolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxam Sloučenina uvedená v názvu se .připraví příkladu 39, stupně, a) .za použití produktu stupně b) a 1-methylethylaminu.

MS (APCI) 484 (M+H’,'.100 %) , .

NMR δΗ (d	6-DMSO.) 7	,64	(1H, d) , 7,2 0	(5H, ·	m) , 5,00 (ÍH,	dd) ,
4,85 (1.H,	d) ,	4,66	(,1H,	d), 4,46 (ÍH,	dd) ,	4,17 (ÍH, d),	3,87
(1H, m) ,	2,78	(1H,	m) ,	2,41 (3H, s),	2,30	(3.H, m) , 1,46	(ÍH,
m), 1,30	flH, .	dd) ,	1,10	(9H, m) .

Příklad 66 (AR-C 126459XX) [1S-(ία,2β,3β?4α)]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 -[7-[[3 -(3-nitrofenyl)propyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktu z příkladu 7, stupně d) a 3 -(3-nitrofenyl)propylaminu (připraveného podle práce Ingold, J. Chem. Soc., 1927, 813).

Teplota tání 188 až 190 °C,

MS (APCI) 545 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d_e-DMSO) 9,04 -(1H, t), 8,11 (1H, sj , 8,04 (1H, dt) ,

7,91 (1H, t), 7,72 (1H, ď) , 7,57 (1H, t) , 5,11 (1H, d) ,

d t	98-4,94	(2H,	m), 4,45-4,39 (	1H, m)	, 4,11 (1H, d) ,	3,53	(2H,
q)	, 3,12-	3,02	(5H, m), 2,80	(2H,	t)·, 2,78-2,71	(1H,	m) ,
2,	37-2,20	(2H,	m) , 2,05-1,95	(2H,	m) , 1,72-1,61	(2H,	m) ,
1,	05-0,93	(5H,	m) .				. /

Příklad 67 [IS- [Ια, 2β, 3β, 4a(lS*,,2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio] -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a,(IR*,2S*),6aa]]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-lumccny j. - u · l (2 - feriy! cyklopropyl) smi no] -5-[(3,3,3- tni fluorpropyl) thio] -3H-1,2,3^-t.riazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -4Ή-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid .

K roztoku produktu z příkladu 20, stupně b) (0,44 g) v

Λ .· dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidá hydrosulfid sodný hydrát (0/4 g) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Přidá se voda (3 ml) a směs se rozdělí , mezi ethylacetát a vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a potom se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,35. ml) . a 3,3,3_Ttrifluorjodpropan (0,18 g) . Po míchání při ' teplotě místnosti po dobu 2 hodin se reakční směs zahustí a zbytek se čistí (SiO₂, isohexan:ethylacetát 3:2 jako eluční činidlo), čímž se získá sloučenina uvedená v podnázvu (0,15 g).

MS (APCI) 592 (M+H*, 100 %).·

b) [IS-[1α,2β,3β,4α(IS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio] -3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Připraví se postupem podle příkladu 18, stupně, b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 200 °C,

MS (APCI) 552 (M+H*, 100 %) ,

-65NMR δΗ (d_e-DMSO) 9,46 (ÍH, d) , 7,94 (ÍH, t), 5,13 (ÍH, d), 5,00-4,93 (2H, m), 4,48-4,42 (ÍH, m), 3,35-3,05 (5H, m), 2,80-2,71 (ÍH,

m) , 2,38-2,17 (3H, m) , 1,50-1,45 (ÍH, m) , '

1,02 (3H, t). ' ' ; .

7,31-7,17 (5H, m), (ÍH,' m) , 4,12-4,05

m), 2,60-2,45 (2H,

1,37-1,30 (ÍH, m) ,

Příklad 68 [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*) ?] -4-[5-(butylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-di'hydroxy-cyklopentankarboxamid οχΟυΟβΓΊΙΣια. UVSuciia V příkladu 4,. stupně b) za pou MS (APCI) 512 .(M+H*, 100 %) , ) 3 7 + 7T 1 O ϋ nn C Π m

V U O NA i

:it.í butanthiolu.

NMR	δΗ (d6-DMSO) · (363K) 8,90
m) ,	7,2 0	,(3H, m) , 4,9.5 (ÍH,
4,76	(ÍH,	dd), 4,18 (1H, dd)
(ÍH,	m) ,	2,40-2,20 (3H, m),
m) ,	1,04	(3H, t) , 0,85 (3H, i

(ÍH, s) , .7,60	(ÍH, t), 7,27	(2H,
dd) , 4,81 (ÍH,	d) , 4,64 (ÍH,	d) ,
3,15 , (3H, .m) ,	3,00 (2H, m),	2,74
1,60-1,40 (3H,	m), 1,40-1,23	(2H,

),.

Příklad 69 k

[1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[5-(pro/ pylthio)-7-[[2-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid a) [3aS-.[l (E) , 3aa, 6α, 73β] ] -hexahydro-8,8-dimethyl-1- [1-oxo-,2-propenyl-3- (4-trif luormethoxyf enyl) ] -3H-3a, 6-methano-2,1-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví, postupem podle příkladu 34, stupně a) za použití 3 -(4-trifluormethoxyfenyl)-2-propenové kyseliny.

MS (APCI) 430 (M+H*, 100 %) .

• ♦ · · • · · ·

-66• ·· ·» 99 ·« · · · · · · • · · · · »· • · ··· · · · ' c e e · · · · ··· ·· ♦♦ ··

b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa,6α,7δβ]]-hexahydro-8,8-dimethyl-1-[[2-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklopropyl]karbonyl]-3H-3a,6-methano-2,l-benzisothiazol-2,2-dioxid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 34, stupně b) za použití produktu ze stupně a)

MS (APCI) 442 (M-H*, 100 %) . .

c) (IR-trans)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-cyklopropankarboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 34, stupně c) za použití produktu ze stupně b).

MS (APCI) 245 (M-H*,. 100 %).

d) (IR-trans)-2-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1:1)

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu.7, stupně b) za použití produktu ze .stupně c) .

NMR δΗ (d_s-ĎMSO) 7,28-7,22 (4H, m) , 3,95 (2H, s) , 2,73-2,66 (1H, m) , 2,19-2,13 (1H, m) , 1,27-1,21 (1H, m) , 1,17-1,11 (1H, m) . ...

e) [3aR- [3aa, 4a, 6a (IR* , 2S*) , 6aa] ] - tetrahydro-2,2-dime thyl'-N-methyl-6-[5-(propylthio)-7[ [2-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklopropyl] amino] -3H-1,2,3-triazolc [4,5-d] pyrimid.in-3-yl] -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu.1, stupně, c) za použití produktu, ze stupně d).

MS (APCI) 636 (M+H*, ICO %).

f) [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4 -[5(propylthio)-7-[[2-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklopropyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 18, stupně b) za použití produktu ze stupně e).

MS (APCI) 582 (M+H\ 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,38 (1H, sj, 7,97-7,26 (4H, m) , 5,12 (1H, s) , '5,00-4,9-1 (2H, m) , 4,42 (1H, ‘s), 4,10 (1H, s) , 3,32 (1H, m) , • ·« »· ♦* ♦ ·♦ · · ♦· * • · · · * ·· • · ··.· ·· · ® β e ♦ · » · ·'·· ·· ·· ·· β β ¢6 t Β ♦ • · ·

-673,09 (2Η, q), 2,97-2,85 (2Η, m) (3Η, m), 1,48-1,36 (4Η, m), 1,02

2,83-2,73 (1Η, m), 2, (3Η, t), 0,77 (3Η, t).

37-1,85

Příklad 70 [IS-[ία,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-N-(2-methoxyethyl)- . -Ν-methyl-[4-[7- [ (2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v . názvu se připraví .postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c) a (2-methoxyethyl)methylaminu (připraveného podle práce J. Hine a j . , J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 . 6513) a potom odstraněním chránící skupiny postupem podle příkladu 39, stupně b) . Čištěním (superkritická kapalinová chromatografie, NC100-7Diol Hichrom kolona, 5 až 30 % methanolu v oxidu uhličitém, jako. eluční činidlo, během 2.5. minut) se získá sloučenina uvedená v názvu.

Teplota tání 85 až 95 °C,

MS (APCI) 542 (M+H+, 100 %) ,

NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,	3 v5	(1H, d) ,	7,31-7,26	(2H, m) , 7,21-7,15
(3H,	m), 5,15-4'99	(3H,	m) , 4,50	-4,40 (1H,	m) , 4,15-4,08 (1H,
m) ,	3,75-3 ,65 (1H,	m) ,	3,50-3,43	(TH, m) ,	3,30-3,10 (4H,' m) ,
3,08	(TH, s), 2,99-	2,93	(1H, m) ,	2,80 (2H,	s), 2,37-2,20 (2H,
m) ,	2,18-2,10 (1H,	m) ,	1,53-1,46	(3H, m) ,	1,36-1,29 (1H, m) ,·
0,8.8	-0., 79 (4H, m) .

Příklad 71 [IS-[1α,2β,3β,4α(13*,2Ρ*)]]-N- (4-chlorfenyl)-2,3-dihydroxy-4- [7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-N-(4-chlorfenyl)-tetrahydro-2, 2-dimethyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(pro• »

pylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu, z příkladu 1, stupně c) a 4-chlorfenylaminu

MS (APCI) 620 (M+H*, 100 %) ·

b) [lS-[la,2P,3P,4a(lS*,2R*)]]-N-(4-chlorfenyl)-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně.b) za.použití produktu ze stupně a).

Ť é=> τί 1 ri h tání 9Π7 s 7.	209 °C,
MS (APCI) 58 0 (M+H*,	100 %) ,
NMR δΗ (ds-DMSO) 10	,22 (1H, s) , 9,35 (1H,	d) , 7,69-7,15	(9H,
m) , 5,26-5,18 (2H,	m) , · 5,02 - 5,0.0 (1H, m) ,	4,47-4,43 (1H,	tri) ,
4,27-4,25 (1H, m),	3,21-3,18 (1H, m).,	3,01-2,83 (3H,	m.) ,
2,.45-2,27 (2H, m) ,	2,13-2,10 (1H, m),	1,55.-1,31 (4H, .	m) ,
Ό,83-0,78 (3H, t) .

Příklad 72

I.1S- [ία, 2β, 3β, 4α (1S*, 2R*) ] ] -Ν- (2H-1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -2,3-dihydroxy-4 -[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3áR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-Ν-(2H-1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-tetrahydro-2,2-diméthyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3.- y.í] -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c) a 2H-1,3-benzodioxol-5-ylmethylaminu.

MS (APCI) 644 (M+H*, 100 %) .

-69-.

• « 0 · · 01 ·· ·· 90 0 9 · · · 0 · ·· · *00 * 9 09 0 0 9 « « e e e 9 9« « s « « e « « 0 9 9 0 9 9 · 0 0 9

09« 09 99 00 ·· 9·

b) [1S- [ία,2β,3β,4a(1S*,2R*) ] ] -N- (2/í-l, 3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,3-dihydroxy-4-[7- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid ,

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a). Teplota táni 182 až 185 °C,

MS (APCI) 604 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,35 (IH, d) , 8,40 (IH, t) , 7,31-7,15 (5H, m) ,

6.85- 6,71 (3H, m) , 5,97 (2H, s) ,, 5,16-4,95 (3H, m) , 4,44-4,42 (IH, m) , 4,22-4,13 (3H, m) , 3,18-3,16 (IH, m) , 2,94 (IH, m) ,

2.86- 2,81 (2H, m), 2,37-2,27 (2H, m), 2,13 (IH, (4H, m) , 0., 82-0,78 (3H, t) .

Příklad 73 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a (ÍS*, 2R*) ] ] -N- (3,-chlorfenylmethyl) -2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4+ 5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-N-(3-chlorfenylmethyl)tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-fenylcykloprópyl)amino]-5- (propylthio) -3.H-1,2,3-triazolo. [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c) a 3-chlorbenzylaminu.

MS (APCI) 635 (M+H*, 100 %) .

b) [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-(3-chlorfenylmethyl)-2,3'dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu, se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 178 až 180 °C,

-MS (APCI) 595 (M+H*, 100 %) ,

-70·· · • · •

« 0 e 0 ♦ «0 0 ·· »0 0» ·0 0 • 0 0 0 , 0 0 0 * « 0 0 0 0

0'0 0 0

0 09 • ·· 0

0 0 0

0 » 0

0 0 0

00

NMR δΗ (d6-DMS.O) 9,36 . (1H, d.) , 8,56-8,52 (1H,
(9H, m) , ' 5,20-4,97	(3H, m), 4,46-4,15	(4H, m) ,
m) , 2,96 (1H, m) ,	2,86-2,81 (2H, m) ,	2,37-2,27
(1H, m), 1,54-1,31	(4H, m), 0,82-0,77	(3H, t) .

t) , 7,38-7,15

3,21-3,20 ' (1Η, (2Η, m) , 2,13

Příklad 74 [1S-[ία,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-ethyl-4-[5-(ethylthio) -7-[(2fenyl cyklopropyl) amino] -3//-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 4, stupně b) za použití ethantbiolu.

MS (APCI) . 484 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (ds-DMSO) (363K) 9,36	(1H, d) , 7,93 (1H, t) ,	7,28	(2H,
t) , 7,18 (3H, m) , 5', 11 (1H,	d) , 4,99 ,(2H, m) , 4,41	(1H,	dd) ,
4,09 (1H, 'dd), 3,20 (1H, m) ,	3 , 15 (2H, m) ,. 2,90-2,80	(2H,	m) ,
2,80-2,70 (1H, m) , 2,40-2,20	(2H, m ) 2,15 (1H, m) ,	.1,55	(1H,
m) , 1,30 (2H, m) , 1,06 (3H, t) , 1,02 (3H, t) .

Příklad 75 [1S-(ία,2β,3β,4a)]-4-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3//-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 - yl] -2,3 - dihydroxy-N- (1,1-. -dimethyl-2-fenylethyl)-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-(3aa,4a,6 a,6aa)]-6-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3//-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -tetrahydro - .

-2,2 - dimethyl -4/í-cyklopenta-1,3 - dioxol - 4 - karboxylová kyselina

Připraví se' postupem podle, příkladu 50, stupně a) za použití- produktu z' příkladu 1, stupně b) a cyklopropylaminu.

MS (APCI) 435 (M+H*, 100 %) .

b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)] -6-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3//-1,2,3-triazolo [4,5-d].pyrimidin-3-yl] -N- (1,1-dimethyl-2-fenylethyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-4//-cyklopenta-1,3 -dioxol-4 -karboxamid •φ ·*

-71·· · · · · * · • · · · · ·· ····· ·· · • · · « · · · ••ο ·· ·· β* • · · • 9 9 · · • · ·

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39,· stupně a) za použití produktu z příkladu 75, stupně a) a 1,1-dimethyl-2-fenylethylaminu.

MS (APCI) 566 (M+H⁺, 100 %).

c) [1S-(ία,2β,3β,4α)]-4-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3/1-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -2,3 -dihydroxy-N-(1,l-dimethyl-2-fenyleťhyl)-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně b). Teplota tání 110 až 114 °C,

MS (APCI)	526 (M+H+, 100 %) ,
ATTVTO	Xi_r	_nwcnl q i η _ a no Mu /η η ιι.ί i n	t CU	m \
Χ-ΜΙΊΑΛ.		\ \ J.ÍL / / f S	\ xi ,	m/ f
5,14-4,93	(3H, m) , 4,49-4,48 (1H, m) , 4,15 (1H, m) ,	3,32	(1H,
m) , 3,20- 1,76-1,68	2,94 (5H, m) , 2,79-2,74 (1H, m) , 2,31-2,29 (2H, m), 1,24-1,18 (6H, m), 0,82-0,69 (6H,	(2H, m)	m) ,

Příklad 76 [1S-[1α,2β,3β,4α(13*,2R*)]]-N-(3-ethoxypropyl)- 2,3-dihydroxy-4 -[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5 -(přopylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-N-(3-ethoxypropyl)-tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [7-.[ (2-fenýlcyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3//-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -4/í-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c). a 3-ethoxypropylaminu.

MS (APCI) 596 (M+H⁺, 100 %) .

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*}]]-N-(3-ethoxypropyl)-2,3-dihydroxy-4- [7-[(2-fenýlcyklopropyl)amino]-5-(přopylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu, se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

-72• · » « ··

Teplota tání 168 až 170 °C,

MS (APCI) 556 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35-9,34 (IH, d) , 7,93-7,90 (IH, tj,

7,30-7,15 (5H, m), 5,18-4,90 (3H, m) , 4,40 (ΪΗ, m), 4,10 (IH, m) , 3,42-3,15 (5H, m) , 3,09-2,67 (6H, m) , 2,36-2,10 (3H, m) , •1,71-1,29 . (5H, m)', 1,11-1,07 (3H, t), 0,82-0,79 (3H, t).

Příklad 77 [1S-[Ια,2β,3β, 4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentankarboxamid

a) [3aR- [3aa·, 4a, 6a (IR* , 2S*) , 6aa] ] - tetrahydro-2,2 - dimethyl-6-[7-[(2-řenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-4H-cyklopenta-1,3 -dioxol-4-karboxamid' . z ’ . Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, stupně c) a-propylaminu.

MS (APCI) '552 (M+H*, 100 %) .

b) . [1S-[ΐα,2β,3β,4α(13*,2R*)] ]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a). Teplota tání 184 až 186 °C, .

MS (APCI) 512_; (M+H¹ NMR δΗ (d_s-DMSO) 7,30-7,15 (5H,_ m) ,

m) , 3,20-2,73 (6H,

100 %),

9,35-9,34 (IH, d), 7,92-7,89 (IH, t),

5,10-4,90 (3H,m) , 4,40 (IH, m) , 4,10 (IH,

m) ,. .2,36-2,10 (3H, m) , 1; 54-1,29 (6H, m) ,

0,86-0,79 (6H, m).

Příklad 78

-73-[1S- [Ια,2β, 3β, 4a(1S*,2R*)]]-N-(3-ethoxypropyl)-2,3-dihydroxy-4-[5-(methylthio)-7- [ (2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-N-(3-ethoxypropyl)-tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [5-(methylthio)-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino] -3H.-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -4H'-cyklopenta-1,3.-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v.podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 20, )

stupně b) a 3-ethoxypropylaminu.

MS (APCI) 568 (M+H*, 100 %).

Γ 1 C _ Γ 1 r/ úR *5 R A.rt ( Ί C ★ \ _ O ί

L J.UJ - L -L \Z. f y S \ f í-iS. J J J 1, \ U. -i- ) X-4.Uhydroxy-4- (5- (methylthio) -7- [ (2-fenylcyklopropyl) aminoj'-3H-1,2,3 -triazolo[4,5 -d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, podle, příkladu 39., stupně b) za použití produktu ze stupně a) .

Teplota tání 171 až 173 °C,

MS (APCI)	528 (M+H*	, 100%),.
NMR δΗ	(ds-DMSO)	9,36-9,34	(1H, '	d) ,	7,92-7,90	(1H,	t) ,
7,31-7,15	(5H, m)	, 5,14-4,96	(3H,	m) ,	4,43-4,41	(1H,	m) ,
4,12-4,11	(1H, m)	, 3,42-3,33	(6H,	m) ,	3,19-3,08	. (3H,	m) ,
2,76-2,74	(1H, m)	, 2,36-2,13	(5H,	m) ,	1,65-1,60	(2H,	m) ,
1,34-1,32	(1H, ' m) ,	1,11-Í,07'(3H, t).

Příklad'79 [IS- [1α,2β,3β,4α(13*,2Ρ*) ] ] - 2,3 - dihydroxy-4 - [5 - (methylthio)' - 7 -[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl] -N-propyl-cyklopentankarboxamid

a) 3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[5-(methylthio)- [7- [ (2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3 triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -N-propyl-4/í-cyklopehta-l, 3-dioxol-4-karboxamid.

• ·

Sloučenina uvedená v podnázvu.se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 20, stupně b) a propylaminu.

MS (APCI) 524 (M+H*., 100 %).

b) [IS-[la,2p,3p,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[5-(methylthio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-propyl-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 167 až 169 °C, '

MS (APCI) 484 (M+H*, 100 %) , .

MMD XTJ Vii	(A -TAMCnÁ Q “5 £ _ Q A \ ^4.5	t Ί u i ,		•7 Q7-7 a Q ' t	1 1 v v j-.. ,	t-1 >-, ,
7,31-7,15	(5H,	m), 5,00-4,93	(2H,	m) ,	4,45-4,40	(1H,	m) ,
4,13-4,10	! (1H,	t), 3,21-3,17	(1H,	m) ,	. 3,06-3,00	(2H,	m) ,
2,77-2,72	(1H,	m), 2,36-2,11	(5H,	m) ,	1,50-1,32	(4H,	m) ,

0,87-0,32 (3H, t).

Příklad 8 0 [IS-[la,2P,3P,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2 -fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(2-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

a) 3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(2-pyridylmethyl)-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z 'příkladu 1, stupně, c) a 2-(aminomethyl)pyridinu.

MS (APCI) 601 (M + H*, 100 %) .

b) [IS-[Ια,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-(2-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

• · ·	♦ * · a.	99 99
• a ·	9 · · ·	• » · ·
• · ·	• · » ·	• · · ·
• a · ·	• · as	9 9

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a). Teplota tání 168 až 171 °C,

MS (APCI) 561 (M+H’, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,35 (IH, d), 8,57-8,54 (IH, m), 8,49 (IH, m), 7,76-7,73 (IH, m) , 7,30-7,15 (5H, m), 5,16-4,96 (3H, m),

4,46-4,35 (3H, m) ., 4,20-4,16 (IH, m) , 3,23-3,21 (IH,. m) ,

2,98-2,80 (3H, m), 2,44-2,27 (2H, m),'2,10 (IH, m), 1,54-1,29 (4H,. m)., 0,81-0,77 (3H, t) .

Příklad 81 [IS- [ Lee., 2β, 3β, 4α (1S* , 2R*) ] ] -2,3 - dihydroxy-4 - [7- [ (2 - fenyl cykl opropylj amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

a) 3aR-[3aa, 4a,’6a (IR* , 2S*) , 6aa] ]-tetrahydro-2,2-dimethyl-6- [7- [(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridylmethyl)-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina,uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 1, ' stupně c) a 3 -(aminomethyl)pyridinu.

MS (APCI) 601 (M+H’, 100 %) . '

b) [IS-[Ια,2β,3β,4a(IS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7- [(2-fenylcyklopropyl) amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]'pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně 'b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 159 až 161 °C,

MS (APCI) 561 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d_s-DMSO) 9,34 (IH, d) ,' 8,56-8,44 (3H, m) , 7,67-7,65 (IH, m) , 7,36-7,16 (6H, m), 5,16-4,96 (3H, m), 4,41-4,14 (4H, m) , 3,21-2,92 (2H, m) , 2,85-2,80 (2H, m), 2,42-1,91 (3H, m) , 1,54-1,29 (4H, m), 0,81-0,77 (3H, t). . '

-76Příklad 82 [1S-[Ια,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklópřopyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(4-pyriďylmethyl)-cyklopentankarboxamid '

a) 3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-tetrahydro-2,2-dimethýl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl] -N-, (4-pyridylmethyl) -4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39,, stupně a) za použití produktu z přikladu 1, stupně c) a 4— (ammomethyl) pyntinu.

MS (APCI) 601 (M+H’, 100 %). .

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-2,3 -dihydroxy-4 -[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino] -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-(4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid ' Sloučenina uvedená· v názvu se. připraví postupem podle příkladu.39, stupně b) za použití produktu ze stupně a),.

Teplota tání 140 až 145 °C,

MS. (APCI) 561 (M+H’, 100 %), .

	NMR δΗ (d6-DMSO),	Q. qc:	(1H, d)	, 8,58-8,56 (ÍH, t), 8,48	(3H,	m) ,
	7,36-7,16'	(7H,	m) ,	5,16-4,	94 (3H.,.	m)	, 4,41-4,14	(4H,.	. m) ,
	3,21-3,19	(ÍH,	m) ,	2,97-2,	80 (3H,:	m)	, 2,45.-2,10	(3H, '	m) ,
.b	1,54-1,29	(4H,· m)	' , 0,	81-0,78	(3H, t).

Příklad 83 [IS-(Ια,2β,3β,4a)]-4 - [7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-díhydrQxy-N-(4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Připraví se postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití [IS- (ΐα,’2β, 3β, 4α) ] -4- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklo-77• ·

• * ·	« « · ·	• · 4 4
• · ·	• · · ·	, 4 4 4 4>
e e e	» 4 4 4	4 4 4 4
••x ··	4 * ··	4 ·' 9 4

pentankarboxylové kyseliny (připravené postupem podle WO-09828300) a 4 -(aminomethyl)pyridinu.

Teplota tání 146 až 149 °C,

MS (APCI) 501 (M+H*, 100 %) , .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,00 (1H, tj , 8,58 (l.H, t), 8,50 (2H, d) , 7,27 (2H, d) , 5,18 (1H, široký s) , 5,07 (1H, široký s), 5,02-4,95 (1H, m) ., 4,43-4, 29 (3H, m) , 4,20 (1H,. .široký s) , 3,49 (2H, q) , 3,15-3,03 (2H, m) ,. 2,92-2,87' (1H, m) , . 2,45-2,24 (2.H, m) ,

1,73-1,56 (4H, m) , 1,41-1,30 (2H, m) , 0,97 (3H, t), 0,91 (3H,

t) .

Příklad 84 [1S-[Ια,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-2,3-dihydroxy-4-[7-[(2-fenylcyklopropyl) amino] -5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(3--pyridyl)-cyklopentankarboxamid

a) 3aR- [3aa, 4a, 6a (IR*, 2S*) , 6aa] ] - tetrahydro-2,2 - dime thyl-6-[7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-(propylthio) -3H-1,2,3triazolo. [4,5-d] pýrimidin-3-yl] -N- (3-pyridyl) -4H-cyklopenta--1,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvú se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použiti produktu , z příkladu 1, stupně c). a 3-aminopyridinu .

MS (APCI.) 587 (M+H*, 100 %) .

b) , [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*) ]'] -2,3-dihydroxy-4- [7- [ (2-fenylcyklopropyl) amino] -5- (propylthio) -3H-1,.2,3-triazolo [-4,5-d] pyrimidin-3-yl]-N-(3-pyridyl)-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

MS (APCI) 547 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 10,32 (1H, s) 9,37 (1H, d) , 8,80-8,79 (1H,

m) , 8,26-8,25 (1H, d) , 8,10-8,07 (1H, d) , 7,37-7,15 (6H, m) ,

5,29-5,21 (2H, m), 5,04-5,02 (1H, m), 4,47-4,43 (1H, m), • · · · · · · »' *’ φ · · «····.·· · · · · • · · · · · · · · · · · · _ y g _ ^eet ee ee «β · «♦ ·Φ

4,28-4,27 (1Η, m), 3,20-2,80 (4H, m), 2,40-2,13 (3Ή, m),

1,54-1,31 (4H, m) , 0,82-0,78 (3H, t).

Příklad 85 [IS - (ία, 2β,, 3β, 4a) ] - 4 - [7- (butylamino) - 5- (propylthio) -3H-1,2,3triazólo [4,5-d] pyrimidin-3-yl].-N-ethyl-2,3-dihydroxy-N- (4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Připraví se postupem podle příkladu 1,. stupně d) · za použití [IS-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)- 3H-1,2 ,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopsn 1h?oxy 1 ovs ( r-vx- i

-!-£/ -U <-+ V UXiU •nri o b

WO-09828300) a N-ethyl-4-(aminomethyl)pyridinu. Teplota tání 100 °C,

MS (APCI) .529 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (dg	-DMSO)	8 , 99	(1H, t),	8,49	(2H,	d) , 7,2 0	(2H,.	d)',
5, 20-4,21	(6H,	m) ,	3,	53-3,27	(4H,	m) ,	3,12-3,05	(2H,	m) ,
2,51-2,24	(2H,	m) ,	1,	72-1,58	(4H,	'mj ,	1,39-1,31	(2H,	m) ,

1,16-0,89 (9H, m).

Příklad 86 [IS- (ία, 2β, 3β, 4a) ] -4- [7- (butylamino) -5 - (propylthio) -3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-N-(3-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Připraví se postupem .podle příkladu 1, stupně d) za. použití [IS-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] - 2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxylové kyseliny (připravené postupem podle WO-098.28300) a 3 - (aminomethyl) pyridinu . ,

Teplota tání 200 až 201 °C,

MS (APCI) 501 (M+H*, 100 %) ,

NMR δΗ (d₆-DMSO) 8,99 (1H, t) , 8,50-8,44 (3H, m) , 7,66 (1H, d)., 7,34 (1H, dd) , 5,16 (1H, d) , 5,04-4,92- (2H, m) , 4,50-4,25 (3H, • 9

				'0 9 9	• 9 «0 • · 0 0	0 0 9 0 0' ' ·; 9 ·
			-79-	• · 0 v 9 9 • 9 9 9 9	.9 0‘ 0 9 0 9 9 '9 9 9 «9	0 9 9 ♦' 0 0 9 0 0 0 9 9
m), 4,20-	4,10	(IH, m)	, 3,50 (2H, q),	3 ,.10-3,05	(2H,	m) ,
2,90-2,80	(IH,	m) , 2,	43-2,20 (2H, m) ,	1', 70-1,58	(4H,	m) ,
1,40-1,30	(2H,	m) , 0,97	(3H, t), 0,91 (3H,	t).

Příklad 87 •{IS- (Ια, 2β, 3β, 4α) ]' - 4- [7- (butylamino) - 5- (propylthio) -3Η- 1,2,3 'triažolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy.-N-methy.l-N- (3 -pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Připraví .se postupem podle příkladu 1, stupně d) za použití. [ÍS- (Ια, 2β, 3β, 4a) ] -4- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triažolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentankarboxylové kyseliny . (připravené postupem. . podle WO-09328300) a 3 -(N-methylaminomethyl)pyridinu.

Teplota tání 173 °C, ' , .

MS (APCI) 515· (M+H*, 100 %), . .

NMR δΗ (dg-DMSO) 8,99 (IH, t), 8,51-8,48 (2H, m), 7,64 (IH, d) ,· 7,37 (IH, dd) , 5,16 (2H, široký s) , 5.,10-4.,98 (IH, m), 4,59 (2H, . q) , 4,50-4,43 (IH, m) , 4,20-4,16 ' (IH, .m) , 3,49 (2H, q) ,

i. .

3,30-3,24 (IH, mj, 3,12-3,05 (2H, m), 3,05 (3H, s) , 2,52-2,30 (2H, mj , 1,73-1,58 (4H, m) .,. 1,39-1,31 (2H, m) , 1,01-0,89 (6H,

m) .·

Příklad 88 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a (ÍS* , 2R*). ] ] -4 - [7- [ (cyklopropyl) amino] -5- propylthio) -3H-1,2,3-triažolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxy-N-(4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid a) . 3aR- [3aa, 4.a, 6a (1Ř* , 2S*) , 6aa] ] - tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-(4-pyridylmethyl)-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxamid

-80• ·· «· ·· ·· ·· ·· · « · · · » » · 9 · ^v Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, ' stupně a) za použití produktu z příkladu 75, stupně a) a 4-(aminomethyl)pyridinu,

MS (APCI) 525 ' (M+H’, 100 %) . ' _w b) [1S-[ία,2β,3β,4a(lS*,2R*)]]-4-[7-[(cyklopropyl)amino]-5(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 - yl] -2,3-di+ hydroxy-N-(4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu še· připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu .zes.tupně a) .

Teplota tání 14.0 až 143 °C, '

MS (APCI) 485 (M+H+,100 %),
NMR δΗ (ds-DMSO) 9,08	(IH, ' d)	, 8,57	(IH,	m) , 8,49-8,48	(2H, m). ,
7,26-7,25' (2H, m),'	5,:.9-4,	96 (3H,	m)	, 4,46-4,18.	(4Ή, m) ,
3,18-3,04 (3H, m),	2,92-2,	86 (IH,	m)	, 2,45-2,24	(3H, m),
1,73-1,62 (2H, m), 1,	02-0,68	(6H, m)

Příklad 89 [1S-[Ια,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-4-[7-[(cyklopropyl)amino]-5-propylthio) - 3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-N-(4-pyridylmethyl)-cyklopentankarboxamid

a) '3aR-[3aa,4a,6 a(IR*,2S*),6aa]]- 6 -[7-[(cyklopropyl)amino]-5 - (propylthio) -3H-1,,2,3 - triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-N-(4-pyridylmethyl)-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-karboxamid ·

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví postupem podle příkladu 39, stupně a) za použití produktu z příkladu 75, stupně a) a 4-(ethylaminoměthyl)pyridinu.

MS. (APCI) 553 (M+H’, 100 %) . ' ' ,

b) [1S-[1α,2β,3β,4α(13*,2Η*)]]-4-[7-[(cyklopropyl)amino]5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-Nethyl-2 ;,3-dihydroxy-N- (4-pyridylmethyl) -cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená v názvu se ' připraví postupem podle příkladu 39, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

• ·

Teplota tání . 130 až 135 °C,

MS (APCI)	513 (M+H*,	100 %),
NMR δΗ	(d6-DMSO)	9,09-9,08
7,20-7,19	(2H, m),	5,35-4,43
3,38-3,32	(2H, m),	3,18-3,00
1,74-1,66	(2H-, mj , 1,15-0,94 (*

		« « e e e.	ee íe
(1H,	m) -,	8,56-8,48	(2H,	m) ,
(6H,	m) ,	4,21-4,20	(1H,	m) ,
(4H,	m) ,	2,47-2,28	(2H,	m) ,
E, m) ,	0,78	-0,68 (3H, .	m) .

Příklad 90 [1S- [ία, 2β, 3β, 4a.(lS* , 2R*) ] ]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [5- (propylthio) -7-[3-(3-pyridyípropyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

a) 3aR- [3.aa, 4α, 6a (IR* , 2S*) , 6aa] ] -N-ethyl-tetrahydro-2., 2-dimethyl-6-[5 - (propylthio)-7-[3 - (3-pyridyl) propylamino’]-3H1,2,3 -třiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-karboxamid

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví'postupem podle příkladu 50, stupně a) ' za použiti produktu z příkladu 7, stupně d) a 3 - (3-pyridyl) propylaminu. (připraveného podle práce E. M. Hawes J. Heterocycl .· Chem., 1973., 10, 39) .

MS (APCI) 542 (M+H*, 100 %) .

b) [1S - [lq, 2β, 3β., 4a (15* , 2R*) ] ] -N-ethyl-2,3-dihydroxy-4- [5(propylthio)-7-[3 -(3-pyridyípropyl)amino]-3H-1,2,3-třiazolo4·'· ·' [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

Sloučenina uvedená- v názvu se připraví' postupem podle příkladu 18, stupně b) za použití produktu ze stupně a).

Teplota tání 158 °C,

MS (APCI) 501 (M+H*, 100 %),

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,05 (1H, tj, 8,46 (1H, d) , 8,40. (1H, dd) ,

7,92 (1H, t) , 7,68-7,65 (1H, m) , 7,31 (1H, dd) , 5,11 (1H,. d) , · 4,98-4,93 (2H, m) , 4,45-4,40 (1H,· m) . 4,12-4,09 (1H, m) , 3,52 (2H, q) , 3,12-3,03 (4H, m) , 2,74-2,66 (3H, m) , 2,38-2,19 (2H, m) , 1,98-1,92 (2H, m) , 1,72-1,63 (2H, mj , 1,03 (3H, t) , 0,96 (3H,-t).

-82•φ ·* ·· 9· ♦ · • · · Φ * « · ·' · · φ t · · · · · φ 4 Φ

Příklad 91 [1S-[ία,2β,3β,4α(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[5-(propylthio) -7-[4-(3-pyridyl)butyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-.yl] -cyklopentankarboxamid

a) 3aR-[3aa,4a,6a(IR*,2S*),6aa]]-N-ethyl-tetrahydro-2,2-dimethyl-6-[5-(propylthio)-7-[4-(3-pyridyl)butylamino]-3H1,2,3 - triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -4Zí-cyklopenta-1,3 - dioxol - . -4-karboxamid

Připraví se postupem podle příkladu '50, stupně, a) za použití produktu.z příkladu 7, stupně d) a 4-(3-pyridyl)butylaminu (připraveného podle práce Ε. M. Hawes J. Heterocycl. Chem., 1973, 1£, 33).

MS (APCI) 555 (M+H*, 100 %) .

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[5-(propylthio)-7- [4-(3-pyridyl)butyl]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentankarboxamid

.....Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 18, stupně b) za použití produktu ze stupně a) .

Teplota pání 175 °C,

MS (APCI) 515_: (M+H*, 1Ó0 %) ,

	NMR	δΗ (ds-DMSO) 9,	02 (IH, t), 8,43 (IH, d),	8,3 9 (IH., d) , 7,92
	(IH,	t) , 7,63 (IH,	d>, 7,29 (IH, dd), 5,11	(IH, d), 4,98-4,93
'5-	(2H,	m) , . 4,45-4,40	(IH, m), 4,12-4,00 (IH,	m), 3,56-3,50 (2H,
	. d) ,	3,12-3,05 (4H,	m) , 2,80-2,63 (3H; m) ,	2,32-2/25 (2H, m) ,
	1,72	-1,64 (6H, mj ,	1,05-0,93 (6H,. m) .

Příklad 92 [1S-[Ια, 2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7-[[2-(4-methylaminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propylthio*) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -cyklopentankarboxamid

-83.: .• · : :

«»» es

·· ·· : :: :

• · · · • · · · *' * * · v* (ř

a) (ÍS-trans)-N-methyl-4-(2-aminocyklopropyl)fenylsulfonamid hydrochlorid .

Sloučenina uvedená v podnázvu se připraví z (IR-trans)-fenylcyklopropanaminu podle postupu posaného v US 3 522 302. Teplota tání 190 až 192 °C, _ .

.NMR δΗ (d₆-DMSO) 8,66 (3H, s), 7,68 (2H, d), 7,45 (1H, q), 7,38 (1H, S) , 2,49-2,45 (1H, m) , 2,38 (3H, d) , 1,55-1,49 (1H, m) ,

1,34-1,28 (1H, m).

b) [1S-[ία,2β,3β,4a(1S*,2R*)]]-N-ethyl-2,3-dihydroxy-4-[7[[2-(4-methylaminosulfonylfenyl)-cyklopropyl]amino] - 5-(propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4 , '5-cZ] pyrimidin-3 - yl] -cyklopentanSloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 7, stupně e) za použití produktů ;ze stupně a) a z příkladu 7, stupně d) .

MS (APCI) 591 (M+H', 100 %) , , ' .

NMR δΗ (d₆-DMSO) 9,42 (1H, d),. 7,93· (1H, t) ,. 7,68 (2H, d) ,

7,44-7,34 (3H, m) , 5,03 (1H, s) , 4,95 ' (1H, ς) , 4,43 (lH, t), ,4,10 (1H, t), 3,50-3,20 (2H, m) , 3,10 (2H, kvintet), 2,98-2,69 (3H, m) , 2,40. (3H, d) , 1,71-1,63 , (1H, . m) , 1,50-1,39 (3H, m) , 1,03 (3H, t)., 0,78 (3H, t) .

Farmakologické údaje

Příprava pro test ' účinnosti agonistů/antagonistů P₂₇-receptoru u promytých lidských destiček pro sloučeniny podle vynálezu se provádí následujícím .způsobem.

Lidská krev ze žíly (100 ml) se rozdělí stejmoměrně do 3 zkumavek, přičemž každá z nich obsahuje 3,2% citrát trojsodný (4 ml) jako antikoagulační činidlo. Zkumavky se centrifugují po dobu 15 minut při 240G, čímž se .získá plasma bohatá na destičky (PRP), ke které se pro stabilisaci destiček během promývacího postupu přidá 300 ng/ml prostacyklinu. Červené buňky prostě PRP se získají centrifugací při 125G po dobu 10 minut a potom další centrifuagaeí při 640G po dobu 15 minut.

-84 Supernatant se vylije a peletka destiček se resuspenduje .v modifikovaném vápníku prostém Tyrodovš roztoku' (10 mlj (CFT) , o složení: NaCl 137 mM, NaHCQ₃ 11,9 mM/ NaH₂PO₄ 0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCl₂ 1,1 mM, dextrosa 5,6 mM, proplyněném 95 % O₂ a · 5 % C0₂ a 'udržovaném na teplotě 3 7 °C. PO přidání dalšího množství 300 ng/mlPGI₂ se spojené suspense ještě jednou centrifugují

*. při 640G po dobu 15 minut. Supernatant. se vylije a destičky se resuspendují nejprve v 10 ml CFT a potom se přidá další CFT a i tak se upraví konečný· počet destiček na 2 x 10^s/ml.. Tato konečná, suspense se skladuje v .60 ml injekčních ^; stříkačkách při teplotě 3 °C za vyloučení přítomnosti vzduchu. Pro získání normální funkce PGI₂-inhibice sě destičky používají nejdříve po

2'hodinách konečné resuspendace.

Ve všech studiích ' se 3 ml alikvótní podíly suspense destiček přidají do zkumavek obsahujících roztok CaCl₂ (60 μί 50 mM roztoku s konečnou koncentrací 1 mM) . Přidá se lidský fibrinogen. (Sigma, F 4883) a 8-sulfořenyltheofylin (8-SPT, '''který se-použijé jako blokátor' jakékoliv-účinnosti· Pi-agonistu sloučenin) na konečnou koncentraci 0,2 mg/ml (60 μί 10 mg/ml roztoku koagulovateíného proteinu· v solném roztoku) a 300 nM (TO μΐ 15 mM roztoku · v 6% glukose) . Přidají se. destičky nebo příslušné množství pufru v objemu 150 μί na jednotlivé jamky 96 jamkové desky. Všechna měření se provádějí v trojnásobném opakování u destiček od každého dárce.

. Účinnost·. agonista/antagonista se stanoví následujícím . způsobem. '

Agregační reakce v 96 jamkových deskách .se měří. změnou * absorbance v čtecím zařízení při 660 nm. Jako čtecí zařízení pro desky se používá buď Bio-Tec Ceres 900C nebo Dynatech MRX.

Absorbance každé jamky v desce se .Odečte při 660 nm pro stanovení základní hodnoty. Do každé jamky v objemu 10 μΐ se přidá solný roztok nebo příslušný roztok testované sloučeniny, > takže se získají konečné koncentrace 0, 0,01, 0,1, 1, 10 nebo

100 mM. Deska se potom třepe po dobu 5 minut v prbitální

-85« « φφφ e « φ

Φ · · · φ · φ · · φ φ φ φ φ φ třepačce v poloze 10 a absorbance se odečte při 660 nm. Agregace v tomto bodě ukazuje na účinnost agonistu testované sloučeniny. Potom se do každé jamky přidá solný roztok nebo ADP (30 mM, 10 μΐ 450 nM) a deska se třepe po dobu dalších 5 minut,.načež se znovu odečte absorbance při 660 nm;

-Účinnost, antagonistu se stanoví jako % inhibice kontrolní odpovědi ADP, čímž se získá IC_S0. Sloučeniny podle příkladů mají hodnoty IC₅₀. vyšší než 5,0

Claims (9)

1. Sloučenina obecného vzorce I

NHR(I)

R¹ je alkylová· skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, ^: cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, arylová skupina nebo thienylová skupina, z nichž každá je popřípadě substituována .. jedním . nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom. halogenu; skupiny 0R^a, NR^SR¹⁰, SR^11, nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (která je- sama , popřípadě -substituována jedním nebo více· atomy halogenu),

R² je alkylová skupina s 1 ' až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2' až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom. halogenu, skupiny OR⁸, NR⁵R¹⁰, SR¹¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu nebo arylovou skupinu, (přičemž poslední dvě jmenované skupiny jsou, popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující 0(0) R¹¹, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR^ieSO₂R¹⁷, atom halogenu, skupiny OR²⁰, SO₂NR¹⁸R¹⁹, nitroskupinu, skupiny

12_n13

NR R

SR¹ methylendioxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy • ·

-87Φ φφφ

Φ 9 9 « φ » φ Φ « uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu),

R³ a R⁴ jsou obě hydroxyskupina, ·

R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R^s je alkylová skupina . s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze^: skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6' atomy uhlíku,, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku/ atom halogenu, skupinu OR²¹, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo R^s je cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo R^s jsou skupiny -A-fenyl nebo -A-pyridyl, z nichž každá je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku·, alkenylovou skupinu se 2·, až 6 ..atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až .6 atomy uhlíku, atom halogenu, skupinu O-alkyl š 1 až 6 atomy uhlíku,' cykloalkylovou -skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinu, nebo R⁵ a R^s spolu dohromady s atomem dusíku, ke.kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený kruh, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,

A je vazba nebo alkylová skupina s 1 až 6. atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu) nebo arylová skupina (která je popřípadě substituována . jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny. zahrnujúcí atom halogenu, nitroskupinu, skupiny C(O)R¹¹, OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, NR¹⁶SQ2R¹⁷, SO2NR¹³R¹⁹) ,

R⁹ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu) nebo arylová skupina (která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze

• · · ti · · ·· ' ·· • · · • · · · • · · · • · · · • Φ · · • ♦ · ♦ • · · · ·* ·· • · · ·

skupiny C (O) R²⁰, + zahrnující atom halogenu, .nitroskupinu, skupiny OR²⁰, SR¹¹, NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹⁵, nr¹⁶s.o2r¹⁷, SO2NR¹⁸R¹⁹) , je atom vodíku, alkylová skupina s 1 áž 6 atomy uhlíku nebo skupina C(0)-alkyl, s 1 až 6· atomy uhlíku v alkylové části,

R¹² a R¹³ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku nebo spolu dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až osmičlenný kruh,

R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl,

R¹¹, R¹⁴ a R^1S jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,.

R¹⁷ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl,

R^is .a R¹⁹ jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, s 1 až . 6 atomy uhlíku nebo fenyl,

R²⁰ je atom vodíku', fenyl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (která je popřípadě substituována atomem halogenu), '

R²¹ je ' atom vodíku nebe alkylová skupina s 1 . až · 6 -atomy uhlíku,. ···'·..

za předpokladu, že. když R²¹ je atom vodíku, R⁵ musí být alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, thienyl nebo trifluormethylfenyl.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R² je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo -cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná fenylem., který je sám popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou OR³ nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. ^{4 *}

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R^s je atom vodíku a R^s je cyklopropyl, methylcyklopropyl nebo

-89• « • · alkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku substituovaná jedním nebo více atomy fluoru nebo R⁵ a R⁶ spolu dohromady's atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pyrrolidinový kruh. . ·

5. Sloučenina podle příkladů buď ve formě volné base nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.

/ ¹

6,. Farmaceutický'prostředek, .vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle, kterékoliv z nároků 1 až 5 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, pomocnou látkou nebo nosičem.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv .z. nároků 1 až 5. pro.

použití při terapii. - .

8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až . 5 pro použití při léčení infarktu myokardu nebo nestabilní anginy'.

* ·

9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce·I, , vyznačující s e. tím, že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

LOC (II) kde R¹ a R² mají význam uvedený u obecného vzorce I nebo její chráněné deriváty, P¹ a P² jsou atom vodíku nebo chránící skupiny a.L jě odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III

• ·· • · • • 99 99 • · • · 9 9 9 9 9 • 99 • • • • 9 9 9 • • • · • • • * · 9 • 9 • • · ·· ·· ·· 9 · • ·

(III)

R^sR^fNH kde R⁵ a' R^s mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde Y- je .C0₂H₇ CO₂R' nebo CONR⁵R^S a R¹, R^s, R^s, P¹ a P² mají výše uvedený . význam, L¹ je odstupující skupina,, a Ř'. je alkylová skupina s1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina, s aminem obecného vzorce. NH₂R² nebo jeho solí,, kde R² má výše uvedený význam, a popřípadě se potom v'· postupu a) .nebo --0) va :.;v,,-úcterémkoliv pořadí: ;

• převedou jedna nebo více funkčních skupin na jiné,funkční skupiny, '· .

• odstraní .se jakékoliv chránící · skupiny, • vytvoří se farmaceuticky.přijatelná sůl nebo solvát,