CZ302645B6 - Triazolopyrimidinové slouceniny - Google Patents

Triazolopyrimidinové slouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ302645B6
CZ302645B6 CZ20023919A CZ20023919A CZ302645B6 CZ 302645 B6 CZ302645 B6 CZ 302645B6 CZ 20023919 A CZ20023919 A CZ 20023919A CZ 20023919 A CZ20023919 A CZ 20023919A CZ 302645 B6 CZ302645 B6 CZ 302645B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
added
mixture
solution
Prior art date
Application number
CZ20023919A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20023919A3 (cs
Inventor
Larsson@Ulf
Magnusson@Mattias
Musil@Tibor
Palmgren@Andreas
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302645(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20023919A3 publication Critical patent/CZ20023919A3/cs
Publication of CZ302645B6 publication Critical patent/CZ302645B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Vynález se týká pyrimidinové slouceniny vzorce I, která se používá jako meziprodukt pro prípravu farmaceuticky úcinné slouceniny vzorce A, zpusobu prípravy slouceniny vzorce I a meziproduktu pro její prípravu vzorce IV a III.

Description

Oblast techniky
Přítomný vynález se týká pyrimidinové sloučeniny použitelné jako farmaceutický meziprodukt, způsobu přípravy uvedené pyrimidinové sloučeniny, meziproduktů ajejich použití při uvedeném způsobu a způsobu přípravy farmaceuticky účinné sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 99/41254 popisuje určité triazolopyrimidinové sloučeniny s cy klopen tyl o vým kruhem substituovaným amidovou skupinou RsRÉrN^CO.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je pyrimidinová sloučenina vzorce 1
Cl .O
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob přípravy pyrimidinové sloučeniny svrchu uvedeného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakcí sloučeniny vzorce II
Cl se solí sloučeniny vzorce III
HO .0
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy pyrimidinové sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; za zisku sloučeniny vzorce II, a reakci sloučeniny vzorce 11 se solí sloučeniny vzorce 111 za zisku sloučeniny vzorce I.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném způsobu přípravy, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce I
ío s dusitanem alkalického kovu v přítomnosti vhodné kyseliny za zisku sloučeniny vzorce VII
(b) kondenzaci sloučeniny vzorce Vil se sloučeninou vzorce VI
pro získání sloučeniny vzorce V
(c) deprotekci sloučeniny vzorce V pro přípravu sloučeniny vzorce A
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž meziproduktová sloučenina vzorce IV
kde Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně sůl sloučeniny vzorce III
přičemž kyselina podílející se na této soli je vybrána z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, dusičné, sírové, octové, trifluoroctové, šťavelové, p-toluensulfonové, L-vinné, dibenzoyl-L-vinné nebo di-p-toluoyl-L-vinné.
Detailní popis vynálezu
Pro plné porozumění předmětnému vynálezu je v následující části popisu vysvětlen nejen svrchu vymezený předmět, ale také jsou uvedeny srovnávací údaje a popsány další části nalezeného řešení (v krátkosti označováno jako „přítomný vynález“).
Přítomný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který spočívá v reakci sloučeniny vzorce II
se solí sloučeniny vzorce III, uvedeného výše,
- j CZ 302645 B6 v přítomnosti vhodné báze (jako je hydroxid alkalického kovu (jako je hydroxid sodný či draselný) a terciální amin (jako je triaikylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin)), a vhodného rozpouštědla (jako je alkohol, jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například ethanol), přednostně při teplotě v rozmezí od 100°C do 150°C, v případě nutnosti (například při teplotě nad teplotou varu rozpouštědla), v uzavřeném systému při autogenovém tlaku.
Vhodnou solí sloučeniny vzorce III je sůl anorganické či organické kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou či io kyselinu sírovou. Vhodnou organickou kyselinou je například organická achirální kyselina jako je kyselina octová, trifluoroctová, šťavelová nebo p—toluensulfonová, nebo organická chirální kyselina jako je L-vinná kyselina, dibenzoyl-L-vinná kyselina nebo di-p-toluoyl-L-vinná kyselina.
i? Z dalšího hlediska přítomný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce IV
kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s I až 4 atomy uhlíku; za vzniku sloučeniny vzorce II
2o a reakci sloučeniny vzorce 11 se sloučeninou vzorce III (tak jak bylo uvedeno výše) za vzniku sloučeniny vzorce I.
Hydrogenace je přednostně prováděna za použití katalyzátoru na bázi těžkých kovů (jako je platina nebo uhlík), ve vhodném rozpouštědle (jako je alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, například 2-propanoi (isopropanol)), při vhodné teplotě (jako je 10 až 70 °C, například 20 až 50 °C) a při vhodném tlaku (jako je OJ až 0,5 MPa, například okolo 0,3 MPa).
Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena chloridací sloučeniny obecného vzorce VIII
kde Ar má význam definovaný výše, s vhodným chloridačním činidlem (jako je oxychlorid fosforečný v přítomnosti vhodné báze obsahující dusík (jako je triethylamin, především pyridin) a při vhodné teplotě (jako je rozmezí od 50 °C do teploty varu oxychloridu fosforečného například od 70 do 90 °C). Sloučenina obecného vzorce VIII může být připravena běžnou úpravou dle literárních metod.
Z dalšího hlediska přítomný vynález poskytuje způsob, jak bylo uvedeno dříve, přípravy sloučeniny vzorce II.
Sloučenina vzorce I může být použita k přípravě farmaceutické sloučeniny vzorce A
-4 CZ 302645 B6
jak je uvedeno níže.
Takto může být sloučenina vzorce A připravena deprotekcí sloučeniny vzorce V
například za použití silné anorganické kyseliny (jako je kyselina chlorovodíková) ve vhodném rozpouštědle (jako je methanol či ethanol).
Sloučenina vzorce V může být připravena kondenzací sloučeniny vzorce VI (nebo její soli (jako 10 je mandlátová sůl), z které je sloučenina vzorce VI tvořena in šitu), se sloučeninou vzorce VII
například v přítomnosti vhodné báze (jako je terciální amin, jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin) a vhodného rozpouštědla (například polární rozpouštědlo, jako je alkohol (jako je alifatický alkohol obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, napří15 klad ethanol) nebo nitril (jako je acetonitril) a při vhodné teplotě (jako je teplota v rozmezí od 10 do 40 °C, například teplota místnosti).
Sloučenina vzorce VII může být připravena reakcí sloučeniny vzorce I s nitritem alkalického kovu (jako je NaNO2) nebo organickým nitritem (například isoamyi nitritem) v přítomnosti vhodné kyseliny (jako je kyselina octová) a vhodného rozpouštědla (jako je voda nebo směs vody a kyseliny octové) a při vhodné teplotě (jako je teplota v rozmezí -10 až 15°C, například -10 až 10 °C).
-5CZ 302645 B6
Z dalšího hlediska přítomný vynález umožňuje použití sloučeniny vzorce I při způsobů přípravy sloučeniny vzorce A.
Sůl sloučeniny vzorce lil může být připravena reakcí sloučeniny vzorce III s potřebnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle (jako je voda, alifatický alkohol obsahující I až 4 atomy uhlíku (například ethanol) nebo jednoduchý ester (jako je ethylacetát)) při vhodné teplotě (jako je rozmezí od 10 do 60 °C. například 30 až 50 °C).
Sloučenina vzorce 111 může být připravena deprotekci sloučeniny vzorce IX
například hydrogenací {tak jako s katalyzátorem na bázi těžkého kovu (tak jako je palladium na uhlí) v přítomnosti rozpouštědla (jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například ethanol) pri teplotě místnosti a za vhodného tlaku (jako je 0,1 až 0,3 MPa, například 0,1 až 0,15 MPa)}.
Sloučenina vzorce IX může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém R* je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (výhodně ethyl), tak jako s vhodným borhydridem (například borhydrid alkalického kovu, tak jako je lithiumborhydrid), lithiumaluminiumhydrid nebo DIBAL-H ve vhodném polárním rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran).
Sloučenina obecného vzorce X může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XI
(XI) s vhodnou sloučeninou L-CH?CO2R* {ve kterém R* je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (především ethyl); a L je odstupující skupina, především halogen (například brom)} v přítomnosti vhodného polárního rozpouštědla (jako je tetrahydrofuran) a v přítomnosti vhodné báze (jako je tercbutoxid draselný, hydrid sodný nebo druh alkyllithia skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku).
Sloučenina vzorce XI může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XII Ηθ NH,
L/ (Xli)
-6CZ 302645 Β6 s benzy Ichlorformiátem v přítomnosti vhodné báze (jako je uhličitan draselný) a vhodného rozpouštědla (jako je keton (například 4-methyl-2-pentanon) nebo uhlovodík (například toluen)).
V ještě dalším hledisku přítomný vynález poskytuje, jak zde bylo popsáno dříve, způsob přípravy soli sloučeniny vzorce III.
V dalším hledisku přítomný vynález poskytuje meziproduktové sloučeniny vzorce II, obecného vzorce IV, vzorce VII, obecného vzorce Vlil, obecného vzorce X nebo vzorce XI, nebo solí sloučeniny vzorce III.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dokreslují tento vynález.
Příklad 1
Tento příklad dokresluje přípravu solí 2-{[(3aA,45,6A,6a5)-6-amino-2,2~dimethyltetrahydro~ 3a//-cykIopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-l-ethanolu s kyselinou L-vinnou (l : I)
Krok a: Příprava fenyImethylesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro—6—hydroxy-2,2-dimethyl—4H—cyklopenta—1,3—dioxol—4-yl]karbamové kyseliny
Uhličitan sodný (39,3 gramů) se přidá do suspenze [3aa,4<x,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l ,3-dioxol-4-o 1-hydrochloridu (připraven dle popisu WO 99/05142) (27,1 g) v 4—methy 1-2-pentanonu (500 ml). Následně po přidání vody (150 ml) se přidá po kapkách benzylchlorformiát (23,1 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti než se oddělí organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 4—methy 1-2-pentanonem (2x 50 ml). Spojené organické látky se odpaří a odparek se čistí (SiO2, dichlormethan.methanol, v poměru 95:5 až 90:10 jako eluent) za vzniku sloučenin pojmenovaných v podtitulku (39,32 g).
'HNMR (CDCI3) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (IH, široký s), 5,10- (2H, široký s), 4,59 (IH, d), 4,48 (IH, d), 4,27 (IH, m), 4,19 (IH, široký m), 2,24 (IH, široký s), 1,69 (IH, d), 1,41 (3H, s), 1,26-(3H, s).
Krok b: Příprava feny Imethy lesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimethyl~ó-(2-hydroxyethoxy)tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxoI-4-yl]karbamové kyseliny terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá během 5 minut do roztoku produktu z kroku a (39,23 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Po 15 minutách se přidá po kapkách ethylbromacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 10 minut, pak se přidá další ethylbromacetát (3,7 ml x 4). Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin při teplotě 0 °C.
Dále se přidá do reakční směsi po částech lithiumborhydrid (2,79 g) a směs se míchá při teplotě nižší jak 5 °C po dobu 16 hodin. Do studené směsi se přidá po kapkách ledová kyselina octová (23 g). Po 30-minutovém míchání se přidá po kapkách voda (100 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se následně oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí (SiO?, ethylacetát:hexan, v poměru 25:75 až 50:50 jako eluent) za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+, 100%).
-7CZ 302645 B6
Krok c: Příprava |3aRH3aa,4(x,6o.,6a(x)|-2-[[6-amino-2.2 dimethyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dÍoxol-4-yl|oxy {ethanol u (zaměnitelně nazývaném: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amÍno2,2-dimethyltetrahydro-3aH~cyklopenta|d|[l,3]-dioxol-4-yl|oxy}-l-ethanol)
Suspenze 5% palladia na aktivním uhlí (4 g) v ethanolu se přidá do roztoku produktu z kroku b (39,96 g) v ethanolu (250 ml) a směs se hydrogenuje při tlaku 0,12 MPa po dobu 20 hodin. Katalyzátory se od lil tru jí a filtrát se odpaří za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H\ 100%).
Krok d: Příprava L-tartrátu [3aR-(3aa,4a,6a,6act)l-2-l[6-amino-2,2-dimethyl-tetrahydro—4Hcyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaném: sůl 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)6-amino--2,2-dimethyItetrahydro-3aH-cyklopenta[d][ 1,3]-dioxol 4-yl]oxy} - 1-ethanolu s kyselinou L—vinnou (1:1)
Rozmíchaný roztok produktu získaného v kroku c (545 g) v ethanolu (3,8 litru) se ohřeje na 35 °C. Přidá se kyselina L-vinná (352 g) (teplota stoupne na 45 °C) a směs se míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 20 °C a výsledná hustá suspenze se míchá po dobu 16 hodin a následně se filtruje. Sebraná tuhá složka se promyje dvěmi dávkami 2-propanolu (300 ml, následně 500 ml), suší pří odsávání a následně suší ve vakuu při 40 °C za vzniku produktu jako bílé krystalické látky (728 g).
Příklad 2
Příklad dokresluje přípravu trans-( 1 R.2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylaminu, R-mandlátové soli (zaměnitelně nazývané trans-(l R,2S)-2-(3,4-difhiorfenyl)cyklopropanaminium (2R)-2hydroxy-2-fenylethanoátu)
Krok 1: Příprava (Eý-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenové kyseliny
Rozmíchaná směs pyridinu (15,5 kg) a piperidinu (0,72 kg) se ohřeje na 90 °C. Přidá se kyselina malonová (17,6 kg) s následným postupným přidáváním, během 50 minut, 3,4-diťluorbenzaldehydu 12,0 kg). Reakční směs se míchá při 90 °C po dobu dalších 4 hodin a 36 minut. Přidá se voda (58,5 kg) a vydestiluje se z reaktoru při sníženém tlaku 32 litrů směsi pyridinu a vody. Reakční směs se během 40 minut okyselí na pH 1 37% kyselinou chlorovodíkovou (6,4 kg) a následně se za silného míchání ochladí na 25 °C. Pevné části se zachytí filtrací, dvakrát se promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litrů na 1 promytí), jedenkrát vodou (61 litrů) a následně přes filtr se zbaví tekutin. Látka se následně suší ve vakuu při 40 °C během 24 hodin a 40 minut, za vzniku 13,7 kg krystalické látky.
Krok 2: Příprava (£)-3-(3,4E ditluoríenyl)—2 -propenovlehloridu
Míchaná směs (£)-3-(3,4-dÍfluorfenyl)-2-propenové kyseliny (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) a pyridinu (0,18 kg) se ohřeje na 65 °C a následně se během 30 minut přidá thionylchlorid (7,4 kg). Reakční směs se po ukončení přidávání po dobu dalších 2 hodin a 15 minut promíchává, následně se zředí toluenem (8,7 kg). Přebytek thionylchloridu, oxidu siřičitého a chlorovodíku se vydestiluje spolu s toluenem (10 litrů), při sníženém tlaku za vzniku roztoku (E)-3-(3,4—difluorfenyl}-2-propenov leh loridu (okolo 9 kg) v toluenu.
- 8 CZ 302645 B6
Krok 3: Příprava (1R,25,5£)-2-isopropy 1-5-methylcy klohexy 1—(jE)—3—(3,4-difluorfenyl)-2propenoátu
Roztok £-mentholu (7,1 kg) v toluenu (8,5 kg) se přidá během 20 minut do roztoku (£)-343,4difluorfenyl)-2-propenoylchloridu (připraveném podle kroku 2) a pyridinu (0,18 kg, 2,28 mol) za míchání při 65 °C. Reakční směs se po ukončení přidávání míchá při teplotě 65 °C po dobu dalších 4 hodin a 40 minut, následně se ochladí na 25 °C a míchá po dobu dalších 14 hodin. Roztok se rozředí toluenem (16 kg), promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného (6,4 kg), pak 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6,47 kg), následně vodou (6,1 kg). Roztok se vysuší azotropicky oddestilováním rozpouštědla (20 litrů) při sníženém tlaku. Přidá se dimethylsulfoxid (33,9 kg), a zbývající toluen se při sníženém tlaku vydestiluje za zisku 47,3 kg roztoku (1 R.2S,5R)-2-isopropyí-5-methylcyklohexy l—( £)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoátu (okolo 13,3 kg) v dimethylsulfoxídu.
Krok 4: Příprava dimethylsulfoxoniummethyliddimethyl (methylen)oxo—λ6—sulfanu
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), připravený drcením pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně pres lmm kovové síto, a trimethylsulfoxoniumjodid (6,2 kg) se míchají v dimethy 1sulfoxidu (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou a při 25 °C po dobu 90 min. Roztok se použije přímo k přípravě (1R,2S,5R)—2-isopropyl-5-rnethylcyklohexyl-trans-243,4—difluorfenyl)cy k lopropankar boxy 1 átu.
Krok 5: Příprava (IR,2S,5R)-2-isopropy 1-5-methylcyklohexyl-trans-243,4-diflurofenyl)cyklopropan karboxy látu
Roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl4E)-343,4-difhiorfenyl)-2-propenoátu (přibližně 8,6 kg) v dimethylsulfoxídu (přibližně 27,9 kg) se přidá při míchání během 20 minut do směsi dimethylsulfoxoniummethylidu (přibližně 2,6 kg, připraveného jak je popsáno výše), jodidu sodného (přibližně 4,2 kg), vody (přibližně 500 g) a hydroxidu sodného (přibližně 56 g) v dimethylsulfoxídu (27,7 kg) při 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin a 50 minut při 25 °C, následně se použije přímo k přípravě (!R,2S,5R)-2-isopropyl-5methylcyklohexyl-trans41R>2R)-243,4-difIuorfenyl)cyklopropankarboxylátu.
Krok 6: Příprava (1R,2S, 5 R)-2-isopropy 1-5-methylcy klohexy l-trans4 IR,2 R)-243,4-d i fluorfeny 1 )cy kl opropankarboxy látu
Nezpracovaný roztok (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-243,4-difluorfenyl)cyklo propan karboxy látu, připravený podle kroku 5, se ohřeje při míchání 25 °C na 50 °C během doby 1 hodiny a další hodinu se teplota udržuje. Následně se směs při míchání ochladí během hodin z 50 °C na 35 °C, udržuje se 1 hodinu, pak se ochladí během 4 hodin na 26 °C, udržuje se na teplotě 26 °C 1 hodinu, pak se ochladí během 3 hodin na 19 °C a udržuje se na 19 °C po dobu hodin a 10 minut. Produkt se zachytí filtrací za získání krystalické pevné látky (2,7 kg), která jak se ukazuje obsahuje směs (lR,2S,5R)-24sopopyl~5~methylcyklohexyl-trans41R,2R)-2(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu (1,99 kg) a (!R,2S,5R)-2-isopropyI-5-methylcyklohexyl-trans41 S,2S)-243,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu (85 g).
Krok 7: Příprava trans41R,2R)-243,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (1R, 2 S, 5 R)-2-Isopropy 1-5-methylcy klohexy l-trans41 R,2R)-243,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylát (9,6 kg, 91,8% diastereomemí přebytek) se rozpustí v ethanolu (13,8 kg) a ohřeje při míchání na 46 °C. Během 20 minut se přidá 45% vodný roztok hydroxidu sodného (3,1 kg) a směs se dále míchá po dobu 2 hodiny a 27 minut. Rozpouštědlo (28 litrů) se vydestiluje ze směsi při sníženém tlaku, následně se směs ochladí na 24 °C a zředí vodou (29,3 kg), po kterém se volný menthol extrahuje do toluenu (3 promytí po 3,3 kg). Zbývající vodný materiál se okyselí na pH 2 37% kyselinou chlorovodíkovou (3,3 litrů) a produkt se extrahuje do toluenu (8,6 kg,
-9 CZ 302645 B6 pak další 2 promytí 4,2 kg a 4,3 kg). Spojený toluenový extrakt se promyje 1% kyselinou chlorovodíkovou (4,9 litrů), pak se rozředí dalším toluenem (4,2 kg) a azotropicky se vysuší destilací rozpouštědla (25 litrů) za sníženého tlaku. Po konečném rozředění toluenem (24,2 kg) následuje destilace rozpouštědla za sníženého tlaku (10 litrů) za zisku roztoku obsahujícího trans-(lR,2R)> 2-(3,4-dinuorfenyl)eyklopropankarboxylovou kyselinu (přibližně 3,45 kg) vhodnou k přípravě trans-{ l,2R)-2-(3,4-difluorfěnyl)cyklopropankarbonylchloridu.
Krok 8: Příprava trans-(l R,2R)-2-(3,4-dÍfluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu ío Pyridin (70ml) se přidá do roztoku trans--(lR.2R)-2-(3,4-ditluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (přibližně 3,45 kg) v toluenu (přibližně 12 až 15 kg), připraveného jak uvedeno výše a směs se následně ohřeje na 65 °C. Thionylchlorid (2,3 kg) se přidá během 1 hodiny a směs se míchá pri 70 °C po dobu 3 hodin. Přidá se thionylchlorid (0,5 kg) a směs se po dobu dalších dvou hodin míchá při 70 °C. Přidá se konečná část thionylchloridu (0,5 kg) a reakční směs se míchá po is dobu 1 hodiny pri 70 °C, následně se ochladí na 40 °C. Během destilace rozpouštědla (přibližně 60 litrů) ze směsi při sníženém tlaku se pravidelně přidává toluen (45 kg, přidáván 3x vždy 15 kg), následně se roztok trans-< 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu ochladí na 20 °C.
Krok 9: Příprava trans-( 1 R.2R)-2-(3,4-diíluroíenyl)cyklopropankarbonylazidu
Roztok trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (6 až 9 litrů) připravený podle kroku 8, se při teplotě 1 °C přidává během 74 minut do směsi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamoniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) ?5 s vodou (6,2 kg), míchá se při 1,5 °C. Směs se po dobu 1 hodiny a 50 minut míchá při teplotě 0 °C, následně se vodná vrstva rozředí studenou vodou (přibližně 3,8 kg), rychle promíchá, pak se oddělí. Toluenová vrstva se ještě jednou při 0 °C promyje vodou (3,8 kg), pak 20% vodným roztokem chloridu sodného (3,8 kg), následně se skladuje při 3 °C pro další použití.
Krok 10: Příprava transů 1 R,2S)-2-(3,4-difIuorfenyl)cyklopropylaminu
Studený roztok trans-fl R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylazidu připravený podle kroku 9 se přidá během 41 minut do toluenu (6,0 kg) za míchání pri 100 °C. Směs se po dalších 55 minutách při 100 °C míchá, následně se ochladí na 20 °C a přidá během 2 hodin a 15 minut do kyseliny chlorovodíkové (3M, 18,2 kg) za míchání při 80 °C. Po 65 minutách se roztok rozředí vodou (34 kg) a ochladí na 25 °C. Odstraní se toluenová vrstva a vrstva vody se alkalizuje na pH 12 45% vodným roztokem hydroxidu sodného (3,8 kg) a látka se extrahuje do ethylacetátu (31 kg) a dvakrát se promyje vodou (13,7 kg při každém mytí) za zisku roztoku obsahujícího trans-( 1 R.2S)-2 (3.4 -dií1uorfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) v ethylacetátu (29,5 litrů).
Krok 11: Příprava trans-(1 R.2S) 2 f3,4 <jifluorfenyl)c\kloprop\laminium (2R)-2-hydroxy-2fenylethanoátu
Do roztoku obsahujícího rrans ( 1 R.2S)-2--(3.4-<iifluorfěnvl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) se přidá R(> mandlová kyselina (2,26 kg), míchá se v ethylacetátu (45,3 litrů) pří 17°C. Směs se míchá při 25 °C po dobu 3 hodin a 8 minut, pak se filtruje a dvakrát promyje ethylacetátem (celkem 13,8 kg). Krystalický produkt se suší při 40 °C a při sníženém tlaku po dobu 23 hodin, za získání trans-(lR,2S}-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl50 aminium (2R)- 2 -hydroxy 2 í'enylethanoátu (4,45 kg).
Příklad 3
Tento příklad dokresluje přípravu 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu
- 10CZ 302645 B6
Krok 1; 4,6—Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidin CH
Do kyseliny 2-thiobarbiturové (200 g) se přidá voda (670 ml). Výsledná směs se míchá a po 5 částech se přidá hydroxid sodný (126,3 g). Směs se míchá 40 min, pak se rozředí vodou. Přidá se
1-methy 1-2-pyrrolidinon (400 ml) a 1-jodpropan (140,9 ml). Výsledná suspenze se míchá při °C po dobu 22 hodin. Následně se přidáním 1M HCI (600 ml) během 30 min upraví pH na
6,5, pak se přidá další 6M HCI (180 ml) během dalších 30 minut a upraví se pH na 2,5. Výsledná suspenze se míchá 18 hodin a produkt se izoluje filtrací a postupně promyje vodou (4x 100 ml), io ethanolem (200 ml) a vodou (2x 200 ml). Produkt se suší přes noc při sníženém tlaku a teplotě °C za získání produktu pojmenovaného v nadpise ve formě bílého prášku (185 g).
Krok 2: 4,6-Dihydroxy-5-[(E}-2-(4~methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
Ethanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-{propylsulfanyl)pyrimidin (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) se při teplotě místnosti smíchají dohromady. Přidá se hydroxid sodný (1,02 g) a získá se čirý roztok. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a pak se přidá octan sodný (9,42 g) za vzniku roztoku A.
V oddělené nádobě se připraví roztok p-toluidinu (3,01 g) s vodou (10 ml). Do něj se přidá kon20 centrovaná kyselina chlorovodíková (hmotnostně 37% vodný roztok; 8,45 ml). Výsledná směs se ochladí na 0 °C a roztok dusitanu sodného (2,16 g) ve vodě (10 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách během 30 minut do reakční směsi obsahující toluidin. Teplota při přidávání se udržuje mezi 0 a 5 °C. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a přidá se do studeného (0 °C) roztoku A (teplota stoupla na 8 °C). Výsledná žlutá suspenze se během noci míchá a přidáním
6M HCI se upraví pH na 1. Směs se filtruje a zachycený produkt se promyje vodou (25 ml) a ethanolem (10 ml). Produkt se suší při sníženém tlaku při 50 °C v průběhu 24 hodin za vzniku žluté pevné látky (6,97 g).
Krok 3; 4,6-Dichlor-5-[(E)-2-{4-methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimÍdin
Pyridin (2,58 ml) se přidá do míchané zahřáté (na 70 °C) suspenze 4,6-dihydroxy-5-[(E)-2-(4methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsuIfanyl)pyrimÍdinu (krok 2,5 g) v toluenu (15 ml). Do této směsi se během 15 min (při exotermě do 94 °C) po kapkách přidá oxychlorid fosforečný (18,7 ml). Reakční směs se ohřívá po dobu dalších 4,5 hodin, následně se odpaří. Odparek se
- II CZ 302645 B6 azotropuje dvakrát toluenem (2x 30 ml). Odparek se rozpustí v toluenu (50 ml) a filtrací se odstraní určité pevné části. Zachycené pevné části se promyjí toluenem a smíšené filtráty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odpařováním se dostane látka uvedená v názvu (4,98 g) ve formě červeného oleje pomalu krysta^ lizuj ícího stáním.
Krok 4: Příprava 4,6-dichlor-24propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu
Cl
Míchaný roztok 4,6-dichlor-5-[(E)-2-(4-methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidinu (krok 3, 1,1 kg) v 2 -propanolu (16,6 kg) se hydrogenizuje po dobu 1 hodiny pri 40 °C a 0,32 MPa na platině na uhlí jako katalyzátoru (0,81 kg, hmotnostně 50% Pt/C). Tlak plynného vodíku se uvolní a reaktor se propláchne dusíkem. Reakční směs se filtruje. Zachycené pevné části se promyjí 2-propanolem (1,7 kg) a smíšené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se ochladí na 20 °C a rozpustí v ethylacetátu (5 kg) a přidá se voda (5,5 litrů). Přidáním 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (800 ml) se dosáhne pH 2 míchané směsi. Fáze se ponechají oddělené a vodná fáze se odloží. K organické fází se přidá voda (2,75 litrů) a hodnota pH se upraví na 2 přidáním malého množství 3M HCI (45 ml). Vodná fáze se oddělí a organická fáze se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5pyrimidinaminu jako načervenalého vískózního oleje obsahujícího ethylacetát, který se rozpustí v ethanolu (8,5 kg). Rozpouštědlo (6,5 litrů směsi ethanol/ethylacetátu) se odstraní destilací při sníženém tlaku. K odparku se přidá další část ethanolu (4,5 kg) a opakuje se destilace za odstranění 6,5 litrů rozpouštědla. Ethan o lové rozpouštědlo produktu se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Příklad 4
Tento příklad dokresluje přípravu [1S-[lct,2a,3p(IS*,2R*),5p]]-3-[7-[2-(3,4-difluorfenyl)cy klopropy lam i no]-5-( propy Ith io)-3 H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diolu (zaměnitelně nazývaného (!S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4difluorfenyl)cyklopropyÍlamÍno}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yll5-(2-hy droxy ethoxy)-! ,2-cyklopentandiolu)
Krok 1: Příprava [3aR-(3aa,4a,6ct,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chlor-2-(propylthio)-4pyrimidiny l]amino]tetrahydro-2,2-dimethy l-3aH-cyklopenta[d][ 1,2,3]dioxoM-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaného 2-[((3aR,4S.6R.6aS)—6-{[5-amino—6—chlor-2-(propylsulfanyi}4pvrim id iny Ijamino}-2,2-dimethy ltetrahydro-3aH oyklopenta[d][1.3]dioxol 4 yl)oxy]-lethanol)
Ethanolový roztok soli 4.6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu (připraven jako v příkladu 3, krok 4) sc přidá do 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l ,3]dioxol-4-yl)oxy}-l-ethanolu s L-vinnou kyselinou (v poměru 1:1) (1,18 kg).
- 12 CZ 302645 B6
K výsledné míchané suspenzi se při udržované teplotě mezi 20 a 25 °C přidá triethylamin (0,95 kg). Reaktor se utěsní a teplota se zvýší na 120 až 125 °C. Reakční směs se v tomto rozmezí teplot drží po dobu 30 hodin, následně se ochladí na 75 °C a tlak se uvolní. Teplota směsi se upraví na 50 °C a rozpouštědlo se oddestiluje při sníženém tlaku a teplotě 30 až 40 °C.
Přidá se ethylacetát (4,95 kg) a voda (5,5 litrů), přidáním 3M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se upraví pH směsi na pH 5 a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje hmotnostně 15% roztokem chloridu sodného, následně se rozdělí. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku (odstraní se 4,8 litrů rozpouštědla) za zisku 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlor-2~ (propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}~2,2-diniethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxolio 4-yl]oxy]-l-ethanolu jako hnědočerveného viskózního oleje obsahujícího ethylacetát, Látka se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Krok 2: Příprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6~[7-chlor-5-(propylthio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,6—djpyrimidin—3-yl]tetrahydro—2,2-dimethyl—3aH—cyklopenta[d][l,3]dioxol—4—yl)oxy]—lethanolu (zaměnitelně nazývaného 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-ehlor-5-(propylsulfanyl)-3H[l,2,3]triazolo[4,5—d]pyrimidin-3-yl3-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][l,3]dioxol4—y 1} oxy)— 1 -ethanol)
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlor-2-(propylsulfanyl}-4-pyrimidinyl]amÍno}-2,2-di20 methyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxy]-l-ethanol, který se získá v kroku 1, se rozpustí v kyselině octové (5,75 kg) a vodě (650 ml). Výsledný roztok se ochladí na 2 °C (zamíchání) a do směsi se přidá roztok dusitanu sodného (232 g) ve vodě (1,25 litru) tak, že teplota směsi se drží pod 7 °C. Směs se pak nechá ohřát na 7 °C, následně se přidá ethylacetát (8,9 kg). Přidá se vodný roztok uhličitanu draselného (4 litry, hmotnostně 37% vodný roztok).
Směs se oddělí a organická složka se promyje dalším vodným roztokem uhličitanu draselného (3,8 kg, hmotnostně 21% vodný roztok). Vodná fáze se odstaví a organická složka se odpaří při sníženém tlaku za zisku sloučenin pojmenovaných v podtitulku ve formě červenohnědého viskózního oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
Krok 3: Příprava {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-){7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyljamino—5-{propylthio)—3H-L2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin—3-yl}tetrahydro—2.2—dimethyl-4H-cyklopenta-l ,3-dioxol-4-yl)oxy]ethanol (zaměnitelně nazývaného 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H[l,2,33triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro~3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol35 4-y I} oxy)-1 -ethanol)
HO
F
F
- 13 CZ 302645 B6 trans—(! R, 2S)-2-(3,4--Di fluorfeny l)cyklopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-fenylethanátem (0,77 kg) se naplní nádoba a následně se přidá roztok 2—({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlor-5< propy lsulfanyl)-3 H~[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrÍmidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH—cyklopcntu-|d][ 1,2Jldioxol—4-vl}oxy) -l ethanol (připravený podle kroku 2) rozpuštěný v acetonitrilu (3,85 kg). Do výsledné míchané směsi se přidá triethylamin (0,81 kg) takovou rychlostí, že reakční teplota se udržuje mezi 20 a 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu 13 hodin, následně se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 °C. Do odparku se přidá ethylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 litrů). Hodnota pH smíchané směsi dvou fází se upraví na pH 4 přidáním 3M HCl (450 ml). Směs se pak nechá usadit a dělit. Oddělí se vodná fáze a zbývající organická fáze se promyje hmotnostně 15% vodným roztokem chloridu sodného (4,15 kg), organická fáze se odpaří pri sníženém tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku surové sloučeniny pojmenované v názvu ve formě červeného oleje, která se ihned použije v následujícím kroku.
Krok 4: Příprava [IS-[la,2a,3p,(lS*,2R*),5p]]-3-[7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylamino]5-( propy I thio )--311-, ,2.3-triazolo[4,5-d jpyrimidin--3-yl]-5-(2--hydro\yetho\y)cyklopentan1,2-diolu (zaměnitelně nazývaného (IS.2S.3R.5S)-3 -f7-{|(lR,2S)-2-(314-diíliiorfenyl)cyklopropy l lam íno}-5-( propy lsulfanyl)-3H-[l .2.3]tria7olo[4,5-d]pyrimidin -3 y lj -5 {2 hydro\yethoxy)-! ,2-cyklopentandiol)
HO CH
Vodná kyselina chlorovodíková (3M, 4,8 litrů) se přidá do smíchaného roztoku 2-({(3aR,4S,6R,6aS)—6—[7—{[(1 R.2S>-2 33,4-difluorfenyl)cyklopropyl|amino} - 5 <propylsulfanyl) 3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l ,3]dioxol~4—yl}oxy)-l -ethanolu (1,931 kg) v methanolu (13,4 kg) při udržování teploty během přidávání mezi 20 a 25 °C. Směs se následně míchá po dobu 24 hodin při 20 °C. Hydroxid sodný (hmotnostně 45% vodný roztok; 780 ml) se následně přidá k úpravě pH směsi na pH 7,2. Pak se odstraní methanol destilací pri sníženém tlaku a přidá se ethylacetát (14,3 kg). Směs se ohřeje na 45 °C a vodná vrstva se odstraní. Organická fáze se následně promyje hmotnostně 15% vodným roztokem chloridu sodného (7,2 kg), Ethylacetát (10 litrů) se odstraní destilací pri sníženém tlaku. Čerstvý ethylacetát (7,2 kg) se vnese a směs se filtruje. Filtr se promyje ethylacetátem (1,5 kg). Spojené filtráty se suší opakovaným přidáváním a destilací ethylacetátu. Jakmile se roztok vysuší, látka obsahující roztok ethylacetátu se určí technikou chromatografické zkoušky a zjistí se obsah 1016 g produktu, koncentrace ethylacetátu se upraví za získání koncentrace 5 ml ethylacetátu v 1 g surové látky. Roztok ethylacetátu se ohřeje na 47 °C a následně se přidá během 15 min isooktan (2,5 ml/g látky, 2450 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut, následně se přidá během 5 minut další isooktan (2540 ml). Výsledná směs se míchá pri 48 až 50 °C během doby 30 minut, následně se ochladí na 20 °C během 3 hodin. Suspenze se míchá při 20 °C po dobu 6,5 hodiny, následně se filtruje a promyje se směsí složené z isooktanu (1,25 kg) a ethylacetátu (1,6 kg). Zachycená pevná látka se suší ve vakuu za zisku sloučeniny uvedené v názvu (920 g).
V případě potřeby, se surová látka může dále čistit pomocí jedné ze tří dále uvedených metod. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu s isooktanem
Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (4,8 ml/g) při 55 °C, následně se filtruje za odstranění částic. Čistý roztok se vnese zpět do reaktoru pro rekrystalizací a teplota se ustálí na 50 °C.
- 14 CZ 302645 B6
Následně se během 10 minut přidá isooktan (4,8 ml/g). Suspenze se nechá stát po dobu 30 minut, po kterých se ochladí během doby 2 až 3 hodin na 20 °C a nakonec se teplota udržuje na 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje isooktanem (2x 1,-5 ml/g). Produkt se suší při sníženém tlaku při 50 °C za zisku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy). Suspenze s n-butyl acetátem
Surový produkt se rozpustí v n-butyl acetátu 4 ml/g a míchá se při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Suspenze se ochladí na 0 °C během 3 až 4 hodin a udrží se při 0 °C po dobu I hodiny. Produkt se filtruje a promyje 2 ml/g studeného n-butylacetátu (méně jak 0 °C). Produkt se následně suší ve vakuu při 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy). Suspenze s ísopropanolem
Surový produkt se rozpustí v isopropanolu (3 ml/g) a míchá se při 50 °C po dobu 72 hodin. Suspenze se následně ochladí na 20 °C během 3 hodin a teplota se udržuje na 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje 1 ml/g studeného isopropanolu (méně jak 0 °C). Nakonec se produkt suší při sníženém tlaku při 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% Čistota dle HPLC analýzy).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrimidinová sloučenina vzorce I
  2. 2. Způsob přípravy pyrimidinové sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II se solí sloučeniny vzorce III
    -15 CZ 302645 B6
  3. 3. Způsob přípravy pyrimidinové sloučeniny vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenací sloučeniny obecného vzorce (V kde Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; za zisku sloučeniny vzorce 11, a reakci sloučeniny vzorce 11 se solí sloučeniny vzorce III za získání sloučeniny vzorce I,
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 2 nebo 3 vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce 1 s dusitanem alkalického kovu v přítomnosti vhodné kyseliny za zisku sloučeniny vzorce Vil
    O (b) kondenzaci sloučeniny vzorce Vil se sloučeninou vzorce VI pro získání sloučeniny vzorce V
    - 16CZ 302645 B6 a
    (c) deprotekci sloučeniny vzorce V pro přípravu sloučeniny vzorce A
  5. 5. Meziproduktová sloučenina vzorce IV kde Ar je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s I až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Sůl sloučeniny vzorce IH kde solí je sůl kyseliny vybrané z kyseliny chlorovodíkové, bromo vodíkové, jodo vodí kove, dusičné, sírové, octové, trifluoroctové, šťavelové, p-toluen sulfonové, L-vinné, dibenzoyl-L15 vinné nebo di-p-toiuoyl-L-vinné.
CZ20023919A 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinové slouceniny CZ302645B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023919A3 CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
CZ302645B6 true CZ302645B6 (cs) 2011-08-10

Family

ID=26244413

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023919A CZ302645B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinové slouceniny
CZ20100462A CZ303162B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny
CZ20100616A CZ302644B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinová sloucenina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20100462A CZ303162B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny
CZ20100616A CZ302644B6 (cs) 2000-06-02 2001-05-31 Triazolopyrimidinová sloucenina

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (cs)
EP (1) EP1299390B1 (cs)
JP (1) JP4947870B2 (cs)
KR (2) KR100814229B1 (cs)
CN (3) CN101143864A (cs)
AR (1) AR028605A1 (cs)
AT (1) ATE386039T1 (cs)
AU (4) AU2001262876B2 (cs)
BG (1) BG65866B1 (cs)
BR (1) BR0111319A (cs)
CA (1) CA2408914C (cs)
CY (1) CY1108101T1 (cs)
CZ (3) CZ302645B6 (cs)
DE (1) DE60132776T2 (cs)
DK (1) DK1299390T3 (cs)
EE (1) EE05223B1 (cs)
ES (1) ES2299487T3 (cs)
GB (1) GB0013488D0 (cs)
HK (1) HK1053122A1 (cs)
HU (1) HU229281B1 (cs)
IL (3) IL152776A0 (cs)
IS (1) IS2600B (cs)
MX (2) MXPA02011793A (cs)
MY (1) MY131942A (cs)
NO (1) NO324266B1 (cs)
NZ (1) NZ522637A (cs)
PL (3) PL212128B1 (cs)
PT (1) PT1299390E (cs)
RU (1) RU2295526C2 (cs)
SE (1) SE0002102D0 (cs)
SI (1) SI1299390T1 (cs)
SK (1) SK286845B6 (cs)
TW (1) TWI285203B (cs)
UA (1) UA73182C2 (cs)
WO (1) WO2001092263A1 (cs)
ZA (1) ZA200209068B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2340252B1 (en) * 2008-09-09 2015-11-11 AstraZeneca AB A process for preparing [1s- ]1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ]-3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino]- 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
CA2694959A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-02 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
CA2768043A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
AU2011216991A1 (en) * 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
MX2013007115A (es) 2010-12-20 2014-02-10 Actavis Group Ptc Ehf Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos.
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
TWI537256B (zh) * 2011-05-13 2016-06-11 阿斯特捷利康公司 製備［（３aＳ,４Ｒ,６Ｓ,６aＲ）－６－羥基－２,２－二甲基四氫－３aＨ－環戊并［d］［１,３］二氧戊環－４－基］胺甲酸苄基酯之方法及該方法中的中間體
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CA2848621C (en) 2011-09-14 2019-10-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
PL2771326T4 (pl) * 2011-10-27 2018-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
EP2794575B1 (en) 2011-12-23 2018-12-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) * 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) * 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
EP2882720A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-17 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
WO2014086291A1 (zh) * 2012-12-06 2014-06-12 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN116535384A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0410660A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-30 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
WO1997003084A1 (en) * 1995-07-11 1997-01-30 Astra Pharmaceuticals Ltd. New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ295234B6 (cs) * 1998-12-04 2005-06-15 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
PL297372A1 (en) * 1991-04-06 1993-09-06 Fisons Plc Atp analogs
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ505250A (en) 1998-02-17 2002-10-25 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo(4,5-d) pyrimidine compounds and pharmaceuticals thereof.
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0410660A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-30 Glaxo Group Limited Cyclopentane derivatives
WO1997003084A1 (en) * 1995-07-11 1997-01-30 Astra Pharmaceuticals Ltd. New inhibitors of platelet aggregation
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
WO1999005143A1 (en) * 1997-07-22 1999-02-04 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds
CZ295234B6 (cs) * 1998-12-04 2005-06-15 Astrazeneca Ab Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
EE05223B1 (et) 2009-10-15
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
AR028605A1 (es) 2003-05-14
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
IL225893A (en) 2015-08-31
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
IL152776A (en) 2013-06-27
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
PT1299390E (pt) 2008-04-17
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
HU229281B1 (en) 2013-10-28
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
CN1200940C (zh) 2005-05-11
ZA200209068B (en) 2003-12-02
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
US7067663B2 (en) 2006-06-27
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
UA73182C2 (en) 2005-06-15
TWI285203B (en) 2007-08-11
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
NO20025719L (no) 2003-02-03
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
EE200200669A (et) 2004-06-15
CA2408914C (en) 2009-12-29
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
SK286845B6 (sk) 2009-06-05
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
US7381828B2 (en) 2008-06-03
IL225893A0 (en) 2013-06-27
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
CN1432017A (zh) 2003-07-23
PL210375B1 (pl) 2012-01-31
MX336939B (es) 2016-02-08
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
CN101143864A (zh) 2008-03-19
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
IS2600B (is) 2010-04-15
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
US20070049755A1 (en) 2007-03-01
CN1680340A (zh) 2005-10-12
NO324266B1 (no) 2007-09-17
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
CZ303162B6 (cs) 2012-05-09
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
NZ522637A (en) 2004-09-24
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
PL359183A1 (en) 2004-08-23
CN100354268C (zh) 2007-12-12
IL152776A0 (en) 2003-06-24
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
US8273879B2 (en) 2012-09-25
IS6614A (is) 2002-11-14
MY131942A (en) 2007-09-28
BG107333A (bg) 2003-07-31
BR0111319A (pt) 2003-06-03
AU6287601A (en) 2001-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302645B6 (cs) Triazolopyrimidinové slouceniny
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
JP5656837B2 (ja) ［１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールおよびその中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210531