SK286845B6 - Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu - Google Patents

Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK286845B6
SK286845B6 SK1683-2002A SK16832002A SK286845B6 SK 286845 B6 SK286845 B6 SK 286845B6 SK 16832002 A SK16832002 A SK 16832002A SK 286845 B6 SK286845 B6 SK 286845B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
preparation
iii
added
Prior art date
Application number
SK1683-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16832002A3 (sk
Inventor
Ulf Larsson
Mattias Magnusson
Tibor Musil
Andreas Palmgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244413&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286845(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK16832002A3 publication Critical patent/SK16832002A3/sk
Publication of SK286845B6 publication Critical patent/SK286845B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Je opísaná pyrimidínová zlúčenina vzorca (I) využiteľná ako farmaceutický medziprodukt, spôsob jej prípravy a jej použitie na prípravu farmaceutických prípravkov.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka pyrimidínovej zlúčeniny využiteľnej ako farmaceutický medziprodukt, spôsobu prípravy uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny, medziproduktov použitých v uvedenom spôsobe a použitia uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny pri príprave farmaceutických prípravkov.
Doterajší stav techniky
Niektoré triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora Ρ2τ sú opísané vo WO99/41254. Triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora P2T sú opísané aj vo WOOO/34283 spolu so syntetickými cestami ich prípravy. Adenozíntrifosfátové deriváty použiteľné ako antagonisty receptora P2T sú opísané v EP0508687 spolu s chemickým intermediátom, 4,6-dichlór-2-propyltiopyrimidin-5-amínom.
WO99/05143 uvádza triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty a ich syntézu prostredníctvom diazotácie pyrimidínového derivátu za vzniku triazolopyrimidínovej časti.
Syntézu chirálneho 2-substituovaného karbocyklického 5'-N-etylkarboxamidoadenozínu, ktorá zahŕňa reakciu aminocukru s chlórpyrimidínovým derivátom, opísali J. Chen a kol., Tetrahedron Letters, 30/41, 5548 (1989).
M. Jung a kol., Helv. Chim. Acta 66, 1915 (1983), opisujú syntetickú cestu pre neplanocín A. V tejto syntetickej ceste sa používa zlúčenina l/3-(benzyloxykarbonylamino)-2a-3(e-izopropylidén-2o;3a,4Je-cyklopentántriol.
J. Marco-Contelles a kol., Tetrahedron Asym. 8/13, 2249 (1997), opisujú syntézu a transformácie (1R,2 R,3S,4R)-4-O-benzylhydroxylamino-2,3-O-izopropylidén-l,2,3-cyklopentántriolu a syntézu (1S,2R,3S,4R)-4-amino-2,3-0-izopropylidén-l,2,3-cyklopentántriolu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)
Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) so soľou zlúčeniny vzorca (III)
(Hl) v prítomnosti vhodnej zásady (ako je hydroxid alkalického kovu (ako je hydroxid sodný alebo draselný), terciámy amín (ako je tri(Ci_6-alkyl)amín, napríklad trietylamín)), vhodného rozpúšťadla (ako je alkohol, ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol), výhodne pri teplote v rozsahu 100 až 150 °C, a ak je to potrebné (napríklad ak teplota prekročí teplotu varu rozpúšťadla), v hermeticky uzatvorenom systéme pri autogénnom tlaku.
Vhodnou soľou zlúčeniny vzorca (III) je soľ minerálnej alebo organickej kyseliny. Vhodné minerálne kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu sírovú. Vhodnou organickou kyselinou je napríklad organická achirálna kyselina, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina šťaveľová alebo kyselina p-toluénsulfónová, alebo organická chirálna kyselina, ako je kyselina L-vínna, kyselina dibenzoyl-L-vínna alebo kyselina di-/?-toluoyl-L-vínna.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (I), pričom tento spôsob zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV):
kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C1.4-alkylovou skupinou alebo CM-alkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca (II), a reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) (ako je uvedené) za získania zlúčeniny vzorca (I).
Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje s použitím katalyzátora ťažkého kovu (ako je platina na uhlíku), vo vhodnom rozpúšťadle (ako je Ci_6-alifatický alkohol, napríklad 2-propanol (ízo-propanol)), pri vhodnej teplote (ako je 10 až 70 °C, napríklad 20 až 50 °C) a pri vhodnom tlaku (ako je 1 až 5 bar, napríklad približne 3 bar).
Zlúčenina vzorca (IV) sa môže pripraviť chloráciou zlúčeniny vzorca (VIII):
OH
kde Ar má definovaný význam, s vhodným chloračným činidlom (ako je oxychlorid fosforu) v prítomnosti vhodnej zásady obsahujúcej dusík (ako je trietylamín, predovšetkým pyridín) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od 50 °C po teplotu varu oxychloridu fosforu; napríklad 70 až 90 °C). Zlúčenina vzorca (VIII) sa môže pripraviť bežnou modifikáciou postupov opísaných v literatúre.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu, ako je uvedené, na prípravu zlúčeniny vzorca (II). Zlúčenina vzorca (I) sa môže použiť na prípravu farmaceutickej zlúčeniny vzorca (A):
ako je opísané.
Zlúčenina vzorca (A) sa teda môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (V)
napríklad s použitím silnej minerálnej kyseliny (ako je kyselina chlorovodíková) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je metanol alebo etanol).
Zlúčenina vzorca (V) sa môže pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca (VI) (alebo jej soli (ako je soľ kyseliny mandľovej), z ktorej sa zlúčenina vzorca (VI) generuje in situ}, so zlúčeninou vzorca (VII):
napríklad v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terciámy amin, ako je tri(C1.6-alkyl)amín, napríklad trietylamín) a vhodného rozpúšťadla (napríklad polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol (ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol) alebo nitrilu (ako je acetonitril)) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu 10 až 40 °C, napríklad teplota prostredia).
Zlúčenina vzorca (VII) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I) s dusitanom alkalického kovu (ako je NaNOj) alebo organickým nitritom (napríklad izo-amylnitritom) v prítomnosti vhodnej kyseliny (ako je kyselina octová) a vhodného rozpúšťadla (ako je voda alebo zmes vody a kyseliny octovej) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od -10 do 15 °C, napríklad -10 až 10 °C).
Predložený vynález sa teda v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca (I) pri spôsobe prípravy zlúčeniny vzorca (A).
Soľ zlúčeniny vzorca (III) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle (ako je voda, alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad etanol) alebo jednoduchý ester (ako je etylacetát)) pri vhodnej teplote (ako pri teplote od 10 do 60 °C, napríklad pri 30 až 50 °C).
Zlúčenina vzorca (III) sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny IX
napríklad hydrogenáciou {ako hydrogenáciou s katalyzátorom ťažkého kovu (ako je paládium na uhlíku) v prítomnosti rozpúšťadla (ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etanol) pri teplote prostredia a pri vhodnom tlaku (ako je tlak 1 až 3 bar, napríklad 1,0 až 1,5 bar)}.
Zlúčenina vzorca (IX) sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (X)
kde R* znamená Cw-alkylovú skupinu (výhodne etyl), s vhodným hydridoboritanom (napríklad hydridoboritanom alkalického kovu, ako je hydridoboritan lítny), s hydridom hlinito-lítnym alebo s DIBAL-H, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle (ako je tetrahydrofurán).
Zlúčenina vzorca (X) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
s vhodnou zlúčeninou L-CH2CO2R* {kde R* znamená C|.6-alkylovú skupinu (predovšetkým etyl); a L predstavuje odstupujúcu skupinu, predovšetkým halogén (napríklad bróm)}, v prítomnosti vhodného polárneho rozpúšťadla (ako je tetrahydroíurán) a v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terc-butoxid draselný, hydrid sodný alebo Ci 6-alkyllitiovc skupiny).
Zlúčenina vzorca (XI) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII)
s benzylchlórmravčanom v prítomnosti vhodnej zásady (ako je uhličitan draselný) a vhodného rozpúšťadla (ako je ketón (napríklad 4-metyl-2-pentanón) alebo uhľovodíka (napríklad toluénu)).
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ktorá je uvedená skôr.
Predložený vynález v ešte ďalšom aspekte poskytuje medziprodukt zlúčenín vzorca (II), (IV), (VII), (VIII), (X) alebo (XI), alebo soľ zlúčeniny vzorca (III).
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad opisuje prípravu 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyl-tetrahydro-3aH-cyklopenta[dJ[l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-l-etanolu, soli kyseliny L-vínnej (1 : 1).
Krok a
Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3 -dioxol-4-yl]-karbámovej
Uhličitan draselný (39,3 g) sa pridal k suspenzii hydrochloridu [3aR-(3aa,4a,6a,6aoc)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu, (pripravenému, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05142) (27,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (500 ml). Potom sa pridala voda (150 ml) a následne sa po kvapkách pridával benzylchlórmravčan (23,1 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a organická fáza sa potom oddelila. Vodná fáza sa extrahovala so 4-metyl-2pentanónom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa zahustili a zvyšok sa prečistil (SiO2, dichlórmetán : metanol, v pomere 95 : 5 až 90 : 10 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (39,23 g).
'H NMR (CDClj) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
Krok b
Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[2,2-dimetyl-6-(2-hydroxy-etoxy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-karbámovej terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydTofuráne (20 ml) sa pridal v priebehu 5 minút k roztoku produktu z kroku (a) (39,23 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po 15 minútach sa po kvapkách pridal etylbrómacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa pridal ďalší etylbrómacetát (3,7 ml x 4). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas ďalších dvoch hodín.
K reakčnej zmesi sa potom po častiach pridal hydridoboritan lítny (2,79 g), ktorá sa ďalej miešala pri teplote < 5 °C počas 16 hodín. K chladnej zmesi sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (23 g). Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridala voda (100 ml) a výsledná zmes sa miešala ešte 30 minút. Fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyli s nasýte ným hydrogenuhličitanom sodným a so soľankou, vysušili sa a zahustili. Zvyšok sa prečistil (SiO2, etylacetát : hexán, v pomere 25 : 75 až 50 : 50 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+, 100 %).
Krok c
Príprava [3aR-(3aa,4a,6oc,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu (alternatívny názov: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy} -1 -etanol)
Suspenzia 5 % paládia na aktívnom uhlí (4 g) v etanole sa pridala k roztoku produktu z kroku (b) (39,96 g) v etanole (250 ml) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 1,2 bar počas 20 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H+, 100 %).
Krok d
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu L-vínanu (alternatívny názov: 2{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4yl]oxy]-l-etanol, soľ kyseliny L-vínnej (1 : 1))
Miešaný roztok produktu pripraveného v kroku (c) (545 g) v etanole (3,81 g) sa zahrial na teplotu 35 °C. Pridala sa kyselina L-vínna (352 g) (teplota sa zvýšila na 45 °C) a zmes sa miešala pri 40 až 45 °C počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila na 20 °C a výsledná hustá suspenzia sa miešala počas 16 hodín, potom sa odfiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s dvomi podielmi 2-propanolu (300 ml, potom 500 ml), odsala sa dosucha a potom sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získal produkt vo forme bielych kryštálov (728 g).
Príklad 2
Tento príklad opisuje prípravu trans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklo-propylamínu, soli kyseliny R-mandľovej (alternatívny názov (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropanamínia.
Krokl
Príprava kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Zmes pyridínu (15,5 kg) a piperidínu (0,72 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 90 °C. Pridala sa kyselina malónová (17,6 kg) a následne sa v priebehu 50 minút pomaly pridal 3,4-difluórbenzaldehyd (12,0 kg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas ďalších 4 hodín a 36 minút. Pridala sa voda (58,5 kg) a potom sa z reaktora pri zníženom tlaku oddestilovalo 32 litrov zmesi pyridín/voda. Reakčná zmes sa v priebehu 40 minút okyslila na hodnom pH 1, s použitím 37 % kyseliny chlorovodíkovej (6,4 kg), následne sa zmes ochladila na teplotu 25 °C za intenzívneho miešania. Pevné podiely sa zachytili filtráciou, premyli sa dvakrát s 1 % kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litra na premytie), jedenkrát s vodou (61 1) a potom sa na filtri dôkladne zbavili kvapaliny. Produkt sa následne sušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas 24 hodín a 40 minút, pričom sa získalo 13,7 kg kryštalického produktu.
Krok 2
Príprava chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Zmes (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej kyseliny (8,2 kg), toluénu (7,4 kg) a pyridínu (0,18 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 65 °C a potom sa v priebehu 30 minút pridal tionylchlorid (7,4 kg). Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 15 minút, až pokým adícia nebola ukončená, a potom sa zriedila s toluénom (8,7 kg). Nadbytok tionylchloridu, oxidu siričitého a chlorovodíka sa potom oddestiloval, spolu s toluénom (10 1), pri zníženom tlaku, pričom sa získal roztok chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 9 kg) v toluéne.
Krok 3
Príprava (lR,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej
Roztok L-mentolu (7,1 kg) v toluéne (8,5 kg) sa za miešania pri teplote 65 °C pridal v priebehu 20 minút k roztoku chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (pripravenému, ako je uvedené v kroku 2) a pyridínu (0,18 kg, 2,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas ďalších 4 hodín a 40 minút, až pokým adícia nebola ukončená, potom sa ochladila na teplotu 25 °C a miešala sa ešte 14 hodín. Roztok sa zriedil s toluénom (16 kg), premyl sa s 5 % vodným chloridom sodným (6,4 kg), potom so 6 % hydrogenuhličitanom sodným (6,47 kg) a napokon s vodou (6,1 kg). Roztok sa azeotropicky vysušil oddestilovaním rozpúšťadla (20 1) pri zníženom tlaku. Pridal sa dimetylsulfoxid (33,9 kg) a zostávajúci toluén sa oddestiloval pri zníženom tlaku, pričom sa získalo 47,3 kg roztoku (lR,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 13,3 kg) v dimetylsulfoxide.
Krok 4
Príprava dimetylsulfoxóniummetylid-(dimetyl(metylén)oxo-k6-sulfánu
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), pripravený zomletím granúl hydroxidu sodného na rotačnom mlyne cez 1 mm kovové sito, a trimetylsulfoxóniumjodid (6,2 kg) sa miešali v dimetylsulfoxide (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C počas 90 minút. Roztok sa použil priamo pri príprave (lR,2S;5R)-2-ízopropyl-5 -metylcyklohexylesteru kyseliny trans-2-(3 ;4-diíluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.
Krok 5
Príprava (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny iraní-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej
Roztok (lR,2S,SR)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 8,6 kg) v dimetylsulfoxide (približne 27,9 kg) sa za miešania v priebehu 20 minút pridal k zmesi dimetylsulfoxóniummetylidu (približne 2,6 kg, pripraveného, ako je opísané), jodidu sodného (približne 4,2 kg), vody (približne 500 g) a hydroxidu sodného (približne 56 g) v dimetylsulfoxide (27,7 kg) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín a 50 minút pri teplote 25 °C, potom sa použila priamo na prípravu (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny írans-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyľjcyklopropánkarboxylovej.
Krok 6
Príprava (lR,2S;5R)-2-ízopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny /razz5-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej
Surový roztok (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny írazzs-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej, pripravený, ako je opísané v kroku 5, sa zahrieval za miešania pri teplote od 25 °C do 50 °C počas jednej hodiny a teplota sa udržiavala počas ďalšej jednej hodiny. Zmes sa potom za miešania ochladila z 50 °C na 35 °C počas 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 35 °C počas ďalšej jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 26 °C v priebehu 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 26 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 19 °C v priebehu 3 hodín a udržiavala sa pri teplote 19 °C počas 5 hodín a 10 minút. Produkt sa zachytil filtráciou, čím sa získala kryštalická pevná látka (2,7 kg), ktorá, ako sa ukázalo, pozostávala zo zmesi (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny íraw-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (1,99 kg) a (lR,2S;5R)-2-zzopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-(lS,2S)-2-(3;4-difluór-fenyl)-cyklopropánkarboxylovej (85 g).
Krok 7
Príprava trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (lR,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny írans-(lR,2R)-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (9,6 kg, 91,8 % diastereoizomémy nadbytok) sa rozpustil v etanole (13,8 kg) a zahrial sa za miešania na teplotu 46 °C. V priebehu 20 minút sa pridal 45 %-ný vodný hydroxid sodný (3,1 kg) a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 27 minút. Rozpúšťadlo (28 1) sa oddestilovalo z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku a zmes sa potom ochladila na teplotu 24 °C a zriedila sa s vodou (29,3 kg), a následne sa uvoľnený mentol extrahoval do toluénu (3 premytia, každé s 3,3 kg). Zostávajúci vodný materiál sa okyslil na hodnotu pH 2, s použitím 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 1) a produkt sa extrahoval do toluénu (8,6 kg, potom dve ďalšie premytia so 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluénové extrakty sa premyli s 1 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (4,9 1), potom sa zriedili s ďalším toluénom (4,2 kg) a azeotropicky sa vysušili oddestilovaním rozpúšťadla (25 1) pri zníženom tlaku. Po konečnom zriedení s toluénom (24,2 kg) nasledovalo oddestilovanie rozpúšťadla pri zníženom tlaku (10 1), pričom sa získal roztok obsahujúci Zrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyljcyklopropánkarboxylovú kyselinu (približne 3,45 kg), ktorá bola vhodná na prípravu trans(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu.
Krok 8
Príprava Zran5-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu
Pyridín (70 ml) sa pridal k roztoku Zrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (približne 3,45 kg) v toluéne (približne 12 až 15 kg)), pripravenej, ako je opísané, a zmes sa potom zahriala na teplotu 65 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal tionylchlorid (2,3 kg) a zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Pridal sa tionylchlorid (0,5 kg) a zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín pri teplote 70 °C. Pridal sa konečný alikvotný podiel tionylchloridu (0,5 kg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 70 °C, potom sa ochladila na 40 °C. Periodické prídavky toluénu (45 kg, 3 pridania, vždy 15 kg) sa uskutočnili v priebehu oddestilovania rozpúšťadla (približne 60 1) z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku, roztok ŕrans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 1) sa potom ochladil na teplotu 20 °C.
Krok 9
Príprava trans-í 1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu
Roztok trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 1), pripravený v kroku 8, sa pri teplote 1 °C pridal v priebehu 74 minút k zmesi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamóniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) vo vode (6,2 kg), za miešania pri teplote 1,5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a 55 minút, potom sa vodná vrstva zriedila s chladnou vodou (3,8 kg), krátko sa premiešala a následne sa rozdelila. Toluénová vrstva sa ešte raz premyla pri teplote 0 °C s vodou (3,8 kg), potom s 20 %-ným vodným chloridom sodným (3,8 1), a následne sa uskladnila pri teplote 3 °C na ďalšie použitie.
Krok 10
Príprava ŕra«.s'-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamínu
Chladný roztok írans-(lR,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu, pripravený, ako je opísané v kroku 9, sa za miešania pri teplote 100 °C pridal v priebehu 41 minút k toluénu (6,0 kg). Zmes sa miešala počas ďalších 5,5 minút pri teplote 100 °C, potom sa ochladila na 20 °C a za miešania pri teplote 80 °C sa pridala v priebehu 2 hodín a 15 minút ku kyseline chlorovodíkovej (3 M, 18,2 kg). Po 65 minútach sa roztok zriedil s vodou (34 kg) a ochladil sa na teplotu 25 °C. Toluénová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa zalkalizovala na hodnotu pH 12, s použitím 45 %-ného vodného hydroxidu sodného (3,8 kg) a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (31 kg) a premyl sa dvakrát s vodou (13,7 kg na premytie), pričom sa získal roztok obsahujúci írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8 % enantiomémy nadbytok) v etylacetáte (29,5 1).
Krok 11
Príprava írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánaminium(2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát
Kyselina R-(-)-mandľová (2,26 kg) sa za miešania pri teplote 17 °C pridala k roztoku obsahujúcemu Zrans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8 % enantiomémy nadbytok) v etylacetáte (45,3 1). Zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a 8 minút, potom sa prefiltrovala a dvakrát sa premyla s etylacetátom (celkom 13,8 kg) Kryštalický produkt sa sušil pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 23 hodín, pričom sa získal írans-(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánaminium (2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát (4,45 kg).
Príklad 3
Tento príklad opisuje prípravu 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamínu.
Krok 1
4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Voda (670 ml) sa pridala ku kyseline 2-tiobarbiturovej (200 g). Výsledná zmes sa miešala a po častiach sa pridal hydroxid sodný (126,3 g). Zmes sa miešala počas 40 minút, potom sa zriedila s vodou. Následne sa pridali l-metyl-2-pyrolidinón (400 ml) a 1-jódpropán (140,9 ml). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 22 hodín. Hodnota pH zmesi sa potom nastavila na 6,5, pridaním 1 M HC1 (600 ml) v priebehu 30 minút, potom na pH 2,5 pridaním 6 M HC1 (180 ml) v priebehu ďalších 30 minút. Výsledná suspenzia sa miešala počas 18 hodín a produkt sa izoloval filtráciou a následne sa premyl s vodou (4 x 100 ml), etanolom (200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku cez noc pri teplote 50 °C, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku (185 g).
Krok 2
4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyľ|-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Etanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) sa spolu miešali pri laboratórnej teplote. Pridal sa hydroxid sodný (1,02 g) a získal sa číry roztok. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a potom sa pridal octan sodný (9,42 g), pričom sa získal roztok A.
V oddelenej nádobe sa pripravil roztok/>-toluidínu (3,0 g) vo vode (10 ml). K tomuto sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 %-ný vodný roztok, hmotn./hmotn.; 8,45 ml). Výsledná zmes sa ochladila na teplotu 0 °C a roztok dusitanu sodného (2,16 g) vo vode (10 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C a po kvapkách sa v priebehu 30 minút pridal k reakčnej zmesi obsahujúcej toluidin. Teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 0 a 5 °C. Výsledná zmes sa ochladila na 0 °C a pridala sa k ochladenému (0 °C) roztoku A (teplota sa vzrástla na 8 °C). Výsledná žltá suspenzia sa miešala cez noc a hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 1, pridaním 6 M HCI. Zmes sa prefiltrovala a zachytený produkt sa premyl s vodným (25 ml) etanolom (10 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku a pri teplote 50 °C v priebehu 24 hodín, pričom sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (6,97 g).
Krok 3
4,6-Dichlór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidín
Pyridín (2,58 ml) sa pridal k miešanej, zahriatej (70 °C) suspenzii 4,6-dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidínu (krok 2, 5 g) v toluéne (15 ml). K zmesi sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridal oxychlorid fosforu (18,7 ml) (exotermná reakcia do 94 °C). Reakčná zmes sa zahrievala počas ďalších 4,5 hodín, potom sa odparila. Zvyšok sa azeotropicky oddestiloval dvakrát s toluénom (2 x 30 ml). Zvyšok sa rozpustil v toluéne (50 ml) a prefiltroval sa, aby sa odstránili pevné podiely. Zachytený pevný podiel sa premyl s toluénom a spojené filtráty sa premyli s vodou (30 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odparením sa získal produkt uvedený v názve (4,98 g) vo forme červeného oleja, ktorý státím pomaly vykryštalizoval.
Krok 4
Príprava 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyTÍmidinamín
Miešaný roztok 4,6-dichlór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)-pyrimidínu (krok (3), 1,1 kg) v 2-propanole (16,6 kg) sa hydrogenoval počas jednej hodiny pri teplote 40 °C a tlaku 3,2 bar nad platinou na uhlíkovou katalyzátore (0,81 kg, 50 % hmotn./hmotn. Pt/C). Tlak plynného vodíka sa uvoľnil a reaktor sa prepláchol s dusíkom. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s 2-propanolom (1,7 kg) a spojené filtráty sa zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa ochladil na teplotu 20 °C a rozpustil sa v etylacetáte (5 kg) a pridala sa voda (5,5 1). Hodnota pH miešanej zmesi sa upravila na pH 2, pridaním 3 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (800 ml). Fázy sa nechali oddeliť a vodná fáza sa zlikvidovala. K organickej fáze sa pridala voda (2,75 1) a hodnota pH sa upravila na 2, pridaním malého množstva 3 M HCI (45 ml). Vodná fáza sa oddelila a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získal 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamín, vo forme červenkastého viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát, ktorá sa rozpustil v etanole (8,5 kg). Rozpúšťadlo (6,5 1 zmesi etanol/etylacetát) sa potom odstránilo destiláciou pri zníženom tlaku.
Ku zvyšku sa pridal ďalší podiel etanolu (4,5 kg) a destilácia sa opakovala, pričom sa odstránilo 6,5 1 rozpúšťadla. Etanolový roztok produktu sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Príklad 4
Tento príklad opisuje prípravu [lS-[la,2a,3P(lS*,2R*),5P]]-3-[7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-l,2-diolu (alternatívny názov (lS,2S,3R,5S)-3-[7 {[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-l,2-cyklopentanediolu).
Krok 1
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-6-chlór-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl]-ammo]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alternatívny názov 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxyj-1 -etanol)
Etanolový roztok 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamínu, (pripravený, ako je opísané v príklade 3, krok 4) sa pridal k zmesi 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dioxol-4-yl]oxy}-l-etanolu a soli kyseliny L-vínnej (v pomere 1 : 1) (1,18 kg). K výslednej miešanej hustej suspenzii sa nadávkoval trietylamín (0,95 kg), pričom sa teplota udržiavala medzi 20 a 25 °C. Reaktor sa utesnil a teplota sa zvýšila na 120 až 125 °C. Reakčná zmes sa udržiavala v tomto teplotnom rozsahu počas 30 hodín, potom sa zmes ochladila na teplotu 75 °C a tlak sa uvoľnil. Teplota zmesi sa nastavila na 50 °C a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a pri teplote 30 až 40 °C. Pridali sa etylacetát (4,95 kg) a voda (5,5 1), hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 5, pridaním 3 M kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla s 15 % hmotn./hmotn. soľankou (5,5 1), potom sa oddelila. Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku (odstránilo sa 4,8 1 rozpúšťadla), čím sa získal 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3j-dioxol-4-yl)oxy]-l-etanolu vo forme hnedočerveného viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát. Produkt sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Príprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chlór-5-(propyltio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl]oxy]etanolu (alternatívny názov 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propylsulfanyl)-3H-[I,2,3]triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d] [ 1,3 ] dioxol-4-yl} oxy} -1 -etanol).
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol-4-yl)oxy]-l-etanol, ktorý sa pripravil v kroku 1, sa rozpustil v kyseline octovej (5,75 kg) a vode (650 ml). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 2 °C (za miešania) a pridával sa roztok dusitanu sodného (232 g) vo vode (1,25 1) tak, aby sa teplota zmesi udržiavala pod 7 °C. Zmes sa potom nechala zahriať na 7 °C a následne sa pridal etylacetát (8,9 kg). Pridal sa vodný roztok uhličitanu draselného (4 1, 37 %, hmotn./hmotn.). Zmes sa oddelila a organická fáza sa premyla s ďalším vodným roztokom uhličitanu draselného (3,8 kg, 21 %, hmotn./hmotn.). Vodná fáza sa zlikvidovala a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme červenohnedého viskózneho oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Príprava {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluórfenyl)-cyklopropyl]-amino-5-(propyltio}-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alternatívny názov 2({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyclopenta[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy)-l-etanol)
ŕra«.s-(lR,2S)-2-(3.4-Difluórfenyl)cyklopropanamínium (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát (0,77kg) sa nadávkoval do nádoby a následne sa pridal roztok 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propylsulfanyI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cykIopenta-[d][l,3]dioxol-4-yI}oxy)-l-etanolu (pripraveného, ako je opísané v kroku 2), rozpustený v acetonitrile (3,85 kg). K výslednej zmesi sa za miešania pridal trietylamín (0,81 kg) takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržiavala medzi 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 13 hodín, potom sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 °C. K zvyšku sa pridal etylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 1). Hodnota pH miešanej dvojfázovej zmesi sa nastavila na pH 4, pridaním 3 M HCI (450 ml). Zmes sa potom nechala usadiť a oddelila sa. Vodná fáza sa oddelila a zachytená organická fáza sa premyla s 15 % hmotn./hmotn. vodného roztoku chloridu sodného (4,15 kg), organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v názve, vo forme červeného oleja, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 4
Príprava [lS-[la,2a,3p(lS*,2R*),5P]-3-[7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-l,2-diol (alternatívny názov (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyI)cyklopropyl]-amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-1,2-cyklopentándiol)
Vodná kyselina chlorovodíková (3 M, 4,8 1) sa pridala k miešanému roztoku 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyclopenta-[d][l,3]dioxol-4-yl}oxy)-l-etanolu (1,931 kg) v metanole (13,4 kg), pričom teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 20 a 25 °C. Zmes sa potom miešala počas 24 hodín pri teplote 20 °C. Následne sa pridal hydroxid sodný (45 %, hmotn./hmotn., vodný roztok; 780 ml) na nastavenie hodnoty pH zmesi na pH 7,2. Potom sa metanol odstránil destiláciou pri zníženom tlaku a pridal sa etylacetát (14,3 kg). Zmes sa zahriala na teplotu 45 °C a vodná vrstva sa oddelila. Organická fáza sa následne premyla s 15 % hmotn./hmotn. vodného roztoku chloridu sodného (7,2 kg). Etylacetát (10 1) sa odstránil destiláciou pri zníženom tlaku. Pridal sa čerstvý etylacetát (7,2 kg) a zmes sa prefiltrovala. Filter sa premyl s etylacetátom (1,5 kg). Spojené filtráty sa vysušili opakovaným pridávaním/oddestilovaním etylacetátu. Keď sa roztok vysušil, obsah produktu v etylacetátovom roztoku sa stanovil chromatografickou analýzou a zistilo sa, že obsahuje 1016 g produktu, koncentrácia etylacetátu sa nastavila tak, aby sa dosiahla koncentrácia 5 ml etylacetátu na 1 g surového produktu. Etylacetátový roztok sa zahrial na teplotu 47 °C a potom sa v priebehu 15 minút pridal zzo-oktán (2,5 ml/g produktu, 2540 ml). Výsledná suspenzia sa miešala počas 30 minút, potom sa v priebehu 5 minút pridal ďalší zzo-oktán (2540 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 48 až 50 °C počas 30 minút a potom sa v priebehu 3 hodín ochladila na teplotu 20 °C. Suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 6,5 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla sa so zmesou obsahujúcou zzo-oktán (1,25 kg) a etylacetát (1,6 kg). Spojené pevné podiely sa vysušili vo vákuu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (920 g).
Ak to je potrebné, surový produkt sa môže prečistiť s použitím jedného z nasledujúcich postupov.
Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/zzo-oktán
Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte (4,8 ml/g) pri teplote 55 °C, potom sa prefiltroval, pričom sa odstránili pevné častice. Číry roztok sa opäť vložil do reaktora na rekryštalizáciu a teplota sa nastavila na 50 °C. Potom sa v priebehu 10 minút pridal zzo-oktán (4,8 ml/g). Suspenzia sa nechala stáť počas 30 minút, po ktorých sa ochladila na 20 °C v priebehu 2 až 3 hodín a nakoniec sa teplota udržiavala pri 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s zzo-oktánom (2 x 1,5 ml/g). Produkt sa vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).
Suspenzia s n-butylacetátom
Surový produkt sa suspendoval v zz-butylacetáte 4 ml/g a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C v priebehu 3 až 4 hodín a udržiavala sa pri 0 °C počas jednej hodiny. Produkt sa prefiltroval a premyl sa s 2 ml/g chladného zz-butylacetáúi (< 0 °C). Produkt sa potom vysušil vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).
Suspenzia s zzo-propanolom
Surový produkt sa suspendoval v ŕzo-propanole 3 ml/g a miešal sa pri teplote 50 °C počas 72 hodín. Suspenzia sa potom ochladila na teplotu 20 °C v priebehu 3 hodín a teplota sa udržiavala na 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s 1 ml/g chladného zzo-propanolu (< 0 °C). Napokon sa produkt vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 jl
1. Zlúčenina vzorca (I)
2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) so soľou zlúčeniny vzorca (III)
3. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV)
Cl kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C^-alkylovou skupinou alebo C14allkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca (II), a reakciu zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III), za získania zlúčeniny vzorca (I).
4. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (II), ako je nárokovaná v nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV) kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C]_4-alkylovou skupinou alebo C1.4alkoxyskupinou.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (II) podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje chloráciu zlúčeniny vzorca (VIII) kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ci.4-alkylovou skupinou alebo Ci_4-allkoxyskupinou, pričom sa získa zlúčenina vzorca (IV), a potom hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV).
6. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu zlúčeniny vzorca (A) spôsobom, ktorý zahrnuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca (I) s dusitanom alkalického kovu v prítomnosti vhodnej kyseliny, pričom sa pripraví zlúčenina vzorca (VII)
Cl (b) kopulovanie zlúčeniny vzorca (VII) so zlúčeninou vzorca (VI) za získania zlúčeniny vzorca (V) a
(c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (V), za získania zlúčeniny vzorca (A).
7. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ako je nárokovaná v nároku 2 vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou.
8. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca (III), ako je nárokovaná v nároku 2 vyznačujúci sa tým, (a) prípravy zlúčeniny vzorca (XI) Ó n X že zahrnuje kroky (III) - W Ό /ý L x (XI) 5 reakciou zlúčeniny vzorca (XII) HO kju (xii) x s benzylchlórmravčanom (b) prípravu zlúčeniny vzorca (X)
reakciou zlúčeniny vzorca (XI) so zlúčeninou L-CHjCChR* (kde R* znamená CM-alkylovú skupinu; a L predstavuje odstupujúcu skupinu);
(c) prípravu zlúčeniny vzorca (IX)
15 redukciou zlúčeniny vzorca (X);
(d) prípravu zlúčeniny vzorca (III)
Χδ odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (IX); a (e) prípravu soli zlúčeniny vzorca (III) reakciou zlúčeniny vzorca (III) s potrebnou kyselinou.
9. Zlúčeniny vzorcov (II), (IV), (VII), (VIII), (X) alebo (XI) alebo soli zlúčeniny vzorca (III) ako medziprodukty na prípravu zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
SK1683-2002A 2000-06-02 2001-05-31 Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu SK286845B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Chemical compound
SE0002102A SE0002102D0 (sv) 2000-06-02 2000-06-06 Chemical compound
PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Novel triazolo pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16832002A3 SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
SK286845B6 true SK286845B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=26244413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1683-2002A SK286845B6 (sk) 2000-06-02 2001-05-31 Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu

Country Status (36)

Country Link
US (6) US7067663B2 (sk)
EP (1) EP1299390B1 (sk)
JP (1) JP4947870B2 (sk)
KR (2) KR100814229B1 (sk)
CN (3) CN101143864A (sk)
AR (1) AR028605A1 (sk)
AT (1) ATE386039T1 (sk)
AU (4) AU2001262876B2 (sk)
BG (1) BG65866B1 (sk)
BR (1) BR0111319A (sk)
CA (1) CA2408914C (sk)
CY (1) CY1108101T1 (sk)
CZ (3) CZ302645B6 (sk)
DE (1) DE60132776T2 (sk)
DK (1) DK1299390T3 (sk)
EE (1) EE05223B1 (sk)
ES (1) ES2299487T3 (sk)
GB (1) GB0013488D0 (sk)
HK (1) HK1053122A1 (sk)
HU (1) HU229281B1 (sk)
IL (3) IL152776A0 (sk)
IS (1) IS2600B (sk)
MX (2) MXPA02011793A (sk)
MY (1) MY131942A (sk)
NO (1) NO324266B1 (sk)
NZ (1) NZ522637A (sk)
PL (3) PL212128B1 (sk)
PT (1) PT1299390E (sk)
RU (1) RU2295526C2 (sk)
SE (1) SE0002102D0 (sk)
SI (1) SI1299390T1 (sk)
SK (1) SK286845B6 (sk)
TW (1) TWI285203B (sk)
UA (1) UA73182C2 (sk)
WO (1) WO2001092263A1 (sk)
ZA (1) ZA200209068B (sk)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
SE0400873D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0401001D0 (sv) * 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
JP2010508350A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2340252B1 (en) * 2008-09-09 2015-11-11 AstraZeneca AB A process for preparing [1s- ]1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ]-3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino]- 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d]pyrimidin-3-yl]-5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates
USRE48334E1 (en) 2008-09-19 2020-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
CA2694959A1 (en) * 2009-03-02 2010-09-02 Calera Corporation Gas stream multi-pollutants control systems and methods
CA2768043A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
AU2011216991A1 (en) * 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
CN103003231A (zh) 2010-06-30 2013-03-27 阿特维斯集团公司 制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
MX2013007115A (es) 2010-12-20 2014-02-10 Actavis Group Ptc Ehf Procesos novedosos para preparar derivados de triazolo[4, 5 - d] pirimidina e intermediarios de los mismos.
BR112013025680A2 (pt) 2011-04-06 2017-01-03 Teva Pharma Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor
CN102731467B (zh) * 2011-04-15 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法
TWI537256B (zh) * 2011-05-13 2016-06-11 阿斯特捷利康公司 製備［（３aＳ,４Ｒ,６Ｓ,６aＲ）－６－羥基－２,２－二甲基四氫－３aＨ－環戊并［d］［１,３］二氧戊環－４－基］胺甲酸苄基酯之方法及該方法中的中間體
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CA2848621C (en) 2011-09-14 2019-10-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
PL2771326T4 (pl) * 2011-10-27 2018-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
EP2794575B1 (en) 2011-12-23 2018-12-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
CN104603098B (zh) * 2012-03-30 2016-06-29 桑多斯股份公司 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2834247A4 (en) * 2012-04-05 2016-03-30 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF TICAGRELOR
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
CN102675321B (zh) * 2012-05-11 2014-12-10 上海皓元化学科技有限公司 一种替卡格雷的制备方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
EP2882720A1 (en) * 2012-08-06 2015-06-17 Enantia, S.L. A process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
CN104341402B (zh) * 2013-07-23 2018-04-27 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷中间体的方法
WO2014086291A1 (zh) * 2012-12-06 2014-06-12 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
CN103848834B (zh) * 2012-12-06 2017-09-22 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种制备替卡格雷的方法及其中间体
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN103936767B (zh) * 2013-01-23 2016-08-03 上海医药工业研究院 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN104098553B (zh) 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN103275056B (zh) * 2013-05-24 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
EP3004113A2 (en) * 2013-06-04 2016-04-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588750B (zh) * 2013-11-07 2014-11-26 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷中间体的制备方法
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104710425B (zh) * 2013-12-16 2019-06-14 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法
CN104744424B (zh) * 2013-12-27 2018-12-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN103923020A (zh) * 2014-04-02 2014-07-16 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN104193748A (zh) * 2014-08-14 2014-12-10 严白双 一种替卡格雷的合成方法
WO2016030704A1 (en) * 2014-08-30 2016-03-03 Cipla Limited Solid form of intermediate of ticagrelor
CN105801583A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种替格瑞洛的纯化方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
WO2016117852A2 (ko) * 2015-01-22 2016-07-28 동아에스티 주식회사 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
CN105968113B (zh) * 2015-03-12 2019-06-07 四川海思科制药有限公司 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105198864B (zh) * 2015-10-21 2018-11-06 华仁药业股份有限公司 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106543191B (zh) * 2016-10-28 2019-03-01 天津红日药业股份有限公司 一种替格瑞洛制备工艺
CN107337675A (zh) * 2017-06-03 2017-11-10 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛的改进方法
CN107382953A (zh) * 2017-07-25 2017-11-24 安徽诺全药业有限公司 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法
CN108689984B (zh) * 2018-05-02 2019-09-20 淮阴工学院 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112457316B (zh) * 2020-11-05 2022-04-12 南通常佑药业科技有限公司 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法
CN112724119B (zh) * 2020-12-30 2022-05-03 江苏恒沛药物科技有限公司 一种替卡格雷关键中间体的合成方法
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法
CN115785058B (zh) * 2022-12-09 2024-05-03 广州康瑞泰药业有限公司 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法
CN116535384A (zh) * 2023-04-17 2023-08-04 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷中间体的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3040406A1 (de) * 1980-10-27 1982-05-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern
GB8916477D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5100896A (en) * 1989-07-24 1992-03-31 Glaxo Group Limited Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides
US5654285A (en) 1991-04-06 1997-08-05 Astra Pharmaceuticals Limited ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
PL297372A1 (en) * 1991-04-06 1993-09-06 Fisons Plc Atp analogs
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5747496A (en) 1995-07-11 1998-05-05 Astra Pharmaceuticals Limited Inhibitors of platelet aggregation
EP0946561B1 (en) * 1996-12-20 2002-02-13 AstraZeneca AB Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
NZ505250A (en) 1998-02-17 2002-10-25 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo(4,5-d) pyrimidine compounds and pharmaceuticals thereof.
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CZ20002947A3 (cs) * 1999-02-05 2000-11-15 Astrazeneca Uk Limited Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound

Also Published As

Publication number Publication date
CZ302645B6 (cs) 2011-08-10
EE05223B1 (et) 2009-10-15
PL392726A1 (pl) 2010-12-06
AR028605A1 (es) 2003-05-14
DE60132776D1 (de) 2008-03-27
IL225893A (en) 2015-08-31
US20080234481A1 (en) 2008-09-25
SK16832002A3 (sk) 2003-06-03
IL152776A (en) 2013-06-27
AU2007200776A1 (en) 2007-03-15
PT1299390E (pt) 2008-04-17
PL211318B1 (pl) 2012-05-31
HU229281B1 (en) 2013-10-28
CZ20023919A3 (cs) 2003-05-14
CN1200940C (zh) 2005-05-11
ZA200209068B (en) 2003-12-02
HUP0302345A2 (hu) 2003-11-28
US20110218330A1 (en) 2011-09-08
US7067663B2 (en) 2006-06-27
NO20025719D0 (no) 2002-11-28
MXPA02011793A (es) 2003-04-10
ES2299487T3 (es) 2008-06-01
UA73182C2 (en) 2005-06-15
TWI285203B (en) 2007-08-11
HUP0302345A3 (en) 2007-10-29
NO20025719L (no) 2003-02-03
US20030148888A1 (en) 2003-08-07
EE200200669A (et) 2004-06-15
CA2408914C (en) 2009-12-29
AU2001262876B2 (en) 2007-03-01
KR100802884B1 (ko) 2008-02-13
JP2003535093A (ja) 2003-11-25
JP4947870B2 (ja) 2012-06-06
HK1053122A1 (en) 2003-10-10
SE0002102D0 (sv) 2000-06-06
US7381828B2 (en) 2008-06-03
IL225893A0 (en) 2013-06-27
AU2010200461B2 (en) 2011-08-18
SI1299390T1 (sl) 2008-06-30
CN1432017A (zh) 2003-07-23
PL210375B1 (pl) 2012-01-31
MX336939B (es) 2016-02-08
CY1108101T1 (el) 2014-02-12
US20060041132A1 (en) 2006-02-23
RU2295526C2 (ru) 2007-03-20
CN101143864A (zh) 2008-03-19
ATE386039T1 (de) 2008-03-15
IS2600B (is) 2010-04-15
CZ302644B6 (cs) 2011-08-10
US20100004444A1 (en) 2010-01-07
DE60132776T2 (de) 2009-02-12
PL392725A1 (pl) 2010-12-06
US20070049755A1 (en) 2007-03-01
CN1680340A (zh) 2005-10-12
NO324266B1 (no) 2007-09-17
EP1299390B1 (en) 2008-02-13
CZ303162B6 (cs) 2012-05-09
WO2001092263A1 (en) 2001-12-06
KR100814229B1 (ko) 2008-03-17
BG65866B1 (bg) 2010-03-31
AU2010200461A1 (en) 2010-02-25
GB0013488D0 (en) 2000-07-26
DK1299390T3 (da) 2008-05-26
AU2007200776B2 (en) 2009-11-19
CA2408914A1 (en) 2001-12-06
NZ522637A (en) 2004-09-24
KR20030007828A (ko) 2003-01-23
PL212128B1 (pl) 2012-08-31
EP1299390A1 (en) 2003-04-09
PL359183A1 (en) 2004-08-23
CN100354268C (zh) 2007-12-12
IL152776A0 (en) 2003-06-24
KR20080003458A (ko) 2008-01-07
US8273879B2 (en) 2012-09-25
IS6614A (is) 2002-11-14
MY131942A (en) 2007-09-28
BG107333A (bg) 2003-07-31
BR0111319A (pt) 2003-06-03
AU6287601A (en) 2001-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286845B6 (sk) Pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu
AU2001262876A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds
RU2509082C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
KR20070007971A (ko) 신규한 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 화합물
EP3919497A1 (en) Process for the preparation of ticagrelor

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20210531