CN104193748A - 一种替卡格雷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷的合成方法，该方法经多步反应合成替卡格雷，所涉及中间体易于分离纯化，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，合成操作简单，所得产品纯度高，同时环境污染小，具有很好的工业化前景。

Description

一种替卡格雷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是一种替卡格雷的合成方法。
背景技术
替卡格雷，英文名：Ticagrelor；属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。该药是由美国阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替卡格雷相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡，是一种前景广阔的抗凝血药。
替卡格雷的化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(硫丙基)-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，化学结构式如下：
专利WO00034283发明了该化合物的合成方法，工艺路线如下：
该合成路线迂回繁琐，所用部分试剂昂贵，整体成本较高，对环境影响较大，不利于工业化生产，而且该专利中所用的中间体(9)、(10)、(12)、(13)、(15)和(16)较难分离，导致产品后处理困难，纯度低。
专利WO2010030224对其合成方法做了进一步的改进，工艺路线如下：
但是该合成方法依然存在整体成本较高，对环境影响较大，纯度低，不利于工业化生产的问题。
综上，鉴于目前替卡格雷合成方法的现状，急需开发一种新的合成方法来克服以上问题和不足。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更环保、纯度高、成本较低的替卡格雷的制备方法。本发明中，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，各中间体易于分离纯化，操作简单，纯度高，同时环境污染小，具有很好的工业化前景。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明技术方案，该技术方案包括以下步骤：
(1)将化合物2溶于有机溶剂中，加入碳酸盐溶液，室温下搅拌1～3h，然后加入二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。反应式如下：
(2)将化合物3溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾和溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5～8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。结构式如下：
(3)将化合物4溶于有机溶剂中，加入甲酸铵，在50～60℃下反应1～3h，加入草酸，继续反应1～4h，将反应混合物降至室温搅拌3～5h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5，结构式如下：
(4)将化合物5溶于水，加入碳酸盐，加入化合物6的有机溶剂溶液，在0～30℃搅拌反应1～3h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7，反应式如下：
(5)向化合物7的有机溶剂溶液中加入醋酸和铁粉，在20～30℃下搅拌反应1～4h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8，结构式如下：
(6)向化合物8的有机溶剂溶液中加入亚硝酸异戊酯，在50～65℃反应2～4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9，结构式如下：
(7)向化合物10的有机溶剂溶液中加入二异丙基乙胺和化合物9，在27～33℃搅拌反应2～4h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11，结构式如下：
(8)向化合物11的有机溶剂溶液中加入硼氢化锂，在20～30℃下搅拌反应1～3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12，结构式如下：
(9)向化合物12的有机溶剂溶液中加入盐酸，在20～30℃下搅拌反应3～5h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
进一步的技术方案优选为：
(1)将1质量份的化合物2溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入1～3倍体积的碳酸盐溶液，室温下搅拌1～3h，然后加入1～1.5质量份的二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。
(2)将1质量份的化合物3溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入0.5～0.7质量份的叔丁醇钾和0.8～0.9质量份的溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5～8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。
(3)将1质量份的化合物4溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入0.15～0.2质量份的甲酸铵，在50～60℃下反应1～3h，加入0.3～0.35质量份的草酸，继续反应1～4h，将反应混合物降至室温搅拌3～5h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5。
(4)将1质量份的化合物5溶于2～4倍体积的水中，加入0.8～0.85质量份的碳酸盐，加入1.5～1.7质量份的化合物6的有机溶剂溶液，在0～30℃搅拌反应1～3h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7。
(5)向1质量份的化合物7的有机溶剂溶液中加入2～3倍体积的醋酸和0.3～0.33质量份的铁粉，在20～30℃下搅拌反应1～4h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8。
(6)向1质量份的化合物8的有机溶剂溶液中加入0.38～0.4质量份的亚硝酸异戊酯，在50～65℃反应2～4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9。
(7)向1质量份的化合物10的有机溶剂溶液中加入1.6～1.8质量份的二异丙基乙胺和1.8～1.9质量份的化合物9，在27～33℃搅拌反应2～4h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11。
(8)向1质量份的化合物11的有机溶剂溶液中加入0.1～0.12质量份的硼氢化锂，在20～30℃下搅拌反应1～3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12。
(9)向1质量份的化合物12的有机溶剂溶液中加入1倍体积的盐酸，在20～30℃下搅拌反应3～5h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
进一步的技术方案优选为：
(1)将1质量份的化合物2溶于2倍体积的有机溶剂中，加入1倍体积的碳酸盐溶液，室温下搅拌2h，然后加入1.4质量份的二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。
(2)将1质量份的化合物3溶于2倍体积的有机溶剂中，加入0.6质量份的叔丁醇钾和0.9质量份的溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。
(3)将1质量份的化合物4溶于2倍体积的有机溶剂中，加入0.16质量份的甲酸铵，在55℃下反应2h，加入0.32质量份的草酸，继续反应3h，将反应混合物降至室温搅拌3h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5。
(4)将1质量份的化合物5溶于2倍体积的水中，加入0.84质量份的碳酸盐，加入1.5质量份的化合物6的有机溶剂溶液，在20℃搅拌反应2h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7。
(5)向1质量份的化合物7的有机溶剂溶液中加入2倍体积的醋酸和0.33质量份的铁粉，在20℃下搅拌反应2h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8。
(6)向1质量份的化合物8的有机溶剂溶液中加入0.39质量份的亚硝酸异戊酯，在60℃反应3h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9。
(7)向1质量份的化合物10的有机溶剂溶液中加入1.7质量份的二异丙基乙胺和1.85质量份的化合物9，在30℃搅拌反应3h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11。
(8)向1质量份的化合物11的有机溶剂溶液中加入0.1质量份的硼氢化锂，在25℃下搅拌反应2h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12。
(9)向1质量份的化合物12的有机溶剂溶液中加入1倍体积的盐酸，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈或二氯甲烷。
所述的碳酸盐为碳酸钠或碳酸氢钠。
所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有环境污染少，生产成本低，操作简单，中间体易于分离纯化，产品纯度高，宜于工业化生产的优点。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
(1)将100g化合物2溶于200ml四氢呋喃，加入100ml碳酸钠溶液，室温下搅拌2h，然后加入138g二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。
(2)将50g化合物3溶于100ml四氢呋喃，加入30g叔丁醇钾和45g溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。
(3)将85g化合物4溶于170ml乙醇中，加入13.6g甲酸铵，在55℃下反应2h，加入27g草酸，继续反应3h，将反应混合物降至室温搅拌3h，然后将乙醇蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5。
(4)将25g化合物5溶于50ml水，加入21g碳酸氢钠，加入38g化合物6的四氢呋喃溶液，在20℃搅拌反应2h，反应完毕，将四氢呋喃蒸馏除去，将浓缩物加入乙酸乙酯提取得化合物7。
(5)向9g化合物7的甲醇溶液中加入18ml醋酸和3g铁粉，在20℃下搅拌反应2h，反应完毕，用乙酸乙酯提取产品，并减压浓缩得化合物8。
(6)向7.5g化合物8的乙腈溶液中加入2.9g亚硝酸异戊酯，在60℃反应3h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9。
(7)向3.35g化合物10的二氯甲烷溶液中加入5.75g二异丙基乙胺和6.2g化合物9，在30℃搅拌反应3h，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，用制备柱纯化得化合物11。
(8)向20g化合物11的四氢呋喃溶液中加入2g硼氢化锂，在25℃下搅拌反应2h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，四氢呋喃经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯提取，提取物经水洗和减压浓缩后得化合物12。
(9)向1.5g化合物12的甲醇溶液中加入1.5ml盐酸，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，甲醇经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯萃取，萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品，HPLC检测纯度大于98％。
实施例2
(1)将100g化合物2溶于400ml四氢呋喃，加入300ml碳酸钠溶液，室温下搅拌3h，然后加入150g二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。
(2)将50g化合物3溶于200ml四氢呋喃，加入35g叔丁醇钾和40g溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。
(3)将85g化合物4溶于340ml乙醇中，加入17g甲酸铵，在60℃下反应3h，加入27g草酸，继续反应1h，将反应混合物降至室温搅拌5h，然后将乙醇蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5。
(4)将25g化合物5溶于100ml水，加入20g碳酸氢钠，加入42.5g化合物6的四氢呋喃溶液，在30℃搅拌反应3h，反应完毕，将四氢呋喃蒸馏除去，将浓缩物加入乙酸乙酯提取得化合物7。
(5)向9g化合物7的甲醇溶液中加入27ml醋酸和2.7g铁粉，在30℃下搅拌反应4h，反应完毕，用乙酸乙酯提取产品，并减压浓缩得化合物8。
(6)向7.5g化合物8的乙腈溶液中加入3g亚硝酸异戊酯，在65℃反应4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9。
(7)向3.35g化合物10的二氯甲烷溶液中加入6.03g二异丙基乙胺和6.36g化合物9，在33℃搅拌反应4h，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，用制备柱纯化得化合物11。
(8)向20g化合物11的四氢呋喃溶液中加入2.4g硼氢化锂，在30℃下搅拌反应3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，四氢呋喃经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯提取，提取物经水洗和减压浓缩后得化合物12。
(9)向1.5g化合物12的甲醇溶液中加入1.5ml盐酸，在30℃下搅拌反应5h，反应完毕，甲醇经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯萃取，萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品，HPLC检测纯度大于98％。
实施例3
(1)将100g化合物2溶于300ml四氢呋喃，加入200ml碳酸钠溶液，室温下搅拌1h，然后加入100g二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3。
(2)将50g化合物3溶于300ml四氢呋喃，加入25g叔丁醇钾和42g溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应6h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4。
(3)将85g化合物4溶于255ml乙醇中，加入13g甲酸铵，在50℃下反应1h，加入25.5g草酸，继续反应4h，将反应混合物降至室温搅拌3h，然后将乙醇蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5。
(4)将25g化合物5溶于75ml水，加入20.5g碳酸氢钠，加入37.5g化合物6的四氢呋喃溶液，在25℃搅拌反应1h，反应完毕，将四氢呋喃蒸馏除去，将浓缩物加入乙酸乙酯提取得化合物7。
(5)向9g化合物7的甲醇溶液中加入22ml醋酸和2.9g铁粉，在25℃下搅拌反应3h，反应完毕，用乙酸乙酯提取产品，并减压浓缩得化合物8。
(6)向7.5g化合物8的乙腈溶液中加入2.85g亚硝酸异戊酯，在50℃反应2h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9。
(7)向3.35g化合物10的二氯甲烷溶液中加入5.36g二异丙基乙胺和6.03g化合物9，在27℃搅拌反应2h，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，用制备柱纯化得化合物11。
(8)向20g化合物11的四氢呋喃溶液中加入2.2g硼氢化锂，在20℃下搅拌反应1h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，四氢呋喃经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯提取，提取物经水洗和减压浓缩后得化合物12。
(9)向1.5g化合物12的甲醇溶液中加入1.5ml盐酸，在20℃下搅拌反应3h，反应完毕，甲醇经减压蒸馏除去，浓缩物用乙酸乙酯萃取，萃取物用碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品，HPLC检测纯度大于98％。

Claims (6)

1.一种替卡格雷的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将化合物2溶于有机溶剂中，加入碳酸盐溶液，室温下搅拌1～3h，然后加入二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3，反应式如下：
(2)将化合物3溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾和溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5～8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4，结构式如下：
(3)将化合物4溶于有机溶剂中，加入甲酸铵，在50～60℃下反应1～3h，加入草酸，继续反应1～4h，将反应混合物降至室温搅拌3～5h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5，结构式如下：
(4)将化合物5溶于水，加入碳酸盐，加入化合物6的有机溶剂溶液，在0～30℃搅拌反应1～3h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7，反应式如下：
(5)向化合物7的有机溶剂溶液中加入醋酸和铁粉，在20～30℃下搅拌反应1～4h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8，结构式如下：
(6)向化合物8的有机溶剂溶液中加入亚硝酸异戊酯，在50～65℃反应2～4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9，结构式如下：
(7)向化合物10的有机溶剂溶液中加入二异丙基乙胺和化合物9，在27～33℃搅拌反应2～4h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11，结构式如下：
(8)向化合物11的有机溶剂溶液中加入硼氢化锂，在20～30℃下搅拌反应1～3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12，结构式如下：
(9)向化合物12的有机溶剂溶液中加入盐酸，在20～30℃下搅拌反应3～5h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
(1)将1质量份的化合物2溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入1～3倍体积的碳酸盐溶液，室温下搅拌1～3h，然后加入1～1.5质量份的二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3；
(2)将1质量份的化合物3溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入0.5～0.7质量份的叔丁醇钾和0.8～0.9质量份的溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5～8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4；
(3)将1质量份的化合物4溶于2～4倍体积的有机溶剂中，加入0.15～0.2质量份的甲酸铵，在50～60℃下反应1～3h，加入0.3～0.35质量份的草酸，继续反应1～4h，将反应混合物降至室温搅拌3～5h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5；
(4)将1质量份的化合物5溶于2～4倍体积的水中，加入0.8～0.85质量份的碳酸盐，加入1.5～1.7质量份的化合物6的有机溶剂溶液，在0～30℃搅拌反应1～3h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7；
(5)向1质量份的化合物7的有机溶剂溶液中加入2～3倍体积的醋酸和0.3～0.33质量份的铁粉，在20～30℃下搅拌反应1～4h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8；
(6)向1质量份的化合物8的有机溶剂溶液中加入0.38～0.4质量份的亚硝酸异戊酯，在50～65℃反应2～4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9；
(7)向1质量份的化合物10的有机溶剂溶液中加入1.6～1.8质量份的二异丙基乙胺和1.8～1.9质量份的化合物9，在27～33℃搅拌反应2～4h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11；
(8)向1质量份的化合物11的有机溶剂溶液中加入0.1～0.12质量份的硼氢化锂，在20～30℃下搅拌反应1～3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12；
(9)向1质量份的化合物12的有机溶剂溶液中加入1倍体积的盐酸，在20～30℃下搅拌反应3～5h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
(1)将1质量份的化合物2溶于2倍体积的有机溶剂中，加入1倍体积的碳酸盐溶液，室温下搅拌2h，然后加入1.4质量份的二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3；
(2)将1质量份的化合物3溶于2倍体积的有机溶剂中，加入0.6质量份的叔丁醇钾和0.9质量份的溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4；
(3)将1质量份的化合物4溶于2倍体积的有机溶剂中，加入0.16质量份的甲酸铵，在55℃下反应2h，加入0.32质量份的草酸，继续反应3h，将反应混合物降至室温搅拌3h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5；
(4)将1质量份的化合物5溶于2倍体积的水中，加入0.84质量份的碳酸盐，加入1.5质量份的化合物6的有机溶剂溶液，在20℃搅拌反应2h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7；
(5)向1质量份的化合物7的有机溶剂溶液中加入2倍体积的醋酸和0.33质量份的铁粉，在20℃下搅拌反应2h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8；
(6)向1质量份的化合物8的有机溶剂溶液中加入0.39质量份的亚硝酸异戊酯，在60℃反应3h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9；
(7)向1质量份的化合物10的有机溶剂溶液中加入1.7质量份的二异丙基乙胺和1.85质量份的化合物9，在30℃搅拌反应3h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11；
(8)向1质量份的化合物11的有机溶剂溶液中加入0.1质量份的硼氢化锂，在25℃下搅拌反应2h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12；
(9)向1质量份的化合物12的有机溶剂溶液中加入1倍体积的盐酸，在25℃下搅拌反应4h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。
4.如权利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈或二氯甲烷。
5.如权利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的碳酸盐为碳酸钠或碳酸氢钠。
6.如权利要求1，2或3所述的合成方法，其特征在于所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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