CN103275056A - 一种替卡格雷中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法在碱性条件下以N-Cbz保护的手性环戊醇为起始原料，先经过醚化反应转化为化合物Ⅳ，然后在还原剂和醇的体系下还原得化合物V，最后脱保护基团即得到替卡格雷中间体Ⅰ。整个反应过程时间短，产物纯度好，产率高，各中间体易于纯化。所需原料价廉易得，大大节省了时间和生产成本，利于大规模工业化生产，具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及抗凝血药物替卡格雷的关键中间体2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇的合成方法。
背景技术
替卡格雷（ticagrelor）是由美国阿斯利康（Astrazeneca）公司研发的一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的,所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。全球第二大畅销药氯吡格雷为不可逆的噻吩并吡啶ADP P2Y12受体拮抗剂,非竞争选择性地与血小板膜表面ADP受体结合,使与ADP受体相耦联的血小板糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,使纤维蛋白原无法与该受体结合,从而抑制血小板相互聚集。而替卡格雷更有效且更能完全作用于血小板受体,在降低急性冠状动脉综合征患者的中风和心脏病风险方面优于氯吡格雷。
替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。结构式如下所示：
在现有的工业化生产替卡格雷的工艺路线中，2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇是替卡格雷的必需中间体（本发明中直接将其称为替卡格雷中间体），例如专利文献US20030148888，WO0192263A1等披露的替卡格雷合成工艺，反应式如下：
鉴于中间体2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇的重要性，许多科研人员对其合成进行了有益的探索。LARSSON等在WO0192263A1中披露了利用化合物Ⅱ制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇的过程，反应过程如下式所示：
在WO0192263A1公开的工艺中，第一步溴乙酸乙酯的加料过程须分步滴加，操作繁琐。所用还原剂为硼氢化锂，原料成本高，活性高，存在一定安全隐患，在大规模工业化生产中易发生喷料等生产事故。且反应时间长，导致生产周期长。
WO2011017108A2披露了利用化合物Ⅱ制备2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇的过程，反应过程如下式所示：
在WO2011017108A2所公开的制备方法中，采用了N,N’-二甲基甲酰胺为溶剂制备目标产物。该方法反应温度低，对设备要求高，所用溶剂沸点高，溶剂回收能耗高，且在生产过程中使用四氢铝锂，生产中存在较大安全隐患，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种替卡格雷中间体的制备方法，该制备方法成本低，所使用的试剂便宜易得，同时操作更加安全，适合工业化生产。
一种替卡格雷中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，化合物Ⅱ与醚化试剂Ⅲ发生醚化反应，得到化合物Ⅳ；
所述的化合物Ⅱ的结构如式（Ⅱ）所示：
所述的醚化试剂Ⅲ的结构如式（Ⅲ）所示：
所述的化合物Ⅳ的结构如式（Ⅳ）所示：
式（Ⅱ）～式（Ⅳ）中，R为C1～C5烷基，X为Br或Cl，Cbz为苄氧羰基；
（2）将步骤（1）得到的化合物Ⅳ和硼氢化钠或硼氢化钾分散于有机溶剂中得到混合体系，向所述混合体系中滴加醇进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
所述的醇为R’OH，R’为C1～C4烷基；
所述的化合物Ⅴ的结构如式（V）所示：
（3）在氢气环境中，步骤（2）得到的化合物Ⅴ在加氢催化剂的作用下发生脱保护反应，得到所述的替卡格雷中间体；
所述的替卡格雷中间体的结构如式（Ⅰ）所示：
本发明中，以N-Cbz保护的手性环戊醇为起始原料，经过醚化、还原和脱保护三步反应得到重要的替卡格雷中间体；其中，在步骤（2）的还原反应中，通过向反应体系中加入适量的醇，使所述的化合物Ⅳ在便宜的还原剂硼氢化钠的作用下，即可发生还原反应，以较高的收率得到化合物Ⅴ，与氢化铝锂和硼氢化锂相比，硼氢化钠性质稳定，易于加料，不容易着火，操作更加安全，适合工业化生产。
此外，在步骤（2）中，如果直接以醇作为溶剂或者以醇和其他溶剂作为混合溶剂进行还原反应的时候，反应的效率极低。
步骤（1）中，所述的碱性条件通过加入无机碱进行调节，所述的无机碱优选为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠和甲醇钠中的至少一种，进一步优选为氢化钠或氢化钾，采用氢化钠或者氢化钾时，所述的醚化反应的产率高。
步骤（1）中，所述的醚化试剂优选为氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸叔丁酯，采用氯乙酸乙酯的时候，醚化反应容易发生，并且在下一步的还原反应中，乙基更加容易离去。
步骤（1）中的醚化反应在溶液中进行，所用的溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚和乙醚中的至少一种，优选为四氢呋喃，使四氢呋喃的时候，反应效率高，而且四氢呋喃便于回收，可以进一步降低生产的成本。
步骤（1）中，所述的醚化反应的温度为-40～100℃，进一步优选为-10～50℃。
作为进一步的优选，步骤（1）中，所述的无机碱为氢化钠，所述的醚化试剂为氯乙酸乙酯，所述的醚化反应在四氢呋喃中进行，此时，反应的效率最高，反应中生成的杂质最少。
步骤（2）中，所述的有机溶剂为非质子溶剂，优选为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，进一步优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环等醚类溶剂，选用这些醚类溶剂时更有利于还原反应的进行。有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分分散即可。
步骤（2）中，所述的醇优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇，这些醇价格较为便宜，且能够有效地促进硼氢化钠的还原。
步骤（2）中，所述的硼氢化钠和醇的摩尔比优选为1:1～5，硼氢化钠和醇的摩尔比会影响所述还原反应的转化率和选择性，当醇的用量过大的时候，会使反应过程中的杂质增加；当醇的用量过小的时候，反应进行的不完全，降低反应的产率。
步骤（2）中，所述的还原反应的温度为-20-100℃，优选为0℃～50℃。
作为进一步的优选，步骤（2）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的醇为甲醇，此时，还原反应的效率最高，副反应最少。
步骤（3）中，氢气的压力为1-10bar。
步骤（3）中，所述的加氢催化剂可以为雷尼镍、钯碳或铂碳等金属催化剂。
步骤（3）中，所述的脱保护反应在极性溶剂中进行，所述的极性溶剂优选为低级脂肪醇和酯类溶剂，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸甲酯。
步骤（3）中，所述的脱保护反应的温度为-20℃～100℃，优选为25～100℃，进一步优选为20℃～80℃。
作为进一步的优选，步骤（3）中，所述的脱保护反应在乙醇中进行，所述的加氢催化剂为钯碳，此时，苄氧羰基的脱除效率较高，并且能够减少杂质的产生。
步骤（1）～（3）中，以TLC检测各步骤反应终点；除步骤（2）中的醇与硼氢化钠的用量比之外，反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应；各步骤的反应溶剂和催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂和催化剂的用量；各步骤的后处理方法可以根据本领域技术人员的知识进行选择，例如柱层析。
同现有技术相比，本发明具有以下效果：所用试剂廉价易得，操作简便、安全，生产成本低，设备利用率高，反应周期短，产物纯度好，产率高，各中间体易于纯化，对环境友好，适合工业化大生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明内容，以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。
实施例1
氮气保护下，将6.3g NaH（60%含量）悬浮于120mL四氢呋喃。将35.0g化合物II缓慢滴加到上述悬浮液中。将24.6g氯乙酸乙酯滴加到反应液中，TLC检测反应完全，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得淡黄色粘稠液体化合物Ⅳ的粗品43g，收率96%（以化合物Ⅰ计）。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.21-1.29（m,6H），1.40(s,3H),1.82(d,J=14.5Hz,1H),2.18-2.23(m,1H),3.91(d,J=4.2Hz,1H),4.08(d,J=5.6Hz,1H),4.14-4.24(m,4H),4.57(s,2H),5.10(dd,J1=12.5Hz,J2=2.7Hz,2H),6.00(d,J=8.7Hz,1H),7.28-7.36（m,5H）.
实施例2
将45g化合物Ⅳ溶于四氢呋喃，在室温加入5g硼氢化钠，将10mL甲醇缓慢滴加到上述溶液中,室温搅拌过夜。TLC显示反应完全,加水150mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接进入下一步反应。
实施例3
将38.7g化合物V溶于乙醇，称取2.0g5%钯碳，氢气环境中反应5小时，TLC检测反应完全。将钯碳抽滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到替卡格雷中间体I22.8g，收率95%，HPLC纯度98%以上，保留时间与标准品一致。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.95(d,J=12.0Hz,2H),2.10-2.14(m,1H),3.43(d,J=6.0Hz,1H),3.55-3.63(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.90(s,J=4.2Hz,1H),4.57(d,J=5.4Hz,1H),4.66(d,J=5.0Hz,1H)。
对比例1
将45g化合物Ⅳ溶于220mL甲醇，加入6.50g硼氢化钠，升温至45℃后，在45℃条件下搅拌过夜。TLC显示有少量产物生成，反应很杂，无法进行有效的后处理。
对比例2
将45g化合物Ⅳ溶于220mL四氢呋喃，加入6.50g硼氢化钠，升温至45℃后，在45℃条件下搅拌过夜。TLC显示完全无产物生成。
Claims (10)
1.一种替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在碱性条件下，化合物Ⅱ与醚化试剂Ⅲ发生醚化反应，得到化合物Ⅳ；
所述的化合物Ⅱ的结构如式（Ⅱ）所示：
所述的醚化试剂Ⅲ的结构如式（Ⅲ）所示：
所述的化合物Ⅳ的结构如式（Ⅳ）所示：
式（Ⅱ）～式（Ⅳ）中，R为C1～C5烷基，X为Br或Cl，Cbz为苄氧羰基；
（2）将步骤（1）得到的化合物Ⅳ和硼氢化钠或硼氢化钾分散于有机溶剂中得到混合体系，向所述混合体系中滴加醇进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
所述的醇为R’OH，R’为C1～C4烷基；
所述的化合物Ⅴ的结构如式（V）所示：
（3）在氢气环境中，步骤（2）得到的化合物Ⅴ在加氢催化剂的作用下发生脱保护反应，得到所述的替卡格雷中间体；
所述的替卡格雷中间体的结构如式（Ⅰ）所示：
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的碱性条件通过加入无机碱进行调节，所述的无机碱为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠和甲醇钠中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的醚化试剂优选为溴乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸甲酯或氯乙酸叔丁酯。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的醚化反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇二甲醚和乙醚中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的无机碱为氢化钠，所述的醚化试剂为溴乙酸乙酯，所述的醚化反应在四氢呋喃中进行。
6.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚、异丙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
8.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂为四氢呋喃，所述的醇为甲醇。
9.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的加氢催化剂为雷尼镍、钯碳或铂碳。
10.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的脱保护反应在极性溶剂中进行，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸甲酯。
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