CN106854208B - 肿瘤抑制剂mln4924的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，属于化学合成领域，该方法以化合物A和化合物E为起始原料，经光延反应、氨化反应、脱保护基和磺酯化四步反应即可合成目标产物MLN4924，具有合成路线短的优点，且原料来源广、成本低、反应条件温和、操作安全，对环境友好、收率高，可达40%以上，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法。
背景技术
泛素－蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)是细胞内一系列生命进程的重要调节方式，参与和调控细胞的增殖、分化和凋亡等，与疾病的发生发展关系密切。研究证实，UPS在心血管疾病中具有重要的病理生理学意义，可调节动脉粥样硬化、缺血后再灌注损伤、家族性心肌病、心肌肥厚和心脏衰竭等重要疾病的发生和发展。以及最新的研究表明，UPS的重要作用还在于其被充分利用后，可以代谢诸如毒素、脂肪、癌细胞在内的人体垃圾，另外代谢产生的能量可刺激细胞进行自我复制以完成人体的自我代谢修复功能。与UPS相关的酶有泛素活化酶、泛素连接酶等。而Pevonedistat，又称MLN4924(游离形式)，其结构式如下所示，
分子式为C21H25N5O4S，分子量为443.52，CAS号：1160295-21-5(游离态：905579-51-3)，是一种高活性的NAE酶(NEDD8活化酶)抑制剂，IC50为0.004μM，它能特异性地针对泛素－蛋白酶体系统，同时它也是一种高选择性的抑制剂，与NAE酶相似的UAE、SAE、UBA6和ATG7等酶的IC50分别为1.5μM、8.2μM、1.8μM以及＞10μM。同时还发现，MLN4924没有抑制转移RNA合成酶的活性以及没有ATP使用酶(ATP-using enzyme)的抑制活性。目前Pevonedistat正进行II期临床试验，用于实体瘤、急性白血病、恶性肿瘤的治疗。Pevonedistat其结构特点是由四部分构成，即含三个手性中心的五员碳环、吡咯并嘧啶杂环、含手性的茚胺、磺胺酯。其合成难度较大，在已有的专利或文献报道中，缺点是合成路线较长，或原料昂贵。关于Pevonedistat的合成主要有以下几种方法，主要涉及游离形式MLN4924的合成。
1.合成路线一：MLN4924首先在专利WO 2007092213中报道了合成方法，合成路线如下所示：
上述反应步骤为15步，涉及到酶拆分会造成中间体损失，自由基去羟基用到毒性较大的锡试剂，以及繁琐的保护基选择等，这些缺点都不利于合成的放大。
2.合成路线二：J.Org.Chem.2011,76,3557–3561、US8716304报道了MLN4924以D-核糖为起始原料的合成方法，合成路线如下：
上述反应步骤为18步，路线过长，且反应步骤有较苛刻的无水无氧操作，以及使用贵金属催化剂、易燃试剂等，这些缺点更不利于产物的放大制备。
3.合成路线三：Org.Process Res.Dev.2015,19,1299-1307报道了一条较为简单的方法，通过8步反应得到Pevonedistat，合成路线如下：
上述合成路线虽然总收率为25％，但其起始物料手性的五员环氨基羧酸、二氯嘧啶乙醛价格昂贵，其制备也不容易。
综上所述，目前的合成方法或存在路线长，或收率低，或纯化繁琐，或原料昂贵，或反应条件苛刻等缺点，并且Pevonedistat已经处于II期临床，但还未见国内研究人员相关的合成报道。因此，急需发展一条具有反应条件温和、路线简单、原料价格便宜、环境友好、产品质量好、适合放大生产等优点的路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种合成路线短、原料易得、成本低、条件温和、适用于工业化大规模生产的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，合成路线为：
具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E经光延反应合成化合物B；
(2)氨化反应：化合物B与化合物F氨化合成化合物C；
(3)脱保护基：化合物C脱去保护基R1和R2得到化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；
其中，所述R1为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；R2为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；X为氯、溴或碘中的任意一种。
苄基为苄基醚及取代的苄基醚类保护基，硅烷基为叔丁基二甲基硅及叔丁基二苯基硅等硅烷类保护基，缩酮为丙酮化物保护基，缩醛为芳香亚甲基等缩醛类保护基，酯为乙酸酯及苯甲酸酯等酯类保护基。
进一步地，所述光延反应中化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的任意一种；所述磷试剂为三苯基膦、三丁基磷、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯中的任意一种，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的任意一种。
进一步地，所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:1～3:1～10:1～10，所述反应的温度为0～100℃，反应时间为1～12h。
进一步地，所述氨化反应中化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或甲苯中的任意一种；所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种。
进一步地，所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，所述反应的温度为25～150℃，反应时间为1～24h。
进一步地，所述脱保护基的具体操作为化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下40～55℃搅拌4.5～5.5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至7～8，所得固体为化合物D。
进一步地，所述磺酯化的反应如下：
其中，所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:2～5，所述反应的温度为25～100℃，反应时间为1～12h。
本发明具有以下优点：本发明公开了一种肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，该方法以化合物A和化合物E为起始原料，经光延反应、氨化反应、脱保护基和磺酯化四步反应即可合成目标产物MLN4924，具有合成路线短的优点，且原料来源广、成本低、反应条件温和、操作安全，对环境友好、收率高，可达40％以上，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，合成路线为：
步骤(4)具体为：
实施例1：肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为四氢呋喃；所述磷试剂为三苯基膦，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二甲酯；所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:1:1:1，所述反应的温度为0℃，反应时间为12h；
(2)氨化反应：化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为正丁醇；所述碱为二异丙基乙基胺；所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:1:1，所述反应的温度为25℃，反应时间为24h；
(3)脱保护基：化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下40℃搅拌4.5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至7，所得固体为化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:2，所述反应的温度为25℃，反应时间为12h；
其中，所述R1、R2均为为苄基；X为氯。
实施例2：肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为二氯甲烷；所述磷试剂为三丁基磷，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二异丙酯；所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:3:10:10，所述反应的温度为100℃，反应时间为1h；
(2)氨化反应：化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为异丙醇；所述碱为三乙胺；所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:5:5，所述反应的温度为150℃，反应时间为1h；
(3)脱保护基：化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下55℃搅拌5.5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至8，所得固体为化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:5，所述反应的温度为100℃，反应时间为1h；
其中，所述R1为硅烷基；R2为缩酮；X为溴。
实施例3：肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为甲苯；所述磷试剂为亚磷酸三甲酯，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二叔丁酯；所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:2:2:2，所述反应的温度为12℃，反应时间为3h；
(2)氨化反应：化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为乙醇；所述碱为碳酸钾；所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:1.5:2，所述反应的温度为80℃，反应时间为20h；
(3)脱保护基：化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下42℃搅拌5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至7.5，所得固体为化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:3，所述反应的温度为55℃，反应时间为10h；
其中，所述R1为缩醛；R2为酯；X为碘。
实验例：
1.化合物A的制备：化合物A可以市场上购买，也可以采用下述合成路线制备：
(1)合成化合物G
在500ml三口反应瓶中，加入化合物H(20g，56mmol)，四氢呋喃(200ml)，冷却至-25℃，滴加LDA(2.0M，30ml，60mmol)，30min滴完。滴毕，继续搅拌3h。滴加饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯分液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物G，淡黄色油状物19g，不经纯化，直接用于下步反应。
(2)合成化合物A
在500ml单口反应瓶中，加入化合物G(19g，53mmol)，乙酸乙酯(250ml)，7.5％钯碳(4g)，在25℃常压下进行氢化反应6h，过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物A，无色油状物，13g，两步总收率64％。
2.化合物B的制备：
在500ml三口反应瓶中，氮气保护下，分别依次加入化合物A(10g，27.8mmol)，E(4.3g，28mmol)，三苯基膦(14.6g，56mmol)，无水四氢呋喃(300ml)，冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(11.3g，56mmol)，1小时滴完。滴毕，继续搅拌2小时，减压浓缩，除去溶剂，加入乙醚，于0℃静置12小时，抽滤除去固体，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得化合物B，白色固体，11g，收率80％。
3.化合物C的制备：
250ml三口瓶瓶中，加入化合物B(10g，20mmol)，化合物F(2.7g，20mmol)，二异丙基乙胺(3.9g，30mmol)，正丁醇(100ml)，回流搅拌24h，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入自来水于冰浴下搅拌，析出固体，抽滤，水洗，得化合物C，白色固体，9g，收率76％。
4.化合物D的制备：
250ml单口瓶中加入化合物C(9g，15.1mmol)，四氢呋喃(50ml)，稀盐酸(2.0M，50ml)，加热至45℃搅拌5小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，水层用饱和碳酸氢钠调pH7～8，静置析出固体，抽滤，真空干燥得化合物D，白色固体，5g，收率90％。
5.Pevonedistat的制备：
在250ml三口反应瓶中，加入化合物D(5g，13.7mmol)，化合物I(11g，25mmol)，无水乙腈(70ml),加热至55℃搅拌8小时，冷却至室温，滴加稀盐酸(0.6M，35ml)搅拌2小时。加入氯化钠使溶液饱和分层，上层溶液加入浓盐酸(35％w/w，15ml)，在室温搅拌12小时。滴加饱和碳酸钠溶液调pH7～8，加入乙酸乙酯振摇萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱物浓缩后，加入氯化氢的乙醇溶液成盐析出固体，过滤得化合物Pevonedistat，白色固体，2.8g，收率42％。
Claims (7)
1.肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，合成路线为：
具体合成步骤为：
(1)光延反应：化合物A和化合物E经光延反应合成化合物B；
(2)氨化反应：化合物B与化合物F氨化合成化合物C；
(3)脱保护基：化合物C脱去保护基R1和R2得到化合物D；
(4)磺酯化：化合物D进行磺酯化得到Pevonedistat即目标产物肿瘤抑制剂MLN4924；
其中，所述R1为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；R2为苄基、硅烷基、缩酮、缩醛、酯中的任意一种或两种的组合；X为氯、溴或碘中的任意一种。
2.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述光延反应中化合物A和化合物E在溶剂、磷试剂和偶氮试剂的存在下合成化合物B，其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中的任意一种；所述磷试剂为三苯基膦、三丁基磷、亚磷酸三甲酯或亚磷酸三乙酯中的任意一种，所述偶氮试剂为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的任意一种。
3.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述化合物A、化合物E、磷试剂和偶氮试剂的摩尔比为1:1～3:1～10:1～10，所述反应的温度为0～100℃，反应时间为1～12h。
4.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述氨化反应中化合物B在溶剂和碱存在的环境下与化合物F发生亲核取代进行氨化反应合成化合物C，其中，所述溶剂为正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或甲苯中的任意一种；所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾或氢氧化钠中的任意一种。
5.如权利要求4所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述化合物B、化合物F和碱的摩尔比为1:1～5:1～5，所述反应的温度为25～150℃，反应时间为1～24h。
6.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述脱保护基的具体操作为化合物C在四氢呋喃和稀盐酸的存下40～55℃搅拌4.5～5.5h，冷却至室温后加入乙酸乙酯萃取，取水层用饱和碳酸氢钠调pH值至7～8，所得固体为化合物D。
7.如权利要求1所述的肿瘤抑制剂MLN4924的合成方法，其特征在于，所述磺酯化的反应如下：
其中，所述化合物D和化合物I的摩尔比为1:2～5，所述反应的温度为25～100℃，反应时间为1～12h。
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Denomination of invention: Synthesis of tumor inhibitor mln4924 Effective date of registration: 20200813 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BRIGHT BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2020980004954 |
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Date of cancellation: 20210809 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BRIGHT BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2020980004954 |
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Denomination of invention: Synthesis of tumor inhibitor mln4924 Effective date of registration: 20210817 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BRIGHT BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980007802 |
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Date of cancellation: 20220810 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BRIGHT BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980007802 |
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Denomination of invention: Synthesis of tumor inhibitor MLN4924 Effective date of registration: 20221109 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Chengdu SME financing Company Limited by Guarantee Pledgor: CHENGDU BRIGHT BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2022980021266 |