CN101456860B - 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents

4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备和纯化4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的新方法。该方法从价廉易得的L-苹果酸出发，经1位羧基和2位羟基同时官能团保护后，得到中间体I；中间体I选择性还原为中间体醇II；中间体醇II中的羟基再转化为易离去基团，得中间体III；中间体III和腺嘌呤进行亲核取代反应，得到中间体IV；中间体IV在甲醇中于酸或碱的作用下，同时完成保护基脱去和甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯粗品，粗品经重结晶纯化后得到纯品。同现有的制备方法相比，本工艺具有成本低廉、条件温和、反应过程中手性中心不易消旋化、生产效率高等特征，产物的质量和收率都有很大提高，成本大幅度降低，适合于大规模制备。

Description

4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯[4-(6-Amino-purin-9-yl)-2(S)-hydroxy-butyric acid methylester，简称DZ2002]的新制备和纯化方法。
背景技术
DZ2002是一个S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶(S-Adenosyl-L-homocysteine hydrolase，SAHH)的可逆抑制剂。研究证实：DZ2002选择性地抑制巨噬细胞的功能和活化B细胞功能，抑制细胞免疫和体液免疫反应，DZ2002在毒性剂量和治疗剂量间有较宽的距离，具有较高的治疗指数(Choneg-Sheng Yuan，USP：2005/0182075，2005；Yun-Feng Fu，Jun-Xia Wang，Jian-Ping Zuo etc.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，118，1229～1237；Brian R.Lawson，YuliaManenkova，Chong Yuan etc.，The Journal of Immunology，178，5366～5374，2007)。
已知的DZ2002的合成方法是从(S)-(-)-α-羟基丁内酯为起始原料，羟基经硅基保护后在钛酸四异丙酯作用下内酯开环，然后转化为相应的对甲苯磺酸酯，再与腺嘌呤发生亲核取代反应，脱除硅基保护基后得到产品DZ2002，具体如路线1所示。该制备方法中，(S)-(-)-α-羟基丁内酯价格昂贵，钛酸四异丙酯开环反应收率很低，后处理繁琐，并且手性中心在反应过程中容易发生消旋化；另外，采用柱层析的方法纯化DZ2002，费时费力，生产效率低下。
路线1：
Figure S2007101720194D00021
发明内容
本发明的目的是开发一种大规模制备和纯化DZ2002的有效方法，该方法以L-苹果酸为起始原料，本发明具有原料易得、成本低廉、操作简便、生产效率高、易于放大以及手性中心在反应过程中高度保持等特征。
本发明通过如下反应实施，如路线2所示：
路线2：
Figure S2007101720194D00031
本发明提供的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法包括下列步骤：
(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R1COR2或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R1和R2各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对甲氧基苯基等取代基。所述羰基化合物优选丙酮，二醇缩羰基化合物优选二甲醇缩丙酮，此时R1＝R2＝甲基。
L-苹果酸和保护试剂在弱酸催化下于适当溶剂中反应，可以方便地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时选择性保护的中间体I。保护基的种类和相应引入方法，具体可以参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。
(2)在还原剂作用下，步骤(1)得到的中间体I通过还原反应，得到得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基在还原剂硼烷试剂或者金属氢化物的作用下还原为相应的羟基，得到中间体醇II。其中所述的硼烷试剂是硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物等，所述金属氢化物可以是LiAlH4、NaBH4、KBH4或NaBH3CN。当还原剂为金属氢化物时，其可以单独使用或者和AlCl3、NiCl2、CeCl3、ZnCl2、LiCl或I2等试剂配合使用。优选采用硼烷或者其络合物作为还原剂，硼烷可以是现场生成，也可以采用市售试剂，更优选市售硼烷-二甲硫醚络合物。
(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，此时X为溴或者碘取代基；
具体地说，还原得到的中间体醇II的羟基进一步转变为相应的易于离去的基团，得到中间体III，其中X可以是Br、I等取代基，也可以是相应的对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基、乙酸酯基等活化酯基，以转化为甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基为宜。当中间体醇II的羟基转变为活化酯基时，所用的碱为选自三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶等中的有机碱；
(4)在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间体III和腺嘌呤在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应得到中间体IV。
具体地说，取代反应的温度为30℃～120℃，优选40℃～60℃；相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6或聚乙二醇等，优选18-冠-6；碱可以是氢化钠、K2CO3、Na2CO3、LiCO3、NaOH、KOH、LiOH等各种无机碱，也可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠、六甲基硅胺钾等有机碱，优选氢化钠、K2CO3或Na2CO3；溶剂可以是甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP、HMPA(六甲基磷酰三胺)等强极性非质子性溶剂，丙酮、丁酮等酮类溶剂，苯、甲苯等芳香性溶剂，乙酸乙酯，乙酸丁酯等酯类溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烃类溶剂，异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，优选甲酰胺、DMF、DMA、NMP或环丁砜。
(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于甲醇体系中同时脱去保护基并甲酯化，得到DZ2002粗品。
该步转化在盐酸/甲醇或醇钠/甲醇体系下进行，以盐酸/甲醇条件为宜。具体脱除保护基的方法，可以参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。
在本发明提供的制备方法中，其中步骤(3)和(4)可以通过如下步骤代替，即步骤(2)选择性还原得到的中间体醇II和腺嘌呤可以在膦试剂和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等类似试剂作用下，直接通过Mitsunobu反应得到亲核取代反应产物中间体IV，其中所述膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。
由上述方法得到的DZ2002粗品可以通过重结晶进行纯化。重结晶的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，也可以简单地用水重结晶，还可以醇-水混合物做溶剂进行重结晶。优选水作为重结晶溶剂。
以消旋的苹果酸为原料，通过本工艺也可以合成消旋的DZ2002，消旋体与Mosher试剂等手性酸通过酯化反应得到相应的酯。由于非对映异构体溶解性等物理性质的不同，经过重结晶等方法分离，再经过水解处理后便得到DZ2002，因此也在本发明保护范围之内。
同现有技术的制备方法相比，本发明具有如下明显优点：
1、现有技术采用(S)-(-)-α-羟基丁内酯为起始原料，价格昂贵(RMB 1788元/g，Aldrich，2007-2008)；本发明起始原料采用L-苹果酸，价廉易得(RMB 30元/kg)，成本大大降低；
2、在本发明制备方法中，手性中心在反应过程中被成环保护，因此不易发生消旋化，产品质量明显好于原工艺产品。比如，测得原工艺产品的比旋光值为+12.5°，而采用本发明生产的DZ2002，其比旋光值一般可控制在+18°～+20°。
3、本发明制备方法中，DZ2002粗产品可以通过重结晶方法进行纯化，生产效率高，易于放大生产。
具体实施方式：
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
(一)、L-苹果酸的选择性保护
实施例1
Figure S2007101720194D00061
L-苹果酸(4.0g，30.0mmol)(上海邦成化工有限公司)悬浮于干燥丙酮(100ml)中，加入对甲苯磺酸(60.0mg，0.33mmol)，混合物加热回流6h后，体系逐渐变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(100ml)稀释，并用二氯甲烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，得到一近乎无色透明油状物，经二氯甲烷/正己烷(1/5，v/v)重结晶，真空干燥，得一白色晶体I-1，2.0g，收率：50.0％。
实施例2
Figure S2007101720194D00071
L-苹果酸(4.0g，30.0mmol)悬浮于干燥苯(80ml)中，加入新鲜的苯甲醛(3.2g，30mmol)，吡啶对甲苯磺酸盐(151.0mg，0.6mmol)，混合物加热回流分水，约3h后，体系变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(100ml)稀释，并用二氯甲烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，得到一近乎无色透明油状物I-2，4.3g，收率：65.3％，不经纯化，下一步直接使用。
实施例3
Figure S2007101720194D00072
L-苹果酸(10.0g，74.6mmol)悬浮于新鲜2，2-二甲氧基丙烷(100ml)中，加入对甲苯磺酸(0.20g，1.04mmol)，室温下反应6h后，体系变澄清。浓缩除去溶剂，所得残余物用水(150ml)稀释，并用二氯甲烷充分萃取。合并所得有机相，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，得到一近乎无色透明油状物，慢慢固化后得一白色晶体I-1，4.8g，收率：37.0％。
实施例4
L-苹果酸(6.7g，50.0mmol)悬浮于新鲜乙醚(100ml)中，冰浴冷却下，加入重蒸丙醛(3.2g，55.0mmol)。然后于30min内滴加重蒸三氟化硼乙醚溶液(19.0ml，150.0mmol)，加毕后，保温反应3h。体系用水(100ml)稀释后，用乙醚充分萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，得到一透明油状物I-3，6.8g，收率：78.1％，不经纯化，下一步直接使用。
(二)保护后的L-苹果酸中间体I选择性还原为醇II(以R1＝R2＝甲基为例说明即I-1化合物，但不作任何限制)
实施例1将上一步所得I-1化合物(24.4g，0.14mol)溶于新鲜四氢呋喃(150ml)中，冰浴冷却下，于1.5h内逐滴加入硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2M，77.0ml，0.15mol)。滴加结束后，保温反应2h，再室温反应12h。向反应体系中缓慢滴加甲醇(77.0ml)以破坏残余的硼烷。滴加结束后，室温反应30min，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v洗脱)，得到醇II-1，收率：74.1～86.6％。
实施例2将上一步所得I-1化合物(24.4g，0.14mol)溶于新鲜四氢呋喃(50ml)中，室温下，此溶液于1h内逐滴加入硼氢化钠(6.4g，0.17mol)的四氢呋喃(50ml)悬浊液中。滴加结束后，向上述体系于1h内逐滴加入碘(21.6g，0.085mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，并室温反应2h。反应体系中缓慢滴加甲醇(50ml)，室温反应30min后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v洗脱)，得到醇II-1，收率：62.1～75.0％。
实施例3冰浴冷却下，新鲜的三氟化硼乙醚溶液(26.8g，0.19mol)于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g，0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，大量气体和白色浑浊生成。移去冰浴后室温反应1h。冰浴冷却下，于1.5h内逐滴加上一步所得I-1化合物(24.4g，0.14mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，加毕后，室温反应12h。反应体系中缓慢滴加甲醇(70ml)，室温反应30min后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v洗脱)，得到醇II-1，收率：55.0～65.3％。
实施例4冰浴冷却下，新鲜的三氟化硼乙醚溶液(26.8g，0.19mol)于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g，0.19mol)和新鲜二甲硫醚(11.8g，0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，大量气体和白色浑浊生成。移去冰浴后室温反应1h。冰浴冷却下，于1.5h内逐滴加入上一步所得I-1化合物(24.4g，0.14mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，加毕后，室温反应12h。反应体系中缓慢滴加甲醇(70ml)，室温反应30min后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v洗脱)，得到醇II-1，收率：71.2～85.6％。
实施例5冰浴冷却下，新鲜的三甲基氯硅烷(20.6g，0.19mol)的四氢呋喃(50ml)溶液于1.5h内滴加到硼氢化钠(7.2g，0.19mol)和新鲜二甲硫醚(11.8g，0.19mol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，大量气体和白色浑浊生成。移去冰浴后室温反应1h。冰浴冷却下，于1.5h内逐滴加上一步所得I-1化合物(24.4g，0.14mol)的四氢呋喃(50ml)溶液，加毕后，室温反应12h。反应体系中缓慢滴加甲醇(70ml)，室温反应30min后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1，v/v洗脱)，得到相应的醇II-1，收率：78.2～83.5％。
(三)中间体醇II转化为中间体III(以醇II-1为例说明，但不作任何限制)
实施例1
Figure S2007101720194D00101
上步所得醇II-1(52.8g，0.33mol)溶于新鲜吡啶(250ml)中，冰浴冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯(62.7g，0.33mol)，加毕后，室温反应5h。减压回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯(400ml)稀释后，分别用稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v洗脱)，得到中间体III-1，收率：59.8～67.6％。
实施例2
Figure S2007101720194D00102
上步所得醇II-1(32.0g，0.20mol)和N，N-二异丙基乙基胺(51.6g，0.40mol)溶于新鲜二氯甲烷(200ml)中，冰浴冷却下，于30min内滴加新鲜的甲磺酰氯(22.8g，0.20mol)，加毕后，室温反应3h。减压回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯(400ml)稀释后，分别用稀盐酸(5％)、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v洗脱)，得到中间体III-2，收率：71.2～77.7％。
实施例3
Figure S2007101720194D00111
三苯基膦(59.0g，0.23mol)于室温下分批加入到碘(57.2g，0.23mol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，反应15min后，加入咪唑(25.5g，0.38mol)，继续反应15min。然后向上述体系中滴加醇II-1(24.0g，0.15mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，并室温反应12h。反应体系浓缩后，所得残余物用甲基叔丁基醚充分萃取，萃取物浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v洗脱)，得到中间体III-3，收率：65.6～78.3％。
实施例4
Figure S2007101720194D00112
上步所得醇II-1(25.6g，0.16mol)溶于新鲜二氯甲烷(250ml)中，然后分批加入四溴化碳(68.2g，0.21mol)，冰浴冷却下，向上述体系中于1h内滴加三苯基膦(55.0g，0.21mol)的二氯甲烷(200ml)溶液，并室温反应12h。反应体系浓缩后，所得残余物用甲基叔丁基醚充分萃取，萃取物浓缩后所得残余物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10/1，v/v洗脱)，得到相应中间体III-4，收率：60.2～73.3％。
(四)腺嘌呤和中间体III的亲核取代反应(以III-1化合物为例说明，但不作任何限制)
实施例1腺嘌呤(47.0g，0.35mol)和18-冠-6(1.2g，4.5mmol)溶于新鲜DMF(250ml)中，室温下分批加入氢化钠(60％，14.0g，0.35mol)，加毕后，体系于60℃下反应2h。在60℃下，向上述体系中滴加上步所得III-1(53.4g，0.17mol)的新鲜DMF(50ml)溶液，并保温反应12h。冰浴冷却下，反应体系用水(300ml)稀释后，用乙酸乙酯充分萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1，v/v，然后10/1，v/v洗脱)，得到中间体IV-1，收率：29.2～35.3％。
实施例2腺嘌呤(47.0g，0.35mol)和18-冠-6(1.2g，4.5mmol)溶于新鲜甲酰胺(250ml)中，室温下分批加入氢化钠(60％，14.0g，0.35mol)，加毕后，体系于50℃下反应2h。在50℃下，向上述体系中滴加上步所得中间体III-1(53.4g，0.17mol)的新鲜二氧六环(50ml)溶液，并保温反应12h。减压除去溶剂后，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1，v/v，然后10/1，v/v洗脱)，得到相应中间体IV-1，收率：55.3～59.4％。
实施例3腺嘌呤(39.2g，0.29mol)、中间体III-1(44.0g，0.14mol)、无水碳酸钾(60.0g，0.44mol)和18-冠-6(1.0g，3.8mmol)悬浮于新鲜DMF(220ml)中，体系于50℃下反应12h，减压除去溶剂后，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1，v/v，然后10/1，v/v洗脱)，得到中间体IV-1，收率：44.3～55.0％。
实施例4腺嘌呤(39.2g，0.29mol)、中间体III-1(44.0g，0.14mol)、无水碳酸钾(60.0g，0.44mol)和18-冠-6(1.0g，3.8mmol)悬浮于新鲜DMF(220ml)中，体系于50℃下反应12h。冰浴冷却下，反应体系用水(300ml)稀释后，用乙酸乙酯充分萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1，v/v，然后10/1，v/v洗脱)，得到相应中间体IV-1，收率：40.1～51.0％。
(五)通过Mitsunobu反应制备中间体IV-1(以II-1化合物为例，但不作任何限制)
Figure S2007101720194D00131
实施例腺嘌呤(7.8g，0.058mol)、中间体II-1(4.5g，0.028mol)、三苯基膦(8.8g，0.034mol)溶于新鲜DMF(50ml)中，室温下向上述体系中滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(5.8g，0.034mol)，加毕后室温反应12h。冰浴冷却下，反应体系用水(50ml)稀释，乙酸乙酯充分萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后，浓缩，所得残余物直接经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1，v/v，然后10/1，v/v洗脱)，得到中间体IV-1，收率：38.0～47.2％。
(六)DZ2002粗品的合成(以R1＝R2＝甲基为例说明，但不作任何限制)
实施例1中间体IV-1(18.0g，0.065mol)溶于540ml甲醇中，搅拌和冰浴冷却下滴加盐酸/甲醇溶液(0.1mol)，30min内加毕。结束后移去冰浴，室温反应5h后，TLC检测反应完全(氯仿/甲醇＝10/1，v/v)。向反应液中加入适量硅胶后，浓缩溶剂，所得固体采用干法上样的方式转移到硅胶柱上，先用氯仿/甲醇＝10/1，v/v洗脱，再用氯仿/甲醇＝5/1，v/v洗脱，直至结束，含有DZ2002的洗脱液浓缩后，得到一浅黄色固体，即为DZ2002粗品，收率：51.8～72.5％。
实施例2中间体IV-1(18.0g，0.065mol)溶于540ml甲醇中，搅拌和冰浴冷却下分批加入固体甲醇钠(7g，0.13mol)，30min内加毕。结束后移去冰浴，室温反应约3h后，TLC检测反应完全(氯仿/甲醇＝10/1，v/v)，后处理方法同上述实施例1。收率：40.2～68.7％。
(七)DZ2002粗品的重结晶
实施例1上述DZ2002粗品(10g)悬浮于无水甲醇(50ml)，加热溶解完全后加入活性炭(1g)，继续加热搅拌30min后，趁热过滤，固体用少量热的甲醇洗涤，所得滤液减压下浓缩，在浓缩过程中逐渐有固体析出。当甲醇减少到原料体积的1/3时，向浓缩液中加入无水乙醚(50ml)，室温搅拌30min后，过滤，固体用无水乙醚洗涤后，真空干燥，得一近白色结晶，8.2g，1HNMR(DMSO-d6)：1.97～2.09(1H，m)，2.17～2.26(1H，m)，3.57(3H，s)，3.96～4.03(1H，m)，4.20～4.25(2H，t)，5.68～5.70(1H，d)，7.16(2H，s)，8.05(1H，s)，8.12(1H，s)。液相纯度不小于99.5％，单杂不大于0.2％，比旋光值：+18°～+20°，熔点：162～164℃。
实施例2上述DZ2002粗品(10g)悬浮于甲醇水溶液(50％，v/v)(50ml)中，加热溶解完全后加入活性炭(1g)，继续加热搅拌30min后，趁热过滤，固体用少量热的甲醇洗涤，所得滤液置于4℃冰箱中，加入少量DZ2002晶种后放置过夜，过滤，固体用少量冷的无水甲醇洗涤后，真空干燥，得到一近白色晶体，7.3g，具体指标与上述相符合。
实施例3上述DZ2002粗品(10g)悬浮于水(50ml)中，加热溶解完全后加入活性炭(1g)，继续加热搅拌30min后，趁热过滤，固体用少量热水洗涤，所得滤液置于4℃冰箱中，加入少量DZ2002晶种后放置过夜，过滤，固体用少量冷水洗涤后，真空干燥，得到一近白色晶体，6.8g，具体指标与上述相符合。

Claims (10)

1.一种制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，包括以下步骤：
(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R1COR2或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R1和R2各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基或对甲氧基苯基；
(2)步骤(1)得到的中间体I在选自硼烷试剂或者金属氢化物的还原剂作用下，还原得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基选择性还原为相应的羟基；
(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，其中X为溴或者碘取代基；
(4)在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间体III和腺嘌呤在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应，得到中间体IV；
(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于甲醇体系中同时脱去保护基并甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯；
或者，其中步骤(3)和(4)由以下步骤代替：步骤(2)得到的中间体醇II和腺嘌呤在膦试剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯作用下，通过Mitsunobu反应得到中间体IV，其中所述的膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。
2.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的羰基化合物为丙酮，二醇缩羰基化合物为二甲醇缩丙酮，此时R1＝R2＝甲基。
3.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的硼烷试剂为硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物，金属氢化物是LiAlH4、NaBH4、KBH4或NaBH3CN，且当所述还原剂为金属氢化物时，其可以单独使用或者和AlCl3、NiCl2、CeCl3、ZnCl2、LiCl或I2试剂配合使用。
4.根据权利要求3所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的还原剂为硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物。
5.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所用的酰氯为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
6.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应温度为30℃～120℃；相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6或聚乙二醇；碱是选自氢化钠、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、NaOH、KOH和LiOH中的无机碱，或是选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠和六甲基硅胺钾中的有机碱；溶剂是选自甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP和HMPA中的强极性非质子性溶剂，或是选自丙酮和丁酮中的酮类溶剂，或是选自苯和甲苯中的芳香性溶剂，或是选自乙酸乙酯和乙酸丁酯中的酯类溶剂，或是选自二氯甲烷和二氯乙烷中的氯代烃类溶剂，或是选自异丙醚、四氢呋喃和二氧六环中的醚类溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述温度为40℃～60℃；所述相转移催化剂为18-冠-6；所述碱为氢化钠、K2CO3或Na2CO3；所述溶剂为甲酰胺、DMF、DMA、NMP或环丁砜。
8.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(5)中的甲醇体系为盐酸/甲醇体系或醇钠/甲醇体系。
9.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，该方法进一步包括，步骤(5)得到的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯通过重结晶进行纯化，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水或醇-水混合物。
10.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，以消旋的苹果酸代替步骤(1)的L-苹果酸通过相同的步骤合成消旋的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2-羟基丁酸甲酯，通过进一步拆分后得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯。
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