CN102351838B - 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 - Google Patents

一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102351838B
CN102351838B CN 201110204344 CN201110204344A CN102351838B CN 102351838 B CN102351838 B CN 102351838B CN 201110204344 CN201110204344 CN 201110204344 CN 201110204344 A CN201110204344 A CN 201110204344A CN 102351838 B CN102351838 B CN 102351838B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxane
synthetic method
raw material
solvent
glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN 201110204344
Other languages
English (en)
Other versions
CN102351838A (zh
Inventor
洪浩
韦建
王金亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kailaiying Pharmaceutical Chemistry (Jilin) Technology Co.,Ltd.
Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd filed Critical Asymchem Laboratories Tianjin Co Ltd
Priority to CN 201110204344 priority Critical patent/CN102351838B/zh
Publication of CN102351838A publication Critical patent/CN102351838A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102351838B publication Critical patent/CN102351838B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法，其特征在于具体制备步骤如下：(1)投料；(2)反应；(3)后处理；(4)制得产品。本发明的优越性：1、本发明采用的原料均易得到，且价格便宜；所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料，可以满足规模化生产的需要；2、本专利采用简单的水解反应，同时采用分批加料的方法，溶剂用量少，节省了能源和后处理的时间，操作简便，适合规模化工业生产；3、本发明所采用的化学反应条件温和，整个反应过程中均无高温或低温反应，生产过程中工艺合理、生产安全可靠、成本低，无环境污染，适合规模化工业生产。

Description

一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法
(一)技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别是一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法。 
(二)背景技术：
1，4-二氧六环-2，5-二醇 
Figure BDA0000077532610000011
是合成多种天然产物的重要中间体，如丝氨酸等。广泛应用于医药、农药、制革、橡胶、防腐剂、香精香料和染料的生产；用于高纯度金属表面处理剂；是农药及医药化学品的重要中间体，具有重要的药用价值和发展前景。 
现阶段，制备此化合物的方法主要有以下几类： 
(1)以 
Figure BDA0000077532610000012
为起始原料，以水做溶剂，在强碱和低温条件下反应，过滤，蒸馏得到目标产物。此方法溶剂的用量很大，后处理时间冗长，操作不便，不能进行规模化生产。见参考文献US2768973A，October，30th，1956. 
(2)以 
Figure BDA0000077532610000013
为原料，在感光剂存在的条件下用氘代乙腈合成，反应条件苛刻，原料价格昂贵，成本高，基本上是以副产物的形式产生，无工业化应用的价值，见参考文献Miranda，Miguel A.；Izquierdo，M.Angeles；Perez-Ruiz，Raul；Journal of Physical  Chemistry A：Molecules，Spectroscopy，Kinetics，Environment，& General Theory；vol.107；nb.14；(2003)；p.2478-2482。 
(3)以1，4-二氧六环为起始原料，通过三步合成，中间产物分别为 
Figure BDA0000077532610000021
此方法步骤冗长，操作程序繁多复杂，不适合放大生产。见参考文献Monatsh.Chem.，1946，76，65。 
(4)以溴化苄和乙二醇为起始原料，通过3步合成，中间产物为 此方法需要用到价格较高的Pd/C做催化剂，且反应步骤较长，催化剂成本比较高。 
(5)以乙酸乙烯酯为起始原料，通过四步合成，中间产物分别为 
Figure BDA0000077532610000023
此方法步骤冗长，放大生产成本较高。 
以上几种合成方法因为步骤冗长，操作程序繁杂，原料价格昂贵，不适合规模化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条进行规模化生产的切实可行的合成路线。 
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，选用已经在市场上商业化或者易制备的原料 
Figure BDA0000077532610000024
为初始原料，其中X为Cl，Br或I。此方法的优势在于采用分批加料的方式，溶剂 水的用量较少，使用温和的反应试剂，大大提高了收率，节省能源和时间，成本低廉，工艺简单安全，已经放大到规模生产，是一种简单易行绿色环保的方法。 
本发明的技术方案：一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于具体制备步骤如下： 
(1)投料：向反应釜中加入纯化水，升温至20～60℃，分批加入无机碱类固体和主原料 
Figure BDA0000077532610000031
其中X为Cl，Br或I；无机碱类与主原料 
Figure BDA0000077532610000032
的摩尔比为0.5～4∶1；主原料 
Figure BDA0000077532610000033
和纯化水的用量比为1g/0.5～5ml； 
(2)反应：将步骤(1)所得体系在20～60℃保温反应； 
(3)后处理：向步骤(2)的反应体系中加入醇类溶剂或醚类溶剂，抽滤，滤饼用此醇类溶剂或醚类溶剂洗涤，滤液浓缩至无馏分，再向此体系中加入醇类溶剂或醚类溶剂，抽滤，并用此醇类溶剂或醚类溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩至无馏分； 
其中主原料 
Figure BDA0000077532610000034
与后处理操作中醇类溶剂或醚类溶剂的用量比第一次为1g/1～4ml，第二次为1g/0.5～3ml，第三次为1g/1～4ml，第四次为1g/0.5～3ml； 
(4)制得产品：即得1，4-二氧六环-2，5-二醇。 
上述步骤(1)中无机碱类是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾；无机碱类与主原料 
Figure BDA0000077532610000035
的摩尔比为0.5～3∶1；主原料 
Figure BDA0000077532610000036
和 纯化水的用量比为1g/0.5～4ml，升温温度为25～50℃。 
上述步骤(2)中反应温度优选为25～50℃。 
上述步骤(3)中醇类溶剂或醚类溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚；主原料 
Figure BDA0000077532610000041
与后处理操作中醇类溶剂或醚类溶剂的用量比第一次为1g/1～3ml，第二次为1g/0.5～2ml，第三次为1g/1～3ml，第四次为1g/0.5～2ml。 
上述步骤(1)中无机碱类是碳酸氢钠，碳酸氢钾；无机碱类与主原料 
Figure BDA0000077532610000042
的摩尔比为0.5～2.0∶1；主原料 
Figure BDA0000077532610000043
和纯化水的用量比为1g/0.5～1ml，升温温度为30～45℃。 
上述步骤(2)中反应温度进一步优选为30～45℃。 
上述步骤(3)中醇类溶剂或醚类溶剂为甲醇，乙醇，乙醚，二氧六环和甲基叔丁基醚；主原料 
Figure BDA0000077532610000044
与后处理操作中醇类溶剂或醚类溶剂的用量比第一次为1g/1.5～2ml，第二次为1g/0.5～1ml，第三次为1g/1.5～2ml，第四次为1g/0.5～1ml。 
上述步骤(1)中无机碱类是碳酸氢钠。 
上述步骤(3)中醇类溶剂或醚类溶剂为甲醇，二氧六环。 
本发明的优越性： 
1、本发明采用的原料均易得到，且价格便宜；所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料，可以满足规模化生产的需要； 
2、本专利采用简单的水解反应，同时采用分批加料的方法，溶 剂用量少，节省了能源和后处理的时间，操作简便，适合规模化工业生产； 
3、本发明所采用的化学反应条件温和，整个反应过程中均无高温或低温反应，生产过程中工艺合理、生产安全可靠、成本低，无环境污染，适合规模化工业生产。 
(四)附图说明：
图1：为本发明所涉一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法的步骤流程图。 
图2：为本发明所涉一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法的化学反应过程流程图。 
结合图1和/或图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。 
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在每一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动。 
实施例1： 
(1)投料：向1000L反应釜中加入85.0kg纯化水(0.5ml/1g)，升温至35～45℃，分10批加入116.6kg碳酸氢钠固体(1.0eq)和170.0kg(1.0eq)主原料 
Figure BDA0000077532610000051
(2)反应：在35～45℃温度下保温反应； 
(3)后处理：反应毕，向反应体系中加入340L二氧六环(2ml/1g)，抽滤，滤饼用85L二氧六环(0.5ml/1g)洗涤，滤液浓缩至无馏分，再用340L二氧六环(2ml/1g)溶解粗品，抽滤，并用 85L二氧六环(0.5ml/1g)洗涤滤饼，滤液浓缩至无馏分； 
(4)制得产品：即得1，4-二氧六环-2，5-二醇72.0kg，收率43.2％，核磁纯度(NMR)：98.9％。 
终产品检测实验数据如下：mp：96～97℃， 1H-NMR(CDCl3，500HZ)：δ2.0(-OH上的H)，5.44(CH上的H)，3.98，3.73(CH2上的H)。 
实施例2： 
(1)投料：向3000L反应釜中加入1158.5kg纯化水(5ml/1g)，升温至50～60℃，分10批加入466kg碳酸钠固体(4.0eq)和231.7kg(1.0eq)主原料 
(2)反应：在50～60℃温度下，保温反应； 
(3)后处理：反应毕，向反应体系中加入686L甲基叔丁基醚(4ml/1g)，抽滤，滤饼用514L甲基叔丁基醚(3ml/1g)洗涤，滤液浓缩至无馏分，再用686L甲基叔丁基醚(4ml/1g)溶解粗品，抽滤，并用514L甲基叔丁基醚(3ml/1g)洗涤滤饼，滤液浓缩至无馏分； 
(4)制得产品：即得1，4-二氧六环-2，5-二醇65.0kg，收率39.0％，核磁纯度(NMR)：98.5％。 
终产品检测实验数据如下：mp：96～97℃，1H-NMR(CDCl3，500HZ)：δ2.0(-OH上的H)，5.44(CH上的H)，3.98，3.73(CH2上的H)。 
实施例3： 
(1)投料：向500L反应釜中加入74kg纯化水(0.5ml/1g)，升温至20～30℃，分4批加入34.7kg碳酸氢钾固体(0.5eq)和148.4kg(1.0eq)主原料 
Figure BDA0000077532610000071
(2)反应：在20～30℃温度下保温反应； 
(3)后处理：反应毕，向反应体系中加入117L甲醇(1ml/1g)，抽滤，滤饼用59L甲醇(0.5ml/1g)洗涤，滤液浓缩至无馏分，再用117L甲醇(1ml/1g)溶解粗品，抽滤，并用59L甲醇(0.5ml/1g)洗涤滤饼，滤液浓缩至无馏分； 
(4)制得产品：即得1，4-二氧六环-2，5-二醇33.0kg，收率39.6％，核磁纯度(NMR)：98.6％。 
终产品检测实验数据如下：mp：96～97℃，1H-NMR(CDCl3，500HZ)：δ2.0(-OH上的H)，5.44(CH上的H)，3.98，3.73(CH2上的H)。 
由此可见，本发明中公开的1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法所得产品纯度均在98％以上，工艺条件稳定，是可行的、污染较低的合成工艺，采用的原料毒性小，对人体的伤害小，适合进行规模化生产。 
本发明的实验效果分析：由上述实施例可以看出，所述合成方法收率高，所得产品的纯度高，采用的原料易得，工艺合理、生产安全可靠、无高温高压反应、反应条件温和、生产成本低。 

Claims (7)

1.一种4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）投料：向反应釜中加入纯化水，升温至25～50°C，分批加入无机碱类固体和主原料
Figure FDA00002843594700011
其中X为Cl，Br或I；无机碱类是碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾；无机碱类与主原料
Figure FDA00002843594700012
的摩尔比为0.5～3：1；主原料
Figure FDA00002843594700013
和纯化水的用量比为1g/0.5～4ml；
（2）反应：将步骤（1）所得体系在20～60°C保温反应；
（3）后处理：向步骤（2）的反应体系中加入醇类溶剂或醚类溶剂，抽滤，滤饼用此醇类溶剂或醚类溶剂洗涤，滤液浓缩至无馏分，再向此体系中加入醇类溶剂或醚类溶剂，抽滤，并用此醇类溶剂或醚类溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩至无馏分；
其中，醇类溶剂或醚类溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚；主原料
Figure FDA00002843594700014
与后处理操作中醇类溶剂或醚类溶剂的用量比第一次为1g/1～3ml，第二次为1g/0.5～2ml，第三次为1g/1～3ml，第四次为1g/0.5～2ml；
（4）制得产品：即得1，4-二氧六环-2，5-二醇。
2.根据权利要求1所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（2）中反应温度优选为25～50°C。
3.根据权利要求1所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（1）中无机碱类是碳酸氢钠，碳酸氢钾；无机碱类与主原料
Figure FDA00002843594700021
的摩尔比为0.5～2.0：1；主原料和纯化水的用量比为1g/0.5～1ml，升温温度为30～45°C。
4.根据权利要求2所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（2）中反应温度进一步优选为30～45°C。
5.根据权利要求1所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（3）中醇类溶剂或醚类溶剂为甲醇，乙醇，乙醚，二氧六环和甲基叔丁基醚；主原料
Figure FDA00002843594700023
与后处理操作中醇类溶剂或醚类溶剂的用量比第一次为1g/1.5～2ml，第二次为1g/0.5～1ml，第三次为1g/1.5～2ml，第四次为1g/0.5～1ml。
6.根据权利要求3所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（1）中无机碱类是碳酸氢钠。
7.根据权利要求5所说的一种1，4-二氧六环-2，5-二醇的合成方法，其特征在于所说的步骤（3）中醇类溶剂或醚类溶剂为甲醇，二氧六环。
CN 201110204344 2011-07-21 2011-07-21 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法 Active CN102351838B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110204344 CN102351838B (zh) 2011-07-21 2011-07-21 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201110204344 CN102351838B (zh) 2011-07-21 2011-07-21 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102351838A CN102351838A (zh) 2012-02-15
CN102351838B true CN102351838B (zh) 2013-07-24

Family

ID=45575508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201110204344 Active CN102351838B (zh) 2011-07-21 2011-07-21 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102351838B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712972A (zh) * 2016-03-28 2016-06-29 沈阳化工大学 一种多羟基二噁烷类化合物的冰冻晶化纯化方法
CN110590733B (zh) * 2019-09-29 2020-05-05 江西开元生物医药科技有限公司 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2768973A (en) * 1954-11-30 1956-10-30 Du Pont Preparation of glycolaldehyde by hydrolysis of 4-chloro-2-oxodioxolane
WO1993019058A2 (en) * 1992-03-19 1993-09-30 Biopak Technology Ltd. Process for the production of cyclic esters from hydroxy acids and derivatives thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2768973A (en) * 1954-11-30 1956-10-30 Du Pont Preparation of glycolaldehyde by hydrolysis of 4-chloro-2-oxodioxolane
WO1993019058A2 (en) * 1992-03-19 1993-09-30 Biopak Technology Ltd. Process for the production of cyclic esters from hydroxy acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102351838A (zh) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102898382B (zh) 一种2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成方法
CN108558800A (zh) 一种低成本的2,5-呋喃二甲酸的工业化制备方法
CN103724279B (zh) 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法
CN101274915B (zh) 一种合成异噁唑的方法
CN102351838B (zh) 一种1,4-二氧六环-2,5-二醇的合成方法
CN101977922B (zh) 脱水糖醚的制备方法
CN103497157B (zh) 一种2-咪唑烷酮的合成方法
CN102531897B (zh) 一种制备α-取代丙二酸二乙酯衍生物的方法
CN103788010B (zh) 非布索坦中间体及其制备方法
CN104710402A (zh) 一种二环己基冠醚的合成方法
CN104326988B (zh) 一种2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成方法
CN103497138B (zh) 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN103275056B (zh) 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN104262189A (zh) 一种液相制备高纯度 n,n-二乙基甲酰胺的方法
CN105017044A (zh) 一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法
CN104277027A (zh) 一种(r)- 碳酸丙烯酯的制备方法
CN104098444A (zh) 2,2-二氟乙醇的制备方法
CN101519373A (zh) 一种2,6-二氟吡啶的合成方法
CN105481702B (zh) 一锅法合成间氨基苯乙醚的方法
CN103992278A (zh) 一种胞嘧啶的合成方法
CN103965053B (zh) 一种脂肪叔胺的合成方法
CN103408450A (zh) 一种苊并咪唑氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物催化合成他米巴罗汀的方法
CN105418613A (zh) 一种腺嘌呤的绿色环保制备方法
CN105348285A (zh) 一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法
CN104262160A (zh) 一种2-硝基-2-甲基-1-丙醇的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230329

Address after: 300457 No. 6, Dongting Third Street, Binhai New Area Economic and Technological Development Zone, Tianjin

Patentee after: ASYMCHEM LABORATORIES (TIANJIN) Co.,Ltd.

Patentee after: Kailaiying Pharmaceutical Chemistry (Jilin) Technology Co.,Ltd.

Address before: 300457 No. 6 Dongting Third Street, Seventh Avenue, Tianjin economic and Technological Development Zone, Tanggu District, Tianjin

Patentee before: ASYMCHEM LABORATORIES (TIANJIN) Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right