CN105418613A - 一种腺嘌呤的绿色环保制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及一种腺嘌呤的绿色环保制备方法。该方法是利用硝基甲烷于有机碱催化剂、氯化铵存在下，在醇溶剂中和氰胺反应得到1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亚氨基丙烯(Ⅱ)，再于加氢催化剂和甲酰化试剂存在下，经加氢还原硝基和缩合成环“一锅法”制备腺嘌呤。本发明原料价廉易得，操作简单，不使用三氯氧磷，工艺绿色环保、成本低，产品纯度高，收率高，适于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种腺嘌呤的制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
腺嘌呤(Ⅰ)，化学名为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。腺嘌呤具有重要的生理机能，能促进白细胞增生，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别用于肿瘤化疗或其它原因引起的白细胞减少症。同时腺嘌呤还用于制备嘌呤类衍生物等药品，每年有数百吨腺嘌呤出口销往国际市场。
现有腺嘌呤的制备方法主要有以下三种：
次黄嘌呤法：以次黄嘌呤和三氯氧磷、无水吡啶作用得到N-嘌呤基-6-吡啶鎓氯化物，再用氨甲醇溶液氨化合成腺嘌呤，总收率为73％。参见林紫云等，中国医药工业杂志2003,34(3),111-112，反应路线1。
反应路线1
该方法使用吡啶、二氯乙烷等大量有毒有害的有机溶剂，且使用三氯氧磷，后处理产生大量废液，无法工业化生产。
丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒盐酸盐于甲醇钠存在下缩合生成4,6-二羟基嘧啶，然后经硝化、三氯氧磷氯化制备4,6-二氯-5-硝基嘧啶，氨水氨化得4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰胺和保险粉环合而得腺嘌呤。中国专利CN102127081对此进行了优化，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，铁粉还原制备4,6-二氯-5-氨基嘧啶，再与甲酰胺、氨水‘一锅法’反应制备腺嘌呤。见反应路线2。
反应路线2
该方法反应步骤长，操作繁琐，且使用三氯氧磷氯代和铁粉还原，后处理产生大量废液，三废治理量大，难于工业化生产。
腺苷法：利用腺苷在酸催化下经N-乙酰化制备乙酰腺嘌呤，然后于氢氧化钠水溶液水解制备腺嘌呤，反应路线3。参见吕志东等，医药前沿，2012年11期8。
反应路线3
该法原料价格较高，不易获得，且腺苷乙酰化时容易产生其它乙酰化副产物。
因此，工业化生产亟需研发一种绿色环保、操作简便安全的腺嘌呤生产方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种腺嘌呤的绿色环保制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种腺嘌呤的绿色环保制备方法，包括如下步骤：
(1)在醇溶剂中，使硝基甲烷于有机碱、氯化铵作用下，和氰胺反应得到1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亚氨基丙烯(Ⅱ)；
所述有机碱为1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶或吗啡啉；
(2)直接向步骤(1)所得反应混合物中加入加氢催化剂和甲酰化试剂，经氢气加氢还原和缩合成环“一锅法”制得腺嘌呤；
所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；中所述的甲酰化试剂为甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯；
步骤(2)反应完毕后，回收醇溶剂，向剩余物中加入适量活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述有机碱用量为硝基甲烷质量的0.1-4％；优选0.5-2％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，氯化铵、氰胺和硝基甲烷的物质的量比为氯化铵：氰胺：硝基甲烷＝(2.0-3.0)：2.0-3.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为10-50℃，反应时间2-8小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍。按5％钯炭计或按纯品兰尼镍计，所述加氢催化剂用量为硝基甲烷的0.1-5％质量比；优选0.2-1％。所述5％钯炭是指钯的质量百分含量为5％，所述50％兰尼镍，是指含水质量百分比为50％的兰尼镍。
根据本发明优选的，步骤(2)，甲酰化试剂和硝基甲烷的物质的量比为(2.0-3.0)：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述“一锅法”经氢气加氢还原和缩合的反应分二阶段升温:温度为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时；然后，再升温至温度为60-80℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-4小时。本发明优选分阶段升温的好处在于前一阶段(10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时)主要将硝基还原为氨基，后一阶段(温度为60-80℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-4小时)，主要进行氨基和甲酰化试剂缩合生成目标产品，同时促进硝基彻底还原，另外，在氢气氛围下缩合，避免了腺嘌呤的氧化。
本发明优选的，步骤(2)所述反应完毕，回收醇溶剂，向剩余物中加入1-5％活性炭(质量比)，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到浅黄色固体腺嘌呤。
本发明的方法反应路线如下(反应路线4)：
反应路线4
本发明的技术特点及优良效果：
本发明提供了一种腺嘌呤的简便制备方法，该方法是利用硝基甲烷于有机碱、氯化铵和醇溶剂中，和氰胺反应得到1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亚氨基丙烯(Ⅱ)，再于加氢催化剂和甲酰化试剂存在下，经氢气加氢还原和缩合成环“一锅法”制备腺嘌呤。
本发明使用廉价的氯化铵在反应体系中和1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亚氨基丙烯(Ⅱ)交换，就地生成Ⅱ的盐酸盐和氨，使中间体得到稳定。产品收率高达92.5％。
本发明原料价廉易得，操作简单，由硝基甲烷“一锅法”制备腺嘌呤。
本发明不使用三氯氧磷，工艺绿色环保、成本低，产品纯度高，适于规模化工业生产。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。原料硝基甲烷、40％或50％氰胺、甲酰胺等均为市售产品。终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。实施例中试剂、原料的浓度％均为质量百分比。
实施例1：腺嘌呤的制备
向250毫升反应釜中加入50克甲醇，6.1克(0.1摩尔)硝基甲烷，50毫克DBU，11.8克(0.22摩尔)氯化铵，18.5克(0.22摩尔)50％氰胺，25至30℃反应3小时。加入0.3克50％兰尼镍，11.3克(0.25摩尔)甲酰胺，氮气置换3次后，保持内温为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时。然后升温至温度为60-65℃，反应2-4小时。加热，蒸馏回收甲醇，向剩余物中加入50克水，0.5克活性炭，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到12.1克浅黄色固体腺嘌呤，收率89.5％，HPLC纯度为99.3％。
实施例2：腺嘌呤的制备
向250毫升反应釜中加入50克乙醇，6.1克(0.1摩尔)硝基甲烷，80毫克哌啶，11.8克(0.22摩尔)氯化铵，18.5克(0.22摩尔)50％氰胺，15至20℃反应3小时。加入0.2克5％钯炭，11.3克(0.25摩尔)甲酰胺，氮气置换3次后，保持内温为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时。然后升温至温度为70-75℃，反应2-4小时。加热，蒸馏回收乙醇，向剩余物中加入50克水，0.5克活性炭，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到12.1克浅黄色固体腺嘌呤，收率92.5％，HPLC纯度为99.5％。
实施例3：腺嘌呤的制备
向250毫升反应釜中加入50克异丙醇，6.1克(0.1摩尔)硝基甲烷，50毫克DBU，14.0克(0.26摩尔)氯化铵，21.0克(0.25摩尔)50％氰胺，25至30℃反应3小时。加入0.5克50％兰尼镍，11.3克(0.25摩尔)甲酰胺，氮气置换3次后，保持内温为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时。然后升温至温度为75-80℃，反应2-4小时。加热，蒸馏回收异丙醇，向剩余物中加入50克水，0.5克活性炭，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到12.3克浅黄色固体腺嘌呤，收率91.2％，HPLC纯度为99.2％。
实施例4：腺嘌呤的制备
向250毫升反应釜中加入50克正丁醇，6.1克(0.1摩尔)硝基甲烷，50毫克DBU，14.0克(0.26摩尔)氯化铵，18.5克(0.22摩尔)50％氰胺，25至30℃反应3小时。加入0.4克50％兰尼镍，12.7克(0.28摩尔)甲酰胺，氮气置换3次后，保持内温为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时。然后升温至温度为75-80℃，反应2-4小时。加热，蒸馏回收正丁醇，向剩余物中加入50克水，0.5克活性炭，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到12.0克浅黄色固体腺嘌呤，收率88.8％，HPLC纯度为99.5％。
实施例5：腺嘌呤的制备
以18.5克(0.25摩尔)甲酸乙酯代替实施例1中的11.3克(0.25摩尔)甲酰胺，其余同实施例1，得到11.5克浅黄色固体腺嘌呤，收率85.1％，HPLC纯度为99.5％。
实施例6：腺嘌呤的制备
以15.0克(0.25摩尔)甲酸甲酯代替实施例1中的11.3克(0.25摩尔)甲酰胺，其余同实施例1，得到11.0克浅黄色固体腺嘌呤，收率81.5％，HPLC纯度为99.6％。
Claims (10)
1.一种腺嘌呤的绿色环保制备方法，包括如下步骤：
(1)在醇溶剂中，使硝基甲烷于有机碱、氯化铵作用下，和氰胺反应得到1,1,3-三氨基-2-硝基-3-亚氨基丙烯(Ⅱ)；
所述有机碱为1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、哌啶或吗啡啉；
(2)直接向步骤(1)所得反应混合物中加入加氢催化剂和甲酰化试剂，经氢气加氢还原和缩合成环“一锅法”制得腺嘌呤；
所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；中所述的甲酰化试剂为甲酰胺、甲酸甲酯或甲酸乙酯；
步骤(2)反应完毕后，回收醇溶剂，向剩余物中加入适量活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。
2.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇。
3.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机碱用量为硝基甲烷质量的0.1-4％；优选有机碱用量为硝基甲烷质量的0.5-2％。
4.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)中，氯化铵、氰胺和硝基甲烷的物质的量比为氯化铵：氰胺：硝基甲烷＝(2.0-3.0)：2.0-3.0)：1。
5.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为10-50℃，反应时间2-8小时。
6.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述加氢催化剂为5％钯炭或50％兰尼镍。
7.如权利要求6所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于按5％钯炭计或按纯品兰尼镍计，所述加氢催化剂用量为硝基甲烷的0.1-5％质量比；优选加氢催化剂用量为硝基甲烷的0.2-1％。
8.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于根据本发明优选的，步骤(2)中，所述甲酰化试剂和硝基甲烷的物质的量比为(2.0-3.0)：1。
9.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述“一锅法”经氢气加氢还原和缩合的反应分二阶段升温：温度为10-30℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-6小时；然后，再升温至温度为60-80℃，氢气压力为1-3大气压，反应2-4小时。
10.如权利要求1所述腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(2)所述反应完毕，回收醇溶剂，向剩余物中加入质量比1-5％活性炭，80-90℃加热脱色1小时，趁热过滤，冷却滤液至0-5℃，过滤，干燥得到浅黄色固体腺嘌呤。
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