CN102952135A - 一种乙肝药物恩替卡韦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,提供一种以(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇作为原料合成恩替卡韦的方法,该方法合成方法是原料先与嘌呤类化合物结合,再通过脱氧反应构建手性五元环外双键,最后脱去保护基得到恩替卡韦。原料的环硅烷结构增加了分子的刚性,使得该方法的产品更加容易结晶提纯,反应所产生的焦油较少,产率较高,具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及了一种合成恩替卡韦的方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)是由美国Bristol-Myers Squibb公司研发的一种具有显著抗HBV活性的乙肝新药,2005年4月在美国上市。其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮。和其它抗乙肝病毒药物相比,恩替卡韦具有服用剂量小,长期服用耐药发生率低等优点。更重要的是,对其它抗乙肝病毒药物产生耐药性的病人,服用恩替卡韦同样有效,另外和其它抗乙肝药物联合使用还可以使抗乙肝病毒疗效提高。因此恩替卡韦目前被认为是治疗慢性乙肝病毒感染的临床候选药物之一。由于目前市场对乙肝药物的巨大需求,人们在该药物的合成方法进行了研究。
1993年Robert Zahler在专利US5206244中报道了以5为中间体合成恩替卡韦的方法,如Scheme 1所示。专利报道从7到9的产率只有23%。1997年,G.S.Bisacchi在严格的惰性环境下,使用高纯度的Dess-Martin和Nysted等对空气敏感的试剂,将7到9的产率提高到75%(Bioorg Med Chem Lett 1997,7(2),127)。
该方法的优点在于反应步骤短,产率较高,但是反应条件苛刻,试剂纯度及操作环境对产率影响很大,且所用到的Dess-Martin试剂和Nysted试剂等试剂稳定性较差,价格昂贵,不宜久存,产品提纯困难,几乎每一步都需要柱层析提纯,不适合大规模工业化生产,此外,最后脱苄基需使用大量三氯化硼,对环境污染较大。
2004年,Yadagiri等人在专利WO2004052310中报道了两种新的合成恩替卡韦的方法,分别如Scheme 2、Scheme 3所示。
Scheme 2所示是以化合物11为中间体合成恩替卡韦的方法,该方法操作简单,试剂稳定性较好、价格便宜,收率稳定,环境污染小,比较适合工业化。目前该方法存在的缺点就在于产品较难提纯。
Scheme 3所示是以化合物16为中间体合成恩替卡韦的方法,该方法虽然合成路线较短,操作比较简单,但是试剂价格高,中间体16很难得到,工业化成本太高。
比较上述三种合成方法,Scheme 2所示方法具有操作简单,试剂稳定性较好、价格便宜,收率稳定,环境污染小等方面的优势,工业化前景更好,但目前该方法反应产生焦油较多,影响收率和产品的提纯。为了解决这个问题,本发明以我们设计合成的中间体(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇(1)(见CN201110249264.7)为手性中间体原料,设计合成恩替卡韦的方法(Scheme 4所示),该方法以环硅烷作为五元手性碳环的构型保护基,与直链硅烷(Scheme 2所示)相比,增加了分子刚性,使得产品更加容易结晶提纯,而且反应所产生的焦油较少,产率较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇(1)作为手性中间体原料合成恩替卡韦的方法(Scheme 4所示),该方法包括以下步骤:第一步,以化合物1为原料,碱催化下与6-苄基鸟嘌呤反应得到化合物2;第二步,化合物2与酯类试剂经过Eastwood脱氧反应,得到化合物3,再直接在酸作用下脱去苄基,得化合物4;第三步,化合物4与酸经过Protodesilylation反应,再在双氧水/碳酸氢钾/氟化钾作用下氧化脱硅得目标化合物恩替卡韦(Entecavir)。
第一步中使用的碱催化剂可以是正丁基锂,无水氢氧化锂,氢氧化锂一水合物,氢化锂,氢氧化钠,氢化钠,氢氧化钾和氢化钾。
第二步所用酯类试剂可以为乙酸二乙氧基甲酯,乙酸二异丙氧基甲酯,原甲酸三甲酯,原甲酸三乙酯,原甲酸三异丙酯,化合物3脱去苄基所使用的酸可以是盐酸,甲磺酸。
第三步中与化合物4进行Protodesilylation反应的试剂可以为三氟化硼乙酸络合物,三氟化硼乙醚络合物,三氟乙酸,甲磺酸,三氟甲磺酸,四氟硼酸。
具体实施方案如下:
实施例1.(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丙硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2a)的合成
于50mL单口烧瓶中加入O-6-苄基鸟嘌呤(2.76g,11.45mmol),氢氧化锂(0.23g,9.54mmol),DMF(21mL),搅拌30min,加入(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环丙硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇(1a)(2.77g,9.54mmol),加热至80℃,反应24h,加入50mL水,搅拌10min后,用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,乙酸乙酯/石油醚重结晶得(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丙硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2a)(3.39g,yield:67%)。
实施例2.(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丁硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2b)的合成
(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环丁硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇(1b)在氢氧化锂催化下,与6-苄基鸟嘌呤按照实施例1的操作步骤进行反应得(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丁硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2b),yield:66%,mp=54-56℃,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.87(s,1H),7.59-7.58(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.39-7.32(m,6H),6.47(s,2H),5.48(t,2H,J=12.55,14.1),5.05(t,1H,J=5.8),4.97(s,1H),4.75(t,1H,J=4.6),4.48(t,1H,J=9.8),3.58-3.52(m,2H),3.35(m,1H),3.24(m,1H),2.70(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.69-1.60(m,4H),0.98-0.83(m,4H)。
实施例3.(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环戊硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2c)的合成
(1R,2S,3S,5R)-3-(1-苯基环戊硅基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷-1,2-二甲醇(1c)在氢氧化锂催化下,与6-苄基鸟嘌呤按照实施例1的操作步骤进行反应得(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环戊硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2c),yield:69%。
实施例4-21.化合物1按照实施例1的操作步骤,在不同碱催化下与6-苄基鸟嘌呤反应得到化合物2的情况见表1。
表1在不同碱催化下化合物1生成化合物2的反应情况
原料(1) | 碱 | 产物(2) | 收率% | |
实施例4 | 1a | 氢化锂 | 2a | 59 |
实施例5 | 1b | 氢化锂 | 2b | 61 |
实施例6 | 1c | 氢化锂 | 2c | 63 |
实施例7 | 1a | 氢化钠 | 2a | 51 |
实施例8 | 1b | 氢化钠 | 2b | 56 |
实施例9 | 1c | 氢化钠 | 2c | 55 |
实施例10 | 1a | 氢化钾 | 2a | 44 |
实施例11 | 1b | 氢化钾 | 2b | 49 |
实施例12 | 1c | 氢化钾 | 2c | 47 |
实施例13 | 1a | 氢氧化钠 | 2a | 49 |
实施例14 | 1b | 氢氧化钠 | 2b | 53 |
实施例15 | 1c | 氢氧化钠 | 2c | 55 |
实施例16 | 1a | 氢氧化钾 | 2a | 41 |
实施例17 | 1b | 氢氧化钾 | 2b | 39 |
实施例18 | 1c | 氢氧化钾 | 2c | 46 |
实施例19 | 1a | 正丁基锂 | 2a | 55 |
实施例20 | 1b | 正丁基锂 | 2b | 57 |
实施例21 | 1c | 正丁基锂 | 2c | 56 |
实施例22.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)的合成
氮气保护下,于100mL反应管中加入(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丙硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2a)(4.78g,9.01mmol),对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.115g,0.46mmol),二氯甲烷60mL,搅拌,降温至0℃,滴加乙酸二乙氧基甲酯(7.45g,4.6mmol),滴完后升温至rt.,原料消耗完毕,将反应液倒入饱和碳酸钠溶液中,搅拌20min,乙酸乙酯萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得淡黄色油。将所得物加入500mL单口烧瓶中,加入醋酸酐(60mL),搅拌,加热至120℃,反应24h,得含有((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙硅烷基)环戊基)甲醇(3a)的混合液。
将混合液降温至65℃,加入甲醇(150mL),搅拌1h后降温至rt.,加入HCl(6N,40mL),再加热至65℃,搅拌2h,降温至rt.,饱和碳酸钠溶液调节PH=7~8,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,所得混合物用NaOH(6N)水溶液调节PH=12,加热至65℃,搅拌4h,降温至rt.,氯仿萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,以甲醇作溶剂进行重结晶,得2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)(1.87g,yield:51%)。
实施例23.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丁硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4b)的合成
(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丁硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2b)按照实施例22操作步骤,在对甲苯磺酸吡啶鎓盐催化下与乙酸二乙氧基甲酯进行反应,再在醋酸酐作用下脱氧得到((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙丁硅烷基)环戊基)甲醇(3b),3b再在HCl作用下脱去苄基,得到2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丁硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4b),yield:54%,1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.73(s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.38-7.22(m,3H),6.49(s,2H),5.28(s,1H),4.95(s,1H),4.,89(t,1H,J=7.4),3.98(d,1H,J=10.6),3.71(d,1H,J=10.72),2.75(s,1H),2.49-2.43(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.64-1.62(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.86-0.82(m,2H)。
实施例24.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环戊硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4c)的合成
(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环戊硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2c)按照实施例22操作步骤,在对甲苯磺酸吡啶鎓盐催化下乙酸二乙氧基甲酯进行反应,再在醋酸酐作用下脱氧得到((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙戊硅烷基)环戊基)甲醇(3c),3c再在HCl作用下脱去苄基,得到2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环戊硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4c),yield:57%。
实施例25.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)的合成
氮气保护下,于10mL反应管中依次加入甲苯(2mL),(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丙硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2a)(0.48g,0.9mmol),搅拌均匀,降温至0℃。依次加入原甲酸三异丙酯(0.52g,2.7mmol),三氟乙酸(0.08g,0.7mmol),保温搅拌30min,撤去冰浴,室温搅拌2h。再依次加入丁羟甲苯(0.5g),醋酸酐(2mL)和冰醋酸(0.06g,0.9mmol),加热至120℃,搅拌反应15h,得含有((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙硅烷基)环戊基)甲醇(3a)的混合液。
将混合液降温至10℃以下,将反应液缓慢倒入甲磺酸(0.78g,7.2mmol)的冰水(3mL)溶液中,保持10℃以下搅拌30min,加入甲醇(6mL),继续搅拌30min,升温至65℃,反应12h。降温至rt.,加入正己烷(10mL),分液,向水层中再加入水(5mL),并加热至65℃,搅拌1h后,降温至5℃,固体充分析出后,抽滤,冰水洗,将所得固体加入甲醇(10mL)中,加热至65℃,1N氢氧化钠调节pH=7~8,降温至rt.,氯仿萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩,以甲醇作溶剂进行重结晶,得2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)(0.172g,yield:47%)。
实施例26.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丁硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4b)的合成
(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环丁硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2b)按照实施例25操作步骤,在三氟乙酸作用下与原甲酸三异丙酯反应,再在醋酸酐作用下脱氧得到((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙丁硅烷基)环戊基)甲醇(3b),3b再在甲磺酸作用下脱去苄基,得到2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丁硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4b),yield:51%。
实施例27.2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环戊硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4c)的合成
(1S,2S,3S,5S)-5-(2-氨基-6-(苄氧基)-9氢-嘌呤)-1-羟基-3-(1-苯基环戊硅烷基)环戊烷-1,2-二甲醇(2c)按照实施例25操作步骤,在三氟乙酸作用下与原甲酸三异丙酯反应,再在醋酸酐作用下脱氧得到((1R,3S,5S)-3-(2-氨基-6-(苄氧基)-9H-嘌呤)-2-甲叉-5-(1-苯基环丙戊硅烷基)环戊基)甲醇(3c),3c再在甲磺酸作用下脱去苄基,得到2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环戊硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4c),yield:49%。
实施例28.恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮)的合成
氮气保护下,向10mL反应管中加入2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)(0.76g,1.87mmol),AcOH(10mL),搅拌溶解。加入BF3·2AcOH(1.12mL,8.04mmol),加热至95℃反应4h,降温至rt.,加入MeOH(30mL)稀释,KOH(10N)调节pH=9.5,搅拌30min。向反应液中依次加入KHCO3(0.37g,3.74mmol),H2O2(30%wt.)(1.27g,37.4mmol),KF·2H2O(0.53g,5.61mmol),搅拌均匀,加热至70℃,12h后降温至0℃,加入NaHSO3(0.5g)淬灭反应。减压蒸去大部分MeOH,10N HCl调节pH=1,乙酸乙酯萃取。水层用10N KOH调节pH=11,搅拌1h。再用10N HCl调节pH=7,加热至90℃,热过滤,滤液在5℃下静置析晶,过滤,冰水洗,真空干燥,得恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮)(0.29g,yield:56%)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.65(s,1H),6.43(s,2H),5.36(t,1H,J=9.17),5.10(t,1H,J=2.25),4.88(d,1H,J=3.15),4.84(t,1H,J=5.3),4.57(t,1H,J=2.25),4.23(d,1H,J=2.05),3.54(t,2H,J=5.65,6.65),2.53(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.07-2.03(m,1H)。
13CNMR(300MHz,DMSO-d6):δ156.74,153.49,151.38,151.26,135.87,116.30,109.17,70.33,62.96,55.06,54.04,40.33。
MS:M+1=278.2。
实施例29-33.化合物4与不同的酸,按照实施例28的操作步骤反应得恩替卡韦(Entevavir)的情况见表2。
表2化合物4按照实施例28的操作步骤与不同的酸反应生成恩替卡韦的情况
原料(4) | 酸 | 收率% | |
实施例29 | 4b | 三氟化硼乙酸络合物 | 52 |
实施例30 | 4c | 三氟化硼乙酸络合物 | 57 |
实施例31 | 4a | 三氟化硼乙醚络合物 | 55 |
实施例32 | 4b | 三氟化硼乙醚络合物 | 49 |
实施例33 | 4c | 三氟化硼乙醚络合物 | 51 |
实施例34.恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮)的合成
氮气保护下,向10mL反应管中依次加入二氯甲烷(2mL),2-氨基-9-((1S,3R,4S)-3-羟甲基)-2-甲叉-4-(1-苯基环丙硅烷基)环戊)-1氢-嘌呤-6(9氢)-酮(4a)(0.72g,0.178mmol),搅拌,降温至0℃,缓慢加入甲磺酸(0.5mL),撤去冰浴,室温反应12h。10℃下向反应液中甲醇(3mL),KOH(10N)调节pH=10,搅拌1h,抽滤,滤液用冰醋酸调节pH=8,室温下依次加入KHCO3(53.25mg,0.534mmol),H2O2(30%wt)(24.12mg,0.712mmol),KF·2H2O(0.1571g,0.543mmol),搅拌均匀,加热至70℃,24h后降温至0℃,加入NaHSO3(0.05g)淬灭反应。减压蒸去大部分MeOH,10N HCl调节pH=1,乙酸乙酯(20mL)萃取。水层用10N KOH调节pH=11,搅拌1h,再用10N HCl调节pH=7。加热至90℃,热过滤,滤液在5℃下静置析晶,过滤,冰水洗,真空干燥,得恩替卡韦(2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮)(0.242g,yield:49%)
实施例35-42.化合物4与不同的酸按照实施例34的操作步骤进行反应得恩替卡韦(Entecavir)的情况见表3。
表3化合物4按照实施例34的操作步骤与不同的酸反应生成恩替卡韦的情况
原料(4) | 酸 | 收率% | |
实施例35 | 4b | 甲磺酸 | 51 |
实施例36 | 4c | 甲磺酸 | 47 |
实施例37 | 4a | 三氟乙酸 | 43 |
实施例38 | 4b | 三氟乙酸 | 46 |
实施例39 | 4c | 三氟乙酸 | 44 |
实施例40 | 4a | 三氟甲磺酸 | 37 |
实施例41 | 4b | 三氟甲磺酸 | 39 |
实施例42 | 4c | 三氟甲磺酸 | 42 |
实施例43 | 4a | 四氟硼酸 | 31 |
实施例44 | 4b | 四氟硼酸 | 35 |
实施例45 | 4c | 四氟硼酸 | 32 |
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于第一步中使用的碱催化剂可以是正丁基锂,无水氢氧化锂,氢氧化锂一水合物,氢化锂,氢氧化钠,氢化钠,氢氧化钾和氢化钾。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于第二步所用酯类试剂可以为乙酸二乙氧基甲酯,乙酸二异丙氧基甲酯,原甲酸三甲酯,原甲酸三乙酯,原甲酸三异丙酯,化合物3脱去苄基所使用的酸可以是盐酸,甲磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于第三步中与化合物4进行Protodesilylation反应的试剂可以为三氟化硼乙酸络合物,三氟化硼乙醚络合物,三氟乙酸,甲磺酸,三氟甲磺酸,四氟硼酸。
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