WO2016117852A2 - 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 - Google Patents
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Definitions
- the present invention is Ticag Teller
- ADP adenosine 5, -diphosphate
- ADP adenosine 5, -diphosphate
- the ⁇ 2 ′ 12 receptor (also known as P 2T , P2Y ADP or P2T AC ) is a G protein binding receptor that is primarily involved in mediating platelet activation / swelling.
- WO 99/05143 discloses a series of activities having activity as P 2T (also known as P2Y 12 , P2YAD P or P2T AC ) antagonists.
- 00/34283 discloses novel direct P 2T receptor antagonists, including compounds of ticagrelor (Formula 1).
- various synthetic methods for the production of ticagteller until now have been studied, and specifically, AstraZeneca, the original developer, was carried out as shown in Scheme 1 below in WO 00/34283.
- WO 01/92263 and WO 10/030224 disclose a method for producing a ticagteller as illustrated in the following Banung formula 2.
- Banung formula 2 As can be seen in Scheme 2 below, the hydroxyethyl chain of AMALCINAA in this method
- triazole ring of CLTAMA is introduced by reacting AMALCINAA and sodium nitrite.
- the following improved process still has a substantially long 7-8 step synthetic route, and the benzyloxycarbonyl protecting group is removed using catalytic palatk / carbon via hydrogenation reaction in the 3-step AMAL synthesis and another catalytic platinum / CLINA is reduced using carbon to synthesize CLINA:
- the methods for synthesizing the ticagrelor and intermediates described in the prior art document include a long synthesis process, a plurality of crystallization processes, purification by column chromatography, sodium hydride,
- harmful and explosive raw materials such as amyl nitrite, bromomethane, diazomethane, etc. entails a cumbersome process, resulting in a low yield of the product.
- the present invention is a method for producing ticagteller using a novel intermediate, which is performed by a simple process, does not require purification by column chromatography, is safe and industrial because it does not use harmful substances. It is an object to provide a production method suitable for production and a novel intermediate for the production method.
- the present invention relates to a method for preparing a ticaggeller represented by the formula (1) comprising the following steps:
- step (d) deprotecting the compound of formula 8 prepared in step (c) to prepare ticagteller of formula (1).
- the manufacturing method may be plotted as shown in the following formula.
- R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms; Substituted or unsubstituted aryl having 4 to 15 carbon atoms; Or a 4-membered- to 15-membered substituted or unsubstituted heteroaryl, but is not limited thereto, and more specifically, alkyl having 3 to 6 carbon atoms; Cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms; C1-C4 alkyleneoxy substituted with halogen, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, aryloxy of 6 to 10 carbon atoms, aryl of 6 to 10 carbon atoms, carboxy, alkyl ester of 1 to 6 carbon atoms or carbon atoms in one or more positions Aryl having 6 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with 1 to 6 alkylsulfonylamino; Or a 4- to 10-membered heteroaryl including one or more hetero atom
- the ticagrelor manufacturing method of the present invention has the advantage of using a starting material and a novel intermediate that can be easily manufactured, the ticagrelor in a safe and easy to apply to mass production through a simple process.
- DSC differential scanning calorimetry
- step (a) the compound of formula 3 is reacted with the compound of formula 4 in the presence of a tertiary amine to prepare a compound of formula 5.
- the reaction may be performed at 80 to 100 ° C., for 2 to 24 hours in a polar solvent, but is not limited thereto.
- the tertiary amine may be a tri (dC 6 ) alkylamine, more specifically triethylamine, and as a polar solvent, alcohol having 1 to 6 carbon atoms, ⁇ -methyl-2-pyrroli Don, ethylene glycol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or their
- a mixed solvent may be used, but is not limited thereto.
- the compound of Formula 3 is a compound of the formula (2) boronic acid
- R group is the same as defined in Reaction Formula 3.
- reaction may be carried out at 20 to 30 ° C, reaction solvent, preferably methanol, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide,
- the method is simple and does not involve the use of explosive materials used in the conventional ticagteller production process, and it is possible to obtain a new intermediate compound of formula 3 as a solid without a separate purification process, so that a separate salt forming step It is not accompanied.
- the compound of formula 10 is mainly used as the cyclopentanone amine compound. The subcompound is in an oily state, thus necessitating the step of synthesizing the free amine salt as a solid, which is a very cumbersome process. How to synthesize free amine salt
- the present invention can provide a method for preparing ticag teller simply and safely and additionally, a novel intermediate compound that enables the same, without additional salt formation and purification process, according to the conventional method, according to the present invention It can be manufactured easily by a safe method in large quantities.
- the compound of formula 4 in combination with formula (3) to form the formula (5) can be prepared as described in WO 2005/095358. Also
- 4,6-dichloro-5-nitro-2- (propylthio) pyrimidine can be prepared using the methods described in EP 0931053, EP 084292, or described in, for example, R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, p. 411, using other methods for the reduction of aromatic nitro groups other than platinum / vanadium complex catalysts. It can be used as the reactant of the present invention by reducing the compound to.
- step (b) the compound of Formula 6 is prepared by reacting the compound of Formula 5 with nitrite. The reaction is carried out at 20-30 ° C in the presence of acid It may be performed for 1 to 12 hours, but is not limited thereto.
- the reaction solvent used may be preferably luluene.
- the nitrite may include, but are not limited to, alkali metal nitrites such as sodium nitrite and organic nitrites such as iso-amyl nitrite, which are slowly added dropwise to a mixture of the compound of formula 5 and an acid.
- the compound of formula 6 can be obtained by reaction.
- the acid may be acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, ⁇ -luenesulfonic acid, but is not limited thereto.
- acetic acid Preferably acetic acid.
- step (c) the compound of Formula 6 is prepared by reacting the compound of Formula 6 with the compound of Formula 7.
- the reaction may be performed at 20 to 30 ° C. for 1 to 12 hours in the presence of a base, but is not limited thereto.
- the reaction solvent used may be preferably luluene.
- the base may be potassium carbonate
- the compound of Formula 7 may be used in the form of a salt, more specifically, hydrochloride, but is not limited thereto.
- step (d) a reaction is performed to deprotect the compound of Formula 8 to produce ticagteller of Formula 1 below.
- the reaction may be performed for 1 minute to 6 hours at 20 to 30 ° C in the presence of hydrogen peroxide, the reaction solvent may be methanol, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethyl acetate may be used, but is not limited thereto. no.
- ethyl acetate Preferably ethyl acetate.
- the present invention provides a compound represented by the following formula (3), (5), (6) or (8) used as an intermediate in the preparation of the ticagrelor production method.
- R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Carbon number
- the preparation of the intermediate compound for preparing ticagteller represented by the formula (3) comprising the step of reacting a compound of formula (2) with boronic acid derivative (RB (OH) 2 ) Provide a method.
- the reaction may be carried out at 20 to 30 ° C., the reaction may be carried out for 3 to 24 hours under a reaction solvent, preferably methane, toluene or a mixed solvent thereof.
- a reaction solvent preferably methane, toluene or a mixed solvent thereof.
- the process is simple and does not involve the use of explosive materials and has the advantage that a new intermediate compound of formula 3 can be obtained as a solid without any further purification process and therefore does not involve a separate salt formation step.
- R is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Carbon number
- Aqueous sodium nitrite solution (0.49 g / 1.5 ml) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours.
- Potassium carbonate solution (2.68 g / 6 ml) was slowly added dropwise, ethyl acetate (15 ml) was added thereto, stirred for 10 minutes, layered, and the organic layer was washed twice with saturated brine. The organic layer was dehydrated, filtered and concentrated, and then the concentrate was dried
- Example 1 of Example 1 except that 4-chlorophenylboronic acid was used instead of phenylboronic acid in banung was obtained quantitatively in the same manner as in step 1) of Example 1.
- step 2 Using the product of step 2) was obtained quantitatively in the same manner as in step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- Example 3 Using the product of the above step 4) in the same manner as in step 5) of Example 1 was obtained in a yield of 71%.
- step 1) Using the product of the step 1) was obtained in the same manner as in step 2) of Example 1 in a yield of 47%.
- step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- step 4 Using the product of step 4) was obtained in the same manner as step 5) of Example 1 in a yield of 48%.
- step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- Example 1 in Example 1 using butyl boronic acid instead of phenylboronic acid in the reaction was obtained quantitatively in the same manner as in step 1).
- step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 4 Using the product of step 4) was obtained in the same manner as in step 5) of Example 1 in a yield of 66%.
- step 3 of Example 1 using the product of step 2) above Obtained quantitatively by the method.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained in the same manner as in step 4) of Example 1 in 89% yield.
- step 4 Using the product of step 4) was obtained in the same manner as in step 5) of Example 1 in a yield of 54%.
- step 1) Using the product of the above step 1) was obtained in the same manner as step 2) of Example 1 in a yield of 78%.
- step b) of Scheme 3 The product of step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) to obtain 91% of the water in the same manner as in step 4) of Example 1.
- step b of Scheme 3 The product of step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- step 2) was used to quantitatively obtain the same method as step 3) of Example 1.
- step 3 Using the product of step 3) was obtained quantitatively in the same manner as in step 4) of Example 1.
- DSC differential scanning calorimetry
- the compound of Formula 10 did not measure the differential scanning calorimetry (DSC) and melting point in the oil state, while the compound of Formula 3a was obtained as a solid to measure the differential scanning calorimeter (DSC) and melting point.
- DSC differential scanning calorimeter
- the compound of formula 5a which is a newly synthesized ticagrelor intermediate, has a higher melting point than that of the compound of formula 1 described in the prior patent. It can be expected to be used as an intermediate which is excellent for making ticagrelor.
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 티카그렐러, (1 S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노] -5- (프로 필티오 )-3H-[l,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리미딘 -3-일] -5-(2-히드록시에톡시)시클로 펜탄 -1,2-디올의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체들에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 티카그렐러를 신규한 중간체로부터 용이하게 제조할 수 있다: <화학식 1>
Description
【명세서】
【발명의 명칭】
티카그텔러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체
【기술분야】
본 발명은 티카그텔러,
(l S,2S,3R,5S)-3-[7-[(lR,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아미노] -5- (프로 필티오 )-3 /-[ 1，2,3]트리아졸로 [4,5- ^피리미딘 -3-일] -5-(2-히드록시에특시)시클로 펜탄 - 1 ,2-디올의 신규한 제조방법 및 이에 사용되는 유용한 중간체들에 관한 것이다.
【배경기술】
아데노신 5，-디포스페이트 (ADP)가 혈전증의 주요 매개인자로서 작용한다는 것이 확인되었다. 아데노신 5，-디포스페이트 (ADP) 유발성 혈소판 응집은 혈소판막 상에 위치하는 P2YI 2 수용체 아형에 의해 매개된다. Ρ2Υ12 수용체 (P2T, P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐)는 혈소판 활성화 /웅집을 매개하는데 주로 관여하는 G 단백질 결합 수용체이다.
. 이와 관련하여, 국제공개특허 제 WO 99/05143호는 P2T(P2Y12, P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐) 길항제로서의 활성을 갖는 일련의
트리아졸로 [4,5- 피리미딘 화합물을 일반적으로 개시하였고, 최근 다른 항혈전제에 비해 현저한 개선점을 제공하는 직접형 (비프로드럭) P2T 수용체 길항제의 새로운 부류가 개시되었다. 나아가, 국제공개특허 제 WO
00/34283호는 티카그렐러 (화학식 1 )의 화합물을 비롯한 신규한 직접형 P2T 수용체 길항제들을 개시하였다. 한편， 지금까지 티카그텔러의 제조를 위한 다양한 합성 방법이 연구되어 왔으며, 구체적으로, 원개발사인 아스트라제네카는 국제공개특허 제 WO 00/34283호에 하기 반응식 1에서 도식된 바와 같이 수행하여
티카그텔러를 제조하는 방법을 개시하였다:
[반웅식 1]
국제공개특허 제 WO 00/34283호에 개시된 티카그텔러의 제조방법
CPATAMA TCG 그러나, 상기 특허에 개시된 방법에서는 다음과 같은 여러 가지 문제점들이 있다: 1) 제조방법이 총 9단계로 그 합성 경로가 매우 길고, 2) DIBAL-H, 수소화나트륨, 아밀아질산염 및 브로모메탄 등과 같이 유해하고 폭발성 있는 원료를 사용하며, 3) ATAM에서 MATAM 반웅 시
부가반웅으로서 아미노 그룹이
2-( ((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)아세테이트와 반웅하기 때문에 목적 화합물을 제조하기 위한 선택성이 떨어질 뿐 아니라， 4) 컬럼
크로마토그래피에 의한 정제를 수반하여 일반적으로 대량 생산에 용이하지 않다는 문제점을 갖는다.
한편, 추후에 개선된 방법으로서， 국제공개특허 제 WO 01/92263호 및 제 WO 10/030224호에는 하기 반웅식 2에 도식된 바와 같이 티카그텔러를 제조하는 방법이 개시되어있다. 하기 반응식 2에서 확인할 수 있는 바와 같이， 이 방법에서 AMALCINAA의 히드록시에틸 체인은 합성 초기
AMAL에서 3단계 합성경로에 의해 도입되고， CLTAMA의 트리아졸환은 AMALCINAA와 아질산나트륨을 반웅시켜 도입되고, 최종 단계에서는 염산올 사용하여 티카그렐러를 합성한다. 그러나 개선된 하기 공정은 여전히 실질적으로 긴 7~8단계의 합성 경로를 가지며, 벤질옥시카보닐 보호기는 3단계 AMAL 합성 시 수소화 반웅을 통해 촉매 팔라듭 /카본을 사용하여 제거되고 또 다른 촉매 백금 /카본을 사용하여 CLIDA를 환원하여 CLINA를 합성한다:
[반웅식 2]
국제공 제 WO 01/92263호에 개시된 티카그렐러의 제조방법
'-ᅳ CbzCI
AMAL ZAMAL ZAMALA AMALA
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
따라서, 본 발명은 신규한 중간체를 이용하여 티카그텔러를 제조하는 방법으로서, 간단한 공정에 의해 수행되고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 공정이 필요하지 않으며， 유해물질을 사용하지 않아 안전하고， 공업적 생산에 적절한 제조방법 및 그 제조방법을 위한 신규한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
【기술적 해결방법】
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 티카그텔러의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 3의 화합물을 3급 아민의 존재 하에 화학식 4의 화합물과 반웅시켜 화학식 5의 화합물올 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반웅시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반웅시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 1의 티카그텔러를 제조하는 단계.
구체적으로， 상기 제조방법은 하기 반웅식 3과 같이 도식화될 수 있다.
[반웅식 3]
8 상기 반웅식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시， 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 Ο, Ν 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로핵실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에록시페닐, 2,4-디메특시페닐 또는
4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다.
【유리한 효과】
본 발명의 티카그렐러 제조방법은 손쉽게 제조 가능한 출발물질 및 신규한 중간체를 이용하여, 간단한 공정을 통해, 안전하면서도 대량생산에 적용이 용이한 방법으로 티카그렐러를 제조할 수 있다는 장점을 갖는다. 【도면의 간단한 설명】
도 1은 화합물 3a의 시차주사열량계 (DSC) 측정 결과 그래프이다. 도 2는 화합물 5a의 시차주사열량계 (DSC) 측정 결과 그래프이다. 도 3은 화합물 11의 시차주사열량계 (DSC) 측정 결과 그래프이다.
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하, 본 발명에 따른 제조방법의 각 단계를 상세히 설명한다.
상기 단계 (a)에서, 화학식 3의 화합물을 3급 아민의 존재 하에 화학식 4의 화합물과 반웅시켜, 화학식 5의 화합물을 제조한다. 본 반웅은 80 내지 100°C , 극성 용매에서 2 내지 24시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적으로, 상기 3급 아민으로는 트리 (d-C6) 알킬아민, 보다 더 구체적으로는 트리에틸아민을 사용할 수 있고, 극성 용매로는 탄소수 1 내지 6의 알코올 , Ν-메틸 -2-피롤리돈, 에틸렌 글리콜， 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 또는 이들의
흔합용매가 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
<화학식 3>
<화학식 4>
<화학식 5>
Γ도체 (R-B(OH)2)와 반응시켜 제조된 것일 수 있다. 하기 반웅식 4에서，
R기는 반웅식 3에서 정의한 바와 동일하다.
[반웅식 4]
디메틸포름아미드, 또는 이들의 흔합용매 하에서 3 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 방법은 간단하고， 종래 티카그텔러의 제조방법에서 사용되던 폭발성 있는 재료의 사용을 수반하지 않으며, 별도의 정제 과정 없이도 화학식 3의 신규 중간체 화합물을 고체로 수득할 수 있어 별도의 염 형성 단계가 수반되지 않는다.
반면, 종래 선행 기술에서는 시클로펜탄온 아민 화합물로 하기 화학식 10의 화합물을 주로 사용한다. 아 화합물은 오일 상태이며, 따라서 유리 아민염을 합성하여 고체로 수득하는 단계가 필수적으로 수반되어 매우 번거로운 공정을 거치게 된다. 유리 아민염을 합성하는 방법은
국제공개번호 제 WO 99/05142호, Synthetic communication 31, 2001, 2849-2854 등에 개시되어 있으며, 국제공개번호 제 WO 09/064249호에는 L-주석산염, 디벤조일 -L-주석산염 및 수산염의 제조방법이 개시되어있다.
<화학식 io>
4,6-디클로로 -5-니트로 -2- (프로필티오)피리미딘을 EP 0931053, EP 084292에 기재된 방법을 이용하거나, 예를 들어 문헌 [R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, 411면]에 기재된 바와 같이 백금 /바나듐 복합 촉매 이외의, 방향족 니트로기의 환원을 위한 다른 방법을 이용하여 화학식 4의 화합물로 환원시켜 본 발명의 반응물질로 사용할 수 있다. 상기 단계 (b)에서는, 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반응시켜 이하 화학식 6의 화합물을 제조한다. 본 반응은 산 존재 하에 20 내지 30°C에서
1 내지 12시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 사용되는 반웅 용매로 바람직하게는 를루엔일 수 있다.
상기 아질산염의 구체적인 예로는, 아질산나트륨과 같은 알칼리 금속 아질산염과, 이소 -아밀 니트라이트와 같은 유기 아질산염을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이를 화학식 5의 화합물과 산의 흔합물에 서서히 적가하는 방법으로 반웅시켜 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 산으로는 아세트산, 염산, 황산, 개미산 , ρ-를루엔술폰산을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 아세트산일 수 있다.
<화학식 6>
상기 단계 (c)에서는, 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다. 본 반응은 염기 존재 하에 20 내지 30 °C에서 1 내지 12시간 수행될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 사용되는 반응 용매로 바람직하게는 를루엔일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 염기는 탄산칼륨일 수 있으며, 화학식 7의 화합물은 염, 보다 구체적으로는 염산염의 형태로 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
<화학식 7>
바람직하게는 아세트산 에틸일 수 있다.
<화학식 1>
<화학식 3>
<화학식 5>
상기 화학식 3, 5, 6 또는 8에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수
3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며， 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시， 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6
내지 10의 아릴; 또는 Ο, Ν 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며， 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로핵실, 페닐， 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜 , 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메특시페닐 또는
4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다. 또한 본 발명은 하기 반웅식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 보론산 유도체 (R-B(OH)2)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3으로 표시되는 티카그텔러 제조용 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반웅식 4]
상기 반웅은 20 내지 30 °C에서 수행될 수 있으며， 반웅 용매， 바람직하게는 메탄을, 를루엔 또는 이들의 흔합용매 하에서 3 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 상기 방법은 간단하고, 폭발성 있는 재료의 사용을 수반하지 않으며， 별도의 정제 과정이 없이 화학식 3의 신규 중간체 화합물을 고체로 수득할 수 있어 별도의 염 형성 단계가 수반되지 않는다는 장점이 있다. 상기 화학식 3 및 반응식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수
3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6
내지 10의 아릴; 또는 Ο, Ν 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸， 시클로헥실， 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜 , 3-카복시페닐， 4-에톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐 또는
4-메틸술포닐아미노페닐일 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예 >
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다. 측정 방법
1) Ή, 13C NMR
-제조사: Varian, Agilent
-기기명： Varian 400 MHz, Agilent 600 MHz model
-DMSO-d6: Merck
2) 시차주사열량계 (DSC)
-제조사: METTLER TOLEDO
-기기명: DSC1 STAR System
-승온속도 : 10 °C/min으로 승온시킴
3) 융점 측정
-제조사: METTLER TOLEDO
-기기명: FP81HT, FP90
-승온속도： C/min으로 승온시킴 <실시예 1>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥 사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올로부터 티카그텔러 합성
ϋ
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [dl ,3,21디옥사 보를 -4-일ᅵ옥시)에탄 -1-올 합성 (반웅식 4)
(l S,2S,3R,5S)-3-아미노 -5-(2-히드록시에특시)시클로펜탄 -1,2-디을 (49.91g)에 메탄을 (482ml), 를루엔 (482ml), 페닐보론산 (33.19g)를 투입하고 실온에서 철야 교반하였다. 반웅액을 농축하고 농축물을 건조하여
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사 보를 -4-일)옥시)에탄 -1-을을 정량적으로 얻었다.
'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.60-1.66 (1H, m) 1.97-2.03 (1H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.47-3.55 (4H, m), 3.85 (1H, s), 4.68-4.70 (1H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.64 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 21.49, 58.52, 60.67, 70.89, 85.88, 125.75, 127.44, 128.64, 129.33, 134.51, 137.78
21
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2
-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdin,3,21디옥사보롤 -4일ᅵ옥시)에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 a)
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2
]디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 (4.2g)에 에틸렌 글리콜 (16.8ml),
N-메틸 -2-피를리돈 (10.5ml), 4, 6-디클로로 -2-프로필티오피리미딘 -5-아민
(3.8g), 트리에틸아민 _(8.9ml)를 투입한 후 90~100 °C에서 철야 가열
교반하였다. 실온으로 냉각한 후 에탄올 (50ml)을 적가하여 실온에서 3시간
교반하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 -페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3, 2]디옥사보를 -4일)옥시)에탄 -1-올 (3.94g, 53%)을 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.77-1.84
(IH, m), 2.23-2.29 (IH, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 4.01-4.03 (IH, m), 4.43 (IH, d), 4.81 (2H, s), 4.86-4.91 (2H, m), 4.94-4.96 (IH, m), 6.86 (IH, d), 7.39-7.42 (2H, m), 7.50-7.54 (IH, m), 7.71 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.75, 23.31, 32.58, 32.84, 67.66, 60.76, 71.1 1, 84.64, 85.16, 85.35, 120.38, 128.42, 132.19, 134.98, 138.76, 152.35, 155.94
31
2-((Y3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-Π,2,31트리아졸로「4,5-(11피리 미딘 -3-일) -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdin,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에 탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 b)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4_일) 아미노) -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사보를 -4일)옥시)에탄- 1-올 (3g)에 를루엔 (12ml), 아세트산 (2.2ml)을 넣고 현탁교반한 후
아질산나트륨 수용액 (0.49g/1.5ml)을 서서히 적가시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 탄산칼륨 용액 (2.68g/6ml)를 서서히 적가시키고, 아세트산 에틸 (15ml)를 투입한 후 10분간 교반하고 층분리한 후 유기층을 포화 식염수로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 농축물을 건조하여
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리 미딘 -3-일) -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사보를 -4-일)옥시)에 탄 -1-올을 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.75 (2H, q),
2.44-2.52 (IH, m), 2.65-2.71 (IH, m), 3.12-3.27 (2H, m), 3.50-3.56 (3H, m), 3.60-3.65 (IH, m), 4.20-4.25 (IH, m), 4.97-5.00 (IH, m), 5.45-5.56 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m),
7.50-7.54 (IH, m), 7.73 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.66, 22.26, 33.35, 33.39, 60.56, 63.45, 71.50, 83.1 1 , 83.67, 85.24, 128.39, 132.19， 132.41, 134.98, 150.97, 152.39, 170.38
2-(( 3aS,4S,6S,6aSV6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (ᅳ프로필 티오) -3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일 2-페닐테트라히드로 -4H-시클로 펜타 rdiru,2i디옥사보롤 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 c)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리 미딘 -3-일) -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l, 3,2]디옥사보를 -4-일)옥시)에 탄 -1-올 (2.7g)에 를루엔 (22ml)을 넣어 용해시켰다. 탄산칼륨 수용액
(1.29g/16ml)에 (lR,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아민 염산염
(1.3g)를 첨가하고 용해시킨 후 이 용액을 반웅기에 적가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물 (8ml)을 넣고 10분간 교반한 후 층분리하고 유기층을 0.2% 아세트산 수용액 (17ml)으로 2회 세척한 후 포화 식염수 (13.5ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수， 여과, 농축한 후 농축물을 건조하여
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (프로필 티오) -3H-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리미딘 -3-일) -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로 펜타 [d][l,3,2]디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올을 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.80 (3H, t), 1.35-1.40 (IH, m), 1.46-1.58 (3H, m), 2.11-2.16 (IH, m), 2.54-2.62 (IH, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.13-3.18 (IH, m), 3.51-3.55 (3H, m), 3.60-3.65 (IH, m), 4.17-4.22 (IH, m), 4.66-4.68 (IH, m), 4.94-4.98 (IH, m), 5.27-5.33 (IH, m), 5.47-5.51 (IH, m), 7.05-7.07 (IH, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50-7.54 (IH, m), 7.73 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.45, 15.43, 22.79, 24.44, 32.83, 33.76, 34.52, 60.59, 62.28, 71.51, 83.06, 83.67-, 85.23, 115.18, 115.36, 117.38, 117.55, 123.69, 125.73, 128.38, 128.62, 129.32, 132.16, 135.00, 149.57, 154.40
5) 티카그텔러 합성 (반웅식 3의 단계 d)
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (프로필티오 )-3Η-[1,2,3]트리아졸로 [4,5-d]피리미딘 -3-일) -2-페닐테트라히드로 -4H -시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 (3g)에 아세트산
에틸 (30ml), 35% 과산화수소 (1.1ml)를 넣고 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (30ml)을 넣고 15분간 교반한 후 층분리하고 유기층을 물 (24ml)로 2회 세척한 후 포화 식염수 (30ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수, 여과, 농축한 후 농축물에 아세트산 에틸 (18ml)를 넣고, 내부 온도 50°C에서 30분 가열 교반하여 완전 용해시키고, 이소 -옥탄 (18ml)를 서서히 적가시킨 후 30분간 가열 교반하였다. 반웅기를 실온 넁각하여 0~5 °C에서 3시간
교반하였다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 티카그텔러 (2.1g, 81%)를 얻었다.
'H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 0.80 (3H, t), 1.34-1.57 (4H, m), 1.98-2.03 (IH, m), 2.05-2.11 (IH, m), 2.58-2.66 (IH, m), 2.79-2.86 (IH, m), 2.89-2.96 (IH, m), 3.10-3.17 (IH, m), 3.43-3.51 (4H, m), 3.73-3.75 (IH, m), 3.93 (IH, br s), 4.52-4.61 (2H; m), 4.91-4.98 (IH, m), 5.05 (IH, d), 5.11 (IH, d), 7.05-7.06 (IH, m), 7.24-7.34 (2H, m), 9.15 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): 13.39, 15.46, 22.71, 24.47, 32.74, 33.68, 34.55, 60.71, 60.90, 71.27, 74.08, 74.78, 82.19, 115.13, 115.30, 117.38, 117.55, 123.58, 149.84, 154.36, 169.57
<실시예 2>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-(4-클로로페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타【(1】【1, 3,2] 디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올로부터 티카그텔러 합성
IX
2-0Y3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-(4-클로로페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 fdiri, 3,21디옥사보롤 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 (반응식 4)
실시예 1의 1) 반웅에서 페닐보론산 대신 4-클로로페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 1)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6) 400MHz) (ppm): 1.69 (IH, br s), 1.85 (IH, br s), 3.03 (IH, br s), 3.42-4.48 (4H, m), 3.71 (IH, br s), 4.48-4.54 (2H, m), 7.11-7.26 (3H, m), 7.44-7.45 (IH, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 21.48, 48.97, 58.39, 60.62, 70.71, 85.68, 125.75, 127.23, 128.64, 129.33, 134.83, 137.78
2-(((3aS,4S,6S,6aSV6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 -(4-클로로페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타「 「1,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 ί반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2)단계와 동일한 방법으로 51%의수율로 얻었다.
!H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.90 (3H, t), 1.61 (2H, q),
1.78-1.84 (IH, m), 2.24-2.30 (IH, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.98-4.01 (IH, m), 4.42-4.46 (IH, m), 4.85 (IH, d), 4.94-4.98 (4H, m), 7.27 (IH, d), 7.47 (2H, d), 7.70 (2H, d)
I3C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.74, 23.28, 32.58, 33.08, 57.47, 60.73, 71.20, 84.49, 85.24, 85.34, 120.54, 128.59, 136.74, 137.13, 138.48, 152.35, 155.68
11
2-((T3aSᅳ 4S,6S,6aSV6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η 1,2,31트리아졸로 5-dl피리 미딘 -3-일 )-2-〔4-클로로페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보를 -4- 일)옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-de, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.74 (2H, q),
2.43-2.51 (IH, m), 2.65-2.71 (IH, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65
(IH, m), 4.20-4.25 (IH, m), 4.96-4.99 (IH, m), 5.45-5.55 (2H, m), 7.48 (2H, d), 7,72 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.66, 22.27, 33.35, 60.55, 63.35,
71.50, 83.17, 83.57, 85.35, 125.74, 128.57, 128.62, 129.32, 132.42, 136.70, 137.06 150.97, 152.40, 170.38 . ·
2-(((3aS,4S,6S,6aSV2-(4-클로로페닐 )-6-(7-((2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필) 아미노) -5- (프로필티오 )-3Η-Γ1 ,2,31트리아졸로 r4,5-dl피리미딘 -3-일)테트라히드로- 4H-시클로펜타 rdin,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1 -올 합성 (반응식 3의 단계 c}
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4)단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.79 (3H, t), 1.35-1.56 (4H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.13-3.17 (1H, m), 3.54-3.64 (4H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 5.27-5.32 (1H, m), 5.47-5.50 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, br s), 7.26-7.33 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.71 (2H, d), 9.43 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.45, 15.43, 22.78, 24.44, 32.83, 33.77, 34.52, 60.59, 62.18, 71.52, 83.14, 83.57, 85.35, 1 15.17, 1 15.35, 1 17.38, 1 17.55, 123.68, 125.73, 127.86, 128.54, 128.62, 129.32, 136.38, 136.72, 137.04, 149.56, 154.40: 170.08
5) 티카그텔러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5)단계와 동일한 방법으로 71 %의수율로 얻었다. <실시예 3>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6_아미노 -2-(3- (벤질옥시)페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타[ d] [1,3,2] 디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올로부터 티카그렐러 합성
11
2-(T(3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-Π- (벤질옥시)페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 W 1「1 ,3,21 디옥사보를 -4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 4)
실시예 1의 1) 반웅에서 페닐보론산 대신 3- (벤질옥시)페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.63 (IH, br s), 1.90 (IH, br s), 3.07 (IH, s), 3.44-3.52 (4H, m), 3.76 (IH, s), 4.59 (IH, s), 4.62 (IH, s), 5.05 (2H, s), 6.94 (IH, d), 7.1 1-7.26 (3H, m), 7.30 (IH, d), 7.34-7.43 (4H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 21.49, 34.53, 58.48, 60.67, 69.32, 70.93, 84.41, 85.72, 119.49, 125.75, 126.38, 127.97, 128.03, 128.11, 128.64, 128.80, 128.99, 129.33, 137.81, 158.06 21
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 -(3- (벤질옥시)페닐)테드라히드로 -4H-시클로펜타 klirU, 21디옥사보롤 -4-일ᅵ옥시) 에탄 -1-을 합성 (반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2)단계와 동일한 방법으로 47%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q),
1.78-1.84 (IH, m), 2.23-2.29 (IH, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 4.01-4.02 (IH, m), 4.43-4.44 (IH, m), 4.81 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.95 (IH, t), 5.11 (2H, s), 6.88 (IH, d), 7.16 (IH, d), 7.29-7.34 (4H, m), 7.36-7.44 (4H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.76， 23.29, 32.61, 32.86, 57.64,
60.77, 69.47, 71.11, 84.62, 85.20, 85.38, 118.97, 120.38, 120.43, 127.48, 127.98, 128.22, 128.85, 129.80, 137.47, 138.78, 138.79, 152.36, 155.96, 155.98, 158.31
11
2-(((3aS,4S,6S,6aSV2-(3- (벤질옥시ᅳ)페닐 V6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-Γ1,2,31트 리아졸로 r4,5-dl피리미딘 -3-일ᅵ테트라히드로 -4H-시클로펜타뻬1,3、21디옥사보를- 4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.74 (2H, q),
2.46-2.52 (IH, m), 2.65-2.71 (IH, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.20-4.25
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2-((T3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2- (나프탈렌 -2-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 fdl ，3，21디옥사보를 -4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 4)
실시예 1의 1) 반웅에서 페닐보론산 대신 2-나프틸보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6; 400MHz) (ppm): 1.52 (IH, br s), 1.91-2.02 (IH, m),
3.08 (IH, br s), 3.35-3.52 (4H, m), 3.96 (IH, br s), 4.48 (IH, br s), 4.58 (br s), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (IH, d), 7.71 (IH, d), 7.77-7.82 (2H, m), 8.04 (IH, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 21.49, 58.59, 60.71, 70.95, 80.81, 80.93, 81.94, 85.90, 86.57, 128.64, 129.33, 133.00
21
2-(((3aS,4S,6S,6aSV6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2
- (나프탈렌 -2일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdl[l, 3,21디옥사보롤 -4-일)옥시)에탄
-1-을 합성 (반웅식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 43%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q),
1.81-1.84 (IH, m), 2.27-2.32 (IH, m), 2.95-3.07 (2H, m), 3.47-3.67 (4H, m), 4.06-4.08
(IH, m), 4.48-4.50 (IH, m), 4.82-4.85 (2H, m), 4.94 (3H, s), 6.90 (IH, d), 7.52-7.60 (2H, m), 7.74 (IH, d), 7.92 (2H, d), 7.99 (IH, d), 8.35 (IH, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.77, 23.29, 32.97, 46.12, 57.65,
60.78, 71.16, 84.65, 85.29, 85.41, 120.41, 126.69, 127.61 , 127.93, 128.08, 128.97,
130.43, 132.75, 135.05, 136.62, 138.80, 152.41, 156.02 31
2-(YGaS,4S,6S,6aSV6-(7-클로로 -5- (ᅳ프로필티오) -3Η-Γ1,2ᅳ 31트리아졸로 r4,5-dl피리 미딘 -3-일) -2- (나프탈렌 -2-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보롤 -4- 일)옥시)에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.75 (2H, q),
2.46-2.54 (IH, m), 2.68-2.74 (IH, m), 3.14-3.29 (2H, m), 3.47-3.59 (3H, m), 3.63-3.77 (IH, m), 4.26-4.31 (IH, m), 5.03-5.05 (IH, m), 7.52-7.60 (2H, m), 7.77 (IH, d), 7.93 (2H, m), 8.02 (IH, d), 8.37 (IH, s)
,3C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.66, 22.28, 33.36, 60.59, 71.55,
83.67, 125.74, 126.69, 127.60, 127.94, 128.08, 128.63, 129.00, 129.32, 130.44, 132.76, 135.05, 136.58, 148.94, 160.00, 152.42, 155.88, 162,67, 170.40 L
2-(((3aS,4S,6S,6aSV6-(7-((2- 4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (프로필 티오 V3H- ,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일 V2- (나프탈렌 -2-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 }
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.77 (3H, t), 1.33-1.38 (IH, m), 1.41-1.56 (3H, m), 2.09-2.14 (IH, m), 2.56-2.62 (IH, m), 2.86-2.89 (2H, m), 3.09-3.17 (IH, m), 3.44-3.57 (4H, m), 3.61-3.66 (IH, m), 4.20-4.26 (IH, m), 4.66 (IH, br s), 4.96-5.01 (IH, m), 5.30-5.36 (IH, m), 5.50-5.54 (IH, m), 7.03-7.05 (IH, m), 7.26-7.34 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.74 (IH, d), 7.90 (2H, d), 8.00 (IH, d), 8.35 (IH, s), 9.43 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.45, 15.46, 22.80, 24.44, 32.83, 34.53, 60.62, 60.72, 62.31, 71.56, 83.15, 83.68, 85.36, 115.19, 115.36, 117.40, 117.56, 123.71, 125.75, 126.66, 127.57, 127.91, 128.07, 128.63, 129.02, 129.33, 130.48, 132.76, 135.04, 136.59, 149.60, 154.42, 170.10
5) 티카그렐러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 48%의수율로 얻었다.
<실시예 5>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2- (티오펜 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3 ，2】디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-을로부터 티카그텔러 합성
II
2-((T3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2- (ᅳ티오펜 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 1「1,3, 21디옥사보롤 -4-일)옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반옹식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 3-티오펜보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.61 (1H, br s), 1.94 (1H, br s), 3.08 (1H, s), 3.38-3.56 (4H, m), 3.75 (1H, s), 4.51 (1H, s), 4.57 (1H, s), 7.11-7.25 (2H, m), 7.40 (1H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 21.48, 49.00, 58.47, 60.67, 70.90, 86.37, 125.75, 128.64, 129.33, 132.37, 137.78
21
2-(((3aS,4S,6S,6aSV6-(T5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 - (티오펜 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 Γ(ί1Π,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄-
1-올 합성 (반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 42%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, q),
1.76-1.82 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.50-3.62 (4H, m), 4.01 (1H, t), 4.42 (1H, d), 4.79 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.92 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 8.52 (1H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.75, 23.31, 32.59, 32.92, 57.61, 60.76, 71.11, 84.60, 84.96, 85.10, 120.37, 127.09, 132.10, 138.03, 138.79, 152.37, 155.99
XL
2- (((3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리 미딘 -3-일 V2- (티오펜 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 Γ(11Γ1,3,21디옥사보롤 -4-일
)옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.99 (3H, t), 1.74 (2H, q), 2.45-2.49 (IH, m), 2.65-2.69 (IH, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.49-3.54 (3H, m), 3.55-3.64 (IH, m), 4.19-4.24 (IH, m), 5.45-5.51 (IH, m), 5.53-5.55 (IH, m), 7.33 (IH, d), 7.60-7.62 (IH, m), 8.08 (IH, d)
,3C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.67, 22.27, 33.48, 33.63, 60.55, 63.46, 71.49, 82.85, 83.62, 85.05, 125.72, 127.07, 132.13, 132.41, 138.09, 150.95, 152.39, 170.37 L
2-((Y3aS,4S,6S,6aS)-6-(7-((2- 4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (프로필 티오 )-3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일) -2- (티오펜 -3-일)테트라히드로 -4 H-시클로펜타 fdiri,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-을 합성 (반웅식 3의 단계 c}
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.77 (3H, t), 1.32-1.37 (IH, m), 1.40-1.54 (3H, m), 2.08-2.13 (IH, m), 2.52-2.61 (IH, m), 2.79-2.91 (2H, m), 3.11-3.14 (IH, m), 3.49 (3H, s), 3.55-3.60 (IH, m), 4.12-4.17 (IH, m), 4.64 (IH, br s), 4.84-4.91 (IH, m), 5.21-5.27 (IH, m), 5.41-5.45 (IH, m), 7.01-7.04 (IH, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.56-7.58 (IH, m), 8.04 (IH, d), 9.37 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.45, 15.45, 21.47, 22.79, 24.44, 32.83, 34.53, 60.59, 62.30, 71.49, 82.79, 83.64, 84.99, 115.17, 1 15.34, 1 17.39, 117.56, 123.68, 125.74, 126.96, 128.63, 129.33, 132.18, 137.78, 149.56, 154.40, 170.06
5) 티카그텔러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 65%의수율로 얻었다.
<실시예 6>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-부틸테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d] [1,3,2]디옥 사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올로부터 티카그렐러 합성
IX
2-("3aS,4S,6R,6aSV6-아미노 -2-부틸테트라히드로 -4H-시클로펜타 1「1，3,21디옥사 보를 -4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반웅식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 부틸보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.65-0.68 (2H, m), 0.82 (3H, t), 1.18-1.29 (4H, m), 1.47-1.53 (IH, m), 1.86-1.92 (IH, m), 2.99 (IH, s), 3.43-3.47 (4H, m), 3.71 (IH, s), 4.39 (IH, d), 4.59 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 14.17, 25.16, 26.26, 35.62, 48.97, 58.58, 60.61, 70.99, 84.88, 85.49, 88.22 21
2-(T(3aS,4S,6S,6aS)-6-(T5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노 )-2
-부틸테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보를 -4-일)옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 45%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.74 (2H, t), 0.83 (3H, t), 0.95 (3H, t), 1.22-1.35 (4H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.73-1.79 (IH, m), 2.13-2.20 (IH, m),
2.93-3.02 (2H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 3.86-3.89 (IH, m), 4.27-4.31 (IH, m), 4.66 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.93 (IH, t), 6.76 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.73, 14.20, 23.33, 25.12, 26.17,
32.56, 32.64, 57.79, 60.72, 71.01, 84.42, 84.66, 84.76, 120.33, 138.74, 152.30, 155.94
31
2-(Y(3aS,4S,6Sᅳ 6aS)-2-부틸 -6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-d 1피리미딘 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 fdin,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄
-1-을 합성 (반웅식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.76-0.86 (5H, m), 1.00 (3H, t), 1.25-1.39 (4H, m), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.39-2.44 (IH, m), 2.59-2.65 (IH, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.43-3.57 (4H, m), 4.02-4.09 (IH, m), 4.75-4.78 (IH, m), 5.25-5.34 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.66, 14.20, 22.26, 25.15, 26.10, 33.31， 60.49, 63.60, 71.40, 82.45, 83.81, 84.54, 125.72, 128.61, 129.31, 132.36, 150.92, 152.35, 170.31
2-( (3aS,4S,6S,6aSV2-부틸 -6-i7- Y2SV2- 4-디폴루오로페닐)시클로프로필)아미 노 V5- (프로필티오 )-3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일)테트라히드로 -4H- 시클로펜타 Win, 3,21디옥사보롤 -4-일)옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 c) 상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.75-0.85 (8H, m), 1.23-1.38 (5H, m), 1.45-1.56 (3H, m), 2.09-2.14 (IH, m), 2.49-2.56 (IH, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.1 1-3.15 (IH, m), 3.46-3.57 (4H, m), 4.00-4.06 (IH, m), 4.62-4.64 (IH, m), 4.72-4.75 (IH, m), 5.07-5.13 (IH, m), 5.24-5.28 (IH, m), 7.04-7.06 (m, IH), 7.25-7.34 (2H, m) 13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.43, 14.17, 15.40, 22.78, 24.41, 25.14, 26.11, 32.80, 33.67, 34.49, 60.53, 62.44, 71.42, 82.40， 83.83, 84.52, 115.17, 115.34, 117.35, 117.52, 123.21, 123.63, 128.59, 129.29, 139.69, 149.51, 154.36, 170.03 5) 티카그텔러 합성 ί반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 66%의수율로 얻었다.
<실시예 7>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-시클로핵실테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d] [1,3,2
J디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올로부터 티카그텔러 합성
IX
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-시클로핵실테트라히드로 -4H-시클로펜타 Γ(11Γ1,3,21 디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 ί반응식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 시클로핵실보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (IH, br s), 1.17-1.25 (5H, m), 1.49-1.54 (7H, m), 1.84-1.91 (IH, m), 2.97-3.00 (IH, m), 3.41-3.49 (4H, m), 3.69-3.71 (IH, m), 4.40 (IH, d), 4.60 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 26.67, 26.98, 28.06, 35.55, 58.66,
60.61, 70.99, 84.87, 85.54, 88.27
21
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 -시클로핵실테트라히드로 -4H-시클로펜타「(11「1,3ᅳ21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1- 올 합성 (반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.93-1.00 (4H, m), 1.18-1.36 (5H, m), 1.49-1.66 (7H, m), 1.76-1.81 (IH, m), 2.10-2.16 (IH, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 3.86-3.88 (IH, m), 4.67 (2H, s), 4.76 (2H, s), 4.94-4.96 (IH, m), 6.75 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.72, 23.34, 26.65, 26.94, 27.99, 32.52, 32.58， 57.90, 60.74, 71.00, 84.41, 84.71, 84.87, 120.32， 138.79, 152.28, 155.96
2-(Y(3aS,4S,6S,6aSV6-(7-클로로 -5- (ᅳ프로필티오) -3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리 미딘 -3-일) -2-시클로핵실테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보롤 -4-일) 옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반웅식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물올 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한
방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 600MHz) (ppm): 0.94-1.06 (4H, m), 1.22-1.35 (5H, m), 1.49-1.58 (3H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.20-3.24 (1H, m), 3.41-3.49 (3H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 5.23-5.27 (1H, m), 5.31-5.33 (1H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 150MHz) (ppm): 13.66, 22.26, 26.69, 26.98, 27.96, 33.27, 33.33, 60.51, 63.69, 71.41, 82.54, 83.94, 84.56, 125.75, 128.64, 129.33, 132.38, 150.95, 152.37, 170.35 L
2- (((3aS,4S,6S,6aSV2-시클로핵실 -6-(7-(((2SV2- 4-디플루오로페닐)시클로프로필 )아미노) -5- (프로필티오 )-3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdl[l,3,21디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 c}
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 600MHz) (ppm): 0.80 (3H, t), 0.98-1.02 (1H, m), 1.24-1.33 (5H, m), 1.47-1.65 (7H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 2.51-2.54 (1H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m), 3.45-3.48 (3H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.99-4.02 (1H, m), 4.61-4.63 (1H, m), 4.73-4.75 (1H, m), 5.03-5.08 (1H, m), 5.25-5.27 (1H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 9.40 (1H, d)
l3C NMR (DMSO-d6, 150MHz) (ppm): 13.44, 15.37, 21.44, 22.78, 24.41, 26.66, 26.95, 27.93, 32.80, 33.62, 34.46, 60.53， 62.54, 71.41, 82.44, 83.94, 84.53, 115.20, 115.37, 117.34, 117.51, 123.63, 125.70, 128.59, 129.29, 149.50, 154.36, 170.05
5) 티카그텔러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 76%의수율로 얻었다. <실시예 8>
3- ((3aS,4R,6S,6aS)-4-아미노 -6-(2-히드록시에특시)테트라히드로 -4H-시클로펜타 [
d][l,3,2]디옥사보를 -2-일)벤조산으로부터 티카그텔러 합성
IX
3-((3aS,4R,6S,6aS)-4-아미노 -6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로 -4H-시클로펜타 id 1「1，3,21디옥사보를 -2-일ᅵ벤조산 합성 (반웅식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 3-카복시보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.80-1.86 (IH, m) 2.18-2.24 (IH, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.56-3.61 (IH, m), 3.94 (IH, s), 4.74-4.75 (IH, m), 4.91 (IH, s), 7.40-7.45 (IH, m), 7.79 (IH, d), 7.91-7.98 (2H, m), 8.38 (IH, s)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 32.50, 56.51, 60.69, 60.78, 71.38, 83.05， 84.56, 128.14, 131.36, 135.22, 135.68, 138.13, 138.76， 168.17
21
3-((3aS,4R,6S,6aSV4-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노 )-6 -(2-히드록시에톡시)테트라히드로 -4H-시클로펜타 1「1,3,21디옥사보롤 -2-일)벤조 산 합성 (반웅식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 45%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.92 (3H, t), 1.61 (2H, q), 1.78-1.84 (IH, m), 2.23-2.29 (IH, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.54-3.58 (4H, m), 3.61-3.65 (IH, m), 4.01-4.04 (IH, m), 4.78 (IH, s), 4.87-4.93 (IH, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.79 (IH, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 21.6, 33.0, 38.9, 60.5, 70.7, 72.8, 77.0, 77.3, 81.3, 1 19.3, 128.6, 130.2, 130.3, 131.4, 138.6, 142.3, 148.7, 150.2, 160.8， 169.3
31
3-(Y3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-클로로 -5- (프로필티오 V3H 1,2,31트리아졸로 5-dl피리미 딘 -3-일 V6-(2-히드록시에톡시)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiriᅳ 3,21디옥사보를- 2-일)벤조산 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 94%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.73 (2H, q),
2.48-2.50 (IH, m), 2.66-2.72 (IH, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.50-3.57 (3H, m), 3.61-3.66 (IH, m), 4.21-4.26 (IH, m), 4.98-5.01 (IH, m), 5.45-5.56 (2H, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.79 (IH, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 21.6, 28.4, 38.9, 58.9, 70.7 71.9, 82.8, 77.3, 81.3, 128.6, 130.2, 130.3, 130.7, 131.4, 138.6, 142.3, 152.3, 158.7, 169.3, 172.5
3-(T3aSᅳ 4R,6S,6aS)-4-(7-((YlR,2S)-2- (ᅳ 3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노 V5- (프로필티오 )-3H-ri,2,31트리아졸로「4，5-(11피리미딘 -3-일) -6-(2-히드록시에톡시)테 트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥소보를 -2-일)벤조산 합성 (반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 89%의수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.80 (3H, t), 0.82-1.00 (IH, m), 1.37-1.42 (IH, m), 1.45-1.58 (2H, m), 2.11-2.16 (IH, m), 2.56-2.66 (IH, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (IH, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.60-3.63 (IH, m), 4.17-4.23 (IH, m), 4.64-4.68 (lH, m), 4.92-4.97 (IH, m), 5.29-5.32 (IH, m), 5.43-5.49 (IH, m), 7.05-7.07 (IH, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.40-7.45 (IH, m), 7.79 (IH, d), 7.91-7.98 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 113.6, 116.5, 123.2, 123.8, 128.6, 130.2, 130.3, 131.4, 138.6, 140.5, 142.3, 145.9, 148.9, 152.3, 167.7, 169.3, 171.0
5) 티카그렐러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 54%의수율로 얻었다.
<실시예 9>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-(4-에톡시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d] [1 3,2]디옥사보를 -4-일)옥시)에탄 -1-을로부터 티카그렐러 합성
ϋ
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-(4-에톡시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타「헤 3,21디옥사보를 -4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-을 합성 (반웅식 4)
실시예 1의 1) 반응에서 페닐보론산 대신 4-에록시보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.29-1.33 (3H, t), 1.83-1.90 (1H, m) 2.15-2.22 (1H, m), 3.46-3.55 (4H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.00-4.06 (2H, q), 4.83 (1H, d), 5.01 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.65 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 15.15, 32.67, 56.16, 60.62, 63.48, 71.45, 83.55, 84.20, 84.88, 114.55, 119.00, 136.91, 161.87
21
2-(((3aS,4S,6R,6aSV6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노 V 2-(4-에특시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 Γ(ΐπΐ,3,21디옥사보롤 -4-일)옥시)에 탄 -1-을 합성 (반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 78%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.93 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.83 (1H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.52-3.63 (4H, m), 3.99-4.01 (1H, m), 4.05 (2H, q), 4.10-4.43 (1H, m), 4.85-4.91 (2H, m), 6.93 (2H, d), 7.63 (2H, d)
l C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.8, 15.0, 23.3, 32.6, 32.9, 57.8, 60.8, 63.4, 70.2, 71.1, 84.8, 85.1, 85.3, 114.5, 120.4, 136.9, 138.9, 152.4, 156.1, 161.9
31
2-r((3aS,4S,6R,6aSV6-(7-클로로 -5- (프로필티오 )-3Η-Π,2,31트리아졸로 5-dl피리 미딘 -3-일 V2-(4-에톡시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdin,3,21디옥사보를 -4- 일)옥시)에탄 -1 -올 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.97 (3H, t), 1.32 (3H, t), 1.73 (2H, q), 2.44-2.52 (IH, m), 2.64-2.70 (IH, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65 (IH, m), 4.05 (2H, q), 4.18-4.23 (IH, m), 4.94-4.97 (IH, m), 5.40-5.46 (IH, m), 5.50-5.53 (IH, m), 6.93 (2H, d), 7.63 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.6, 15.0, 22.3, 32.7, 33.4, 60.6, 62.9, 63.4, 63.6, 71.5, 83.1, 83.8, 85.2, 114.5, 125.8， 136.9, 137.8, 152.4, 155.9, 161.9 41
2-(Y(3aS,4S,6R,6aS)-6-(7-((YlR,2SV2-i3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노 5 - (프로필티오) -3Η-Π,2,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일 2-(4-에톡시페닐)테트 라히드로-4^시클로펜타【 「1,3、21디옥소보롤-4-일ᅵ옥시ᅵ에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 cj
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 91%의수을로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.81 (3H, t), 0.94-0.97 (IH, m), 1.35 (3H, t), 1.35-1.44 (IH, m), 1.47-1.56 (3H, m), 2.14-2.16 (IH, m), 2.55-2.58 (IH, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.11-3.15 (IH, m), 3.51-3.53 (3H, m), 3.59-3.63 (IH, m), 4.05 (2H, q), 4.14-4.20 (IH, m), 4.91-4.97 (IH, m), 5.22-5.28 (IH, m), 5.42-5.46 (IH, m), 6.93 (2H, d), 7.05-7.07 (IH, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.65 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 13.8, 14.6， 21.6， 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 58.9, 64.6, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 1 13.6, 114.4, 114.4, 116.5, 123.1, 123.2, 123.8, 135.5， 135.5, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 159.4, 167.7, 171.0
5) 티카그텔러 합성 (반웅식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 62%의수율로 얻었다. <실시예 10>
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-(2，4-디메특시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타[
(11 [1，3，2]디옥사보를-4-일)옥시)에탄-1-올로부터 티카그렐러 합성 ϋ
2-(((3aS,4S,6R,6aSV6-아미노 -2-(2,4-디메톡시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 Γ diri,3,21디옥사보롤 -4-일)옥시ᅵ에탄 -1-을 합성 (반웅식 4)
실시예 1의 1) 반웅에서 페닐보론산 대신 2,4-디메특시페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
'H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.70-1.76 (IH, m), 1.94-2.01 (1Ή, m), 3.20-3.23 (IH, m), 3.47-3.56 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.84-3.86 (IH, m); 4.73 (2H, s), 6.46-6.52 (2H, m), 7.44 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 35.6, 43.4, 55.8, 56.2, 70.7, 72.8,
77.0, 79.6, 81.0, 100.4, 106.6, 1 16.4, 135.4, 161.6, 163.3
21
2-(((3aS,4S,6R,6aSV6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노 V 2-(Z4-디메톡시페닐)테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdin,3,21디옥사보롤 -4-일)옥入' V에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.93 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.81 (IH, m), 2.18-2.23 (IH, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.72 (3H,s), 3.78 (3H,s), 3.96-3.98 (IH, m), 4.38-4.40 (IH, m), 4.78-4.83 (2H, m), 6.49-6.53 (2H, m), 7.53 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.6, 23.3, 32.7, 32.9, 55.7, 57.9, 60.7, 60.8, 70.2, 71.1, 72.8, 84.6, 84.7, 84.9, 98.3, 105.6, 120.4, 138.7, 138.9, 152.4, 156.1, 164.3, 166.3
XL
2-((Y3aS,4S,6R,6aSV6-i7-클로로 -5- (ᅳ프로필티오) -3Η-Γ1,2,31트리아졸로 5-dl피리 미딘 -3-일) -2-(2,4-디메톡시페닐ᅵ테트라히드로 -4H-시클로펜타 fd¥U,21디옥사보 를 -4-일ᅵ옥시 V에탄 -1-올 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.98 (3H, t), 1.72 (2H, q), 2.43-2.51 (IH, m), 2.62-2.68 (IH, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.47-3.53 (3H, m), 3.56-3.62 (IH, m), 3.73 (3H,s), 3.78 (3H,s), 4.14-4.17 (IH, m), 4.90-4.93 (IH, m), 5.36-5.41 (IH, m), 5.41-5.52 (IH, m), 6.50-6.54 (2H, m), 7.56 (IH, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 21.6, 28.4, 38.9, 55.8, 56.2, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 100.4, 106.6, 116.4, 130.7, 135.4, 152.3, 158.7, 161.6, 163.3, 172.5
2-((T3aS,4S,6R,6aS)-6-i7-(T(lR,2SV2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5 - (프로필티오 V3H- ,2,31트리아졸로 r4,5-dl피리미딘 -3-일 )-2-(Z4-디메톡시페닐)테 트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보를 -4-일)옥시ᅵ에탄 -1-올
합성 (반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.80 (3H, t), 0.82-1.00 (IH, m), 1.37-1.42 (IH, m), 1.45-1.58 (2H, m), 2.11-2.16 (IH, m), 2.56-2.66 (IH, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (IH, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.60-3.63 (IH, m), 3.72 (3H, t), 3.78 (3H, t), 4.17-4.23 (IH, m), 4.64-4.68 (IH, m), 4.92-4.97 (IH, m), 5.29-5.32 (IH, m), 5.43-5.49 (IH, m), 6.43-6.53 (2H, m), 7.05-7.07 (IH, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.60 (IH, d),
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0， 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9, 39.6, 55.8, 56.2, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 100.4, 106.6, 113.6, 116.4, 116.5, 123.2, 123.8, 135.4, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 161.6, 163.3, 167.7, 171.0
5) 티카그텔러 합성 (반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 59%의수율로 얻었다.
<실시예 11> N-(4-"3aS,4R,6S,6aS)-4-아미노 -6-0-히드록시에톡시) 테트라히드로 -4H-시클로펜타 idHl,3,21디옥사보를 -2-일)페닐ᅵ메탄술폰아미드로 부터 티카그텔러 합성
1) N-(4-((3aS,4R.6S,6aSV4-아미노 -6-(2-히드록시에톡시 )
테트라히드로 -4H-시클로펜타 iirU, 21디옥사보를 -2-일ᅵ페닐)메탄술폰아미드 합성 (반옹식 4)
실시예 1의 1) 반웅에서 페닐보론산 대신
4-메틸술포닐아미노페닐보론산을 사용하여 실시예 1의 1)의 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 1.69-1.75 (IH, m), 2.00-2.06 (IH, m), 2.99 (3H, t), 3.23-3.25 (IH, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.85-3.87 (IH, m), 7.17 (2H, d), 7.58 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, lOOMHz) (ppm): 35.6, 42.9, 43.4, 70.7, 72.8, 77.0,
79.6, 81.0, Π6.3, 116.3, 121.5, 134.2, 134.2, 137.7
N-(4-(T3aS,4R,6S,6aS)-4-(T5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노 V6-(2-히드록시에톡시ᅵ테트라히드로 -4H-시클로펜타 rdiri,3,21디옥사보를 -2-일)페 닐)메타술폰아미드 합성 (반웅식 3의 단계 a)
상기 1)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 2) 단계와 동일한 방법으로 52%의수율로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.93 (3H, t), 1.63 (2H, q), 1.79-1.83 (IH, m), 2.22-2.25 (IH, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.52-3.63 (4H, m), 3.99-4.01 (IH, m), 4.10-4.43 (IH, m), 4.85-4.91 (2H, m), 7.22 (2H, d), 7.66 (2H, d) 13C NMR (DMSO-d6, lOOMHz) (ppm): 13.0, 21.6, 33.0, 38.9, 42.9, 60.5,
70.7, 72.8, 77.0, 77.3, 81.3, 1 16.3, 1 16.3, 1 19.3, 121.5, 134.2, 134.2, 137.7, 148.7, 150.2, 160.8
31
N-(4-((3aS,4R,6S,6aS)-4-(7-클로로 -5- (프로필티오 V3H-ri,2,31트리아졸로 5-dl피
리미딘 -3-일 V6-(2-히드록시에톡시ᅵ테트라히드로 -4H-시클로펜타「11「1,3,21디옥사 보를 -2-일ᅵ페닐ᅵ메탄술폰아미드 합성 (반응식 3의 단계 b)
상기 2)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 3) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.97 (3H, t), 1.73 (2H, q), 2.44-2.52 (IH, m), 2.64-2.70 (IH, m), 3.03 (3H, s), 3.13-3.27 (2H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.59-3.65 (IH, m), 4.18-4.23 (IH, m), 4.94-4.97 (IH, m), 5.40-5.46 (IH, m), 5.50-5.53 (IH, m), 7.24 (2H, d), 7.68 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0， 21.6, 28.4, 38.9, 42.9， 58.9, 70.7, 71.9， 72.8, 77.3, 81.3, 116.3, 1 16.3， 121.5, 130.7, 134.2, 134.2, 137.7, 152.3, 158.7, 172.5
41
N- (ᅳ 4-((3aS,4R,6S,6aSV4-(7-( (lRᅳ 2SV2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필)아미노) -5- (프로필티오 V3H-|~U,31트리아졸로 5-dl피리미딘 -3-일) -6-(2-히드록시에톡시) 테트라히드로 -4H-시클로펜타「(11『1,3,21디옥사보를 -2-일ᅵ페닐)메탄술폰아미드 합성 (반응식 3의 단계 c)
상기 3)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 4) 단계와 동일한 방법으로 정량적으로 얻었다.
Ή NMR (DMSO-d6, 400MHz) (ppm): 0.81 (3H, t), 0.94-0.97 (IH, m),
1.35-1.44 (IH, m), 1.47-1.56 (3H, m), 2.14-2.16 (IH, m), 2.55-2.58 (IH, m), 2.86-2.93
(2H, m), 3.02 (3H, s), 3.11-3.15 (IH, m), 3.51-3.53 (3H, m), 3.59-3.63 (IH, m),
4.14-4.20 (IH, m), 4.91-4.97 (IH, m), 5.22-5.28 (IH, m), 5.42-5.46 (IH, m), 7.21 (2H, d), 7.05-7.07 (IH, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.67 (2H, d)
13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) (ppm): 13.0, 14.6, 21.6, 23.0, 28.4, 38.9,
39.6, 42.9, 58.9, 70.7, 71.9, 72.8, 77.3, 81.3, 113.6, 116.3, 116.3, 116.5, 121.5, 123.2,
123.8, 134.2, 134.2, 137.7, 140.5, 145.9, 148.9, 152.3, 167.7, 171.0
5) 티카그텔러 합성 ί반응식 3의 단계 d)
상기 4)의 단계의 생성물을 사용하여 실시예 1의 5) 단계와 동일한 방법으로 63%의수율로 얻었다.
<시험예 1>
상기 실시예 1의 1) 반웅으로 수득된
2-(((3aS,4S,6R,6aS)-6-아미노 -2-페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사 보를 -4-일)옥시)에탄 -1-올 (화학식 3a)과 이로부터 얻은 중간체인 실시예 1의 단계 2)의 생성물인
2-(((3aS,4S,6S,6aS)-6-((5-아미노 -6-클로로 -2- (프로필티오)피리미딘 -4-일)아미노) -2 -페닐테트라히드로 -4H-시클로펜타 [d][l,3,2]디옥사보를 -4일)옥시)에탄 -1-올 (화학 식 5a) 및 선행특허에 중간체로 주로 사용되는 이하 화학식 10의 화합물， 그리고 이로부터 얻어진 중간체인 하기 화학식 11의 화합물을
시차주사열량계 (DSC)와 융점으로 비교하였고 융점 측정 결과를 표 1에， DSC 결과를 표 2 및 도 1 내지 3에 나타내었다.
<화학식 3a>
<화학식 5a>
<화학식
<화학식 1 1>
【표 1】 융점 측정
Claims
【청구항 1】
하기 반웅식 3에 나타낸 바와 같이,
(a) 화학식 3의 화합물올 3급 아민의 존재하에 화학식 4의 화합물과 반웅시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 5의 화합물과 아질산염을 반웅시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반웅시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 8의 화합물을 탈보호화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 티카그렐러의 제조방법:
반웅식 3]
8 상기 반웅식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. .
【청구항 2】
제 1항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 하기 반웅식 4에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 보론산 유도체 (R-B(OH)2)와 반응시켜 제조되는 것인, 티카그텔러의 제조방법.
[반웅식 4]
상기 반응식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 . 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
【청구항 3】
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시， 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의
알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 0, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로핵실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜, 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메특시페닐 또는 4-메틸술포닐아미노페닐인
것인, 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 4】
제 1항 또는 게 2항에 있어서,
상기 R은 부틸， 시클로핵실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸， 티오펜 , 3-카복시페닐， 4-에톡시페닐， 2,4-디메록시페닐 또는
4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 5】
게 1항에 있어서,
상기 단계 (a)의 3급 아민은 트리 (C,-C6알킬)아민이고, 극성 용매는 알코을 , Ν-메틸 -2-피를리돈， 에틸렌 글리콜, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드 디메틸포름아미드 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 티카그텔러의 제조방법.
【청구항 6]
제 1항에 있어서,
상기 단계 (a)는 80 내지 100 °C로 2 내지 24시간 수행되는 것인， 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 7]
거 U항에 있어서,
상기 단계 (b)의 아질산염은 아질산나트륨 또는 이소 -아밀
니트라이트이고, 반응 용매는 를루엔인 것인, 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 8】
제 1항에 있어서，
상기 단계 (b)는 산 존재 하에 20 내지 30 °C로 1 내지 12시간 수행되는 것인， 티카그텔러의 제조방법.
【청구항 9】
계 8항에 있어서,
상기 산은 아세트산인, 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 10】
게 1항에 있어서,
상기 단계 (c)는 염기 존재 하에 20 내지 30 °C로 1 내지 12시간 수행되는 것인, 티카그텔러의 제조방법.
【청구항 1 1】
게 1항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨인， 티카그렐러의 쎄조방법.
【청구항 12】
계 1항에 있어서,
상기 단계 (d)의 용매는 메탄을, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이 J 디메틸포름아미드, 아세트산 에틸 및 이들의 흔합용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 티카그렐러의 제조방법.
【청구항 13 ]
거 11항에 있어서,
상기 단계 (d)는 과산화수소 존재 하에, 20 내지 30 °C로 1분 내7' 6시간 수행되는 것인, 티카그텔러의 제조방법.
【청구항 14]
하기 화학식 3으로 표시되는 티카그텔러 제조용 중간체 화합물:
화학식 3]
상기 화학식 3에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
【청구항 15】
하기 화학식 5로 표시되는 티카그텔러 제조용 중간체 화합물:
화학식 5]
상기 화학식 5에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
【청구항 16]
하기 화학식 6으로 표시되는 티카그텔러 제조용 중간체 화합물: <화학식 6>
상기 화학식 6에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬， 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지
15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
【청구항 17]
하기 화학식 8로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물:
<화학식 8>
상기 화학식 8에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
【청구항 18】
제 14 항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R은 상기 반웅식 3에서, 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬; 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원-의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 보다 구체적으로, 탄소수 3 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬; 하나 이상의 위치에서 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 6 내지 10의 아릴옥시, 탄소수 6 내지 10의 아릴로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬렌옥시, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐아미노로 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 아릴; 또는 Ο, Ν 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 4원- 내지 10원-의 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 부틸, 시클로핵실, 페닐, 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸， 티오펜 , 3-카복시페닐, 4-에록시페닐, 2,4-디메록시페닐 또는
4-메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그텔러 제조용 중간체 화합물.
【청구항 19]
제 14 항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서，
상기 R은 부틸， 시클로핵실, 페닐， 4-클로로페닐, 3-벤질옥시페닐, 나프틸, 티오펜 , 3-카복시페닐, 4-에톡시페닐, 2,4-디메록시페닐 또는
4_메틸술포닐아미노페닐인 것인, 티카그렐러 제조용 중간체 화합물.
【청구항 20]
하기 반웅식 4에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 보론산 유£체(1 -8(011)2)와 반응시키는 단계 포함하는, 화학식 3으로 표시되는 티카그렐러 제조용 중간체 화합물의 제조방법:
[반웅식 4]
상기 반웅식 4에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬; 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 15의 치환 또는 비치환된 아릴; 또는 4원- 내지 15원ᅳ의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. '
【청구항 21】
게 7항에 있어서，
상기 반응은 20 내지 30°C에서 수행되는 것인， 티카그렐러 제조용 중간체 화합물의 제조방법.
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