CZ302644B6 - Triazolopyrimidinová sloucenina - Google Patents
Triazolopyrimidinová sloucenina Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302644B6 CZ302644B6 CZ20100616A CZ2010616A CZ302644B6 CZ 302644 B6 CZ302644 B6 CZ 302644B6 CZ 20100616 A CZ20100616 A CZ 20100616A CZ 2010616 A CZ2010616 A CZ 2010616A CZ 302644 B6 CZ302644 B6 CZ 302644B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- added
- solution
- Prior art date
Links
- -1 Triazolopyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N (1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-yl)-(4-methylphenyl)diazene Chemical compound ClC1=NC(SCCC)=NC(Cl)=C1N=NC1=CC=C(C)C=C1 ORMOPLFFXOSAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=CC(=O)N1 JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCHLPHPIGQOKEA-SNOASFMESA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (1r,2r)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C1 SCHLPHPIGQOKEA-SNOASFMESA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- WNYYMPICYAOQAE-RYPBNFRJSA-N 2-[[(3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]oxy]ethanol Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](OCCO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 WNYYMPICYAOQAE-RYPBNFRJSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJLWXCPSQDOLL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OCCOC1CCC(O)C1O LWJLWXCPSQDOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound OC1=NC(SCCC)=NC(O)=C1\N=N\C1=CC=C(C)C=C1 XVZLWODGTHUBIZ-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N [(1r,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl] (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 ZZALNDBWZZITDI-JAHTWCDPSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical class BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Triazolopyrimidinová sloucenina vzorce VII, kterou lze používat jako meziprodukt pri príprave farmaceuticky úcinné slouceniny vzorce A.
Description
Oblast techniky
S
Přítomný vynález se týká triazolopyrimídinové sloučeniny dále uvedeného vzorce VII, která se používá jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky účinné sloučeniny vzorce A.
io Dosavadní stav techniky
Dokument WO 99/41254 popisuje určité triazolopyrimidinové sloučeniny s cyklopentylovým kruhem substituovaným amidovou skupinou R5RcN-CO.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina vzorce VII
stejně jako sloučenina dále uvedeného vzorce A, sloučenina dále uvedeného vzorce I a způsoby přípravy těchto sloučenin.
Sloučenina vzorce VII je určena pro použití jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky účinné sloučeniny vzorce A
Sloučenina svrchu uvedeného vzorce A se připravuje deprotekcí sloučeniny vzorce V
- I CZ 302644 B6
nebo hydrogenací sloučeniny obecného vzorce IV
kde Ar je arylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 5 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo syntézou vycházející ze sloučeniny vzorce I
Sloučenina svrchu uvedeného vzorce V se získává reakcí sloučeniny svrchu uvedeného vzorce ιο VII se sloučeninou vzorce VI
H,N (VI)
Sloučenina vzorce I se získává reakcí sloučeniny vzorce II Cl
se solí sloučeniny vzorce III nebo hydrogenací sloučeniny svrchu uvedeného vzorce IV
(111) . 9 _
Detailní popis vynálezu
Pro plné porozumění předmětnému vynálezu je v následující části popisu vysvětlen nejen svrchu vymezený předmět, ale také jsou uvedeny srovnávací údaje a popsány další části nalezeného řešení (v krátkosti označovaného jako „přítomný vynález“).
Přítomný vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II še solí sloučeniny vzorce III
H2N
Či-
v přítomnosti vhodné báze jako je hydroxid alkalického kovu (jako je hydroxid sodný či draselný) a terciální amin (jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethylamin), a vhodného rozpouštědla (jako je alkohol, jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například ethanol), přednostně při teplotě v rozmezí od 100 °C do 150 °C, a v případě nutnosti (například při teplotě nad teplotou varu rozpouštědla), v uzavřeném systému při autogenovém tlaku.
Vhodnou solí sloučeniny vzorce III je sůl anorganické či organické kyseliny. Vhodné anorganické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou či kyselinu sírovou. Vhodnou organickou kyselinou je například organická achirální kyselina jako je kyselina octová, trifluoroctová, šťavelová nebo p-toulensulfonová, nebo organická chirální kyselina jako je L-vinná kyselina, dibenzol-L-vinná kyselina nebo di-p-toluoyl-L-vinná kyselina.
Z dalšího hlediska přítomný vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce I, který zahrnuje hydrogenací sloučeniny obecného vzorce IV
kde Ar je fenylová skupina popřípadě substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; za vzniku sloučeniny vzorce II a reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III (tak jak bylo uvedeno výše) za vzniku sloučeniny vzorce I.
-3 CZ 302644 B6
Hydrogenace je přednostně prováděna za použití katalyzátoru na bázi těžkých kovu (jako je platina nebo uhlík), ve vhodném rozpouštědle (jako je alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, například 2-propanol (isopropanol)), při vhodné teplotě (jako je 10 až 70 °C, například 20 až 50 °C) a pri vhodném tlaku (jako je 0,1 až 0,5 MPa, například okolo 0,3 MPa).
Sloučenina obecného vzorce IV může být připravena chloridací sloučeniny obecného vzorce Vlil
kde Ar má význam definovaný výše, s vhodným chloridačním činidlem (jako je oxychlorid fosforečný v přítomnosti vhodné báze obsahující dusík (jako je triethylamin, především pyridin) io a při vhodné teplotě (jako je rozmezí od 50 °C do teploty varu oxyehloridu fosforečného například od 70 do 90 °C). Sloučenina obecného vzorce Vlil může být připravena běžnou úpravou dle literárních metod.
Z dalšího hlediska přítomný vynález poskytuje způsob, jak bylo uvedeno dříve, přípravy sloučeI? niny vzorce II.
Sloučenina vzorce 1 může být použita k přípravě farmaceutické sloučeniny vzorce A
jak je uvedeno níže.
Takto může být sloučenina vzorce A připravena deprotekei sloučeniny vzorce V
například za použití silné anorganické kyseliny (jako je kyselina chlorovodíková) ve vhodném rozpouštědle (jako je methanol či ethanol).
Sloučenina vzorce V může být připravena kondenzací sloučeniny vzorce VI (nebo její soli (jako je mandlátová sůl), z které je sloučenina vzorce VI tvořena in šitu), se sloučeninou vzorce VII
-4CZ 302644 B6
například v přítomnosti vhodné báze (jak je terciální amin, jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, například triethy lamin) a vhodného rozpouštědla (například polární rozpouštědlo, jako je alkohol (jako je alifatický alkohol obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, například ethanol) nebo nitril (jako je acetonitril) a při vhodné teplotě (jako je teplota v rozmezí od 10 do 40 °C, například teplota místnosti).
Sloučenina vzorce VII může být připravena reakcí sloučeniny vzorce 1 s nitritem alkalického kovu (jako je NaNO2) nebo organickým nitritem (například isoamyi nitritem) v přítomnosti vhodné kyseliny jako je kyselina octová) a vhodného rozpouštědla (jako je voda nebo směs vody a kyseliny octové) a při vhodné teplotě (jako je teplota v rozmezí -10 až 15°C, například -10 až 10 °C).
Z dalšího hlediska přítomný vynález umožňuje použití sloučeniny vzorce I při způsobu přípravy sloučeniny vzorce A.
Sůl sloučeniny vzorce III může být připravena reakcí sloučeniny vzorce III s potřebnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle (jak je voda, alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například ethanol) nebo jednoduchý ester (jako je ethylacetát) při vhodné teplotě (jako je rozmezí od 10 do 60 °C, například 30 až 50 °C).
Sloučenina vzorce III může být připravena deprotekcí sloučeniny vzorce IX
například hydrogenací {tak jako s katalyzátorem na bázi těžkého kovu (tak jako je palladium na uhlí) v přítomnosti rozpouštědla (jako je alifatický alkohol obsahující I až 4 atomy uhlíku, například ethanol) při teplotě místnosti a za vhodného tlaku (jako je 0,1 až 0,3 MPa, například 0,1 až 0,15 MPa)}.
Sloučenina podle vzorce IX může být připravena redukcí sloučeniny obecného vzorce X
(X),
-5 CZ 302644 B6 ve kterém R* je alkyl s I až 4 atomy uhlíku (výhodně ethyl). l ak jako s vhodným borhydridem (například borhydrid alkalického kovu, tak jako je líthiumborhydrid), lithiumaluminiumhydríd nebo DIBAL-H ve vhodném polárním rozpouštědle (jako je tetrahydrofuran).
Sloučenina obecného v/oree X inůže být připravena reakcí sloučeniny vzorce XI
s vhodnou sloučeninou I. CII_'CO2K* {ve kterém R* je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku (především ethyl); a L je odstupující skupina, především halogen (například brom)} v přítomnosti vhodného polárního rozpouštědla (jako je tetrahydrofuran) a v přítomnosti vhodné báze (jako je io terc-butoxid draselný, hydrid sodný nebo druh alky 1 lithia skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku). Sloučenina vzorce XI může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XII
(xi')
A s benzy leh lorformiátem v přítomnosti vhodné báze (jako je uhličitan draselný) a vhodného roz15 pouštědla (jako je keton (například 4-methyl-2-pentanon) nebo uhlovodík (například toluen)).
V ještě dalším hledisku přítomný vynález poskytuje, jak zde bylo popsáno dříve, způsob přípravy soli sloučeniny vzorce III.
V dalším hledisku přítomný vynález poskytuje meziproduktové sloučeniny vzorce II, obecného vzorce IV, vzorce VII, obecného vzorce VIII, obecného vzorce X nebo vzorce XI, nebo solí sloučeniny vzorce UI.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dokreslují tento vynález.
Příklad 1
Tento příklad dokresluje přípravu soli 2-(L(3a/?AÝ6/?,6a.S> ó-amino-2,2 dimethyltetrahydro3aH-cyklopenta[d][ 1,3]-dioxol-4-yl joxy}-l-ethanolu s kyselinou L-vinnou (1 ; 1)
Krok a: Příprava feny i methy lesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa]-[tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimethyl4H cy klopen ta-l,3—di-oxol-4-yl] karbamové kyseliny.
Uhličitan sodný (39,3 gramů) se přidá do suspenze [3ct,4a,6a,6acc]-6-aminotetrahydro-2,2-dimeth\T-4H-evklopenta-l J-dioxol-4-ol-hydrochloridu (připraven dle popisu WO 99/05142) (27,1 g) v 4-methyl-2-pentanonu (500 ml). Následně po přidání vody (150 ml) se přidá po kapkách benzylchlorformiát (23,1 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti než se oddělí organická fáze. Vodná fáze se extrahuje 4-methyl-2-pentanonem (2x 50 ml). Spojené organické
-6CZ 302644 B6 látky se odpaří a odparek se čistí (SiO2, dichlormethan:methanol, v poměru 95:5 až 90:10 jako eluent) za vzniku sloučenin pojmenovaných v podtitulku (39,32 g).
' NMR (CDCb) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (IH, široký s), 5,10-(2H, široký s), 4,59 (IH, d), 4,48 (IH, d), 4,27 (1H, m), 4,19 (1H, široký m), 2,24 (1H, široký s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).
Krok b: Příprava fenyl methylesteru [3aS-(3aa,4a,6a,6aa]-[2,2-dimethyh6-(2-hydroxyethoxy)tetrahydro-4H--cyklopenta-l ,3-dioxoM-yl]karbamové kyseliny terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá během 5 minut do roztoku produktu z kroku a (39,23 g) v tetrahydrofuranu (200 ml). Po 15 minutách se přidá po kapkách ethylbromacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 10 minut, pak se přidá další ethylbromacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut, pak se přidá další ethylbromacetát (3,7 ml x 4). Reakční směs se míchá po dobu dalších 2 hodin při teplotě 0 °C.
Dále se přidá do reakční směsi po částech lithiumborhydrid (2,79 g) a směs se pri teplotě nižší jak 5 °C po dobu 16 hodin. Do studené směsi se přidá po kapkách ledová kyselina octová (23 g). Po 30minutovém míchání se přidá po kapkách voda (100 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Fáze se následně oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se čistí (SiO2, ethylacetát:hexan, v poměru 25:75 až 50:50 jako eluent) za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+, 100%).
Krok c: Příprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-amino-2,2-dimethyltetrahydr0-4H-cyklopenta-l,3-díoxoM-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaném: 2-{[(3aR,4S,6R,6aSp6-amino2,2-d imethy ltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l ,3]-dioxoM-yl]oxy}-l -ethanol)
Suspenze 5% palladia na aktivním uhlí (4 g) v ethanolu se přidá do roztoku produktu z kroku b (39,96 g) v ethanolu (250 ml) a směs se hydrogenuje při tlaku 0,12 MPa po dobu 20 hodin. Katalyzátory se odfiltrují a filtrát se odpaří za vzniku sloučeniny pojmenované v podtitulku (23,65 g). MS (APCI) 160(M+H+, 100%).
Krok d: příprava L-tartrátu [3aR-(3aa.4a.6a,6aa)J-2-[[6-amino-2,2-dimethyl-tetrahydrcb-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxyJethanolu (zaměnitelně nazývaném: sůl 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]-dÍoxol-4-yl]oxy}~l-ethanolu s kyselinou vinnou (1:1)
Rozmíchaný roztok produktu získaného z kroku c (545 g) v ethanolu (3,8 litru) se ohřeje na 35 °C. Přidá se kyselina L-vinná (352 g) (teplota stoupne na 45 °C) a směs se míchá při teplotě 40 až 45 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na 20 °C a výsledná hustá suspenze se míchá po dobu 16 hodin a následně se filtruje. Sebraná tuhá složka se promyje dvěma dávkami 2-propanolu (300 ml, následně 500 ml), suší při odsávání a následně suší ve vakuu při 40 °C za vzniku produktu jako bílé krystalické látky (728 g).
Příklad 2
Příklad dokresluje přípravu trans-(tR,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylamtnu, R-mandlátové soli (zaměnitelně nazývané trans-( l R,2S)—2—(3,4—<iifluorfenyl)cyklopropanaminium (2R)-2hydroxy-2—fenyl ethanoátu)
-7CZ 302644 Β6
Krok 1: Příprava (1:)-3-( 3,4-d í fiu o rťenyl)-2-pro pěnové kyseliny
Rozmíchaná směs pyridinu (15,5 kg) a piperidinu (0,72 kg) sc ohřeje 11a 90 °C. Přidá se kyselina malonová (17.6 kg) s následným postupným přidáváním, během 50 minut, 3,4—difluorbenzaldehydu (12,0 kg), Reakční směs se míchá pri 90 °C po dobu dalších 4 hodin a 36 minut. Přidá se voda (58,5 kg) a vydestiluje se z reaktoru pri sníženém tlaku 32 litrů směsi pyridinu a vody. Reakční směs se během 40 minut okyselí na pH 1 37% kyselinou chlorovodíkovou (6,4 kg) a následně se za silného míchání ochladí na 25 °C. Pevné části se zachytí filtrací, dvakrát se promyjí 1% kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litrů na 1 promytí), jedenkrát vodou (61 litrů) anásledně přes filtr se zbaví tekutin. Látka se následně suší ve vakuu pří 40 °C během 24 hodin a 40 minut, za vzniku 13,7 kg krystalické látky.
Krok 2: Příprava (£)-3-(3,4-difluortěnyl)-2-propenoylchloridu
Míchaná směs (£)-3-(3,4-dif1uorfenyl)-2-propenové kyseliny (8,2 kg), toluenu (7,4 kg) a pyridinu (0,18 kg) se ohřeje na 65 °C a následně se během 30 minut přidá thionylchlorid (7,4 kg). Reakční směs sc po ukončení přidávání po dobu dalších 2 hodin a 15 minut promíchává, následně se zředí toluenem (8,7 kg). Přebytek thíonylchloridu, oxidu siřičitého a chlorovodíku se vydestiluje spolu s toluenem (10 litrů), při sníženém tlaku za vzniku roztoku (E)—3—<3,4- difluorfenyl)-2~propenoylchloridu (okolo 9 kg) v toluenu.
Krok 3: Příprava (I £.2£,5A)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-(£)-3-(3,4-difiuorfenyl)—2propenoátu
Roztok Á-mentholu (7,1 kg) v toluenu (8,5 kg) se přidá během 20 minut do roztoku (£)3-(3,-)difiuorfenyl)-2-propenoylchloridu (připraveném podle kroku 2) a pyridinu (0,18 kg, 2,28 mol) za míchání při 65 °C. Reakční směs se po ukončení přidávání míchá při teplotě 65 °C po dobu dalších 4 hodin a 40 minut, následně se ochladí na 25 °C a míchá po dobu dalších 14 hodin. Roztok se rozředí toluenem (16 kg), promyje 5% vodným roztokem chloridu sodného (6,4 kg), pak 6% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6,47 kg), následně vodou (6,1 kg). Roztok se vysuší azotropícky oddesti lován im rozpouštědla (20 litrů) pri sníženém tlaku. Přidá se dimethylsulfoxid (33,9 kg), a zbývající toluen se pri sníženém tlaku vydestiluje za zisku 47,3 kg roztoku (1 R,2S,5R)-2-Ísopropyl-5-methylcyklohexy]-(E)-3-(3,4-difluorfenyl)-2-propenoátu (okolo 13,3 kg) v dimethylsulfoxidu.
Krok 4: Příprava dimethylsulfoxoniummethyliddimethyl (methylen)oxo-A6-sulfanu
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), připravený drcením pelet hydroxidu sodného v rotačním mlýně přes Imm kovové síto, a trimethylsulfoxoniumjodid (6,2 kg) se míchají v dimethylsulfoxidu (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou a pri 25 °C po dobu 90 min. Roztok se použije přímo k přípravě (I R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu.
Krok 5: Příprava (I R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-2-(3,4-dífluorfenyl)cyklopropankarboxylátu
Roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcykIohexyl-(E )-3-(3,4—difluorfenyl)-2-propenoátu (přibližně 8,6 kg) v dimethylsulfoxidu (přibližně 27,9 kg) se přidá pri míchání během 20 minut do směsi dimethylsulfoxoniummethylidu (přibližně 2,6 kg, připraveného jak popsáno výše), jodidu sodného (přibližně 4,2 kg), vody (přibližně 500 g) a hydroxidu sodného (přibližně 56 g) v dimethylsulfoxidu (27,7 kg) pri 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu dalších hodin a 50 minut při 25 °C, následně se použije přímo k přípravě (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu.
-8CZ 302644 B6
Krok 6: Příprava (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-{lR,2R)-243,4--difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu
Nezpracovaný roztok (1 R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methytcyklohexyl-trans-2-(3,4-difluorfenyl)5 cyklopropankarboxylátu, připravený podle kroku 5, se ohřeje při míchání 25 °C na 50 °C během doby 1 hodiny a další hodinu se teplota udržuje. Následně se směs při míchání ochladí během hodin z 50 °C na 35 °C, udržuje se 1 hodinu, pak se ochladí během 4 hodin na 26 °C, udržuje se na teplotě 26 °C 1 hodinu, pak se ochladí během 3 hodin na 19 °C a udržuje se na 19 °C po dobu hodin a 10 minut. Produkt se zachytil filtrací za získání krystalické pevné látky (2,7 kg), která io jak se ukazuje obsahuje směs (lR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans-(lR,2R)-2(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu (1,99 kg) a (lR,2S,5R)-2-isopropy]-5-methylcyklohexyl-trans-(lS.2S)-2Ý3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylátu (85 g).
Krok 7; Příprava trans-(l R,2 R)-2-(3,4-dÍfluorfenyl)cyklopropankarboxy lové kyseliny (1 R,2S,5R)-2-Isopropyl-5-methylcyklohexyl-trans41 R,2R)-2~(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylát (9,6 kg, 91,8% diasteromemí přebytek) se rozpustí v ethanolu (13,8 kg) a ohřeje při míchání na 46 °C. Během 20 minut se přidá 45% vodný roztok hydroxidu sodného (3,1 kg) a směs se dále míchá po dobu 2 hodiny a 27 minut. Rozpouštědlo (28 litrů) se vydestiluje ze směsi
2o při sníženém tlaku, následně se směs ochladí na 24 °C a zředí vodou (29,3 kg), po kterém se volný menthol extrahuje do toluenu (3 promytí po 3,3 kg). Zbývající vodný materiál se okyselí na pH 2 37% kyselinou chlorovodíkovou (3,3 litrů) a produkt se extrahuje do toluenu (8,6 kg), pak další 2 promytí 4,2 kg a 4,3 kg). Spojený toluenový extrakt se promyje 1% kyselinou chlorovodíkovou (4,9 litrů), pak se rozředí dalším toluenem (4,2 kg) a azotropicky se vysuší destilací rozpouštědla (25 litrů) za sníženého tlaku. Po konečném rozředění toluenem (24,2 kg) následuje destilace rozpouštědla za sníženého tlaku (10 litrů) za zisku roztoku obsahujícího trans-(lR,2R)“ 2-( 3,4-d i fluorfenyl)cyklopropan karboxy lovou kyselinu (přibližně 3,45 kg) vhodnou k přípravě trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-~difluorfenyl)cyklopropankarbonytchloridu.
Krok 8; Příprava trans-( 1 R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu
Pyridin (70 ml) se přidá do roztoku trans-(l R,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarboxylové kyseliny (přibližně 3,45 kg) v toluenu (přibližně 12 až 15 kg), připraveného jak uvedeno výše a směs se následně ohřeje na 65 °C. Thionylchlorid (2,3 kg) se přidá během l hodiny a směs se míchá při 70 °C po dobu 3 hodin. Přidá se thionylchlorid (0,5 kg) a směs se po dobu dalších dvou hodin míchá při 70 °C. Přidá se konečná část thionylchloridu (0,5 kg) a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při 70 °C, následně se ochladí na 40 °C. Během destilace rozpouštědla (přibližně 60 litrů) ze směsi při sníženém tlaku se pravidelně přidává toluen (45 kg, přidáván 3x vždy 15 kg), následně se roztok trans-(lR,2R)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu ochladí na 20 °C.
Krok 9; Příprava trans-(lR,2R)-2-(3,4—difluorfenyl)cyklopropankarbonylaztdu
Roztok trans-( 1R,2R)-2~(3,4-difluorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (přibližně 3,8 kg) v toluenu (přibližně 6 až 9 litrů) připravený podle kroku 8, se při teplotě 1 °C přidává během 74 minut do směsí azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamoniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) s vodou (6,2 kg), míchá se při 1,5 °C. Směs se po dobu 1 hodiny a 50 minut míchá při teplotě 0 °C, následně se vodná vrstva rozředí studenou vodou (přibližně 3,8 kg), rychle promíchá, pak se oddělí. Toluenová vrstva se ještě jednou při 0 °C promyje vodou (3,8 kg), pak 20% vodným roztokem chloridu sodného (3,8 kg), následně se skladuje při 3 °C pro další použití.
- 9 CZ 302644 B6
Krok 10: Příprava trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difiuorfenyl)cyklopropylaminu
Studený roztok trans-f 1 R,2R)-2-(3,4-diťluorfenyl)cyklopropankarbonylazidu připravený podle kroku 9 se přidá heliem 41 minut do toluenu (6,0 kg) za míchání při 100 °C. Směs se po dalších
55 minutách při 100 °C míchá, následně se ochladí na 20 °C a přidá během 2 hodin a 15 minut do kyseliny chlorovodíkové (3M, 18,2 kg) za míchání při 80 °C. Po 65 minutách se roztok rozředí vodou (34 kg) a ochladí na 25 °C. Odstraní se toluenová vrstva a vrstva vody se al kal i zuje na pH 12 45% vodným roztokem hydroxidu sodného (3,8 kg) a látka se extrahuje do ethylacetátu (31 kg) a dvakrát se promyje vodou (13,7 kg při každém mytí) za zisku roztoku obsahujícího id trans (I R.2S)-2 (3.4 dit1iiorfenyl)cyklopropylamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) v ethylacetátu (29,5 litrů).
Krok 11: Příprava trans-{1 R,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylaminium (2R)-2-hydroxy-2fenylethanoátu
Do roztoku obsahujícího trans-( 1 R,2S)-2-(3,4-difluorťenyl)cyklopropy lamin (2,6 kg, 91,8% enantiomemí přebytek) se přidá R ( ) mandlová kyselina (2,26 kg), míchá se v ethylacetátu (45,3 litrů) pri 17°C. Směs se míchá při 25 °C po dobu 3 hodin a 8 minut, pak se filtruje a dvakrát promyje ethylacetátem (celkem 13,8 kg). Krystalický produkt se suší při 40 °C a při
2o sníženém tlaku po dobu 23 hodin, za získání trans-(l R,2S)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropylaminium (2R > 2 hydroxy-2-fenylethanoátu (4,45 kg).
Příklad 3
Tento příklad dokresluje přípravu 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimÍdÍnaminu Krok 1: 4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfányl)pyrimidin
OH
jo Do kyseliny 2-thiobarbiturové (200 g) se přidá voda (670 ml). Výsledná směs se míchá a po částech se přidá hydroxid sodný (126,3 g). Směs se míchá 40 min, pak se rozředí vodou. Přidá se t-rnethyl-2~pyrrolidinon (400 ml) a 1-jodpropan (140,9 ml). Výsledná suspenze se míchá při 20 °C po dobu 22 hodin. Následně se přidáním 1M HCI (600 ml) během 30 min upraví pH na 6,5, pak se přidá další 6M HCI (180 ml) během dalších 30 minut a upraví se pH na 2,5. Výsledná suspenze se míchá 18 hodin a produkt se izoluje filtrací a postupně promyje vodou (4x 100 ml), ethanolem (200 ml) a vodou (2x 200 ml). Produkt se suší přes noc při sníženém tlaku a teplotě 50 °C za získání produktu pojmenovaného v nadpise ve formě bílého prášku (185 g).
Krok 2: 4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-{4-methylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidin
Ethanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-(propytsulfany l)pyrimidin (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) se při teplotě místnosti smíchají dohromady. Přidá se hydroxid sodný (1,02 g) a získá se čirý roztok. Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a pak se přidá octan sodný (9,42 g) za vzniku roztoku A.
- 10CZ 302644 B6
V oddělené nádobě se připraví roztok p-toluidinu (3,01 g) s vodou (10 ml). Do něj se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (hmotnostně 37% vodný roztok; 8,45 ml). Výsledná směs se ochladí na0°Ca roztok dusitanu sodného (2,16 g) ve vodě (10 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách během 30 minut do reakční směsi obsahující toluidín. Teplota při přidávání se udržuje mezi 0 a 5 °C. Výsledná směs se ochladí na 0 °C a přidá se do studeného (0 °C) roztoku A (teplota stoupla na 8 °C). Výsledná žlutá suspenze se během noci míchá a přidáním 6M HCl se upraví pH na 1. Směs se filtruje a zachycený produkt se promyje vodou (25 ml) a ethanolem (10 ml). Produkt se suší při sníženém tlaku při 50 °C v průběhu 24 hodin za vzniku žluté pevné látky (6,97 g).
Krok 3: 4,6~Dichlor-5-[(E)-2-(4-methylfenyl)diazenyl]--2-(propylsulfanyl)pyrimidin
Pyridin (2,58 ml) se přidá do míchané zahřáté (na 70 °C) suspenze 4,6-dihydroxy-5-[(E)-2-{4methyltényl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidinu (krok 2, 5 g) v toluenu (15 ml). Do této směsi se během 15 minut (při exotermně do 94 °C) po kapkách přidá oxychlorid fosforečný (18,7 ml). Reakční směs se ohřívá po dobu dalších 4,5 hodin, následně se odpaří. Odparek se azotropuje dvakrát toluenem (2x 30 ml). Odparek se rozpustí v toluenu (50ml) a filtrací se odstraní určité pevné části. Zachycené pevné části se promyjí toluenem a smíšené filtráty se promyjí vodou (30 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odpařováním se dostane látka uvedená v názvu (4,98 g) ve formě červeného oleje pomalu krystalizujícího stáním.
Krok 4: Příprava 4,6-dichlor-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinaminu Cl
Míchaný roztok 4,6-dichlor-5-[(E)-2-(4-methy Ifeny l)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)py rim idinu (krok 3, 1,1 kg) v 2-propanolu (16,6 kg) se hydrogenizuje po dobu 1 hodiny při 40 °C a 0,32 MPa na platině na uhlí jako katalyzátoru (0,81 kg, hmotnostně 50% Pt/C). Tlak plynného vodíku se uvolní a reaktor se propláchne dusíkem. Reakční směs se filtruje. Zachycené pevné části se promyjí 2-propanolem (1,7 kg) a smíšené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se ochladí na 20 °C a rozpustí v ethylacetátu (5 kg) a přidá se voda (5,5 litrů). Přidáním 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (800 ml) se dosáhne pH 2 míchané směsi. Fáze se ponechají oddělené a vodná fáze se odloží. K organické fázi se přidá voda (2,75 litrů) a hodnota pH se upraví na 2 přidáním malého množství 3M HCl (45 ml). Vodná fáze se oddělí a organická fáze se odpaří při snížením tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku 4,6-dichlor-2-{propylsulfanyl)-5pyrimidinaminu jako naěervenalého viskózního oleje obsahujícího ethylacetát, který se rozpustí v ethanolu (8,5 kg). Rozpouštědlo (6,5 litrů směsi ethanol/ethylacetátu) se odstraní destilací při sníženém tlaku. K odparku se přidá další část ethanolu (4,5 kg) a opakuje se destilace z odstranění 6,5 litrů rozpouštědla. Ethanolové rozpouštědlo produktu se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
- II CZ 302644 B6
Příklad 4
Tento příklad dokresluje přípravu |lS-[lu,2a.3P(lS*.2R*).5|3]J3[7[2-(3,4-ditliiorreriyl)cyklopropylamÍno]-5-(propy!thio)-3 H-l,2,3-triazolo[4,5-d|pyrimidin-3-yl|-5-(2-hydroxycthoxy)cyklopentan-l,2-diolu (zaměnitelně nazývaného (1 S,2S,3R,5S)-3-[7-{[( 1 R,2S)-2-(3,4diHuorfenyl)eyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3 H-[l ,2,3 ]triazolo|4,5-d]pyriniidin-3-yl]5-(2-hydroxyethoxy)-l,2-eyklopentandiolu)
Krok l: Příprava !3aR-(3aa.4a,6a,6aa)l-2-[l6-[[5-amino-6-chlor-2-(propylthÍo)-4-pyrimidÍnyl|amino]tetrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cykIopenta[d][L3]dÍoxol-4-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaného 2~[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-am ino-6chlor2--(propylsiil taný I) 4—pyrimid iny 1 jarnino }-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cykIopenta[d][ 1,3 ]dio\ol-4vl)oxy}-l—ethanol)
HO,
Ethanolový roztok soli 4.6 dichlor-2 {propylsulťanyt)-5-pyrimidinamÍnu (připraven jako v příkladu 3, krok 4) se přidá do 2-{l(3aR,4S,6R,6aS>-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aHeyklopenta[d][1,3]dioxol- -4-yl)oxy]-l-ethanolu s L-vinnou kyselinou (v poměru 1:1) (1,18 kg).
K výsledné míchané suspenzi se pri udržované teplotě mezi 20 a 25 °C přidá triethylamin (0,95 kg). Reaktor se utěsní a teplota se zvýší na 120 až 125 °C. Reakční směs se v tomto rozmezí teplot drží po dobu 30 hodin, následně se ochladí na 75 °C a tlak se uvolní. Teplota směsi se upraví na 50 °C a rozpouštědlo se oddestiluje pri sníženém tlaku a teplotě 30 až 40 °C. Přidá se ethylacetát (4,95 kg) a voda (5,5 litrů), přidáním 3M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se upraví pi l směsi na pH 5 a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje hmotnostně 15% roztokem chloridu sodného, následně se rozdělí. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku (odstraní se 4,8 litrů rozpouštědla) za zisku 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{(5-arnino-6-ch!or-2(prepylsulfanyl) 4- pyrimidinyl|amino)-2,2 dimethyltetrahydro -3aH-cyklopentajd|| l ,3 jdioxol 4—yl)oxy|)ethanolu jako hnědočerveného viskózního oleje obsahujícího ethylacetát. Látka se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Krok 2: Příprava [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[7-chlor-5-(propylthio)~3H-[ 1,2,3 jtriazolo[4,5 d] pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-3aH-cyklopenta[d][ 1,3]dioxol—4-yl]oxy]ethanolu (zaměnitelně nazývaného 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlor-5-(propylsulfanyl)-3H[ 1,2,3 Jtriazolo[4,5-d]pyrimid i n-3-yl]-2,2-d i methyl tetrahy xdro-3aH-cy klopen ta-[d][ 1,3]dioxol-4-y 1 j oxy)-1 -ethanol)
CI
Ó
O
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlor-2-(propylsulfanyl)-#~pyrimidiny]]amino}-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxoM_yl)oxy]-l-ethanol, který se získá v kroku 1, se rozpustí v kyselině octové (5,75 kg) a vodě (650 ml). Výsledný roztok se ochladí na 2 °C (za míchání) a do směsi se přidá roztok dusitanu sodného (232 g) ve vodě (1,25 litru) tak, že
- 12CZ 302644 B6 teplota směsi se drží pod 7 °C. Směs se pak nechá ohřát na 7 °C, následně se přidá ethylacetát (8,9 kg). Přidá se vodný roztok uhličitanu draselného (4 litry, hmotnostně 37% vodný roztok). Směs se oddělí a organická složka se promyje dalším vodným roztokem uhličitanu draselného (3,8 kg, hmotnostně 21% vodný roztok). Vodná fáze se odstaví a organická složka se odpaří při sníženém tlaku za zisku sloučenin pojmenovaných v podtitulku ve formě červenohnědého viskózního oleje, který se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
Krok 3: Příprava {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-){7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5~(propylthio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3~yl}tetrahydro-2,2-dimethy 1-4H-cy k lopenta-1,3-d ioxol-4-yl)oxy]ethanol (zaměnitelně nazývaného 2-({(3aR,4S,· 6R,6aS)-6-[7-{[(l R,2S)-2-(3,4-dinuorťenyl)cykiopropyl]amino}-5-4propvlsulfanyl>-3H[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]_2,2-'dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][l,3]dioxol4-y 1) oxy)-1 -ethanol
trans-(l R,2S)-2-(3,4“Difluorfenyl)cyklopropanaminium-(2R)-2-hydroxy-2-fenylethanátem (0,77 kg) se naplní nádoba a následně se přidá roztok 2-({(3aR,4S.6R,6aS)-6~{[7-chlor-5(propylsulfanyI)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][l,3]dioxoM-yl}oxy)-l-ethanol) (připravený podle kroku 2) rozpuštěný v acetonitrilu (3,85 kg). Do výsledné míchané směsi se přidá triethylamin (0,81 kg) takovou rychlostí, že reakční teplota se udržuje mezi 20 a 25 °C. Reakční směs se míchá po dobu 13 hodin, následně se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 °C. Do odparku se přidá ethylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 litrů). Hodnota pH smíchané směsi dvou fází se upraví na pH 4 přidáním 3M HCI (450 ml). Směs se pak nechá usadit a dělit. Oddělí se vodná fáze a zbývající organická fáze se promyje hmotnostně 15% vodným roztokem chloridu sodného (4,15 kg), organická fáze se odpaří při sníženém tlaku při teplotě 30 až 50 °C za zisku surové sloučeniny pojmenované v názvu ve formě červeného oleje, která se ihned použije v následujícím kroku.
Krok 4: Příprava [lS-[la,2a,3P(lS*,2R*),5p]]-3-[7-[2-(3,4-dilfuorfenyl)cyklopropylamino]5-(propylthío)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan1,2—diolu (zaměnitelně nazývaného (15,2S,3R,5S)-3-[7-{[(lR,2S>--243,4-difluorfenyl)cyklopropyljamino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[l ,2.3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)-! ,2-cyklopentandiol)
Vodná kyselina chlorovodíková (3M, 4,8 litrů) se přidá do smíchaného roztoku 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(lR,25)-2-(3,4-difluorfenyI)cykIopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][ 1,3]dioxol--4yl}oxy)-l-ethanolu (1,931 kg) v methanolu (13,4 kg) pri udržování teploty během přidávání mezi
- 13CZ 302644 B6 a 25 °C. Směs se následně míchá po dobu 24 hodin pri 20 °C. Hydroxid sodný (hmotnostně 45% vodný roztok; 780 ml) se následně přidá k úpravě pH směsí na pH 7,2. Pak se odstraní methanol destilací při sníženém tlaku a přidá se ethylacetát (14,3 kg). Směs se ohřeje na 45 °C a vodná vrstva se odstraní. Organická fáze se následně promyje hmotnostně 15% vodným roztos kem chloridu sodného (7,2 kg). Ethylacetát (10 litru) se odstraní destilací při sníženém tlaku.
Čerstvý ethylacetát (7,2 kg) se vnese a směs se filtruje. Filtr se promyje ethylacetátem (1,5 kg).
Spojené filtráty se suší opakovaným přidáváním a destilací ethylacetátu. Jakmile se roztok vysuší, látka obsahující roztok ethylacetátu se určí technikou chromatografické zkoušky a zjistí se obsah 1016 g produktu, koncentrace ethylacetátu se upraví za získání koncentrace 5 ml ethylin acetátu v 1 g surové látky. Roztok ethylacetátu se ohřeje na 47 °C a následně se přidá během min isooktan (2,5 ml/g látky, 2450 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut, následně se přidá během 5 minut další isooktan (2540 ml). Výsledná směs se míchá při 48 až 50 °C během doby 30 minut, následně se ochladí na 20 °C během 3 hodin. Suspenze se míchá pri 20 °C po dobu 6,5 hodiny, následně se filtruje a promyje se směsí složené z isooktanu (1,25 kg) a ethylacetátu (1,6 kg). Zachycená pevná látka se suší ve vaku za zisku sloučeniny uvedené v názvu (920 g).
V případě potřeby, se surová látka může dále čistit pomocí jedné ze tri dále uvedených metod.
Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu s isooktanem
Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu (4,8 ml/g) pri 55 °C, následně se filtruje za odstranění částic. Čistý roztok se vnese zpět do reaktoru pro rekrystalizací a teplota se ustálí na 50 °C. Následně se během 10 minut přidá isooktan (4,8 ml/g). Suspenze se nechá stát po dobu 30 minut, po kterých se ochladí během doby 2 až 3 hodin na 20 °C a nakonec se teplota udržuje na 20 °C po dobu 30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje isooktanem (2x 1,5 ml/g). Produkt se suší při sníženém tlaku při 50 °C za zisku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy).
Suspenze s n—butyl acetátem
Surový produkt se rozpustí v nbutylacetátu 4 ml/g a míchá se při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Suspenze se ochladí na 0 °C během 3 až 4 hodin a udrží se pri 0 °C po dobu 1 hodiny. Produkt se filtruje a promyje 2 ml/g studeného n-butyl acetátu (méně jak 0 °C). Produkt se následně suší ve vakuu pri 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy).
Suspenze s isopropanolem
Surový produkt se rozpustí v isopropanolu (3 ml/g) a míchá se při 50 °C po dobu 72 hodin. Suspenze se následně ochladí na 20 °C během 3 hodin a teplota se udržuje na 20 °C po dobu
30 minut. Produkt se následně filtruje a promyje 1 ml/g studeného isopropanolu (méně jak 0 °C).
Nakonec se produkt suší pri sníženém tlaku při 50 °C za vzniku čisté látky (více jak 98% čistota dle HPLC analýzy).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Triazolopyrimidinová sloučenina vzorce VII
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
| PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Novel triazolo pyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302644B6 true CZ302644B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=26244413
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023919A CZ302645B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Triazolopyrimidinové slouceniny |
| CZ20100462A CZ303162B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny |
| CZ20100616A CZ302644B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Triazolopyrimidinová sloucenina |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023919A CZ302645B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Triazolopyrimidinové slouceniny |
| CZ20100462A CZ303162B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Zpusob prípravy pyrimidinové slouceniny |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (cs) |
| EP (1) | EP1299390B1 (cs) |
| JP (1) | JP4947870B2 (cs) |
| KR (2) | KR100814229B1 (cs) |
| CN (3) | CN100354268C (cs) |
| AR (1) | AR028605A1 (cs) |
| AT (1) | ATE386039T1 (cs) |
| AU (4) | AU6287601A (cs) |
| BG (1) | BG65866B1 (cs) |
| BR (1) | BR0111319A (cs) |
| CA (1) | CA2408914C (cs) |
| CY (1) | CY1108101T1 (cs) |
| CZ (3) | CZ302645B6 (cs) |
| DE (1) | DE60132776T2 (cs) |
| DK (1) | DK1299390T3 (cs) |
| EE (1) | EE05223B1 (cs) |
| ES (1) | ES2299487T3 (cs) |
| GB (1) | GB0013488D0 (cs) |
| HU (1) | HU229281B1 (cs) |
| IL (3) | IL152776A0 (cs) |
| IS (1) | IS2600B (cs) |
| MX (2) | MXPA02011793A (cs) |
| MY (1) | MY131942A (cs) |
| NO (1) | NO324266B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522637A (cs) |
| PL (3) | PL211318B1 (cs) |
| PT (1) | PT1299390E (cs) |
| RU (1) | RU2295526C2 (cs) |
| SE (1) | SE0002102D0 (cs) |
| SI (1) | SI1299390T1 (cs) |
| SK (1) | SK286845B6 (cs) |
| TW (1) | TWI285203B (cs) |
| UA (1) | UA73182C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209068B (cs) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0400873D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615619D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| CA2668180A1 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| HRP20160018T1 (hr) * | 2008-09-09 | 2016-02-12 | Astrazeneca Ab | Postupak za pripremu [1s-]1-alfa, 2-alfa, 3-beta (1s*,2r*) 5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino]-5-(propiltio)-3h-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroksietoksi)ciklopentan-1,2-diola i njegovih intermedijera |
| EP2336105B9 (en) | 2008-09-19 | 2014-09-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| JP2012519076A (ja) * | 2009-03-02 | 2012-08-23 | カレラ コーポレイション | ガス流複合汚染物質制御システムおよび方法 |
| US8802850B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-12 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of P2Y12 receptor |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| EP2536695A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-12-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| AU2011273101A1 (en) | 2010-06-30 | 2013-01-17 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| CN103429576A (zh) | 2010-12-20 | 2013-12-04 | 阿特维斯集团公司 | 制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法 |
| BR112013025680A2 (pt) * | 2011-04-06 | 2017-01-03 | Teva Pharma | Novos intermediários e processos para preparar ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| RS54443B1 (en) * | 2011-05-13 | 2016-06-30 | Astrazeneca Ab | PROCESS FOR PREPARATION OF BENZYL [(3AS, 4R, 6S, 6AR) -6-HYDROXY-2,2-DIMETHYLTETRAHYDRO-3AH-CYCLOPENT [D] [1,3] DIOXOL] -4-IL] CARBAMATE AND INTERMEDIATES FROM PROCESS |
| US20140206867A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-07-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for Preparing Cyclopentylamine Derivatives and Intermediates Thereof |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| WO2013037942A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| HRP20180466T1 (hr) | 2011-10-27 | 2018-07-27 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Sinteza spojeva triazolopirimidina |
| US20150329546A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-11-19 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| US9278972B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-03-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| CN104603098B (zh) * | 2012-03-30 | 2016-06-29 | 桑多斯股份公司 | 2-(3,4-二氟苯基)环丙胺衍生物和盐的合成 |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013150495A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| US20150152114A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-06-04 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| WO2014086291A1 (zh) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| IN2012MU03723A (cs) | 2012-12-31 | 2015-07-10 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| WO2015193165A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
| WO1997003084A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| WO1999005143A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| CZ295234B6 (cs) * | 1998-12-04 | 2005-06-15 | Astrazeneca Ab | Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| EP0508687B1 (en) * | 1991-04-06 | 1995-09-13 | Astra Pharmaceuticals Limited | ATP analogues |
| US5654285A (en) * | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AU2597299A (en) * | 1998-02-11 | 1999-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| CN1291193A (zh) * | 1998-02-17 | 2001-04-11 | 阿斯特拉曾尼卡英国有限公司 | 新的三唑并(4,5－d)嘧啶化合物 |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
| WO1997003084A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| WO1999005143A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Novel compounds |
| CZ295234B6 (cs) * | 1998-12-04 | 2005-06-15 | Astrazeneca Ab | Triazolo[4,5-d]pyrimidinové deriváty |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302644B6 (cs) | Triazolopyrimidinová sloucenina | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| RU2509082C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-ЦИКЛОПРОПИЛАМИНО]-5-(ПРОПИЛТИО)-3H-1,2,3-ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]-5-(2-ГИДРОКСИЭТОКСИ)-ЦИКЛОПЕНТАН-1,2-ДИОЛА И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| HK1053122B (en) | Pyrimidine compounds and their use in the preparation of a triazolo -pyrimidine carba nucleoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210531 |