UA73182C2 - Triazolpirimidin compounds, method for obtaining thereof (variants) and intermediate compounds (variants) - Google Patents
Triazolpirimidin compounds, method for obtaining thereof (variants) and intermediate compounds (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA73182C2 UA73182C2 UA20021210810A UA20021210810A UA73182C2 UA 73182 C2 UA73182 C2 UA 73182C2 UA 20021210810 A UA20021210810 A UA 20021210810A UA 20021210810 A UA20021210810 A UA 20021210810A UA 73182 C2 UA73182 C2 UA 73182C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- obtaining
- interaction
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 101150034533 ATIC gene Proteins 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(F)=C1 HXBOHZQZTWAEHJ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylsulfanyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCSC1=NC(O)=CC(=O)N1 JNDANYQUROGPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-propylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 CJJLJBFJNXMANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WANIJIRJGHRDPY-UHFFFAOYSA-N [P].ClOCl Chemical compound [P].ClOCl WANIJIRJGHRDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N n-diazoniocyclopropanecarboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1CC1 GYQRSLLJINLUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до піримідинової сполуки, придатної як фармацевтична проміжна сполука, 2 способу одержання вказаної піримідинової сполуки, проміжних сполук, що використовується у вказаному способі, і застосуванню вказаної піримідинової сполуки при одержанні фармацевтичних препаратів.
У даному винаході пропонується сполука формули (1): нм ек но уд
Ме Ї б () ро
У даному винаході пропонується також спосіб одержання сполуки формули (І), що включає взаємодію сполуки формули (ІЇ): о и с Ми з сіллю сполуки формули (ІІ): но с (у о хх в присутності відповідної основи (такої, як гідроокис лужного металу (як, наприклад, гідроокис натрію або сч калію), третинного аміну (такого як три (С 4-всалкіл) амін, наприклад, триетиламін)), відповідного розчинника (такого як спирт, як, наприклад, аліфатичний спирт, що містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, етанол), с переважно при температурі в межах 100-1502С, і, де це необхідне (наприклад, коли температура перевищує «- точку кипіння розчинника), в герметичній системі під автогенним тиском.
Відповідною сіллю сполуки формули (ІІ) є сіль мінеральної або органічної кислоти. Відповідні мінеральні
З5 Кислоти включають соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну або сірчану кислоту. Відповідною чн органічною кислотою є, наприклад, органічна ахиральна кислота, така як оцтова, трифтороцтова, щавлева або п-толуолсульфонова кислота, або органічна хиральна кислота, така як І-винна кислота, дибензоїл-і! -винна кислота або ди-п-толуоіїл-І -винна кислота.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І), який включає « 0 "ідрування допус формули (ІМ): - с їм
Аг их ч Кк М ,» ще
МОВ в якій Аг представляє феніл, необов'язково заміщений галогеном, С..4алкілом або С..алкокси, з одержанням -І сполуки формули (ІІ), і взаємодія сполуки (ІЇ) із сполукою формули (ІІ) (як описано вище) з одержанням сю сполуки формули (1).
Переважно гідрування проводять з використанням каталізатора на основі важкого металу (такого як платина - на вугіллі) у відповідному розчиннику (такому як С..валіфатичний спирт, наприклад, 2-пропанол (ізопропанол)) со 50 при відповідній температурі (такий, як 10-702С наприклад, 20-50) і при відповідному тиску (такому як 1-5 бар, наприклад, приблизно З бар). що) Сполуку формули (ІМ) можна одержати хлоруванням сполуки формули (МІ):
Аг. х й м ЧИ 9 | Ж о пом сь 7 де Аг має значення, визначені вище, за допомогою відповідного реагенту, що хлорує, (такого як хлорокис фосфору) в присутності відповідної азотвмісної основи (такої як триетиламін, особливо піридин) і при во відповідній температурі (такий як в межах від 502С до точки кипіння хлорокису фосфору, наприклад, 70-9025).
Сполуку формули (МІ!) можна одержати звичайним застосуванням способів, описаних в літературі.
У додатковому аспекті даного винаходу пропонується спосіб, як описано вище, одержання сполуки формули (І).
Сполуку формули (І) можна використати для одержання фармацевтичної сполуки формули (А) б5
« Е о в; р о М ди - (в) тю ма он як описано нижче.
Так, сполуку формули (А) можна одержати зняттям захисту із сполуки формули (М):
Га Е он що о і Коля 20 р М наприклад, з використанням сильної мінеральної кислоти (такої як соляна кислота) у відповідному розчиннику (такому як метанол або етанол). сч 25 Сполуку формули (М) можна одержати поєднанням сполуки формули (МІ) (або її солі (такої як манделат), з якої сполуку формули (МІ) одержують іп зі) із сполукою формули (МІ):) о
Кк, Е ни ос (ми с 30 Он ( очок (се) о Мини -- 1/ м» о 35 ре їч- наприклад, в присутності відповідної основи (такої як третинний амін, такої як три(С. валкіл)амін, наприклад, триетиламін) і відповідного розчинника (наприклад, полярного розчинника, такого як спирт (такий як « дю аліфатичний спирт, що містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, етанол) або нітрил (такий як ацетонітрил) і при з відповідній температурі (такій як температура в межах 10-40 наприклад, кімнатній температурі). с Сполуку формули (МІЇ) можна одержати взаємодією сполуки формули (І) з нітритом лужного металу (такого як :з» Мамо») або органічним нітритом (наприклад, ізоамілнітритом) в присутності відповідної кислоти (такої як оцтова кислота) і відповідного розчинника (такого як вода або суміш води і оцтової кислоти) і при відповідній температурі (такій як температура в межах від -10 до 152С, наприклад, від -10 до 102С). -1 Таким чином, в додатковому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) в способі одержання сполуки формули (А). (95) Сіль сполуки формули (І) можна одержати взаємодією сполуки формули (ІІ) з необхідною кислотою у - відповідному розчиннику (такому як вода, аліфатичний спирт, що містить 1-4 атомів вуглецю (наприклад, етанол), або звичайне складному ефірі (такому як етилацетат) при відповідній температурі (такий як 10 до 602С, (о) наприклад, від ЗО до 502С).)
Із Сполуку формули (Ії) можна одержати зняттям захисту із сполуки формули (ІХ):
Щи 8 в у о, ло ах)
Ф) р ко наприклад, гідруванням (як, наприклад, з каталізатором на основі важкого металу (такого як паладій на вугіллі) в присутності розчинника (такого як аліфатичний спирт, що містить 1-4 атомів вуглецю, наприклад, 60 етанол) при кімнатній температурі при відповідному тиску (такому як 1-3 бар, наприклад, 1,0-1,5 бар)).
Сполуку формули (ІХ) можна одержати відновленням сполуки формули (Х): б5 о йододи | |! ре 0 в якій К" представляє С...алкіл (переважно етил), відповідним боргідридом (наприклад, боргідридом лужного металу, таким як боргідрид літію), алюмогідридом літію або ОБІВАГ-Н у відповідному полярному розчиннику (такому як тетрагідрофуран). то Сполуку формули (Х) можна одержати взаємодією сполуки формули (ХІІ): но Й о. ут 75 р (їх) з відповідною сполукою І-СНЬСО»К" (де К" представляє С. алкал (особливо етил); і Ї представляє йдучу групу, особливо галоген (наприклад, бром)) в присутності відповідного полярного розчинника (такого як тетрагідрофуран) і в присутності відповідної основи (такої як трет-бутилат калію, гідрид натрію або різновиди
Сі-валкіллітію).
Сполуку формули (ХІ) можна одержати взаємодією сполуки формули (ХІЇ): но ) Ь (ху сч г Ж (о) з бензилхлорформіатом в присутності відповідної основи (такої як карбонат калію) і відповідного розчинника (такого як кетон (наприклад, 4-метил-2-пентанон) або вуглеводню (наприклад, толуолу)).
У ще одному додатковому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання солі сполуки формули (І), описаної раніше. см 3о У додаткових аспектах даного винаходу пропонується проміжна сполука формул (ІІ), (ІМ), (МІ), (МІ, (Х) (ге) або (ХІ) або сіль сполуки формули (ПП). -
Подальші приклади ілюструють винахід.
Приклад 1 со
Даний приклад показує одержання 2-(Зак,45,6К,баз)-6-аміно-2,2-диметиптетрагідро-ЗаН-циклолента (а)
П1,З|діоксол-4-іл|окси)-1-етанолу, сіль з Ї-винною кислотою (1:1). -
Стадія а: одержання фенілметилового ефіру
ІЗа5-(Зао,4о,бо,бао)І-(тетрагідро-б-гідрокси-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл|карбамінової кислоти. « 20 Карбонат калію (39,3г) додавали до суспензії -в с Ізак-(Заю, до, бо, бас) |-6-аміно-тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-олу гідро хлориду (одержаного, як описано в М/О 9905142) (27 1г) в 4-метил-2-пентаноні (50Омл). Потім додавали воду (150мл) з :з» подальшим доданням по краплях бензилхлорформіату (23,1г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. перед відділенням органічної фази. Водну фазу екстрагували 4-метил-2-пентаноном (2х5Омл). Об'єднані органічні фази концентрували і осадок очищали (5105, суміш дихлорметан:метанол, від 95:5 -І до 90:10 як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (39,23Г). "ЯН ЯМР (СОСІВ) 5 7,32 (5Н, м), 5,65 (ІН, шир. с), 5,10 (2Н, шир. с), 4,59 (1Н, д), 4,48 (1Н, д), 427 о (ІН, м), 4,19 (ІН, шир. м), 2,24 (1Н, шир. с), 1,69 (1Н, д), 1,41 (ЗН, с), 1,26 (ЗН, с). - Стадія р: одержання фенілметилового ефіру
ІЗза5-(Зао, обо, бас, со 31-(2,2-диметил-6-(2-гідроксіетокси)тетрагідро-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл)ікарбамінової кислоти. що) Трет-бутилат калію (3,бг) в тетрагідрофурані (2О0мл) додавали протягом бхв. До розчину продукту зі стадії (а) (39,23г) в тетрагідрофурані (200мл). Через 15хв. додавали по краплях етилбромацетат (3,7мл) в тетрагідрофурані (1Омл). Суміш перемішували при 02С протягом 10хв., потім знову додавали етилбромацетат (3,7мл х 4). Реакційну суміш перемішували при 02С протягом ще 2год. о Потім до реакційної суміші додавали порціями боргідрид літію (2,79г), яку перемішували при «59С протягом 16бгод. До холодної суміші додавали крижану оцтову кислоту (23г). Через ЗОхв. перемішування додавали по о краплях воду (10Омл) і одержану суміш перемішували протягом ЗОхв. Потім фази розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і 60 розсолом, висушували і концентрували. Залишок очищали (5іО», суміш етилацетат:гексан, від 25:75 до 50:50 як елюент) з одержанням вказаного в підзаголовку сполуки (З38,6бг).
МС (хімічна іонізація при атмосферному тиску) (АРСІ) 218 (МАН У, 10090).
Стадія с. одержання
Ізак-(Заю, до. бо, бао)1-2-(6б-аміно-2,2-диметил-тетрагідро-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл|окси|етанолу (який 65 альтернативно називається:
2-((Зак,45,6К,баз)-6-аміно-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопентаЦа|/1,3|діоксол-4-іл|окси)-1-етанол).
Суспензію 595 паладію на вугіллі (47) в етанолі додавали до розчину продукту зі стадії (р) (39,96г) в етанолі (25Омл) і суміш гідрували під тиском 1,2 бар протягом 20год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат Концентрували з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (23,65Г).
МС (АРСІ) 160 (МАН, 10095).
Стадія а: одержання
Ізак-(Заєю, до. бо, бао)І-2-(6б-аміно-2,2-диметил-тетрагідро-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл|окси|етанол-ї. тартрату (який альтернативно називається: 70. 2-Щ(Зак,45,6К,баз)-6-аміно-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|4а1(/1,3|)діок-сол-4-іл|окси)-1-етанол, сіль. з
Ї-винною кислотою (1:1)).
Розчин продукту, що перемішується, одержаного на стадії (с) (545г) в етанолі (3З,вл) нагрівали до 35260.
Додавали І -винну кислоту (352г) (температуру підіймали до 452) і суміш перемішували при 40-45 протягом
Тгод. Суміш охолоджували до 209С і одержану густу суспензію перемішували протягом 16бгод., потім 72 фільтрували. Зібрану тверду речовину промивали двома порціями 2-пропанолу (З0Омл, потім 5ООмл), відсмоктували досуху, потім висушували у вакуумі при 4023 з одержанням продукту у вигляді білих кристалів (728Гг).
Приклад 2
Даний приклад показує одержання транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)-2-циклопропіламіну К-манделату (який альтернативно називається транс-(1К,23)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанаміній (2К)-2-гідрокси-2-фенілетаноат).
Стадія 1: одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти.
Суміш піридину (15,5кг) і піперидину (0,72кг), що перемішується нагрівали до 902С. Додавали малонову кислоту (17,6бкг), потім повільно протягом 5Охв. 3,4-дифторбензальдегід (12,0кг). Реакційну суміш перемішували сч 29 при 902С протягом ще 4год. Збхв. Додавали воду (58,5кг) і потім З2л суміші піридин/вода упарювали з реактора (У при зниженому тиску. Реакційну суміш підкисляли до рН 1 3795 соляною кислотою (6,4кг) протягом 40Охв., потім охолоджували до 252С при енергійному перемішуванні. Тверді частки збирали фільтруванням, двічі промивали 196 розчином соляної кислоти (34,8л на порцію), один раз водою (біл) і потім ретельно видаляли рідину сч пропущенням через фільтр. Продукт висушували під вакуумом при 402 протягом 24год. 40хв. з одержанням 13,7кг кристалічного продукту. (2,0)
Стадія 2: одержання (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду. «-
Суміш (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропенової кислоти (8,2кг), толуолу (7,4кг) і піридину (0,18кг), що перемішується нагрівали до 659 і потім протягом ЗОхв. додавали тіонілхлорид (7,4кг). Реакційну суміш со перемішували протягом ще 2год. 15хв. після повного додання, потім розбавляли толуолом (8,7кг). Надлишок їм- тіонілхлориду, двоокису сірки і хлористого водню потім відганяли разом з толусолом (10л) при зниженому тиску з одержанням розчину (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду (приблизно кг) в толуолі.
Стадія 3: одержання (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату.
Розчин І-ментолу (7/,їкг) в толуолі (8,5кг) додавали протягом 20хв. до розчину « (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноїлхлориду (одержаного на стадії 2) і піридину (0,18кг, 2,28моль), -у с перемішуючи при 6523. Реакційну суміш перемішували при 6592 протягом 4год. 40хв. після повного додання, . потім охолоджували до 252С і перемішували протягом ще 14год. Розчин розбавляли толуолом (16кг), промивали "» 596 водним розчином хлориду натрію (б,4кг), потім бо розчином бікарбонату натрію (6,47кг), потім водою (б,їкг) Розчин висушували азеотропною відгонкою розчинника (20л) при зниженому тиску. Додавали диметилсульфоксид (33,9кг) і толуол, що залишився відганяли при зниженому тиску з одержанням 47,Зкг -І розчину (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 13,Зкг) в диметилсульфоксиді. мні Стадія 4: одержання: диметилсульфоксонію металіду (диметил(метилен)оксо)-2,9-сульфана. - Порошкоподібний гідроокис натрію (1,2кг), одержаний подрібненням гранул гідроокису натрію в роторному со 50 млині з металевим ситом імм, і триметилсульфоксоній йодид (6б,2кг) перемішували в диметилсульфоксиді (25,2кг) в атмосфері азоту при 2592 протягом 9Охв. Розчин безпосередньо використали для одержання що) (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Стадія 5: одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Розчин (1К,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил (Е)-3-(3,4-дифторфеніл)-2-пропеноату (приблизно 8,6бкг) в о диметилсульфоксиді (приблизно 27,9кг) додавали при перемішуванні протягом 20Охв. до суміші диметилсульфоксонію метиліду (приблизно 2,бкг одержаного, як описано вище), йодиду натрію (приблизно їмо) 4,2кг), води (приблизно 500г) і гідроокису натрію (приблизно 5бг) в диметилсульфоксиді (27,7кг) при 2596.
Реакційну суміш перемішували протягом ще 2год. 5Охв. при 25 2С, потім безпосередньо використали для 60 одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1Кк,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Стадія 6: одержання (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1Кк,2к)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату.
Неочищений розчин бо (18,25,5К)-2-ізопропіл-5--метилциклогексил-транс-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату, одержаний, як описано на стадії 5, нагрівали при перемішуванні від 252 до 5023 протягом год. і температуру підтримували протягом ще однієї години. Потім суміш охолоджували при перемішуванні від 509С до 3592 протягом 4год., витримували при 359 протягом 1год., потім охолоджували до 262 протягом 4год., витримували при 269 протягом 1год., потім охолоджували до 199 протягом Згод. і витримували при 199 протягом 5год. 1Охв.
Продукт збирали фільтруванням з одержанням кристалічної твердої речовини (2,7кг), яка, як було показано, включала суміш (1К,25,5К)-2-ізопропіл-о-метилциклогексил-транс-(1кК,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропан-карбоксилату (1,99кг) і (1кК,25,5К)-2-ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(І5,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбоксилату (85Гг).
Стадія 7: одержання транс-(1Кк,2К)-2-3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти. (1кК,25,5К)-2-Ізопропіл-5-метилциклогексил-транс-(1Кк,2к)-2-(3,4-дифтор-феніл)уциклопропанкарбоксилат (9,бкг, 91,80 надлишок діастереоізомеру) розчиняли в етанолі (13,8кг) і нагрівали при перемішуванні до 46260.
Протягом 20хв. додавали 4595 водний розчин гідроокису натрію (З,1кг) і суміш перемішували протягом ще 2год. 27хв. Розчинник (28л) відганяли з суміші при зниженому тиску, потім суміш охолоджували до 242С і розбавляли 75 водою (29,3кг), після чого виділений ментол екстрагували толуолом (З порції по З,Зкг кожна). Водну речовину, що залишилася підкисляли до рН 2 3795 соляною кислотою (З3,Зл) і продукт екстрагували толуолом (8,6бкг, потім ще 2 порції по 4,2кг і 4,3кг). Об'єднані толуольні екстракти промивали 195 соляною кислотою (4,9л), потім розбавляли ще толуолом (4,2кг) їі висушували азеотропною відгонкою розчинника (25л) під зниженому тиску.
Після кінцевого розбавлення толуолом (24,2кг) розчинник випаровували при зниженому тиску (10л) з одержанням розчину, що містить транс-(1К,28)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонову кислоту (приблизно 3,45кг), придатну для одержання транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонилхлориду.
Стадія 8: одержання транс-(1Кк,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл) циклопропан-карбонілхлориду.
Піридин (7Омл) додавали до розчину транс-(1К,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приблизно 3,45кг) в толуолі (приблизно 12-15кг), одержаному, як описано вище, і суміш потім нагрівали до с в5ес. Тіонілхлорид (2,3кг) додавали протягом год. і суміш перемішували при 702С протягом Згод. Додавали Ге) тіонілхлорид (0,5кг) і суміш перемішували протягом ще 2год. при 7020. Додавали останню порцію тіонілхлориду (О,5кг) і реакційну суміш перемішували протягом год. при 702С, потім охолоджували до 4092С. Під час відгонки розчинника (приблизно боОл) з суміші при зниженому тиску періодично додавали толуол (45кг, З внесення по 15кКг кожне), потім розчин транс-(1Кк,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілхлориду (приблизно 3,8кг) в толуолі см 3о (приблизно 6-Ол) охолоджували до 2020. (ее)
Стадія 9: одержання транс-(1к,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанкарбонілазиду. «-
Розчин транс-(1К,2К)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбонілхлориду (приблизно З,8кг) в толуолі (приблизно 6-Ол), одержаний на стадії 8, при 19С додавали протягом 74хв. до суміші азиду натрію (1,24КкГг), (зе) броміду тетрабутиламонію (5бг) і карбонату натрію (922г) у воді (6б,2кг), перемішуючи при 1,590. Суміш чн перемішували при 09 протягом год. 55хв., потім водний шар розбавляли холодною водою (3,8кг), швидко перемішували, потім розділяли.
Толуоловий шар ще раз промивали при 09С водою (3,8кг), потім 2095 водним розчином хлориду натрію (3,вл), потім зберігали при 32С для подальшого використання. «
Стадія 10: одержання транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіну. - с Холодний розчин транс-(1Кк,2кК)-2-(3,4-дифторфеніл)уциклопропанкарбонілазиду, одержаний, як описано на ц стадії 9, додавали протягом 41хв. до толуолу (б,0кг), перемішуючи при 1002С. Суміш перемішували протягом "» 55хв. при 1002С, потім охолоджували до 202 і додавали протягом 2год. 15хв. до соляної кислоти (ЗМ, 18,2кГг), перемішуючи при 802. Через б5хв. розчин розбавляли водою (З4кг) і охолоджували до 2592С. Толуоловий шар видаляли і водний шар підлужували до рН 12 4595 водним розчином гідроокису натрію (3,8кг) і потім продукт і екстрагували етилацетатом (З1кг) і двічі промивали водою (13,7кг на порцію) з одержанням розчину, що містить со транс-(1Кк,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін (2,6бкг, 91,895 надлишок енантіомеру) в етилацетаті (29,5л).
Стадія 11: одержання транс-(1кК,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанамінію (2К)-2-гідрокси-2-фенілетаноату. - К-(-)-мигдалеву кислоту (2,26кг) додавали до розчину, що містить со 20 транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламін (2,6бкг, 91,895 надлишок енантіомеру), перемішуючи при 172 в етилацетаті (45,З3л). Суміш перемішували при 25923 протягом Згод. 8хв., потім фільтрували і двічі промивали і» етилацетатом (в цілому 13,8кг). Кристалічний продукт висушували при 402С при зниженому тиску протягом 23Згод. з одержанням транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанамінію (2К)-2-гідрокси-2-фенілетаноату (4,45кг). 25 Приклад З
ГФ) Даний приклад показує одержання 4,6б-дихлор-2-(пропілсульфаніл)-5-піримідинаміну. юю Стадія 1: 4,6-Дигідрокси-2-(пропілсульфаніл)піримідин. зм ньо
Воду (670мл) додавали до 2-тіобарбітурової кислоти (200г). Одержану суміш перемішували і додавали порціями гідроокис натрію (126,3г). Суміш перемішували протягом 40хв., потім розбавляли водою. Додавали 1-метил-2-піролідинон (40Омл) і 1-йодпропан (140,9мл). Одержану суспензію перемішували при 202 протягом 65 22год. Значення рН суміші доводили до 6,5 доданням 1М НС1 (б0Омл) протягом ЗОхв., потім до рН доданням ЄМ
НОСІ (180мл) протягом ще ЗОхв. Одержану суспензію перемішували протягом 18год. і продукт виділяли фільтруванням і послідовно промивали водою (4х100мл), етанолом (200мл) і водою (2х20Омл). Продукт висушували при зниженому тиску протягом ночі при 502С з одержанням вказаного в заголовку продукту у вигляді білого порошку (185Гг).
Стадія 2: 4,6-Дигідрокси-5-КЕ)-2-(4-метилфеніл)діазеніл|-2-(пропілсульфаніл) піримідин.
С,» о то но же
Етанол (25мл), 4,6-дигідрокси-2-(пропілсульфаніл)піримідин (стадія 1, 5г) і воду (25мл) перемішували разом при кімнатній температурі. Додавали гідроокис натрію (1,02г) і одержували прозорий розчин. Одержаний розчин охолоджували до 02 і потім додавали ацетат натрію (9,42г) з одержанням розчину А.
В окремій місткості готували розчин п-толуїдину (3,01г) у воді (1Омл). До нього додавали концентровану соляну кислоту (37905 мас/мас, водний розчин, 8,45мл). Одержану суміш охолоджували до 02С, і розчин нітриту натрію (2,16г) у воді (ЛОмл) охолоджували до 0г2С, і додавали по краплях до утримуючої толуїдин реакційної суміші протягом ЗОхв. Температуру під час додання підтримували між 0 і 5290. Одержану суміш охолоджували до 02 і додавали до холодного (02) розчину А (температура підіймалася до 822). Одержану жовту суспензію перемішували протягом ночі і рН суміші доводили до рН 1 доданням ЄМ НС1. Суміш фільтрували і зібраний продукт промивали водою (25мл) і етанолом (1Омл). Продукт висушували при зниженому тиску при 509С протягом 24год. з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (6,97г).
Стадія 3: 4,6-Дихлор-5-КЕ)-2-(4-метилфеніл)діазеніл|-2-(пропілсульфаніл) піримідин. с
ЇФі о а аа см
Піридин (2,58мл) додавали до, нагрітої (7020) суспензії, що перемішується 4, (ее) б-дигідрокси-5-КЕ)-2-(4-метилфеніл)діазеніл|-2-(пропілсульфаніл)піримідину (стадія 2, 5г) в толуолі (15мл). «-
До суміші додавали по краплях хлорокис фосфору (18,7мл) протягом 15хв. (підвищення температури до 94 2С).
Реакційну суміш нагрівали протягом ще 4,5год., потім упарювали. Залишок двічі піддавали азеотропній відгонці зв З толуслом (2х30мл). Залишок розчиняли в толуолі (5Омл) і фільтрували для видалення твердих часток. Зібрану їм тверду речовину розчиняли в толуолі (5Омл) і фільтрували для видалення деяких твердих часток. Зібрану тверду речовину промивали толуолом і об'єднані фільтрати промивали водою (ЗОмл) і насиченим водним розчином бікарбонату натрію (ЗОмл). Випаровування давало вказаний в заголовку продукт (4,98г) у вигляді червоного масла, яке повільно кристалізувалося при стоянні. « 20 Стадія 4: одержання 4,6б-дихлор-2-(пропілсульфаніл)-5-піримідинаміну. - 5 7 г» а Аня
Розчин 4,6-дихлор-5-КЕ)-2-(4-метилфеніл)діазеніл|-2-(пропілсульфаніл) піримідину (стадія З, 1,їкг), що 15 перемішується в 2-пропанолі (16,6бкг) гідрували протягом год. при 402С/3,2 бар над каталізатором платиною на їв. вугіллі (0,81кг, 5095 мас/мас. РУС). Газоподібний водень, що знаходиться під тиском випускали і реактор (95) наповнювали азотом. Реакційну суміш фільтрували. Зібрану тверду речовину промивали 2-пропанолом (1,7кг) і - об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску. Масло, що залишилося охолоджували до 202 і розчиняли в етилацетаті (кг) і додавали воду (5,5л). Значення рН перемішеної суміші доводили до рН 2 (ее) доданням ЗМ водного розчину соляної кислоти (80О0мл). Фазам давали розділитися і водну фазу відкидали.
КЗ Додавали воду (2,75л) до органічної фази і рН доводили до 2 доданням невеликої кількості ЗМ НС1 (45мл).
Водну фазу відділяли і органічну фазу концентрували при зниженому тиску при 30-50 90 з одержанням 4,6-дихлор-2-(пропілсульфаніл)-5-піримідинаміну у вигляді червонуватого в'язкого масла, що містить вв етилацетат, яке розчиняли в етанолі (8,5кг). Потім розчинник (б,5л етанолу/етилацетату) видаляли випаровуванням при зниженому тиску. До залишку додавали ще порцію етанолу (4,5кг) і випаровування (Ф) повторювали для видалення б,5л розчиннику. Етанольний розчин продукту використали без додаткового
ГІ очищення на наступній стадії.
Приклад 4 во Даний приклад показує одержання (15-11 а, 2а,
Зв-(157,2К7),5р11-3-(7-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно)|-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3 -іл|-5-(2-гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діолу (який альтернативно називається (15,2553К,55)-3-Г7-4К1К,25)І-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропіл-сульфаніл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5 -Я|Іпіримідин-З3-ілІ-5-(2-гідроксіетокси)-1,2-циклопентандіолом). 65 Стадія 1: одержання (Зак-(Зао,4о,бо,бао)-2-((6-Ц5-аміно-б-хлор-2-(пропілтіо)-4-піримідиніл|аміно)гетрагідро-2,2-диметил-ЗанН-цикл опента|а) П1,3|-діоксол-4-іл|окси| етанолу (який альтернативно називається 2-КЗак,45,6К,баз-6-Ї15-аміно-б-хлор-2-(пропілсульфаніл)-4-піримідиніл|аміно)-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-цикло- пента|4) (1,3)діоксол-4-іл)окси|-1-етанолом.) а сто о о, 2К
Етанольний розчин 4,6б-дихлор-2-(пропілсульфаніл)-5-піримідинаміну (одержаного як в прикладі 3, стадія 4). додавали до 2-(Зак,45,6К,баз)|-6-аміно-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|цЯа|1,3|діоксол-4-іл|окси)-1-етанолу, сіль
Ї-винної кислоти (1:1) (1,18кг). До одержаної густої суспензії що перемішується додавали триетиламін 75 (0,95кг), підтримуючи температуру між 20 і 259С. Реактор герметизували і температуру підвищували до 120-1259С. Реакційну суміш витримували при даному інтервалі температури протягом Збгод., потім охолоджували до 7590 і тиск скидали. Температуру суміші доводили до 50922 і розчинник відганяли при зниженому тиску при 30-402С. Додавали етилацетат (4,95кг) і воду (5,5л), рН суміші доводили до рН 5 доданням
ЗМ соляної кислоти (10Омл) і фази розділяли. Органічну фазу промивали 15905 розсолом мас/мас. (5,5л), потім відділяли. Органічну фазу концентрували при зниженому тиску (4,81л розчинника видаляється) з одержанням 2-КЗак,45,6К,баз-6-Ї15-аміно-б-хлор-2-(пропілсульфаніл)-4-піримідинілІаміно)-2,2-диметилтетрагідро-ЗанН-цикло пента|41(1,3)діоксол-4-іл)окси|-1-етанолу у вигляді коричнево-червоного в'язкого масла, що містить етилацетат. Продукт використали без додаткового очищення на наступній стадії.
Стадія 2: одержання Ізак-(За о, до, бо, с басдІ-2-Ц6(7-хлор-5-(пропілтіо)-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл|тетрагідро-2,2-диметил-ЗаН-циклопент Ге) а ІЯ,ЗІдіоксол-4-іл|Іокси|)етанолу (який альтернативно називається 2-щ(зак,45,6К,баз)-6-(7-хлор-5-(пропілсульфаніл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-а) піримідин-3-іл|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента/|4)/1,З|діоксол-4-іліюкси)-1-етанолом). сч
З (ге)
М ну Аня - о. о рій - 2-(І(Зак,45,6К, баз)-6-15-Аміно-6-хлор-2-(пропілсульфаніл)-4-піримідиніл) аміно)-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|Ца1(1,3)|діоксол-4-іл)уокси|-ї-етанол, одержаний на стадії 1, розчиняли в оцтовій кислоті (5,75кг) і воді (ббОмл). Одержаний розчин охолоджували до 22С (при перемішуванні) « дю і додавали розчин нітриту натрію (232г) у воді (1,25л) таким чином, щоб температура суміші підтримувалася - нижче за 72С, Потім суміші давали підігрітися до 72С, потім додавали етилацетат (8,9кг). Додавали водний с розчин карбонату калію (4л, 37956 мас/мас). Суміш розділяли і органічну фазу ще раз промивали водним :з» розчином карбонату калію (З3,8кг, 2195 мас/мас). Водну фазу відкидали і органічну фазу концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки у вигляді червоно-коричневого в'язкого масла,
Що використовується без додаткового очищення на наступній стадії. -1 Стадія З: одержання
ІЗак-ІЗас 4о,бо, (1К7,257),бас1)-2-І6-(7-(2-(3,4-дифтор-фенілциклопропіл|аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої о 4,5-4|Іпіримідин-3-іл)у. тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл)/окси|)етанолу (який альтернативно - називається 5о 0 2-((Зак,45,6К,баз)-6-17-(1к,25І-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|амін)-5-(пропілсульфаніл)-ЗН-11,2,9Ігриазоло со І4,5-4Іпіримідин-3-іл|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопентаї|4ч1(1,3)діоксол-4-ілюкси)-1-етанолом).
І» щих с 7
Ре Е пло ши я не з р: во Транс-(1К,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанаміній(2К)-2-гідрокси-2-феніл-етаноат (0,77кг) завантажували в місткість Кк! подальшим внесенням розчину 2-((Зак,45,6К,баз)-6-(7-хлор-5-(пропілсульфаніл)-ЗН-П1,2,3)|)гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл|-2,2-диметилтетрагід ро-ЗаН-циклопентаї|91(1,3)діоксол-4-іл)іокси)-1-етанолу (одержаного на стадії 2), розчиненого в ацетонітрилі (3,85кг). До одержаної суміші, що перемішується додавали триетиламін (0,8їкг) з такою швидкістю, щоб б5 температура реакційної суміші зберігалася в межах 20-252С. Реакційну суміш перемішували протягом 13Згод., потім концентрували при зниженому тиску при 302С. До залишку додавали етилацетат (8,1кг) і воду (4,бл).
Значення рН двофазної суміші, що перемішується доводили до рН 4 доданням ЗМ НС1 (45Омл). Потім суміші давали осісти і розділитися. Водну фазу відділяли і органічну фазу, що залишилася промивали 1595 мас/мас, водним розчином хлориду натрію (4,15кг), органічну фазу концентрували при зниженому тиску при 30-50090 з одержанням сирої, вказаної в заголовку сполуки у вигляді червоного масла, яке безпосередньо використали на наступній стадії.
Стадія А: одержання
ПЗПТоогозВ(157,2К),5811-3-17-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіламіно|-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-9|пі римідин-3-іл|-5-(2-гідрокси-етокси)циклопентан-1,2-діолу (який альтернативно називається 70. (15,25,3К,55)-3-(7-41К,25)|-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілсульфаніл)-ЗН-/П1,2,3)|гриазолої4,5- а|Іпіримідин-3-ілІ|-5-(2-гідроксіетокси)-1,2-циклопентандіолом).
Ши
Е злу но он
Водний розчин соляної кислоти (ЗМ, 4,8л) додавали до розчину, що перемішується 2-((Зак,45,6К,баз)-6-(7-Щ(1кК,25)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілсульфаніл)-ЗН-(1,2,3|гриазол о|4,5-а|піримідин-3-іл|-2,2-диметилтетрагідро-ЗаН-циклопента|Ца|/1,3)діоксол-4-іліокси)-1-етанолу (1,931кг) в метанолі (13,4кг), підтримуючи температуру під час додання в межах 20-2520С. Потім суміш перемішували протягом 24год. при 202С. Потім додавали гідроокис натрію (4595 мас/мас, водний розчин, 78Омл) для доведення рН суміші до рН 7,2. Потім метанол видаляли відгонкою при зниженому тиску і додавали етилацетат (14,Зкг).
Суміш нагрівали до 4590 і водний шар відділяли. Потім органічну фазу промивали 1595 мас/мас, водним с розчином хлориду натрію (7,2кг). Етилацетат (10л) видаляли відгонкою при зниженому тиску. Додавали свіжу (У порцію етилацетату (7,2кг) і суміш фільтрували. Фільтр промивали етилацетатом (1,5кг). Об'єднані фільтрати висушували повторним доданням/відгонкою етилацетату. Коли розчин був сухий, визначали вміст продукту в етилацетатному розчині аналізом хроматографією, і встановили, що він містить 1016бг продукту, концентрацію етилацетату доводили, поки не досягали концентрації 5мл етилацетату/г сирого продукту. Етилацетатний розчин см нагрівали до 472 і потім додавали ізооктан (2,5мл/г продукти, 2540мл) протягом 15хв. Одержану суспензію (ее) перемішували протягом ЗОхв. і потім додавали ще ізооктан (2540мл) протягом бхв. Одержану суміш - перемішували при 48-502С протягом ЗОхв., потім охолоджували до 202 протягом Згод. Суспензію перемішували при 20227 протягом 6б,5год., потім фільтрували і промивали сумішшю, що складається з ізооктану (1,25КГг) і со з5 етилацетату (1,6кг). Зібрану тверду речовину висушували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки їм (920Гг).
Якщо бажано, сирий продукт можна очистити додатково з використанням одного з трьох подальших способів.
Перекристалізація з етилацетату/ізооктану
Сирий продукт розчиняють в етилацетаті (4,8мл/г) при 552С, потім фільтрують для видалення часток. «
Прозорий розчин переносять зворотно в реактор для перекристалізації і температуру встановлюють при 5090. нт») с Потім додають ізооктан (4,8мл/г) протягом 1Охв. Суспензії дають постояти протягом ЗОхв., після чого її й охолоджують до 202 протягом 2-Згод. і в кінці температуру підтримують при 202С протягом приблизно ЗОхв. "» Потім продукт фільтрують і промивають ізооктаном (2Хх1,5мл/г). Продукт висушують при зниженому тиску при 5022; з одержанням чистого продукту (чистота 29895 за даними ВЕРХ).
Суспензія з н-бутилацетатом -і Сирий продукт суспендують в н-бутилацетаті з розрахунку 4мл/г і перемішують при кімнатній температурі сю протягом 1Огод. Суспензію охолоджують до 02С протягом 3-4год. і витримують при 02 протягом год. Продукт фільтрують і промивають холодним н-бутилацетатом з розрахунку 2мл/г («02С). Потім продукт висушують у - вакуумі при 5022 з одержанням чистого продукту (чистота 29895 за даними ВЕРХ). бо о Суспензія з ізопропанолом
Сирий продукт суспендують в ізопропанолі з розрахунку Змл/г і перемішують при 502 протягом 72год. Потім із суспензію охолоджують до 202 протягом Згод. і температуру підтримують при 202 протягом приблизно ЗОхв.
Потім продукт фільтрують і промивають холодним ізопропанолом з розрахунку Тмл/г («02С). Нарешті, продукт висушують при зниженому тиску при 5022 з одержанням чистого продукту (чистота 29895 за даними ВЕРХ). о Ф ормула винаходу іме) во 1. Сполука формули (1): б5
Claims (17)
- СІ (). чи -Е но о Н М я о 0: ко
- 2. Спосіб одержання сполуки формули (І), що включає взаємодію сполуки формули (ІІ): С (І) на і5 0? ро пе з сіллю сполуки формули (ІІ): (ПВ). на о ат ик о о
- 3. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 2, який включає гідрування сполуки формули (ІМ): СІ , (М) с А во со -- сі мб - в якій Аг - феніл, необов'язково заміщений галогеном, С 4.лалкілом або Сі. лалкокси, з одержанням сполуки с формули (ІІ) і взаємодію сполуки формули (ІІ) із сполукою формули (ІІІ), з одержанням сполуки формули (1). Зо
- 4. Спосіб одержання сполуки формули (11): ї- с ; (1) на 2 ро « сі диня 2 с який включає гідрування сполуки формули (ІМ): з» СІ , (М) Аг " ві -- - еєозмУ тає тних (95) в якій Аг - феніл, необов'язково заміщений галогеном, С..далкілом або С. /алкокси.-
- 5. Спосіб одержання сполуки формули (Ії), описаної в п. 2, що включає хлорування сполуки формули (МІ): Он » (МІП) о 50 Аг ем - МІ МІ з ще -- набм7У тає в якій Аг - феніл, необов'язково заміщений галогеном, С 41.лалкілом або С. алкокси, з одержанням сполуки формули (ІМ), і потім гідрування сполуки формули (ІМ). (Ф)
- 6. Застосування сполуки формули (І) для одержання сполуки формули (А): іме) 60 б5; (А) п Е НМ її ще 70 ! но он що включає: а) взаємодію сполуки формули (І) з нітритом лужного металу в присутності відповідної кислоти з одержанням 19 сполуки формули (МІ): ; МІ) ЩІ ЕЕ 7 Її я я вин на он Б) поєднання сполуки формули (МІЇ) із сполукою формули (МІ): сч (му (о) -7 Е НОМ с Е со з одержанням сполуки формули (М): (М) - Ку Е нм о і - ЩІ Ор і" 2. мли й ші с Ох з» р- -І і с) зняття захисту із сполуки формули (МУ) з одержанням сполуки формули А.о
- 7. Спосіб одержання солі сполуки формули (ПП): - (1) но о (ее) МН в Гу о: (8) (Ф) що включає взаємодію сполуки формули (І) з необхідною кислотою. ГІ
- 8. Спосіб одержання солі сполуки формули (ІІІ) (1) но о 60 МН. 07 (8) б5 що включає стадії: а) одержання сполуки формули (ХІІ): (ХІ) Он Н ГУг опт а 0: 8) взаємодією сполуки формули (ХІЇ): но (ХІ) ІЧНА ат ик з бензилхлорформіатом; В) одержання сполуки формули (Х) о (Х) в Ж о Нн и о Ше о о: 8) с взаємодією сполуки формули (ХІ) із сполукою І-СНЬСОК" їде К" - С. лалкіл, і Ї - група, що відходить); ее) с) одержання сполуки формули (ІХ): «- (х) плн М о но М а зр ї- 0709 о « відновленням сполуки формули (Х); - с а) одержання сполуки формули (І): (1) з ноМН. в ГУ г ик - зняттям захисту із сполуки формули (ІХ); і со е) одержання солі сполуки формули (Ії) взаємодією сполуки формули (ІІІ) з необхідною кислотою. Кз
- 9. Проміжна сполука наступної формули: ее , Кк о вел тити іме) де обидва К' одночасно являють собою СІ, а Х означає групу НоМ- або Аг-М-М-, причому Аг є фенілом, який необов'язково заміщений галогеном, С..4-алкілом або С. /-алкокси; або обидва К' одночасно являють собою ОН, 60 ах означає групу Аг-ММ-, де Аг визначений, як вказано вище.
- 10. Проміжна сполука за п. 9 формули (1): С (І). о ще 65 - сим затих
- 11. Проміжна сполука за п. 9 формули (ІМ): СІ ; (М) Аг -- еєозмУ тає тних де Аг визначений, як вказано в п. 9.
- 12. Проміжна сполука за п. 9 формули (МІП): ан ; МІ!) Аг Що ув -- наб осм я ше де Аг визначений, як вказано в п. 9.
- 13. Проміжна сполука формули (МІ): (МІ)). ЩІ ЕЕ 7 Її я й я ; М я. п но он сч
- 14. Проміжна сполука наступної формули о ц , ій у шо о СУу й а" : (в) г) С «- ж ж ЯН со де 7 являє собою Н або групу К"-О-СО-СН»--, де І" є С..-алкілом.
- 15. Проміжна сполука за п. 14 формули (Х): ї- о ;(Х)вт. Ж о Н І 9 г да ч40 . Є а ші с 0: ц 8) и? де К" визначений, як вказано в п. 14.
- 16. Проміжна сполука за п. 14 формули (ХІ) -І (ХІ). со он Н ГУг - г що) ре
- 17. Проміжна сполука, яка являє собою сіль сполуки формули (ІП): ач (ПВ). но о) Ф, МН. іме) 60 о : ик Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
| SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
| PCT/SE2001/001241 WO2001092263A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Novel triazolo pyrimidine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73182C2 true UA73182C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=26244413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210810A UA73182C2 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Triazolpirimidin compounds, method for obtaining thereof (variants) and intermediate compounds (variants) |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7067663B2 (uk) |
| EP (1) | EP1299390B1 (uk) |
| JP (1) | JP4947870B2 (uk) |
| KR (2) | KR100802884B1 (uk) |
| CN (3) | CN100354268C (uk) |
| AR (1) | AR028605A1 (uk) |
| AT (1) | ATE386039T1 (uk) |
| AU (4) | AU6287601A (uk) |
| BG (1) | BG65866B1 (uk) |
| BR (1) | BR0111319A (uk) |
| CA (1) | CA2408914C (uk) |
| CY (1) | CY1108101T1 (uk) |
| CZ (3) | CZ302644B6 (uk) |
| DE (1) | DE60132776T2 (uk) |
| DK (1) | DK1299390T3 (uk) |
| EE (1) | EE05223B1 (uk) |
| ES (1) | ES2299487T3 (uk) |
| GB (1) | GB0013488D0 (uk) |
| HK (1) | HK1053122A1 (uk) |
| HU (1) | HU229281B1 (uk) |
| IL (3) | IL152776A0 (uk) |
| IS (1) | IS2600B (uk) |
| MX (2) | MXPA02011793A (uk) |
| MY (1) | MY131942A (uk) |
| NO (1) | NO324266B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522637A (uk) |
| PL (3) | PL210375B1 (uk) |
| PT (1) | PT1299390E (uk) |
| RU (1) | RU2295526C2 (uk) |
| SE (1) | SE0002102D0 (uk) |
| SI (1) | SI1299390T1 (uk) |
| SK (1) | SK286845B6 (uk) |
| TW (1) | TWI285203B (uk) |
| UA (1) | UA73182C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001092263A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200209068B (uk) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| SE0400873D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0615619D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
| GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| SI2340252T1 (sl) | 2008-09-09 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin |
| US8592454B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
| US8883104B2 (en) * | 2009-03-02 | 2014-11-11 | Calera Corporation | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
| WO2011017108A2 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| AU2011216991A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-08-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| BR112012033500A2 (pt) * | 2010-06-30 | 2016-11-29 | Actavis Group Hf | processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| CA2859743A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| KR20140028070A (ko) * | 2011-05-13 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 |
| EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| PL2755957T4 (pl) | 2011-09-14 | 2017-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synteza związków triazolopirymidynowych |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| WO2013060837A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| CN104039792A (zh) | 2011-11-30 | 2014-09-10 | 阿特维斯集团公司 | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法 |
| IN2014KN01491A (uk) | 2011-12-23 | 2015-10-23 | Lek Pharmaceuticals | |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| US20150322071A1 (en) * | 2012-12-06 | 2015-11-12 | Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd | Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
| DK0508687T3 (da) | 1991-04-06 | 1996-02-05 | Astra Pharma Prod | ATP-analoger |
| US5654285A (en) * | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| DE69621021T2 (de) | 1995-07-11 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Inhibitoren der plättchenaggregation |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| TW530058B (en) | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TR200002380T2 (tr) * | 1998-02-17 | 2001-03-21 | Astrazeneca Uk Limited | Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
-
2003
- 2003-07-30 HK HK03105490A patent/HK1053122A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73182C2 (en) | Triazolpirimidin compounds, method for obtaining thereof (variants) and intermediate compounds (variants) | |
| AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
| EP3321271A1 (en) | Method for producing 7h-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidine derivative and intermediate thereof | |
| KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
| JP6375374B2 (ja) | ピリミジン中間体の製造方法 | |
| CA2852830A1 (en) | Acid addition salts of bosentan | |
| CA3184170A1 (en) | Process for the preparation of ticagrelor | |
| EP0199485A2 (en) | Intermediates and process |