ES2299487T3 - Compuestos de pirimidina y su uso en la preparacion de un carbanucleosido de triazolo-pirimidina. - Google Patents
Compuestos de pirimidina y su uso en la preparacion de un carbanucleosido de triazolo-pirimidina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2299487T3 ES2299487T3 ES01937111T ES01937111T ES2299487T3 ES 2299487 T3 ES2299487 T3 ES 2299487T3 ES 01937111 T ES01937111 T ES 01937111T ES 01937111 T ES01937111 T ES 01937111T ES 2299487 T3 ES2299487 T3 ES 2299487T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- baselineskip
- mixture
- prepare
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula)
Description
Compuestos de pirimidina y su uso en la
preparación de un carbanucleósido de
triazolo-pirimidina.
La presente invención se refiere a un compuesto
de pirimidina útil como compuesto intermedio farmacéutico, a un
proceso para preparar dicho compuesto de pirimidina, a compuestos
intermedios utilizados en dicho proceso, y al uso de dicho
compuesto de pirimidina en la preparación de productos
farmacéuticos.
Ciertos derivados de
triazolo-[4,5-d]-pirimidina útiles
como antagonistas del receptor P_{2T} se describen en el
documento WO 99/41254. Derivados de
triazolo-[4,5-d]-pirimidina útiles
como antagonistas del receptor P_{2T} se describen también en WO
00/34283 junto con rutas para preparar los mismos. Derivados de
adenosina-trifosfato útiles como antagonistas del
receptor P_{2T} se describen en EP 0508687 junto con el compuesto
químico intermedio,
4,6-dicloro-2-propiltiopirimidina-5-amina.
WO 99/05143 se refiere a derivados de
triazolo-[4,5-d]-pirimidina y su
síntesis por diazotación de un derivado de pirimidina para formar el
resto triazolopirimidina.
La síntesis de una
5'-N-etil-carboxamido-adenosina
carbocíclica quiral sustituida en posición 2 que incluye la reacción
de un amino-azúcar con un derivado de
cloro-pirimidina ha sido descrita por J. Chen et
al, Tetrahedron Letters, 30/41, 5548 (1989).
M. Jung et al, Helv. Chim. Acta 66, 1915
(1983) describe una ruta de síntesis para neplanocina A. En la ruta
de síntesis se utiliza el compuesto
1\beta-(benciloxicarbonilamino)-2\alpha-3\alpha-isopropilideno-2\alpha,3\alpha,4\beta-ciclopentunetriol
[sic].
J. Marco-Contelles et al,
Tetrahedron Asym. 8/13, 2249 (1997) describe la síntesis y
transformaciones de
(1R,2R,
3S,4R)-4-O-bencilhidroxilamino-2,3-O-isopropilideno-1,2,3-ciclopentanotriol y la síntesis de (1S,2R,3S,4R)-4-amino-2,3-O-isopropilideno-1,2,3-ciclo-pentanotriol.
3S,4R)-4-O-bencilhidroxilamino-2,3-O-isopropilideno-1,2,3-ciclopentanotriol y la síntesis de (1S,2R,3S,4R)-4-amino-2,3-O-isopropilideno-1,2,3-ciclo-pentanotriol.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
La presente invención proporciona también un
proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
con una sal y un compuesto de
fórmula
(III):
en presencia de una base adecuada
(tal como un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de
sodio o potasio), una amina terciaria (tal como una
tri(alquil C_{1-6})amina, por
ejemplo trietilamina)), un disolvente adecuado (tal como un
alcohol, tal como un alcohol alifático que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, por ejemplo etanol), preferiblemente a una temperatura
en el intervalo de 100-150ºC y, en caso necesario
(por ejemplo cuando la temperatura excede del punto de ebullición
del disolvente), en un sistema sellado a presión
autógena.
Una sal adecuada de un compuesto de fórmula
(III) es una sal de un ácido mineral u orgánico. Ácidos minerales
adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico o sulfúrico. Un ácido orgánico adecuado es, por ejemplo, un
ácido orgánico aquiral tal como ácido acético, trifluoroacético,
oxálico o p-toluenosulfónico, o un ácido orgánico
quiral tal como ácido L-tartárico, ácido
dibenzoil-L-tartárico o ácido
di-p-toluoil-L-tartárico.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que
comprende hidrogenar un compuesto de fórmula (IV):
en donde Ar es fenilo sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}; para dar un compuesto de fórmula
(II), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III) (como se ha descrito arriba) para
proporcionar el compuesto de fórmula
(I).
La hidrogenación se conduce preferiblemente
utilizando un catalizador de metal pesado (tal como platino sobre
carbono), en un disolvente adecuado (tal como un alcohol alifático
C_{1-6}, por ejemplo 2-propanol
(iso-propanol)), a una temperatura adecuada (tal como
10-70ºC, por ejemplo 20-50ºC) y a
una presión adecuada (tal como 1-5 bar, por ejemplo
aproximadamente 3 bar).
Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse
por cloración de un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar es como se ha definido
arriba, con un agente de cloración adecuado (tal como oxicloruro de
fósforo) en presencia de una base nitrogenada adecuada (tal como
trietilamina, especialmente piridina) y a una temperatura adecuada
(tal como en el intervalo de 50ºC hasta el punto de ebullición del
oxicloruro de fósforo; por ejemplo 70 a 90ºC). Un compuesto de
fórmula (VIII) puede prepararse por adaptación rutinaria de métodos
de la
bibliografía.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso, como se describe anteriormente en esta
memoria, para la preparación de un compuesto de fórmula (II).
El compuesto de fórmula (I) puede utilizarse
para preparar el compuesto farmacéutico de fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
como se describe más
adelante.
Así, un compuesto de fórmula (A) puede
prepararse por desprotección de un compuesto de fórmula (V):
utilizando por ejemplo un ácido
mineral fuerte (tal como ácido clorhídrico) en un disolvente
adecuado (tal como metanol o
etanol).
Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse por
acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) {o una sal del mismo
(tal como una sal mandelato) a partir de la cual se genera in
situ el compuesto de fórmula (VI)}, con un compuesto de fórmula
(VII):
por ejemplo en presencia de una
base adecuada (tal como una amina terciaria, tal como una
tri(alquil C_{1-6})amina, por
ejemplo trietilamina) y un disolvente adecuado (por ejemplo un
disolvente polar, tal como un alcohol (tal como un alcohol
alifático que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
etanol) o un nitrilo (tal como acetonitrilo)) y a una temperatura
adecuada (tal como una temperatura en el intervalo de
10-40ºC, por ejemplo la temperatura
ambiente).
Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un nitrito de metal
alcalino (tal como NaNO_{2}) o un nitrito orgánico (por ejemplo
nitrito de iso-amilo) en presencia de un ácido adecuado (tal
como ácido acético) y un disolvente adecuado (tal como agua o una
mezcla de agua y ácido acético) y a una temperatura adecuada (tal
como una temperatura en el intervalo de -10 a 15ºC, por ejemplo -10
a 10ºC).
Así pues, en un aspecto adicional, la presente
invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en un
proceso para la preparación del compuesto de fórmula (A).
Una sal de un compuesto de fórmula (III) puede
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (III) con el
ácido necesario en un disolvente adecuado (tal como agua, un alcohol
alifático que contiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo etanol)
o un éster simple (tal como acetato de etilo)) a una temperatura
adecuada (tal como 10 a 60ºC, por ejemplo 30 a 50ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse
por desprotección del compuesto de fórmula (IX):
por ejemplo por hidrogenación {tal
como con un catalizador de metal pesado (tal como paladio sobre
carbono) en presencia de un disolvente (tal como un alcohol
alifático que contiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etanol)
a la temperatura ambiente a una presión adecuada (tal como 1 a 3
bar, por ejemplo 1,0 a 1,5
bar)}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar
por reducción de un compuesto de fórmula (X):
en donde R* es alquilo
C_{1-4} (preferiblemente etilo), tal como con un
borohidruro adecuado (por ejemplo un borohidruro de metal alcalino,
tal como borohidruro de litio), hidruro de litio y aluminio o
DIBAL-H en un disolvente polar adecuado (tal como
tetrahidrofurano).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
L-CH_{2}CO_{2}R* adecuado {en donde R* es
alquilo C_{1-4} (especialmente etilo); y L es un
grupo lábil, especialmente halógeno (por ejemplo bromo)}, en
presencia de un disolvente polar adecuado (tal como
tetrahidrofurano) y en presencia de una base adecuada (tal como
terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio o una especie de
alquil-litio
C_{1-6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (XI) se puede preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con cloroformiato de bencilo en
presencia de una base adecuada (tal como carbonato de potasio) y un
disolvente adecuado (tal como una cetona (por ejemplo
4-metil-2-pentanona)
o un hidrocarburo (por ejemplo
tolueno)).
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para la preparación de una sal de un
compuesto de fórmula (III) como se describe anteriormente en esta
memoria.
En aspectos adicionales, la presente invención
proporciona un compuesto intermedio de las fórmulas (II), (IV),
(VII), (VIII), (X) o (XI), o una sal de un compuesto de fórmula
(III).
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\newpage
Este ejemplo ilustra la preparación de
2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]-dioxol-4-il]oxi}-1-etanol,
sal de ácido L-tartárico (1:1).
Paso
a
Se añadió carbonato de potasio (39,3 g) a una
suspensión de
[3\alphaR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-amino-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol,
hidrocloruro (preparado como se describe en WO 9905142) (27,1 g) en
4-metil-2-pentanona
(500 ml). Se añadió luego agua (150 ml), seguido por adición gota a
gota de cloroformiato de bencilo (23,1 g). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas antes de separar la
fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con
4-metil-2-pentanona
(2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron y el
residuo se purificó (SiO_{2}, diclorometano:metanol, 95:5 a 90:10
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (39,23 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,32 (5H, m),
5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27
(1H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H,
s), 1,26 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b
Se añadió terc-butóxido de potasio (3,6
g) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 5 minutos a una solución del
producto del Paso (a) (39,23 g) en tetrahidrofurano (200 ml).
Después de 15 minutos, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo
(3,7 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 10 minutos, y se añadió luego una cantidad adicional de
bromoacetato de etilo (3,7 ml x 4). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 2 horas más.
Se añadió luego poco a poco borohidruro de litio
(2,79 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó luego a
temperatura inferior a 5ºC durante 16 horas. Se añadió gota a gota
ácido acético glacial (23 g) a la mezcla fría. Después de agitar
durante 30 minutos, se añadió gota a gota agua (100 ml) y la mezcla
resultante se agitó durante 30 minutos. Se separaron luego las
fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó
(SiO_{2}, acetato de etilo:hexano, 25:75 a 50:50 como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c
Se añadió una suspensión espesa de paladio al 5%
sobre carbón vegetal (4 g) en etanol a una solución del producto del
Paso (b) (39,96 g) en etanol (250 ml) y la mezcla se hidrogenó a 1,2
bar durante 20 horas. Se separó el catalizador por filtración y el
filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo (23,65
g).
MS (APCI) 160 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso d
Una solución agitada del producto obtenido en el
Paso (c) (545 g) en etanol (3,81 g) se calentó a 35ºC. Se añadió
ácido L-tartárico (352 g) (aumento de temperatura
hasta 45ºC) y la mezcla se agitó a 40-45ºC durante
1 h. Se enfrió la mezcla a 20ºC y la suspensión espesa resultante se
agitó durante 16 h y se filtró luego. El sólido recogido se lavó
con dos porciones de 2-propanol (300 ml, y luego 500
ml), se filtró con succión y se secó luego a vacío a 40ºC para dar
el producto como cristales blancos (728 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina,
sal R-mandelato (designado alternativamente como
trans-(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato
de
(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio.
Paso 1
Una mezcla agitada de piridina (15,5 kg) y
piperidina (0,72 kg) se calentó a 90ºC. Se añadió ácido malónico
(17,6 kg), seguido por adición lenta, durante 50 minutos, de
3,4-difluorobenzaldehído (12,0 kg). La mezcla de
reacción se agitó a 90ºC durante 4 horas y 36 minutos más. Se añadió
agua (58,5 kg) y se retiraron a continuación del reactor 32 litros
de la mezcla piridina/agua por destilación a presión reducida. La
mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico al 37%
(6,4 kg) durante un periodo de 40 minutos, y se enfrió luego a 25ºC
con agitación fuerte. Se recogieron los sólidos por filtración, se
lavaron dos veces con ácido clorhídrico al 1% (34,8 l por lavado),
una sola vez con agua (61 l) y se escurrió luego concienzudamente en
el filtro. El producto se secó luego a vacío a 40ºC durante 24
horas y 40 minutos, proporcionando 13,7 kg del producto
cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Una mezcla agitada de ácido
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoico
(8,2 kg) tolueno (7,4 kg) y piridina (0,18 kg) se calentó a 65ºC y
se añadió luego cloruro de tionilo (7,4 kg) durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h y 15 minutos adicionales
después de completarse la adición, y se diluyó luego con tolueno
(8,7 kg). se separó luego por destilación el exceso de cloruro de
tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno, junto con
tolueno (10 l), a presión reducida, proporcionando una solución del
cloruro de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoílo
(aproximadamente 9 kg) en tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se añadió una solución de
L-mentol (7,1 kg) en tolueno (8,5 kg) durante un
periodo de 20 minutos a la solución de cloruro de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoílo
(preparada como en el Paso 2) y piridina (0,18 kg, 2,28 mol)
agitando a 65ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 4
horas y 40 minutos más después que la adición fue completa, se
enfrió luego a 25ºC y se agitó durante 14 horas. La solución se
diluyó con tolueno (16 kg), se lavó con cloruro de sodio acuoso al
5% (6,4 kg), y a continuación hidrogenocarbonato de sodio al 6%
(6,47 kg), seguido por agua (6,1 kg). La solución se secó
azeotrópicamente por destilación del disolvente (20 l) a presión
reducida. Se añadió dimetilsulfóxido (33,9 kg) y el tolueno residual
se separó por destilación a presión reducida, proporcionando 47,3
kg de una solución de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(aprox. 13,3 kg) en dimetilsulfóxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
Se agitaron hidróxido de sodio en polvo (1,2 kg)
preparado por molienda de pelets de hidróxido de sodio en un molino
rotativo a través de un tamiz metálico de 1 mm, y yoduro de
trimetilsulfoxonio (6,2 kg) en dimetilsulfóxido (25,2 kg) en
atmósfera de nitrógeno a 25ºC durante 90 min. La solución se utilizó
directamente en la preparación de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexil-trans-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropanocarboxilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
Una solución de
(E)-3-(3,4-difluorofenil)-2-propenoato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(aproximadamente 8,6 kg) en dimetilsulfóxido (aproximadamente 27,9
kg) se añadió con agitación durante 20 minutos a una mezcla de
metiluro de dimetilsulfoxonio (aproximadamente 2,6 kg, preparado
como se ha descrito arriba), yoduro de sodio (aproximadamente 4,2
kg), agua (aproximadamente 500 g) e hidróxido de sodio
(aproximadamente 56 g) en dimetilsulfóxido (27,7 kg) a 25ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y 50 minutos más a
25ºC, y se utilizó luego directamente para la preparación de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 6
Una solución bruta de
trans-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
producida como se describe en el paso 5 se calentó con agitación
desde 25ºC a 50ºC durante un periodo de una hora y la temperatura
se mantuvo durante una hora más. La mezcla se enfrió luego con
agitación desde 50ºC hasta 35ºC durante 4 horas, se mantuvo a 35ºC
durante una hora, se enfrió luego a 26ºC durante 4 horas, se
mantuvo a 27ºC durante una hora, se enfrió luego a 19ºC durante 3
horas y se mantuvo a 19ºC durante 5 horas y 10 minutos. El producto
se recogió por filtración, proporcionando un sólido cristalino (2,7
kg) que se demostró contenía una mezcla de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(1,99 kg) y
trans-(1S,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
(85 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 7
Se disolvió
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclo-propanocarboxilato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexilo
(9,6 kg, 91,8% de exceso diastereoisómero) en etanol (13,8 kg) y se
calentó con agitación a 46ºC. Se añadió hidróxido de sodio acuoso
al 45% (3,1 kg) durante un periodo de 20 minutos y la mezcla se
agitó durante 2 horas y 27 minutos más. Se eliminó el disolvente
(28 l) por destilación de la mezcla a presión reducida. Se enfrió
luego la mezcla a 24ºC y se diluyó con agua (29,3 kg), después de lo
cual se extrajo el mentol liberado en tolueno (3 lavados de 3,3 kg
cada uno). El material acuoso remanente se acidificó a pH 2 con
ácido clorhídrico al 37% (3,3 l) y el producto se extrajo en
tolueno (8,6 kg, seguido por dos lavados más de 4,2 kg y 4,3 kg).
Los extractos toluénicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico
al 1% (4,9 l), se diluyeron luego con tolueno adicional (4,2 kg) y
se secaron azeotrópicamente por destilación del disolvente (25 l) a
presión reducida. Siguió una dilución final con tolueno (24,2 kg)
por destilación del disolvente a presión reducida (10 l)
proporcionando una solución que contenía ácido
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico
(aproximadamente 3,45 g) adecuado para la producción de cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 8
Se añadió piridina (70 ml) a una solución de
ácido
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarboxílico
(aproximadamente 3,45 kg) en tolueno (aproximadamente
12-15 kg)), preparado como se ha descrito arriba, y
la mezcla se calentó luego a 65ºC. Se añadió cloruro de tionilo (2,3
kg) durante un periodo de una hora y la mezcla se agitó a 70ºC
durante 3 horas. Se añadió cloruro de tionilo (0,5 kg) y la mezcla
se agitó durante 2 horas más a 70ºC. Se añadió una parte alícuota
final de cloruro de tionilo (0,5 kg) y la mezcla de reacción se
agitó durante una hora a 70ºC y se enfrió luego a 40ºC. Se hicieron
adiciones periódicas de tolueno (45 kg, 3 adiciones de 15 kg cada
una) durante la destilación del disolvente (aproximadamente 60 l) de
la mezcla a presión reducida, y la solución de cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo
(aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente
6-9 l) se enfrió a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 9
Una solución de cloruro de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonilo
(aproximadamente 3,8 kg) en tolueno (aproximadamente
6-9 l), preparada en el paso 8, se añadió a 1ºC
durante un periodo de 74 minutos a una mezcla de azida de sodio
(1,24 kg), bromuro de tetrabutilamonio (56 g) y carbonato de sodio
(922 g) en agua (6,2 kg), agitando a 1,5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 hora y 55 minutos, y la capa acuosa se diluyó luego con
agua fría (3,8 kg), se agitó brevemente, y se separó después. La
capa de tolueno se lavó una vez más a 0ºC con agua (3,8 kg), y
luego con cloruro de sodio acuoso al 20% (3,8 l), después de lo cual
se guardó a 3ºC para su uso ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 10
Una solución fría de
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanocarbonil-azida
preparada como se describe en el Paso 9 se añadió durante un
periodo de 41 minutos a tolueno (6,0 kg) a 100ºC. La mezcla se
agitó durante 55 minutos más a 100ºC, se enfrió luego a 20ºC y se
añadió durante un periodo de 2 horas y 15 minutos a ácido
clorhídrico (3M, 18,2 kg) agitando a 80ºC. Después de 65 minutos, la
solución se diluyó con agua (34 kg) y se enfrió a 25ºC. Se eliminó
la capa de tolueno y la capa acuosa se alcalinizó a pH 12 con
hidróxido de sodio acuoso al 45% (3,8 kg) y el producto se extrajo
luego en acetato de etilo (31 kg) y lavó dos veces con agua (13,7
kg por lavado), proporcionando una solución que contenía
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamina
(2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico) en acetato de etilo (29,5
l).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 11
Se añadió ácido
R-(-)-mandélico (2,26 kg) a una solución que
contenía
trans-(1R,2R)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamina
(2,6 kg, 91,8% de exceso enantiomérico), agitando a 17ºC en acetato
de etilo (45,3 l). La mezcla se agitó a 25ºC durante 3 horas y 8
minutos, se filtró luego y se lavó dos veces con acetato de etilo
(13,8 kg en total). El producto cristalino se secó a 40ºC a presión
reducida durante 23 horas, proporcionando trans-
(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato
de
(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio
(4,45 kg).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo ilustra la preparación de
4,6-dicloro-2-(propilsulfanil)-5-pirimidinamina.
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió agua (670 ml) a ácido
2-tiobarbitúrico (200 g). La mezcla resultante se
agitó y se añadió hidróxido de sodio (126,3 g) en porciones. La
mezcla se agitó durante 40 min, y se diluyó luego con agua. Se
añadieron después
1-metil-2-pirrolidinona
(400 ml) y 1-yodopropano (140,9 ml). La suspensión
espesa resultante se agitó a 20ºC durante 22 h. El pH de la mezcla
se ajustó luego a 6,5 por adición de HCl 1 M (600 ml) durante 30
min, y luego a pH 2,5 por adición de HCl 6 M (180 ml) durante 30
min adicionales. La suspensión espesa resultante se agitó durante
18 h y el producto se aisló por filtración y se lavó sucesivamente
con agua (4 x 100 ml), etanol (200 ml) y agua (2 x 200 ml). El
producto se secó a presión reducida durante una noche a 50ºC para
dar el producto del título como un polvo blanco (185 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos etanol (25 ml),
4,6-dihidroxi-2-(propilsulfanil)pirimidina
(Paso 1; 5 g) y agua (25 ml) a la temperatura ambiente. se añadió
hidróxido de sodio (1,02 g) y se obtuvo una solución clara. La
solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió luego acetato de
sodio (9,42 g) para dar una solución A.
En un recipiente separado, se preparó una
solución de p-toluidina (3,01 g) en agua (10 ml). Se
añadió a ésta ácido clorhídrico concentrado (solución acuosa al 37%
p/p; 8,45 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC, se enfrió una
solución de nitrito de sodio (2,16 g) en agua (10 ml) a 0ºC, y se
añadió gota a gota a la mezcla de reacción que contenía toluidina
durante 30 minutos. La temperatura durante la adición se mantuvo
entre 0 y 5ºC. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se añadió a
la solución A fría (0ºC) (la temperatura se elevó a 8ºC). La
suspensión amarilla resultante se agitó durante una noche y el pH de
la mezcla se ajustó a pH 1 por adición de HCl 6 M. La mezcla se
filtró y el producto recogido se lavó con agua (25 ml), y etanol (10
ml). El producto se secó a presión reducida a 50ºC durante 24 horas
para dar el producto como un sólido amarillo (6,97 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió piridina (2,58 ml) a una suspensión
espesa agitada y calentada (70ºC) de
4,6-dihidroxi-5-[(E)-2-(4-metilfenil)diazenil]-2-(propilsulfanil)pirimidina
(Paso 2, 5 g) en tolueno (15 ml). Se añadió oxicloruro de fósforo
(18,7 ml) gota a gota a la mezcla durante 15 min (exotermia hasta
94ºC). La mezcla de reacción se calentó durante 4,5 horas más y se
evaporó luego. El residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con
tolueno (2 x 30 ml). Se disolvió el residuo en tolueno (50 ml) y se
filtró para separar algunos sólidos. El sólido recogido se lavó con
tolueno los filtrados combinados se lavaron con agua (30 ml) y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La
evaporación dio el producto del título (4,98 g) como un aceite rojo
que cristalizaba lentamente al dejarlo en reposo.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
4,6-dicloro-5-[(E)-2-(4-metilfenil)diazenil]-2-(propilsulfanil)pirimidina
(Paso (3), 1,1 kg) en 2-propanol (16,6 kg) se
hidrogenó durante 1 h a 40ºC/3,2 bar sobre un catalizador de platino
en carbono (0,81 kg, 50% Pt/C p/p). Se redujo la presión de
hidrógeno gaseoso y el reactor se lavó abundantemente con
nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El sólido recogido se
lavó con 2-propanol (1,7 kg) y los filtrados
reunidos se concentraron a presión reducida. El aceite residual se
enfrió a 20ºC y se disolvió en acetato de etilo (5 kg) y se añadió
agua (5,5 l). El pH de la mezcla agitada se ajustó a pH 2 por la
adición de ácido clorhídrico acuoso 3 M (800 ml). Se dejó que se
separaran las fases y se desechó la fase acuosa. Se añadió agua
(2,75 l) a la fase orgánica y se ajustó el pH a 2 por adición de una
pequeña cantidad de HCl 3 M (45 ml). Se separó la fase acuosa y la
fase orgánica se concentró a presión reducida a
30-50ºC, para dar
4,6-dicloro-2-(propilsulfanil)-5-pirimidinamina
como un aceite viscoso rojizo que contenía acetato de etilo que se
disolvió en etanol (8,5 kg). Se eliminó luego el disolvente (6,5 l
de etanol/acetato de etilo) por destilación a presión reducida. Se
añadió una nueva porción de etanol (4,5 kg) al residuo y se repitió
la destilación para eliminar 6,5 de disolvente. La solución
etanólica del producto se utilizó sin purificación ulterior en el
paso siguiente.
\newpage
Este ejemplo ilustra la preparación de
[1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol
(designado alternativa-
mente (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propilsulfanil)-3H-[1,2,3]-triazolo-
[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxi-etoxi)-1,2-ciclopentanodiol.
mente (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propilsulfanil)-3H-[1,2,3]-triazolo-
[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxi-etoxi)-1,2-ciclopentanodiol.
Paso 1
La solución etanólica de
4,6-dicloro-2-(propilsulfanil)-5-pirimidinamina
(preparada como en el Ejemplo 3, Paso 4), se añadió a
2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]-dioxol-4-il]-oxi}-1-etanol,
sal de ácido L-tartárico (1:1) (1,18 kg). A la
suspensión densa agitada resultante se añadió trietilamina (0,95
kg) manteniendo la temperatura entre 20 y 25ºC. El reactor se cerró
herméticamente y la temperatura se elevó a
120-125ºC. La mezcla de reacción se mantuvo dentro
de este intervalo de temperatura durante 30 h, se enfrió luego a
75ºC, y se liberó la presión. La temperatura de la mezcla se ajustó
a 50ºC y el disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida a 30 hasta 40ºC. Se añadieron acetato de etilo (4,95 kg) y
agua (5,5 l), se ajustó el pH de la mezcla a pH 5 por adición de
ácido clorhídrico 3M (100 ml), y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con salmuera al 15% p/p (5,5 l), y se separó luego.
La fase orgánica se concentró a presión reducida (4,8 l de
disolvente eliminados) para dar
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propilsulfanil)-4-pirimidinil]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]-1-etanol
como un aceite viscoso pardo rojizo que contenía acetato de etilo.
El producto se utilizó sin purificación ulterior en el paso
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-cloro-2-(propilsulfanil)-4-pirimidinil]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]-1-etanol, como se obtuvo en el Paso 1 se disolvió en ácido acético (5,75 kg) y agua (650 ml). La solución resultante se enfrió a 2ºC (con agitación) y se añadió una solución de nitrito de sodio (232 g) en agua (1,25 l) de tal manera que la temperatura de la mezcla se mantuvo inferior a 7ºC. La mezcla se dejó calentar luego a 7ºC y se añadió después acetato de etilo (8,9 kg). Se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (4 l, 37% p/p). La mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con solución acuosa adicional de carbonato de potasio (3,8 kg, 21% p/p). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso pardo rojizo utilizado sin purificación ulterior en el paso siguiente.
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]-1-etanol, como se obtuvo en el Paso 1 se disolvió en ácido acético (5,75 kg) y agua (650 ml). La solución resultante se enfrió a 2ºC (con agitación) y se añadió una solución de nitrito de sodio (232 g) en agua (1,25 l) de tal manera que la temperatura de la mezcla se mantuvo inferior a 7ºC. La mezcla se dejó calentar luego a 7ºC y se añadió después acetato de etilo (8,9 kg). Se añadió solución acuosa de carbonato de potasio (4 l, 37% p/p). La mezcla se separó y la fase orgánica se lavó con solución acuosa adicional de carbonato de potasio (3,8 kg, 21% p/p). La fase acuosa se desechó y la fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite viscoso pardo rojizo utilizado sin purificación ulterior en el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
(2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato
de
trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio
(0,77 kg) en un recipiente seguido por una solución de
2-({(3aR,-4S,6R,6aS)-6-[7-cloro-5-(propilsulfanil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d)
pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta-[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)-1-etanol (preparado como en el Paso 2) disuelto en acetonitrilo (3,85 kg). A la mezcla agitada resultante se añadió trietilamina (0,81 kg) a un ritmo tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 13 h, y se concentró luego a presión reducida a 30ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (8,1 kg) y agua (4,6 l). El pH de la mezcla bifásica agitada se ajustó a pH 4 por adición de HCl 3M (450 ml). La mezcla se dejó sedimentar luego y se separó. La fase acuosa se separó y la fase orgánica retenida se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 15% p/p (4,15 kg), y la fase orgánica se concentró a presión reducida a 30-50ºC dando el compuesto bruto del título como un aceite rojo, que se utilizó directamente en el paso siguiente.
pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta-[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)-1-etanol (preparado como en el Paso 2) disuelto en acetonitrilo (3,85 kg). A la mezcla agitada resultante se añadió trietilamina (0,81 kg) a un ritmo tal que la temperatura se mantuvo entre 20 y 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 13 h, y se concentró luego a presión reducida a 30ºC. Se añadieron al residuo acetato de etilo (8,1 kg) y agua (4,6 l). El pH de la mezcla bifásica agitada se ajustó a pH 4 por adición de HCl 3M (450 ml). La mezcla se dejó sedimentar luego y se separó. La fase acuosa se separó y la fase orgánica retenida se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 15% p/p (4,15 kg), y la fase orgánica se concentró a presión reducida a 30-50ºC dando el compuesto bruto del título como un aceite rojo, que se utilizó directamente en el paso siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico acuoso (3M, 4,8 l),
a una solución agitada de
2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,-2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]-amino}-5-(propilsulfanil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetra-
hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}-oxi)-1-etanol (1,931 kg) en metanol (13,4 kg), manteniendo la temperatura durante la adición entre 20 y 25ºC. La mezcla se agitó luego durante 24 h a 20ºC. Se añadió luego hidróxido de sodio (solución acuosa al 45% p/p; 780 ml) para ajustar el pH de la mezcla a pH 7,2. Se eliminó luego el metanol por destilación a presión reducida y se añadió acetato de etilo (14,3 kg). La mezcla se calentó a 45ºC y se separó la capa acuosa. Se lavó luego la fase orgánica con solución acuosa de cloruro de sodio al 15% p/p (7,2 kg). Se eliminó el acetato de etilo (10 l) por destilación a presión reducida. Se cargó acetato de etilo nuevo (7,2 kg) y se filtró la mezcla. Se lavó el filtro con acetato de etilo (1,5 kg). Los filtrados reunidos se secaron por adición/destilación repetida de acetato de etilo. Cuando la solución estuvo seca, se determinó el contenido de producto de la solución en acetato de etilo por una técnica de ensayo cromatográfica y se encontró que contenía 1016 g de producto, se ajustó la concentración del acetato de etilo hasta que se alcanzó una concentración de 5 ml de acetato de etilo/g del producto bruto. La solución de acetato de etilo se calentó a 47ºC y se añadió luego isooctano (2,5 ml/g de producto, 2540 ml) durante 15 min. La suspensión espesa resultante se agitó durante 30 min, y se añadió luego más iso-octano (2540 ml) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 48-50ºC durante 30 min y se enfrió luego a 20ºC durante 3 h. La suspensión espesa se agitó a 20ºC durante 6,5 h, se filtró luego y se lavó con una mezcla constituida por iso-octano (1,25 kg) y acetato de etilo (1,6 kg). El sólido recogido se secó a vacío para dar el compuesto del título (920 g).
hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}-oxi)-1-etanol (1,931 kg) en metanol (13,4 kg), manteniendo la temperatura durante la adición entre 20 y 25ºC. La mezcla se agitó luego durante 24 h a 20ºC. Se añadió luego hidróxido de sodio (solución acuosa al 45% p/p; 780 ml) para ajustar el pH de la mezcla a pH 7,2. Se eliminó luego el metanol por destilación a presión reducida y se añadió acetato de etilo (14,3 kg). La mezcla se calentó a 45ºC y se separó la capa acuosa. Se lavó luego la fase orgánica con solución acuosa de cloruro de sodio al 15% p/p (7,2 kg). Se eliminó el acetato de etilo (10 l) por destilación a presión reducida. Se cargó acetato de etilo nuevo (7,2 kg) y se filtró la mezcla. Se lavó el filtro con acetato de etilo (1,5 kg). Los filtrados reunidos se secaron por adición/destilación repetida de acetato de etilo. Cuando la solución estuvo seca, se determinó el contenido de producto de la solución en acetato de etilo por una técnica de ensayo cromatográfica y se encontró que contenía 1016 g de producto, se ajustó la concentración del acetato de etilo hasta que se alcanzó una concentración de 5 ml de acetato de etilo/g del producto bruto. La solución de acetato de etilo se calentó a 47ºC y se añadió luego isooctano (2,5 ml/g de producto, 2540 ml) durante 15 min. La suspensión espesa resultante se agitó durante 30 min, y se añadió luego más iso-octano (2540 ml) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 48-50ºC durante 30 min y se enfrió luego a 20ºC durante 3 h. La suspensión espesa se agitó a 20ºC durante 6,5 h, se filtró luego y se lavó con una mezcla constituida por iso-octano (1,25 kg) y acetato de etilo (1,6 kg). El sólido recogido se secó a vacío para dar el compuesto del título (920 g).
En caso deseado, el producto bruto puede
purificarse ulteriormente empleando uno de los tres métodos
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto se disuelve en acetato de
etilo (4,8 ml/g) a 55ºC, y se filtra luego para separar las
partículas. La solución clara se lleva de nuevo al reactor para
recristalización y la temperatura se ajusta a 50ºC. Se añade luego
iso-octano (4,8 ml/g) durante 10 min. Se deja en reposo la
suspensión durante 30 minutos, después de lo cual se enfría a 20ºC
durante 2-3 horas y finalmente se ajusta la
temperatura a 20ºC durante aproximadamente 30 minutos. Se filtra
luego el producto y se lava con iso-octano (2 x 1,5 ml/g). El
producto se seca a presión reducida a 50ºC, obteniendo un producto
puro (>98% de pureza por análisis h.p.l.c.).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto se suspende en acetato de
n-butilo, 4 ml/g, y se agita a temperatura ambiente
durante 10 horas. La suspensión se enfría a 0ºC durante
3-4 horas y se mantiene a 0ºC durante 1 hora. Se
filtra el producto y se lava con 2 ml/g de acetato de
n-butilo frío (<0ºC). El producto se seca luego a vacío a
50ºC, dando producto puro (pureza >98% por análisis
h.p.l.c.).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto se suspende en
iso-propanol, 3 ml/g, y se agita a 50ºC durante 72 h. La
suspensión espesa se enfría luego a 20ºC durante 3 horas y la
temperatura se mantiene a 20ºC durante aproximadamente 30 minutos.
Se filtra luego el producto y se lava con 1 ml/g de
iso-propanol frío (<0ºC). Finalmente, se seca el producto
a presión reducida a 50ºC, dando producto puro (pureza >98% por
análisis h.p.l.c.).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
con una sal de un compuesto de
fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende
hidrogenar un compuesto de fórmula (IV):
en donde Ar es fenilo sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}; para dar un compuesto de fórmula
(II), y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con un
compuesto de fórmula (III) para proporcionar el compuesto de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (II)
que comprende hidrogenar un
compuesto de fórmula
(IV):
en donde Ar es fenilo sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o
alcoxi
C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende
someter a cloración un compuesto de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar es fenilo sustituido
opcionalmente con halógeno, alquilo C_{1-4} o
alcoxi C_{1-4}, para proporcionar un compuesto de
fórmula IV, e hidrogenar luego el compuesto de fórmula
(IV).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso de un compuesto de fórmula (I) para
preparar un compuesto de fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con un nitrito de metal alcalino en presencia de un ácido adecuado
para preparar un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) acoplar el compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VI):
para proporcionar un compuesto de
fórmula
(V):
y,
(c) desproteger un compuesto de fórmula (V) para
proporcionar el compuesto de fórmula (A).
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un proceso para preparar una sal de un
compuesto de fórmula (III):
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (III) con el ácido
necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso para preparar una sal de un
compuesto de fórmula (III):
que comprende los pasos
de:
(a) preparar un compuesto de fórmula (XI):
por reacción de un compuesto de
fórmula
(XII):
con cloroformiato de
bencilo;
(b) preparar un compuesto de fórmula (X):
por reacción de un compuesto de
fórmula (XI) con un compuesto L-CH_{2}CO_{2}R*
(en donde R* es alquilo C_{1-4}; y L es un grupo
lábil);
(c) preparar un compuesto de fórmula (IX):
por reducción de un compuesto de
fórmula
(X):
(d) preparar un compuesto de fórmula (III):
por desprotección de un compuesto
de fórmula (IX);
y,
(e) preparar una sal de un compuesto de fórmula
(III) por reacción del compuesto de fórmula (III) con el ácido
necesario.
9. Un compuesto intermedio de fórmula (IV),
(VII), (VIII), o una sal de un compuesto de fórmula (III).
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0013488 | 2000-06-02 | ||
GBGB0013488.2A GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Chemical compound |
SE0002102 | 2000-06-06 | ||
SE0002102A SE0002102D0 (sv) | 2000-06-02 | 2000-06-06 | Chemical compound |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2299487T3 true ES2299487T3 (es) | 2008-06-01 |
Family
ID=26244413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES01937111T Expired - Lifetime ES2299487T3 (es) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Compuestos de pirimidina y su uso en la preparacion de un carbanucleosido de triazolo-pirimidina. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7067663B2 (es) |
EP (1) | EP1299390B1 (es) |
JP (1) | JP4947870B2 (es) |
KR (2) | KR100802884B1 (es) |
CN (3) | CN100354268C (es) |
AR (1) | AR028605A1 (es) |
AT (1) | ATE386039T1 (es) |
AU (4) | AU6287601A (es) |
BG (1) | BG65866B1 (es) |
BR (1) | BR0111319A (es) |
CA (1) | CA2408914C (es) |
CY (1) | CY1108101T1 (es) |
CZ (3) | CZ302644B6 (es) |
DE (1) | DE60132776T2 (es) |
DK (1) | DK1299390T3 (es) |
EE (1) | EE05223B1 (es) |
ES (1) | ES2299487T3 (es) |
GB (1) | GB0013488D0 (es) |
HK (1) | HK1053122A1 (es) |
HU (1) | HU229281B1 (es) |
IL (3) | IL152776A0 (es) |
IS (1) | IS2600B (es) |
MX (2) | MXPA02011793A (es) |
MY (1) | MY131942A (es) |
NO (1) | NO324266B1 (es) |
NZ (1) | NZ522637A (es) |
PL (3) | PL210375B1 (es) |
PT (1) | PT1299390E (es) |
RU (1) | RU2295526C2 (es) |
SE (1) | SE0002102D0 (es) |
SI (1) | SI1299390T1 (es) |
SK (1) | SK286845B6 (es) |
TW (1) | TWI285203B (es) |
UA (1) | UA73182C2 (es) |
WO (1) | WO2001092263A1 (es) |
ZA (1) | ZA200209068B (es) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
SE0401001D0 (sv) * | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
SE0400873D0 (sv) | 2004-03-31 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0615619D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Chemical process for preparation of intermediates |
GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
SI2340252T1 (sl) | 2008-09-09 | 2016-02-29 | Astrazeneca Ab | Postopek priprave (1S-)1-alfa, 2-alfa, 3-beta(1S*,2R*)5-beta))-3-(7-(2-(3,4-difluorofenil)-ciklopropilamino)-5- (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-D)pirimidin-3-il)-5-(2-hidroksietoksi) ciklopentan-1,2-diola in njegovih vmesnih spojin |
US8592454B2 (en) | 2008-09-19 | 2013-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
US8883104B2 (en) * | 2009-03-02 | 2014-11-11 | Calera Corporation | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
WO2011017108A2 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
AU2011216991A1 (en) | 2010-02-16 | 2012-08-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
BR112012033500A2 (pt) * | 2010-06-30 | 2016-11-29 | Actavis Group Hf | processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido |
WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
CA2859743A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof |
US9056838B2 (en) | 2011-04-06 | 2015-06-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Intermediates and processes for preparing Ticagrelor |
CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
KR20140028070A (ko) * | 2011-05-13 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 벤질 [(3aS,4R,6S,6aR)-6-히드록시-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]카르바메이트의 제조 방법 및 이 제조 방법에서의 중간체 |
EP2721018A1 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-23 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
PL2755957T4 (pl) | 2011-09-14 | 2017-05-31 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synteza związków triazolopirymidynowych |
EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
WO2013060837A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
CN104039792A (zh) | 2011-11-30 | 2014-09-10 | 阿特维斯集团公司 | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法 |
IN2014KN01491A (es) | 2011-12-23 | 2015-10-23 | Lek Pharmaceuticals | |
EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
US9233966B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-01-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
CN104520278A (zh) * | 2012-08-06 | 2015-04-15 | 埃南蒂亚有限公司 | 三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法 |
CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
US20150322071A1 (en) * | 2012-12-06 | 2015-11-12 | Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd | Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof |
CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
WO2014102830A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
CN104098553B (zh) | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
WO2014206187A1 (zh) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
GB8916477D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
EP0410660A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-30 | Glaxo Group Limited | Cyclopentane derivatives |
DK0508687T3 (da) | 1991-04-06 | 1996-02-05 | Astra Pharma Prod | ATP-analoger |
US5654285A (en) * | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
DE69621021T2 (de) | 1995-07-11 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Inhibitoren der plättchenaggregation |
WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
TW530058B (en) | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
TR200002380T2 (tr) * | 1998-02-17 | 2001-03-21 | Astrazeneca Uk Limited | Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri |
TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
- 2000-06-06 SE SE0002102A patent/SE0002102D0/xx unknown
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102431A patent/AR028605A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-22 TW TW090112235A patent/TWI285203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CZ CZ20100616A patent/CZ302644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 DE DE60132776T patent/DE60132776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 ES ES01937111T patent/ES2299487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20023919A patent/CZ302645B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AT AT01937111T patent/ATE386039T1/de active
- 2001-05-31 RU RU2002135596/04A patent/RU2295526C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016378A patent/KR100802884B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-31 NZ NZ522637A patent/NZ522637A/en unknown
- 2001-05-31 EE EEP200200669A patent/EE05223B1/xx unknown
- 2001-05-31 SI SI200130817T patent/SI1299390T1/sl unknown
- 2001-05-31 PT PT01937111T patent/PT1299390E/pt unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500876A patent/JP4947870B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302345A patent/HU229281B1/hu unknown
- 2001-05-31 KR KR1020077028366A patent/KR100814229B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-05-31 SK SK1683-2002A patent/SK286845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AU AU6287601A patent/AU6287601A/xx active Pending
- 2001-05-31 CN CNB2005100594528A patent/CN100354268C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 PL PL359183A patent/PL210375B1/pl unknown
- 2001-05-31 CA CA002408914A patent/CA2408914C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP01937111A patent/EP1299390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MX MXPA02011793A patent/MXPA02011793A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 PL PL392725A patent/PL211318B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392726A patent/PL212128B1/pl unknown
- 2001-05-31 DK DK01937111T patent/DK1299390T3/da active
- 2001-05-31 UA UA20021210810A patent/UA73182C2/uk unknown
- 2001-05-31 CN CNA2007101528077A patent/CN101143864A/zh active Pending
- 2001-05-31 AU AU2001262876A patent/AU2001262876B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001241 patent/WO2001092263A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 CN CNB018105645A patent/CN1200940C/zh not_active Ceased
- 2001-05-31 IL IL15277601A patent/IL152776A0/xx unknown
- 2001-05-31 US US10/275,560 patent/US7067663B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ20100462A patent/CZ303162B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 MY MYPI20012586A patent/MY131942A/en unknown
- 2001-05-31 BR BR0111319-4A patent/BR0111319A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-07 ZA ZA200209068A patent/ZA200209068B/en unknown
- 2002-11-11 IL IL152776A patent/IL152776A/en active IP Right Grant
- 2002-11-14 IS IS6614A patent/IS2600B/is unknown
- 2002-11-28 NO NO20025719A patent/NO324266B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 BG BG107333A patent/BG65866B1/bg unknown
- 2002-11-28 MX MX2013006281A patent/MX336939B/es unknown
-
2003
- 2003-07-30 HK HK03105490A patent/HK1053122A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-24 US US11/255,838 patent/US20060041132A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-02 US US11/591,464 patent/US7381828B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-16 AU AU2007200776A patent/AU2007200776B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-04-09 CY CY20081100388T patent/CY1108101T1/el unknown
- 2008-04-28 US US12/149,145 patent/US20080234481A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-10 US US12/585,285 patent/US20100004444A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-09 AU AU2010200461A patent/AU2010200461B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-03-24 US US13/064,443 patent/US8273879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-22 IL IL225893A patent/IL225893A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2299487T3 (es) | Compuestos de pirimidina y su uso en la preparacion de un carbanucleosido de triazolo-pirimidina. | |
AU2001262876A1 (en) | Novel triazolo pyrimidine compounds | |
US20120101274A1 (en) | Process For Preparing [1S-[1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1S*,2R*) 5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorophenyl)-cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-diol And To Its Intermediates | |
CZ300280B6 (cs) | Nové slouceniny | |
JPH048428B2 (es) | ||
US20160102101A1 (en) | Preparation method of Ticagrelor and intermediates thereof |