KR20080003458A

KR20080003458A - 신규 트리아졸로 피리미딘 화합물

Info

Publication number: KR20080003458A
Application number: KR1020077028366A
Authority: KR
Inventors: 울프 라르손; 마티아스 마그누손; 티보르 무질; 안드레아스 팜그렌
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2008-01-07
Also published as: CZ302645B6; EE05223B1; PL392726A1; AR028605A1; DE60132776D1; IL225893A; US20080234481A1; SK16832002A3; IL152776A; AU2007200776A1; PT1299390E; PL211318B1; HU229281B1; CZ20023919A3; CN1200940C; ZA200209068B; HUP0302345A2; US20110218330A1; US7067663B2; NO20025719D0

Abstract

본 발명은 제약상 중간체로서 유용한 피리미딘 화합물, 상기 피리미딘 화합물의 제조 방법, 상기 방법에 사용되는 중간체, 및 제약의 제조에 있어서 상기 피리미딘 화합물의 용도에 관한 것이다.

피리미딘 화합물

Description

신규 트리아졸로 피리미딘 화합물 {NOVEL TRIAZOLO PYRIMIDINE COMPOUNDS}

당업자들은 제약상 중간체로서 유용한 신규 피리미딘 화합물을 합성하고자 하였다.

본 발명자들은 제약상 중간체로서 유용한 피리미딘 화합물, 상기 피리미딘 화합물의 제조 방법, 상기 방법에 사용되는 중간체, 및 제약의 제조에 있어서 상기 피리미딘 화합물의 용도를 발견하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

<화학식 I>

또한, 본 발명은 바람직하게는 100 내지 150 ℃의 온도에서, 필요한 경우 (예를 들면, 온도가 용매의 비점을 넘는 경우) 자생압하에 밀봉된 계내에서 적절한 염기 (예컨대, 알칼리 금속 수산화물 (예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)), 3급 아민 (예컨대, 트리(C_1-6 알킬)아민, 예를 들면 트리에틸아민), 적절한 용매 (예컨대, 알콜, 예를 들면 탄소 원자수 1개 내지 6개의 지방족 알콜, 예 에탄올)의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 염과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 II>

<화학식 III>

화학식 III의 화합물의 적절한 염은 무기산 또는 유기산의 염이다. 적절한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산 또는 황산이 포함된다. 적절한 유기 산으로는 예를 들면 유기 비키랄 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 또는 p-톨루엔술폰산 또는 유기 키랄 산, 예컨대 L-타르타르산, 디벤조일-L-타르타르산 또는 디-p-톨루오일-L-타르타르산이 있다.

본 발명의 또다른 면은 하기 화학식 IV의 화합물을 수소화시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 (상술한 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 IV>

식 중, Ar은 할로겐, C_1-4 알킬 또는 C_1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐이다.

수소화는 적절한 온도 (예컨대, 10 내지 70 ℃, 예를 들면 20 내지 50 ℃) 및 적절한 압력 (예컨대, 1 내지 5 바아, 예를 들면 약 3 바아)에서 적절한 용매 (예컨대, C_1-6 지방족 알콜, 예를 들면 2-프로판올 (이소-프로판올))중에서 중금속 촉매(예, 탄소상 백금)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 적절한 온도 (예컨대, 50 ℃ 내지 산염화인의 비점; 예를 들면 70 내지 90 ℃)에서 적절한 질소 함유 염기 (예, 트리에틸아민, 특히 피리딘)의 존재하에 적절한 염소화제 (예, 산염화인)로 염소화시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 VIII>

(식 중, Ar은 상기에 정의된 바와 같다) 화학식 VIII의 화합물은 문헌상 방법의 통상적인 변형에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 면은 상술한 바와 같이 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 하기와 같이 하기 화학식 A의 제약상 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.

<화학식 A>

즉, 화학식 A의 화합물은 예를 들면 적절한 용매 (예, 메탄올 또는 에탄올)중의 강 무기산 (예, 염산)을 사용하여 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호화시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 V>

화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 {또는 하기 화학식 VI의 화합물이 동일반응계내에서 제조되는 그의 염 (예, 만델레이트 염)}을, 예를 들면 적절한 온도 (예컨대, 10 내지 40 ℃의 온도, 예를 들면 주위 온도)에서 적절한 염기 (예를 들면, 3급 아민, 예컨대 트리(C_1-6 알킬)아민, 예를 들면 트리에틸아민) 및 적절한 용매 (예를 들면, 극성 용매, 예컨대 알콜 (예컨대, 탄소 원자수 1개 내지 6개의 지방족 알콜, 예를 들면 에탄올) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴))의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 VI>

<화학식 VII>

화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 화합물을, 적절한 온도 (예, -10 내지 15 ℃, 예를 들면 -10 내지 10 ℃)에서 적절한 산 (예, 아세트산) 및 적절한 용매 (예, 물 ,또는 물과 아세트산의 혼합물)의 존재하에 알칼리 금속 아질산염 (예, NaN0₂) 또는 유기 아질산염 (예, 이소-아밀 니트라이트)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가 면은 화학식 A의 화합물의 제조 방법에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

화학식 III의 화합물의 염은 화학식 III의 화합물을, 적절한 온도 (예컨대, 10 내지 60 ℃, 예를 들면 30 내지 50 ℃)에서 적절한 용매 (예컨대, 물, 탄소 원 자수 1개 내지 4개의 지방족 알콜 (예, 에탄올) 또는 간단한 에스테르 (예컨대. 에틸 아세테이트)) 중에서 필요한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을, 예를 들면 {주위 온도 및 적절한 압력 (예컨대, 1 내지 3 바아, 예를 들면 1.0 내지 1.5 바아)에서 용매 (예컨대, 탄소 원자수 1개 내지 4개의 지방족 알콜, 예를 들면 에탄올)의 존재하에 예컨대, 중금속 촉매(예, 탄소상 백금)를 사용하여} 수소화시켜 탈보호화시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 IX>

화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 예컨대, 적절한 극성 용매 (예, 테트라히드로푸란)중의 적절한 수소화붕소 (예를 들면, 알칼리 금속 수소화붕소, 예컨대 수소화붕소리튬), 수소화알루미늄리튬 또는 DIBAL-H를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 X>

식 중, R*는 C_1-4 알킬 (바람직하게는, 에틸)이다.

화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을, 적절한 극성 용매 (예, 테트라히드로푸란) 및 적절한 염기 (예컨대, 포타슘 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 C_1-6 알킬 리튬 종)의 존재하에 적절한 화합물 L-CH₂CO₂R* {여기서, R*는 C_1-4 알킬 (특히, 에틸)이고, L은 이탈기, 특히 할로겐 (예, 브로모)임)}과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 XI>

화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을, 적절한 염기 (예, 탄산칼륨) 및 적절한 용매 (예컨대, 케톤 (예, 4-메틸-2-펜타논) 또는 탄화수소 (예, 톨루엔))의 존재하에 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<화학식 XII>

본 발명의 또다른 면은 상술한 화학식 III의 화합물의 염의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 면은 화학식 II, IV, VII, VIII, X 또는 XI의 중간체 화합물, 또는 화학식 III의 화합물의 염을 제공한다.

본 발명에 따라, 제약상 중간체로서 유용한 피리미딘 화합물, 상기 피리미딘 화합물의 제조 방법, 및 상기 방법에 사용되는 중간체를 제공할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

<실시예>

실시예 1

본 실시예는 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]-디옥솔-4-일]옥시}-1-에탄올, L-타르타르산 염 (1:1)의 제조를 설명한다.

단계 a: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[테트라히드로-6-히드록시-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조.

탄산칼륨 (39.3 g)을 4-메틸-2-펜타논 (500 ml)중의 [3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]6-아미노-테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-올, 염산염 (WO 9905142에 기술된 바와 같이 제조함) (27.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 물 (150 ml)을 첨가하고, 벤질 클로로포르메이트 (23.1 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 유기상을 분리하였다. 수성상을 4-메틸-2-펜타논 (2 x 50 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 농축하고, 잔사를 정제하여 (Si0₂, 용리액으로서 디클로로메탄:메탄올(95:5 내지 90:10)) 아(亞)표제 화합물 (39.23 g)을 수득하였다.

단계 b: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-디메틸-6-(2-히드록시에톡시)-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]-카르밤산, 페닐메틸 에스테르의 제조.

테트라히드로푸란 (20 ml)중의 포타슘 tert-부톡시드 (3.6 g)를 테트라히드로푸란 (200 ml)중의 단계 (a)의 생성물 (39.23 g)의 용액에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 15 분 후에, 테트라히드로푸란 (10 ml)중의 에틸 브로모아세테이트 (3.7 ml)를 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 추가의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다(3.7 ml x 4). 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다.

이어서, 수소화붕소리튬 (2.79 g)을 반응 혼합물에 나누어서 첨가하고, 이어서 5 ℃ 미만에서 16 시간 동안 교반하였다. 빙초산 (23 g)을 냉각된 혼합물에 적가하였다. 30 분 교반시킨 후에, 물 (100 ml)을 적가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 정제하여 (Si0₂, 용리액으로서의 에틸 아세테이트:헥산 (25:75 내지 50:50)) 아표제 화합물 (38.6 g)을 수득하였다.

MS (APCI) 218 (M+H⁺, 100%).

단계 c: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-아미노-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올 (또는, 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]-디옥솔-4-일]옥시}-1-에탄올로도 칭함)의 제조.

에탄올 중의 목탄상 5% 백금 (4g)의 슬러리를 에탄올(250 ml) 중의 단계 (b)의 생성물 (39.96 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.2 바아에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여액을 농축하여 아표제 화합물 (23.65 g)을 수득하였다.

MS (APCI) 160 (M+H⁺, 100%).

단계 d: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-아미노-2,2-디메틸-테트라히드로-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일]옥시]-에탄올 L 타르트레이트 (또는, 2{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]-디옥솔-4-일]옥시}-1-에탄올, L-타르타르산 염 (1:1)으로도 칭함)의 제조.

에탄올(3.8 L)중의 단계 (c)에서 수득한 생성물 (545 g)의 교반된 용액을 35 ℃로 가열하였다. L-타르타르산 (352 g)을 첨가하고 (온도가 45 ℃로 상승됨), 혼합물을 40 내지 45 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 생성된 농후한 슬러리를 16 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 수집한 고상물을 2-프로판올을 2 부로 (300 ml, 이어서 500 ml) 세척하고, 건조 흡인하고, 이어서 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다 (728 g).

실시예 2

본 실시예는 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민, R-만델레이트 염 (또는, 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트로도 칭함)의 제조를 설명한다.

단계 1: (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산의 제조.

피리딘 (15.5 kg) 및 피페리딘 (0.72 kg)의 교반된 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 말론산 (17.6 kg)을 첨가하고, 이어서 3,4-디플루오로벤즈알데히드 (12.0 kg)를 50 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 추가로 4 시간 36 분 동안 교반하였다. 물 (58.5 kg)을 첨가하고, 이어서 피리딘/물 혼합물 32 L를 반응조에서 감압하에 증류해냈다. 반응 혼합물을 37% 염산 (6.4 kg)을 40 분에 걸쳐 사용하여 pH 1로 산성화하고, 이어서 강하게 교반하면서 25 ℃로 냉각시켰다. 고상물을 여과 수집하고, 1% 염산 (1회 세척 당 34.8 L)으로 2회 세척하고, 물 (61 L)로 1회 세척하고, 이어서 필터로부터 완전히 탈액화시켰다. 이어서, 생성물을 40 ℃에서 진공하에 24 시간 40 분 동안 건조시켜 결정질 생성물 13.7 kg을 수득하였다.

단계 2: (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드의 제조.

(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로펜산 (8.2 kg), 톨루엔 (7.4 kg) 및 피리딘 (0.18 kg)의 교반된 혼합물을 65 ℃로 가열하고, 이어서 염화티오닐 (7.4 kg)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가로 2 시간 15 분 동안 교반하고, 첨가를 완료한 후에, 이어서 톨루엔 (8.7 kg)으로 희석하였다. 이어서, 과량의 염화티오닐, 이산화황 및 염화수소를, 감압하에 톨루엔 (10 L)을 함께 사용하며 증류해내어 톨루엔 중의 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드 (약 9 kg)의 용액을 수득하였다.

단계 3: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트의 제조.

톨루엔 (8.5 kg)중의 L-멘톨 (7.1 kg)의 용액을 65 ℃에서 교반하면서 20 분에 걸쳐 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노일 클로라이드 (단계 2에서와 같이 제조함) 및 피리딘 (0.18 kg, 2.28 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 추가로 4 시간 40 분 동안 교반하고, 첨가를 완료한 후에, 이어서 25 ℃로 냉각시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 톨루엔 (16 kg)으로 희석하고, 5% 수성 염화나트륨 (6.4 kg), 6% 탄산수소나트륨 (6.47 kg), 물 (6.1 kg) 순으로 세척하였다. 용액을 감압하에 용매 (20 L)를 증류시킴으로써 공비 건조시켰다. 디메틸 술폭시드 (33.9 kg)를 첨가하고, 잔존한 톨루엔을 감압하에 증류해내어 디메틸 술폭시드중의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (약 13.3 kg)의 용액 47.3 kg을 수득하였다.

단계 4: 디메틸술폭소늄 메틸라이드(디메틸(메틸렌)옥소-λ⁶ 술판의 제조.

1 mm 금속 시브를 통해 로터리 밀링기에서 수산화나트륨 펠렛을 밀링함으로 써 제조한 수산화나트륨 분말 (1.2 kg), 트리메틸술폭소늄 요오디드 (6.2 kg)를 25 ℃에서 질소 대기하에 90 분 동안 디메틸 술폭시드 (25.2 kg)중에서 교반하였다. 용액을 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조에 바로 사용하였다.

단계 5: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4) 디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조.

디메틸 술폭시드 중의 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실(E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로페노에이트 (약 8.6 kg)의 용액 (약 27.9 kg)을 교반하면서 25 ℃에서 20 분에 걸쳐 디메틸술폭시드 (27.7 kg)중의 디메틸술폭소늄 메틸라이드 (약 2.6 kg, 상기와 같이 제조함), 요오드화나트륨 (약 4.2 kg), 물 (약 500 g) 및 수산화나트륨 (약 56 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 추가로 2 시간 50 분 동안 교반하고, 이어서 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조에 바로 사용하였다.

단계 6: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 제조.

단계 5에 기재된 바와 같이 제조한 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트의 조 용액을 교반하면서 25 ℃ 내지 50 ℃에서 1 시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도를 추가로 1 시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 50 ℃ 내지 35 ℃에서 4 시간에 걸 쳐 냉각시키고, 35 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 26 ℃로 4 시간에 걸쳐 냉각시키고, 26 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 19 ℃로 3 시간에 걸쳐 냉각시키고, 19 ℃에서 5 시간 10 분 동안 유지하였다. 생성물을 여과 수집하여 결정질 고상물 (2.7 kg)을 수득하였으며, 이 결정질 고상물은 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (1.99 kg) 및 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1S,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실레이트 (85 g)의 혼합물을 함유하고 있다고 나타났다.

단계 7: 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산의 제조.

(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로판카르복실레이트 (9.6 kg, 91.8% 부분입체 이성질체 과잉)를 에탄올(13.8 kg)중에 용해시키고, 교반하면서 46 ℃로 가열하였다. 45% 수성 수산화나트륨 (3.1 kg)을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 27 분 동안 교반하였다. 용매 (28 L)를 감압하에 혼합물에서 증류해내고, 이어서 혼합물을 24 ℃로 냉각시키고, 물 (29.3 kg)로 희석하고, 유리된 메탄올을 톨루엔 (각각 3.3 kg으로 3회 세척함)으로 추출하였다. 37% 염산 (3.3 L)을 사용하여 잔존한 수성 물질을 pH 2로 산성화하고, 생성물을 톨루엔 (8.6 kg, 이어서 4.2 kg 및 4.3 kg으로 추가로 2회 세척함)으로 추출하였다. 합쳐진 톨루엔 추출물을 1% 염산 (4.9 L)으로 세척하고, 이어서 추가의 톨루엔 (4.2 kg)으로 희석하고, 감압하에 용매 (25 L)를 증류함으로써 공비 건조시켰다. 톨루엔 (24.2 kg)으로 최종적으로 희석하고, 감압하에 용매를 증류하여 (10 L) 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조에 적절한 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산 (약 3.45 kg)을 함유한 용액을 수득하였다.

단계 8: 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조.

피리딘 (70 ml)을 상기와 같이 제조한, 톨루엔 (약 12 내지 15 kg)중의 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르복실산 (약 3.45 kg)의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 염화티오닐 (2.3 kg)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화티오닐 (0.5 kg)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 염화티오닐의 최종 분취량 (0.5 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 40 ℃로 냉각시켰다. 감압하에 혼합물로부터 용매 (약 60 L)를 증류하는 동안 톨루엔을 주기적으로 첨가하고 (45 kg, 각각 15 kg으로 3회 첨가함), 이어서 톨루엔 (약 6 내지 9 L)중의 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (약 3.8 kg)의 용액을 20 ℃로 냉각시켰다.

단계 9: 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드의 제조.

단계 8에서 제조한, 톨루엔 (약 6 내지 9 L)중의 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 클로라이드 (약 3.8 kg)의 1 ℃ 용액을 교반하면서 1.5 ℃에서 74 분에 걸쳐 물 (6.2 kg)중의 소듐 아지드 (1.24 kg), 테트라부 틸암모늄 브로마이드 (56 g) 및 탄산나트륨 (922 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 55 분 동안 교반하고, 이어서 수성층을 냉각된 물 (3.8 kg)로 희석하고, 잠깐 교반하고, 이어서 분리하였다. 톨루엔층을 0 ℃에서 1회 이상 물 (3.8 kg)로 세척하고, 이어서 20% 수성 염화나트륨 (3.8 L)으로 세척하고, 이어서 추가의 사용을 위해 3 ℃에서 보관하였다.

단계 10: 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민의 제조.

단계 9에 기재한 바와 같이 제조한 트랜스-(1R,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판카르보닐 아지드의 냉각된 용액을 교반하면서 100 ℃에서 41 분에 걸쳐 톨루엔 (6.0 kg)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 추가로 55 분 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 냉각하고, 교반하면서 80 ℃에서 2 시간 15 분에 걸쳐 염산 (3M, 18.2 kg)에 첨가하였다. 65 분 후에 용액을 물 (34 kg)로 희석하고 25 ℃로 냉각하였다. 톨루엔층을 제거하고, 수층을 45% 수산화나트륨 (3.8 kg)을 사용하여 pH 12로 염기성화하고, 이어서 생성물을 에틸 아세테이트 (31 kg)로 추출하고, 물 (1회 세척 당 13.7 kg)로 2회 세척하여 에틸 아세테이트 (29.5 L)중에 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민 (2.6 kg, 91.8% 거울상 이성질체 과잉)을 함유한 용액을 수득하였다.

단계 11: 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트의 제조.

R-(-)-만델산 (2.26 kg)을 교반하면서 17 ℃에서 에틸 아세테이트 (45.3 L) 중에 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필아민 (2.6 kg, 91.8% 거 울상 이성질체 과잉)을 함유한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 8 분 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 에틸 아세테이트 (총 13.8 kg)로 2회 세척하였다. 결정질 생성물을 40 ℃에서 감압하에 23 시간 동안 건조시켜 트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트 (4.45 kg)를 수득하였다.

실시예 3

본 실시예는 4,6-디클로로-2-(프로필술파닐)-5-피리미딘아민의 제조를 설명한다.

단계 1: 4,6-디히드록시-2-(프로필술파닐)피리미딘.

물 (670 ml)을 2-티오바르비투르산 (200 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 수산화나트륨 (126.3 g)을 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 이어서, 1-메틸-2-피폴리디논 (400 ml) 및 1-요오도프로판 (140.9 ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 1M HCl (600 ml)을 30 분에 걸쳐 첨가하여 혼합물의 pH를 6.5로 조정하고, 이어서 6 M HCl (180 mol)을 추가로 30 분에 걸쳐 첨가하여 pH를 2.5로 조정하였다. 생성된 슬러리를 18 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과 단리하고, 물 (4 X 100 mol), 에탄올 (200 ml), 물 (2 X 200 ml) 순으로 연속적으로 세척하였다. 생성물을 50 ℃에서 감압하에 밤새 건조시켜 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (185 g).

단계 2: 4,6-디히드록시-5-[(E)-2-(4-메틸페닐)디아제닐]-2-(프로필술파닐)피리미딘.

에탄올(25 mol), 4,6-디히드록시-2-(프로필술파닐)피리미딘 (단계 1; 5 g) 및 물 (25 ml)을 실온에서 함께 교반하였다. 수산화나트륨 (1.02 g)을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 아세트산나트륨 (9.42 g)을 첨가하여 용액 A를 수득하였다.

분리 용기에서, 물 (10 ml)중의 p-톨루이딘 (3.01 g)의 용액을 제조하였다. 여기에 진한 염산 (수성 용액 중량 당 37 중량%; 8.45 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (10 ml)중의 아질산나트륨 (2.16 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 톨루이딘 함유 반응 혼합물에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 동안 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 냉각된 (0 ℃) 용액 A에 첨가하였다 (온도가 8 ℃로 상승됨). 생성된 황색 현탁액을 밤새 교반하고, 6 M HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 수집한 생성물을 물 (25 ml) 및 에탄올(l0 ml)로 세척하였다. 생성물을 감압하에 50 ℃에서 감압하에 24 시간에 걸쳐 건조시켜 생성물을 황색 고상물로서 수득하였다 (6.97 g).

단계 3: 4,6-디클로로-5-[(E)-2-(4-메틸페닐)디아제닐]-2-(프로필술파닐)피리미딘.

피리딘 (2.58 ml)을 톨루엔 (15 ml)중의 4,6-디히드록시-5[(E)-2-(4-메틸페닐)디아제닐]-2-(프로필술파닐)피리미딘 (단계 2, 5 g)의 교반하고 가열한 (70 ℃) 슬러리에 첨가하였다. 산염화인 (18.7 ml)을 혼합물에 15 분에 걸쳐 적가하였다 (94 ℃로 발열됨). 반응 혼합물을 추가로 4.5 시간 동안 가열하고, 이어서 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 (2 x 30 ml)으로 2회 공비시켰다. 잔사를 톨루엔 (50 ml)중에 용해시키고, 여과하여 일부 고상물을 제거하였다. 수집한 고상물을 톨루엔으로 세척하고, 합쳐진 여액을 물 (30 ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (30 ml)으로 세척하였다. 증발시켜 표제 생성물 (4.98 g)을 적색 오일로서 수득하였으며, 방치시 서서히 결정화되었다.

단계 4: 4,6-디클로로-2-(프로필술파닐)-5-피리미딘아민의 제조.

2-프로판올(16.6 kg)중의 4,6-디클로로-5-[(E)-2-(4-메틸페닐)디아제닐]-2 (프로필술파닐)피리미딘 (단계 3, 1.1 kg)의 교반된 용액을 40 ℃ 및 3.2 바아에서 1 시간 동안 탄소상 백금 촉매(0.81 kg, Pt/C 중량 당 50 중량%) 상에서 수소화시켰다. 수소 가스 압력을 방출시키고, 반응조를 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 수집한 고상물을 2-프로판올(1.7 kg)로 세척하고, 합쳐진 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사 오일을 20 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (5 kg)중에 용해시키고, 물 (5.5 L)을 첨가하였다. 3M 수성 염산 (800 ml)을 첨가하여 교반된 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 배출하였다. 물 (2.75 L)을 유기상에 첨가하고, 소량의 3M HCl (45 ml)을 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 수성상을 분리하고, 유기상을 30 내지 50 ℃에서 감압하에 농축하여 에탄올 (8.5 kg)중에 용해된 에틸 아세테이트를 함유하는 4,6-디클로로-2-(프로필술파닐)-5-피리미딘아민을 붉은 빛을 띠는 점착성 오일로서 수득하였다. 이어서, 용매 (에탄올/에틸 아세테이트 6.5 L)를 감압에서 증류하여 제거하였다. 에탄올(4.5 kg)의 추가 부위를 잔사에 첨가하고, 증류를 반복하여 용매 6.5 L를 제거하였다. 생성물의 에탄올 용액을 하기 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 4

본 실시예는 [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필-아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (또는, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필술파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1, 2-시클로펜탄디 올로도 칭함)의 제조를 설명한다.

단계 1: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)-4-피리미디닐]아미노]테트라히드로-2,2-디메틸-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]옥시]에탄올 (또는, 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필술파닐)-4-피리미디닐]아미노}-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]-1-에탄올로도 칭함)의 제조.

4,6-디클로로-2-(프로필술파닐)-5-피리미딘아민 (실시예 3, 단계 4에서와 같이 제조함)의 에탄올성 용액을 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-아미노-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]-디옥솔-4-일]옥시}-1-에탄올, L-타르타르산 염 (1:1) (1.18 kg)에 첨가하였다. 생성된 교반된 농후한 슬러리에 온도를 20 내지 25 ℃로 유지하며 트리에틸아민 (0.95 kg)을 충전하였다. 반응조을 밀봉하고, 온도를 120 내지 125 ℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 이 온도 범위 내에서 30 시간 동안 유지시키고, 이어서 75 ℃로 냉각시키고, 압력을 방출시켰다. 혼합물의 온도를 50 ℃로 조정하고, 용매를 30 내지 40 ℃에서 감압하에 증류해냈다. 에틸 아세테이트 (4.95 kg) 및 물 (5.5 L)을 첨가하고, 3M 염산 (100 ml)을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수 중량 당 15 중량% (5.5 L)로 세척 하고, 이어서 분리하였다. 유기상을 감압하에 농축하여 (용매 4.8 L를 제거함) 에틸 아세테이트를 함유하는 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필술파닐)-4-피리미디닐]아미노}-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]-1-에탄올을 적갈색 점착성 오일로서 수득하였다. 생성물을 하기 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 2: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]테트라히드로-2,2-디메틸-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일]옥시]에탄올 (또는, 2-({(3aR,4S,6R,6aS-6-[7-클로로-5-(프로필술파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타-[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)-1-에탄올로도 칭함)의 제조.

단계 1에서 수득한 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필술파닐)-4-피리미디닐]아미노}-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]-1-에탄올을 아세트산 (5.75 kg) 및 물 (650 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 (교반하면서) 2 ℃로 냉각시키고, 물 (1.25 L)중의 아질산나트륨 (232 g)의 용액을 첨가하여 혼합물의 온도를 7 ℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 7 ℃로 가온하고, 이어서 에틸 아세테이트 (8.9 kg)를 첨가하였다. 탄산 칼륨 수용액 (41, 37% w/w)을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기상을 추가의 탄산칼륨 수용액 (3.8 kg, 21% w/w)으로 세척하였다. 수성상을 제거하고, 유기상을 감압하에 농축하여 아표제 화합물을 적갈색 점착성 오일로서 수득하였으며, 이를 하기 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3: {3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]}-2-[6-({7-[2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일}테트라히드로-2,2-디메틸-4H-시클로펜타-1,3-디옥솔-4-일)옥시]에탄올 (또는, 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로필]아미노}-5-(프로필술파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)-1-에탄올로도 칭함)의 제조.

트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로판아미늄 (2R)-2-히드록시-2-페닐에타노에이트 (0.77 kg)를 용기에 충전하고, 이어서 아세토니트릴 (3.85 kg)중에 용해된 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-클로로-5-(프로필술파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타-[d][1,3] 디옥솔-4-일}옥시)-1-에탄올 (단계 2에서와 같이 제조됨)의 용액을 충전하였다. 생성된 교반된 혼합물에 반응 온도가 20 내지 25 ℃에서 유지되는 비율에서 트리에틸아민 (0.81 kg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 13 시간 동안 교반하고, 이어서 30 ℃에서 감압하에 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트 (8.1 kg) 및 물 (4.6 L)을 첨가하였다. 3M HCl (450 ml)을 첨가하여 교반된 2상 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 안정화하여 분리하였다. 수성상을 분리하고, 보유된 유기상을 15% w/w 염화나트륨 수용액 (4.15 kg)으로 세척하고, 유기상을 30 내지 50 ℃에서 감압하에 농축하여 조 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

단계 4: [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-시클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)시클로펜탄-1,2-디올 (또는, (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)- 2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-5-(프로필술파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5- d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-1,2-시클로펜탄디올로도 칭함)의 제조.

수성 염산 (3 M, 4.8 L)을 메탄올(13.4 kg)중의 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]-아미노}-5-(프로필술파닐)-3H- [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)-1-에탄올 (1.931 kg)의 교반된 용액에 첨가하며, 첨가하는 동안 온도를 20 내지 25 ℃에 유지하였다. 이어서, 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 (45% w/w 수용액; 780 ml)을 첨가하여 혼합물의 pH를 7.2로 조정하였다. 이어서, 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 에틸 아세테이트 (14.3 kg)를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 수성층을 분리하였다. 이어서, 유기상을 15% w/w 염화나트륨 수용액 (7.2 kg)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 (10 L)를 감압에서 증류하여 제거하였다. 새로운 에틸 아세테이트 (7.2 kg)를 충전하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (1.5 kg)로 세척하였다. 합쳐진 여액을, 에틸 아세테이트의 첨가/증류를 반복하여 건조시켰다. 용액을 건조시킬 때, 에틸 아세테이트 용액의 생성물 함량을 크로마토그래피 분석 기술로 측정한 결과, 생성물이 1016 g 함유되어 있음을 알았다. 조 생성물 1 g 당 에틸 아세테이트 5 ml가 될 때까지 에틸 아세테이트의 농축을 조정하였다. 에틸 아세테이트 용액을 47 ℃로 가열하고, 이어서 이소옥탄 (생성물 1 g 당 2.5 ml, 2540 ml)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 30 분 동안 교반하고, 이어서 추가의 이소옥탄 (2540 ml)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48 내지 50 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 3 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 20 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 이소옥탄 (1.25 kg) 및 에틸 아세테이트 (1.6 kg)로 이루어진 혼합물로 세척하였다. 수집한 고상물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (920 g)을 수득하였다.

필요에 따라, 조 생성물을 하기의 3가지 방법 중 하나를 이용하여 추가 정제할 수 있다.

에틸 아세테이트/이소옥탄으로부터의 재결정화

조 생성물을 55 ℃에서 에틸 아세테이트 (4.8 ml/g)중에 용해시키고, 이어서 여과하여 입자를 제거하였다. 재결정화를 위해 투명한 용액을 반응조에 두고, 온도를 50 ℃로 조정하였다. 이어서, 이소옥탄 (4.8 ml/g)을 10 분 동안 첨가하였다. 슬러리를 30 분 동안 방치하고, 2 내지 3 시간 동안 20 ℃로 냉각시키고, 최종적으로 온도를 20 ℃에서 약 30 분 동안 유지하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 이소옥탄으로 세척하였다 (2 x 1.5 ml/g). 생성물을 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 순수 생성물 (h.p.l.c. 분석 결과, 순수도 98% 초과)을 수득하였다.

n-부틸 아세테이트를 사용하는 슬러리

조 생성물을 n-부틸 아세테이트 중에 현탄하고 (4 ml/g), 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 3 내지 4 시간 동안 0 ℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 0 ℃에서 유지하였다. 생성물을 여과하고, 냉각한 n-부틸 아세테이트 (0 ℃ 미만, 2 ml/g)로 세척하였다. 이어서, 생성물을 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 순수한 생성물 (h.p.l.c. 분석 결과, 순수도 98% 초과)을 수득하였다.

이소-프로판올을 사용하는 슬러리

조 생성물을 이소-프로판올 중에 현탁하고 (3 ml/g), 50 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 3 시간 동안 20 ℃로 냉각시키고, 온도를 20 ℃에서 약 30 분 동안 유지하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 냉각한 이소-프로판 올 (0 ℃ 미만, 1 ml/g)로 세척하였다. 최종적으로, 생성물을 50 ℃에서 감압하에 건조시켜 순수한 생성물 (h.p.l.c. 분석 결과, 순수도 98% 초과)을 수득하였다.

Claims

(a) 하기 화학식 I의 화합물을 적절한 산의 존재하에 알칼리 금속 아질산염과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계,

(b) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계, 및

(c) 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 A의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 A의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 V>

<화학식 VI>

<화학식 VII>

<화학식 A>
하기 화학식 III의 화합물을 필요한 산과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 염의 제조 방법.

<화학식 III>
(a) 하기 화학식 XII의 화합물을 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계;

(b) 화학식 XI의 화합물을 화합물 L-CH₂CO₂R* (여기서, R*는 C_1-4 알킬이고, L은 이탈기임)와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제조하는 단계;

(c) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계;

(d) 화학식 IX의 화합물을 탈보호화시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 및

(e) 화학식 III의 화합물을 필요한 산과 반응시켜 화학식 III의 화합물의 염을 제조하는 단계

를 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 염의 제조 방법.

<화학식 III>

<화학식 IX>

<화학식 X>

<화학식 XI>

<화학식 XII>