JP4947870B2 - 新規トリアゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用なピリミジン化合物、前記ピリミジン化合物の製造法、前記製造法において使用される中間体、および医薬品の製造における前記ピリミジン化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は式(I)
【０００３】
【化１９】
【０００４】
の化合物を提供する。
本発明はさらに、式(II)
【０００５】
【化２０】
【０００６】
の化合物と式(III)
【０００７】
【化２１】
【０００８】
の化合物とを、適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等)や第三アミン(トリエチルアミン等のトリ(C1-6アルキル)アミン〕の存在下にて、適切な溶媒〔例えばアルコール(1〜6個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール))〕中にて、好ましくは100〜150℃の範囲の温度で、そして必要な場合には(例えば、反応温度が溶媒の沸点を越える場合)、内生圧力（autogenic pressure）下での密閉系中で反応させることを含む、式(I)の化合物の製造法を提供する。
【０００９】
式(III)の化合物の適切な塩は、無機酸または有機酸の塩である。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、または硫酸などが挙げられる。適切な有機酸は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、またはp-トルエンスルホン酸等の有機アキラル酸、あるいは例えばL-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、またはジ-p-トルオイル-L-酒石酸等の有機キラル酸である。
【００１０】
他の態様においては、本発明は、式(IV)
【００１１】
【化２２】
【００１２】
式中、Arはフェニル（ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい）である
の化合物を水素化して式(II)の化合物を得ること; および式(II)の化合物と式(III)の化合物(上記)とを反応させて式(I)の化合物を得ること; を含む式(I)の化合物の製造法を提供する。
【００１３】
水素化は、重金属触媒(例えば炭素担持白金)を使用して、適切な溶媒〔例えばC1-6脂肪族アルコール(例えば2-プロパノール(イソプロパノール))〕中にて、適切な温度〔例えば10〜70℃(例えば20〜50℃)〕および適切な圧力〔例えば1〜5バール(例えば約3バール〕で行うのが好ましい。
【００１４】
式(IV)の化合物は、適切な塩素化剤(例えばオキシ塩化リン)を使用して、適切な窒素含有塩基(例えばトリエチルアミン、特にピリジン)の存在下にて適切な温度(50℃〜オキシ塩化リンの沸点までの範囲等、例えば70〜90℃)で、式(VIII)
【００１５】
【化２３】
【００１６】
(式中、Arは上記にて定義した通りである)の化合物を塩素化することによって製造することができる。式(VIII)の化合物は、文献に記載の方法を通常の仕方で実施することによって製造することができる。
【００１７】
さらに他の態様においては、本発明は、前記した式(II)の化合物の製造法を提供する。
式(I)の化合物を使用して、式(A)
【００１８】
【化２４】
【００１９】
の医薬用化合物を後述のように製造することができる。
式(A)の化合物は、例えば、適切な溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて強い無機酸（例えば塩酸）を使用して、式(V)
【００２０】
【化２５】
【００２１】
の化合物を脱保護することによって製造することができる。
式(V)の化合物は、式(VI)
【００２２】
【化２６】
【００２３】
の化合物〔あるいは、式(VI)の化合物がその場で生成される前記化合物の塩(例えばマンデル酸塩)〕と式(VII)
【００２４】
【化２７】
【００２５】
の化合物とを、例えば、適切な塩基〔例えば、トリ(C1-6アルキル)アミン等の第三アミン(例えばトリエチルアミン)〕と適切な溶媒〔例えば、アルコール(例えばエタノール等の1〜6個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール)やニトリル(例えばアセトニトリル)等の極性溶媒〕の存在下にて適切な温度〔例えば10〜40℃の範囲の温度(例えば周囲温度)〕でカップリングすることによって製造することができる。
【００２６】
式(VII)の化合物は、適切な酸(例えば酢酸)と適切な溶媒(例えば、水、または水と酢酸との混合物)の存在下にて適切な温度〔例えば−10℃〜15℃(例えば−10〜10℃)〕で、式(I)の化合物とアルカリ金属亜硝酸塩(例えばNaNO2)もしくは有機亜硝酸塩(例えば亜硝酸イソアミル)とを反応させることによって製造することができる。
【００２７】
従ってさらなる態様においては、本発明は、式(A)の化合物の製造法における式(I)の化合物の使用を提供する。
式(III)の化合物の塩は、式(III)の化合物と必要な酸とを、適切な溶媒〔例えば、水、1〜4個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール)、または単純なエステル(例えば酢酸エチル)〕中にて適切な温度〔例えば10〜60℃(例えば30〜50℃)〕で反応させることによって製造することができる。
【００２８】
式(III)の化合物は、式(IX)
【００２９】
【化２８】
【００３０】
の化合物を、例えば水素化[例えば、炭素担持パラジウム等の重金属触媒を使用して、溶媒[例えば1〜4個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール)]の存在下で周囲温度および適切な圧力[例えば1〜3バール(例えば1.0〜1.5バール)]にて]により脱保護処理することによって製造することができる。
【００３１】
式(IX)の化合物は、適切な極性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中にて、例えば、適切なホウ水素化物(例えば、ホウ水素化リチウム等のアルカリ金属ホウ水素化物)、水素化リチウムアルミニウム、またはDIBAL-Hを使用して、式(X)
【００３２】
【化２９】
【００３３】
〔式中、R*はC1-4アルキル(好ましくはエチル)である〕の化合物を還元することによって製造することができる。
式(X)の化合物は、式(XI)
【００３４】
【化３０】
【００３５】
の化合物と適切な化合物L-CH2CO2R*〔式中、R*はC1-4アルキル(特にエチル)であり; Lは離脱基であって、特にハロゲン(例えばブロモ)である〕とを、適切な極性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下にて、および適切な塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、またはC1-6アルキルリチウム)の存在下にて反応させることによって製造することができる。
【００３６】
式(XI)の化合物は、式(XII)
【００３７】
【化３１】
【００３８】
の化合物とクロロギ酸ベンジルとを、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)と適切な溶媒〔例えば、ケトン(例えば4-メチル-2-ペンタノン)や炭化水素(例えばトルエン)〕の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００３９】
さらなる態様においては、本発明は、前記した式(III)の化合物の塩を製造する方法を提供する。
さらなる態様においては、本発明は、式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)、もしくは(XI)の中間体化合物、または式(III)の化合物の塩を提供する。
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 1
本実施例では、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1)の製造について説明する。
【００４１】
工程 a: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステルの製造
[3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-アミノ-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-オール,塩酸塩(WO9905142に記載のように製造)(27.1g)を4-メチル-2-ペンタノン(500ml)中に混合して得た懸濁液に炭酸カリウム(39.3g)を加えた。水(150ml)を加え、次いでクロロギ酸ベンジル(23.1g)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌してから有機相を分離した。水相を4-メチル-2-ペンタノン(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせて濃縮し、残留物を精製して(SiO2, 溶離液としてジクロロメタン:メタノール, 95:5〜90:10)サブタイトル化合物(39.23g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32(5H,m), 5.65(1H,br s), 5.10(2H,br s), 4.59(1H,d), 4.48(1H,d), 4.27(1H,m), 4.19(1H,br m), 2.24(1H, br s), 1.69(1H, d), 1.41(3H,s), 1.26(3H,s)。
【００４２】
工程 b: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステルの製造
工程(a)からの生成物(39.23g)をテトラヒドロフラン(200ml)中に溶解して得た溶液に、カリウムtert-ブトキシド(3.6g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を5分で加えた。15分後、ブロモ酢酸エチル(3.7ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。本混合物を0℃で10分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル(3.7ml×4)をさらに加えた。反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。
【００４３】
反応混合物にホウ水素化リチウム(2.79g)を少量ずつ加え、5℃未満の温度で16時間撹拌した。低温の混合物に氷酢酸(23g)を滴下した。30分撹拌した後、水(100ml)を滴下し、得られた混合物を30分撹拌した。相分離が起こり、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を精製して(SiO2, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン, 25:75〜50:50)サブタイトル化合物(38.6g)を得た。
MS(APCI) 218(M+H+, 100%)
【００４４】
工程 c: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-アミノ-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-エタノール(別名: 2-[[(3aR,4α,6R,6aS)]-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]-1-エタノール)の製造
工程(b)の生成物(39.9g)をエタノール(250ml)中に溶解して得た溶液に、活性炭担持5%パラジウム(4g)をエタノール中に混合して得たスラリーを加え、本混合物を1.2バールで20時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮してサブタイトル化合物(23.65g)を得た。
MS(APCI) 160(M+H+, 100%)
【００４５】
工程 d: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-アミノ-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]オキシ]-エタノールL酒石酸塩(別名: 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1))の製造
工程(c)において得た生成物(545g)をエタノール(3.8リットル)中に溶解して得た溶液を、撹拌しながら35℃に加熱した。L-酒石酸(352g)を加え(温度が45℃に上昇)、本混合物を40〜45℃にて1時間撹拌した。本混合物を20℃に冷却し、得られた濃厚スラリーを16時間撹拌し、濾過した。採取した固体を2-プロパノールで2回(300ml, 次いで500ml)洗浄し、吸引乾燥し、次いで40℃にて減圧乾燥して生成物を白色結晶(728g)として得た。
【００４６】
実施例 2
本実施例では、trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピルアミン,R-マンデル酸塩(別名: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート)の製造について説明する。
【００４７】
工程 1: (E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペン酸の製造
ピリジン(15.5kg)とピペリジン(0.72kg)との混合物を撹拌しながら90℃に加熱した。マロン酸(17.6kg)を加え、次いで3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(12.0kg)を50分で徐々に加えた。反応混合物を90℃でさらに4時間36分撹拌した。水(58.5kg)を加え、次いで減圧下にて32リットルのピリジン/水混合物を反応器から留去した。37%塩酸(6.4kg)を40分で加えて反応混合物をpH1に酸性化し、次いで激しく撹拌しながら25℃に冷却した。濾過によって固体を捕集し、1%塩酸で2回(1回当たり34.8リットル)、および水(61リットル)で1回洗浄し、濾過器にて充分に水を切った。次いで、生成物を減圧下40℃にて24時間40分乾燥して13.7kgの結晶質生成物を得た。
【００４８】
工程 2: (E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライドの製造
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペン酸(8.2kg)とトルエン(7.4kg)とピリジン(0.18kg)の混合物を撹拌しながら65℃に加熱し、塩化チオニル(7.4kg)を30分で加えた。添加完了後に反応混合物をさらに2時間15分撹拌し、次いでトルエン(8.7kg)で希釈した。過剰の塩化チオニル、二酸化イオウ、および塩化水素を、減圧下にてトルエン(10リットル)と共に留去して、(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライド(約9kg)のトルエン溶液を得た。
【００４９】
工程 3: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエートの製造
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライド(工程2において製造)をピリジン(0.18kg, 2.28モル)中に溶解して得た溶液に、65℃にて撹拌しながらL-メントール(7.1kg)のトルエン(8.5kg)溶液を20分で加えた。添加完了後、反応混合物を65℃でさらに4時間40分撹拌し、次いで25℃に冷却して14時間撹拌した。本溶液をトルエン(16kg)で希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液(6.4kg)、6%炭酸水素ナトリウム水溶液(6.47kg)、および水(6.1kg)で順次洗浄した。減圧にて溶媒を共沸蒸留(20ml)することにより本溶液を乾燥した。ジメチルスルホキシド(33.9kg)を加え、残留しているトルエンを減圧にて留去して、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエート(約13.3g)のジメチルスルホキシド溶液を47.3kg得た。
【００５０】
工程 4: ジメチルスルホオキソニウムメチリド(ジメチル(メチレン)オキソ-λ6-スルファンの製造
水酸化ナトリウム粉末(1.2kg)(水酸化ナトリウムペレットをロータリー・ミル中で粉砕して1mmの金属篩を通すことにより作製)とヨウ化トリメチルスルホオキソニウム(6.2kg)を、ジメチルスルホキシド(25.2kg)中、窒素雰囲気下にて25℃で90分撹拌した。この溶液を、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造に対して直接使用した。
【００５１】
工程 5: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造
ジメチルスルホオキソニウムメチリド(約2.6kg, 前述のように製造)とヨウ化ナトリウム(約4.2kg)と水(約500g)と水酸化ナトリウム(約56g)とのジメチルスルホキシド(27.7kg)中の混合物に、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエート(約8.6kg)のジメチルスルホキシド(約27.9kg)溶液を混合しながら２０分かけて25℃にて加えた。反応混合物をさらに2時間50分25℃にて撹拌し、次いで(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造に直接使用した。
【００５２】
工程 6: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造
工程5に記載のように作製した(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの粗製溶液を、撹拌しながら1時間で25℃〜50℃に加熱し、この温度をさらに1時間保持した。本混合物を撹拌しながら4時間で50℃から35℃に冷却し、35℃にて1時間保持し、4時間で26℃に冷却し、26℃にて1時間保持し、3時間で19℃に冷却し、19℃にて5時間10分保持した。生成物を濾過により捕集して結晶質固体(2.7kg)を得た。この結晶質固体は、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.99kg)と(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1S,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(85g)との混合物を含有していることがわかった。
【００５３】
工程 7: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(9.6kg, ジアステレオマー過剰率91.8%)をエタノール(13.8kg)中に溶解し、撹拌しながら46℃に加熱した。45%水酸化ナトリウム水溶液(3.1kg)を20分で加え、本混合物をさらに2時間27分撹拌した。本混合物から減圧にて溶媒を留去し(28リットル)、本混合物を24℃に冷却し、水(29.3kg)で希釈した。生成したメタノールをトルエン中に抽出した(各3.3kgにて3回洗浄)。残留水性物質を37%塩酸(3.3リットル)でpH2に酸性化し、生成物をトルエン中に抽出した(8.6kgで1回、次いで4.2kgと4.3kgで1回ずつ)。トルエン抽出物を合わせて1%塩酸(4.9リットル)で洗浄し、トルエン(4.2kg)でさらに希釈し、減圧にて溶媒を共沸蒸留(25リットル)することによって乾燥した。トルエン(24.2kg)で最後の希釈を行い、次いで減圧にて溶媒を蒸留(10リットル)して、trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボニルクロライドを製造するのに適したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸を含有する溶液を得た。
【００５４】
工程 8: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライドの製造
上記のように作製したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(約3.45kg)のトルエン(約12〜15kg)溶液にピリジン(70ml)を加え、本混合物を65℃に加熱した。塩化チオニル(2.3kg)を1時間で加え、本混合物を70℃で3時間撹拌した。塩化チオニル(0.5kg)を加え、本混合物を70℃でさらに2時間撹拌した。塩化チオニルの最終アリコート(0.5kg)を加え、反応混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで40℃に冷却した。減圧下での混合物からの溶媒の蒸留時(約60リットル)トルエンを定期的に加え(45kg, 各15kgで3回付加)、trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライド(約3.8kg)のトルエン(約6〜9リットル)溶液を20℃に冷却した。
【００５５】
工程 9: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルアジドの製造
アジ化ナトリウム(1.24kg)、臭化テトラブチルアンモニウム(56g)、および炭酸ナトリウム(922g)を水(6.2kg)中に混合して得た混合物に、工程8で製造したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライド(約3.8kg)のトルエン(約6〜9リットル)溶液を、1.5℃で撹拌しながら74分で加えた。本混合物を0℃で1時間55分撹拌し、水性層を冷水(3.8kg)で希釈し、簡単に撹拌し、相分離を起こさせた。トルエン層を0℃にて水(3.8kg)でもう１回洗浄し、次に20%塩化ナトリウム水溶液(3.8リットル)で洗浄し、その後の使用のために3℃で保存した。
【００５６】
工程 10: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンの製造
工程9において製造したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルアジドの低温溶液をトルエンに、撹拌しながら100℃にて41分で加えた。本混合物を100℃でさらに55分撹拌し、20℃に冷却し、塩酸(3M, 18.2kg)に80℃にて撹拌しながら2時間15分で加えた。65分後、本溶液を水(34kg)で希釈し、25℃に冷却した。トルエン層を除去し、水性層を45%水酸化ナトリウム水溶液(3.8kg)でpH12の塩基性にし、生成物を酢酸エチル(31kg)中に抽出し、水で2回洗浄して(各13.7kg)、酢酸エチル(29.5リットル)中にtrans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(2.6kg, エナンチオマー過剰率91.8%)を含有する溶液を得た。
【００５７】
工程 11: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエートの製造
酢酸エチル(45.3リットル)中にtrans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(2.6kg, エナンチオマー過剰率91.8%)を含有する溶液に、撹拌しながら17℃にてR-(-)-マンデル酸(2.26kg)を加えた。本混合物を25℃にて3時間8分撹拌し、濾過し、酢酸エチルで2回(合計13.8kg)洗浄した。結晶質生成物を減圧下40℃にて23時間乾燥して、trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート(4.45kg)を得た。
【００５８】
実施例 3
本実施例では、4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンの製造について説明する。
【００５９】
工程 1: 4,6-ジヒドロキシ-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６０】
【化３２】
【００６１】
2-チオバルビツール酸(200g)に水(670ml)を加えた。本混合物を撹拌し、水酸化ナトリウム(126.3g)を少しずつ加えた。本混合物を40分撹拌してから水で希釈した。次いで1-メチル-2-ピロリジノン(400ml)と1-ヨードプロパン(140.9ml)を加えた。得られたスラリーを20℃で22時間撹拌した。1M塩酸(600ml)を30分で加えることによって本混合物のpHを6.5に調節し、6M塩酸(180ml)をさらに30分で加えることによって本混合物のpHを2.5に調節した。得られたスラリーを18時間撹拌し、生成物を濾過によって単離し、水(4×100ml)、エタノール(200ml)、および水(2×200ml)で順次洗浄した。生成物を減圧にて50℃で一晩乾燥して標記生成物を白色粉末(185g)として得た。
【００６２】
工程 2: 4,6-ジヒドロキシ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６３】
【化３３】
【００６４】
エタノール(25ml)、4,6-ジヒドロキシ-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程1; 5g)、および水(25ml)を混合して室温にて撹拌した。水酸化ナトリウム(1.02g)を加え、透明な溶液を得た。得られた溶液を0℃に冷却し、酢酸ナトリウム(9.42g)を加えて溶液Aを得た。
【００６５】
別の容器にて、p-トルイジン(3.01g)の水(10ml)溶液を調製した。この溶液に濃塩酸(37重量%水溶液, 8.45ml)を加えた。本混合物を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(2.16g)の水(10ml)溶液を0℃に冷却し、トルイジン含有反応混合物に30分で滴下した。滴下中の温度を0〜5℃に保持した。本混合物を0℃に冷却し、低温(0℃)の溶液Aに加えた(温度が8℃に上昇した)。得られた黄色懸濁液を一晩撹拌し、6MのHClを加えることによってpH1に調節した。本混合物を濾過し、捕集した生成物を水(25ml)とエタノール(10ml)で洗浄した。これを減圧にて50℃で24時間乾燥して生成物を黄色固体(6.97g)として得た。
【００６６】
工程 3: 4,6-ジクロロ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６７】
【化３４】
【００６８】
4,6-ジヒドロキシ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程2, 5g)をトルエン(15ml)中に混合して得たスラリーに、70℃にて撹拌しながらピリジン(2.58ml)を加えた。本混合物にオキシ塩化リン(18.7ml)を15分で滴下した(発熱して94℃になった)。反応混合物をさらに4.5時間加熱してから溶媒を蒸発除去した。残留物をトルエンで2回(2×30ml)共沸蒸留した。残留物をトルエン(50ml)中に溶解し、濾過して幾らかの固体を除去した。捕集した固体をトルエンで洗浄し、濾液を合わせて水(30ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30ml)で洗浄した。溶媒を蒸発除去して標記生成物を赤色油状物(4.89g)として得た。この油状物は、放置すると徐々に結晶化した。
【００６９】
工程 4: 4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンの製造
【００７０】
【化３５】
【００７１】
4,6-ジクロロ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程(3), 1.4kg)を2-プロパノール(16.6kg)中に溶解して得た溶液を撹拌し、炭素担持白金触媒(0.81kg, 50重量%Pt/C)を使用して、温度40℃にて圧力3.2バールで1時間水素化した。水素ガスの圧力を抜き、反応器を窒素でフラッシングした。反応混合物を濾過した。捕集した固体を2-プロパノール(1.7kg)で洗浄し、濾液を合わせて減圧にて濃縮した。残留油状物を20℃に冷却し、酢酸エチル(5kg)中に溶解し、水(5.5リットル)を加えた。本混合物のpHを、撹拌しながら3M塩酸(800ml)を加えることによってpH2に調節した。相分離が起こり、水相を取り除いた。有機相に水(2.75リットル)を加え、少量の3M塩酸(45ml)を加えることによってpHを2に調節した。水相を分離し、有機相を30〜50℃にて減圧で濃縮して4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンを赤みがかった粘稠油状物(酢酸エチルを含有)として得た。この油状物をエタノール(8.5kg)中に溶解した。減圧蒸留にて溶媒(エタノール/酢酸エチルの6.5リットル)を除去した。残留物にエタノール(4.5kg)をさらに加え、蒸留を繰り返して6.5リットルの溶媒を除去した。生成物のエタノール溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７２】
実施例 4
本実施例では、[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル-アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール〔別名: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール〕の製造について説明する。
【００７３】
工程 1: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-4-ピリミジル]アミノ]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ]エタノール〔別名: 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノール〕の製造
【００７４】
【化３６】
【００７５】
2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1)(1.18kg)に4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミン(実施例3の工程4に記載のように製造)のエタノール溶液を加えた。得られた濃厚スラリーに、撹拌しながらトリエチルアミン(0.95kg)を仕込み、温度を20〜25℃に保持した。反応器を密閉し、温度を120〜125℃に上げた。反応混合物をこの温度範囲内に30時間保持し、次いで75℃に冷却し、圧力を解放した。混合物の温度を50℃に調節し、減圧にて30〜40℃で溶媒を留去した。酢酸エチル(4.95kg)と水(5.5リットル)を加え、3M塩酸(100ml)を加えることによって混合物のpHをpH5に調節し、相を分離した。有機相を15重量%ブライン(5.5リットル)で洗浄し、分離した。減圧にて有機相を濃縮して(4.81リットルの溶媒を除去)、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノールを酢酸エチルを含有する赤褐色粘稠油状物として得た。この生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７６】
工程 2: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ]エタノール〔別名: 2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-クロロ-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール〕の製造
【００７７】
【化３７】
【００７８】
工程1において得た2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノールを酢酸(5.75kg)と水(650ml)中に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら2℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(232g)の水(1.25リットル)溶液を、混合物の温度が7℃未満に保持されるように加えた。混合物を7℃に自然加温し、酢酸エチル(8.9kg)を加えた。炭酸カリウム水溶液(4リットル, 37重量%)を加えた。混合物を分離し、有機相をさらなる炭酸カリウム水溶液(3.8kg, 21重量%)で洗浄した。水相を廃棄し、減圧にて有機相を濃縮して、サブタイトル化合物を赤褐色粘稠油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７９】
工程 3: [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-([7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル)オキシ]エタノール〔別名: 2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール〕の製造
【００８０】
【化３８】
【００８１】
trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート(0.77kg)を容器に仕込み、次いで2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-クロロ-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ-[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール(工程2において製造)をアセトニトリル(3.85kg)中に溶解して得た溶液を仕込んだ。得られた撹拌混合物にトリエチルアミン(0.81kg)を、反応温度が20〜25℃に保持されるような速度で加えた。反応混合物を13時間撹拌し、減圧にて30℃で濃縮した。残留物に酢酸エチル(8.1kg)と水(4.6リットル)を加えた。撹拌しながら3M塩酸(450ml)を加えることによって、二相混合物のpHをpH4に調節した。混合物を静置すると相分離が起こった。水相を分離し、残った有機相を15重量%塩化ナトリウム水溶液(4.15kg)で洗浄し、有機相を減圧にて30〜50℃で濃縮して、粗製の標記化合物を赤色油状物として得た。この油状物を次の工程に直接使用した。
【００８２】
工程 4: [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール〔別名: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール〕の製造
【００８３】
【化３９】
【００８４】
2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール(1.931kg)をメタノール(13.4kg)中に溶解して得た溶液に撹拌しながら塩酸(3M, 4.8リットル)を加え、このとき添加中の温度を20〜25℃に保持した。本混合物を20℃で24時間撹拌した。水酸化ナトリウム(45重量%水溶液, 780ml)を加えて混合物のpHをpH7.2に調節した。減圧蒸留によってメタノールを除去し、酢酸エチル(14.3kg)を加えた。混合物を45℃に加熱し、水性層を分離した。有機相を15重量%塩化ナトリウム水溶液(7.2kg)で洗浄した。減圧蒸留によって酢酸エチル(10リットル)を除去した。新たな酢酸エチル(7.2kg)を仕込み、混合物を濾過した。濾過器を酢酸エチル(1.5kg)で洗浄した。濾液を合わせ、酢酸エチルの付加と蒸留を繰り返すことによって乾燥した。溶液を乾燥した後、酢酸エチル溶液中の生成物含量をクロマトグラフィー分析法によって測定し、1016gの生成物を含有していることが分かった。酢酸エチルの濃度を、酢酸エチル5ml/粗生成物1gという濃度になるまで調節した。酢酸エチル溶液を47℃に加熱し、イソオクタン(2.5ml/生成物1g, 2540ml)を15分で加えた。得られたスラリーを30分撹拌し、さらなるイソオクタン(2540ml)を5分で加えた。本混合物を48〜50℃で30分撹拌し、次いで3時間で20℃に冷却した。得られたスラリーを20℃で6.5時間撹拌し、濾過し、イソオクタン(1.25kg)と酢酸エチル(1.6kg)からなる混合物で洗浄した。捕集した固体を減圧乾燥して標記化合物(920g)を得た。
【００８５】
必要であれば、下記3つの方法のうちの1つを使用することによって粗生成物を精製することができる。
【００８６】
酢酸エチル / イソオクタンからの再結晶
粗生成物を55℃にて酢酸エチル(4.8ml/g)中に溶解し、次いで濾過して粒子を除去する。再結晶すべく透明溶液を反応器に戻し、温度を50℃に設定する。イソオクタンを10分で加える(4.8ml/g)。このスラリーを30分静置してから、2〜3時間で20℃に冷却し、最後に温度を20℃で30分保持する。生成物を濾過し、イソオクタン(2×1.5ml/g)で洗浄する。生成物を50℃で減圧乾燥して高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
【００８７】
酢酸 n- ブチルとのスラリー
粗生成物を酢酸n-ブチル(4ml/g)中に懸濁し、室温で10時間撹拌する。このスラリーを3〜4時間で0℃に冷却し、0℃で1時間保持する。生成物を濾過し、2ml/gの低温(0℃未満)酢酸n-ブチルで洗浄する。生成物を50℃で減圧乾燥して、高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
【００８８】
イソプロパノールとのスラリー
粗生成物をイソプロパノール(3ml/g)中に懸濁し、50℃で72時間撹拌する。このスラリーを3時間で20℃に冷却し、20℃で約30分保持する。生成物を濾過し、1ml/gの低温(0℃未満)イソプロパノールで洗浄する。最後に、生成物を50℃で減圧乾燥して、高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
本発明は、医薬中間体として有用なピリミジン化合物、前記ピリミジン化合物の製造法、前記製造法において使用される中間体、および医薬品の製造における前記ピリミジン化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明は式(I)
【０００３】
【化１９】
の化合物を提供する。
本発明はさらに、式(II)
【０００５】
【化２０】
の化合物と式(III)
【０００７】
【化２１】
の化合物とを、適切な塩基〔例えば、アルカリ金属水酸化物(水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等)や第三アミン(トリエチルアミン等のトリ(C1-6アルキル)アミン〕の存在下にて、適切な溶媒〔例えばアルコール(1〜6個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール))〕中にて、好ましくは100〜150℃の範囲の温度で、そして必要な場合には(例えば、反応温度が溶媒の沸点を越える場合)、内生圧力（autogenic pressure）下での密閉系中で反応させることを含む、式(I)の化合物の製造法を提供する。
【０００９】
式(III)の化合物の適切な塩は、無機酸または有機酸の塩である。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、または硫酸などが挙げられる。適切な有機酸は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、またはp-トルエンスルホン酸等の有機アキラル酸、あるいは例えばL-酒石酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、またはジ-p-トルオイル-L-酒石酸等の有機キラル酸である。
【００１０】
他の態様においては、本発明は、式(IV)
【００１１】
【化２２】
式中、Arはフェニル（ハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよい）である
の化合物を水素化して式(II)の化合物を得ること; および式(II)の化合物と式(III)の化合物(上記)とを反応させて式(I)の化合物を得ること; を含む式(I)の化合物の製造法を提供する。
【００１３】
水素化は、重金属触媒(例えば炭素担持白金)を使用して、適切な溶媒〔例えばC1-6脂肪族アルコール(例えば2-プロパノール(イソプロパノール))〕中にて、適切な温度〔例えば10〜70℃(例えば20〜50℃)〕および適切な圧力〔例えば1〜5バール(例えば約3バール〕で行うのが好ましい。
【００１４】
式(IV)の化合物は、適切な塩素化剤(例えばオキシ塩化リン)を使用して、適切な窒素含有塩基(例えばトリエチルアミン、特にピリジン)の存在下にて適切な温度(50℃〜オキシ塩化リンの沸点までの範囲等、例えば70〜90℃)で、式(VIII)
【００１５】
【化２３】
(式中、Arは上記にて定義した通りである)の化合物を塩素化することによって製造することができる。式(VIII)の化合物は、文献に記載の方法を通常の仕方で実施することによって製造することができる。
【００１７】
さらに他の態様においては、本発明は、前記した式(II)の化合物の製造法を提供する。
式(I)の化合物を使用して、式(A)
【００１８】
【化２４】
の医薬用化合物を後述のように製造することができる。
式(A)の化合物は、例えば、適切な溶媒(例えば、メタノールやエタノール)中にて強い無機酸（例えば塩酸）を使用して、式(V)
【００２０】
【化２５】
の化合物を脱保護することによって製造することができる。
式(V)の化合物は、式(VI)
【００２２】
【化２６】
の化合物〔あるいは、式(VI)の化合物がその場で生成される前記化合物の塩(例えばマンデル酸塩)〕と式(VII)
【００２４】
【化２７】
の化合物とを、例えば、適切な塩基〔例えば、トリ(C1-6アルキル)アミン等の第三アミン(例えばトリエチルアミン)〕と適切な溶媒〔例えば、アルコール(例えばエタノール等の1〜6個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール)やニトリル(例えばアセトニトリル)等の極性溶媒〕の存在下にて適切な温度〔例えば10〜40℃の範囲の温度(例えば周囲温度)〕でカップリングすることによって製造することができる。
【００２６】
式(VII)の化合物は、適切な酸(例えば酢酸)と適切な溶媒(例えば、水、または水と酢酸との混合物)の存在下にて適切な温度〔例えば−10℃〜15℃(例えば−10〜10℃)〕で、式(I)の化合物とアルカリ金属亜硝酸塩(例えばNaNO2)もしくは有機亜硝酸塩(例えば亜硝酸イソアミル)とを反応させることによって製造することができる。
【００２７】
従ってさらなる態様においては、本発明は、式(A)の化合物の製造法における式(I)の化合物の使用を提供する。
式(III)の化合物の塩は、式(III)の化合物と必要な酸とを、適切な溶媒〔例えば、水、1〜4個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール)、または単純なエステル(例えば酢酸エチル)〕中にて適切な温度〔例えば10〜60℃(例えば30〜50℃)〕で反応させることによって製造することができる。
【００２８】
式(III)の化合物は、式(IX)
【００２９】
【化２８】
の化合物を、例えば水素化[例えば、炭素担持パラジウム等の重金属触媒を使用して、溶媒[例えば1〜4個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール(例えばエタノール)]の存在下で周囲温度および適切な圧力[例えば1〜3バール(例えば1.0〜1.5バール)]にて]により脱保護処理することによって製造することができる。
【００３１】
式(IX)の化合物は、適切な極性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中にて、例えば、適切なホウ水素化物(例えば、ホウ水素化リチウム等のアルカリ金属ホウ水素化物)、水素化リチウムアルミニウム、またはDIBAL-Hを使用して、式(X)
【００３２】
【化２９】
〔式中、R*はC1-4アルキル(好ましくはエチル)である〕の化合物を還元することによって製造することができる。
式(X)の化合物は、式(XI)
【００３４】
【化３０】
の化合物と適切な化合物L-CH2CO2R*〔式中、R*はC1-4アルキル(特にエチル)であり; Lは離脱基であって、特にハロゲン(例えばブロモ)である〕とを、適切な極性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下にて、および適切な塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、またはC1-6アルキルリチウム)の存在下にて反応させることによって製造することができる。
【００３６】
式(XI)の化合物は、式(XII)
【００３７】
【化３１】
の化合物とクロロギ酸ベンジルとを、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)と適切な溶媒〔例えば、ケトン(例えば4-メチル-2-ペンタノン)や炭化水素(例えばトルエン)〕の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００３９】
さらなる態様においては、本発明は、前記した式(III)の化合物の塩を製造する方法を提供する。
さらなる態様においては、本発明は、式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)、もしくは(XI)の中間体化合物、または式(III)の化合物の塩を提供する。
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 1
本実施例では、2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1)の製造について説明する。
【００４１】
工程 a: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[テトラヒドロ-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステルの製造
[3αR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-アミノ-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-オール,塩酸塩(WO9905142に記載のように製造)(27.1g)を4-メチル-2-ペンタノン(500ml)中に混合して得た懸濁液に炭酸カリウム(39.3g)を加えた。水(150ml)を加え、次いでクロロギ酸ベンジル(23.1g)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌してから有機相を分離した。水相を4-メチル-2-ペンタノン(2×50ml)で抽出した。有機相を合わせて濃縮し、残留物を精製して(SiO2, 溶離液としてジクロロメタン:メタノール, 95:5〜90:10)サブタイトル化合物(39.23g)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 7.32(5H,m), 5.65(1H,br s), 5.10(2H,br s), 4.59(1H,d), 4.48(1H,d), 4.27(1H,m), 4.19(1H,br m), 2.24(1H, br s), 1.69(1H, d), 1.41(3H,s), 1.26(3H,s)。
【００４２】
工程 b: [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-ジメチル-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステルの製造
工程(a)からの生成物(39.23g)をテトラヒドロフラン(200ml)中に溶解して得た溶液に、カリウムtert-ブトキシド(3.6g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を5分で加えた。15分後、ブロモ酢酸エチル(3.7ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。本混合物を0℃で10分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル(3.7ml×4)をさらに加えた。反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。
【００４３】
反応混合物にホウ水素化リチウム(2.79g)を少量ずつ加え、5℃未満の温度で16時間撹拌した。低温の混合物に氷酢酸(23g)を滴下した。30分撹拌した後、水(100ml)を滴下し、得られた混合物を30分撹拌した。相分離が起こり、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて重炭酸ナトリウム飽和水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物を精製して(SiO2, 溶離液として酢酸エチル:ヘキサン, 25:75〜50:50)サブタイトル化合物(38.6g)を得た。
MS(APCI) 218(M+H+, 100%)
【００４４】
工程 c: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-アミノ-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]-エタノール(別名: 2-[[(3aR,4α,6R,6aS)]-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]-1-エタノール)の製造
工程(b)の生成物(39.9g)をエタノール(250ml)中に溶解して得た溶液に、活性炭担持5%パラジウム(4g)をエタノール中に混合して得たスラリーを加え、本混合物を1.2バールで20時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮してサブタイトル化合物(23.65g)を得た。
MS(APCI) 160(M+H+, 100%)
【００４５】
工程 d: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-アミノ-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル]オキシ]-エタノールL酒石酸塩(別名: 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1))の製造
工程(c)において得た生成物(545g)をエタノール(3.8リットル)中に溶解して得た溶液を、撹拌しながら35℃に加熱した。L-酒石酸(352g)を加え(温度が45℃に上昇)、本混合物を40〜45℃にて1時間撹拌した。本混合物を20℃に冷却し、得られた濃厚スラリーを16時間撹拌し、濾過した。採取した固体を2-プロパノールで2回(300ml, 次いで500ml)洗浄し、吸引乾燥し、次いで40℃にて減圧乾燥して生成物を白色結晶(728g)として得た。
【００４６】
実施例 2
本実施例では、trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピルアミン,R-マンデル酸塩(別名: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート)の製造について説明する。
【００４７】
工程 1: (E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペン酸の製造
ピリジン(15.5kg)とピペリジン(0.72kg)との混合物を撹拌しながら90℃に加熱した。マロン酸(17.6kg)を加え、次いで3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(12.0kg)を50分で徐々に加えた。反応混合物を90℃でさらに4時間36分撹拌した。水(58.5kg)を加え、次いで減圧下にて32リットルのピリジン/水混合物を反応器から留去した。37%塩酸(6.4kg)を40分で加えて反応混合物をpH1に酸性化し、次いで激しく撹拌しながら25℃に冷却した。濾過によって固体を捕集し、1%塩酸で2回(1回当たり34.8リットル)、および水(61リットル)で1回洗浄し、濾過器にて充分に水を切った。次いで、生成物を減圧下40℃にて24時間40分乾燥して13.7kgの結晶質生成物を得た。
【００４８】
工程 2: (E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライドの製造
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペン酸(8.2kg)とトルエン(7.4kg)とピリジン(0.18kg)の混合物を撹拌しながら65℃に加熱し、塩化チオニル(7.4kg)を30分で加えた。添加完了後に反応混合物をさらに2時間15分撹拌し、次いでトルエン(8.7kg)で希釈した。過剰の塩化チオニル、二酸化イオウ、および塩化水素を、減圧下にてトルエン(10リットル)と共に留去して、(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライド(約9kg)のトルエン溶液を得た。
【００４９】
工程 3: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエートの製造
(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノイルクロライド(工程2において製造)をピリジン(0.18kg, 2.28モル)中に溶解して得た溶液に、65℃にて撹拌しながらL-メントール(7.1kg)のトルエン(8.5kg)溶液を20分で加えた。添加完了後、反応混合物を65℃でさらに4時間40分撹拌し、次いで25℃に冷却して14時間撹拌した。本溶液をトルエン(16kg)で希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液(6.4kg)、6%炭酸水素ナトリウム水溶液(6.47kg)、および水(6.1kg)で順次洗浄した。減圧にて溶媒を共沸蒸留(20ml)することにより本溶液を乾燥した。ジメチルスルホキシド(33.9kg)を加え、残留しているトルエンを減圧にて留去して、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエート(約13.3g)のジメチルスルホキシド溶液を47.3kg得た。
【００５０】
工程 4: ジメチルスルホオキソニウムメチリド(ジメチル(メチレン)オキソ-λ6-スルファンの製造
水酸化ナトリウム粉末(1.2kg)(水酸化ナトリウムペレットをロータリー・ミル中で粉砕して1mmの金属篩を通すことにより作製)とヨウ化トリメチルスルホオキソニウム(6.2kg)を、ジメチルスルホキシド(25.2kg)中、窒素雰囲気下にて25℃で90分撹拌した。この溶液を、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造に対して直接使用した。
【００５１】
工程 5: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造
ジメチルスルホオキソニウムメチリド(約2.6kg, 前述のように製造)とヨウ化ナトリウム(約4.2kg)と水(約500g)と水酸化ナトリウム(約56g)とのジメチルスルホキシド(27.7kg)中の混合物に、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル(E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペノエート(約8.6kg)のジメチルスルホキシド(約27.9kg)溶液を混合しながら２０分かけて25℃にて加えた。反応混合物をさらに2時間50分25℃にて撹拌し、次いで(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造に直接使用した。
【００５２】
工程 6: (1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造
工程5に記載のように作製した(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレートの粗製溶液を、撹拌しながら1時間で25℃〜50℃に加熱し、この温度をさらに1時間保持した。本混合物を撹拌しながら4時間で50℃から35℃に冷却し、35℃にて1時間保持し、4時間で26℃に冷却し、26℃にて1時間保持し、3時間で19℃に冷却し、19℃にて5時間10分保持した。生成物を濾過により捕集して結晶質固体(2.7kg)を得た。この結晶質固体は、(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(1.99kg)と(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1S,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(85g)との混合物を含有していることがわかった。
【００５３】
工程 7: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシルtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(9.6kg, ジアステレオマー過剰率91.8%)をエタノール(13.8kg)中に溶解し、撹拌しながら46℃に加熱した。45%水酸化ナトリウム水溶液(3.1kg)を20分で加え、本混合物をさらに2時間27分撹拌した。本混合物から減圧にて溶媒を留去し(28リットル)、本混合物を24℃に冷却し、水(29.3kg)で希釈した。生成したメタノールをトルエン中に抽出した(各3.3kgにて3回洗浄)。残留水性物質を37%塩酸(3.3リットル)でpH2に酸性化し、生成物をトルエン中に抽出した(8.6kgで1回、次いで4.2kgと4.3kgで1回ずつ)。トルエン抽出物を合わせて1%塩酸(4.9リットル)で洗浄し、トルエン(4.2kg)でさらに希釈し、減圧にて溶媒を共沸蒸留(25リットル)することによって乾燥した。トルエン(24.2kg)で最後の希釈を行い、次いで減圧にて溶媒を蒸留(10リットル)して、trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボニルクロライドを製造するのに適したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロペンタンカルボン酸を含有する溶液を得た。
【００５４】
工程 8: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライドの製造
上記のように作製したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(約3.45kg)のトルエン(約12〜15kg)溶液にピリジン(70ml)を加え、本混合物を65℃に加熱した。塩化チオニル(2.3kg)を1時間で加え、本混合物を70℃で3時間撹拌した。塩化チオニル(0.5kg)を加え、本混合物を70℃でさらに2時間撹拌した。塩化チオニルの最終アリコート(0.5kg)を加え、反応混合物を70℃で1時間撹拌し、次いで40℃に冷却した。減圧下での混合物からの溶媒の蒸留時(約60リットル)トルエンを定期的に加え(45kg, 各15kgで3回付加)、trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライド(約3.8kg)のトルエン(約6〜9リットル)溶液を20℃に冷却した。
【００５５】
工程 9: trans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルアジドの製造
アジ化ナトリウム(1.24kg)、臭化テトラブチルアンモニウム(56g)、および炭酸ナトリウム(922g)を水(6.2kg)中に混合して得た混合物に、工程8で製造したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルクロライド(約3.8kg)のトルエン(約6〜9リットル)溶液を、1.5℃で撹拌しながら74分で加えた。本混合物を0℃で1時間55分撹拌し、水性層を冷水(3.8kg)で希釈し、簡単に撹拌し、相分離を起こさせた。トルエン層を0℃にて水(3.8kg)でもう１回洗浄し、次に20%塩化ナトリウム水溶液(3.8リットル)で洗浄し、その後の使用のために3℃で保存した。
【００５６】
工程 10: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミンの製造
工程9において製造したtrans-(1R,2R)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボニルアジドの低温溶液をトルエンに、撹拌しながら100℃にて41分で加えた。本混合物を100℃でさらに55分撹拌し、20℃に冷却し、塩酸(3M, 18.2kg)に80℃にて撹拌しながら2時間15分で加えた。65分後、本溶液を水(34kg)で希釈し、25℃に冷却した。トルエン層を除去し、水性層を45%水酸化ナトリウム水溶液(3.8kg)でpH12の塩基性にし、生成物を酢酸エチル(31kg)中に抽出し、水で2回洗浄して(各13.7kg)、酢酸エチル(29.5リットル)中にtrans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(2.6kg, エナンチオマー過剰率91.8%)を含有する溶液を得た。
【００５７】
工程 11: trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエートの製造
酢酸エチル(45.3リットル)中にtrans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(2.6kg, エナンチオマー過剰率91.8%)を含有する溶液に、撹拌しながら17℃にてR-(-)-マンデル酸(2.26kg)を加えた。本混合物を25℃にて3時間8分撹拌し、濾過し、酢酸エチルで2回(合計13.8kg)洗浄した。結晶質生成物を減圧下40℃にて23時間乾燥して、trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート(4.45kg)を得た。
【００５８】
実施例 3
本実施例では、4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンの製造について説明する。
【００５９】
工程 1: 4,6-ジヒドロキシ-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６０】
【化３２】
2-チオバルビツール酸(200g)に水(670ml)を加えた。本混合物を撹拌し、水酸化ナトリウム(126.3g)を少しずつ加えた。本混合物を40分撹拌してから水で希釈した。次いで1-メチル-2-ピロリジノン(400ml)と1-ヨードプロパン(140.9ml)を加えた。得られたスラリーを20℃で22時間撹拌した。1M塩酸(600ml)を30分で加えることによって本混合物のpHを6.5に調節し、6M塩酸(180ml)をさらに30分で加えることによって本混合物のpHを2.5に調節した。得られたスラリーを18時間撹拌し、生成物を濾過によって単離し、水(4×100ml)、エタノール(200ml)、および水(2×200ml)で順次洗浄した。生成物を減圧にて50℃で一晩乾燥して標記生成物を白色粉末(185g)として得た。
【００６２】
工程 2: 4,6-ジヒドロキシ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６３】
【化３３】
エタノール(25ml)、4,6-ジヒドロキシ-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程1; 5g)、および水(25ml)を混合して室温にて撹拌した。水酸化ナトリウム(1.02g)を加え、透明な溶液を得た。得られた溶液を0℃に冷却し、酢酸ナトリウム(9.42g)を加えて溶液Aを得た。
【００６５】
別の容器にて、p-トルイジン(3.01g)の水(10ml)溶液を調製した。この溶液に濃塩酸(37重量%水溶液, 8.45ml)を加えた。本混合物を0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(2.16g)の水(10ml)溶液を0℃に冷却し、トルイジン含有反応混合物に30分で滴下した。滴下中の温度を0〜5℃に保持した。本混合物を0℃に冷却し、低温(0℃)の溶液Aに加えた(温度が8℃に上昇した)。得られた黄色懸濁液を一晩撹拌し、6MのHClを加えることによってpH1に調節した。本混合物を濾過し、捕集した生成物を水(25ml)とエタノール(10ml)で洗浄した。これを減圧にて50℃で24時間乾燥して生成物を黄色固体(6.97g)として得た。
【００６６】
工程 3: 4,6-ジクロロ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン
【００６７】
【化３４】
4,6-ジヒドロキシ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程2, 5g)をトルエン(15ml)中に混合して得たスラリーに、70℃にて撹拌しながらピリジン(2.58ml)を加えた。本混合物にオキシ塩化リン(18.7ml)を15分で滴下した(発熱して94℃になった)。反応混合物をさらに4.5時間加熱してから溶媒を蒸発除去した。残留物をトルエンで2回(2×30ml)共沸蒸留した。残留物をトルエン(50ml)中に溶解し、濾過して幾らかの固体を除去した。捕集した固体をトルエンで洗浄し、濾液を合わせて水(30ml)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(30ml)で洗浄した。溶媒を蒸発除去して標記生成物を赤色油状物(4.89g)として得た。この油状物は、放置すると徐々に結晶化した。
【００６９】
工程 4: 4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンの製造
【００７０】
【化３５】
4,6-ジクロロ-5-[(E)-2-(4-メチルフェニル)ジアゼニル]-2-(プロピルスルファニル)ピリミジン(工程(3), 1.4kg)を2-プロパノール(16.6kg)中に溶解して得た溶液を撹拌し、炭素担持白金触媒(0.81kg, 50重量%Pt/C)を使用して、温度40℃にて圧力3.2バールで1時間水素化した。水素ガスの圧力を抜き、反応器を窒素でフラッシングした。反応混合物を濾過した。捕集した固体を2-プロパノール(1.7kg)で洗浄し、濾液を合わせて減圧にて濃縮した。残留油状物を20℃に冷却し、酢酸エチル(5kg)中に溶解し、水(5.5リットル)を加えた。本混合物のpHを、撹拌しながら3M塩酸(800ml)を加えることによってpH2に調節した。相分離が起こり、水相を取り除いた。有機相に水(2.75リットル)を加え、少量の3M塩酸(45ml)を加えることによってpHを2に調節した。水相を分離し、有機相を30〜50℃にて減圧で濃縮して4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミンを赤みがかった粘稠油状物(酢酸エチルを含有)として得た。この油状物をエタノール(8.5kg)中に溶解した。減圧蒸留にて溶媒(エタノール/酢酸エチルの6.5リットル)を除去した。残留物にエタノール(4.5kg)をさらに加え、蒸留を繰り返して6.5リットルの溶媒を除去した。生成物のエタノール溶液を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７２】
実施例 4
本実施例では、[1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル-アミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール〔別名: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール〕の製造について説明する。
【００７３】
工程 1: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルチオ)-4-ピリミジル]アミノ]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ]エタノール〔別名: 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノール〕の製造
【００７４】
【化３６】
2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-アミノ-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル]オキシ]-1-エタノール,L-酒石酸塩(1:1)(1.18kg)に4,6-ジクロロ-2-(プロピルスルファニル)-5-ピリミジンアミン(実施例3の工程4に記載のように製造)のエタノール溶液を加えた。得られた濃厚スラリーに、撹拌しながらトリエチルアミン(0.95kg)を仕込み、温度を20〜25℃に保持した。反応器を密閉し、温度を120〜125℃に上げた。反応混合物をこの温度範囲内に30時間保持し、次いで75℃に冷却し、圧力を解放した。混合物の温度を50℃に調節し、減圧にて30〜40℃で溶媒を留去した。酢酸エチル(4.95kg)と水(5.5リットル)を加え、3M塩酸(100ml)を加えることによって混合物のpHをpH5に調節し、相を分離した。有機相を15重量%ブライン(5.5リットル)で洗浄し、分離した。減圧にて有機相を濃縮して(4.81リットルの溶媒を除去)、2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]-ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノールを酢酸エチルを含有する赤褐色粘稠油状物として得た。この生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７６】
工程 2: [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[7-クロロ-5-(プロピルチオ)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ]エタノール〔別名: 2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-クロロ-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール〕の製造
【００７７】
【化３７】
工程1において得た2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-[[5-アミノ-6-クロロ-2-(プロピルスルファニル)-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)オキシ]-1-エタノールを酢酸(5.75kg)と水(650ml)中に溶解した。得られた溶液を撹拌しながら2℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(232g)の水(1.25リットル)溶液を、混合物の温度が7℃未満に保持されるように加えた。混合物を7℃に自然加温し、酢酸エチル(8.9kg)を加えた。炭酸カリウム水溶液(4リットル, 37重量%)を加えた。混合物を分離し、有機相をさらなる炭酸カリウム水溶液(3.8kg, 21重量%)で洗浄した。水相を廃棄し、減圧にて有機相を濃縮して、サブタイトル化合物を赤褐色粘稠油状物として得た。この油状物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７９】
工程 3: [3aR-[3aα,4α,6α(1R*,2S*),6aα]]-2-[6-([7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4H-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-4-イル)オキシ]エタノール〔別名: 2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール〕の製造
【００８０】
【化３８】
trans-(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノエート(0.77kg)を容器に仕込み、次いで2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-クロロ-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ-[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール(工程2において製造)をアセトニトリル(3.85kg)中に溶解して得た溶液を仕込んだ。得られた撹拌混合物にトリエチルアミン(0.81kg)を、反応温度が20〜25℃に保持されるような速度で加えた。反応混合物を13時間撹拌し、減圧にて30℃で濃縮した。残留物に酢酸エチル(8.1kg)と水(4.6リットル)を加えた。撹拌しながら3M塩酸(450ml)を加えることによって、二相混合物のpHをpH4に調節した。混合物を静置すると相分離が起こった。水相を分離し、残った有機相を15重量%塩化ナトリウム水溶液(4.15kg)で洗浄し、有機相を減圧にて30〜50℃で濃縮して、粗製の標記化合物を赤色油状物として得た。この油状物を次の工程に直接使用した。
【００８２】
工程 4: [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピルアミノ]-5-(プロピルチオ)-3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン-1,2-ジオール〔別名: (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1,2-シクロペンタンジオール〕の製造
【００８３】
【化３９】
2-([(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-シクロプロピル]アミノ]-5-(プロピルスルファニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル]-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル]オキシ)-1-エタノール(1.931kg)をメタノール(13.4kg)中に溶解して得た溶液に撹拌しながら塩酸(3M, 4.8リットル)を加え、このとき添加中の温度を20〜25℃に保持した。本混合物を20℃で24時間撹拌した。水酸化ナトリウム(45重量%水溶液, 780ml)を加えて混合物のpHをpH7.2に調節した。減圧蒸留によってメタノールを除去し、酢酸エチル(14.3kg)を加えた。混合物を45℃に加熱し、水性層を分離した。有機相を15重量%塩化ナトリウム水溶液(7.2kg)で洗浄した。減圧蒸留によって酢酸エチル(10リットル)を除去した。新たな酢酸エチル(7.2kg)を仕込み、混合物を濾過した。濾過器を酢酸エチル(1.5kg)で洗浄した。濾液を合わせ、酢酸エチルの付加と蒸留を繰り返すことによって乾燥した。溶液を乾燥した後、酢酸エチル溶液中の生成物含量をクロマトグラフィー分析法によって測定し、1016gの生成物を含有していることが分かった。酢酸エチルの濃度を、酢酸エチル5ml/粗生成物1gという濃度になるまで調節した。酢酸エチル溶液を47℃に加熱し、イソオクタン(2.5ml/生成物1g, 2540ml)を15分で加えた。得られたスラリーを30分撹拌し、さらなるイソオクタン(2540ml)を5分で加えた。本混合物を48〜50℃で30分撹拌し、次いで3時間で20℃に冷却した。得られたスラリーを20℃で6.5時間撹拌し、濾過し、イソオクタン(1.25kg)と酢酸エチル(1.6kg)からなる混合物で洗浄した。捕集した固体を減圧乾燥して標記化合物(920g)を得た。
【００８５】
必要であれば、下記3つの方法のうちの1つを使用することによって粗生成物を精製することができる。
【００８６】
酢酸エチル / イソオクタンからの再結晶
粗生成物を55℃にて酢酸エチル(4.8ml/g)中に溶解し、次いで濾過して粒子を除去する。再結晶すべく透明溶液を反応器に戻し、温度を50℃に設定する。イソオクタンを10分で加える(4.8ml/g)。このスラリーを30分静置してから、2〜3時間で20℃に冷却し、最後に温度を20℃で30分保持する。生成物を濾過し、イソオクタン(2×1.5ml/g)で洗浄する。生成物を50℃で減圧乾燥して高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
【００８７】
酢酸 n- ブチルとのスラリー
粗生成物を酢酸n-ブチル(4ml/g)中に懸濁し、室温で10時間撹拌する。このスラリーを3〜4時間で0℃に冷却し、0℃で1時間保持する。生成物を濾過し、2ml/gの低温(0℃未満)酢酸n-ブチルで洗浄する。生成物を50℃で減圧乾燥して、高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
【００８８】
イソプロパノールとのスラリー
粗生成物をイソプロパノール(3ml/g)中に懸濁し、50℃で72時間撹拌する。このスラリーを3時間で20℃に冷却し、20℃で約30分保持する。生成物を濾過し、1ml/gの低温(0℃未満)イソプロパノールで洗浄する。最後に、生成物を50℃で減圧乾燥して、高純度(高速液体クロマトグラフィー分析によれば98%を越える純度)の生成物を得る。
Claims (10)
- 式（I）：
- 式（II）：
- 式（IV）：
- 式（IV）：
- 式（VIII）：
- 式（Ａ）：
（ａ） 適切な酸の存在下で、アルカリ金属亜硝酸塩と式（I）：
（ｂ） 式（VII）の化合物と式（VI）：
（ｃ） 式（V）の化合物を脱保護して式（Ａ）の化合物を得ること；
を含む、上記方法。 - 式（III）：
- （ａ） 式（XII）：
（ｂ） 式（XI）の化合物と化合物Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ＊［式中、Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、Ｌは離脱基である］とを反応させることによって、式（X）：
（ｃ） 式（X）の化合物を還元することによって、式（IX）：
（ｄ） 式（IX）の化合物を脱保護することによって、式（III）：
（ｅ） 式（III）の化合物と必要な酸とを反応させることによって、式（III）の化合物の塩を得る工程；
を含む、式（III）：
- 式（III）：
- 式（VII）：
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| JP5580741B2 (ja) | 2008-09-19 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその用途 |
| US8883104B2 (en) * | 2009-03-02 | 2014-11-11 | Calera Corporation | Gas stream multi-pollutants control systems and methods |
| EP2459564B1 (en) | 2009-07-27 | 2016-09-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| EP2305376A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-04-06 | Lonza Ltd. | Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds |
| CA2788072A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| EP2560939A2 (en) | 2010-04-20 | 2013-02-27 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates |
| CA2803354A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel processes for the preparation of phenylcyclopropylamine derivatives and use thereof for preparing ticagrelor |
| WO2012063126A2 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material |
| RU2013133879A (ru) | 2010-12-20 | 2015-01-27 | Актавис Груп Птс Ехф | НОВЫЕ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛО[4, 5-d]ПИРИМИДИНА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ |
| CA2832570A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New intermediates and processes for preparing ticagrelor |
| CN102731467B (zh) * | 2011-04-15 | 2015-12-16 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的中间体及制备替卡格雷的方法 |
| ES2556833T3 (es) * | 2011-05-13 | 2016-01-20 | Astrazeneca Ab | Proceso para la preparación de [(3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]carbamato de bencilo e intermedios del proceso |
| CA2839057A1 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof |
| EP2570405A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| US9221829B2 (en) | 2011-09-14 | 2015-12-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2586773A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-01 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds |
| ES2665546T3 (es) | 2011-10-27 | 2018-04-26 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Síntesis de compuestos de triazolopirimidina |
| US20150329546A1 (en) | 2011-11-30 | 2015-11-19 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| US9278972B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-03-08 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| EP2628721A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| EP2644590A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013144295A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Sandoz Ag | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts |
| WO2013150495A2 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| WO2013163892A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof |
| CN102659815B (zh) * | 2012-05-04 | 2013-07-17 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法 |
| CN102675321B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-12-10 | 上海皓元化学科技有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| EP2666771A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives |
| US20150152114A1 (en) * | 2012-08-06 | 2015-06-04 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of an intermediate for a triazolopyrimidine carbonucleoside |
| CN103588674B (zh) * | 2012-08-14 | 2015-02-11 | 上海医药工业研究院 | 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用 |
| CN103626743B (zh) * | 2012-08-23 | 2018-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 |
| CN102875537A (zh) * | 2012-09-10 | 2013-01-16 | 常州制药厂有限公司 | 一种新的抗血栓药物的制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| US20150322071A1 (en) * | 2012-12-06 | 2015-11-12 | Brightgene Bio-Medical Technology (Suzhou) Co., Ltd | Process for preparing triazole pyrimidine compounds and intermediates thereof |
| CN103848834B (zh) * | 2012-12-06 | 2017-09-22 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷的方法及其中间体 |
| CN104341402B (zh) * | 2013-07-23 | 2018-04-27 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷中间体的方法 |
| IN2012MU03723A (ja) | 2012-12-31 | 2015-07-10 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN103936767B (zh) * | 2013-01-23 | 2016-08-03 | 上海医药工业研究院 | 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| ITMI20130487A1 (it) | 2013-03-29 | 2014-09-30 | Chemo Res S L | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli |
| CN107573333B (zh) | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| CN103275056B (zh) * | 2013-05-24 | 2015-06-17 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| CN104230818B (zh) * | 2013-06-06 | 2018-01-12 | 郝聪梅 | 替卡格雷中间体的改进制备方法 |
| WO2014206187A1 (zh) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| CN103275087A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法 |
| CN104059069B (zh) * | 2013-08-22 | 2016-08-10 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种替卡格雷的制备方法 |
| CN104592237A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法 |
| CN103588750B (zh) * | 2013-11-07 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN103588712B (zh) * | 2013-11-08 | 2016-06-08 | 南京欧信医药技术有限公司 | 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104744424B (zh) * | 2013-12-27 | 2018-12-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种替卡格雷中间体的制备方法 |
| CN103923020A (zh) * | 2014-04-02 | 2014-07-16 | 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 | 一种2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备方法 |
| CN103992323B (zh) * | 2014-04-18 | 2017-03-29 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种替格瑞洛的制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| US10011605B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-03 | Flamma Spa | Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds |
| WO2016001851A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| CN104193748A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-12-10 | 严白双 | 一种替卡格雷的合成方法 |
| WO2016030704A1 (en) * | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Cipla Limited | Solid form of intermediate of ticagrelor |
| CN105801583A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种替格瑞洛的纯化方法 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| WO2016117852A2 (ko) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 동아에스티 주식회사 | 티카그렐러 제조방법 및 이를 위한 신규한 중간체 |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| CN105153167B (zh) * | 2015-09-06 | 2017-09-19 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物 |
| CN105198864B (zh) * | 2015-10-21 | 2018-11-06 | 华仁药业股份有限公司 | 一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| CN105669681A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-06-15 | 成都华宇制药有限公司 | 一种替格瑞洛的合成方法 |
| CN106543191B (zh) * | 2016-10-28 | 2019-03-01 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛制备工艺 |
| CN107337675A (zh) * | 2017-06-03 | 2017-11-10 | 湖南天济草堂制药股份有限公司 | 一种制备替格瑞洛的改进方法 |
| CN107382953A (zh) * | 2017-07-25 | 2017-11-24 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种制备多取代环戊烷衍生物的方法 |
| CN108689984B (zh) * | 2018-05-02 | 2019-09-20 | 淮阴工学院 | 一种替格瑞洛中间体的生物合成方法及其中间体 |
| CN110894184B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-02-18 | 安徽一帆香料有限公司 | 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法 |
| EP3919497A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-08 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Process for the preparation of ticagrelor |
| CN112457316B (zh) * | 2020-11-05 | 2022-04-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种应用连续流反应技术制备替卡格雷高级中间体的方法 |
| CN112724119B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-05-03 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | 一种替卡格雷关键中间体的合成方法 |
| CN115160320B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-07 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法 |
| CN115785058B (zh) * | 2022-12-09 | 2024-05-03 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成替格瑞洛五元环中间体的方法 |
| CN116535384A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-04 | 重庆普佑生物医药有限公司 | 替卡格雷中间体的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3040406A1 (de) * | 1980-10-27 | 1982-05-27 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur gewinnung von n-tert-alkylaminen und ameisensaeureestern |
| GB8916477D0 (en) | 1989-07-19 | 1989-09-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| CA2021784A1 (en) * | 1989-07-24 | 1991-01-25 | Alan D. Borthwick | Cyclopentane derivatives |
| US5654285A (en) | 1991-04-06 | 1997-08-05 | Astra Pharmaceuticals Limited | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation |
| ES2078654T3 (es) * | 1991-04-06 | 1995-12-16 | Astra Pharma Prod | Analogos de atp. |
| US5817672A (en) * | 1991-12-06 | 1998-10-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants |
| AU699034B2 (en) * | 1995-07-11 | 1998-11-19 | Astrazeneca Ab | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| ATE232866T1 (de) | 1998-02-17 | 2003-03-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20002947A3 (cs) * | 1999-02-05 | 2000-11-15 | Astrazeneca Uk Limited | Nové triazolo(4,5-d)pyrimidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
| SE9904129D0 (sv) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013488.2A patent/GB0013488D0/en not_active Ceased
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