SK16832002A3

SK16832002A3 - Triazolopyrimidínové zlúčeniny

Info

Publication number: SK16832002A3
Application number: SK1683-2002A
Authority: SK
Inventors: Ulf Larsson; Mattias Magnusson; Tibor Musil; Andreas Palmgren
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2003-06-03
Also published as: KR20080003458A; NO324266B1; US7381828B2; US8273879B2; IS6614A; ES2299487T3; US7067663B2; ZA200209068B; US20070049755A1; US20030148888A1; PL392726A1; IL225893A; NO20025719D0; IL152776A0; DE60132776T2; IL225893A0; CN100354268C; CY1108101T1; IL152776A; SK286845B6

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka pyrimidínovej zlúčeniny využiteľnej ako farmaceutický medziprodukt, spôsobu prípravy uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny, medziproduktov použitých v uvedenom spôsobe a použitia uvedenej pyrimidínovej zlúčeniny pri príprave farmaceutických prípravkov.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca (

Cl

H

Predložený vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, pričom zahrňuje reakciu zlúčeniny vzorca II

Cl so soľou zlúčeniny vzorca III

HO (HO

-2v prítomnosti vhodnej zásady (ako je hydroxid alkalického kovu (ako je hydroxid sodný alebo draselný), terciárny amín (ako je tri(C₁.6-alkyl)amín, napríklad trietylamín)), vhodného rozpúšťadla (ako je alkohol, ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol), výhodne pri teplote v rozsahu 100 až 150 °C, a ak je to potrebné (napríklad ak teplota prekročí teplotu varu rozpúšťadla), v hermeticky uzatvorenom systéme pri autogénnom tlaku.

Vhodnou soľou zlúčeniny vzorca III je soľ minerálnej alebo organickej kyseliny. Vhodné minerálne kyseliny zahrňujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu dusičnú alebo kyselinu sírovú. Vhodnou organickou kyselinou je napríklad organická achirálna kyselina, ako je kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina šťavelová alebo kyselina ptoluénsulfónová, alebo organická chirálna kyselina, ako je kyselina L-vínna, kyselina dibenzoyl-L-vínna alebo kyselina di-p-toluoyl-L-vínna.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, pričom tento spôsob zahrňuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca IV:

kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ci.₄-alkylovou skupinou alebo C-M-alkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca II, a reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca III (ako je uvedené vyššie) za získania zlúčeniny vzorca I.

Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje s použitím katalyzátora ťažkého kovu (ako je platina na uhlíku), vo vhodnom rozpúšťadle (ako je Ci_6-alifatický alkohol, napríklad 2-propanol (/zo-propanol)), pri vhodnej teplote (ako je 10 až 70 °C, napríklad 20 až 50 °C) a pri vhodnom tlaku (ako je 1 až 5 bar, napríklad približne 3 bar).

-3Zlúčenina vzorca IV sa môže pripraviť chloráciou zlúčeniny vzorca VIII:

OH

kde Ar má vyššie definovaný význam, s vhodným chloračným činidlom (ako je oxychlorid fosforu) v prítomnosti vhodnej zásady obsahujúcej dusík (ako je trietylamín, predovšetkým pyridín) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od 50 °C po teplotu varu oxychloridu fosforu; napríklad 70 až 90 °C). Zlúčenina vzorca VIII sa môže pripraviť bežnou modifikáciou postupov opísaných v literatúre.

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu, ako je uvedené vyššie, na prípravu zlúčeniny vzorca II.

Zlúčenina vzorca I sa môže použiť na prípravu farmaceutickej zlúčeniny vzorca A:

ako je opísané nižšie.

Zlúčenina vzorca A sa teda môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca V

napríklad s použitím silnej minerálnej kyseliny (ako je kyselina chlorovodíková) vo vhodnom rozpúšťadle (ako je metanol alebo etanol).

Zlúčenina vzorca V sa môže pripraviť kopulovaním zlúčeniny vzorca VI (alebo jej soli (ako je soľ kyseliny mandľovej) z ktorej sa zlúčenina vzorca VI generuje in situ}, so zlúčeninou vzorca VII:

napríklad v prítomnosti vhodnej zásady (ako je terciárny amín, ako je tri(Ci_₆alkyljamín, napríklad trietylamín) a vhodného rozpúšťadla (napríklad polárneho rozpúšťadla, ako je alkohol (ako je alifatický alkohol obsahujúci od 1 do 6 atómov uhlíka, napríklad etanol) alebo nitrilu (ako je acetonitril)) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu 10 až 40 °C, napríklad teplota prostredia).

Zlúčenina vzorca VII sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I s dusitanom alkalického kovu (ako je NaNO₂) alebo organickým nitritom (napríklad /zo-amylnitritom) v prítomnosti vhodnej kyseliny (ako je kyselina octová) a vhodného rozpúšťadla (ako je voda alebo zmes vody a kyseliny octovej) a pri vhodnej teplote (ako je teplota v rozsahu od -10 do 15 °C, napríklad -10 až 10 °C).

- 5 Predložený vynález sa teda v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca I pri spôsobe prípravy zlúčeniny vzorca A.

Soľ zlúčeniny vzorca III sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III s potrebnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle (ako je voda, alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad etanol) alebo jednoduchý ester '(ako je etylacetát)) pri vhodnej teplote (ako pri teplote od 10 do 60 °C, napríklad pri 30 až 50 °C).

Zlúčenina vzorca III sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny IX

napríklad hydrogenáciou {ako hydrogenáciou s katalyzátorom ťažkého kovu (ako je paládium na uhlíku) v prítomnosti rozpúšťadla (ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etanol) pri teplote prostredia a pri vhodnom tlaku (ako je tlak 1 až 3 bar, napríklad 1,0 až 1,5 bar)}.

Zlúčenina vzorca IX sa môže pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca X

kde R* znamená Cv6-alkylovú skupinu (výhodne etyl), s vhodným hydridoboritanom (napríklad hydridoboritanom alkalického kovu, ako je hydridoboritan lltny), s hydridom hlinito-lítnym alebo s DIBAL-H, vo vhodnom polárnom rozpúšťadle (ako je tetrahydrofurán).

Zlúčenina vzorca X sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XI

-6Η

Λ s vhodnou zlúčeninou L-CH₂CO₂R* {kde R* znamená Ci.₆-alkylovú skupinu (predovšetkým etyl); a L predstavuje odstupujúcu skupinu, predovšetkým halogén (napríklad bróm)}, v prítomnosti vhodného polárneho rozpúšťadla (ako je tetrahydrofurán) a v prítomnosti vhodnej zásady (ako je íerc-butoxid draselný, hydrid sodný alebo Ci.₆-alkyllítiové skupiny).

Zlúčenina vzorca XI sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XII

HO s benzylchlórmravčanom v prítomnosti vhodnej zásady (ako je uhličitan draselný) a vhodného rozpúšťadla (ako je ketón (napríklad 4-metyl-2-pentanón) alebo uhľovodíka (napríklad toluénu)).

Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy soli zlúčeniny vzorca III, ktorá je uvedená vyššie.

Predložený vynález v ešte ďalšom aspekte poskytuje medziprodukt zlúčenín vzorca II, IV, VII, VIII, X alebo XI, alebo soľ zlúčeniny vzorca III.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

-7Príklad 1

Tento príklad opisuje prípravu 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1-etanolu, soli kyseliny L-vínnej (1 : 1).

Krok a

Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aq4q6c(6ac)]-[tetrahydro-6-hydroxy-2,2dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-karbámovej

Uhličitan draselný (39,3 g) sa pridal k suspenzii hydrochloridu [3cR(3ac(4c(6c(6ac)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-olu, (pripravenému ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05142) (27,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (500 ml). Potom sa pridala voda (150 ml) a následne sa po kvapkách pridával benzylchlórmravčan (23,1 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a organická fáza sa potom oddelila. Vodná fáza sa extrahovala so 4-metyl-2-pentanónom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa zahustili a zvyšok sa prečistil (SiO₂, dichlórmetán : metanol, v pomere 95 : 5 až 90 : 10 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (39,23 g).

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,32 (5H, m), 5,65 (1H, br s), 5,10 (2H, br s), 4,59 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,27 (1 H, m), 4,19 (1H, br m), 2,24 (1H, br s), 1,69 (1H, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H, s).

Krok b

Príprava fenylmetylesteru kyseliny [3aS-(3aq4o6c(6ac)]-[2,2-dimetyl-6-(2-hydroxyetoxy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-karbámovej terc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridal v priebehu 5 minút k roztoku produktu z kroku (a) (39,23 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po 15 minútach sa po kvapkách pridal etylbrómacetát (3,7 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa pridal ďalší etylbrómacetát (3,7 ml x 4). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas ďalších dvoch hodín.

-8K reakčnej zmesi sa potom po častiach pridal hydridoboritan lítny (2,79 g), ktorá sa ďalej miešala pri teplote < 5 °C počas 16 hodín. K chladnej zmesi sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (23 g). Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridala voda (100 ml) a výsledná zmes sa miešala ešte 30 minút. Fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a so soľankou, vysušili sa a zahustili. Zvyšok sa prečistil (SiO₂, etylacetát: hexán, v pomere 25 : 75 až 50 : 50 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (38,6 g).

MS (APCI) 218 (M+H⁺, 100 %).

Krok c

Príprava [3aR-(3ao;4(x6c(6ac)]-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu (alternatívny názov: 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1-etanol).

Suspenzia 5 % paládia na aktívnom uhlí (4 g) v etanole sa pridala k roztoku produktu z kroku (b) (39,96 g) v etanole (250 ml) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 1,2 bar počas 20 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (23,65 g).

MS (APCI) 160 (M+H⁺, 100 %).

Krok d

Príprava [3aR-(3ac;4q6c(6ac^-2-[[6-amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-yl]oxy]-etanolu L-vínanu (alternatívny názov: 2{[(3aR,4S,6R,6aS)-6amino-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioxol-4yl]oxy}-1 -etanol, soľ kyseliny L-vínnej (1:1))

Miešaný roztok produktu pripraveného v kroku (c) (545 g) v etanole (3,81 g) sa zahrial na teplotu 35 °C. Pridala sa kyselina L-vínna (352 g) (teplota sa zvýšila na 45 °C) a zmes sa miešala pri 40 až 45 °C počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila na 20 “C a výsledná hustá suspenzia sa miešala počas 16 hodín, potom sa odfiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s dvomi podielmi 2-propanolu

-9(300 ml, potom 500 ml), odsala sa do sucha a potom sa vysušila vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získal produkt vo forme bielych kryštálov (728 g).

Príklad 2

Tento príklad opisuje prípravu ŕrans-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamínu, soli kyseliny R-mandľovej (alternatívny názov (2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát ŕrans-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropanamínia.

Krok 1

Príprava kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej

Zmes pyridínu (15,5 kg) a piperidínu (0,72 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 90 °C. Pridala sa kyselina malónová (17,6 kg) a následne sa v priebehu 50 minút pomaly pridal 3,4-difluórbenzaldehyd (12,0 kg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas ďalších 4 hodín a 36 minút. Pridala sa voda (58,5 kg) a potom sa z reaktora pri zníženom tlaku oddestilovalo 32 litrov zmesi pyridín/voda. Reakčná zmes sa v priebehu 40 minút okyslila na hodnotu pH 1, s použitím 37 % kyseliny chlorovodíkovej (6,4 kg), následne sa zmes ochladila na teplotu 25 °C za intenzívneho miešania. Pevné podiely sa zachytili filtráciou, premyli sa dvakrát s 1 % kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litra na premytie), jedenkrát s vodou (61 I) a potom sa na filtri dôkladne zbavili kvapaliny. Produkt sa následne sušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas 24 hodín a 40 minút, pričom sa získalo 13,7 kg kryštalického produktu.

Krok 2

Príprava chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej

Zmes (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej kyseliny (8,2 kg), toluénu (7,4 kg) a pyridínu (0,18 kg) sa za miešania zahriala na teplotu 65 °C a potom sa v priebehu 30 minút pridal tionylchlorid (7,4 kg). Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 15 minút, až pokým adícia nebola ukončená, a potom sa zriedila s toluénom (8,7 kg). Nadbytok tionylchloridu, oxidu siričitého a chlorovodíka sa potom oddestiloval, spolu s toluénom (10 I), pri zníženom tlaku, pričom sa získal

- 10roztok chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 9 kg) v toluéne.

Krok 3

Príprava (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4difluórfenyl)-2-propénovej

Roztok L-mentolu (7,1 kg) v toluéne (8,5 kg) sa za miešania pri teplote 65 °C pridal v priebehu 20 minút k roztoku chloridu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2propénovej (pripravenému ako je uvedené v kroku 2) a pyridínu (0,18 kg, 2,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas ďalších 4 hodín a 40 minút, až pokým adícia nebola ukončená, potom sa ochladila na teplotu 25 °C a miešala sa ešte 14 hodín. Roztok sa zriedil s toluénom (16 kg),premyl sa s5% vodným chloridom sodným (6,4 kg), potom so 6 % hydrogenuhličitanom sodným (6,47 kg) a napokon s vodou (6,1 kg). Roztok sa azeotropicky vysušil oddestilovaním rozpúšťadla (201) pri zníženom tlaku. Pridal sa dimetylsulfoxid (33,9 kg) a zostávajúci toluén sa oddestiloval pri zníženom tlaku, pričom sa získalo 47,3 kg roztoku (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4difluórfenyl)-2-propénovej (približne 13,3 kg) v dimetylsulfoxide.

Krok 4

Príprava dimetylsulfoxóniummetylid-(dimetyl(metylén)oxo-X⁶-sulfánu

Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), pripravený zomletím granúl hydroxidu sodného na rotačnom mlyne cez 1 mm kovové sito, a trimetylsulfoxóníumjodid (6,2 kg) sa miešali v dimetylsulfoxide (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C počas 90 minút. Roztok sa použil priamo pri príprave (1 R,2S;5R)-2/zopropyl-5-metylcykloľiexylesteru kyseliny ŕrans-2-(3;4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.

Krok 5

Príprava (1 R,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-2-(3;4difluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej.

- 11 Roztok (1R,2S,SR)-2-/'zopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4difluórfenyl)-2-propénovej (približne 8,6 kg) v dimetylsulfoxide (približne 27,9 kg) sa za miešania v priebehu 20 minút pridal k zmesi dimetylsulfoxóniummetylidu (približne 2,6 kg, pripraveného ako je opísané vyššie), jodidu sodného (približne 4,2 kg), vody (približne 500 g) a hydroxidu sodného (približne 56 g) v dimetylsulfoxide (27,7 kg) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín a 50 minút pri teplote 25 °C, potom sa použila priamo na prípravu (1R,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexyiesteru kyseliny frans-(1R,2R)-2(3;4-difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej.

Krok 6

Príprava (1R,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-( 1 R,2R)-2(3;4-difluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej

Surový roztok (1R,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-2-(3;4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej, pripravený ako je opísané v kroku 5, sa zahrieval za miešania pri teplote od 25 °C do 50 °C počas jednej hodiny a teplota sa udržiavala počas ďalšej jednej hodiny. Zmes sa potom za miešania ochladila z 50 °C na 35 °C počas 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 35 °C počas ďalšej jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 26 °C v priebehu 4 hodín, udržiavala sa pri teplote 26 °C počas jednej hodiny, potom sa ochladila na teplotu 19 °C v priebehu 3 hodín a udržiavala sa pri teplote 19 °C počas 5 hodín a 10 minút. Produkt sa zachytil filtráciou, čím sa získala kryštalická pevná látka (2,7 kg), ktorá, ako sa ukázalo, pozostávala zo zmesi (1R,2S;5R)-2-/zopropyl-5metylcyklohexylesteru kyseliny trans-(1 R,2R)-2-(3;4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (1,99 kg) a (1R,2S;5R)-2-/zopropyl-5metylcyklohexylesteru kyseliny trans-(1 S, 25)-2-(3 ;4-d if I uór-feny I)cyklopropánkarboxylovej (85 g).

Krok 7

Príprava trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej kyseliny (1 R,2S;5R)-2-/zopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny trans-(1 R,2R)-2-(3;4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (9,6 kg, 91,8% diastereoizomérny nadbytok)

- 12 sa rozpustil v etanole (13,8 kg) a zahrial sa za miešania na teplotu 46 °C. V priebehu 20 minút sa pridal 45 %-ný vodný hydroxid sodný (3,1 kg) a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 27 minút. Rozpúšťadlo (28 I) sa oddestilovalo z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku a zmes sa potom ochladila na teplotu 24 °C a zriedila sa s vodou (29,3 kg), a následne sa uvoľnený mentol extrahoval do toluénu (3 premytia, každé s 3,3 kg). Zostávajúci vodný materiál sa okyslil na hodnotu pH 2, s použitím 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 I) a produkt sa extrahoval do toluénu (8,6 kg, potom dve ďalšie premytia so 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluénové extrakty sa premyli s 1 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (4,9 I), potom sa zriedili s ďalším toluénom (4,2 kg) a azeotropicky sa vysušili oddestilovaním rozpúšťadla (25 I) pri zníženom tlaku. Po konečnom zriedení s toluénom (24,2 kg) nasledovalo oddestilovanie rozpúšťadla pri zníženom tlaku (10 I), pričom sa získal roztok obsahujúci ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4difluórfenyi)cyklopropánkarboxylovú kyselinu (približne 3,45 kg), ktorá bola vhodná na prípravu trans-O R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu.

Krok 8

Príprava trans-O R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu

Pyridín (70 ml) sa pridal k roztoku ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej kyseliny (približne 3,45 kg) v toluéne (približne 12 až 15 kg) ), pripravenej ako je opísané vyššie, a zmes sa potom zahriala na teplotu 65 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal tionylchlorid (2,3 kg) a zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Pridal sa tionylchlorid (0,5 kg) a zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín pri teplote 70 °C. Pridal sa konečný alikvotný podiel tionylchloridu (0,5 kg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 70 ’C, potom sa ochladila na 40 °C. Periodické prídavky toluénu (45 kg, 3 pridania, vždy 15 kg) sa uskutočnili v priebehu oddestilovania rozpúšťadla (približne 60 I) z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku, roztok trans-0 R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 I) sa potom ochladil na teplotu 20 °C.

Krok 9

Príprava trans-0 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu

- 13Roztok trans-(/\ R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 I), pripravený v kroku 8, sa pri teplote 1 °C pridal v priebehu 74 minút k zmesi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamóniumbromidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) vo vode (6,2 kg), za miešania pri teplote 1,5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a 55 minút, potom sa vodná vrstva zriedila s chladnou vodou (3,8 kg), krátko sa premiešala a následne sa rozdelila. Toluénová vrstva sa ešte raz premyla pri teplote 0 °C s vodou (3,8 kg), potom s 20 %-ným vodným chloridom sodným (3,8 I), a následne sa uskladnila pri teplote 3 °C na ďalšie použitie.

Krok 10

Príprava trans-(/\ R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamínu

Chladný roztok trans-(/\R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu, pripravený ako je opísané v kroku 9, sa za miešania pri teplote 100 °C pridal v priebehu 41 minút k toluénu (6,0 kg). Zmes sa miešala počas ďalších 5,5 minút pri teplote 100 °C, potom sa ochladila na 20 °C a za miešania pri teplote 80 °C sa pridala v priebehu 2 hodín a 15 minút ku kyseline chlorovodíkovej (3 M, 18,2 kg). Po 65 minútach sa roztok zriedil s vodou (34 kg) a ochladil sa na teplotu 25 °C. Toluénová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa zalkalizovala na hodnotu pH 12, s použitím 45 %-ného vodného hydroxidu sodného (3,8 kg) a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (31 kg) a premyl sa dvakrát s vodou (13,7 kg na premytie), pričom sa získal roztok obsahujúci trar>s-( 1 R, 2S)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8 % enantiomérny nadbytok) v etylacetáte (29,5 I).

Krok 11

Príprava trans-(/\R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánamínium (2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát

Kyselina R-(-)-mandľová (2,26 kg) sa za miešania pri teplote 17 °C pridala k roztoku obsahujúcemu (rans-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8 % enantiomérny nadbytok) v etylacetáte (45,3 I). Zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a 8 minút, potom sa prefiltrovala a dvakrát sa premyla s

- 14 etylacetátom (celkom 13,8 kg) Kryštalický produkt sa sušil pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 23 hodín, pričom sa získal ŕrans-(1 R,2S)-2-(3,4difluóiíenyl)cyklopropán-amínium (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát (4,45 kg).

Príklad 3

Tento príklad opisuje prípravu 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5pyrimidinamínu

Krok 1

4,6-Dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín

DH

HO

Voda (670 ml) sa pridala ku kyseline 2-tiobarbiturovej (200 g). Výsledná zmes sa miešala a po častiach sa pridal hydroxid sodný (126,3 g). Zmes sa miešala počas 40 minút, potom sa zriedila s vodou. Následne sa pridali 1-metyl-2pyrolidinón (400 ml) a 1-jódpropán (140,9 ml). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 22 hodín. Hodnota pH zmesi sa potom nastavila na 6,5, pridaním 1 M HCI (600 ml) v priebehu 30 minút, potom na pH 2,5 pridaním 6 M HCI (180 ml) v priebehu ďalších 30 minút. Výsledná suspenzia sa miešala počas 18 hodín a produkt sa izoloval filtráciou a následne sa premyl s vodou (4 x 100 ml), etanolom (200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku cez noc pri teplote 50 °C, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bieleho prášku (185 g).

Krok 2

4,6-Dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidín

OH 'N

HO 'N'

Etanol (25 ml), 4,6-dihydroxy-2-(propylsulfanyl)pyrimidín (krok 1; 5 g) a voda (25 ml) sa spolu miešali pri laboratórnej teplote. Pridal sa hydroxid sodný (1,02 g) a získal sa číry roztok. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu O’C a potom sa pridal octan sodný (9,42 g), pričom sa získal roztok A.

V oddelenej nádobe sa pripravil roztok p-toluidínu (3,0 g) vo vode (10 ml). K tomuto sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (37 %-ný vodný roztok, hmôt./hmôt.; 8,45 ml). Výsledná zmes sa ochladila na teplotu O’C a roztok dusitanu sodného (2,16 g) vo vode (10 ml) sa ochladil na teplotu 0 °C apo kvapkách sa v priebehu 30 minút pridal k reakčnej zmesi obsahujúcej toluidín. Teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 0 a 5 °C. Výsledná zmes sa ochladila na 0 °C a pridala sa k ochladenému (0 °C) roztoku A (teplota sa vzrástla na 8 °C). Výsledná žltá suspenzia sa miešala cez noc a hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 1, pridaním 6 M HCI. Zmes sa prefiltrovala a zachytený produkt sa premyl s vodným (25 ml) etanolom (10 ml). Produkt sa sušil pri zníženom tlaku a pri teplote 50 °C v priebehu 24 hodín, pričom sa získal produkt vo forme žltej pevnej látky (6,97 g).

Krok 3

4,6-Dich lór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidín

N'

Cl xÁ

Cľ

- 16 Pyridín (2,58 ml) sa pridal k miešanej, zahriatej (70 °C) suspenzii 4,6dihydroxy-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidínu (krok 2, 5 g) v toluéne (15 ml). K zmesi sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridal oxychlorid fosforu (18,7 ml) (exotermná reakcia do 94 °C). Reakčná zmes sa zahrievala počas ďalších 4,5 hodín, potom sa odparila. Zvyšok sa azeotropicky oddestiloval dvakrát s toluénom (2 x 30 ml). Zvyšok sa rozpustil v toluéne (50 ml) a prefiltroval sa, aby sa odstránili pevné podiely. Zachytený pevný podiel sa premyl s toluénom a spojené filtráty sa premyli s vodou (30 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Odparením sa získal produkt uvedený v názve (4,98 g), vo forme červeného oleja, ktorý státím pomaly vykryštalizoval.

Krok 4

Príprava 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamín ci

Miešaný roztok 4,6-dichlór-5-[(E)-2-(4-metylfenyl)diazenyl]-2-(propylsulfanyl)pyrimidínu (krok (3), 1,1 kg) v 2-propanole (16,6 kg) sa hydrogenoval počas jednej hodiny pri teplote 40 °C a tlaku 3,2 bar nad platinou na uhlíkovou katalyzátore (0,81 kg, 50 % hmôt./hmôt. Pt/C). Tlak plynného vodíka sa uvoľnil a reaktor sa prepláchol s dusíkom. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Zachytená pevná látka sa premyla s 2-propanolom (1,7 kg) a spojené filtráty sa zahustili pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa ochladil na teplotu 20 °C a rozpustil sa v etylacetáte (5 kg) a pridala sa voda (5,5 I). Hodnota pH miešanej zmesi sa upravila na pH 2, pridaním 3 M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (800 ml). Fázy sa nechali oddeliť a vodná fáza sa zlikvidovala. K organickej fáze sa pridala voda (2,75 I) a hodnota pH sa upravila na 2, pridaním malého množstva 3 M HCI (45 ml). Vodná fáza sa oddelila a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získal 4,6dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamín, vo forme červenkastého viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát, ktorá sa rozpustil v etanole (8,5 kg). Rozpúšťadlo (6,5 I zmesi etanol/etylacetát) sa potom odstránilo destiláciou pri zníženom tlaku.

- 17 Ku zvyšku sa pridal ďalší podiel etanolu (4,5 kg) a destilácia sa opakovala, pričom sa odstránilo 6,5 I rozpúšťadla. Etanolový roztok produktu sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

Príklad 4

Tento príklad opisuje prípravu [1 S-[1 ος2ος3β(1 S*,2R*),5p]]-3-[7-[2-(3,4difluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidín-3-yl]-5(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-1,2-diolu (alternatívny názov (1 S,2S,3R,5S)-3[7{[(1 R,2S)-2-,(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylsulfanyl)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-1,2-cyklopentanediolu).

Krok 1

Príprava [3aR-(3ac0c(6o(6ac)]-2-[[6-[[5-amino-6-chlór-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl]amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alterna-tívny názov 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4pyrimidinyl]-amino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy]-1 etanol).

ci

Etanolový roztok 4,6-dichlór-2-(propylsulfanyl)-5-pyrimidinamínu, (pripravený ako je opísané v príklade 3, krok 4) sa pridal k zmesi 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl]oxy}-1 -etanolu a soli kyseliny L-vínnej (v pomere 1 : 1) (1,18 kg). K výslednej miešanej hustej suspenzii sa nadávkoval trietylamín (0,95 kg), pričom sa teplota udržiavala medzi 20 a 25 °C. Reaktor sa utesnil a teplota sa zvýšila na 120 až 125 °C. Reakčná zmes sa udržiavala v tomto teplotnom rozsahu počas 30 hodín, potom sa zmes ochladila na teplotu 75 °C a tlak sa uvoľnil. Teplota zmesi sa nastavila na 50 °C a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri zníženom tlaku a pri teplote 30 až 40 °C. Pridali sa etylacetát

- 18(4,95 kg) a voda (5,5 I), hodnota pH zmesi sa nastavila na pH 5, pridaním 3 M kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla s 15 % hmôt./hmôt. soľankou (5,5 I), potom sa oddelila. Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku (odstránilo sa 4,8 I rozpúšťadla), čím sa získal 2[((3aR₁4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}-2,2dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]-dioxol-4-yl)oxy]-1-etanolu vo forme hnedočerveného viskózneho oleja obsahujúceho etylacetát. Produkt sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

Krok 2

Príprava [3aR-(3aq4q6o;6ac)]-2-[[6-[7-chlór-5-(propyltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]oxy]etanolu (alternatívny názov 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propyísulfanyl)-3H[1,2,3jtriazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][ 1,3jdioxol-4-yl)oxy}-1 -etanol).

ci o

2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-Amino-6-chlór-2-(propylsulfanyl)-4-pyrimidinyljamino}-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta[d][1,3]dioxol-4-yl)oxy]-1-etanol, ktorý sa pripravil v kroku 1, sa rozpustil v kyseline octovej (5,75 kg) a vode (650 ml). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu 2 °C (za miešania) a pridával sa roztok dusitanu sodného (232 g) vo vode (1,25 I), tak, aby sa teplota zmesi udržiavala pod 7 °C. Zmes sa potom nechala zahriať na 7 °C a následne sa pridal etylacetát (8,9 kg). Pridal sa vodný roztok uhličitanu draselného (4 I, 37 %, hmôt./hmôt.). Zmes sa oddelila a organická fáza sa premyla s ďalším vodným roztokom uhličitanu draselného (3,8 kg, 21 %, hmôt./hmôt.). Vodná fáza sa zlikvidovala a organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získala zlúčenina

- 19 uvedená v podnázve, vo forme červeno-hnedého viskózneho oleja, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

Krok 3

Príprava {3aR-[3ao,4q6c(1 R*,2S*),6acj}-2-[6-((7-[2-(3,4-difluórfenyl)-cyklopropyl]amino-5-(propyltio}-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl)oxy]etanolu (alternatívny názov 2({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7{[(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5(propylsulfanyl)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1-etanol).

trans-^ R,2S)-2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropanamínium (2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát (0,77kg) sa nadávkoval do nádoby a následne sa pridal roztok 2({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-chlór-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1 -etanolu (pripraveného ako je opísané v kroku 2), rozpustený v acetonitrile (3,85 kg). K výslednej zmesi sa za miešania pridal trietylamín (0,81 kg) takou rýchlosťou, aby sa reakčná teplota udržiavala medzi 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas 13 hodín, potom sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 °C. K zvyšku sa pridal etylacetát (8,1 kg) a voda (4,6 I). Hodnota pH miešanej dvojfázovej zmesi sa nastavila na pH 4, pridaním 3 M HCI (450 ml). Zmes sa potom nechala usadiť a oddelila sa. Vodná fáza sa oddelila a zachytená organická fáza sa premyla s 15 % hmôt./hmôt. vodného roztoku chloridu sodného (4,15 kg), organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku pri teplote 30 až 50 °C, pričom sa získala surová zlúčenina uvedená v názve, vo forme červeného oleja, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.

-20Krok 4

Príprava [1S-[1o,2c(3p(1S*,2R*),5p]-3-[7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamino]-5 (propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán1,2-diol (alternatívny názov (1 S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1 R,2S)-2-(3,4 difluórfenyl)cyklopropyl]-amino}-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-1,2-cyklopentándioJ)

Vodná kyselina chlorovodíková (3 M, 4,8 I) sa pridala k miešanému roztoku 2-( {(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1 R,2S)-2-(3,4-dif luórfenyl)cyklopropyl]amino}-5(propyl-sulfanyl)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-3aHcyclopenta-[d][1,3]dioxol-4-yl}oxy)-1-etanolu (1,931 kg) v metanole (13,4 kg), pričom teplota sa počas pridávania udržiavala medzi 20 a 25 °C. Zmes sa potom miešala počas 24 hodín pri teplote 20 °C. Následne sa pridal hydroxid sodný (45 %, hmôt./hmôt., vodný roztok; 780 ml) na nastavenie hodnoty pH zmesi na pH 7,2. Potom sa metanol odstránil destiláciou pri zníženom tlaku a pridal sa etylacetát (14,3 kg). Zmes sa zahriala na teplotu 45 °C a vodná vrstva sa oddelila. Organická fáza sa následne premyla s 15 % hmôt./hmôt. vodného roztoku chloridu sodného (7,2 kg). Etylacetát (10 1) sa odstránil destiláciou pri zníženom tlaku. Pridal sa čerstvý etylacetát (7,2 kg) a zmes sa prefiltrovala. Filter sa premyl s etylacetátom (1,5 kg). Spojené filtráty sa vysušili opakovaným pridávaním/oddestilovaním etylacetátu. Keď sa roztok vysušil, obsah produktu v etylacetátovom roztoku sa stanovil chromatografickou analýzou a zistilo sa, že obsahuje 1016 g produktu, koncentrácia etylacetátu sa nastavila tak, aby sa dosiahla koncentrácia 5 ml etylacetátu na 1 g surového produktu. Etylacetátový roztok sa zahrial na teplotu 47 °C a potom sa v priebehu 15 minút pridal /zo-oktán (2,5 ml/g produktu, 2540 ml). Výsledná suspenzia sa miešala počas 30 minút, potom sa v priebehu 5 minút pridal ďalší /zo-oktán (2540 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 48 až 50 C počas

-21 30 minút a potom sa v priebehu 3 hodín ochladila na teplotu 20 °C. Suspenzia sa miešala pri teplote 20 °C počas 6,5 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla sa so zmesou obsahujúcou /'zo-oktán (1,25 kg) a etylacetát (1,6 kg). Spojené pevné podiely sa vysušili vo vákuu, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (920 g).

Ak to je potrebné, surový produkt sa môže prečistiť s použitím jedného z nasledujúcich postupov.

Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát//'zo-oktán

Surový produkt sa rozpustil v etylacetáte (4,8 ml/g) pri teplote 55 °C, potom sa prefiltroval, pričom sa odstránili pevné častice. Číry roztok sa opäť vložil do reaktora na rekryštalizáciu a teplota sa nastavila na 50 °C. Potom sa v priebehu 10 minút pridal /zo-oktán (4,8 ml/g). Suspenzia sa nechala stáť počas 30 minút, po ktorých sa ochladila na 20 °C v priebehu 2 až 3 hodín a nakoniec sa teplota udržiavala pri 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s /'zo-oktánom (2 x 1,5 ml/g). Produkt sa vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).

Suspenzia s n-butylacetátom

Surový produkt sa suspendoval v n-butylacetáte 4 ml/g a miešal sa pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Suspenzia sa ochladila na teplotu 0 °C v priebehu 3 až 4 hodín a udržiavala sa pri 0 °C počas jednej hodiny. Produkt sa prefiltroval a premyl sa s 2 ml/g chladného n-butylacetátu (< 0 °C). Produkt sa potom vysušil vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).

Suspenzia s /'zo-propanolom

Surový produkt sa suspendoval v /'zo-propanole 3 ml/g a miešal sa pri teplote 50 °C počas 72 hodín. Suspenzia sa potom ochladila na teplotu 20 °C v priebehu 3 hodín a teplota sa udržiavala na 20 °C počas približne 30 minút. Produkt sa potom prefiltroval a premyl sa s 1 ml/g chladného /'zo-propanolu (< 0 °C). Napokon sa produkt vysušil pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C, pričom sa získal čistý produkt (čistota > 98 %, podľa HPLC analýzy).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca I
2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca II h₂n

Cl so soľou zlúčeniny vzorca III

HO

NH.

(Hl)
3. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca IV ci (iv)

Ar-^ „N N cr

-o kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ci_₄alkylovou skupinou alebo CM-alIkoxyskupinou; pričom sa získa zlúčenina vzorca

- 23 II, a reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou vzorca III, za získania zlúčeniny vzorca I.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II vyznačujúci sa tým, že zahrňuje hydrogenáciu zlúčeniny vzorca IV

ΟΙ (IV)

Ar

Cl kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, C^alkylovou skupinou alebo Ci.₄-alkoxyskupinou.
5. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca II podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje chloráciu zlúčeniny vzorca VIII kde Ar znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ο_μ4alkylovou skupinou alebo C-|.₄-allkoxyskupinou, pričom sa získa zlúčenina vzorca IV, a potom hydrogenáciu zlúčeniny vzorca IV.
6. Použitie zlúčeniny vzorca I na prípravu zlúčeniny vzorca A spôsobom, ktorý zahrňuje (a) reakciu zlúčeniny vzorca I s dusitanom alkalického kovu v prítomnosti vhodnej kyseliny, pričom sa pripraví zlúčenina vzorca VII .OH

Cl

N

N \

N N S (VII) (b) kopulovanie zlúčeniny vzorca VII so zlúčeninou vzorca VI (c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca V, za získania zlúčeniny vzorca A.

- 25
7. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca III (III) vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu kyselinou.
8. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca III zlúčeniny vzorca III s potrebnou (Hl) vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky (a) prípravy zlúčeniny vzorca XI reakciou zlúčeniny vzorca XII s benzylchlórmravčanom (b) prípravu zlúčeniny vzorca X

- 26 Ο

R\ Ji o

(X) reakciou zlúčeniny vzorca XI so zlúčeninou L-CH₂CO₂R* (kde R* znamená C1.4alkylovú skupinu; a L predstavuje odstupujúcu skupinu);

(c) prípravu zlúčeniny vzorca IX redukciou zlúčeniny vzorca X;

(d) prípravu zlúčeniny vzorca III (III) ^č’hn

OH odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca IX; a (e) prípravu soli zlúčeniny vzorca III reakciou zlúčeniny vzorca III s potrebnou kyselinou.
9. Medziprodukt zlúčeniny vzorca II, IV, VII, VIII, X alebo XI alebo soli zlúčeniny vzorca III.