MX2014006190A - Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. - Google Patents
Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma.Info
- Publication number
- MX2014006190A MX2014006190A MX2014006190A MX2014006190A MX2014006190A MX 2014006190 A MX2014006190 A MX 2014006190A MX 2014006190 A MX2014006190 A MX 2014006190A MX 2014006190 A MX2014006190 A MX 2014006190A MX 2014006190 A MX2014006190 A MX 2014006190A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- ticagrelor
- crystalline form
- solvent
- ether
- suspension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de ticagrelor, un proceso para la preparación de la misma, composiciones farmacéuticas que comprenden dicha nueva forma cristalina de ticagrelor, y al uso de la forma cristalina de ticagrelor como medicamento.
Description
NUEVA FORMA. CRISTALINA DE TICAGRELOR Y PROCESO PARA LA
PREPARACIÓN DE LA MISMA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del ticagrelor, un proceso para la preparación de la misma, composiciones farmacéuticas que comprenden dicha nueva forma cristalina del ticagrelor, y al uso de la nueva forma cristalina del ticagrelor como medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las Patentes Norteamericanas Nos. 6,251,910 y 6,525,060 describen una variedad de derivados de pirimidina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados y métodos para el uso de los mismos. Estos compuestos actúan como antagonistas del receptor P2T (P2YADp o P2TAC) y estos se indican para el uso en terapia como inhibidores de la activación, la agregación y la desgranulación de las plaquetas, promotores de la desagregación de las plaquetas y agentes antitrombóticos. Entre estos, el Ticagrelor, [1S- (1a, 2a, 3ß (1S*, 2R*) , 5ß] -3- [7- [2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil] ammino] -5- (propiltio) -3H-1,2, 3-triazolo [4 , 5-d] pirimidin-3-il ) -5- (2-hidroxietoxi) -ciclopentano-1 , 2-diol , actúa como Inhibidor de captación de adenosina, Inhibidor de la agregación de las plaquetas, antagonista del purinoreceptor P2Y12 e inhibidor de la
coagulación. Este está dedicado al tratamiento de la trombosis, angina, Enfermedades cardiacas isquémicas y enfermedades de la arteria coronaria. El ticagrelor se representa por la siguiente fórmula estructural I:
El ticagrelor es el primer antagonista del receptor de adenosin difosfato oral de enlace reversible y es químicamente distinto de los compuestos de tienopiridina similares a clopidrogrel . Este inhibe selectivamente el receptor P2Y12, un receptor objetivo clave para el ADP. El bloqueo del receptor ADP inhibe la acción de las plaquetas en la sangre, reduciendo los eventos trombóticos recurrentes. El fármaco ha mostrado una eficacia primaria estadísticamente significativa contra el clopidogrel (Plavix) , prescrito ampliamente en la prevención de eventos cardiovasculares (CV) , incluyendo el infarto al miocardio (ataques cardiacos), apoplejía, y muerte cardiovascular en pacientes con ACS.
Varios procesos para la preparación del ticagrelor, sus enantiómeros y los compuestos relacionados, y sus sales aceptables farmacéuticamente, se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,251,910; 6,525,060; 6,974,868;
7,067,663; y 7,250,419; las solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. 2007/0265282, 2007/0293513 y
2008/0214812; y las Patentes Europeas Nos. EP0996621 y EP1135391; y las Publicaciones PCT Nos. WO2008/018823 y WO2010/030022 .
De acuerdo con la Patente Norteamericana No. 5,747,496, el , 6-dicloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidina de la fórmula II se prepara agregando yoduro de propilo a una suspensión de 4 , 6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina en agua conteniendo hidróxido de sodio; la mezcla de reacción se agita durante 2 semanas y entonces, la masa de reacción se concentra a la mitad del volumen; seguido por la adición de ácido clorhídrico y aislamiento del producto mediante filtración, para producir 2-propiltio-pirimidino-4 , 6-diol . El 2-propiltio-pirimidino-4, 6-diol se hace reacción entonces con ácido nítrico fumante en exceso para producir 5-nitro-2-propiltiopirimidino-4, 6-diol. El 5-nitro-2-propiltiopirimidino-4 , 6-diol se hace reaccionar con cloruro de fosforilo en presencia de N,N-dimetilamina a reflujo, para producir una masa de reacción. La masa de reacción enfriada se vierte sobre hielo, seguido por la extracción con dietil éter para dar una solución; entonces, los extractos combinados se secan y se concentran. El residuo se somete a cromatografía (Si02, gasolina ligera) para producir 4, 6-dicloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidina.
De acuerdo con la Patente Norteamericana No. 6,525,060,
el ticagrelor se prepara mediante la condensación del 4,6-dicloro-5-nitro-2- (propiltio) pirimidina con sal de clorhidrato de [3aR- (3ao¡, 4a, 6a, 6aa) -6-amino-tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol, en presencia de N,N-diisopropiletilamina en tetrahidrofurano para producir [3aR-(3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [ [ 6-cloro-5-nitro-2- (propiltio) -pirimidin-4-il] amino] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l , 3-dioxol-4-ol, seguido por reducción en presencia de polvo de fierro en ácido acético, para producir [ 3aR- ( 3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [ [ 5-amino-6-cloro-2- (propiltio) -pirimidin-4-il] amino] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol, el cual se hace reaccionar entonces con nitrito de isoamilo, para producir [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-cloro-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo[4,5-d] -pirimidin-3-il] tet ahidro-2 , 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol .
El compuesto de triazolo [ , 5-d] pirimidino se hace reacción con amoniaco en tetrahidrofurano, para producir [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [7-amino-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol, el cual se hace reaccionar entonces con una solución de metil éster del ácido trifluorometanosulfoniloxiacetico en tetrahidrofurano, en presencia de butilitio, para producir metil éster del ácido [3aR- (3aa, 4a, 6a, 6aa) ] -6- [ [7 -amino-5- (pripiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-
ciclopenta-1, 3-dioxol-4-ol] oxi] acético, seguido por bromación en presencia de nitrito de isoamilo en bromoformo, para producir metil éster del ácido [ [3aR- (3a , 4a, 6a, 6aa) ] -6- [ [7-bromo-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol] oxi] acético .
El compuesto de bromo resultante se hace reaccionar entonces con sal de [R- (R*, R*) [-2, 3-dihidroxibutanodioato de (lR-trans) -2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropanamina (1:1) en presencia de N, -diisopropiletilamina en diclorometano, para producir metil éster del ácido [3aR- (3aa, 4a, 6 (IR*, 2S*) , 6aa] ] - [ [6- [7- [ [2- (3, -difluorofenil) ciclopropil] amino] -5- (propiltio ) -3H- 1,2, 3-triazolo [4, 5-d] -pirimidin-3-il] tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l , 3-dioxol-4-ol ] oxi ] acético, seguido por la reacción con DIBAL-H en tetrahidrofurano, para producir [3aR- [3aa, 4a, 6 ( IR* , 2S* ) , 6aa] ]-[[6-[7-[[2-(3, 4-difluorofenil) -ciclopropil] amino] -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4 , 5-d] -pirimidin-3-il] tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-ol] oxi] -etanol, el cual se trata entonces con ácido trifluorocético en agua, para producir [1S- (1a,2a, 3ß (1S*, 2 *) , 5ß) ] -3- [7- (3, -difluorofenil) ciclopropil] -amino] -5-8propiltio) -3H-1, 2 , 3-triazolo [4 , 5-d] pirimidin-3-il ) -5- (2-hidroxietoxi) -ciclopentano-1, 2-diol (ticagrelor) .
La Solicitud de Patente Norteamericana No. 2007/0293513 (conocida de aquí en adelante como la solicitud ?512) describe
cuatro formar cristalinas (los polimorfos I, II, III y IV) del compuesto de la fórmula 0 (ticagrelor) , los procesos para su preparación, y caracteriza los polimorfos mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (P-XRD) y los puntos de fusión, los cuales se determinaron usando calorimetría de exploración diferencial (DSC) .
La solicitud '513 muestra una forma amorfa del ticagrelor (Forma a), y un proceso para prepararla. De acuerdo con las enseñanzas de la solicitud ?513, el ticagrelor en forma sustancialmente amorfa se produce mediante un proceso, el cual comprende secar por congelamiento o secar por rociado una solución de ticagrelor, usando un sistema de solventes adecuado por ejemplo, etanol/agua. De acuerdo con el proceso ejemplificado en la solicitud ^513, la Forma o¡ del ticagrelor se prepara disolviendo el ticagrelor en una solución acuosa al 50% de etanol, seguido por la adición gota a gota de agua y después secado por congelamiento de la solución saturada resultante usando instrumentación Virtis, bajo las siguientes condiciones (2170 mT de vacío, tiempo de funcionamiento 20.2 horas, temperatura del condensado de -52°C, temperatura ambiente 20.3°C) .
Existe un fuerte deseo técnico y comercial para desarrollar un proceso modificado para la preparación de la nueva forma cristalina de ticagrelor, con el fin de superar los problemas asociados con los procesos de la técnica previa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han descubierto ahora de forma sorprendente e inesperada una nueva forma cristalina del ticagrelor .
La nueva forma cristalina de ticagrelor se puede reproducir de forma consistente, no tiene la tendencia de convertirse a otras formas, y resulta ser más estable. La nueva forma cristalina descrita en este documento, exhibe propiedades que la hacen adecuada para formular el ticagrelor.
Un aspecto abarcado en este documento es un proceso para preparar la nueva forma cristalina del ticagrelor.
En otro aspecto, en este documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende dicha nueva forma cristalina del ticagrelor, la cual, preferiblemente está esencialmente libre de las formas cristalinas como se describen en este documento, y uno o más excipientes aceptables .
En aun otro aspecto, aqui se proporciona una composición farmacéutica que comprende la nueva forma cristalina de ticagrelor, la cual preferiblemente está esencialmente libre de las formas cristalinas producidas mediante el proceso descrito aqui, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente .
En aun otro aspecto, aqui se abarca un proceso para preparar una formulación farmacéutica, que comprende, combinar
dicha nueva forma cristalina del ticagrelor, la cual preferiblemente esta esencialmente libre de las formas cristalinas, con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente .
La nueva forma cristalina del ticagrelor, de las formas cristalinas descritas aquí, para ser usada en composiciones farmacéuticas, puede tener un tamaño de partícula D90 menor o igual a aproximadamente 400 micrones, específicamente de aproximadamente 1 micrón a aproximadamente 300 micrones, y más específicamente de aproximadamente 10 micrones a aproximadamente 150 micrones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRD) de la nueva forma cristalina del ticagrelor.
La Figura 2 ilustra el termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la nueva forma cristalina del ticagrelor .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se indique de otra manera, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y el ámbito de los varios términos usados para describir la invención de este documento.
El término "aceptable farmacéuticamente" significa aquello, lo cual es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que por lo general no son toxicas y no
biológicamente indeseables, e incluye aquello, lo cual es aceptable para uso veterinario y/o uso terapéutico humano.
El término "composición farmacéutica" tiene la intención de abarcar un producto farmacéutico que incluya el o los ingredientes activos, excipientes aceptables farmacéuticamente que constituyen el portador, asi como cualquier producto, el cual resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, la formación de complejos o la agregación de dos o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas abarcan cualquier composición producida mezclando el ingrediente activo, la dispersión o el compuesto del ingrediente activo, el o los ingredientes activos adicionales, y excipientes aceptables farmacéuticamente.
El término "cantidad efectiva terapéuticamente" como se usa en este documento, significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar un estado, trastorno o condición, es suficiente para llevar a cabo tal tratamiento. La "cantidad efectiva terapéuticamente" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, el peso, la condición física y el grado de reacción del mamífero a ser tratado.
El término "administrar o administración" como se usa en este documento, significa proporcionar una cantidad efectiva terapéuticamente de un ingrediente activo, a una ubicación particular dentro del anfitrión, que produzca una
concentración en sangre efectiva terapéuticamente del ingrediente activo en la ubicación particular. Esto puede ser logrado, por ejemplo, mediante administración tópica, local o sistémica del ingrediente activo al anfitrión.
El término "agente de amortiguamiento" como se usa aqui, quiere dar a entender un compuesto usado para resistir el cambio del pH por dilución o adición de ácidos o álcalis. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato monobásico de sodio y citrato de sodio anhidro y deshidrato y otros de tales materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "agente edulcorante" como se usa aqui, quiere decir un compuesto usado para impartir dulzor a una formulación. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, aspartame, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol, sacarosa, fructuosa, y otros de tales materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "aglutinantes" como se usa aqui, quiere decir las sustancias usadas para provocar la adhesión de partículas pulverulentas en gránulos. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación. acacia, ácido algínico, tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ejemplo, NuTab) , etilcelulosa,
gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, almidón, polietilenglicol, goma de guar, polisacárido, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC(™) F68, PLURONIC (™) F127 , colágeno, albúmina, celulosa en solventes no acuosos, polipropilenglicol , copolímero de polioxietileno-polipropileno, polietileno éster, polietileno sorbitan éster, óxido de polietileno, celulosa microcristalina, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidas por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término, "diluyente" o "rellenador" como se usa aquí, quiere decir las sustancias inertes usadas como rellenadores, para crear el volumen deseado, las propiedades de flujo, y las características de compresión en la preparación de formulaciones de dosificación sólidas. Tale compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico, caolín, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, almidón, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "deslizante" como se usa aquí, quiere decir, los agentes usados en las formulaciones de dosificación sólidas para mejorar las propiedades de flujo durante la compresión de las tabletas y para producir un efecto
antiaglomerante. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, sílice coloidal, silicato de calcio, silicato de magnesio, hidrogel de silicio, almidón de maíz, talco, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "lubricante" como de usa aquí, quiere decir las sustancias usadas en las formulaciones de dosificación sólidas, para reducir la fricción durante la compresión de las dosis sólidas. Tales compuestos incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, estearato de zinc, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "disgregante" como se usa aquí, quiere decir un compuesto usado en las formulaciones de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en partículas más pequeñas, las cuales se dispersan o disuelven más fácilmente. Los disgregantes ejemplares incluyen, a manera de ejemplo, y sin limitación, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidón pregelatinizado, edulcorantes, arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel (™) ) , carsium (por ejemplo, Amberlita (™) ) , alginatos, glicolato de almidón sódico, gomas, tales como
agar, goma de algarrobo, karaya, pectina, tragacanto, combinaciones de los mismos y otros de tales materiales conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica.
El término "agente de humedecimiento" como se usa aquí, quiere decir un compuesto usado para ayudar a lograr el contacto intimo entre las partículas sólidas y líquidos. Los agentes de humedecimiento ejemplares incluyen, a manera de ejemplo y sin limitación, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitan, polioxietilen alquil éteres (por ejemplo, éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000) , derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polioxietileno sorbitan ácido graso ésteres (por ejemplo, T EEN(™)s), polietilenglicoles , dióxido de silicio coloidal de estearatos de polioxietileno, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxil propilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, y polivinilpirrolidona (PVP) .
El término "micronización" usado aquí, significa un
proceso o método mediante el cual se reduce el tamaño de una población de partículas.
Como se usa aquí, los términos "micrón" o "µp?" que son iguales, hacen referencia a "micrómetro" el cual es lxlO"6 metros.
Como se usa aquí, "Distribución del Tamaño de Partícula (PSD)" significa la distribución del tamaño de volumen acumulativo de diámetros esféricos equivalentes cuando se determina por medio de difracción de láser en un equipo Malvern Master Sizer 2000 o sus equivalentes. "Distribución del tamaño de partícula medio, es decir, (D50)" significa correspondientemente la mediana de dicha distribución del tamaño de partícula.
Las características importantes del PSD son el (D90) el cual es el tamaño, en micrones, debajo del cual se encuentran 90% de las partículas en volumen, y el (D50) , el cual es el tamaño, en micrones, debajo del cual se encuentran 50% de las partículas en volumen. Por lo tanto, un D90 o d(0.9) de menos de 300 micrones significa que 90 por ciento de volumen de las partículas en una composición, tienen un diámetro menor a 300 micrones. El término "muy puro (a)" significa que tiene una pureza total, lo cual incluye tanto la pureza química y enantiomérica, mayor a aproximadamente 99%, específicamente mayor a aproximadamente 99.5%, y más específicamente mayor al 99.9% medido mediante HPLC.
Como se usa aquí, "temperatura de refluj o'V'punto de ebullición" significa la temperatura a la cual el solvente o el sistema de solventes hierve a reflujo o hierve a la presión atmosférica.
La presente invención se refiere a los siguientes artículos :
(1) La forma cristalina del ticagrelor de la Fórmula I:
caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 4.7810.2, 5.97+0.2, 6.91+0.2, 8.2510.2, 9.49+0.2, 11.95+0.2, 13.7610.2, 14.3110.2, 16.4210.2, 16.75+0.2, 18.99+0.2, 20.13+0.2, 20.41+0.2, 20.6710.2, 23.2110.2, 24.34+0.2 y 29.67+0.2 grados 2teta, cuando se usa longitud de onda de ánodo de cobre de ?=1.5406 Angstrom.
En particular, la forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con la presente invención está libre de los polimorfos I-IV de US 2007/0293513 Al, los cuales se describen enseguida:
Polimorfo I, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de
difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 5.2+0.1; 8.0+0.1, 9.6+0.1, 13.9+0.1, 1.44+0.1, 20.1+0.1, 20.7+0.1, 21.0+0.1, 21.310.1, 26.2±0.1 y 27.5±0.1 grados 2teta.
Polimorfo II, cuando esta sustancialmente puro y esencialmente en la forma anhidra, tiene un patrón de fracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 5.5+0.1, 6.810.1, 10.6±0.1, 13.5±0.1, 14.9±0.1, 18.3+0.1, 19.2+0.1, 22.7+0.1, 24.3+0.1, y 27.1+0.1 grados 2teta.
Polimorfo III, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 5.6+.0.1, 12.5±0.1, 14.0±0.1, 17.4±0.1, 18.4±0.1, 21.4+0.1, 22.210.1, 22.9+.0.1, 24,1+0.1 y 24.5+0.1 grados 2teta.
Polimorfo IV, cuando esta sustancialmente punto y esencialmente en forma anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a 4.9+0.1, 6.0+0.1, 9.2+0.1, 11.6+0.1, 12.80+0.1, 15.610.1, 16.4+0.1, 17.2+0.1, y 18.110.1 grados 2teta.
(2)La forma cristalina del ticagrelor del punto (1), en donde, la pureza química o quiral de la forma cristalina es mayor al 99%, específicamente mayor al 99.5%, cuando de mide mediante HPLC.
(3) La forma cristalina de ticagrelor de los puntos (1) o (2), en donde, dicha forma cristalina está esencialmente libre
de otras formas cristalinas.
(4) La forma cristalina de ticagrelor de cualquiera de los puntos precedentes, en donde, dicha forma cristalina está esencialmente libre de otras formas cristalina de ticagrelor, es decir, que no pueden ser detectadas otras formas cristalinas del ticagrelor mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo cuando se usa la longitud de onda del ánodo de cobre de ?=1.5406 Angstrom. Preferiblemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina del ticagrelor está libre de otros compuestos en forma cristalina, lo que significa que solo los picos de la forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con la invención (véase también la Figura 1) pueden ser detectados.
(5) La forma cristalina del ticagrelor de cualquiera de los puntos precedentes, que tiene un tamaño de partícula Dgo menor o igual a 400 micrones, específicamente 1 micrón a 300 micrones, cuando se determina por difracción de láser.
(6) El proceso para la preparación de la forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con los puntos 1-5, que comprende las etapas de:
a) proporcionar una primera solución o suspensión de ticagrelor en un primer solvente polar;
b) opcionalmente calentar dicha suspensión para obtener una primera solución clara;
c) agregar dicha primera solución en un segundo solvente
de éter, a una temperatura en el rango desde -70°C a menos de 5°C, o agregar un segundo solvente de éter en dicha primera solución, a una temperatura en el rango desde -70°C a menos de 5°C;
d) agregar un tercer solvente alcohol o éster; y
e) recuperar dicha forma cristalina del ticagrelor.
(7) El proceso del punto 6, en donde, el primer solvente polar en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste de un solvente de amida, una mezcla de solventes de amida, dimetil sulfóxido, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente el primer solvente polar se selecciona del grupo que consiste de dimetil formamida, dimetil acetamida, dimetil sulfóxido, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente, el primer solvente polar es N, N-dimetil formamida. El primer solvente polar también puede ser un solvente que consiste esencialmente de solventes polares, lo que significa que pequeñas cantidades de solventes no polares, como por ejemplo, hasta 10% en volumen de solventes no polares, también pueden estar presentes. Igualmente, si el primer solvente polar incluye los solventes preferidos definidos anteriormente, también pueden estar presentes pequeñas cantidades de otros solventes, como por ejemplo hasta 10% en volumen de otros solventes.
(8) El proceso del punto 6 o 7, en donde, el calentamiento de dicha suspensión en la etapa (b) se lleva a
cabo a una temperatura en el rango desde 45°C a 80°C, y preferiblemente a menos del punto de ebullición de la suspensión. "Menos del punto de ebullición de la suspensión" puede ser 1°C, 5°C, o 10°C menos del punto de ebullición de dicha suspensión. La suspensión puede ser calentada hasta que se forme una solución visualmente clara.
(9) El proceso de cualquiera de los puntos 6-8, en donde, el segundo solvente de éter se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, isopropil éter, diisopropil éter, dietil éter, y mezclas de los mismos; preferiblemente, el segundo solvente de éter es diisopropil éter. El segundo solvente de éter también puede ser un solvente que consiste esencialmente de solventes de éter, lo que significa que también pueden estar presentes pequeñas cantidades de solventes distintos a éter, como por ejemplo hasta 10% en volumen de solventes distintos de éter. Igualmente, si el segundo solvente de éter incluye los solventes de éter preferidos, definidos anteriormente, también pueden estar presentes pequeñas cantidades de otros solventes, como por ejemplo hasta 10% en volumen de otros solventes.
(10) El proceso de cualquiera de los puntos 6-9, en donde, el segundo solvente de éter en la etapa (c) se usa en 10 a 50 volúmenes, con base en el primer solvente polar.
(11) El proceso de cualquiera de los puntos 6-10, en donde, el tercer solvente alcohol o éster se selecciona del
grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropilico, acetato de etilo, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente, el tercer solvente de éster es acetato de etilo. El tercer solvente de alcohol o éster también puede ser un solvente que consiste esencialmente de solventes de alcohol y/o éster, lo que significa que también pueden estar presentes pequeñas cantidades de solventes distintos a alcohol o distintos a éster, como por ejemplo hasta 10% en volumen. Igualmente, si el tercer solvente de alcohol o éster incluye los solventes preferidos definidos anteriormente, también pueden estar presentes pequeñas cantidades de otros solventes, como por ejemplo, hasta 10% en volumen de otros solventes. Preferiblemente, el tercer solvente de alcohol o éster en la etapa (c) se usa en 0.5 a 5 volúmenes con base en el primer solvente polar.
(12) El proceso de cualquier de los puntos 6-11, en donde, la adición del tercer solvente de alcohol o éster en la etapa (d) tiene lugar bajo agitación, a una temperatura en el rango desde -20°C a 20°C o desde -10°C a 10°C. Preferiblemente, la adición del tercer solvente de alcohol o éster en la etapa (d) tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 0°C. Como se menciona en este documento, agregar un solvente a otro solvente en un rango de temperatura especifico, significa que la temperatura de un solvente se ajusta a una temperatura dentro de dicho rango y el otro
solvente, el cual será agregado, se agrega lentamente a dicho primer solvente, de modo tal que la temperatura pueda ser mantenida en el rango deseado. La adición de los solventes de acuerdo con la presente invención puede ser llevada a cabo bajo una atmosfera de nitrógeno.
(13) La forma cristalina de ticagrelor de la Fórmula I:
obtenible u obtenida usando un proceso como se define en cualquiera de los puntos 6-12.
(14) La composición farmacéutica, específicamente una forma de dosificación sólida o suspensión oral, que comprende la forma cristalina de ticagrelor de Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de los puntos 1-5 y 13, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente, preferiblemente en donde la composición farmacéutica está esencialmente libre de otras formas cristalinas, de modo tal que no pueden ser detectadas otras formas cristalinas del ticagrelor mediante la medición por difracción de rayos X en polvo, cuando se usa una longitud de onda del ánodo de Cobre de ?=1.540ß Angstrom.
(15) La forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con
cualquiera de los puntos 1-5 y 13 o la composición farmacéutica del punto 14 para ser usada como medicamento, preferiblemente para ser usado en la prevención de eventos cardiovasculares, incluyendo infarto al miocardio, apoplejía, y muerte cardiovascular, en pacientes con síndrome coronario agudo o para ser usado en el tratamiento de la trombosis, angina, Enfermedades cardiacas isquémicas y enfermedades de la arteria coronaria.
(16) El proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con el punto 14, en donde, el proceso comprende combinar la forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con cualquiera de los puntos 1-5 y 13, con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Los puntos anteriores se describen con más detalle a continuación .
De acuerdo con un aspecto, se proporciona una nueva forma cristalina del ticagrelor, la cual es preferiblemente una forma cristalina estable del ticagrelor, esencialmente libre de otras formas cristalinas.
La nueva forma cristalina de ticagrelor, la cual preferiblemente está sustancialmente libre de otras formas cristalinas, se caracteriza por un patrón de XRD en polvo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
La forma cristalina de ticagrelor se caracteriza por una o más de las siguientes propiedades:
I) un patrón de difracción de rayos X en polvo de acuerdo con la Figura 1;
ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en aproximadamente 4.78, 5.97, 6.91, 8.25, 9.49, 11.95, 13.76, 14.31, 16.42, 16.75, 18.99, 20.13, 20.41, 20.67, 23.21, 24.34, y 29.67±0.2 grados 2teta;
iii) el termograma de DSC sustancialmente de acuerdo con la Figura 2;
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un proceso para la preparación de la nueva forma cristalina de ticagrelor esencialmente libre de formas cristalinas, que comprende:
a) proporcionar una solución de ticagrelor en un primer volumen;
b) opcionalmente, calentar la suspensión para obtener una solución clara;
c) agregar la primera solución al segundo solvente a menor temperatura;
d) agregar el tercer solvente y
e) recuperar la nueva forma cristalina de ticagrelor.
La nueva forma cristalina de ticagrelor, la cual está esencialmente libre de otras formas cristalinas, obtenida mediante el proceso descrito aquí, es estable, reproducible de forma consistente, tiene buenas propiedades de disolución, y es particularmente adecuada para la preparación y el manejo a granel. La nueva forma cristalina de ticagrelor, esencialmente
libre de otras formas cristalinas, obtenida mediante el proceso descrito en este documento, es adecuada para formular el ticagrelor.
La etapa (a) para proporcionar una solución de ticagrelor incluye, disolver el ticagrelor en el solvente polar, tal como solvente de amida, u obtener una solución existente de una etapa de procesamiento previa. Los solventes de amida adecuados incluyen pero no se limitan a, dimetil formamida, dimetil acetamida y solventes distintos a amida, como dimetil sulfóxido.
El ticagrelor puede ser disuelto en el solvente a una temperatura inferior a aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente usado, específicamente a aproximadamente 45°C a aproximadamente 80°C, y aún más específicamente a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C.
La etapa (c) puede incluir la adición de la solución de la etapa (b) en el segundo solvente, tal como el solvente de éter a una temperatura inferior. El solvente de éter adecuado incluye, pero no se limita a, tetrahidrofurano, isopropil éter, diisopropil éter, dietil éter, y mezclas de los mismos. El solvente puede ser usado en aproximadamente 10 a 50 volúmenes y preferiblemente en aproximadamente 30-40 volúmenes. La etapa (c) también puede incluir la adición del segundo solvente de éter en la solución de la etapa (b) a menos temperatura. El solvente de éter adecuado incluye, pero
no se limita a, tetrahidrofurano, isopropil éter, diisopropil éter, dietil éter, y mezclas de los mismos. El Solvente puede ser usado en aproximadamente 10 a 50 volúmenes y preferiblemente en aproximadamente 30-40 volúmenes.
La segunda adición de solvente puede tener lugar a una temperatura inferior a 5°C específicamente de aproximadamente 0°C a aproximadamente -70°C, y aún más específicamente a aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
La etapa (d) incluye la adición del tercer solvente, tal como un alcohol, como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc., ésteres, como acetato de etilo, etc. La adición del tercer solvente preferiblemente tiene lugar bajo agitación, a una temperatura de aproximadamente 0°C.
Después de la terminación del proceso de adición, la masa resultante se agita preferiblemente a una temperatura, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 45°C desde aproximadamente 1 hora a 2 horas, durante al menos 1 horas y más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C, desde aproximadamente 1 hora.
La etapa (e) incluye recuperar una nueva forma cristalina de ticagrelor al colectar el sólido resultante de la mezcla de reacción, mediante varias técnicas conocidas en la técnica.
La nueva forma cristalina de ticagrelor obtenida mediante el proceso anterior puede ser secada además en, por ejemplo, un Secador de Bandeja al Vacío, Secador al Vacío Rotocon,
Secador de Paletas al Vacío o Rota valor de planta piloto, para reducir adicionalmente los solventes residuales. El secado puede ser llevado a cabo bajo presión reducida hasta que el contenido de solvente residual se reduzca a la cantidad deseada, tal como una cantidad que esté dentro de los límites proporcionados por las directivas de la International Conference on Harmonization of Technical Requeriments for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ("ICH") . El secado puede ser llevado a cabo de forma adecuada en un secador de bandeja, un horno al vacío, horno de aire, o usando un secador de lecho fluidificado, un secador rotatorio instantáneo, un secador instantáneo, y los similares. La selección del equipo de secado también está dentro de las habilidades ordinarias en la técnica.
La pureza total, incluyendo la pureza química y/o quiral de la nueva forma cristalina de ticagrelor, obtenida mediante el proceso descrito aquí, preferiblemente es mayor aproximadamente 99%, específicamente mayor a aproximadamente 99.5%, más específicamente mayor a aproximadamente 99.9% y más específicamente mayor a aproximadamente 99.95% cuando se mide por HPLC.
El ticagrelor cuando se usa aquí como el material inicial, puede ser obtenido mediante los procesos descritos en la técnica previa, por ejemplo, mediante el proceso descrito en las Patente Norteamericanas Nos. 6,251,910 y 6,525,060.
Además, aquí se abarca el uso de la nueva forma cristalina del ticagrelor para la fabricación de una composición farmacéutica, junto con un portador aceptable farmacéuticamente .
Una composición farmacéutica especifica de la nueva forma cristalina de ticagrelor se selecciona de una forma de dosificación sólida y una suspensión oral.
La nueva forma cristalina de las formas cristalinas de ticagrelor puede tener un tamaño de partícula D90 menor o igual a aproximadamente 400 micrones, específicamente de aproximadamente 1 micrón a aproximadamente 300 micrones, y más específicamente de aproximadamente 10 micrones a aproximadamente 150 micrones.
Los tamaños de partícula de la nueva forma cristalina de ticagrelor pueden ser producidos mediante un proceso mecánico para reducir el tamaño de las partículas, el cual incluye uno o más de corte, picado, trituración, molienda, pulverización, micronización, trituración y otros métodos de reducción del tamaño de partícula conocidos en la técnica, para traer la forma de estado sólido al rango de tamaño de partícula deseado .
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para tratar a los pacientes que sufren de trombosis, angina, Enfermedades cardiacas isquémicas y enfermedades de la arteria coronaria, que comprende administrar una cantidad efectiva
terapéuticamente de la nueva forma cristalina de ticagrelor, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de ticagrelor amorfo muy puro, esencialmente libre de formas cristalinas, junto con excipientes aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo con otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden la nueva forma cristalina de ticagrelor, preparada de acuerdo con el proceso descrito aquí, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas comprenden al menos una cantidad efectiva terapéuticamente de la nueva forma cristalina de ticagrelor. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a un paciente mamífero en una forma de dosificación, por ejemplo, sólida, líquida, en polvo, elixir, aerosol, jarabe, solución inyectable, etc. Las formas de dosificación pueden ser adaptadas para la administración a los pacientes por las rutas oral, bucal, parenteral, oftálmica, rectal y transdérmica o cualquier otra ruta de administración. Las formas de dosificación oral incluyen, pero no se limitan, a tabletas, pildoras, capsulas, jarabes, comprimidos, bolsas, suspensiones, polvos, grageas, elixires, y los similares. La nueva forma cristalina de ticagrelor también puede ser administrada como supositorios, ungüentos y suspensiones oftálmicas, y suspensiones parenterales, los cuales se administran mediante otras rutas.
Las composiciones farmacéuticas contienen además uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Los excipientes adecuados y las cantidades a usar pueden ser determinadas fácilmente por los científicos de formulación, con base en la experiencia y la consideración de los procedimientos estándar y los trabajos de referencia en el campo, por ejemplo, agentes amortiguadores, agentes edulcorantes, aglutinantes, diluyentes, rellenadores, lubricantes, agentes de humidificación, y disgregantes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación en capsulas contienen la nueva forma cristalina de ticagrelor dentro de cápsulas, las cuales pueden ser revestidas con gelatina. Las tabletas y los polvos también pueden ser revestidos con revestimientos entéricos, los agentes de revestimiento entérico adecuados incluyen acetato de celulosa de ácido ftálico, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, carboximetil etil celulosa, un copolímero de estireno y ácido maleico, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y los materiales similares, y si se desea los agentes de revestimiento pueden ser empleados con plastificantes adecuados y/o agentes de extensión. Las capsulas o tabletas revestidas pueden tener un revestimiento sobre la superficie de las mismas o pueden ser cápsulas o tabletas que comprenden un polvo o gránulos con revestimiento entérico.
Las composiciones de formación de tabletas pueden tener
pocos o muchos componentes, dependiendo del método de formación de tabletas usado, la velocidad de liberación deseada y otros factores. Por ejemplo, las composiciones descrita aquí pueden contener diluyentes tales como materiales derivados de celulosa, como sales de celulosa pulverizada, celulosa microcristalina, celulosa microfina, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa y otras celulosa sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; diluyentes inorgánicos, tales como carbonato de calcio y difosfato de calcio y otros diluyentes conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Aun otros diluyentes adecuados incluyen ceras, azúcares (por ejemplo lactosa) y alcoholes de azúcar tales como manitol y sorbitol, polímeros y copolímeros de acrilato, así como pectina, dextrina y gelatina.
Otros excipientes incluyen aglutinantes, tales como goma de acacia, almidón pregelatinizado, alginatos de sodio, glucosa y otros aglutinantes usados en los procesos de granulación húmeda y seca y de formación de tabletas por compresión directa; los disgregantes tales como el glicolato de almidón sódico, crospovidona, hidroxipropil celulosa poco sustituida y otros; lubricantes como estearato de magnesio y calcio y estearil fumarato de sodio; saborizantes; edulcorantes, conservadores; tintes aceptables
farmacéuticamente y deslizantes tales como dióxido de silicio.
DETALLES INSTRUMENTALES
Difracción de Rayos X en Polvo (P-XRD) :
El patrón de difracción de rayos X en polvo se obtuvo mediante un difractómetro de rayos X en polvo Bruker AXS, D8 Advance en la configuración Teta-Teta usando longitud de onda del ánodo de cobre (?=1.5406 Angstrom) operado a 40KV y 40mA. La muestra se analizó en el rango de exploración de 3-45° 2T; amplitud de paso = 0.01579°; y tiempo de medición por etapa = 0.11 segundos.
Calorimetría de Exploración Diferencia (DSC) del Termograma
El termograma de Calorimetría de Exploración Diferencial se obtuvo usando el instrumento Perkin Elmer Diamond DSC. El tipo de la capsula fue una capsula de aluminio perforada. El análisis se llevó a cabo bajo un flujo de gas de nitrógeno (20ml/min) , y rango de Temperatura 30°C a 250°C a una velocidad constante de aumento de temperatura de 10°C/min.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir que las personas experimentadas en la técnica practiquen la invención y son únicamente para ilustrar el proceso de esta invención. Sin embargo, no se pretende limitar de ninguna forma el ámbito de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Preparación de la nueva forma cristalina de Ticagrelor
[1S- [la, 2a, 3b (1S*,2R*) , 5b] ] -3 [7- [2- ( 3 , 4-difluorofenil) -ciclopropilamino] -5- (propiltio) -3H-1, 2 , 3-triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentano-1, 2-diol (10 gm) se disolvió en N, N-dimetilformamida (12 mi) a 60-55°C para obtener una solución clara. Esto fue seguido por la adición de diisopropil éter (225 mi) a -70°C, gota a gota bajo agitación y bajo una atmosfera de nitrógeno. La temperatura de la suspensión se elevó a 0°C. Se agregó acetato de etilo (20 mi) bajo agitación, a 0°C. La temperatura de la suspensión se elevó a 25-30°C. La suspensión resultante se agitó adicionalmente a 25-30°C durante 1 hora. El sólido resultante se filtró para obtener el ticagrelor (8 gm) .
Ejemplo 2
Preparación de la nueva forma cristalina de Ticagrelor
[1S- [la, 2a, 3b (1S*, 2R*) , 5b] ] -3- [7- [2- (3, -difluorofenil) -ciclopropilamino] -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo [4,5-d] pirimidin-3-il] -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentano-1, 2-diol (10 gm) se disolvió en N,N-dimetilformamida (12 mi) a 60-65°C para obtener una solución clara. Esto fue seguido por la adición de diisopropil éter (225 mi) a 0°C a 5°, gota a gota bajo agitación, y bajo una atmosfera de nitrógeno. La temperatura de la suspensión se elevó hasta 0°C. Se agregó acetato de etilo (20 mi) bajo agitación, a 0°C. La temperatura de la
suspensión se elevó a 25-30°C. La suspensión resultante se agitó adicionalmente a 25-30°C durante 1 hora. El sólido resultante se filtró para obtener el ticagrelor (8 gm) .
Resultado Analítico:
El sólido de ticagrelor obtenido mediante el proceso anterior, se caracterizó mediante un patrón de difracción de
X en polvo, como se representa en la Figura 1.
DOCUMENTOS CITADOS
1 EP0996621 Al (publicada como WO 9905143 Al) ;
2 EP1135391 Al (publicada como WO 00/34283 Al) ;
3 US 5, 747, 496;
4 UA 6,251,910 Bl;
5 US 6,525,060 Bl;
6 US 6,974,868 B2;
7 US 7,067,663 B2;
8 US 7,250,419 B2;
9 US 2007/0265282 Al;
10 US 2007/0293513 Al;
11 US 2008/0214812 Al;
12 WO2008/018823; y
13 WO2010/030224 Al.
Claims (16)
1. La forma cristalina de ticagrelor de la Fórmula I: caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 4.78+0.2, 5.97±0.2, 6.91±0.2, 8.25+0.2, 9.49+0.2, 11.9510.2, 13.76+0.2, 14.31+0.2, 16.42+0.2, 16.75+0.2, 18.99+0.2, 20.13+0.2, 20.4110.2, 20.67+0.2, 23.21+0.2, 24.34+0.2 y 29.67+0.2 grados 2teta, cuando se usa longitud de onda del ánodo de cobre de ?=1.5406 Angstrom.
2. La forma cristalina del ticagrelor de la reivindicación 1, caracterizada porque, la pureza química y/o quiral de la forma cristalina es mayor a 99%, específicamente, mayor al 99.5%, cuando se mide mediante HPLC.
3. La forma cristalina de ticagrelor de la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque, dicha forma cristalina está esencialmente libre de otras formas cristalinas.
4. La forma cristalina de ticagrelor de la reivindicación 3, caracterizada porque, dicha forma cristalina es tal que no pueden ser detectadas otras formas cristalinas de ticagrelor mediante la medición por difracción de rayos X en polvo, cuando se usa una longitud de onda del ánodo de cobre de ?=1.5406 Angstrom.
5. La forma cristalina del ticagrelor de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un tamaño de partícula D90 menor a o igual a 400 micrones, específicamente de 1 micrón a 300 micrones, cuando se determina por difracción de láser.
6. El proceso para la preparación de la forma cristalina de ticagrelor de acuerdo con las reivindicación 1-5, caracterizado porque comprende las etapas de: a) proporcionar una primera solución o suspensión de ticagrelor en un primer solvente polar; b) opcionalmente calentar dicha suspensión para obtener una primera solución clara; c) agregar dicha primera solución en un segundo solvente de éter, a una temperatura en el rango desde -70°C a menos de 5°C, o agregar un segundo solvente de éter en dicha primera solución, a una temperatura en el rango desde -70°C a menos de 5°C; d) agregar un tercer solvente alcohol o éster; y e) recuperar dicha forma cristalina del ticagrelor.
7. El proceso de la reivindicación 6, caracterizado porque, el primer solvente polar en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste de un solvente de amida, una mezcla de solventes de amida, dimetil sulfóxido, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente el primer solvente polar se selecciona del grupo que consiste de dimetil formamida, dimetil acetamida, dimetil sulfóxido, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente, el primer solvente polar es ?,?-dimetil formamida.
8. El proceso de la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque, el calentamiento de dicha suspensión en la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango desde 45°C a 80°C, y preferiblemente a menos del punto de ebullición de la suspensión.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado porque, el segundo solvente de éter se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, isopropil éter, diisopropil éter, dietil éter, y mezclas de los mismos; preferiblemente, el segundo solvente de éter es diisopropil éter.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6-9, caracterizado porque, el segundo solvente de éter en la etapa (c) se usa en 10 a 50 volúmenes, con base en el primer solvente polar.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6- 10, caracterizado porque, el tercer solvente alcohol o éster se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, alcohol isopropilico, acetato de etilo, y mezclas de los mencionados anteriormente; preferiblemente, el tercer solvente de éster es acetato de etilo.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6-11, caracterizado porque, la adición del tercer solvente de alcohol o éster en la etapa (d) tiene lugar bajo agitación, a una temperatura en el rango desde -20°C a 20°C.
13. La forma cristalina de ticagrelor de la Fórmula I: obtenible u obtenida usando un proceso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6-12.
14. La composición farmacéutica, específicamente una forma de dosificación sólida o suspensión oral, caracterizada porque, comprende la forma cristalina de ticagrelor de Fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 13, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
15. La forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 13 o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 para ser usada como medicamento, preferiblemente para ser usado en la prevención de eventos cardiovasculares, incluyendo infarto al miocardio, apoplejía, y muerte cardiovascular, en pacientes con síndrome coronario agudo; o para ser usado en el tratamiento de la trombosis, angina, enfermedades cardiacas isquémicas y enfermedades de la arteria coronaria.
16. El proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque, el proceso comprende combinar la forma cristalina del ticagrelor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 13, con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. I RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de ticagrelor, un proceso para la preparación de la misma, composiciones farmacéuticas que comprenden dicha nueva forma cristalina de ticagrelor, y al uso de la forma cristalina de ticagrelor como medicamento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN4143CH2011 | 2011-11-30 | ||
| PCT/EP2012/073951 WO2013079589A1 (en) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2014006190A true MX2014006190A (es) | 2014-07-10 |
Family
ID=47294879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2014006190A MX2014006190A (es) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150329546A1 (es) |
| EP (1) | EP2785716A1 (es) |
| JP (1) | JP2015500219A (es) |
| CN (1) | CN104039792A (es) |
| AU (1) | AU2012343928A1 (es) |
| BR (1) | BR112014013085A2 (es) |
| CA (1) | CA2855242A1 (es) |
| MX (1) | MX2014006190A (es) |
| RU (1) | RU2014126351A (es) |
| WO (1) | WO2013079589A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| EP2816043A1 (en) * | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| US20170296666A1 (en) * | 2016-04-18 | 2017-10-19 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor |
| CN108203436A (zh) * | 2016-12-17 | 2018-06-26 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种替格瑞洛新晶型s及其在药物制剂中的应用 |
| CN106866677A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-20 | 陕西必康制药集团控股有限公司 | 替卡格雷的纯化以及制备方法 |
| CN111529491B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-04-22 | 合肥医工医药股份有限公司 | 一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ297200B6 (cs) | 1995-07-11 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | Nové inhibitory agregace krevních desticek |
| SE9702773D0 (sv) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| AR017014A1 (es) | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0615620D0 (en) | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
| SG196805A1 (en) | 2008-09-09 | 2014-02-13 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates |
-
2012
- 2012-11-29 AU AU2012343928A patent/AU2012343928A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 JP JP2014543888A patent/JP2015500219A/ja active Pending
- 2012-11-29 RU RU2014126351A patent/RU2014126351A/ru unknown
- 2012-11-29 WO PCT/EP2012/073951 patent/WO2013079589A1/en active Application Filing
- 2012-11-29 EP EP12795787.6A patent/EP2785716A1/en not_active Withdrawn
- 2012-11-29 BR BR112014013085A patent/BR112014013085A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 MX MX2014006190A patent/MX2014006190A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 CN CN201280059194.1A patent/CN104039792A/zh active Pending
- 2012-11-29 CA CA2855242A patent/CA2855242A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 US US14/360,719 patent/US20150329546A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2785716A1 (en) | 2014-10-08 |
| WO2013079589A1 (en) | 2013-06-06 |
| US20150329546A1 (en) | 2015-11-19 |
| AU2012343928A1 (en) | 2014-05-29 |
| JP2015500219A (ja) | 2015-01-05 |
| BR112014013085A2 (pt) | 2017-06-13 |
| RU2014126351A (ru) | 2016-01-27 |
| CN104039792A (zh) | 2014-09-10 |
| CA2855242A1 (en) | 2013-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2014006190A (es) | Nueva forma cristalina de ticagrelor y proceso para la preparacion de la misma. | |
| JP7373491B2 (ja) | 嚢胞性線維症を処置するための医薬組成物 | |
| KR100781864B1 (ko) | 트리아졸로(4,5-ｄ)피리미딘 화합물의 신규 결정형 및비결정형 | |
| WO2014083139A1 (en) | Novel amorphous form of ticagrelor | |
| US9101642B2 (en) | Ticagrelor co-crystal | |
| KR101284361B1 (ko) | 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드 | |
| JP6602902B2 (ja) | 脾臓チロシンキナーゼｉ（ｓｙｋ）阻害剤としての２−（２−アミノシクロヘキシル）アミノピリミジン−５−カルボキサミド類 | |
| CN101360497A (zh) | 新方法和制剂 | |
| JP2008543976A (ja) | ペメトレキセド二酸の医薬上許容される凍結乾燥塩の調製方法 | |
| JP2007525538A (ja) | バラシクロビル塩酸塩の結晶フォーム（ｆｏｒｍ） | |
| CN101243085A (zh) | 制备三唑取代的氮杂吲哚氧代乙酸哌嗪衍生物以及由此产生的新型盐形式的方法 | |
| US11713309B2 (en) | Solid forms of Cerdulatinib | |
| KR20200118098A (ko) | 약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
| WO2013117120A1 (zh) | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 | |
| US7829711B2 (en) | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| JP2022515239A (ja) | 有機化合物の結晶および塩形態およびその医薬組成物 | |
| US20230149408A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| CN105418614A (zh) | 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法和用途 | |
| WO2017133542A1 (zh) | 一种含有吡啶并嘧啶类衍生物或其可药用盐的药物组合物 | |
| US20160090385A1 (en) | Crystalline forms of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboximide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| EP1275386A1 (en) | Solid dispersion with improved absorbability | |
| JP2016534047A (ja) | テノホビルジソプロキシルの二水素リン酸塩 | |
| TW201722956A (zh) | 四氫哌喃基胺基－吡咯並嘧啶酮和使用彼之方法 | |
| TW201215597A (en) | Hydrobromide salts of a pyrazolylaminoquinazoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |