CZ297200B6 - Nové inhibitory agregace krevních desticek - Google Patents

Nové inhibitory agregace krevních desticek Download PDF

Info

Publication number
CZ297200B6
CZ297200B6 CZ0002598A CZ2598A CZ297200B6 CZ 297200 B6 CZ297200 B6 CZ 297200B6 CZ 0002598 A CZ0002598 A CZ 0002598A CZ 2598 A CZ2598 A CZ 2598A CZ 297200 B6 CZ297200 B6 CZ 297200B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
triazolo
compound
pyrimidin
alkyl
Prior art date
Application number
CZ0002598A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2598A3 (cs
Inventor
Cox@David
Ingall@Anthony
Willis@Paul
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9514074.5A external-priority patent/GB9514074D0/en
Priority claimed from GBGB9520311.3A external-priority patent/GB9520311D0/en
Priority claimed from GBGB9522837.5A external-priority patent/GB9522837D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2598A3 publication Critical patent/CZ2598A3/cs
Publication of CZ297200B6 publication Critical patent/CZ297200B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Triazolopyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde B znací O nebo CH.sub.2.n., X je vybráno z NR.sup.1.n.R.sup.2.n., SR.sup.1.n. a C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkyl, Y je vybráno z NR.sup.1.n.R.sup.2.n.,SR.sup.1.n. a C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkyl A je COOH, C(O)NH(CH.sub.2.n.).sub.p.n.COOH, C(O)N[(CH.sub.2.n.).sub.q.n.COOH].sub.2.n., C(O)NHCH(COOH)(CH.sub.2.n.).sub.r.n.COOH nebo 5-tetrazolyl a jejich pouzití pro výrobu léciva pro lécení poruch agregace krevních desticek, nestabilní angíny, koronárníangioplastiky nebo infarktu myokardu.

Description

Tento vynález se týká nových thiazolopyrimidinových derivátů, jejich použití pro léčení, jakož i k výrobě léčiva, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobu přípravy těchto derivátů. Nové deriváty jsou prospěšné zejména pak v prevenci agregace krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
K agregaci krevních destiček vede velké množství konvergujících metabolických cest. Ať už je iniciální stimulus jakýkoli, je konečným společným výsledkem těchto pochodů sesítění krevních destiček prostřednictvím navázání fibrinogenu k membránovému vazebnému místu, kterým je glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká protidestičková účinnost protilátek proti GPIIb/IIIa nebo GPIIb/IIIa antagonistů je vysvětlována jejich interferencí s tímto konečným společným jevem. Tato účinnost může však také vysvětlit problémy s krvácením které byly pozorovány u činidel této třídy.
Trombin může způsobovat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných cestách, ale není pravděpodobné, že se větší množství trombinu vyskytovalo bez předchozí aktivace krevních destiček jinými mechanismy. Inhibitory trombinu, jakým je například hirudin, jsou vysoce účinné antitrombotické látky. Opět však mohou způsobit nadměrné krvácení, protože fungují jak jako protidestičkové látky, tak jako látky antikoagulační (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624 až 1630; The Globál Use of Stratagies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994), Circulation 90, str. 1631 až 1637; Neuhanus K. L. a kol. (1994), Circulation 90, str. 1638 až 1642).
Aspirin, o kterém je známo, že působí proti agregaci krevních destiček (viz např. Antiplatelet Trialists' Collboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81 až 106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 195 až 168), nemá žádný účinek na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako například poškozenými buňkami nebo uvolněným ADP za podmínek turbulentního krevního toku. Klíčová role ADP pro agregaci krevních destiček je podporována faktem, že jiné látky, jako například adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) působí agregačně pouze za přítomnosti ADP.
Původci tohoto vynálezu vyšli z faktu, že antagonizace účinku ADP na membránovém receptoru destiček, P2T-purinoceptoru, zajistí účinnější antitrombotický účinek než při použití aspirinu, ale s méně závažnými účinky na krvácení než při použití antagonistů receptoru fibrinogenu.
US 4 543 255 popisuje karbocyklická analoga 2-amino-6-substituovaných purin-2'-deoxyribofuranosidů a 2-amino-6-substituovaných 8-azapurin-2'-deoxyribofuranosidů. Sloučeniny podle uvedeného patentu, náležejícího k dosavadnímu stavu techniky, mají inhibiční účinek na herpetické viry.
WO 90/06671 popisuje použití karbocyklických analog různých nukleosidů pro léčbu infekce způsobované virem hepatitidy B.
Zásadním problémem předkládaného vynálezu bylo najít nové sloučeniny mající zlepšenou antagonistickou aktivitu na P2t receptorech a dále také mající významné výhody v porovnání se známými protidestičkovými látkami. Mezi tyto výhody patří například zvýšená účinnost, snížení nežádoucích účinků, netoxicita a lepší selektivita k P2T receptoru.
Výše zmíněný problém byl nyní vyřešen poskytnutím nových sloučenin, kterými jsou 5,7—disubstituované l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-ylové deriváty, jak bude popsáno dále.
- 1 CZ 297200 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I
kde
B je O nebo CH2;
X je vybráno z NR1 R2, SR1 a C |-C7 alkylu;
Y je vybráno z SR1, NR^2 a Ci-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo C]-C7 alkylu, kde alkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou OH, SH, NH nebo halogenovou skupinou nebo popřípadě methylenová skupina v uvedené alkylové skupině je nahrazena O, S nebo NH;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
A je COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH nebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
stejně jako jeho farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I vymezený svrchu, kde
X je NR*R2;
Y je SR1
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; a
R1 a R2 a r mají význam definovaný výše.
Jeho výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je NR1 R2, kde R1 je vodík a R2 má význam definovaný výše;
Y je SR1, kde R1 je C1-C5 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více halogeny; a
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kterým je sodná sůl 17?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(propylthio)-3F/-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
-2CZ 297200 B6 dvojsodná sůl 17?-(la(E),2p,3p,4a>-Ar-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo[4,5-c/]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
sodná sůl 15-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanové kyseliny;
sodná sůl l/ř-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3/f-l,2,3-triazolo[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl 1 R-( 1 α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4—[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-ť/Jpyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl lS'-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3Z/-l,2,3-triazolo[4,5-J]10 pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
sodná sůl ES-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(penty]thio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-<7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
lÁ-(1a,2oc^^)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-č/]pyrimidin-3y 1]—5-(2-( 1 //-tetrazol-5-y l)etyl]-l ,2-cyklopentanodiol;
[l./?-{la^^,4a)]-A-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyl-thio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina;
R-( 1 α(Ε),2β,3 β,4α)]-Λ,-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propy lthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina;
1/?-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4—[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo>.o [4,5-z/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
lA’-(la(E)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxyetylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5<7]pyrÍmidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
[ 1 R-( 1 a^^,4a)]-zV-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3#-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamonná sůl [17Τ-(Ια(Ε),2β,3β,4ο(.)]-7ν-[3-[4—[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-(metyIthio)etylamino]-3/f-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-hydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy^-D-riZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(E)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yI]-l ,5,6trideoxy-fl-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamonná sůl (E)-iV-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-tíQpyrimidin3-yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-r/όo-heptofuranoronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (EJ-N-f 1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazo35 lo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-β-D-rzόo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (£)-zV-[l ,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]^-D-rí/)o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(iVbutyl-iV-metylamino)-L-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-β-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(E)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-(methylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-rz7)o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
(£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy^D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
-3CZ 297200 B6 (E)-l-[7-butyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</|pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-Drzóo-hept-5-enofuranuronová kysel ina;
monoamonná sůl (E)-jV-[l-[5,7-di(butylamino)-37f-l ,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-p-D-r;7)o-heptafuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)”3//~l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rzňo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
/V-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(17Z-tetrazol-5-yl)-fl-D-rzóo-hexofuranasyl]-3771,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-7-amin; nebo sodná sůl l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3-yl]-pD-rzúo-heptofuranuronové kyseliny, přičemž zvláště výhodným provedením je (£)-Ar-[l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo[4,5-ťZ]pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-fl-D-ržáo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina, [ 1 R-( 1 α,2β,3 3,4a)]-zV-[3-[4-[7-(butylamino)-5-{propyhhio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina, [ 1R-(1 a(£j, 2β,3β,4α)]-Λ'-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyI]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina, monoamonná sůl [17?-(1“(£λ2β,3β,4α)]-/ν-[3-[4—[5-((3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-metylthio)etylamino]-377-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2propenoyl]-L-asparagové kyseliny nebo obecně jakýkoli triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, který je ve formě soli.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený triazolopyrimidinový derivát, kterým je sůl alkalického kovu nebo amonná sůl takového triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I vymezeného svrchu kterým je přítomen v kterémkoli z jeho tautomemích, enantiomemích nebo diastereomemích forem.
Předmětem tohoto vynálezu je dále triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I pro použití pro léčení.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I pro použití pro léčení, kde terapeutickou indikací je prevence agregace krevních destiček, nestabilní angína, koronární angiplastika nebo infarkt myokardu.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je obecně trizolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce 1 pro použití pro léčení, kde terapeutická indikace je adjuvantní.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu poruch agregace krevních destiček, nestabilní angíny, koronární angioplastiky nebo infarktu myokardu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce 1 pro výrobu léčiva pro adjuvantní terapii, především použití, při kterém se aplikuje s činidlem vybraným z heparinu a/nebo aspirinu.
-4CZ 297200 B6
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje triazolopyrimidinový derivát svrchu uvedeného obecného vzorce I jako aktivní látku, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy triazolopyrimidinového derivátu svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde všechny substituenty a proměnné mají význam uvedený výše pod obecným vzorcem I, jehož podstata spočívá v tom že zahrnuje následující kroky:
A) (i) výchozí sloučenina 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin se podrobí alkylační reakci následované diazotizací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
(II) /
kde
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(ii) sloučenina obecného vzorce II získaná v kroku (i) se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
P2°-^ 1
h (III) (
kde P 1 1 gO OP 2
P2 je chránící skupina; a
L je odstupující skupina;
v inertním rozpouštědle a přítomnosti báze při teplotách od -20 do 50 °C a potom se zavede skupina X značící NR*R', reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR'R2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, přičemž R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce 1 uvedeného výše, a poté se chránící skupiny P2 odstraní zpracováním s nukleofilním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
-5CZ 297200 B6 kde
X je NR^2,
Y je SR1; a kde
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce 1 uvedeného výše;
(iii) sloučenina obecného vzorce IV z kroku (ii) se podrobí reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo s orto-esterem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti minerální nebo organické kyseliny jako katalyzátoru při teplot od -15 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
kde
X jeNR'R2,
Y je SR1;
B je O; a
Pi je chránící skupina;
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidin se alkyluje s následnou nitrací a konverzí alkoholů na odstupující skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
kde R1 má význam definovaný u vzorce i; a
M je odstupující skupina;
kterážto sloučenina se poté podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 10 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
-6CZ 297200 B6 (VII)
kde
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
M je odstupující skupina; a
Pi je chránící skupina;
(ii) nitroskupina a laktam ve sloučenině získané v kroku (i) se redukují s následnou cyklizací na triazol;
diaminoalkohol vzniklý redukcí se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 do 100 °C, načež se skupina X značí ΝΡ’Κ2 zavede reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR*R2,
Y je SR1;
B je CH2; a
Pi je chránící skupina;
C) (i) produkt získaný v kroku A) a B), to znamená sloučenina obecného vzorce V, získaná v kroku A) nebo B), se oxiduje a vystaví olefinační reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
kde
B je O nebo CH2;
X, Y a Pi mají význam definovaný u vzorce V z kroků A) a B);
(VIII)
A je COOR11, kde R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu;
(ii) R11 se odstraní deesterifikací za použití kyselých nebo bazických nebo hydrogenolytických podmínek, a nakonec se odstranění chránící skupiny, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2, ίο Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce (I);
B je O nebo CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
D) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NRlR2 nebo Cj-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je COOH;
25· se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
NH2(CH2)PCOOR, NH[(CH2)qCOOR]2 nebo
NH2CH(COOR)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
za použití způsobů používaných v syntéze peptidů, za vzniku trizolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR‘R2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je CÍOjNHÍCH^pCOOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR]2 nebo C(O)NHCH(COOR) (CH2)rCOOR11,
-8CZ 297200 B6 kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
(ii) sloučenina obecného vzorce I z kroku (i) se deesterifikuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B je O nebo CH2;
X je NR’R2, SR1 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 je každý nezávisle H nebo C|-C7 alkyl popřípadě substituovaný na nebo valkylovém řetězci jedním nebo více atomy zvolenými z O, S, N nebo halogenu;
R3 a R4 jsou oba nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2 nebo
C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
E) (i) sloučenina získaná z kroku C (ii) se redukuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
Β, X, Y, R1 a R2 mají význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
A je COOH;
a R3 a R4 jsou oba vodík;
F) (i) vhodně chráněný 5-amino-l-|3-D-rz7>o-furanosyl-l,2,3-triazoM-karboxamid se podrobí zpracování s bází, následovanému zpracováním s esterem obecného vzorce R’COOR5, kde R1 má význam definovaný u vzorce I a R5 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a potom se zavede chránící skupina, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce IX
kde
Y je C,-C7 alkyl;
Pi je chránící skupina;
-9CZ 297200 B6
P2 je chránící skupina; a
M je OH;
(ii) sloučenina obecného vzorce IX získaná v předcházejícím kroku se halogenuje a skupina X značí NR^2 se začlení zpracováním se sloučeninou obecného vzorce HNR^2, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150°C, načež se odstraní chránící skupina P2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR'R2;
Y je C,-C7 alkyl;
B je O; a
P] je chránící skupina, (iii) sloučenina obecného vzorce V z kroku (ii) se podrobí stejným reakcím jako jsou popsány v krocích C(i) a (ii), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
B je O;
Y je C,-C7 alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 tvoří dohromady vazbu;
G) (i) vhodná chránící skupina P3 se zavede do chráněného 5-amino-l-P-D-riZ>o-furanosyl-l,2,3-triazoW-karboxamidu, výsledný meziprodukt se podrobí zpracování s bází a následně zpracování s činidlem obecného vzorce s A L L kde
L je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X
kde
Pí a P3 jsou každý nezávisle chránící skupina;
- 10CZ 297200 B6 (ii) sloučenina obecného vzorce (X) z kroku (i) se zpracuje s bází v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C, a následnému zpracování s alkylačním činidlem obecného vzorce R^, kde G je odstupující skupina a R1 má význam definovaný u vzorce (I), poté se skupin P3 odstraní a nahradí novou chránící skupinou P2, a nakonec se provede halogenace, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (IX), kde
M je odstupující skupina;
P, je chránící skupina;
P2 je chránící skupina;
Y je skupina SR1; a
R1 má význam definovaný u vzorce (I);
(iii) sloučenina obecného vzorce (IX) z kroku (ii) se podrobí reakci s alkylovým nukleofilním činidlem při teplotě mezi -20 a 150 °C, poté se skupina P2 odstraní, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V), kde
X je C]-C7 alkyl;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce (I);
B je O; a
Pi je chránící skupina;
H) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COORh) (CH2)rCOOR11, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 je definován výše;
se zpracuje s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědlem při teplotě mezi -20 a 100 °C a následně se zpracuje se sloučenino obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 150 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR*R2;
Y jeNR'R2BjeO;
R3 a R4jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 má význam definovaný výše;
- 11 CZ 297200 B6
I) sloučenina obecného vzorce II, kde R1 má význam definovaný u vzorce I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI
kde
R12 je (ar)alky 1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
P4 je chránící skupina, za společného zahřívání obou sloučenin v přítomnosti kyseliny při sníženém tlaku a při teplotě mezi 50 a 175 °C, poté se chránící skupiny a skupina R12 odstraní hydrolýzou za kyselých nebo ío bazických podmínek, čímž se získá triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je COOH;
sloučenina obecného vzorce XI připravená na počátku z etylesteru (£)-metyl-5,6-dideoxy-2,3— O-(l-metyletyliden)-[3-D-rz7)o-hept-5--enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou svodnou 20 kyselinou a reakcí s acylačním činidlem za přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla, s následující redukcí;
J) sloučenina obecného vzorce V
(V) ve kterém
X, Y, B a Pi mají význam uvedený výše, jako produkt z kroku A(iii) nebo produkt z kroku B(ii) se oxiduje a poté podrobí olefinační reakci s následnou redukcí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
- 12CZ 297200 B6
kde
B je O nebo CH2;
Pi je chránící skupina; a
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
která se posléze podrobí reakci s azidem v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 175 °C, chránící skupiny se poté odstraní zpracováním s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
R’ a R2 mají význam definovaný u vzorce ί;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je 5-tetrazolyl;
K) (i) triazolypyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR'R2 nebo Ci-C7 alkyl;
Y je SR1, NR’R2 nebo ^-C, alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOR1', kde R11 má význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
se redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce VII, kde
R3 a R4 jsou vodík; a
X, Y, B, A a Pi mají význam definovaný výše;
(ii) sloučenina z kroku (i) se podrobí stejným reakčním podmínkám jako jsou popsány v kroku D(ii), za vzniku triazolypyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
- 13CZ 297200 B6
X je SR1, NR'R2 nebo Ci-Cv alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo C.-C, alkyl;
B je CH2 nebo O; a
A je COOH.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
B, X, Y, R1, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a
A je vybrán zCOOR11, C(O)NH(CH2)pCOORn, CÍOjNfCH.úCOOR1^ a C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3 a R11 je ar(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Dále se uvádějí podrobnější údaje, které souvisejí s předmětem vynálezu.
Definice alkylu zahrnuje přímé, větvené a cyklické alkylové řetězce, právě tak jako řetězce nasycené a nenasycené.
Substituenty O, S, a N mohou být substituenty na konci i v průběhu alkylového řetězce. Touto definicí je míněn C1-C7 alkyl, kde jeden metylen v řetězci může být popřípadě nahrazen O, S nebo NH, a v kterém může být alkylový řetězec popřípadě substituován jedním nebo více skupinami OH, SH, NH2 nebo halogenu.
Mezi halogeny se zahrnuje chlor a fluor.
Výraz (ar)alkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou arylovou částí. Ekvivalentním označením pro (ar)alkyl je arylalkyl.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro terapii, obzvláště pro prevenci agregace krevních destiček. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné jako antitrombotické látky a jsou tak vhodné pro léčbu nebo profylaxi nestabilní angíny pectoris, u koronárních angioplastik (PTCA) a infarktu myokardu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také užitečné pro léčbu nebo profylaxi primárních arteriálních trombotických komplikací aterosklerózy, jako například mozkové mrtvice vzniklé v důsledku trombózy, onemocnění periferních cév, infarktu myokardu (tj. bez trombolýzy).
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe arteriálních trombotických komplikací v důsledku intervenčních zákroků u aterosklerotických onemocnění, jako jsou angioplastiky, anderterektomie, umístění stentu, chirurgie koronárních a jiných vaskulámích štěpů.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe trombotických komplikací po chirurgickém nebo mechanické, poškození, jako je například záchrana tkání po chirurgickém traumatu nebo traumatu způsobeném nehodou, rekonstrukční chirurgie včetně kožních štěpů a „redukční“ chirurgie, jako například zmenšování prsů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné pro prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vivo, jako například u kardiopulmonámího by-passu (prevence mikrotromboembolizace), dále v prevenci mechanice indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vitro, jako je například použití těchto sloučenin pro konzervaci krevních produktů, např. destičkových koncentrátů, dále v prevenci okluze umělých cévek, např. při
- 14CZ 297200 B6 hemodialýze a provádění plazmoferézy, v prevenci sekundární trombózy při poškození/zánětu cév, jako jsou vaskulitidy, arteritidy, glomerulonefritidy a rejekce orgánového štěpu.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, jsou indikace se složkou difusní trombotické konsumpce a úbytek destiček, jako je roztroušená intravaskulámí koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemoliticko-uremický syndrom, trombotické komplikace septikémie, jev respirační úzkosti dospělých, antifosfilipidový syndrom heparinem indukovaná trombocytopenie a preeklampsie/eklampsie.
Ještě dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu užitečné, je léčba nebo profylace žilní trombózy, jako je například hluboká žilní trombóza, venookluzní nemoci, hematologická onemocnění, jako je trombocytémie a polycytémie, a také migréna.
Zejména preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu jsou sloučeniny pro použití pro léčbu nestabilní angíny pectoris, koronární angioplastiky a infarktu myokardu.
V jiném zvláště preferovaném ztělesnění tohoto vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako adjuvantní léčba pro prevenci trombózy při léčení nestabilní angíny pectoris, koronární angioplastiky a akutního infarktu myokardu, tj. peritrombolýzy. Látky běžně používané pro adjuvantní terapii trombotických onemocněný jsou například heparin a/nebo aspirin, abychom zmínili alespoň některé.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související se způsobem podle tohoto vynálezu, jak je popsán svrchu.
Při způsobu A) v kroku (ii) se používá inertního rozpouštědla a pracuje se v přítomnosti báze (zásadité prostředí). Rozpouštědlem, která je možno použít, je například dimethylformamid (DMF). Báze (zásada), kterou je možno použít, je například amid sodný. Reakce se provádí při teplotách od -20 do 50 °C. Reakce je přednostně prováděna při teplotě místnosti, rozpouštědlem je acetonitril a bázi je hydrid sodný. K vhodným chránícím skupinám patří acylová skupina, jako například benzoyl, k vhodným odstupujícím skupinám patří halogeny, jako například brom.
Sloučenina obecného vzorce III, použitá v tomto kroku, se připravuje halogenací vhodně chráněné ribosy.
Poté může být zavedena skupina X = NR’R2, kde R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I výše, reakcí se sloučeninou definovanou vzorce HNR’R2, kde R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I výše, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C. Přednostně se jako rozpouštědlo použije 1,4-dioxan při teplotě 100 °C.
Chrániči (ochranné) skupiny P2 mohou být odstraněny reakcí s nukleofilním činidlem, například alkoxidem v alkoholu jako rozpouštědle, nejlépe metoxidem sodným v metanolu při 60 °C.
Při způsobu A), krok (iv), Pi/Pi je přednostně etoxymetyliden, který je zaváděn za použití trietylortoformátu v 1,4-dioxanu při 50 °C a v přítomnosti trichloroctové kyseliny.
Při způsobu B), krok (i), příkladem M jako odstupující skupiny, které mohou být použity, jsou halogeny.
Při způsobu B), krok (i), se sloučenina obecného vzorce VI podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.2]heptan-3-onem, výhodně s [3aS-(3aa,4p,7p,7aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metanol-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-onem, za přítomnosti báze, jako je například butyl-lithium, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotách od 10 do 100 °C.
- 15CZ 297200 B6
Při způsobu B), krok (i), výhodně Pi/Pi dohromady tvoří kruh jako například izopropyliden, a odstupující skupinou je výhodně chlor.
Bází je výhodně hydrid sodný, rozpouštědlem dimethylformamid (DMF) a reakce se provádí při teplotě místnosti.
Při způsobu B), krok (ii), způsoby redukce nitroskupiny, které se mohou zmínit, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 až 0,5 MPa a ve vhodném rozpouštědle, například etanolu. Přednostně je používáno železo v kyselém rozpouštědle, například v octové kyselině při teplotách od 20 do 150 °C, nej výhodněji při teplotě 100 °C.
Při způsobu B), krok (ii), způsoby redukce laktamů, které mohou být zmíněny, zahrnují použití komplexních hydridů kovů, například lithiumaluminiuhydridů, v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotách od 0 do 100 °C. Přednostně je používán borohydrid sodný v metanolu při teplotách od 0 do 30 °C.
Takto vytvořený diaminoalkohol se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle, například v dusitanu sodném, ve zředěné vodné HC1 při teplotách od -20 do 100 °C. Přednostně je používán izoamylnitril v acetonitrilu při teplotě 80 °C.
Skupina X = NR^2 se zavádí reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách 0 až 150 °C, což vede ke vzniku svrchu uvedené sloučeniny obecného vzorce V.
Jako rozpouštědlo se výhodně používá 1,4-dioxan a reakce se výhodně provádí za teploty 100 °C. Pj/Pi tvoří výhodně kruh, přičemž nejvýhodněji Pi/Pi je izopropyliden.
Při způsobu C), krok (i), se mohou použít způsoby oxidace včetně Swemovy reakce a použití Dess Martinova činidla v příslušném rozpouštědle při teplotách od -78 do 120 °C. Výhodné je použít Pfitzner-Moffatovu oxidaci v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědle za teploty místnosti a chránící skupiny Pi/Pj tvoří kruh, v nej výhodnějším případě skupiny Pi/Pj tvoří izopropyliden. Způsoby olefinace, které mohou být zmíněny, zahrnují Petersonovu a Homer Emmonsovu reakci. Výhodně se používá Wittigova reakce s ylidem fosforu, jako je například (karbalkoxymetylen)trifenylfosforan, obzvláště výhodně (terc-butylkarbonylmetylen)trifenylfosforan.
Při způsobu C), krok (ii), skupiny R11, které mohou být zmíněny, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, íerc-butyl a benzyl. Skupiny R11 mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Bazická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů nebo kvartémích amoniových hydroxidů, jako například hydroxidu sodného, v rozpouštědle, jako vodném etanolu, při teplotě od 10 do 100 °C. Přednost se dává hydroxidu lithnému ve vodném tetrahydrofuranu za teploty místnosti. Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové kyseliny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa, ve vhodném rozpouštědle, například octové kyselině. Přednost se dává R11 = /erc-butyl a hydrolýze za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormetanu.
Chrániči skupiny v případě acylu a benzylu mohou být odstraněny, jako je výše popsáno pro R11, silylové chránící skupiny mohou být odstraněny za použití například fluoridového iontu. Nižší alkylové skupiny mohou být odstraněny za použití například bromidu boritého. Metyliden a etoxymetyliden mohou být odstraněny za použití například minerální nebo organické kyseliny. Všechny tyto způsoby se mohou provádět při teplotách od -80 do 150 °C. R11 je výhodně
- 16CZ 297200 B6 terc-butyl a P,/P| jsou izopropyliden, které jsou oba současně odstraněny za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormetanu za teploty místnosti.
Při způsobu D), krok (i) se používá způsobu využívaného v syntéze peptidů, jako např. se používá kondenzačních látek. Kondenzační látky, které mohou být použity, zahrnují 1,1'-karbonyldiimidazol a N-etoxykarbony 1-2-etoxy-l ,2-dihydrochinolin.
Skupiny R1’, které se mohou zmínit, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, Zerc-butyl a benzyl. Kondenzační reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle při teplotě od -15 do 120 °C. Výhodně se používá dicyklohexylkarbodimid nebo bromtris-pyrolidinfosfonium-hexafluorofosfát v jV.-V-dimetylformamidu (DMF) při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti.
Při způsobu D), krok (ii), skupiny R11, které mohou být zmíněny, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl a benzyl. Skupiny R11 mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Bazická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů, kvartémích amoniových hydroxidů, jako například hydroxidu sodného, v rozpouštědle, například ve vodném etanolu, při teplotě od 10 do 100 °C. Přednost se dává hydroxidu lithnému ve vodném tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například kyselina trifluoroctové, ve vhodném rozpouštědle, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa, ve vhodném rozpouštědle, například octové kyselině. Přednost se dává R11 = terc-butyl a hydrolýze za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu.
Při způsobu E), krok (i), způsob redukce, který může být použit, zahrnuje hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku od 0,1 do 0,5 MPa. Výhodně se používá diimid vytvořený z vhodného prekursoru, například 2,4,6-triizopropylbenzensulfonylhydrazidu, při teplotě od 60 do 100 °C, v tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědle.
Při způsobu F), krok (i), se jako vhodně chráněný 5-amino-l-((3-D-rzůo-furanosy 1)-1,2,3-triazol-4—karboxamid výhodně používá 5-amino-l-[2,3-0-(l-metyletyliden)-3-D-rz7)o-furanosyl]-1,2,3-triazol-4-karboxamid.
Chránící skupiny P2, které mohou být zmíněny, zahrnují nižší alkylové nebo acylové skupiny. P2 je výhodně acetyl, začleněny do zpracování s acetylchloridem a trietylaminem ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormetanu za teploty místnosti. Pj/Pi je nejvýhodněji izopropyliden a P2 je acetyl.
Při způsobu F), krok (ii), P] je chránící skupina, a výhodně Pj/P| tvoří kruh. Nejvýhodnější případ je, když P/P] je izopropyliden.
Halogenační látky, které mohou být zmíněny, zahrnují P(III) nebo P(V), nebo S(I1) nebo S(IV) halogenidy, jako například chlorid fosforitý, při teplotách od 0 do 150 °C. Reakce mohou být provedeny v halogenační látce jako rozpouštědle, nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako je například metylenchlorid. Přednost se dává thionylchloridu v dimethylformamidu (DMF)/chloroformu při zpětném toku.
Výhodným rozpouštědlem používaným pro zavedení skupiny X = NR]R2 je 1,4-dioxan při teplotě 100 °C. Chrániči skupina P2 může být odstraněna za těchto podmínek. Alternativně může být také odstraněna za použití způsobů kyselé nebo bazické hydrolýzy.
Přednostně je používáno amoniaku v metanolu při teplotě místnosti.
- 17CZ 297200 B6
Při způsobu G), krok (i), se jako 5-amino-l-(P-D-ríZ>o-furanosyl)-l,2,3-triazol--4-karboxamid výhodně používá 5-amino-l-[2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rřůo-furanosyl]-l,2,3-triazoi-4karboxamid.
Výsledný intermediální produkt se podrobí zpracování s bází, výhodně hydridem sodným.
L jako odstupující skupina je výhodně imidazolyl.
Ve sloučenině obecného vzorce (X) Pi je chránící skupina, výhodně Pi/Pj tvoří kruh; a P3 je chránící skupina, výhodně silylová skupina.
V nej výhodnějším případě P|/Pi je izopropyliden a P3 je terc-butyldimetylsilyl.
Při způsobu G), krok (ii), se jako báze použije například butyllithium. G jako odstupující skupina je například halogen.
Jako báze se výhodně používá hydrid sodný v dimethylformamidu (DMF) za teploty místnosti a Gjejod.
Tím se P3 odstraní ze sloučeniny uvedené výše, a nahradí novou chránící skupinou P2. P2 je výhodně acylová skupina.
P3 je výhodně silylová skupina, která je odstraněna reakcí s fluoridovým iontem a nahrazená acylovou skupinou. Nejvýhodnější je případ, kdy P3 je íerc-butyldimetylsilylová skupina, a je odstraněná reakcí s tetra-n-butylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu (THF) s následným zavedením chránící skupiny P2 reakcí s acetylchloridem v dichlormetanu při teplotě místnosti.
Halogenační látky, které mohou být zmíněny, zahrnují P(III) nebo P(V), nebo S(II) nebo S (IV) halogenidy, jako například chlorid fosforitý, při teplotách od 0 do 150 °C. Reakce mohou být provedeny v halogenační látce jako rozpouštědle, nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako například v metylenchloridu. Výhodně se používá thionylchlorid v dimethylformamidu (DMF)/chloroformu při zpětném toku.
Při způsobu G, krok (iii), se jako alkylové nukleofilní činidlo používá například Grignardovo činidlo v inertním rozpouštědle, například tetrahydrufuranu (THF). Alkylové nukleofilní činidlo je výhodně látka druhu alkylcínanu používaná za přítomnosti Pd(II) katalyzátoru. Ve sloučenině obecného vzorce V P| je chránící skupina, výhodně P|/P| dohromady tvoří kruh, nejvýhodněji izopropyliden.
Chrániči skupina P2 může být odstraněna způsoby kyselé nebo bazické hydrolýzy. P2 je výhodně acetyl, který se odstraňuje reakcí s amoniakem v metanolu za teploty místnosti.
Při způsobu H), krok (i), se jako oxidační činidlo používá například magnesium monoperoxyftalát, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuran (THF).
Jako oxidační činidlo se výhodně používá m-chloroperoxybenzoová kyselina v etanolu jako rozpouštědle při teplotě místnosti a nahrazení se provádí v 1,4-dioxanu při teplotě 100 °C.
Při způsobu I) P4 se chránící skupina, jako například acetylová skupina.
Reakce může být provedena společným zahříváním sloučenin za přítomnosti kyseliny, například kyseliny trichloroctové, za sníženého tlaku a při teplotě od 50 do 175 °C. R12 je výhodně etyl, P4 je acetyl a reakce se provádí při 140 °C za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny za podtlaku vodní vývěvy.
- 18CZ 297200 B6
Chrániči skupiny a skupina R12 může být poté odstraněna hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek.
Za příklady hydrolyzujících látek a podmínek, za kterých mohou být použity, slouží alkoxidy kovů v alkoholu při teplotách od 0 do 100 °C, nebo alternativně kyselina trifluoroctová v dichlormetanu. Výhodně R12 je etyl, P4 je acetyl a hydroxid lithný ve vodném tetrahydrofuranu se používá za teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XI, která je jednou z výchozích látek v tomto reakčním kroku, je připravená na počátku z etylesteru (E)-metyl-5,6-dideoxy-2,3-O-(l-nietyletyliden)-p-D-ribohept-5-enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou, například vodnou kyselinou octovou, a reakcí s acylačním činidlem, jako je například acetychlorid, za přítomnosti báze, například pyridinu, a vhodného rozpouštědla, například metylenchloridu, následovaného redukcí, například hydrogenací za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například palladia na aktivním uhlík, ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například etanolu, při tlaku mezi 0,1 a 0,3 MPa.
Při způsobu J), způsoby oxidace, které mohou být zmíněny, zahrnují Swemovu reakci a použití Dess Martinova činidla v příslušných rozpouštědlech při teplotách mezi -78 a 120 °C. Výhodně se provádí Pfitzner-Moffattova oxidace v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědle při teplotě místnosti, za použití sloučeniny obecného vzorce (V), kde Pi/Pi je izopropyliden. Způsoby olefmace, které mohou být zmíněny, zahrnují Ptersonovu reakci a Homer Emmonsovu reakci. Dává se přednost Wittigove reakci s fosfor-yliden, (trifenylfosforanyliden)acetonitrilem. Způsoby redukce, které mohou být zmíněny, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, jako například platiny ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při teplotách mezi 0 a 100 °C. Dává se přednost palladiu na aktivním uhlí za tlaku 0,4 MPa v etanolu jako rozpouštědle při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XII se podrobí reakci s azidem, například s azidem sodným, v inertním prostředí, např. dimethylformamidu (DMF), při teplotě mezi 0 a 175 °C. Izorpoyliden je výhodnou chránící skupinou. S výhodou se používá tributylcínazid v toluenu při teplotě 110°C.
Chrániči skupiny jsou poté odstraněny reakcí s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C. Výhodně se používá kyselina trifluoroctová v dichlormetanu při teplotě místnosti.
Při způsobu K), krok (i) způsobu redukce, které mohou být zmíněny, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. palladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku 0,1 až 0,5 MPa. Výhodně se diimid tvoří z vhodného prekursoru, jako například 2,4,6-triizopropylbenzensulfonylhydrazidu při teplotě mezi 60 a 100 °C v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle.
Při způsobu K), v kroku (ii) se získaná sloučenina obecného vzorce I, právě tak jako její soli, estery nebo amidy, mohou izolovat ze svých reakčních směsí za použití běžných technických postupů.
Soli sloučenin obecného vzorce i mohou být vytvořeny reakcí volné kyseliny nebo její soli, nebo volné báze nebo její solí nebo jiného jejího derivátu, s jedním nebo několika ekvivalenty příslušné báze nebo kyseliny. Reakce se může provádět v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, v kterém je sůl rozpustná, například ve vodě, etanolu, tetrahydrofuranu nebo dietyleteru, které mohou být odstraněny ve vakuu, nebo lyofilizací. Reakce může být také výměnným procesem, nebo může být provedena na iontoměničové pryskyřici. Výhodné jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli vhodné mohou být i jiné soli, např. pro izolaci nebo čištění produktu.
- 19CZ 297200 B6
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, např. esterifikací nebo transesterifikací.
Farmaceuticky přijatelné amidy sloučenin obecného vzorce I se mohou připravit běžnými způsoby, např. reakcí esteru odpovídající kyseliny s amoniakem nebo příslušným aminem.
Příklady provedení vynálezu
Vynález nyní bude detailněji popsán následujícími příklady, které nemají být chápány jako příklady vynález omezující.
Teploty v příkladech jsou udávány ve stupních celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Sodná sůl [l/?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3yl]2,3-dihydroxycyklopentyl-2-propenové kyseliny]
a) 2-(propylthio)-4,6-(l//,5//)-pyrimidinedion
Propyl jodid (136 ml) byl přidán k suspenzi 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu (200 g) ve vodě (800 ml), obsahujícím hydroxid sodný (55,6 g). Reakční směs byla 2 týdny promíchávána a poté zakoncentrována na poloviční objem. Dále byla přidána 2N kyselina chlorovodíková a produkt byl izolován filtrací (167 g).
MS (El): 186 (M+, 100%).
b) 6-hydroxy-5-nitro-2-(propylthio)-4( 1 ř/)-pyrimidinon
Produkt získaný krokem a) (70 g) byl pomalu přidán do ledem vyhlazené dýmové kyseliny dusičné (323 ml). Reakční směs byla 1 hodinu míchána, poté nalita na led a produkt byl izolován filtrací (65 g).
MS (El): 231 (M),41 (100%).
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin
N,N-dietylanilin (150 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (134 g) v chloridu fosforitém (500 ml), a výsledný roztok byl 1 hodinu zahříván pod zpětným chlazením. Ochlazená reakční směs byla nalita na led a poté extrahována dietyléterem (3 x 500 ml). Sloučené extrakty byly sušeny a koncentrovány. Chromatografíe (SiO2, izohexan : dietyléter, 19:1 jako eluent) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (128 g).
MS (El): 271, 269, 267 (M+), 41 (100%).
d) [3aS-(3aa,4p,7p,7aa]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4yl)-tetrahydro-2,2dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3ař/)-on
Hydrid sodný (60%, 4,00 g) byl po částech přidán k [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)] tetrahydro-2,2-dimetyM,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3a/7)-onu (18,3 g)v THF (500 ml). Tento roztok byl za stálého míchání po kapkách přidán k produktu získanému v kroku c) (54,0 g) v THF (500 ml). Reakční směs byla míchána 45 minut, poté zkoncentrována a purifíkována chromatografií (SiO2, dichlormetan : izohexan, 3 : 2 jako eluent), což umožnilo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (79,2 g).
-20CZ 297200 B6
MS (APCI) 417, 415 (M+H+), 415 (100%).
e) [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)] 5-[5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-pyrimidin-4yl]-tetrahydro-
2.2- dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3a//)-on
Práškové redukované železo (50 g) bylo přidáno k roztoku produktu získanému v kroku d) (50,0 g) v ledové kyselině octové (1,8 1) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 15 minut. Ochlazená reakční směs byla zkoncentrována a reziduum bylo zachyceno do éteru (2 1) a poté promyto roztokem bikarbonátu sodného (2 x 1 1). Organická fáze byla sušena a zkoncentrována, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (42,6 g).
MS (APCI)387, 385 (M+H+), 385 (100%).
f) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[5-amino-6-chloro-2-(propylthio)-4-pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-47/-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Borohydrid sodný (8,37 g) byl přidán k ledem vychlazenému roztoku produktu získanému krokem e) (42,6 g) v metanolu (1,3 1). Po míchání po dobu 1 hodinu byl roztok nalit do vody (2 1) a extrahován dietyléterem (2 x 1 1). Sloučené extrakty byly sušeny a koncentrovány. Purifikace (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (36,1 g).
MS (APCI) 419, 417 (M+Pf), 417 (100%).
g) [3a/ř-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylthio-37/-l,2,3-triazolo[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Izoamyl nitril (24,9 ml) byl přidán k produktu získanému krokem f) (36,Og) v acetonitrilu (80 ml) a roztok byl zahříván při 70° po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakční směs byla zakoncentrována a purifikována (SiO2, dichlormethan : etylacetát, 4 : 1 jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulu (33,6 g).
MS (El) 401, 399 (M+H)+, 43 (100%).
h) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-(7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Produkt získaný krokem g) (16,75 g) a n-butylamin (30 ml) v 1,4-dioxanu (500 ml) byly zahřívány pod zpětným chlazením po dobu 1 hodinu. Reakční směs byla zakontrována a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 4 : 1 jako eluent), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (17,8 g).
MS (APCI) 437 (M+H+, 100%).
i) 1,1-dimetylester [3a/?-(3aa,4a,(A)-6a,6aa)]-3-[6[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,-
2.3- triazolo[4,5-t/]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyM//-cyklopenta-l,3-dioxoMyl]-2-propenové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného krokem h) (0,5 g), pyridin (0,093 ml) a trifluoroctová kyselina (0,048 ml) v DMSO (25 ml) byly vystaveny reakci s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (0,72 g) a směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě (t-butylkarbonylmetylen) trifenylfosforan (0,69 g) byl přidán k této směsi a ta byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (100 ml) a byla přidána šťavelová kyselina (0,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml), sušen a koncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,55 g).
-21 CZ 297200 B6
MS (FAB): 533 (M+H+, 100%).
j) sodná sůl [17ř-(la(£),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3řf-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
Roztok produktu získaného krokem i) (0,8 g) v 50% trifluoroctové kyselině (100 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a produkt byl rekrystalizován z etylacetátu (30 ml). Vodná kyselina byla přidána do směsi metanol: voda (2:3, 30 ml) a směs byla aplikována na iontově výměnnou pryskyřici Dowex 50x100, za vymývání vodou. Lyofilizací byly získány sůl uvedená v titulku ve formě bezbarvé, pevné látky (0,43 g).
NMR δΗ (dů-DMSO): 6,59 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,5 (1H, t), 4,12 (1H, t), 3,45 (2H, m), 2,83 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,5 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,83 (3H, t), 0,71 (3H, t).
Příklad 2 dvoj sodná sůl [17?-( 1 α(Ε),2β,3 P,4a)]-2V-[3-[4-[7-(buty lamino)-5-(propylthio)-3/f-1,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
a) bis( 1 ,l-dimetyletyl)ester [lR-(la(E),2p,3p,4a)a-A-[3-[4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propanoyl]-Laspartové kyseliny
L-aspartová kyselina a di-terciámí butyl ester hydrochlorid (0,46 g) a trietylamin (0,23 ml) byly přidány k roztoku sloučeniny uvedené v Příkladu 1 (0,6 g) v DMF (25 ml). Dále byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,22 g) a roztok byl ochlazen v ledové lázni před přidáním 1,3—dicyklohexylkarbodiimidu (0,34 g). Reakční směs byla míchána při teplotě 0° po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Po odstranění rozpouštědla byla chromatografií (SiO2, chloroform : metanol, 40 : 1 jako eluent) získána sloučenina uvedené v podstitulku (0,63 g).
MS (FAB): 664 (M+H+), 57 (100%).
b) dvojsodná sůl [17?-(lct (Ε),2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,-
2,3-triazolo[4,5-J]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Roztok získaný krokem a) (0,60 g) v dichlormetanu (30 ml) obsahující kyselinu trifluoroctovou (30 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum purifikováno (HPLC Nova-Pak(R) kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát: metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minut jako eluant), což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku ve formě bezbarvé a pevné látky (0,19 g).
NMR δΗ (d6-DMSO): 6,74 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,07 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,95 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,85 (1H m), 2,49 (1H, m), 2,30-2,45 (2H, m), 2,0 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,0 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Příklad 3 sodná sůl [15-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
a) etylester [1 S-( 1 α,2β,3β,4α)-3-[4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l ,2,3-triazolo[4,5í7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
-22CZ 297200 B6
Promíchaný roztok produktu definovaného v Příkladu 1 h) (0,6 g), pyridin (0,112 ml) a kyselina trifluoroctová (0,058 ml) v DMSO (25ml) byly podrobeny reakci s 1,3-dicyklohexylkarboimidem (0,87 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Ke směsi byl přidán (karboxymetylen) trifenylfosforan (0,90 g) a míchání pokračovalo dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (100 ml) a přidána byla kyselina šťavelová (0,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt roztokem saturovaného bikarbonátu sodného (100 ml), dále byl sušen a zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do směsi dichlormetanu (50 ml)/kyseliny trifluoroctové (50 ml) a tato směs byla přes noc míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, dichlormetan : etylacetát, l : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,36 g).
MS (FAB): 465 (M+H+, 100%).
b) etylester [ 15,(1 α,2β,3β,4α)]-4—[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydro-cyklopentanpropenové kyseliny
2,4,6-triizopropylbenzensulfonohydrazid (0,50 g) byl přidán k roztoku produktu získaného krokem a) (0,35 g) v suchém THF (175 ml) a výsledný roztok byl zahříván při 70 °C po dobu 3 hodin. Ochlazená reakční směs byla purifikována chromatografií (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,16 g).
MS (El): 466 (M+), 43 (100%).
c) sodná sůl [15-(la^^,4a)]^l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3.í/-l,2,3-triazolo[4,5-
d) pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanepropanové kyseliny
Monohydrát hydroxidu lithného (14 mg) byl přidán k roztoku produktu získaného krokem b) (0,16 g) v THF (10 ml)/voda (10 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Purifíkace (HPLC Nova-Pak® kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát : metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minut jako eluant), vedla k izolaci kyseliny uvedené v titulku. Ta byla rozpuštěna v metanolu (2 ml) a dále byl přidán roztok IN hydroxidu sodného (0,28 ml). Roztok byl zkoncentrován, což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku (0,13 g).
MS (ESI): 439 (M-Na+Ff, 100%).
NMR δΗ (D2O) 5,07 (1H, m), 4,65 (1H, t), 4,08 (1H, t), 3,49 (2H, t), 3,05 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,00 (3H,t), 0,97 (3H,t).
Příklad 4 sodná sůl [17?-(lα(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
a) 2-(pentylthio)-4,6(l//,5//)-pyrimidindion
Pentyl jodid (15,6 ml) v etanolu (25 ml) byl přidán k roztoku 4,6 dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu (14,4g) v 2N hydroxidu sodného (100 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Etanol byl odstraněn při redukovaném tlaku, a ke směsi byly přidány Λ/yV-dimetylformamid (80 ml) a pentyl jodid (1,56 ml). Reakční směs byla poté míchána dalších 16 hodin. Roztok byl okyselen přidáním roztoku 2N HC1 a vodná fáze byla stočena. Zbývající pryskyřice byla rozpuštěna v metanolu, odpařena do sucha a azeotropována toluenem (2x). Tato pevná látka byla rozetřena s éterem, zfiltrována a vysušena, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku a) ve formě bílé pevné látky (11,9 g).
MS (El) 214 (M+), 144 (100%).
-23CZ 297200 B6
b) 6-hydroxy-5-nitro-2-(pentylthio)-4(l Z7)-pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu lb) za použití produktu získaného krokem a).
MS (El): 259 (M+), 43 (100%).
c) 4,6-dichloro-5-niro-2-(pentylthio)-pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu lc) za použití produktu získaného krokem b).
MS (FAB): 295, 297, 299 (M+H+), 41 (100%).
d) [3a5-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(pentylthio)pyrimidin-4-yl]-tetrahydro2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Připraveno podle metody v Příkladu ld) za použití produktu získaného krokem c).
MS (FAB): 445, 443 (M+H), 443 (100%).
e) [3aS'-(3aa,4p,7p,7aa)5-[5-amÍno-6-chloro-2-(pentylthio)pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-
2.2- dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Připraveno podle metody v Příkladu le) za použití produktu získaného krokem d).
MS (El): 414, 412, (M+), 412 (100%).
f) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[5-amino-6-€hloro-2-(pentylthio)-4—pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl^lH-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lf) za použití produktu získaného krokem e).
MS (El): 418, 416 (M+), 327 (100%).
g) [3a/?-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[7-chloro-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-
3-y l]-tetrahydro-2,2-dimety l-4//-cyklopenta-1,3-dioxol^l-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu 1 g) za použití produktu získaného krokem f).
MS (APCI): 430, 428 (M+H+), 338 (100%).
h) [3a/ř-(3aa,4a,6a,6aa)-6-[7-(butylamino)-5-(pentylthio-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl^l//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lh) za použití produktu získaného krokem g).
MS (FAB): 465, (M+H+, 100%).
i) 1,1-dimetylester [3aJř-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(pentyIthio)-3//-l ,-
2.3- triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/f-eyklopenta-l,3-dioxoMyl-2-propenové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného krokem h).
MS (FAB): 561 (M+H)+, 505 (100%).
j) sodná sůl [17?-(la(£),2P,33,4a)]-3-[4-[7-(butyIamino)-5-pentylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-č/]pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
-24CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného krokem i).
MS (FAB): 487 (M+Na+H+), 465 (100%).
NMR δΗ (d5-DMSO) 9,00 (1H, t), 6,43 (1H, dd), 5,70 (1H, d), 4,97 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,87 (1H, t), 3,50-3,47 (2H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,38-2,34 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,37-1,30 (6H, m), 0,91 (3H, t), 0,87 (3H, t).
Příklad 5
Následující sloučenina byla připravena podle metody uvedených v Příkladu 4:
sodná sůl [l/?-(la(E),23,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
a) [3a/?-[3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3Fř-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-477-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
MS (FAB): 437 (M+Ff, 100%).
b) 1,1-dimetylester [3a7?-(3aa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/7-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]2-propenové kyseliny
MS (FAB): 533 (M+H+), 477 (100%).
c) sodná sůl [17?-(la(E),2a,3p,4a)]-3-[4-[7-(etylaminoý-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny
MS (FAB): 459 (M+Na+H+), 437 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,99 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 5,76 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,90 (1H, t), 3,81-3,50 (2H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,74-2,70 (1H, m), 2,46-2,37 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,37-1,24 (4H, m), 1,19 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Příklad 6 sodná sůl [ 1>S'-( 1 α,2a,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3ž/-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu získaného podle příkladu 4
MS (APCI): 467 (M+H+), 295 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,97 (1H, t), 4,93-1,86 (1H, m), 4,32 (1H, t), 3,88 (1H, t), 3,49-3,45 (2H, m), 3,07-3,05 (2H, m), 2,28-2,08 (1H, m), 2,01-1,92 (3H, m), 1,74-1,55 (7H, m), 1,37-1,33 (6H, m), 0,90 (3H, t), 0,86 (3H, t).
Příklad 7 sodná sůl [ES'-(la,23,33,4a)]-4-[7-(etylarnino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 3 b) za použití produktu získaného podle příkladu 5.
MS (FAB): 461 (M+Na+H+), 154(100%).
-25CZ 297200 B6
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,96 (1H, t), 4,91 (1H, q), 4,33 (1H, t), 3,75 (1H, t), 3,51 (2H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,75-1,55 (5H, m), 1,37-1,09 (4H, m), 1,15 (3H, t), 0,87 (3H, t).
Příklad 8 [17?-(la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-5-[2-(l#-tetrazol-5-yl]etyl]-l,2-cyklopentanodiol
a) 3a7?-(laa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5</]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydro-4ř/-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2-propenonitril
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného podle příkladu lh) a (trifenylfosforanyliden) acetonitrilu.
MS (El): 457 (M+), 414 (100%).
b) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3íf-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl-2,2-dimetyl-tetrahydro-4.ř/-cyklopenta-l,3-dioxoW-yl]-propanonitril
Produkt získaný v kroku a) (0,75 g) v etanolu (300 ml) obsahující 10% paladium na aktivním uhlí (0,37 g) bylo mícháno pod 4 atmosférami vodíku po dobu 48 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrován, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,34 g).
MS (FAB): 460 (M+H+), (100%).
c) [3aS’-(3aa,4a,6a,6aa)]-Aí-butyl-5-(propylthio)-3 [6—[2—(1 /f-tetrazol-5-yl)etyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-3/ř-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-7amin
Produkt získaný v kroku b) (0,40 g) a tributylamin azid (0,70 g) v toluenu byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 48 hodin a poté zkoncentrován. Purifikace chromatografií (SiO2, dichlormetan : metanol, 95 : 5 jako eluent) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,19 g).
MS (FAB): 503 (M+H+, 100%).
d) [ 1 R-{ 1 α,2a,3 3,53)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-y 1]—5—[2—(1 H-tetrazol-5-y ljety 1J-1,2-cyklopentanodiol
Připraveno podle metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 463 (M+H+, 100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,64 (1H, t), 5,11 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,97 (3H, m), 0,91 (3H, t).
Příklad 9 [17?-(la,2p,33,4a)]-Ar-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyIthio)-37ř-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-aspartová kyselina
a) bis( 1,1 -dimetyletyl)ester [ 1 R-( 1 α,2β,33,4a)]-A-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)—377—
1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-y l]-2,3-dihydroxycyklopenty l]-propanoy l]-L-aspartové kysel iny
-26CZ 297200 B6 .W-diizopropyletylamin (0,35 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu di-terciámího butylesteru L-aspartové kyseliny (0,28 g), bromo-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluorofosfátu (0,44 g) a produktu získaného podle Příkladu 3 (0,44 g) v DMF (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté zkoncentrována. Chromatografie (SiO2, etylacetát jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,49 g).
MS (APC1) 666 (M+H+, 100%).
b) [l/?-(la,2p,3[3,4a)]-zV-[3-[4-[7-(butylamino)~5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo--[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,03 (1H, brs), 7,79 (1H, d), 4,92 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,19 (1H, t), 3,75 (2H, m), 3,49 (2H, t), 3,08 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Příklad 10 [17?-(la(£),2p,3p,4a)]-AL-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ó/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina
a) [3a7ř-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-317-l,2,3-triazolo-[4,5-<7]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-477-cykIopenta-l,3-dioxoM-metanol
Borohydrid sodný (1,16 g byl přidán k ledem vychlazenému roztoku produktu získaného v kroku le) (5,90 g) v metanolu (200 ml). Po 1 hodinovém míchání byl roztok zkoncentrován a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, dietyléter jako eluant). Výsledný intermediální produkt byl přidán do acetonitrilu (300 ml) a dále byl přidán izoamylnitrit (2,8 ml). Reakční směs byla míchána při 60° po dobu 30 minut, poté zkoncentrována a reziduum přidáno do 1,4-dioxanu (300 ml). Dále byl přidán hexylamin (20 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zkoncentrována a reziduum purifikováno (SiO2, dietyléter jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (4,69 g).
MS (APCI) 465 (Μ+Ηζ 100%).
b) [17?-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) a následně metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (D2O) 9,03 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 5,31 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,29 (1H, t), 4,02 (1H, t), 3,49 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,83 (2H, m), 2,49 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,65 (2H, t), 1,29 (6H, m), 0,98 (3H, t), 0,86 (3H, t).
c) bis(l,l-dimetyletyl)ester [17?-(la(£),2p,3P,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)—377-1,2,3-triazolo[4,5-ď|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-Laspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (APCI) 692 (M+H+, 100%).
d) [ 1 R-( 1 a(E),23,3p,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5<7|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina
-27CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR 8H (d6-DMSO) 7,94 (1H, d), 7,23-7,11 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,17 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,49-2,31 (3H, m), 2,01 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,31 (6H, m), 0,96 (3H, t), 0,85 (3H, t).
Příklad 11
Následující sloučeniny byly připraveny podle metody uvedené v Příkladu 1.
a) [ 1R-(1 α(Ε),2β,3 P,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propanová kyselina
i) [3a/Í-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)-37f-l,2,3-triazolo[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//~cyklopenta-l,3-dioxol^l-metanol
MS (APCI) 465 (M+H+, 100%).
ii) 1,1-dimetylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[6-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)—3 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-3-y l]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4/Z-cyklopenta-1,3dioxolM—yl]-2-propenové kyseliny
MS (APCI) 561 (M+FT, 100%).
iii) [12ř-(la(E),23,3p,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
NMR δΗ (db-DMSO) 8,59 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 5,84 (1H, d), 5,03-4,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,43 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,99 (3H,t), 0,95 (9H, s).
b) [1 R-( 1 α(£),2β,3 β,4α)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydrocyklopentyl-2-propenová kyselina
i) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo- [4,5-c/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxolM—metanol
MS (FAB) 439 (M+H+, 100%).
ii) 1,1-dimetylester [3a/?-(3aa,4a(£),6a,6aa)]-3-[6-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-37Z-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2-propenová kyselina
MS (FAB) 535 (M+H+, 100%).
iii) [l/?-(la(£)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
MS (FAB) 439 (M+H+, 100%).
Příklad 12 [lJ?-(la^^,4a)]-Ar-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3.řf-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/|pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina
-28CZ 297200 B6
a) [ 12?-( Ια, 2β,3β, 4a)]-4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3 //-1,2,3-triazolo-[4,5-d\pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanopropanová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu získaného v kroku 10b)
MS (APCI) 467 (M+H+, 100%).
b) bis( 1, l-dimetyletyl)ester [ 1 /?—(1 a^^,4a)]-/V-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)3//-1,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI) 694 (M+H+, 100%).
c) [ 1 /?-(1 a,2 β,3 β,4α)]-Α-[3-[4—[7-(hexy lamino)-5-(propy lthio)-3/f-1,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,90 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 4,97 (1H, m), 4,36 (1H, t), 4,21 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,77 (1H, m)m, 3,07 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,93 (1H, m),
1,77 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,59 (3H, m), 1,33 (6H, m), 1,00 (3H, t), 0,88 (3H, t).
Příklad 13 monoamoniová sůl [ 1 R-( 1 a(E)^^,4a)]-A-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-7-[2(methylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
a) 2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]^l,6-(l//,5//)pyrimidindion
Připraveno podle metody v Příkladu la).
MS (APCI, negativní ionizace) 239 (M-H+), 143 (100%).
b) 2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-6-hydroxy-5-nitro-4(l//)-pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu 1 b) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI, negativní ionizace) 284 (M-H+, 100%).
c) 4,6-dichloro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5-nitripyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 1 c) za použití produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (CDC13) 3,30 (2H, m), 2,20 (2H, m).
d) [3aS-( 1 aa^^,7aa)]-5-[6-chloro-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-5-nitro-pyrimidin-4yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrimidin-6-(3a//)-on
Připraveno podle metody v Příkladu 1 d) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (CDCL3) 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 3,33 (2H, m), 3,05 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,33 (1H, d), 2,20 (1H, t), 1,53 (3H, s), 1,36 (3H, s).
-29CZ 297200 B6
e) [3a5-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]pyrimidin^lyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo[4,5-c]pyrimidin-6(3a//)-on
Připraveno podle metody v Příklad 1 e) za použit produktu získaného v kroku d).
MS (APCI) 439 (M+H+, 100%).
f) [3a7?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifloropropyl)thio]-4pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4//-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 f) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (APCI) 443 (M+Pf, 100%).
g) [3aJ?-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-[(3,3,3-trifluorpropyi)thio]-7-[2-(metylthio)etylamino]-3//- l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl^Lř/-cyklopenta-l,3-dioxoMmetanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 g) a následně podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (APCI) 509 (M+H+, 100%).
h) 1,1-dimetyletylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[5-[(3,3,3-triflorpropyl)thio-7-[2(metylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyM//cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-2-propenové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (APCI) 605 (M+II), 549 (100%).
i) 17?-(la(£),2p,3p,4a)]-3-[4-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2-(metylthio)etylamino]3/f-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku h).
MS (APCI) 509 (M+H+, 100%).
j) bis (l,l-dimetyletyl)ester [l/?--(la(E),2,3p,4a)]-íV-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]7-[2-(metylthio)etylamino]-37/-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku i).
MS (APCI) 736 (M+H+), 624 (100%).
k) monoamoniová sůl [l/?-(la(E),2p,3p,4a)]-íV-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2(metylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo[4,5-rZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2propenoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v krokuj).
NMR δΗ (d6-DMSO) 7,90 (1H, d), 6,76-6,68 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,71 (2H, t), 3,30 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,50 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,98 (1H, m).
-30CZ 297200 B6
Příklad 14 (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-t7]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 2,6-bis(propylthio)-4,5-pyrimidindiamin n-propyl jodid (2,52 ml byl přidán k promíchanému roztoku 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidinu (2,0 g) v roztoku IN hydroxidu draselného (26,4 ml). Za stálého míchání po dobu 24 hodin byla pevná látka sbírána filtrací, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě pevné látky růžové barvy (2,2 g).
MS (El): 258 (M+, 100%).
b) 5,7-bis(propylthio)-177-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Roztok dusitanu sodného (0,6 g) ve vodě (7 ml) byl přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem a) (2,0 g) ve směsi kyselina octová : voda (1:1, 90 ml) při teplotě 50°. Reakční směs byla promíchávána při 50° po dobu 1 hodiny a pevná látka byla sbírána filtraci, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,71 g).
MS (El): 269 (M+), 43 (100%).
c) 5,7-bis(propylthio)-3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-ržZ>o-furanosyl)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-
d) pyrimidin
Hydrogen bromid byl probubláván ledem vychlazeným roztokem l-O-acetyl-2,3,5-tri-Obenzoyl-|3-D-ribofuranosy (2,20 g) v dichlormetanu (15 ml po dobu 15 minut. Směs byla promíchávána při 0° po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Roztok byl zkoncentrován a reziduum azeotropováno dichlormetanem (3x50 ml). Hydroxid sodný (60%, 0,19 g) byl přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (1,08 g) v acetonitrilu (29 ml). Po promíchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut byl přidán bromo-cukr popsaný výše, v acetonitrilu (10 ml) a míchání pokračovalo dalších 24 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi etylacetát a vodu, organická vrstva byla sušena a zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : dietyléter, 39 : 1, jako eluant) vedla k izolaci směsi 5,7-bis(propylthio)-3(2,3,5-tri-(9-benzoyl-[3-D-rz7>o-furanosyl)-3/7-l,2,3-triazo!o[4,5-d]pyrimidin [MS(FAB): 714 (Μ+1Γ), 105 (100%)] a5,7-bis(propylthio)-2-(2,3,5-tri-(9-benzoyl-p-D-rz7)o-furanosyl)-2//- l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin [MS(FAB): 714 (M+Ff), 105 (100%)] (1,9 g). Další eluce vedla k získání 5,7-bis(propylthio)-l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-(3-D-rz7)o-furanosyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidinu ve formě bezbarvé pěny (0,46 g).
MS (FAB): 714 (M+H+), 105 (100%).
d) jV-butyl-5-(propylthio)-3-([3-D-rzZ>o-furanosyl)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7amin n-butylamin (7,37 g) byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku c) (9,0 g) v 1,4—dioxanu (100 ml) a vodě (30 ml). Roztok byl zahříván při 100° po dobu 40 hodin a poté zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do roztoku 0,1 M metoxidu sodného v metanolu (250 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Při ochlazování na teplotu místnosti bylo upraveno pH kyselinou octovou na hodnotu 7 a roztok byl zkoncentrován. Chromatografie (SiO2, chloroform : izopropyl alkohol, 85 : 15 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé skloviny (2,00 g).
MS (Electrospray): 399 (M+H+, 100%).
-31 CZ 297200 B6
e) A-butyl-5-(propylthio)-3-[2,3-O-(etoxymetylen)-p-E)-z-zůo-furanosyl]-3/Z-l,2,3-triazol[4,5d]pyrimidin-7-amin
Roztok produktu získaného v kroku d) (0,40 g) v 1,4 dioxanu (5 ml) byl podroben reakci s kyselinou trichloroctovou (0,44 g) a trietylortoformátem (0,44 g). Výsledný roztok byl zahříván při 50° po dobu 90 minut. Ochlazený roztok byl naředěn dichlormetanem (100 ml), promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (50 ml) a vodou (50 ml), a poté vysušen a zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (0,32 g).
MS (FAB): 455 (M+fT), 267 (100%).
f) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-
1.5.6- trideoxy-p-D-nZ>o-hept-5-enofuranorunové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného v kroku e) (3,25 g) pyridinu (0,57 g) a trifluoroctové kyseliny (0,41 g) v DMSO (30 ml) byl podroben reakci s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (4,42 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.
Dále byl přidán karboetoxymetylentrifenylfosforan (3,98 g) a směs byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (400 ml) a byla přidána kyselina šťavelová (3,51 g). Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (200 ml), vysušen a zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan: etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci meziproduktu, který byl přidán do 80% kyseliny octové (vodný roztok) (25 ml) a zahříván při 36° po dobu 2 dnů. Roztok byl zkoncentrován a reziduum purifíkováno chromatografií (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant), která vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (1,84 g).
MS (FAB): 467 (M+fT), 267 (100%).
g) (£)-l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-5-propylthio)-3Hr-1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-
3—y I]—1,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku f).
NMR ÓH (d6-DMSO) 9,10 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 5,89 (1H, d), 4,76 (1H, t), 4,60 (1H, t), 4,39 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,98 (3H,t), 0,91 (3H,t).
MS (FAB): 439 (M+FT), 267 (100%).
Příklad 15 (£)-jV-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ť/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-(3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) bis( 1 ,l-dimetyletylester (£)-(jV)-[l-[7-(butylamino)-5-propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v Příkladu 14). MS (Elastospray): 666 (M+H+, 100%).
b) (E)-(N)-[ 1 -[7-(butylamino)-5-propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo-[4,5-z/]pyrimidin-3-y 1]-1,-
5.6- trideoxy-3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a).
-32CZ 297200 B6
NMR 8H (d6-DMSO) 12,57 (2H, brs), 9,09 (1H, t), 8,42 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 6,13 (2H, m),
5.78 (1H, d), 5,60 (1H, d), 4,71 (1H, m), 4,56 (2H, m), 4,40 (1H, q), 3,50 (2H, q), 3,07 (2H, m), 2,63 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 16
Následující sloučeniny byly připraveny podle metod uvedených v Příkladech 14 a 15:
monoamoniová sůl (E)-/V-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-r7]pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) 5-(propylthio)-3-(p-D-rzůo-furanosyl)-3Z7-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-7-amin
Roztok směsi izomerů z Příkladu 14c) (12,0 g) v metanolu (II) byl ochlazen na 0° a saturován plynem amónia. Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 72 hodin a poté zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, dichlormethan : metanol, 14 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (4,94 g).
MS (Electrospray): 343 (M+H*, 100%).
b) 5-(propylthio)-3-[2,3-O-(etoxymetylén)-|3-E)-nĎo-furanosyl]-3//-l,2,3-triazolo-[4,5rZ]pyrimidin-7-amin
MS (Electrospray): 399 (M+H*, 100%).
c) etylester (E)-l-[7-amino-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,-
5,6—trideoxy-β—D—rzůo-hept-5—enofuranurové kysel iny
MS (Electrospray): 411 (M+H*, 100%).
d) <£')-l-[7-amino-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-í7]-pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-P-D-r/ůo-hept-5-enofuranuronová kyselina
MS (Electrospray): 383 (M+H*, 100%).
e) b i s( 1,1 -dimetyletylester) (E}-N-[ 1 -[7-amino-5-(propy lthio)-3//-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny MS (Electrospray): 610 (M+H*, 100%).
f) monoamoniová sůl (£)-N-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3Z/-l ,2,3-triazolo-[4,5-íZJpyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,53 (1H, brs), 8,18 (1H, brs), 6,66 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 6,15 (1H, d),
4.78 (1H, t), 4,54 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,53-2,25 (2H, m), 1,68 (2H, m), 0,97 (3H, t).
Příklad 17 monoamoniová sůl (E)-A/'-[l-[7-(butylamino-5-(propylthio)-3Eř-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3y 1]—1,5,6-trideoxy-|3-D-rzZ>o-heptafuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3b) za použití produktu získaného v kroku 14f).
-33CZ 297200 B6
MS (Electrospray): 469 (M+Ht, 100%).
b) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l ,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l ,5,6trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranuronové kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (Electrospray): 439 (M-H+, 100%).
c) bis( 1,1 -dimetylety l)ester (E)-N-[ l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (Electrospray): 668 (M+H+, 100%).
d) monoamoniová sůl (E)-N-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-377-1,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rzůo-heptofuranoronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (d6-DMSO): 9,07 (1H, t), 7,69 (1H, d) 6,04 (1H, d), 5,50 (2H, brs), 4,76 (1H, t), 4,18 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,08 (2H, t), 2,46-2,23 (2H, m), 2,18 (2H, t), 1,93 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,60 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 18 monoamoniová sůl (E)-N-[ 1,5,6-trideoxy-1 -[7-(hexy lamino)-5-(propylthio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoy]-L-aspartové kyseliny
a) 3-(5-<9-benzoyl-p-D-r/ůo-furannosyl)-/V-hexyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-
d]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití n-hexylaminu.
MS (FAB): 531 (M+FT), 295 (100%).
b) 3-[5-O-benzoyl-2,3-<9-(l-inetyletyliden)-p-D-rzůo-furanosyl]-Ař-hexyl-5-(propylthio)3 Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d] pyrimidin-7-am in
Produkt získaný v kroku a) (4,93 g) v acetonu (120 ml), obsahující 2,2-dimetoxypropan (11,4 ml) byl podroben reakci s kyselinou p-toluensulfonovou (4,4 g). Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pH bylo zvýšeno trietylaminem (3,25 ml a roztok byl zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, cyklohexan : etanol, 95 : 5, jako eluent) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podstitulku (5,03 g).
MS (Electrospray): 571 (Μ+Ηζ 100%).
c) A-hexyl-3-[2,3-0-( 1 -metyletyliden)-|3-D-rzZ>o-furanosyl]-5-(propylthio)-37/-l ,2,3-triazolo-[4,5-<7]pyrimidin-7-amin
Roztok produktu získaného v kroku b) (5,02 g) v 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanolu (88 ml) byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Poté byla přidána kyselina octová (1 ml) a směs byla zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : acetonitril, 95 : 5, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (3,63 g).
MS (Electrospray): 467 (M+H+, 100%).
-34CZ 297200 B6
d) 1,1-dimetyletylester (Έ)-1,5,6-trideoxy-l-[7-hexylamino)-5-(propylthio)-3ř/-l ,2,3-triazolo-[4,5-e/]pyrimidin-3-yl]-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rzZ>o-hept-5-enofuranoronové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 563 (M+H+, 100%).
e) (£)-l ,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3A-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 467 (M+H+), 295 (100%).
f) bis( 1, l-dimetyletylester)(£)-A-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/í-
1.2.3- triazolo-[4,5-J]-pyrimidin-3-yl]-|3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 694 (M+H+), 295 (100%)
g) monoamoniová sůl (F)-A-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3triazolo-[4,5-</]-pyrimidin-3-yl]-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (FAB): 582 (M+H+), 295 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,74 (1H, t), 8,00 (1H, m), 6,66 (1H, dd), 6,23 (1H, d), 6,15 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,55 (1H, t), 4,40 (1H, t), 4,27 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,30 (6H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, m).
Příklad 19 (£)-l-[7-(A-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3yl]-l ,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) A-butyl-A-metyl-5-(propylthio)-3-(P-I)-rzZ>o-furanosyl)-377-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití A-metylbutylaminu.
MS(FAB): 413 (M+H+), 281 (100%).
b) A-butyl-A-metyl-5-(propylthio)-3-[2,3-0-( 1 -metyletyliden)-|3-D-rzůo-furanosy 1J-3/7-
1.2.3- triazolo-[4,5-<Z]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 18d) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB): 453 (M+H+), 281 (100%).
c) 1,1-dimetyletyl ester (£)-l-[7-(A-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3~triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-O-[2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rzůohept-5-enofuranuronové kyseliny
-35CZ 297200 B6
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (FAB): 549 (M+H+), 281 (100%).
d) (E)-[l-[7-(/V-butyl-A-metyl-amino)-5-(propylthio-377-l,2,3-triazolo-[4,5-(/|pyrimidin3-yl]-l ,5,6-trideoxy-P_D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody v příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 453 (M+Hj 100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 6,51 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,83 (1H, d), 4,71 (1H, t), 4,51 (1H, t), 4,31 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,08 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,94 (6H, m).
Příklad 20 (E)-W-[l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy]-|3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) 3-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-rz7>o-furanosyl)-5,7-bis(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5ďjpyrimidin a 2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-P-D-rz7>o-furanosyl)-5,7-bis(metylthio)-2J/-l,2,3—triazolo-[4,5-J]pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 14c) za použití 5,7-bis(metylthio)-l/ř-triazolo[4,5-í7]pyrimidin (připraven podle metody popsané autory J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy, G. Amett, W.H. Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401). Chromatografie (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 99 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (13,3 g).
MS (Electrospray): 658 (M+H+, 100%).
b) A-butyl-3-[2,3-CM-(metyletyliden)-[3-D-rzZ>o-furanosyl]-5-(metylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-ď]pyrimidin-7-amin n-Butylamin (13,5 ml byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku a) (22,5 g) v dioxanu (175 ml)/vodě (25 ml). Roztok byl míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté byl zkoncentrován. Reziduum bylo přidáno do 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanolu (500 ml) a zahříváno při zpětném chlazení po dobu 30 minut. Při zchlazení na teplotu místnosti byl roztok zkoncentrován a reziduum bylo přidáno do DMF (80 ml). K reakční směsi byly poté přidány kyselina p-toluensulfonová (5,91 g) a 2,2-dimetoxypropan (50 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum rozděleno mezi etylacetát a (500 ml) a saturovaný roztok bikarbonátu sodného (500 ml). Organická fáze byla sušena a zkoncentrována. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (3,67 g).
MS (Electroxpray): 411 (M+H+, 100%).
c) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3f/-l ,2,3-triazolo-[4,5-í7]-pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-G-(l-(metyletyliden)-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku b) a (karbetoxymetylen)trifenylfosforanu.
MS (FAB): 479 (M+Ff, 100%).
-36CZ 297200 B6
d) etylester (£)-l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3/f-l ,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-
1.5.6- trideoxy-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v kroku c) (1,4 g) byl přidán do 2M roztoku HC1 v metanolu (75 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 15 minut a poté zkoncentrována. Reziduum bylo přidáno do etylacetátu (300 ml), promyto saturovaným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 100 ml), vysušeno a zkoncentrováno. Chromatografíe (SiO2, dichlormetan : metanol, 97 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (1,10 g).
MS (FAB): 439 (M+H+), 239 (100%).
e) (E)-l-[7-(butylamino}-5-(metylthio)-3J7-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-p-D-rzáo-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 411 (M+H+, 154 (100%).
f) bis( 1,1 -dimetyletylester (E)-zV-[ l-[7-(butylamino)-5-(metylthio)-3/7-1,2,3-triazolo-[4,5ú(]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyI]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2a) za použitá produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 638 (M+H+), 239 (100%).
g) (£)-N-[l-[7-(butylamino}-5-(metylthio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,-
5.6- trideoxy-3-D-rz7»o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (FAB): 526 (M+Ff), 239 (100%).
Příklad 21 (£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3/7-l,2,3-triazolo-[4,5-i7]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3D-rzóo-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[2,3-č)-(l-metyletyliden)-P-D-z-zóo-furanosyl]-7//-l,2,3-triazolo-[4,5-</]pyrimidin-7-on
Sodík (4,6 g) byl rozpuštěn v etanolu (200 ml), poté byl přidán 5-amino-l-[2,3-O-(l-metyletyliden)-3-D-rzZ>o-furanosyl]-177-l,2,3-triazolo-4-karboxamid (připraven podle popisuje G. Biagiho et al., Farmaco, 1992, 47, 525), (6,0 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením. Dále byl přidán metyl valerát (10,5 ml) a zpětné chlazení udržováno po dobu 17 hodin. Směs byla neutralizována za použití Dowex 50 x 8-200 (H+ forma), zfiltrována a filtrát zkoncentrován. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvého oleje (3,08 g).
MS (FAB): 366 (M+H+).
b) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[5-O-acetyl-2,3-O-(l-metyletyliden)-[3-D-rz7>o-furanosyl]-777-
1,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-7-on
Trietylamin (0,42 g) a acetylchlorid (0,3 g) byly postupně přidány k ledem vychlazenému roztoku produktu získaného v kroku a) (1,41 g) v dichlormetanu (50 ml). Směs byla míchána při 5 °C po dobu 30 minut a poté promyta solným roztokem, vysušena a zkoncentrována.
-37CZ 297200 B6
Chromatografíe (SiO2, dichlormetan : metanol, 95 : 5 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,2 g).
MS (El): 408 (M+H+).
c) 5-butyl-7-chloro-3-[5-(9-acetyI-2,3-(9-( l-metyletyliden)~P-D-rz7>o-furanosyl]-3/7-
1,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin
Produkt získaný v kroku b) (1,19 g) a DMF (299 mg) v chloroformu (30 ml byl zahříván pod zpětným chlazením, poté byl přidám thionyl chlorid (3,47 g) a zpětné chlazení udržováno po dobu 45 minut. Po ochlazení v ledové lázni byla směs pomalu přidána k promíchanému saturovanému roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x200 ml) a smísené organické látky byly vysušeny, zfiltrovány a zkoncentrovány. Chromatografíe (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,14 g).
MS (El): 427, 425 (M+H+).
d) /V,5-di(butyl)-3-[2,3-(9-( l-metyletyliden)-|3-D-rzZ>o-furanosyl]-3I/-l ,2,3-triazolo-[4,5ď]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 h) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (El): 420 (M+).
e) 1,1-dimetyletylester (E)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-377-l ,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-(9-( 1 -metyletyl iden)-3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metod uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (FAB): 517 (M+H+, 100%).
f) (E)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-|3-D-rz7>ť>-hept-5-enofuranuronová kyselina
NMR 8H (d6-DMSO): 8,87 (1H, t), 6,71 (1H, dd), 6,20 (1H, m), 5,89 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,37 (1H, t), 3,54 (2H, q), 2,73 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (6H, t).
Příklad 22 (£)-l-[7-butyl-5-(propylthio)-3/F-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) 5-amino-l-[5-(9-[(l, l-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3-(9-( l-metyletyliden)-3-D-ribofuranosyl]-l//-l,2,3-triazolo-4-karboxamid
Roztok 5-amino-l-[2,3-(9-(l-metyletyliden)-|3-D-ribofuranosyl]-l//-l,2,3-triazol—4-karboxamidu (připraven podle popisu G. Biagiho et al, Falmaco, 1992, 47, 525), (10,0 g), imidazolu (2,20 g) a tórř-butyldimetylsilyl chloridu (4,98 g v DMF (200 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (12,0 g).
MS (El): 398 (M-CH3 +), 73 (100%).
b) 3,6-dihydro-3-[5-(9-[( 1,1 -dimetyletyl)dimety Isily 1J-2,3-(9-( 1 -metyl-etyliden)-|3-Dn7>o-furanosyl]-5-merkapto-7ff-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
-38CZ 297200 B6
Produkt získaný v kroku a) (26,0 g) v DMF (100 ml) byl přidán v průběhu 1 hodiny k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 2,52 g) v DMF (200 ml). Poté byl přidán 1,1-thiokarbonyldiimidazol (11,2 g) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté byla zkoncentrována. Reziduum bylo přidáno do vody (1 1), acidifikováno ledovou kyselinou octovou a sloučeninou uvedená v podtitulku byla izolována filtrací (14,1 g).
MS (El): 456 (M+H+), 69 (100%).
c) 3-[5-O-[(l, l-dimetyletyl)dimetsily]-2,3-O-(l-metyletyliden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-3,4— dihydro-5-(propylthio)-7E/-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Produkt získaný v kroku b) (19,3 g) byl přidán k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 1,41 g) v DMF (200 ml). Po 15 minutách byl přidán jodopropan (3,55 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny a poté zkoncentrována. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 1) a dichlormetan (1 1). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (18 g).
MS (FAB): 498 (M+H+), 73 (100%).
d) 3-[2,3-O-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanosyl]-3,4-dihydro-5-(propylthio)-7//-l ,2,3triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Tetrabutylamonium fluorid (1 M v THF, 40,6 ml) byl přidán k promíchanému roztoku produktu získaného v kroku c) (20,2 g) v THF (300 ml) a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Roztok byl zkoncentrován a reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 I) a etylacetát (1 1). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (14,1 g).
MS (Electrospray)): 382 (M-H+, 100%).
e) 3-[5-O-acetyl-2,3-0-( 1 -metyletyliden)-P-D-rzůo-furanosyl]-3,4-dihydro-5-(propylthio)-7H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-on
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 21 b) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (Electrospray): 443 (M+H+, 100%).
f) 3-[5-O-acetyl-2,3-O-( 1 -mety lety liden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-7-chloro-5-(propylthio)377—1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 21c) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 444, 446 (M+H+).
g) 3-[5-0-acetyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rz7>o-furanosyl]-7-butyl-5-(propylthio)377-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin
Bis (trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (40 mg) a tetrabutylin (0,81 ml) byly přidány k roztoku produktu získaného v kroku f) (500 mg) v l-metyl-2-pyrolidinonu (5 ml) a směs byla promíchávána při 100° po dobu 2 hodin a poté při pokojové teplotě po dobu 72 hodin. Směs byla rozdělena mezi vodu (100 ml) a etylacetát (200 ml), organická vrstva byla promyta solným roztokem (50 ml), vysušena a poté zakoncentrována. Chromatografie (S1O2, hexan:etylacetát, 85:15 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (230 mg).
MS (FAB): 466 (M+H+).
-39CZ 297200 B6
h) 7-Butyl-3-[2,3-O-( l-metyletyliden)-|3-D-rz7>o-furanosyl]-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 16a) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (FAB): 424 (M+H+).
i) 1,1-dimetyletyl ester (£)-l-[7-Butyl-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin3—yl— 1,5,6-trideoxy-[3-D-rzůo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku h).
MS (FAB): 520 (M+H+)
j) (£)-1 - [7-buty 1-5-(propy lthio)—3//-1,2,3-triazolo-[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-l ,5,6-trideoxy-[3-D-ržho-hept-5-enofuranuronová kysel ina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku i).
NMR δΗ (CDCh): 7,00 (1H, d), 6,52 (1H, s), 6,01 (1H, d), 5,30 (2H, br s), 4,94 (1H, s), 4,56 (1H, t), 4,76-4,81 (2H, d), 3,12 (4H, brs), 1,80 (2H, q), 1,70 (2H, q), 1,37 (2H, q), 1,37 (2H, q), 0,99 (3H, t), 0,89 (3H, t).
Příklad 23 monoamoniová sůl (E)-N-[ 1 -[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-
1,5,6-trideoxy-[3-D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
a) bis( 1, l-dimetyletyl)ester (£)-A-[ 1 -[7-butylamino-5-(metylsulfony 1)-3//-1,2,3-triazolo[4,5-r/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzůo-heptfuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
K promíchanému roztoku produktu získaného v Příkladu 17c) (0,1 g) v etanolu (2 ml) byla přidána po dobu 1 hodiny kyselina 3-chloroperoxybenzoová (50%, 0,12 g) v etanolu. Po promíchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin byl roztok naředěn dichlormetanem (50 ml), poté promyt vodným roztokem metabosulfitu sodného (30 ml) a vodným roztokem karbonátu sodného (2x20 ml). Organická vrstva byla vysušena a zkoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (90 mg).
MS (FAB): 700 (M+H+), 299 (100%).
b) bis(l,l-dimetyletyl)ester (E)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3-D-rzůo-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB): 665 (M+H+, 100%).
c) monoamoniová sůl (£)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3yl]-l,5,6-trideoxy-3~D-rz7>o-heptofuranuronoyl]-L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (Electrospray): 553 (M+H+, 100%).
-40CZ 297200 B6
Příklad 24 (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-íZJpyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
a) (N)-butyl-5-(propylthio)-3-[2,3-0-(l_nietyletyliden)-P-I>-ržŽ>í>-furanosyl]-327-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 18b) za použití produktu získaného v Příkladu 14e).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100%).
b) 1,1-dimetyletyl ester (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-rzáo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku a), sloučenina uvedená v podtitulku byla izolována jako méně významný produkt.
MS (FAB): 535 (M+H\ 100%).
c) (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-l,5,6trideoxy-[3-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (FAB): 439 (M+H)\ 267 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,76 (1H, t), 6,22 (1H, m), 6,14 (1H, m), 5,85 (1H, d), 5,48 (1H, m), 4,84 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,09 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 25
2V-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(17/-tetrazol-5-yl)-|3-D-rzóo-hexofuranosyl]-377- l,2,3-triazolo-[4,5-íZ]pyrimidin-7-amin
a) (£ý-l-[7-(butylamino)5-(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-rzZ>o-hept-5-enofuranurononitril
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1 i) za použití produktu získaného v kroku 24a) a (trifenylfosforanylidin) acetonitrilu.
MS (FAB): 460 (M+H+, 100%).
b) (£)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3 77-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l, 5,6trideoxy-2,3-O-(l-metyletyIiden)-|3-D-z-z7>o-heptofuranurononitril
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a)
MS (APCI): 462 (M+H\ 100%).
c) /Vbutyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-2,3-(9-(l-metyletyliden)-6-(lř7-tetrazol-5-y])P-D-rzáo-hetofuranosyl]-3/Z-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Azidotrimetylsilan (0,30 g) a dibutyltin oxid (32 mg) byly přidány k roztoku produktu získaného v kroku b) (0,60g) v toluenu (6 ml) a výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chlazením po
-41 CZ 297200 B6 dobu 72 hodin. Při ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odstraněno a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, etylacetát : izohexan : kyselina octová, 100: 100 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,26 g).
MS (FAB): 505 (M+H+), 267 (100%).
d) zV-buty l-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-( 17f-tetrazol-5-yl)-[3-D-n7>o-hexafuranosyl]3Z7-l,2,3-triazolo-[4,5-í/Jpyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c). Nezpracovaný, hrubý produkt byl rozmělněn s etylacetátem, což vedlo ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0,13 g)
MS (FAB): 465 (M+H+), 267 (100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,08 (1H, t), 6,08 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,35 (1H, m), 4,76 (1H, t), 4,30 (1H, t), 3,98 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).
Příklad 26 sodná sůl 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3/7-l ,2,3-triazolo-[4,5-WJpyrimidin-3-yl]-[3D-rzúo-heptafuranuronové kyseliny
a) etyl ester l,2,3-tri-0-acetyl-5,6-dideoxy-P-D-rzZ>o-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Etyl ester (£)-metyl 5,6-dideoxy-2,3-O~0_metyletyl'den)-p-D-n7>o-hept-5-enofuranosiduronové kyseliny (připraven podle popisu autorů A.J. Cooper, R.G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813) (8,0 g) byl zahříván při teplotě 80° ve směsi kyseliny octové (256 ml) a vody (64 ml) po dobu 16 hodin a poté ponechán při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Odpařením bylo získáno reziduum, které bylo přidáno do pyridinu (160 ml) a podrobeno reakci s anhydridem octovým (19,8 ml). Po 24 hodinách byla reakční směs naředěna etylacetátem (500 ml) a promyta ředěnou HC1. Vysušením a odpařením vznikl olej, který byl purifíkován chromatografií (SiO2, izohexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (5,34 g).
MS (FAB + Rbl): 431, 429 (M+Rb+), 285 (100%).
b) etyl ester l,2,3-tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-(3-D-roóž-heptofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb+), 185 (100%).
c) etyl ester 2,3-di-C)-acetyl-l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-37/-l,2,3-triazolo-[4,5í/]pyrimidin-3-yl]-[3-D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny a etyl ester 2,3-di-O-acetyl-l,5,6trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-2/í-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-2-yl]-p-D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v kroku b) (1,00 g) a produkt získaný v kroku 14b) (0,78 g) byly smíseny s p-toluensulfonovou kyselinou (12 mg) a důkladně promíchány pod vodní vakuovou pumpou. Směs byla ponořena do olejové lázně o teplotě 140 °C. V zahřívání bylo pokračováno 10 minut, poté byla nádoba ochlazena a reakční směs přidána do chloroformu. Promytí saturovaným roztokem bikarbonátu sodného, vysušení, odpaření a chromatografie (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 15:1 jako eluant), vedly k izolaci sloučenin uvedených v podtitulku (5,34 g) ve formě neoddělitelné směsi.
-42CZ 297200 B6
d) sodná sůl l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo-[4,5-í7]pyrimidin-3yl]-[3-D-rzúo-heptofuran uronové kysel iny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (FAB + Rbl): 433,431 (M+Rb).
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické složení
Nové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány parenterálně, intravenózně, inhalačně nebo perorálně. Intravenózní infůze je preferovaným způsobem podání.
Dávkování závisí na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a váze nemocného, právě tak jako na dalších faktorech, které jsou brány do úvahu lékařem při určování nejvhodnějšího individuálního dávkovacího schématu pro konkrétního pacienta.
Příklady farmaceutického složení, vhodných adjuvans, diluentů nebo nosičů, které mohou být použity, jsou následující:
pro intravenózní injekci nebo infuzi - purifikovaná voda nebo fyziologický roztok;
složení pro inhalační podání - obyčejná laktóza;
pro tablety, kapsle a dražé - mikrokrystalická celulóza, kalcium fosfát, křemelina, cukr, jako například laktóza, dextróza nebo mannitol, talek, kyselina stearová, škrob, bikarbonát sodný, a/nebo želatina;
pro čípky - přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky.
Má-li být sloučenina předkládaného vynálezu použita ve vodném roztoku, např. pro infůze, může se stát nezbytným použitím jiná vehikula. Zejména se může jednat o chelatační nebo sekvestrující látky, antioxidancia, látky upravující tonicitu, upravující pH a pufrující látky. Roztok obsahující sloučeninu definovanou vzorcem I mohou být v případě potřeby odpařeny, např. lyofilizací, sušeny rozprašováním, aby vznikla pevná látka, která může být před použitím rekonstituována. Ve složení mohou být také obsaženy vhodné konzervační, stabilizující a smáčecí prostředky, solubilizéry, např. ve vodě rozpustný polymer celulózy, jako například hydroxypropyl metylcelulóza, nebo ve vodě rozpustný glykol, jako například propyl glykol, sladidla, barviva a látky dodávající příchuť. V případě potřeby mohou být sloučeniny navrženy ve formě s jejich postupným uvolňováním.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučeniny definované vzorcem I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, k výrobě léku pro léčbu poruch agregace krevních destiček.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby onemocnění, kde agregace krevních destiček hraje roli, a kde je podáváno účinné množství sloučeniny definované vzorcem I pacientům trpícím těmito onemocněními.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem 1 zahrnují soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli; soli alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli; soli prvků ze skupiny III, např. soli hliníku; a amoniové soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, např. soli s hydroxylaminem; nižší alkylaminy, např. metylamin nebo etylamin; soli se substituovanými nižšími alkylaminy, např. hydroxysubstituované alkylaminy, nebo soli s monocyklickými dusík-heterocyklickými sloučeninami, jako je např. piperidin nebo morfolin; a soli s aminokyselinami, jako je např. arginin, lysin atd., nebo jejich A-alkylderiváty; nebo soli s aminocukrem,
-43CZ 297200 B6 jako je např. /V-metyl-D-glukamin nebo glukosamin. Tyto zmíněné soli jsou pouze příkladem solí, které mohou být použity v souladu s předkládaným vynálezem, a jejich výčet by neměl být v žádném případě chápán jako vyčerpávající.
Preferovány jsou jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem I soli alkalických kovů a soli amonia, zcela nejlépe soli sodné a monoamoniové.
Biologické hodnocení
Účinnost sloučenin předkládaného vynálezu ve funkci inhibitorů agregace krevních destiček byla určena z jejich schopnosti antagonizace receptoru P2T, jak je ilustrováno na následujících řádcích:
Kvantifikace agonistické/antagonistické aktivity na P2i receptor na promytých lidských krevních destičkách
Příprava
Lidská venózní krev (100 ml) byla rozdělena stejným dílem mezi 3 zkumavky, obsahující každá 3,2 % trojsodný citrát (4 ml) jako antikoagulans. Zkumavky byly zcentrifugovány při 240g po dobu 15 minut tak, aby se získala plazma bohatá na krevní destičky (PRP). K této plazmě bylo přidáno v průběhu promývání 300 ng/ml prostacyklinu ke stabilizaci krevních destiček. PRP zbavená erytrocytů byla získána centrifugací při 125 g po dobu 10 minut následovanou další centrifugám' při 640 g po dobu 15 minut. Supematant byl odstraněn a destičková peleta byla resuspendována v modifikovaném, kalcia zbaveném, Tyrodově roztoku (10 ml) CFT, sloučení: NaCl 137 mM, NaHCO3, 11,9 mM NaH2PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, mgCl2, 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, nasyceném 95% O2/5% CO2 a udržovaném při 37°. Po přidání dalších 300 ng/nl PGI2 byla nashromážděná suspenze znovu centrifúgována při 640 G po dobu 15 minut. Supematant byl odstraněn a krevní destičky resuspendovány nejprve 10 ml CFT s následným přidáním CFT, tak byl výsledný počet krevních destiček dosáhl 2xl05/ml. Tato finální suspenze byla uskladněna v 60ml injekční stříkačce při teplotě 3° za nepřítomnosti vzduchu. K zotavení krevních destiček z inhibice normální funkce způsobené PGI2 nebyly destičky použity v agregačních studiích dříve než po 2 hodinách po finální resuspenzaci.
Ve všech studiích byly přidány 3 ml alikvóty destičkové suspenze do zkumavek obsahujících roztok CaCl2 (60 μΐ 50 mM roztoku, finální koncentrace 1 mM). Lidský fibrinogen (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylin (8-SPT, k zablokování jakékoli Pi agonistické aktivity sloučenin) byly přidány tak, aby finální koncentrace byla 0,2 mg/ml (60 μΐ roztoku srážlivé bílkoviny ve fyziologickém roztoku o koncentraci 10 mg/ml) a 300 nM (10 μΐ 15 mM roztoku v 6% glukóze), respektive. Krevní destičky nebo příslušný pufr byly přidány v objemu 150 μΐ do jednotlivých jamek na 96 jamkové desce. Všechna měření destiček od každého dárce byla provedena v tripletu.
Protokol
a) Zhodnocení agonistické/antagonistické účinnosti
Stupeň agregace na 96 jamkové desce byl měřen změnou absorbance při 660 nm.
Absorbance každé jamky na desce byla odečítána při 660 nm k ustanovení základní hodnoty. Fyziologický roztok nebo příslušný roztok testované sloučeniny byl přidán ke každé jamce v objemu 10 μΐ tak, aby výsledná koncentrace byl 0, 0,01, 1, 10, nebo 100 mM. Deska byla poté třepána po dobu 5 minut na orbitální třepačce při nastavení 10, a absorbance byla odečítána při 660 nm. Agregace v tomto bodu indikovala agonistickou aktivitu testované sloučeniny. Fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ 450 mM) byl poté přidán do každé jamky a deska byla třepána dalších 5 minut před odečítáním absorbance opět při 660 nm.
-44CZ 297200 B6
Antagonistická účinnost byla odhadnuta jako % inhibice odpovědi na kontrolní ADP. U sloučenin předkládaného vynálezu, když byly testovány podle postupu uvedeného výše, byla prokázána antiagregační aktivita.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I kde
B je O nebo CH2;
X je vybráno z NR*R2, SR1 a C|-C7 alkylu;
Y je vybráno z SR1, NR^2 a C|-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo Ci-C7 alkylu, kde alkylová skupina je popřípadě substituována alespoň jednou OH, SH, NH nebo halogenovou skupinou nebo popřípadě methylenová skupina v uvedené alkylové skupině je nahrazena O, S nebo NH;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
A je COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH nebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
stejně jako jeho farmaceuticky přijatelné soli, estery a amidy.
2. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; a
R1 a R2 a r mají význam definovaný výše.
3. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 2, kde
X je NR^2, kde R1 je vodík a R2 má význam definovaný v nároku 1;
Y je SR1, kde R1 je C i-C5 alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo více halogeny; a
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH.
-45 CZ 297200 B6
4. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 1, kterým je sodná sůl 1 R-( 1 α(£),2β,3P,4a)]-3-[4-[7-butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-
d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
dvojsodná sůl 1 /?—( 1α(Ε),2β, 3 P,4a)-7V-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
sodná sůl lS-( 1 α,2β,3 β,4α)]-4-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-€7Jpyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanové kyseliny;
sodná sůl 17ř-(la(.E)^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino}-5-(pentylthio)-3Z/-l,2,3-triazolo[4,5<7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl 17?-(laC£),23,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenové kyseliny;
sodná sůl lS'-(la^^,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-cZ]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
sodná sůl lS-(la^,33,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentylthio)-37/-l,2,3-triazolo[4,5-ť7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanpropanové kyseliny;
lJř-(la,2a^^)]-3-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-377-l,2,3-triazolo[4,5-ť7|pyrimidin-3y 1J—5—[2—( 1 //-tetrazol-5-y l)ety 1]— 1,2-cyklopentanodiol;
[ 1 R-( 1 α,2β,3 β,4α)]-ΛL[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyl-thio)-3//-l ,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina;
l/ř-(la(E)^^,4a)]-A-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5-c7]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina;
17?—(1α(Ε),2β,3β, 4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimethylbutylamino)-5-(propylthio)-3 /7-1,2,3-triazolo[4,5-ť/]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
l/?-(la(E)^^,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxyetylamino)-5-(propylthio)-3/7-l,2,3-triazolo[4,5z/]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenová kyselina;
1 /?—( 1 α,2β,3 3,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino}-5-(propylthio)-3ř7-l ,2,3-triazolo[4,5-íZJpyrimidin-3-y]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-asparagová kyselina;
monoamoniová sůl [17?-(la(E)^^,4a)]-7V-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluorpropyl)thio]-7-[2(methylthio)etylamino]-3//-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-2,3-di-hydroxycykIopentyl]-
2- propenoyl]-L-asparagové kyseliny;
(E)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3/Z-l,2,3-triazolo[4,5-íZ]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-triodexy-β-D-rz/o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(£)-jV-[ 1 -[7-(butylamino)-5-propylthio)-3J7-l ,2,3-triazolo[4,5-JJpyrimidin-3-yl]-l ,5,6-triodexy-β-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kysel ina;
monoamoniová sůl (E)-N-[l-[7-amino-5-(propylthio)-3/f-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-l,5,6-triodexy-β-D-r/7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamonná sůl (E)-AL-[l-[7-butylamino-5-(propylthio)-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-
3- yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-z·z7x>-heptofuranoronoyl]-L-asparagové kyseliny;
monoamoniová sůl (27)—TV—[ 1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propylthio)-3/7-l ,2,3-triazololÁ^-Jlpyrimidinm-yll^i-D-rzóo-hept-S-enofuranuronoylJ-L-asparagové kyseliny;
(2)-l-[7-(Ar-butyl-zV-metylamino)-L-propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-</]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy^-D-rzóo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
-46CZ 297200 B6 (E)-A-[l-[7-(butylamino)-5-(methylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-D-rz7>o-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina;
(£)-l-[5-butyl-7-(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-t/]-pyriniidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-3D-rz7>o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
(£)-l-[7-butyl-5-{propylthio)-3ZZ-l,2,3-triazolo[4,5-ď]pyrirnidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-P-Drzúo-hept-5-enofuranuronová kyselina;
monoamoniová sůl (£)-A-[l-[5,7-di(butylamino)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-rZ]pyrimidin-3-yl]1,5,6-trideoxy-p-D-rz7>o-heptafuranuronoyl]-L-asparagové kyseliny;
(Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propylthio)-3.ří-l,2,3-triazolo[4,5-J]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-rz7»o-hept-5-enofuranuronová kyselina;
A-butyl-5-(propylthio)-3-[5,6-dideoxy-6-(l.ř/-tetrazol-5-yl)-f3-D-náo-hexofuranasyl]-3/f-
I, 2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-7-amin; nebo sodná sůl 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propylthio)-32Z-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-[3D-rzZ>o-heptofuranuronové kyseliny,
5. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je (E)-/V-[l-[7-(butylamino)-5(propylthio)-3//-l,2,3-triazolo[4,5-í/]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-[3-D-rzZ>o-hept-5enofuranuronoyl]-L-asparagová kyselina,
6. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je [1Κ-(1α,2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[7(butylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-<Z]pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-asparagová kyselina.
7. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je [17?-(1α(£), 2β,3β,4α)]-Α-[3-[4[7-{hexylamino)-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-í/|pyrimidin-3-yl]-2,3dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagová kyselina.
8. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 4, kterým je monoamoniová sůl [17ř-(la(E),2β,3β,4α)]-Α-[3-[4-[5-[(3,3,3-ίΓΪΑυθΓρκ^1)Λϊο]-7-[2-ιη6ΐγ1ίΙιίο)6ΐγΗιηϊηο]-3Η-1,2,3triazolo[4,5-ď]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagové kyseliny.
9. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě soli.
10. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 9, kterým je sůl alkalického kovu nebo amoniová sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I z nároku 1.
II. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 10, kterým je sodná sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I z nároku 1.
12. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 10, kterým je monoamoniová sůl triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce 1 z nároku 1.
13. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1, který je přítomen v kterékoli z jeho tautomemích, enantiomemích nebo diastereomerních forem.
14. Triazolopyrimidinový derivát podle obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití pro léčení.
15. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je prevence agregace krevních destiček.
-47CZ 297200 B6
16. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je nestabilní angína.
17. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je koronární angioplastika.
18. Triazolopyrimidinový derivát podle nároku 14, kde terapeutickou indikací je infarkt myokardu.
19. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě poruch agregace krevních destiček.
20. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě nestabilní angíny.
21. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě po koronární angioplastice.
22. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle v léčbě infarktu myokardu.
23. Použití triazolopyrimidinového derivátu podle s činidlem vybraným z heparinu a/nebo aspirinu.
nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 1, pro výrobu léčiva pro použití nároku 20 až 22, při kterém se aplikuje
24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 jako aktivní látku, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
25. Způsob přípravy triazolopyrimidinového derivátu podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde všechny substituenty a proměnné mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
A) (i) výchozí sloučenina 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin se podrobí alkylační reakci následované diazotinizací, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II
SR1 I H (j* ''Ar1 (II) t
kde
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(ii) sloučenina obecného vzorce 11 získaná v kroku (i) se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III
-48CZ 297200 B6 (III) i
kde
P2 je chránící skupina; a
L je odstupující skupina;
v inertním rozpouštědle a přítomnosti báze při teplotách od -20 do 50 °C, a potom se zavede skupina X značící NR1^ reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR^2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, přičemž R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I uvedeného výše, a poté se chránící skupiny P2 odstraní zpracováním s nukleofilním činidlem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde
X jeNR'R2,
Y je SR1; a kde
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I uvedeného výše;
(iii) sloučenina obecného vzorce IV z kroku (ii) se podrobí reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo s orto-esterem v inertním rozpouštědle a za přítomnosti minerální nebo organické kyseliny jako katalyzátoru při teplotě od -15 do 100°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde
X jeNR'R2,
-49CZ 297200 B6
Y je SR1;
B je O; a
Pj je chránící skupina;
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidin se alkyluje s následnou nitrací a konverzí alkoholů na odstupující skupiny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI kde R1 má význam definovaný u vzorce I; a
M je odstupující skupina;
kterážto sloučenina se poté podrobí reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-onem v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při teplotách od 10 do 100 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII kde
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
M je odstupující skupina; a
Pi je chránící skupina;
(ii) nitroskupina a laktam ve sloučenině získané v kroku (i) se redukují s následnou cyklizací na triazol;
diaminoalkohol vzniklý redukcí se cyklizuje diazotační reakcí za použití dusitanů kovů nebo alkylnitritů ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -20 do 100 °C, načež se skupina X značí NR^2 zavede reakcí se sloučeninou obecného vzorce ΗΝΚ’Κ2 v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR’R2,
Y je SR';
B je CH2; a
-50CZ 297200 Β6
Pí je chránící skupina;
C) (i) produkt získaný v kroku A) a B), to znamená sloučenina obecného vzorce V, získaná v kroku A) nebo B), se oxiduje a vystaví olefinační reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII kde
B je O nebo CH2;
X, Y a P] mají význam definovaný u vzorce V z kroků A) a B);
A jeCOOR, kde R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu;
(ii) R11 se odstraní deesterifikací za použití kyselých nebo bazických nebo hydrogenolytických podmínek, a nakonec se odstranění chránící skupiny, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2,
Y je SR1;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
D) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR’R2 nebo Q-Cy alkyl;
Y je SR1, NR^2 nebo Ci-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B jeOneboCH2;
R3 a R4 jsou oba H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je COOH;
-51 CZ 297200 B6 se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce
NH2(CH2)pCOOR, NH[(CH2)qCOOR]2 nebo
NH2CH (COOR)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou 1,2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
za použití způsobů používaných v syntéze peptidů, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR‘R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR‘R2 nebo Ct-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOORn, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2 nebo
C(O)NHCH(COORh) (CH2)rCOORH, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3; a
R11 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
(ii) sloučenina obecného vzorce I z kroku (i) se deesterifikuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B je O nebo CH2;
X je NR‘R2, SR1 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR'R2 nebo Cr-C7 alkyl;
R1 a R2 je každý nezávisle H nebo C]-C7 alkyl popřípadě substituovaný na nebo v alkylovém řetězci jedním nebo více atomy zvolenými z O, S, N nebo halogenu;
R3 a R4 jsou oba H nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)PCOOH, C(O)N[(CH2)qCOOH]2 nebo C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
E) (i) sloučenina získaná z kroku C (ii) se redukuje, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
B, X, Y, R1 a R2 mají význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
A je COOH;
a R3 a R4 jsou oba vodík;
-52CZ 297200 B6
F) (i) vhodně chráněný 5-amino-l-[3-D-n/>o-furanosyl-l,2,3-triazoI-4-karboxamid se podrobí zpracování s bází, následovanému zpracováním s esterem obecného vzorce R'COOR5, kde R1 má význam definovaný u vzorce I a R5 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a potom se zavede chránící skupina, s poskytnutím sloučeniny obecného vzorce IX kde
Y je Cj—C7 alkyl;
Pi je chránící skupina;
P2 je chránící skupina; a
M je OH;
(ii) sloučenina obecného vzorce IX získaná v předcházejícím kroku se halogenuje a skupina X značící NR^2 se začlení zpracováním se sloučeninou obecného vzorce HNR’R2, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0 do 150 °C, načež se odstraní chránící skupina P2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X jeNR'R2;
Y je Ct-C; alkyl;
B je O; a
Pi je chránící skupina, (iii) sloučenina obecného vzorce V z kroku (ii) se podrobí stejným reakcím jako jsou popsány v krocích C(i) a (ii), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
B je O;
Y je C,-C7 alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 tvoří dohromady vazbu;
G) (i) vhodná chránící skupina P3 se zavede do chráněného 5-amino-l-P-D-ríúo-furanosyll,2,3-triazol-4-karboxamidu, výsledný meziprodukt se podrobí zpracování s bází a následně zpracování s činidlem obecného vzorce
-53CZ 297200 B6
S kde
L je odstupující skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X kde
Pí a P3 jsou každý nezávisle chránící skupina;
(ii) sloučenina obecného vzorce X z kroku (i) se zpracuje s bází v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 do 50 °C, a následnému zpracování s alkylačním činidlem obecného vzorce R^, kde G je odstupující skupina a R1 má význam definovaný u vzorce I, poté se skupina P3 odstraní a nahradí novou chránící skupinou P2, a nakonec se provede halogenace, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, kde
M je odstupující skupina;
Pí je chránící skupina;
P2 je chránící skupina;
Y je skupina SR1; a
R1 má význam definovaný u vzorce I;
(iii) sloučenina obecného vzorce IX z kroku (ii) se podrobí reakci s alkylovým nukleofilním činidlem při teplotě mezi -20 a 150 °C, poté se skupina P2 odstraní, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde
X je C]~C7 alkyl;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
Pi je chránící skupina;
H) (i) triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X jeNR'R2;
Y je SR1;
-54CZ 297200 B6
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O; a
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COOR) (CH2)rCOOR, kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 je definován výše;
se zpracuje s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědlem při teplotě mezi -20 a 100 °C a následně se zpracuje se sloučenino obecného vzorce HNR’R2 v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 do 150 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR*R2;
Y jeNR*R2;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je C(O)NHCH(COOR' 'XCHzXCOOR1', kde r je 1, 2 nebo 3; a
R11 má význam definovaný výše;
I) sloučenina obecného vzorce II, kde R1 má význam definovaný u vzorce I, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI kde
R12 je (ar)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
P4 je chránící skupina, za společného zahřívání obou sloučenin v přítomnosti kyseliny při sníženém tlaku a při teplotě mezi 50 a 175 °C, poté se chránící skupiny a skupina R12 odstraní hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek, čímž se získá triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I, kde
X je SR1;
Y je SR1;
R1 má význam definovaný u vzorce I;
B je O;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je COOH;
sloučenina obecného vzorce XI připravená na počátku z etylesteru (£)-metyl-5,6-dideoxy-2,3č)-(l-metyletyliden)-3-D-rřóo-hept-5-enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou svodnou
-55CZ 297200 B6 kyselinou a reakcí s acylačním činidlem za přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla, s následující redukcí;
J) sloučenina obecného vzorce V (V) ve kterém
X, Y, B a Pi mají význam uvedený výše, jako produkt z kroku A(iii) nebo produkt z kroku B(ii) se oxiduje a poté podrobí olefinační reakci s následnou redukcí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII (XII) kde
B je O nebo CH2;
Pt je chránící skupina; a
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
která se posléze podrobí reakci s azidem v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 175 °C, chránící skupiny se poté odstraní zpracováním s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 100 °C, za vzniku triazolopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X jeNR’R2;
Y je SR1;
R1 je R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H; a
A je 5-tetrazoIyl;
-56CZ 297200 B6
K) (i) triazolypyrimidinové deriváty obecného vzorce I, kde
X je SR1, NR'R2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR^2 nebo C,-C7 alkyl;
R1 a R2 mají význam definovaný u vzorce I;
B jeCH2;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOR1', kde R11 má význam definovaný v kroku C(ii) uvedeném výše;
se redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce VIII, kde
R3 a R4 jsou vodík; a
X, Y, B, A a P| mají význam definovaný výše;
(ii) sloučenina z kroku (i) se podrobí stejným reakčním podmínkám jako jsou popsány v kroku D(ii), za vzniku triazolypyrimidinového derivátu obecného vzorce I, kde
X je SR^NR^2 nebo C,-C7 alkyl;
Y je SR1, NR*R2 nebo Ci-C7 alkyl;
B je CH2 nebo O; a
A je COOH.
26. Triazolopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde
B, X, Y, R1, R1, R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a
A je vybrán z COOR11, C(O)NH(CH2)pCOOR, C(O)N[CH2)qCOORH]2 a C(O)NHCH(COORll)(CH2)rCOOR11, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3 a R11 je ar(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Konec dokumentu
CZ0002598A 1995-07-11 1996-07-04 Nové inhibitory agregace krevních desticek CZ297200B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Compounds
GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) 1995-10-05 1995-10-05 Compounds
GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) 1995-11-08 1995-11-08 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2598A3 CZ2598A3 (cs) 1998-08-12
CZ297200B6 true CZ297200B6 (cs) 2006-09-13

Family

ID=27267806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0002598A CZ297200B6 (cs) 1995-07-11 1996-07-04 Nové inhibitory agregace krevních desticek

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5747496A (cs)
EP (1) EP0840740B1 (cs)
JP (1) JP4084415B2 (cs)
KR (1) KR100444123B1 (cs)
CN (1) CN1069321C (cs)
AR (1) AR003453A1 (cs)
AT (1) ATE217010T1 (cs)
AU (1) AU699034B2 (cs)
BR (1) BR9609467A (cs)
CA (1) CA2226758A1 (cs)
CZ (1) CZ297200B6 (cs)
DE (1) DE69621021T2 (cs)
EE (1) EE03616B1 (cs)
HU (1) HU221880B1 (cs)
IL (1) IL122814A (cs)
IS (1) IS1790B (cs)
MY (1) MY116542A (cs)
NO (1) NO310624B1 (cs)
NZ (1) NZ312258A (cs)
PL (1) PL182680B1 (cs)
SA (1) SA96170272B1 (cs)
SK (1) SK283206B6 (cs)
TR (1) TR199800019T1 (cs)
TW (1) TW427996B (cs)
WO (1) WO1997003084A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0946561B1 (en) * 1996-12-20 2002-02-13 AstraZeneca AB Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
SE9702774D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
NZ505250A (en) * 1998-02-17 2002-10-25 Astrazeneca Uk Ltd Novel triazolo(4,5-d) pyrimidine compounds and pharmaceuticals thereof.
SE9802574D0 (sv) * 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904128D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20020169730A1 (en) * 2001-08-29 2002-11-14 Emmanuel Lazaridis Methods for classifying objects and identifying latent classes
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
US7674791B2 (en) * 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2004092172A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists
US7285550B2 (en) * 2003-04-09 2007-10-23 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines and methods of making and using the same
WO2004092173A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
EP1618108A2 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
WO2005040174A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo`3,4-d!dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
WO2005039590A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for treating pain
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
JP2010508350A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ａｄｐｐ２ｙ１２レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
US8470834B2 (en) * 2008-08-20 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AU2011216991A1 (en) 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
RU2014126351A (ru) 2011-11-30 2016-01-27 Актавис Груп Птс Ехф Новая кристаллическая форма тикагрелора и способ ее получения
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
JP6145574B2 (ja) * 2013-06-27 2017-06-14 スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チカグレロールの調製方法
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112915063B (zh) * 2021-01-25 2022-12-20 刘红枚 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
RU2770405C1 (ru) * 2021-07-05 2022-04-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215759A1 (en) * 1985-09-10 1987-03-25 The Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
DE4004558A1 (de) * 1989-02-27 1990-09-27 Sanyo Kokusaku Pulp Co 2',3'-didesoxypurinnucleoside und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
EP0684953A4 (en) * 1993-02-03 1999-12-22 Gensia Inc ADENOSINE KINASE INHIBITORS COMPRISING LYXOFURANOSYL DERIVATIVES.
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215759A1 (en) * 1985-09-10 1987-03-25 The Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
DE4004558A1 (de) * 1989-02-27 1990-09-27 Sanyo Kokusaku Pulp Co 2',3'-didesoxypurinnucleoside und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802448A3 (en) 2000-03-28
MX9800308A (es) 1998-09-30
CZ2598A3 (cs) 1998-08-12
NO980080L (no) 1998-03-06
US5747496A (en) 1998-05-05
HU221880B1 (hu) 2003-02-28
AU6375196A (en) 1997-02-10
PL182680B1 (pl) 2002-02-28
TW427996B (en) 2001-04-01
CN1195353A (zh) 1998-10-07
AU699034B2 (en) 1998-11-19
BR9609467A (pt) 1999-03-02
JPH11508914A (ja) 1999-08-03
NO310624B1 (no) 2001-07-30
PL324396A1 (en) 1998-05-25
NO980080D0 (no) 1998-01-08
MY116542A (en) 2004-02-28
IL122814A (en) 2001-04-30
ATE217010T1 (de) 2002-05-15
DE69621021T2 (de) 2002-10-31
SK2398A3 (en) 1999-01-11
NZ312258A (en) 1999-08-30
SK283206B6 (sk) 2003-03-04
EP0840740B1 (en) 2002-05-02
HUP9802448A2 (hu) 1999-05-28
EP0840740A1 (en) 1998-05-13
DE69621021D1 (de) 2002-06-06
TR199800019T1 (xx) 1998-05-21
IL122814A0 (en) 1998-08-16
AR003453A1 (es) 1998-08-05
IS4647A (is) 1998-01-08
KR100444123B1 (ko) 2004-10-14
EE9800026A (et) 1998-08-17
IS1790B (is) 2001-11-28
WO1997003084A1 (en) 1997-01-30
CA2226758A1 (en) 1997-01-30
JP4084415B2 (ja) 2008-04-30
CN1069321C (zh) 2001-08-08
EE03616B1 (et) 2002-02-15
KR19990028885A (ko) 1999-04-15
SA96170272B1 (ar) 2006-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297200B6 (cs) Nové inhibitory agregace krevních desticek
AU2010257449B2 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
KR101478368B1 (ko) 유기 화합물
JP4937172B2 (ja) 縮合複素環化合物
FI101793B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
JP4125790B2 (ja) トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニル誘導体および医薬としてのその使用
JPH01500996A (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
HUT64769A (en) Antiviral and antitumoric 2&#39;-desoxi-2&#39;,2&#39;-difluorine (4-substituted)-pyrimidine-nucleosides and medical preparatives containing it
SK188299A3 (en) Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO1992017488A1 (en) Atp analogues
EP1232156A1 (en) Novel 1,2,3]-triazolo 4,5-d]pyrimidine compounds
AU2010249119A1 (en) 2&#39;-fluoro arabino nucleosides and use thereof
RU2174518C2 (ru) Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения
WO2001036438A1 (en) Novel ribose compounds
UA64697C2 (en) Platelet aggregation inhibitors
MXPA98000308A (en) New plaque aggregation inhibitors
Bhat et al. Synthesis of certain fluorescent tricyclic nucleosides derived from pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine nucleosides
Berry et al. Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one
Wang et al. Acyclic nucleosides: synthesis of 1-[(1-hydroxy-2-propoxy) methyl] thymine, 6-azathymine, uracil, and 6-azauracil as potential antiviral agents
US20230382909A1 (en) Bicyclic compounds
US5231174A (en) 2&#39;isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents
PL148969B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080704