NO310624B1 - Nye forbindelser som er inhibitorer av blodplateaggregering, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt - Google Patents

Nye forbindelser som er inhibitorer av blodplateaggregering, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt Download PDF

Info

Publication number
NO310624B1
NO310624B1 NO19980080A NO980080A NO310624B1 NO 310624 B1 NO310624 B1 NO 310624B1 NO 19980080 A NO19980080 A NO 19980080A NO 980080 A NO980080 A NO 980080A NO 310624 B1 NO310624 B1 NO 310624B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
triazolo
pyrimidin
propylthio
Prior art date
Application number
NO19980080A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980080D0 (no
NO980080L (no
Inventor
David Cox
Anthony Ingall
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9514074.5A external-priority patent/GB9514074D0/en
Priority claimed from GBGB9520311.3A external-priority patent/GB9520311D0/en
Priority claimed from GBGB9522837.5A external-priority patent/GB9522837D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO980080D0 publication Critical patent/NO980080D0/no
Publication of NO980080L publication Critical patent/NO980080L/no
Publication of NO310624B1 publication Critical patent/NO310624B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, deres anvendelse, farmasøytiske preparater innbefattende de nye forbindelsene, fremgangsmåter for deres fremstilling, og mellomprodukt. De nye forbindelsene er nyttige i terapi, og spesielt i forebyggelsen av blodplageaggregering.
En rekke sammenløpende veier leder til blodplateaggregering. Uansett den innledende stimulus så er den sluttelige felles hendelse en tverrbinding av blodplater ved binding av fibrinogen til et membranbindingssete, glykoprotein IlbÆHa (GPIIb/IIIa). Den høye antiblodplateeffektiviteten til antistoffer eller antagonister for GPIIb/IIIa forklares av deres interferens med nevnte sluttelige felles hendelse. Denne effektivitet kan imidlertid også forklare blødningsproblemene som har blitt observert ved denne klasse av middel.
Trombin kan gi blodplateaggregering stort sett uavhengig av andre veier, med det er usannsynlig at vesentlige mengder trombin vil være tilstede uten forutgående aktivering av blodplater gjennom andre mekanismer. Trombininhibitorer slik som hirudin er meget effektive antitrombotiske midler, men kan også i denne sammenheng gi sterk blødning på grunn av at de fungerer som både antiblodplate- og antikoagulasjonsmidler (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90 sider 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Koronary Arteries (GUSTO) Ila Investigators (1994) Curculation 90, sider 1631-1637; Neuhaus K L. et al. (1994) Circulation 90, sider 1638-1642).
Aspirin, som er kjent for å ha en nyttevirkning på blodplateaggregering (se f.eks Antiplatelet Trialists' Colaboration (1994), Br. Med. J. 308, sider 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, sider 159-168) har ingen effekt på aggregering forårsaket av andre kilder for ADP, slik som skadete celler eller ADP frigjort under betingelser med turbulent blodstrøm. En tungtveiende rolle for ADP understøttes av det faktum at andre midler, slik som adrenalin og 5-hydroksytryptamin (5HT, serotonin), bare vil gi aggregering i nærvær av ADP.
Man har i foreliggende sammenheng startet utfra det punkt at en antagonist for effekten av ADP på dens blodplatemembranreseptor, P2T-purinoseptoren, vil sørge for et mer effektivt antitrombotisk middel enn aspirin, men med mindre dyptgående effekter på blødning enn antagonister av fibrinogenreseptoren.
US 4.543.255 beskriver karbocykliske analoger av 2-amino-6-substituert-purin 2'-deoksyribofuranosider og 2-amino-6-substituert-8-azapurin 2'-deoksyribofuranosider. Forbindelsene i dette tidligere patentet angis å ha inhiberende effekt mot herpesviruser. WO 90/06671 beskriver anvendelsen av karbocykliske analoger av forskjellige nukleosider for behandling av hepatitt B-virus.
Problemet som ligger bak foreliggende oppfinnelse var å finne nye forbindelser med forbedret P2T-reseptorantagonistaktivitet og med signifikante fordeler i forhold til kjente antiblodplatemidler, slik som forbedrer effektivitet, reduserte bivirkninger, ikke-toksisitet og bedre selektivitet for P2T-reseptoren.
Det ovenfor omtalte problem har nå blitt løst ved tilveiebringelse av nye forbindelser som er 5,7-disbustituerte l,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl-derivater, slik det vil bli beskrevet i det nedenstående.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at de har den generelle formel (I)
hvor
B er O er CH2;
X er valgt fra NR<*>R2, SR<1>og d-C7alkyl;
Y er valgt fra SR<1>, NR/R<2>og CrC7 alkyl;
R<1>og R<2>er hver og uavhengig valgt fra H, eller C1-C7alkyl eventuelt substituert på eller innenfor alkylkjeden med én eller flere av O, S, N eller halogen;
R<3>og R<4>er begge H, ellerR<3>og R4 danner sammen en binding;
A er COOH, C(0)NH(CH2)PCOOH, C(0)N[(CH2)qCOOH]2,
C(0)NHCH(COOH)CH2)rCOOH, eller 5-tetrazolyl, hvor p, q og r hver og uavhengig er 1, 2 eller 3;
samt farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Definisjonen av alkyl er ment å innbefatte rette, forgrenede og cykliske alkylkjeder samt mettede og umettede alkylkjeder.
O-, S- og N-substituentene kan være substituenter på eller i alkylkjeden. Med denne definisjonen menes C1-C7 alkyl hvor én metylen i kjeden eventuelt kan være erstattet med O, S eller NH, og hvor alkylkjeden eventuelt kan være substituert med én eller flere av OH, SH, NH2 eller halogen.
Halogen inkluderer klor og fluor.
Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I), samt estere derav.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelser av formel (I) i tautomere, enantiomere og diastereomere former.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (I) hvor XerNR/R<2>;
Y er SR<1>;
A er C(0)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH;
og hvor R<1>, R<2>og r er som definert ovenfor.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (I) hvor
X er NR<X>R2 hvor R<1>er hydrogen og R<2>er som definert ovenfor;
Y er SR<1>hvor R<1>er C1-C5alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener; og A er C(0)NHCH(COOH)CH2COOH.
Foretrukne forbindelser av formel (I) er slike som er angitt i medfølgende krav 4, samt også forbindelser som fremgår fra medfølgende krav 9-13.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er (E)-N-[ 1 -[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-1,5,6-trideoksy-B-D-irbo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre;
[lR-(la,26,3B,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre;
[lR-(la(E),2B,3B,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre; og
[lR-(la(E),2B,3B,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-tirfluorpropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-l,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt.
De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige i terapi, spesielt i forebyggelsen av blodplateaggregering. Foreliggende forbindelser er således nyttige som antitrombotiske midler og er dermed nyttige i behandlingen eller profylakse av ustabil angina, koronar angioplasti (PTCA) og mykardinfarkt.
Foreliggende forbindelser er også nyttige i behandling eller profylakse av primære arterielle trombotiske komplikasjoner av aterosklerose slik som trombotisk slag, perifer vaskulær sykdom, mykardinfarkt (dvs uten trombolyse).
Ytterligere indikasjoner hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige er for behandling eller profylakse av arterielle trombotiske komplikasjoner som skyldes intervensjoner i aterosklerotisk sykdom slik som angioplasti, endarterektomi, stent-anbringelse, koronar og annen vaskulær transplantasjonskirurgi.
Enda ytterligere indikasjoner hvor foreliggende forbindelser er nyttige er for behandling eller profylakse av trombotiske komplikasjoner ved kirurgisk eller mekanisk skade slik som redning av vev etter kirurgiske eller tilfeldige traumer, rekonstruktiv kirurgi innbefattende hudlapper, og "reduktiv" kirurgi slik som brystreduksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttig for forebyggelse av mekanisk indusert blodplateaktivering in vivo, slik som kardiopulmonal bypass (forebyggelse av mikro-tromboembolisme), forebyggelse av mekanisk indusert blodplateaktivering in vitro slik som anvendelse av forbindelsene i preserveringen av blodprodukter, f.eks blodplate-konsentrater, forebyggelse av shuntokklusjon slik som renal dialyse og plasmaferese, trombose, sekundært til vaskulær skade/inflammasjon slik som vaskulitt, arteritt, glomerulonefritt, og organtransplantatavstøting.
Ytterligere indikasjon hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige er indikasjoner med en diffus trombotisk/blodplate-konsumpsjonskomponent slik som trombotisk trombocytopenisk purpura, hemolytisk uremisk syndrom, trombotiske komplikasjoner av septikemi, adult respiratory distress syndrome, antifosfolipidsyndrom, heparinindusert trombocytopenia og pre-eklampsi/eklampsi.
Ytterligere indikasjoner hvor foreliggende forbindelser er nyttige er for behandling eller profylakse av venøs trombose slik som dypvene-trombose, veno-okklusiv sykdom, hematologiske tilstander slik som trombocytemi og polycytemi, og migrene.
I en spesielt foretrukket utførelse av foreliggende oppfinnelse benyttes forbindelsene i behandlingen av ustabil angina, koronar angioplasti og mykardinfarkt.
I en annen særlig foretrukket utførelse av oppfinnelsen er foreliggende forbindelser nyttige som adjunktiv terapi i forebyggelsen av koronar arteriell trombose under behandlingen av ustabil angina, koronar angioplasti og akutt myokardinfarkt, dvs peritrombolyse. Midler som vanligvis benyttes for adjunktiv terapi i behandlingen av trombotiske forstyrrelser kan benyttes, f. eks heparin og/eller aspirin, bare for å nevne noen.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt en forbindelse for bruk som terapeutikum, og denne forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formel (I).
Foretrukne bruksområder i denne sammenheng er slike som er angitt i det ovenstående.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse ifølge medfølgende krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i de behandlinger som er angitt i medfølgende krav 20-24.
Fremstillingsmetoder
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel (I), og disse fremgangsmåtene er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 26, og som er omtalt i fremstillingsmetodene A-K i det nedenstående.
A)
(i) utgangsmaterialet 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin utsettes for en alkylerings-reaksjon fulgt av diazotering hvilket gir en forbindelse av formel (TI)
hvor
R<1>er som definert i formel (I).
(ii) Produktet av formel (II) i trinn (i) omsettes med en forbindelse av formel (III)
hvor
P2er en beskyttelsesgruppe; og
L er en avspaltningsgruppe;
i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base. Oppløsningsmidier som kan anvendes inkluderer DMF og baser som kan benyttes inkluderer sodamid. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra -20 til 50°C. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, oppløsningsmidlet er acetonitril og basen natriumhydrid. En egnet beskyttelsesgruppe inkluderer en acylgruppe slik som benzoyl, og en egnet avspaltningsgruppe inkluderer et halogen slik som brom.
Reagensen av formel (III) som benyttes i dette trinnet fremstilles ved halogering av en hensiktsmessig beskyttet ribose.
Deretter kan gruppen X=NR<1>R<2>hvor R<1>og R<2>er som definert i formel (I) ovenfor, innføres ved omsetning med en forbindelse med formel HNR^<2>hvor R<1>og R<2>er som definert i formel (I) ovenfor, i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis 1,4-dioksan og temperaturen 100°C.
Beskyttelsesgruppene P2kan fjernes ved behandling med en nukleofil, f.eks et alkoksyd i et alkoholoppløsningsmiddel, fortrinnsvis natriummetoksyd i metanol ved 60°C.
Produktet som oppnås i dette trinnet er en forbindelse av formel (IV)
hvor
XerNE^R2;
Y er SR<1>; og hvor
1 2
R<1>og R<z>er som definert 1 formel (I) ovenfor.
(iii) Produktet av formel (IV) i trinn (ii) omsettes med en egnet karbonylforbindelse eller med en orto-ester i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en mineral- eller organisk
syrekatalysator ved en temperatur mellom -15 og 100°, hvilket gir en forbindelse av formel (V)
hvor
X er NR<r>R<2>;
Y er SR<1>;
B er O; og
Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis danner Pi/Pisammen en ring.
Pi/Pier fortrinnsvis etoksymetyliden, innført ved bruk av trietylortoformeat i 1,4-dioksan ved 50°C og i nærvær av trikloreddiksyre.
B)
(i) 4,6-dihydroksy-2-merkaptopyrimidin alkyleres fulgt av nitrering, hvoretter de to alkoholene omdannes til avspaltningsgrupper hvilket gir en forbindelse av formel (VI)
hvor
R<1>er som definert i formel (I); og
M er en avspaltningsgruppe.
Eksempler på avspaltningsgrupper som kan benyttes er halogener.
Forbindelsen av formel (VI) omsettes med en hensiktsmessig beskyttet 5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.2.l]heptan-3-on, fortrinnsvis [3aS-(3aa,4B,7B,7aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on, i nærvær av en base slik som butyllitium i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved temperaturer fra 10 til 100°C, hvilket gir en forbindelse av formel (VII)
hvor
Y er SR<1>;
R<1>er som definert i formel (I);
M er en avspaltningsgruppe; og
Pi er en beskyttelsesgruppe.
Pi/Pi danner fortrinnsvis sammen en ring slik som isopropyliden, og avspaltningsgruppen er fortrinnsvis klor.
Fortrinnsvis er basen natriumhydrid, oppløsningsmidlet DMF og reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur. (ii) Nitrofunksjonen og laktåndelen i produktet av formel (VII) i trinn (i) reduseres, fulgt av ringslutning til en triazol.
Fremgangsmåter for redusering av nitrogruppen som kan nevnes inkluderer hydrogenering ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer slik som palladium på trekull under en atmosfære av hydrogen, ved et trykk på 1-5 bar, i et egnet oppløsningsmiddel f. eks etanol. Fortrinnsvis benyttes jern i et surt oppløsningsmiddel slik som eddiksyre ved temperaturer mellom 20 og 150°C, mest foretrukket er temperaturen 100°C. Fremgangsmåter for redusering av laktamdelen som kan nevnes inkluderer bruk av komplekse metallhydrider slik som litiumaluminiumhydrid i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ved temperaturer fra 0 til 100°C. Fortrinnsvis benyttes natriumborhydrid i metanol ved temperaturer fra 0 til 30°C.
Diaminoalkoholen som derved dannes ringsluttes ved en diazoteringsreaksjon ved bruk av metallnitriter eller alkylnitriter i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks bruk av natriumnitritt i fortynnet vandig HC1 ved temperaturer fra -20 til 100°C. Fortrinnsvis benyttes isoamylnitritt i acetonitril ved 80°C.
Gruppen X = NR*R2 innføres ved omsetning med en forbindelse av formel FfNR^2 i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvilket gir en forbindelse av formel (V) hvor
XerNR*R<2>;
Y er SR<1>;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er CH2; og
Pi er en besyttelsesgruppe.
Fortrinnsvis benyttes 1,4-dioksan som oppløsningsmiddel, og reaksjonen utføres ved en temperatur på 100°C. Fortrinnsvis danner Pi/Pisammen en ring hvor det er mest foretrukket at Pi/Pier isopropyliden.
C)
(i) Produktet fra trinn A) og B), dvs en forbindelse av formel (V) oppnådd i henholdsvis trinn A) og B), oksyderes og utsettes for en olefineringsreaksjon hvilket gir en forbindelse av formel (VIII)
hvor
B er O eller CH2;
X, Y og Pi er som definert i formel (V) i henholdsvis trinn A) og B);
A er COOR<11>hvor R<11>er en lavere (ar)alkyl; og
R<3>og R<4>danner sammen en binding.
Fremgangsmåter for oksydasjon som kan nevnes inkluderer Swern-reaksjonen og bruk av Dess Martin-reagensen, i passende oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -78 og 120°C. Fortrinnsvis benyttes Pfitzner-Moffatt-oksydasjonen i DMSO som oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, og beskyttelsesgruppene P1/P1danner en ring, mest foretrukket er tilfellet for Pi/Pier isopropyliden. Fremgangsmåter for definering som kan nevnes inkluderer Peterson-reaksjonen og Horner Emmons-reaksjonen. Fortrinnsvis benyttes en Wittig-reaksjon med et fosforylid slik som en (karboalkoksymetylen)trifenylfosforan, spesielt foretrukket er (t-butoksykarbonyl-metylen)trifenylfosforan. (ii) R<11>fjernes ved deforestring ved bruk av sure eller basiske eller hydrogenolytiske betingelser, og beskyttelsesfjerning utføres til slutt, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor
XerM^R<2>;
Y er SR<1>;
B er O eller CH2;
R 1 og R 2 er som definert i formel (I);
R<3>og R<4>danner sammen en binding; og
A er COOH.
Grupper R<11>som kan nevnes inkluderer metyl, etyl, isopropyl, t-butyl og benzyl. Grupper R<11>kan fjernes ved hydrolyse ved bruk av sure eller basiske betingelser. Basisk hydrolyse kan utføres ved bruk av metallhydroksyder eller kvaternære ammoniumhydroksyder slik som natriumhydroksyd i et oppløsningsmiddel slik som vandig etanol ved en temperatur mellom 10 og 100°. Det er foretrukket å anvende litiumhydroksyd i vandig tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. Sur hydrolyse kan utføres ved bruk av mineralsyre slik som HC1 eller sterk organisk syre slik som trifluoreddiksyre i et egnet oppløsningsmiddel f.eks vandig 1,4-dioksan. Benzylgrupper kan fjernes ved hydrogenolyse ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer f. eks palladium på trekull under en atmosfære av hydrogen, ved et trykk mellom 1 og 5 bar, i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre. Det foretrekkes at R<11>= t-butyl og at hydrolyse utføres ved bruk av trifluoreddiksyre i diklormetan.
Beskyttelsesgruppene i tilfelle for acyl og benzyl kan fjernes som beskrevet for R<11>ovenfor, silylbeskyttelsesgruppene kan fjernes ved bruk av f.eks fluoridion. Lavere alkylgrupper kan fjernes ved bruk av f.eks bortribromid. Metyliden og etoksymetyliden kan fjernes ved bruk av f.eks mineralsyre eller organisk syre. Alle disse metodene kan utføres ved en temperatur mellom -80 og 150°C. Fortrinnsvis er R<11>t-butyl og Pi/Pier isopropyliden, idet begge disse grupper fjernes samtidig ved bruk av trifluoreddiksyre i diklormetan ved omgivelsestemperatur.
D)
(i) En forbindelse av formel (I) hvor
X er SR<1>, NRJR2 eller CrC7 alkyl;
Y er SR<1>, NR<X>R<2>, C1-C7 alkyl;
R1 og R2 er som definert i formel (I);
B er O eller CH2;
R<3>og R4 er hydrogen eller danner sammen en binding; og
A er COOH;
omsettes med en forbindelse som har strukturen
NH2(CH2)PCOOR<n>, NH[(CH2)qCOORu]2 eller NHzCHCCOOR^CCH^COOR11, hvor p, q eller r er 1, 2 eller 3, og R<11>er en lavere (ar)alkyl;
ved bruk av fremgangsmåter som anvendt i peptidsyntese, f.eks bruk av et koblings-middel. Koblingsmidler som kan anvendes inkluderer l,l'-karbonyldiimidazol, N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin.
En forbindelse av formel (I) hvor
X er SR<1>, NRJR<2>eller C1-C7 alkyl;
Y er SR<1>, N^R<2>, C1-C7alkyl;
B er O eller CH2;
R<3>og R<4>er hydrogen eller sammen danner en binding; og
A er C(0)NH(CH2)pCOOR<n>, C(0)N[CH2)qCOORn]2 eller
C(0)NHCH(COOR<n>)(CH2)rCOOR<n>hvor p, q og r er 1, 2 eller 3, og R<11>er lavere (ar)alkyl,
oppnås i dette trinnet.
Disse forbindelsene som oppnås under trinn D(i) er nye, og er mellomprodukter ifølge oppfinnelsen og er således kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor B, X, Y, R<1>,R<2>,R<3>og R<4>er som definert i krav 1, og Z er valgt fra COOR<11>, C(0)NH(CH2)pCOOR<n>, C(0)N[(CH2)qCOOR<u>]2og
C(0)NHCH(COOR<11>)(CH2)rCOOR<11>, hvor p, q og r er 1, 2 eller 3, og R<11>er en lavere (ar)alkyl.
Grupper R<11>som kan nevnes inkluderer metyl, etyl, isopropyl, t-butyl og benzyl. Koblingsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -15 og 120°C. Dicykloheksylkarbodiimid eller brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat i N,N-dimetylformamid (DMF) blir fortrinnsvis benyttet ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. (ii) Produktet av formel (I) i trinn (i) deforestres hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor
B er O eller CH2;
X er NR'R<2>, SR<1>eller CrC7 alkyl;
Y er SR<1>, NR<Z>r<2>eller CrC7 alkyl;
R<1>og R<2>er hver og uavhengig H, eller Ci-C7alkyl eventuelt substituert på eller innenfor alkylkjeden med én eller flere av O, S, N eller halogen;
R<3>ogR<4>er begge H, eller R<3>og R<4>danner sammen en binding; og
A er C(0)NH(CH2)pCOOH, C(0)N[(CH2)qCOOH]2, eller
C(0)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH hvor p, q og r hver og uavhengig er 1, 2 eller 3.
Grupper R<11>som kan nevnes inkluderer metyl, etyl, isopropyl, t-butyl og benzyl. Grupper R<11>kan fjernes ved hydrolyse ved bruk av sure eller basiske betingelser. Basisk hydrolyse kan utføres ved bruk av metallhydroksyder eller kvaternære ammoniumhydroksyder slik som natriumhydroksyd i et oppløsningsmiddel slik som vandig etanol ved en temperatur mellom 10 og 100°C. Det foretrekkes litiumhydroksyd i vandig tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. Sur hydrolyse kan utføres ved bruk av mineralsyre slik som HC1 eller sterk organisk syre slik som trifluoreddiksyre i et egnet oppløsningsmiddel f.eks vandig 1,2-dioksan. Benzylgrupper kan fjernes ved hydrogenolyse ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer, f.eks palladium på trekull under en atmosfære av hydrogen, ved et trykk mellom 1 og 5 bar, i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre. Det foretrekkes R<11>= t-butyl og hydrolyse ved bruk av trifluoreddiksyre i diklormetan.
E)
(i) Produktet oppnådd i trinn C(ii) redusere, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor: B, X, Y, R<1>og R<2>er som definert i trinn C(ii) ovenfor;
A er COOH; og
R<3>ogR<4>er begge hydrogen.
Reduksjonsmetoder som kan anvendes inkluderer hydrogenering ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer, f.eks palladium på trekull under en atmosfære av hydrogen i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre ved et trykk fra 1 til 5 bar. Fortrinnsvis benyttes diimid utviklet fra en egnet forløper slik som 2,4,6-triisopropylbenzensulfonyl hydrazid ved en temperatur mellom 60 og 100°C, i et oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran (THF).
F)
(i) Et hensiktsmessig beskyttet 5-amino-l-(B-D-ribo-furanosyl)-l,2,3-triazol-4-karboksamid, fortrinnsvis 5-amino-1 -[2,3-0-( 1 -metyletyldien)-13-D-ribo-furanosyl]-l,2,3-triazol-4-karboksamid behandles med en base fulgt av en behandling med en ester som har formelen R/COOR<5>hvor R<1>er som definert i struktur (I) og R<5>er en lavere alkyl. Deretter foretas beskyttelse hvilket gir en forbindelse av formel (IX)
hvor
Y er C,-C7alkyl;
Pi er en beskyttelsesgruppe, og Pi/Pidanner sammen fortrinnsvis en ring;
P2er en beskyttelsesgruppe; og
M er OH.
Beskyttelsesgrupper P2som kan nevnes inkluderer lavere alkyl- eller acylgrupper. P2er fortrinnsvis acetyl, innført ved behandling med acetylklorid og trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks diklormetan ved omgivelsestemperatur. Mest foretrukket er P1/P1isopropyliden og P2er acetyl. (ii) Forbindelsen av formel (IX) hvor M er OH, halogeneres og gruppen X=NR<1>R<2>innføres ved behandling med en forbindelse av formel HNR^<2>i et inert oppløsnings-middel ved temperaturer fra 0 til 150°C. Deretter fjernes beskyttelsesgruppen P2hvilket gir en forbindelse av formel (V) hvor
XerNR/R<2>;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
Y er C1-C7alkyl;
B er O; og
Pi er en beskyttelsesgruppe, og fortrinnsvis danner P1/P1sammen en ring. Mest foretrukket er det tilfelle hvor P1/P1er isopropyliden.
Halogeneringsmidler som kan nevnes inkluderer P(III) eller P(V), eller S(II) eller S(IV) halogenider slik som fosfortriklorid ved temperaturer fra 0 til 150°C. Reaksjonene kan utføres i halogeneringsmidlet som oppløsningsmiddel eller andre inerte oppløsningsmidler slik som metylenklorid. Det foretrekkes tionylklorid i DMF/kloroform ved tilbakeløp.
Et foretrukket oppløsningsmiddel som benyttes for innføringen av gruppen X=NR<1>R<2>er 1,4-dioksan ved en temperatur på 100°C. Beskyttelsesgruppen P2kan fjernes under disse betingelsene. Den kan alternativt fjernes ved bruk av sure eller basiske hydrolytiske metoder.
Fortrinnsvis anvendes ammoniakk i metanol ved omgivelsestemperatur.
(iii) Produktet av formel (V) i trinn (ii) utsettes for de samme reaksjonene som beskrevet i trinnene C(i) og (ii) hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor
X er NR'R2;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er O;
Y er C1-C7alkyl;
A er COOH; og
R<3>og R<4>danner sammen en binding.
G)
(i) En egnet beskyttelsesgruppe P3ble innført i et beskyttet 5-amino-l-(13-D-ribo-furanosyl)-1,2,3-tirazol-4-karboksamid, fortrinnsvis 5-amino-1 -[2,3-0-(l-metyletyliden)-6-D-ribo-furanosyl]-l,2,3-triazol-4-karboksamid. Det resulterende mellomproduktet ble behandlet med en base, fortrinnsvis natriumhydrid, fulgt av behandling med en reagens av formelen
hvor L er en avspaltningsgruppe, fortrinnsvis imidazolyl, hvilket gir en forbindelse av formel (X)
hvor
Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis hvor Pi/Pisammen danner en ring; og P3er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis en silylgruppe.
Mest foretrukket er det tilfelle hvor Pi/Pier isopropyliden og P3er t-butyldimetylsilyl. (ii) Produktet av formel (X) i trinn (i) ble behandlet med en base slik som butyllitium i et inert oppløsningsmiddel slik som THF ved en temperatur mellom -20 og 50°C, fulgt av behandling med et alkyleringsmiddel R<*>G hvor G er en avspaltningsgruppe, slik som et halogen, og hvor R<1>er som definert i formel (I).
Fortrinnsvis benyttes natriumhydrid som en base, i DMF ved omgivelsestemperatur, og G er iod.
Deretter fjernes P3fra den ovenfor angitte forbindelse og erstattes med en ny beskyttelsesgruppe P2. P2er fortrinnsvis en acylgruppe.
P3er fortrinnsvis en silylgruppe, som fjernes ved behandling med fluoridion, og erstattes med en acylgruppe. Mest foretrukket blir P3som er en t-butyldimetylsilylgruppe, fjernet ved omsetning med tetra-n-butylammoniumfluorid i THF fulgt av innføring av en beskyttelsesgruppe P2ved omsetning med acetylklorid i diklormetan ved omgivelsestemperatur. Halogenering blir tilslutt utført og dette gir en forbindelse av formel (IX)
hvor
M er en avspaltningsgruppe, f.eks et halogen og fortrinnsvis klor;
Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis danner Pi/Pisammen en ring; og
P2er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis acetyl; og
Y er SR<1>.
Halogeneringsmidler som kan nevnes inkluderer P(III) eller P(V), eller S(II) eller S(IV) halogenider slik som fosfortriklorid ved en temperatur fra 0 til 150°C. Reaksjonene kan utføres i halogeneirngsmidlet som oppløsningsmiddel eller andre inerte oppløsningsmidler slik som metylenklorid. Fortrinnsvis benyttes tionylklorid i DMF/kloroform ved tilbakeløp. (iii) Produktet i trinn (ii) ble omsatt med en alkylnukleofil, f.eks en Grignard-reagens i et inert oppløsningsmiddel slik som THF ved en temperatur mellom -20 og 150°C. Alkylnukleofilen er fortrinnsvis en alkyltinforbindelse benyttet i nærvær av en Pd(II) katalysator. Deretter ble beskyttelsesgruppen P2fjernet hvilket ga en forbindelse av formel (V) hvor
X er C1-C7 alkyl;
Y er SR<1>;
R<1>er som definert for formel (I);
B er O; og
Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis hvor P1/P1sammen danner en ring, som mest foretrukket er isopropyliden.
Beskyttelsesgruppen P2kan fjernes ved sure eller basiske hydrolytiske metoder. Fortrinnsvis er P2acetyl, og fjernes ved behandling med ammoniakk i metanol ved omgivelsestemperatur.
H)
(i) En forbindelse av formel (I) hvor
XerNR^R<2>;
Y er SR<1>;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er O;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er C(O)NHCH(C0OR<11>)(CH2)rC00R<11>, hvor r er 1, 2 eller 3 og R<11>er som definert ovenfor;
ble behandlet med et oksydasjonsmiddel slik som magnesiummonoperoksyftalat i et inert oppløsningsmiddel slik som THF ved en temperatur mellom -20 og 100°C, fulgt av behandling med en forbindelse av formel HNR^2 i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvilket ga en forbindelse av formel (I) hvor
XerN^R2;
YerNRiR<2>;
B er O;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er C(0)NHCH(COOR<11>)(CH2)rCOOR<11>, hvor r er 1, 2 eller 3, og R<11>er som definert i trinn D) ovenfor. m-klorperoksybenzosyre blir fortrinnsvis benyttet som et oksydasjonsmiddel i et opp-løsningsmiddel av etanol ved omgivelsestemperatur, og fortregningen utføres i 1,4-dioksanved 100°C.
I)
En forbindelse av formel (I) hvor
X er SR<1>;
Y er SR<1>;
B er O;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er COOH;
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II) hvor R<1>er som definert i formel (I), med en forbindelse av formel (XI)
hvor
R<12>er en lavere (ar)alkyl og P4er en beskyttelsesgruppe slik som en acetylgruppe.
Reaksjonen kan utføres ved oppvarming av forbindelsene sammen i nærvær av en syre slik som trikloreddiksyre ved redusert trykk og ved en temperatur mellom 50 og 175°C. Fortrinnsvis er R<12>etyl, P4er acetyl og reaksjonen utføres ved 140°C i nærvær av p-toluensulfonsyre under vannpumpevakuum.
Beskyttelsesgruppene og gruppen R<12>kan deretter fjernes ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor
X er SR<1>;
Y er SR<1>;
R<1>er som definert for formel (I);
B erO;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er COOH.
Eksempler på hydrolyseirngsmidler og -betingelser som kan benyttes er metallalkoksyder i alkohol ved temperaturer mellom 0 og 100°C, eller trifluoreddiksyre i diklormetan kan alternativt benyttes. Fortrinnsvis er R<12>etyl og P4er acetyl, og litiumhydroksyd i vandig tetrahydrofuran benyttes ved omgivelsestemperatur.
En forbindelse av formel (XI) som er ett av utgangsmaterialene i dette reaksjonstrinnet, blir innledningsvis fremstilt fra (E)-metyl 5,6-dideoksy-2,3-0-(l-metyletyliden)-B-D-ribo-hept-5-enofuranosiduronsyre, etylester ved hydrolyse med en vandig syre, f.eks vandig eddiksyre og omsetning med et acyleringsmiddel slik som acetylklorid i nærvær av en base f.eks pyridin og et egnet oppløsningsmiddel f.eks metylenklorid, fiilgt av reduksjon, f.eks hydrogenering ved anvendelse av overgangsmetallkatalysatorer slik som palladium på karbon under en atmosfære av hydrogen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks etanol ved et trykk mellom 1 og 3 bar.
<J>)
En forbindelse av formel (I) hvor
X er NR^R2;
Y er SR<1>;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er O eller CH2;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er 5-tetrazolyl;
ble fremstilt som følger.
Produktet i trinn A(iii) eller produktet i trinn B(ii), dvs en forbindelse av formel (V) hvor B er O eller CH2og X og Y er som definert i formel (V) ovenfor, og Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis hvor P1/P1sammen danner en ring, ble oksydert fulgt av en olefineringsreaksjon og en etterfølgende reduksjon.
Oksydasjonsmetoder som kan nevnes inkluderer Swern-reaksjonen og bruk av Dess Martin-reagensen i passende oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -78 og 120°C. Pfitzner-Moffatt-oksydasjonen ble fortrinnsvis utført i et oppløsningsmiddel av DMSO ved omgivelsestemperatur ved bruk av en forbindelse av formel (V) hvor Pi/Pier isopropyliden. Olefineringsmetoder som kan nevnes inkluderer Petrson-reaksjonen og Horner Emmons-reaksjonen. Det foretrekkes en Wittig-reaksjon med fosforylid-forbindelsen (trifenylfosforanyliden)acetonitril. Reduksjonsmetoder som kan nevnes inkluderer hydrogenering ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer slik som platina under en atmosfære av hydrogen i et egnet oppløsningsmiddel f.eks eddiksyre ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Det foretrekkes palladium på trekull under et trykk på 4 bar i et oppløsningsmiddel av etanol ved omgivelsestemperatur.
Det således oppnådde produkt var en forbindelse av formel (XII)
hvor
B er O eller CH2;
Pi er en beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis hvor Pi/Pisammen danner en ring og mest foretruket hvor Pi/Pi er isopropyliden; og
R<1>og R<2>er som definert i formel (I).
Denne forbindelsen av formel (XII) ble omsatt med et azid slik som natriumazid i et inert oppløsningsmiddel, f.eks DMF, ved en temperatur mellom 0 og 175°C. Isopropyliden er en foretrukket beskyttelsesgruppe. Fortrinnsvis anvendes tributyltinazid i toluen ved en temperatur på 100°C.
Beskyttelsesgruppene blir deretter fjernet ved behandling med en mineralsyre eller organisk syre i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 100°C. Trifluoreddiksyre i diklormetan blir fortrinnsvis benyttet ved omgivelsestemperatur.
Et produkt av formel (I) hvor
X er NRXR2;
Y er SR<1>;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er O eller CH2;
R<3>og R<4>er begge hydrogen; og
A er 5-tetrazolyl;
ble således oppnådd.
K)
En forbindelse av formel (I) hvor
X er SR<1>, NR/R<2>eller C1-C7alkyl;
Y er SR<1>, NR<J>R<2>eller CrC7alkyl;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er CH2eller O;
R<3>og R<4>danner sammen en binding; og
A er COOR<n>hvorR<n>er som definert i formel (I) ovenfor;
reduseres hvilket gir en forbindelse av formel (VIII) hvor
R<3>og R<4>er hydrogen; og
X, Y, B, A, R<11>og Pi er som definert ovenfor.
Reduksjonsmetoder som kan nevnes inkluderer hydrogenering ved bruk av overgangsmetallkatalysatorer, f.eks palladium på trekull under en atmosfære av hydrogen i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre ved et trykk fra 1 til 5 bar. Fortrinnsvis benyttes diimid utviklet fra en egnet forløper slik som 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylhydrazid ved en temperatur mellom 60 og 100°C, i et oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran. (ii) Produktet i trinn (i) utsettes for de samme reaksjonsbetingelsene som beskrevet i trinn D(ii) hvilket gir en forbindelse av formel (i) hvor
X er SR<1>, NR^R<2>eller CrC7 alkyl;
Y er SR<1>, NR<J>R<2>eller CrC7 alkyl;
R<1>og R<2>er som definert i formel (I);
B er CH2eller O; og
A er COOH.
Forbindelsene av formel (I) samt salter og prolegemidler slik som estere eller amider derav, kan isoleres fra deres reaksjonsblandinger ved bruk av konvensjonelle teknikker.
Salter av forbindelsene av formel (I) kan dannes ved omsetning av den frie syre, eller et salt derav, eller den frie basen, eller et salt eller derivat derav, med én eller flere ekvivalenter av den passende basen eller syren. Reaksjonen kan utføres i et oppløsnings-middel eller medium hvori saltet er uoppløselig eller i et oppløsningsmiddel hvori saltet er oppløselig, f.eks vann, etanol, tetrahydrofuran eller dietyleter, som kan fjernes i vakuum, eller ved frysetørking. Reaksjonen kan også være en metateseprosess eller den kan utføres på en ionevekslerharpiks. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable saltene foretrekkes, skjønt andre salter kan være nyttige, f.eks ved isolering eller rensing av produktet.
Farmasøytisk akseptable estere av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, f.eks forestring eller transforestring.
Farmasøytisk akseptable amider av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker, f.eks omsetning av en ester av den tilsvarende syren med ammoniakk eller et passende amin.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert ved hjelp av følgende eksempler, som ikke skal begrense oppfinnelsen.
Temperaturer er angitt i grader Celsius i eksemplene dersom intet annet er angitt.
EKSEMPLER
Eksempel 1
[lR-(a(E),2B,3B,4a)]-3-[4-[7-(butyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt]
a) 2-(propyltio)-4,6(lH,5H)-pyrimidindion
Propyliodid (136 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 4,6-dihydroksy-2-merkaptopyrimidin
(200 g) i vann (800 ml), inneholdende natriumhydroksyd (55,6 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt i to uker, deretter konsentrert til halvt volum, 2 N saltsyre ble tilsatt og produktet isolert ved filtrering (167 g).
MS (EI): 186 (M\ 100%).
b) 6-hydroksy-5-nitro-2-(propyltio)-4(lH)-pyrimidindion
Produktet i trinn a) (70 g) ble tilsatt langsomt til isavkjølt rykende salpetersyre (323 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter helt på is og produktet isolert ved filtrering (65 g).
MS (EI): 231 (M<+>), 41 (100 %).
c) 4,6-diklor-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin
N,N-dietylanilin (150 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av produktet i trinn
b) (134 g) i fosforylklorid (500 ml) og den resulterende oppløsning oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt på is, deretter ekstrahert
med dietyleter (3 x 500 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert. Kromatografi (SiC«2, isoheksan:dietyleter, 19:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (128 g).
MS (EI): 271, 269, 267 (M<4>), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aa,4B,7fi,7aa)] 5-[6-klor-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksoIo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Natriumhydrid (60 %, 4,00 g) ble tilsatt porsjonsvis til [3aS-(3aa,4B,7B,7aa] tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6-(3aH)-on (18,3 g) i THF (500 ml). Under omrøring i 1 time ble oppløsningen tilsatt dråpevis til produktet i trinn c) (54,0 g) i THF (500 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, deretter konsentrert og renset ved kromatografi (SiC>2, diklormetan:isoheksan, 3:2 som elueringsmiddel) hvilket ga undertittelforbindelsen (79,2 g).
MS (APCI) 417, 415 (M+H)<+>, 415 (100 %).
e) [3aS-(3aa,4C,7C,7aa)] 5-[5-amino-6-kIor-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Redusert jernpulver (50 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn d) (50,0 g) i iseddik (1,8 1) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 minutter. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten opptatt i eter (2 1) og deretter vasket med natriumbikarbonatoppløsning (2x11). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (42,6 g).
MS (APCI) 387, 385 (M+FT), 385 (100 %).
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-amino-6-klor-2-(propyltio)-4-pyrimidinyl-amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Natriumborhydrid (8,37 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet i trinn e)
(42,6 g) i metanol (1,3 1). Etter omrøring i 1 time ble oppløsningen helt i vann (2 1) og ekstrahert med dietyleter (2x1 1). De kombinerte ekstraktene ble tørket og konsentrert. Rensing (Si02, diklormetan: etylacetat, 1:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (36,1 g).
MS (APCI) 419, 417 (M+Ff), 417 (100 %).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-klor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Isoamylnitritt (24,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn f) (36,0 g) i acetonitril (80 ml) og oppløsningen oppvarmet ved 70°C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset (Si02, diklormetan:etylacetat, 4:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (33,6 g).
MS (EI) 401, 399 (M+H)<+>, 43 (100 %).
h) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Produktet fra trinn g) (16,75 g) og n-butylamin (30 ml) i 1,4-dioksan (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset (Si02, diklormetan:etylacetat, 4:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (17,8 g)
MS (APCI) 437 (M+FT, 100 %)
i) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta--l,3-dioksol-4- yl]-2-propensyre, 1,1-dimetylester
En omrørt oppløsning av produktet i trinn h) (0,5 g), pyridin (0,093 ml) og trifluoreddiksyre (0,048 ml) i DMSO (25 ml) ble behandlet med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0,72 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer, (t-butoksykarbonyl-metylen)trifenylfosforan (0,69 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, fortynnet med etylacetat (100 ml) og oksalsyre (0,51 g) ble tilsatt. Etter 30 min ble blandingen filtrert og filtratet vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (100 ml), tørket og konsentrert. Kromatografi (SiC"2, heksan:etylacetat, 5:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,55 g)
MS (FAB): 533 (M+Ff, 100 %).
j) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo
[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt
En oppløsning av produktet fra trinn i) (0,8 g) i 50 % vandig trifluoreddiksyre (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og produktet omkrystallisert fra etylacetat (30 ml). Den frie syren ble opptatt i metanol: vann (2:3, 30 ml) og påført på en Dowex 50 x 100 ionevekslerharpiks (natriumform), ved eluering med vann. Lyofilisering ga tittelsaltet som et fargeløst fast stoff (0,43 g).
NMR5H (de-DMSO): 6,59 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,45 (1H, t), 4,12 (1H, t), 3,45 (2H, m), 2,83 (3H, m), 2,47 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,5 (4H, m), 1,20 (2H, m), 0,82 (3H,t), 0,71 (3H, t).
EKSEMPEL 2
[lR-(la(E),23,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, dinatriumsalt
a) [lR-(la(E),2P,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
L-asparaginsyre-di-tertiær butylesterhydroklorid (0,46 g) og trietylamin (0,23 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 1 (0,6 g) i DMF (25 ml). 1-hydroksy-benzotriazol (0,22 g) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt i et isbad før tilsetning av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0,34 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 30 min og deretter ved romtemperatur i 3 dager. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ga kromatografi (Si02, kloroform:metanol, 40:1 som elueringsmiddel) undertittelforbindelsen
(0,63 g)
MS (FAB): 664 (M+H<*>), 57 (100 %).
b) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentyl]-2-propenoyI]-L-asparaginsyre, dinatriumsalt
En oppløsning av produktet fra trinn a) (0,60 g) i diklormetan (30 ml) inneholdende trifluoreddiksyre (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten renset (FfPLC Nova-Pak® Cl8 kolonne, 0,1 % vandig ammonium-acetat:metanol, 50:50 til 0:100 over 15 min som elueringsmiddel) og dette ga tittelsaltet som et fargeløst fast stoff (0,19 g).
NMR 5H (dg-DMSO): 6,74 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,07 (1H, m), 4,38 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,95 (2H, m), 3,12 (2H, t), 2,85 (1H, m), 2,49 (1H, m), 2,30-2,45 (2H, m) 2,0 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,0 (3H, t), 0,98 (3H, t).
EKSEMPEL 3
[ls-(la,2P,3p,4a)]- 4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, natriumsalt
a) [lS-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, etylester
En omrørt oppløsning av produktet i trinn lh) (0,6 g), pyridin (0,112 ml) og trifluoreddiksyre (0,058 ml) i DMSO (25 ml) ble behandlet med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (0,87 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. (Karbetoksymetylen) trifenylfosforan (0,90 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°, fortynnet med etylacetat (100 ml) og oksalsyre (0,51 g) ble tilsatt. Etter 30 min ble blandingen filtrert og filtratet vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (100 ml), tørket og konsentrert. Resten ble opptatt i diklormetan (50 ml)/trifluoreddiksyre (50 ml) og omrørt natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten renset ved kromatografi (Si02, diklormetan:etylacetat, 1:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (0,36 g).
MS (FAB): 465 (M+tT, 100 %).
b) [lS-(la,2p,3B,4a)]-4-[7-(butyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, etylester
2,4,6-triisopropylbenzensulfonohydrazid (0,50g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn a) (0,35 g) i tørr THF (175 ml) og den resulterende oppløsning oppvarmet ved 70° i 3 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble renset ved kromatografi (Si02, diklormetan: etylacetat, 1:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (0,16 g).
MS (EI): 466 (M<*>), 43 (100 %).
c) [lS-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentanpropansyre, natriumsalt
Litiumhydroksymonohydrat (14 mg) ble tilsatt til en oppløsning av produktet i trinn b)
(0,16 g) i THF (10 ml)/vann (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer før fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum. Rensing (HPLC Nova-Pak® Cl8 kolonne, 0,1 % vandig ammoniumacetat:metanol 50:50 til 0:100 over 15 min som elueringsmiddel) ga tittelsyren som ble opptatt i metanol (2 ml) og 1 N natrium-hydroksydoppløsning (0,28 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble konsentrert og dette ga tittelsaltet (0,13 g).
MS (ESI): 439 (M-Na+lT, 100 %)
NMR 8H (D20) 5,07 (1H, m), 4,65 (1H, t), 4,08 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,05 (2H, m), 2,62 (1H, m), 2,36 (2H, m), 2,17 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,97 (3H, t).
EKSEMPEL 4
[lR-(la(E),2B,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyI]-2-propensyre, natriumsalt
a) 2-(pentyltio)-4,6(lH,5H)-pyrimidindion
Til en oppløsning av 4,6-dihydroksy-2-merkaptopyrimidin (14,4 g) i 2 N natrium-hydroksydoppløsning (100 ml) ble det tilsatt pentyliodid (15,6 ml) i etanol (25 ml) og
den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etanolen ble fjernet ved redusert trykk og N,N-dimetylformamid (80 ml) og pentyliodid (1,56 ml) ble tilsatt og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 16 timer. Oppløsningen ble gjort sur ved tilsetning av 2 N HC1 oppløsning og det vandige laget dekantert. Den resterende gummien ble oppløst i metanol og inndampet til tørrhet og deretter azeotropbehandlet med toluen (x2). Det faste stoffet ble triturert med eter, filtrert og tørket og dette ga undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (11,9 g).
MS (EI) 214 ( W), 144 (100 %).
b) 6-hydroksy-5-nitro-2-(pentyltio)-4(lH)-pyrimidinon
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lb) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (EI): 259 (M<4>), 43 (100 %).
c) 4,6-dikIor-5-nitro-2-(pentyltio)-pyrimidin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lc) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (FAB): 295, 297, 299 (M+FT), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aa4p,7p,7aa)]-5-[6-klor-5-nitro-2-(pentyItio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel ld) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (FAB): 445, 443 (M+FT), 443 (100 %).
e) [3aS-(3aa4P,7P,7aa)]-5-[5-amino-6-klor-2-(pentyItio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel le) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (EI): 414, 412 (M<4>), 412 (100 %).
f) [3aS-(3aa4a,6a,6aa)]-6-[5-amino-6-klor-2-(pentyltio)-4-pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanoI
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lf) ved bruk av produktet i trinn e).
MS (EI): 418, 416 (M<4>), 327 (100 %).
g) [3aR-(3aa4a,6a,6aa)]-6-[7-klor-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lg) ved bruk av produktet i trinn f).
MS (APCI): 430, 428 (M+FT), 338 (100 %).
h) [3aR-(3aa4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(pentyItio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cykiopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lh) ved bruk av produktet i trinn g).
MS (FAB): 465 (M+FT, 100 %).
i) [3aR-(3aa4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyI-4H-cykIopenta-l,3-dioksoI-4-yl] 2-propensyre, 1,1-dimetylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn h).
MS (FAB): 561 (M+Ff), 505 (100 %) j) [laR-(la(E),2a,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn i).
MS (FAB): 487 (M+Na+Ff), 465 (100 %).
NMR 8H (ds-DMSO) 9,00 (1H, t), 6,43 (1H, dd), 5,70 (1H, d), 4,97 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,87 (1H, t), 3,50-3,47 (2H, m), 3,12-3,04 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,38-2,34 (1H, m), 1,93-1,89 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,37-1,30 (6H, m), 0,91 (3H, t), 0,87 (3H, t).
EKSEMPEL 5
Følgende forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 4: [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazoIo-[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-tetrahydro-2,2—dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
MS (FAB): 437 (M+Ff, 100 %).
b) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(etylamino)-5-(pentyItio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-2-propensyre, 1,1-dimetyletylester
MS (FAB): 533 (M+Ff), 477 (100 %).
c) [lR-(la(E),2p,3P,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentykio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt
MS (FAB): 459 (M+Na+FT), 437 (100 %).
NMR 8H (dVDMSO) 8,99 (1H, t), 6,55 (1H, dd), 5,76 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,32 (1H, t), 3,90 (1H, t), 3,81-3,50 (2H, m), 3,16-3,08 (2H, m), 2,74-270 (1H, m), 2,46-2,37 (1H, m), 1,98-1,89 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,37-1,24 (4H, m), 1,19 (3H, t), 0,86 (3H, t).
EKSEMPEL 6
[lS-(la,2B,3P,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, natriumsalt Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3b) ved bruk av produktet i eksempel 4.
MS (APCI): 467 (M+Hf), 295 (100 %).
NMR 5H (dg-DMSO) 8,97 (1H, t), 4,93-4,86 (1H, m), 4,32 (1H, t), 3,88 (1H, t), 3,49-3,45 (2H, m), 3,07-3,05 (2H, m), 2,28-2,08 (1H, m), 2,01-1,92 (3H, m), 1,74-1,55 (7H, m), 137-1,33 (6H, m), 0,90 (3H, t), 0,86 (3H, t).
EKSEMPEL 7
[lS-(la,23,33,4a)]-4-[7-(Etylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, natriumsalt Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3b) ved bruk av produktet i eksempel 5.
MS (FAB): 461 (M + Na + Ff), 154 (100 %).
NMR5H (d6-DMSO) 8,96 (1H, t), 4,91 (1H, q), 4,33 (1H, t), 3,75 (1H, t), 3,51 (2H, m), 3,08-3,06 (2H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 2,06-1,93 (3H, m), 1,75-1,55 (5H, m), 1,37-1,09 (4H, m), 1,15 (3H, t), 0,87 (3H, t).
EKSEMPEL 8
[lr-(la,2a,3B,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-l,2-cyklopentandienoI
a) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyl-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-2-propenonitril
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i eksempel lh) og (trifenylfosforanyliden)acetonitrii.
MS (EI): 457 (M*), 414 (100 %).
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-propannitril
Produktet i trinn a) (0,75 g) i etanol (300 ml) inneholdende 10 % palladium på karbon (0,37 g) ble omrørt under 4 atmosfærer hydrogen i 48 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert hvilket ga undertittelforbindelsen (0,34 g).
MS (FAB): 460 (M+Ff, 100 %).
c) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-N-butyl-5-(propyltio)-3-[6-[2-(lH-tetrazoI-5-yl)etyl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-3H-l,2,3-triazolo
[4,5-d]-pyrimidin-7-amin
Produktet i trinn b) (0,40 g) og tributyltinazid (0,70 g) i toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 48 timer og deretter konsentrert. Rensing ved kromatografi (Si02, diklormetan:metanol, 95:5 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,19 g).
MS (FAB): 503 (M+FT, 100 %).
d) [lR-(la,2a,3p,5B)]-3-[7-(butylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-l,2-cyklopentadiol
Fremstilt ifølge fremgagnsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (FAB): 463 (M+Ff, 100 %).
NMR5H (dg-DMSO) 8,64 (1H, t), 5,11 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,85 (1H, n), 4,38 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,41 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,97 (3H, m), 0,91 (3H, t).
EKSEMPEL 9
[lR-(la,2p,3p,4a)]-N-[3-[7-(butyIamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yI]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre a) [lR-(la,2P,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(butyIamino)-5-propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyI]propanoyl]-L-asparaginsyre,
bis(l,l-dimetyletyl)ester
N,N-diisopropyletylamin (0,35 ml) ble tilsatt til en oppløsning av L-asparaginsyre-di-tertiær-butylester, hydroklorid (0,28 g), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (0,44 g) og produktet i eksempel 3 (0,44 g) i DMF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert. Kromatografi (SiC«2, etylacetat som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (0,49 g).
MS (APCI) 666 (M+Ff, 100 %).
b) [lR-(la,2p,3P,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn a).
NMR 5H (d6-DMSO) 9,03 (1H, brs), 7,79 (1H, d), 4,92 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,19 (1H, t), 3,75 (2H, m), 3,49 (2H, t), 3,08 (2H, m), 2,43 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,18 (3H, m), 1,91 (1H, m), 1,73 (3H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (2H, m), 1,00 (3H, t), 0,98 (3H, t)
EKSEMPEL 10
[lR-(la(E),2p,3B,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(heksylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Natriumborhydrid (1,16 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av produktet i trinn le)
(5,90 g) i metanol (200 ml). Etter omrøring i 1 time ble oppløsningen konsentrert og resten renset ved kromatografi (Si02, dietyleter som elueringsmiddel). Det resulterende mellomproduktet ble opptatt i acetontril (300 ml) og isoamylnitritt (2,8 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 30 minutter og deretter konsentrert og resten opptatt i 1,4-dioksan (300 ml). Heksylamin (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten renset (Si02, dietyleter som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (4,69 g).
MS (APCI) 465 (M+Ff, 100 %).
b) [lR-(la(E),2P,3p,4a)]-3-[4-[7-(heksyIamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre
Fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel li) fulgt av fremgangsmåten i eksempel lj), ved bruk av produktet i trinn a).
NMR 6H (D20) 9,03 (1H, t), 6,96 (1H, dd), 5,89 (1H, d), 5,31 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,29 (1H, t), 4,02 (1H, t), 3,49 (2H, m), 3,01 (2H, m), 2,83 (2H, m), 2,49 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,72 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,29 (6H, m), 0,98 (3H, t), 0,86 (3H, t).
c) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]2-propenoyl]-L-asparagin
syre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 9a) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (APCI) 6,92 (M+lT, 100 %).
d) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyItio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparagin
syre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn c)
NMR5H (d6-DMSO) 7,94 (1H, d), 7,23-7,11 (1H, s), 6,75 (1H, dd), 6,17 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,96 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,49-2,31 (3H, m), 2,01 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,31 (6H, m), 0,96 (3H, t), 0,85 (3H, t).
EKSEMPEL 11
Følgende forbindelser ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1.
a) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
MS (APCI) 465 (M+Ff, 100 %).
ii) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]-2-propensyre, 1,1-dimetyletyIester
MS (APCI) 561 (M+FT, 100 %)
iii) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopenyI]-2-propensyre
NMR 5H (aVDMSO) 8,59 (1H, t), 6,84 (1H, dd), 5,84 (1H, d), 5,03-4,96 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,43 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,95 (9H, s).
b) [lR-(la(E),2p,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoksy)etylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoksy)etylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyi-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-metanol
MS (FAB) 439 (M+Ff, 100 %)
ii) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(2-metoksy)etyIamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksol-4-yl]2-propensyre, 1,1-dimetyIetylester
MS (FAB) 535 (M+Ff, 100 %).
iii) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(2-metoksy)etylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroksycyklopentyI-2-propensyre.
MS (FAB) 439 (M+F<f>, 100 %).
EKSEMPEL 12
[lR-(la,2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentyIpropanoyl]-L-asparaginsyre
a) [lR-(la,2P,3P,4a)]-4-[7-(heksylamino)-5-propyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3b) ved bruk av produktet i trinn 10b).
MS (APCI) 467 (M+Ff, 100 %)
b) [lR-(la,2P,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentyIpropanoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 9a) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (APCI) 694 (M+FT, 100 %)
c) [lR-(la,2P,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycykIopentylpropanoyl]-L-asparaginsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn b).
NMR 5H (d6-DMSO) 8,90 (1H, br s), 7,61 (1H, d), 4,97 (1H, m), 4,36 (1H, t), 4,21 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,77 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,51 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,93 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,62 (3H, m), 1,59 (3H, m), 1,33 (6H, m), 1,00 (3H, t), 0,88 (3H, t).
EKSEMPEL 13
[lR-(la(E),2P,3p,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etyl-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yll-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
a) 2-[(3,3,3-trilfuorpropyI)tio]-4,6(lH,5H)-pyrimidindion Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel la)
MS (APCI, negativ ionisering) 239 (M-Ff), 143 (100 %).
b) 2- [(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-6-hydroksy-5-nitro-4(lH)pyrimidinon Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lb) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (APCI, negativ ionisering) 284 (M-Ff, 100 %).
c) 4,6-diklor-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-5-nitropyrimidin Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lc) ved bruk av produktet i trinn b).
NMR 6H (CDCI3) 3,30 (2H, m), 2,60 (2H, m).
d) [3aS-(3aa,4B,7p,7aa)]-5-[6-klor-2-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-5-nitropyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-d]pyridin-6(3aH)-on
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel ld) ved bruk av produktet i trinn c).
NMRSH (CDCI3) 4,77 (1H, s), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 3,33 (2H, m), 3,04 (1H, s), 2,58 (2H, m), 2,33 (1H, d), 2,20 (1H, t), 1,53 (3H, s), 1,36 (3H, s).
e) [3aS-(3aa,4P,7p,7aa)]-5-[5-amino-6-klor-2-[(3,3,3-trinuorpropyl)tio] pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioksolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-on
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel le) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (APCI) 439 (M+Ff, 100 %).
f) [3aR-(3aa,4a,7a,6aa)]-6-[[5-amino-6-klor-2-[(3,3,3-trilfuorpropyl)tio]-4-pyrimidin]amino]-tetrahydro-2,2-dinietyl-4H-cyklopenta-l,3-dioksoI-4-metanol
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lf) ved bruk av produktet i trinn e).
MS (APCI) 443 (M+Ff, 100 %).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etyIamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cykIopenta-l,3-dioksol-4-metanol
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lg) ved bruk av produktet i trinn h) ved bruk av fremgangsmåten i trinn f)
MS (APCI) 509 (M+H<+>, 100 %).
h) [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3- [6- [5- [(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-7- [2-metyltio) etylamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyridin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cykIopenta-l,3-dioksol-4-yl]-2-propensyre, 1,1-dimetyletylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn g).
MS (APCI) 605 (M+Ff), 549 (100 %).
i) [lR-(la(E),2B,3p,4a)]-3-[4-[5-[(3,3,3-trinuorpropyI)tio]-7-[2-(metyIttio)
etylamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyridin-3-yl]-2„3-dihydroksycykIopentyI]-2-propensyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn h).
MS (APCI) 509 (M+Ff, 100 %).
j) [lR-(la(E),2p,3P,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etyl amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyI]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 9a) ved bruk av produktet i trinn i).
MS (APCI) 736 (M+Ff), 624 (100 %).
k) [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluorpropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etyl amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn j).
NMR 5H (dg-DMSO) 7,90 (1H, d), 6,76-6,68 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 4,99 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,71 (2H, t), 3,30 (2H, m), 2,74 (5H, m), 2,50 (1H, m), 2,42 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,98 (1H, m).
EKSEMPEL 14
(E)-l-[7.(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
a) 2,6-bis(propyltio)-4,5-pyrimidiamin
n-propyliodid (2,52 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin (2,0 g) i 1 N kaliumhydroksydoppløsning (26,4 ml). Ved omrøring i 24 timer ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og dette ga undertittelforbindelsen som et rosafarget fast stoff (2,2 g).
MS (EI): 258 (M<*>, 100%).
b) 5,7-bis(propyltio)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
En oppløsning av natriumnitritt (0,6 g) i vann (7 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon
av produktet i trinn a) (2,0 g) i eddiksyre:vann (1:1, 90 ml) ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time og det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og dette ga undertittelforbindelsen (1,71 g).
MS (EI): 269 (Tvf), 43 (100 %).
c) 5,7-bis(propyltio)-3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribo-furanosyl)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin
Hydrogenbromid ble boblet inn i en isavkjølt oppløsning av l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-irbofiiranose (2,02 g) i diklormetan (15 ml) i 15 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 15 min. Oppløsningen ble konsentrert og resten azeotropbehandlet med diklormetan (3 x 50 ml). Natriumhydrid (60 %, 0,19 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av produktet i trinn b) (1,08 g) i acetonitril (29 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 15 min ble bromsukker-forbindelsen som beskrevet ovenfor, i acetonitril (10 ml), tilsatt og omrøring fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble skilt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, diklormetan:dietyleter, 39:1, som elueringsmiddel) ga en blanding av 5,7-bis(propyltio)-3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribo- raanosyl)-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin [MS (FAB): 714 (M+Ff), 1,05 (100 %)] og 5,7-bis(propyltio)-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-irbo-furanosyl)-2H-l,2,3-tri pyrimidin [MS (FAB): 714 (M+FT), 1,05 (100 %)] (1,9 g). Ytterligere eluering gaa 5,7-bis(propyltio)-l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-B-D-ribofuranozyl)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin som et fargeløst skum (0,46 g).
MS (FAB): 714 (M+Ff), 105 (100 %).
d) N-butyl-5-(propyltio)-3-(p-D-ribofuranozyl)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d] pyrimidin- 7-amin
n-butylamin (7,37 g) ble tilsatt til en oppløsning av blandingen av isomerer fra trinn c)
(9,0 g) i 1,4-dioksan (100 ml), vann (30 ml). Oppløsningen ble oppvarmet ved 100° i 40 timer og deretter konsentrert. Resten ble opptatt i 0,1 M oppløsning av natriummetoksyd i metanol (250 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Ved avkjøling til romtemperatur ble eddiksyre tilsatt til pH 7 og oppløsningen konsentrert. Kromatografi (Si02, kloroform:isopropylalkohol, 85:15, som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som et fargeløst glassaktig stoff (2,0 g).
MS (elektrospray): 399 (M+Ff, 100 %).
e) N-butyl-5-(propyltio)-3-[2,3-0-(etoksymetylen)-P-D-ribo-furanosyl]-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amin
En oppløsning av produktet i trinn d) (0,40 g) i 1,4-dioksan (5 ml) ble behandlet med trikloreddiksyre (0,44 g) og trietylortoformeat (0,44 g). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 50° i 90 min. Den avkjølte oppløsningen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) og vann (50 ml), deretter tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, heksan:etylacetat, 2:1, som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (0,32 g).
MS (FAB): 455 (M+Ff), 267 (100 %).
f) (E)-l-[7-(burylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, etylester
En omrørt oppløsning av produktet i trinn e) (3,25 g), pyridin (0,57 g) og trifluoreddiksyre (0,41 g) i DMSO (30 ml) ble behandlet med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,32 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Karboetoksymetylentrifenyl-fosforan (3,98 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°, fortynnet med etylacetat (400 ml) og oksalsyre (3,51 g) ble tilsatt. Etter 30 min ble blandingen filtrert og filtratet vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (200 ml), tørket og konsentrert. Kromatografi (SiC<2, heksan:etylacetat, 5:1, som elueringsmiddel) ga et mellomprodukt som ble opptatt i 80 % eddiksyre (vandig) (25 ml) og oppvarmet ved 36° i 2 dager. Oppløsningen ble konsentrert og resten renset ved kromatografi (Si02, heksan:etylacetat, 2:1 som elueringsmiddel) hvilket ga undertittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,84 g).
MS (FAB): 467 (M+Ff), 267 (100 %).
g) (E)-l-[7-(butyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3c) ved bruk av produktet i trinn f).
NMRSH (d6-DMSO) 9,10 (1H, t), 6,82 (1H, dd), 6,15 (1H, d), 5,89 (1H, d), 4,76 (1H, t), 4,60 (1H, t), 4,39 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,08 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
MS (FAB): 439 (M+Ff), 267 (100 %).
EKSEMPEL 15
(E)-N-[l-[7-(butyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre
a) (E)-N- [1- [7-(butylamino)-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] py rimidin-3-yl]- l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyI]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2a) ved bruk av produktet i eksempel 14.
MS (elektrospray): 666 (M+Ff, 100 %).
b) (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn a)
NMR5H (de-DMSO): 12,57 (2H, brs), 9,09 (1H, t), 8,42 (1H, d), 6,70 (1H, dd), 6,13 (2H, m), 5,78 (1H, d), 5,60 (1H, d), 4,71 (1H, m), 4,56 (2H, m), 4,40 (1H, q), 3,50 (2H, q), 3,07 (2H, m), 2,63 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,98 (3H, t), 0,91 (3H, t).
EKSEMPEL 16
Følgende forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksemplene 14 og 15: (E)-N-[l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-3-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre,
monoammoniumsalt
a) 5-(propyltio)-3-(P-D-ribo-furanosyI)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
En oppløsning av blandingen av isomerer fra eksempel 14c) (12,0 g) i metanol (11) ble
avkjølt til 0° og mettet med ammoniakkgass. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer og deretter konsentrert. Kromatografi (Si02, diklormetan:metanol, 14:1, som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (4,94 g).
MS (elektrospray): 343 (M+Ff, 100 %).
b) 5-(propyltio)-3-[2,3-0-(etoksymetylen)-p-D-ribo-furanosyl]-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amin
MS (elektrospray): 399 (M+Ff, 100 %).
c) (E)-l-[7-aniino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriniidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, etylester
MS (elektrospray): 411 (M+Ff, 100 %).
d) (E)-l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
MS (elektrospray): 383 (M+Ff, 100 %).
e) (E)-N-[l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyIl-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
MS (elektrospray): 610 (M+F<f>, 100 %).
f) (E)-N-[l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y]]-l,5,6-trideoksy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyI]-L-asparaginsyre, mono
ammoniumsalt
NMR 8H (d6-DMSO): 8,53 (1H, brs), 8,18 (1H, brs), 6,66 (1H, dd), 6,62 (1H, d), 6,15 (1H, d), 4,78 (1H, t), 4,54 (1H, t), 4,39 (1H, t), 4,25 (1H, m), 3,05 (2H, m), 1,53-2,25 (2H, m), 1,68 (2H, m), 0,97 (3H, t).
EKSEMPEL 17
(E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoksy-B-D-ribo-heptofuranuronoylJ-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
a) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronsyre, etylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3b) ved bruk av produktet i trinn 14f).
MS (elektrospray): 469 (M+Ff, 100 %).
b) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoksy-B-D-ribo-heptofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3c) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (elektrospray, negativ ionisering: 439 (M-FT, 100 %).
c) (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2a) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (elektrospray): 668 (M+Ff, 100 %).
d) (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]- l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, mono
ammoniumsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn c).
NMR 5H (de-DMSO): 9,07 (1H, t), 7,69 (1H, d), 6,04 (1H, d), 5,50 (2H, brs), 4,76 (1H, t), 4,18 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,49 (2H, q), 3,08 (2H, t), 2,46-2,23 (2H, m), 2,18 (2H, t), 1,93 (1H, m), 1,70 (3H, m), 1,60 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
EKSEMPEL 18
(E)-N-[l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
a) 3-(5-0-benzoyl-P-D-ribo-furanosyI)-N-heksyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4.5-d] pyrimidin-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 14d) ved bruk av n-heksylamin.
MS (FAB): 531 (M+Ff), 295 (100 %).
b) 3-(5-0-benzoyl-2,3-0-(l-metyletyIiden)-B-D-ribo-furanosyl]-N-heksyl-5-(propyItio)-3H-l,2,3-triazoIo[4.5-d]pyrimidin-7-amin
Produktet i trinn a) (4,93 g) i aceton (120 ml), inneholdende 2,2-dimetoksypropan (11,4 ml) ble behandlet med p-toluensulfonsyre (4,4 g). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, gjort basisk med trietylamin (3,25 ml) og konsentrert. Kromatografi (SiC"2, cykloheksan:etanol, 95:5 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (5,03 g).
MS (elektrospray): 571 (M+FT, 100 %).
c) N-heksyl-3-[2,3-0-(l-metyletyliden)-B-D-ribo-furanosyl]-5-(propyItio)-3H-1,2,3-triazolo [4.5-d] pyrimidin-7-amin
En oppløsning av produktet i trinn b) (5,02 g) i 0,1 M oppløsning av natriummetoksyd i metanol (88 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Eddiksyre (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert. Kromatografi (Si02, diklormetan:acetonitril, 95:5 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (3,63 g).
MS (elektrospray): 467 (M+lf, 100 %).
d) (E)-l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-0-(l-metyietyliden)-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre,
1,1-dimetyIetylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (FAB): 563 (M+FF, 100 %).
e) (E)-l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolol4,5-d] pyrimidin-3-yl]-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (FAB): 467 (M+FT), 295 (100 %).
f) (E)-N-[l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yI]-P-D-ribo-hept-5-enofuranurooyl]-L-asparaginsyre
bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 9a) ved bruk av produktet i trinn e).
MS (FAB): 694 (M+Ff), 295 (100 %). g) (E)-N-[l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre,
monoammoniumsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn f).
MS (FAB): 582 (M+Ff), 295 (100 %).
NMR6H (de-DMSO) 8,74 (1H, t), 8,00 (1H, m), 6,66 (1H, dd), 6,23 (1H, d), 6,15 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,55 (1H, t), 4,40 (1H, t), 4,27 (1H, t), 3,50 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,51 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,30 (6H, m), 0,98 (3H, m), 0,87 (3H, m).
EKSEMPEL 19
(E)-l-[7-(N--butyl-N-metylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-3-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
a) N-butyl-N-metyl-5-(propyltio)-3-(p-D-ribo-furanosyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 14d) ved bruk av N-metylbutylamin.
MS (FAB): 413 (M+Ff), 281 (100 %).
b) N-buryI-N-metyl-5-(propyltio)-3-[2,3-0-(l-metyletyIiden)-P-D-ribo-furanosyI]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 18b) ved bruk av produktet i trinn a)
MS (FAB): 453 (M+Ff), 281 (100 %).
c) (E)-l-[7-(N-butyl-N-metyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-hept-5-enofuranuron
syre, 1,1-dimetyIetylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (FAB): 549 (M+Ff, 100 %).
d) (E)-l-[7-(N-buryl-N-metyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (FAB): 453 (M+Ff, 100 %).
NMR8H (ds-DMSO) 6,51 (1H, dd), 6,12 (1H, d), 5,83 (1H, d), 4,71 (1H, t), 4,51 (1H, t), 4,31 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,08 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,34 (2H, m), 0,94 (6H, m).
EKSEMPEL 20
(E)-N-[l-[7<buryIamino)-5-(meryItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre
a) 3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribo-furanosyl)-5,7-bis(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin og
2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-5,7-bis(metyltio)-2H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 14c) ved bruk av 5,7-bis(metyltio)-lH-triazolo[4,5-d]pyrimidin (fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av J.A. Montgomery, A.T. Shortnacy, G. Arnett, W.H. Shannon, J. Med. Chem. (1977, 20, 401). Kromatografi (Si02, diklormetan:etylacetat, 99:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsehe (13,3 g).
MS (elektrospray): 658 (M+Ff, 100 %).
b) N-butyl-3-[2,3-0-(l-metyIetyliden)-p-D-ribo-furanosyl]-5-(metyItio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amin
n-butylamin (13,5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av blandingen av isomerer fra trinn a)
(22,5 g) i dioksan (175 ml)/vann (25 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter konsentrert. Resten ble opptatt i 0,1 M oppløsning av natriummetoksyd i metanol (500 ml) og oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min. Ved avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen konsentrert og resten opptatt i DMF (80 ml), p-toluensulfonsyre (5,91 g) og 2,2-dimetoksypropan (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten skilt mellom etylacetat (500 ml) og mettet natriumbikarbonatoppløsning (500 ml), og den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, heksan:etylacetat, 7:3 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (3,67 g).
MS (elektrospray): 411 8M+FT, 100 %).
c) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(metyItio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-2,3-0-(l-metyletyIiden)-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre,
etylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn b) og (karboetoksymetylen)trifenylfosforan.
MS (FAB): 479 (M+FT, 100 %).
d) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, etylester
Produktet i trinn c) (1,4 g) ble opptatt i en 2 M oppløsning av HC1 i metanol (75 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min og deretter konsentrert. Resten ble opptatt i etylacetat (300 ml), vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 100 ml), tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, diklormetan:metanol, 97:3 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som et fargeløst fast stoff (1,10 g).
MS (FAB): 439 ( M+ Ff), 239 (100 %).
e) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3c) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (FAB): 411 (M+Ff), 154 (100 %).
f) (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2a) ved bruk av produktet i trinn e).
MS (FAB): 638 (M+FT), 239 (100 %).
g) (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriniidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn f).
MS (FAB): 526 (M+Ff), 239 (100 %).
EKSEMPEL 21 (E)-[5-butyl-7-(butylamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yI]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre.
a) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-ribo-furanosyl]-7H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-on
Natrium (4,6 g) ble oppløst i etanol (200 ml) og deretter ble 5-amino-l-[2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanoosyl]-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (fremstilt som beskrevet av G. Giagi et al, Farmaco, 1992, 47, 525) (6,0 g) tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp. Metylvalerat (10,5 ml) ble tilsatt og tilbakeløpskoking opprettholdt i 17 timer. Blandingen ble nøytralisert ved bruk av Dowex 50 x 8-200 (Ff form), filtrert og filtratet konsentrert. Resten ble opptatt i etanol, eddiksyre tilsatt og oppløsningen konsentrert. Kromatografi (Si02, heksan:etylacetat, 7:3 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen som en fargeløs olje (3,08 g).
MS (FAB): 666 (M+FF).
b) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[5-0-aceetyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanosyl]-7H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-on
Trietylamin (0,42 g) og acetylklorid (0,3 g) ble tilsatt i rekkefølge til en isavkjølt oppløsning av produktet fra trinn a) (1,41 g) i diklormetan (50 ml). Blandingen ble omrørt ved 5° i 50 min og deretter vasket med saltoppløsning, tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, diklormetan:metanol, 95:5 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (1,2 g).
MS (EI): 408 (M+Ff).
c) 5-butyl-7-klor-3-[5-0-acetyl-2,3-0-(l-metyletyIiden)-B-D-ribo-furanosyI]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin
Produktet fra trinn b) (1,19 g) og DMF (299 mg) i kloroform (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp, tionylklorid (3,47 g) ble tilsatt og tilbakeløp opprettholdt i 45 min. Etter avkjøling i et isbad ble blandingen langsomt tilsatt til en omrørt, mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml) og de kombinerte organiske stoffene tørket, filtrert og konsentrert. Kromatografi (Si02, heksan:etylacetat, 5:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (1,14 g).
MSS (EI): 427, 425 (M+Ff).
d) N.5-di(butyl)-3-[2,3-0-(l-metyletyleiden)-P-D-ribo-furanosyl]-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidn-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lh) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (EI): 420 Of).
e) (E)-l-[5-butyl-7-(butyIamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-2,3-0-(l-metyIetyliden)-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, 1,1-dimetyleylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (FAB): 517 (M+FT, 100 %).
f) (E)-l- [5-butyl-7-(butylamino)-3H-l ,2,3-triazoIo [4,5-d] pyrimidin-3-yI] -1,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
NMR5H (dg-DMSO): 8,87 (1H, t), 6,71 (1H, dd), 6,20 (1H, m), 5,89 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,56 (1H, t), 4,37 (1H, t), 3,54 (2H, q), 2,73 (2H, t), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,35 (4H, m), 0,91 (6H, t).
EKSEMPEL 22
(E)-l-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
a) 5-amino-l-[5-0-[(l,l-dimetyleryl)dimetylsilyl]-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-ribofuranurosyl]-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid
En oppløsning av 5-amino-l-[2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribofuranurosyl]-lH-l,2,3-triazol-4-karboksamid (fremstilt som beskrevet av G. Biagi et al, Farmaco, 1992, 47, 525) (10,0 g), imidazol (2,20 g) og tert-butyldimetylsilylklorid (4,98 g) i DMF (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten renset (Si02, diklormetan:etylacetat, 1:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (12,0 g).
MS (EI): 398 (M-CH3<+>), 73 (100 %).
b) 3,6-dihydro-3-[5-0-[(l,l-dimetyletyl)dimetyIsilyl]-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-ribo-furanosyl]-5-merkapto-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Produktet i trinn a) (26,0 g) i DMF (100 ml) ble i løpet av 1 time tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60 %, 2,52 g) i DMF (200 ml). 1,1-tiokarbonyldiimidazol
(11,2 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter konsentrert. Resten ble opptatt i vann (11), surgjort med iseddik og undertittelforbindelsen isolert ved filtrering (14,1 g).
MS (FAB): 456 (M+Ff), 69 (100 %).
c) 3-[5-0-[(l,l-dimetyIetyI)dimetylsilyl]-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanurosyl]3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Produktet i trinn b) (19,3 g) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60 %, 1,41 g) i DMF (200 ml). Etter 15 min ble iodpropan (3,55 ml) tilsatt og blandingen omrørt i 1 time og deretter konsentrert. Resten ble skilt mellom vann (11) og diklormetan (11). Det organiske laget ble tørket og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (18 g).
MS (FAB): 498 (M+Ff), 73 (100 %).
d) 3-[2,3-0-(l-metyIetyliden)-3-D-ribo-furanosyl]3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-1,2,3-triazoIo [4,5-d] py rimidin-7-on
Tetrabutylammoniumfluorid (1 M i TFfF, 40,6 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet i trinn c) (20,2 g) i THF (300 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningen ble konsentrert og resten skilt mellom vann (11) og etylacetat (11). Den organiske fasen ble tørket og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (14,1 g).
MS (elektrospray): 382 (M-Ff, 100 %).
e) 3-[5-0-acetyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-p-D-ribo-furanurosyl]-3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-on
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 21b) ved bruk av produktet i trinn d).
MS (elektrospray): 443 (M+Ff, 100 %).
f) 3-[5-0-acetyl-2,3-0- (l-metyletyliden)-B-D-ribo-furanurosyl]-7-kIor-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 21c) ved bruk av produktet i trinn e).
MS (FAB): 444, 446 (M+Ff).
g) 3-[5-0-acetyl-2,3-0- (l-metyletyliden)-P-D-ribo-furanurosyI]-7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin
Bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (40 mg) og tetrabutyltinn (0,81 ml) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn f) (500 mg) i l-metyl-2-pyrrolidinon (5 ml) og blandingen omrørt ved 100° i 2 timer, og deretter ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble skilt mellom vann (100 ml) og etylacetat (200 ml), det organiske laget vasket med saltoppløsning (50 ml), tørket og konsentrert. Kromatografi (Si02, heksan: etylacetat (85:15 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsen (230 mg).
MS (FAB): 466 (M+Ff).
h) 7-butyI-3-[2,3-0-(l-metyIetyliden)-P-D-ribo-furanurosyl]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 16a) ved bruk av produktet i trinn g).
MS (FAB): 424 (M+Ff).
i) (E)-l-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, 1,1-dimetyIetylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn h).
MS (FAB): 520 (M+Ff).
j) (E)-l-[7-butyI-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn i).
NMR 8H (CDCI3): 7,00 (1FL d), 6,52 (1H, s), 6,01 (1H, d), 5,30 (2H, br s), 4,94 (1H, s), 4,56 (1H, t), 4,76-4,81 (2H, d), 3,12 (4H, brs), 1,80 (2H, q), 1,70 (2H, q), 1,37 (2H, q), 0,99 (3H, t), 0,89 (3H, t).
EKSEMPEL 23
(E)-N-[l-[5,7-di(butylamino-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronoyI]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
a) (E)-N-[l-[7-butylamino-5-(metylsulfonyI)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimid-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl) ester
3-klorperoksybenzosyre (50 %, 0,12 g) i etanol (1 ml) ble i løpet av 1 time tilsatt til en omrørt oppløsning av produktet i eksempel 17c) (0,1 g) i etanol (2 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble oppløsningen fortynnet med diklormetan (50 ml),
deretter vasket med vandig natriummetabisulfittoppløsning (30 ml) og vandig natrium-karbonatoppløsning (2 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket og konsentrert og dette ga undertittelforbindelsen (90 mg).
MS (FAB): 700 (M+Ff), 299 (100 %).
b) (E)-N-[l-[5,7-di(butyIamino-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, bis(l,l-dimetyletyl)
ester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lh) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (FAB): 665 (M+FT, 100 %).
c) (E)-N-[l-[5,7-di(butylamino-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 2b) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (elektrospray): 553 (M+FT, 100 %).
EKSEMPEL 24
(Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyriniidin-3-yl]l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
a) N-butyl-5-(propyltio)-3-[2,3-0-(l-metyletyliden)-B-D-ribo-furanosyI]-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 18b) ved bruk av produktet i eksempel 14e).
MS (FAB): 439 (M+Ff), 267 (100 %).
b) (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]- l,5,6-trideoksy-3,4-0-(l-metyletyliden)-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, 1,1-dimetyletylester
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn a), undertittelforbindelsen ble isolert som et mindre produkt.
MS (FAB): 535 (M+Ff, 100 %).
c) (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-
yl]- l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn b).
MS (FAB): 439 (M+FF), 267 (100 %).
NMR5H (de-DMSO) 8,76 (1H, t), 6,22 (1H, m), 6,14 (1H, m), 5,85 (1H, d), 5,48 (1H, m), 4,84 (1H, t), 4,25 (lH,m ), 3,50 (2H, m), 3,09 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,99 (3H, t), 0,91 (3H, t).
EKSEMPEL 25
N-butyl-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoksy-6-(lH-tetrazol-5-yl)-P-D-ribo-hekso-furanosyI]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
a) (E)-l-[7-(butyIamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-2,3-0-(l-metyletyIiden)-P-D-ribo-hept-5-enofuranurono
nitril
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel li) ved bruk av produktet i trinn 24a) og (trifenylfosforanyliden)acetonitril
MS (FAB): 460 (M+Ff, 100 %).
b) (E)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-2,3-0-(l-metyletyIiden)-P-D-ribo-heptofuranurononitril
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 8b) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (APCI): 462 (M+Ff, 100 %).
c) N-butyI-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoksy-2,3-0-(l-metyletyliden)-6-(lH-tetrazol-5-yl)-P-D-ribo-heksofuranosyI]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Azidotrimetylsilan (0,30 g) og dibutyltinnoksyd (32 mg) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn b) (0,60 g) i toluen (6 ml) og den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer. Ved avkjøling til romtemperatur ble oppløsnings-midlet fjernet og resten renset ved kromatografi (Si02, etylacetat:isoheksan: eddiksyre, 100:100:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (0,26 g).
MS (FAB): 505 (M+Ff), 267 (100 %).
d) N-butyl-5-(propyItio)-3-[5,6-dideoksy-6-(lH-tetrazol-5-yl)-p-D-ribo-heksofuranosyl]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel lj) ved bruk av produktet i trinn c). Råproduktet ble triturert med etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen (0,13 g).
MS (FAB): 465 (M+FT), 267 (100 %).
NMR5H (d6-DMSO) 9,08 (1H, t), 6,08 (1H, d), 5,65 (1H, d), 5,35 (1H, m), 4,76 (1H, t), 4,30 (1H, t), 3,98 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,06 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,34 (2H, m), 0,97 (3H, t), 0,91 (3H, t).
EKSEMPEL 26
l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazoIo[4,5-d]pyriiiiidin-3-yl]-B-D-ribo-heptofuranuronsyre, natriumsalt
a) (E)-l,2,3-tri-0-acetyl-5,6-dideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre, etylester (E)-metyl 5,6-dideoksy-2,3-0-(l-metyletyliden)-P-D-ribo-hept-5-enofuranosiduronsyre, etylster (fremstilt som beskrevet av AJ. Cooper, R.G. Salomon, Tetrahedron Lett, 1990,
31, 3813) (8,0 g) ble oppvarmet ved 80° i en blanding av eddiksyre (256 ml) og vann (64 ml) i 16 timer og hensatt ved romtemperatur i 48 timer. Inndampning ga en rest som ble opptatt i pyridin (160 ml) og behandlet med eddiksyreanhydrid (19,8 ml). Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (500 ml) og vasket med fortynnet HC1. Tørking og inndampning ga en olje som ble renset ved kromatografi (Si02, isoheksan:etylacetat, 5:1 som elueringsmiddel) og dette ga undertittelforbindelsen (5,34
g)<.>
MS (FAB + Rbl): 431, 429 (M+Rb<+>), 285 (100 %). b) l,2-3-tri-0-acetyl-5,6-dideoksy-P-D-heptofuranuronsyre, etylester Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 8b) ved bruk av produktet i trinn a).
MS (FAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb<+>), 185 (100 %).
c) 2,3-di-0-acetyl-l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-B-D-ribo-heptofuranuronsyre, etylseter og 2,3-di-O-acetyl-1,5,6-trideoksy-l- [5,7-bis(propyltio)-2H-l ,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-2-yl]-B-D-ribo-heptofuranuronsyre, etylester
Produktet i trinn b) (1,00 g) og produktet i trinn 14b) (0,78 g) ble blandet med p-toluensulfonsyre (12 mg) og omrørt grundig under vannpumpevakuum. Blandingen dumpet i et oljebad ved 140°. Oppvarming ble fortsatt i 10 min hvoretter kolben ble avkjølt og reaksjonsblandingen opptatt i kloroform. Vasking med mettet natriumbikarbonat-oppløsning, tørking, inndampning og kromatografi (Si02, diklormetan:etylacetat, 15:1 som elueringsmiddel) ga undertittelforbindelsene (5,34 g) som en useparerbar blanding.
d) l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-B-D-riboheptofuranuronsyre, natriumsalt
Fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 c) ved bruk av produktet i trinn c).
MS (FAB + Rbl) 433, 431 (M+Rb<+>).
Farmasøytiske preparater
Foreliggende nye forbindelser kan administreres parenteralt, intravenøst, ved inhalering, eller oralt. En foretrukket administrasjonsvei er intravenøs infusjon.
Dosen vil avhenge av administrasjonsveien, sykdommens alvorlighet, pasientens alder og vekt, samt andre faktorer som normalt tas i betrakning av tilsynslegen, ved bestemmelse av den individuelle kur og doseringsnivå som passer best for en spesiell pasient.
Eksempler på farmasøytiske preparater som kan benyttes og egnede hjelpemidler, fortynningsmidler og bærere, er som følger: for intravenøs injeksjon eller infusjon - renset vann eller saltoppløsning;
for inhaleringspreparater - grov laktose;
for tabletter, kapsler og drageer - mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatoméjord, et sukker slik som laktose, dekstrose eller mannitol, talk, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin;
for suppositorier - naturlige eller herdede oljer eller vokser.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse skal benyttes i vandig oppløsning, f.eks for infusjon, kan det være nødvendig å inkorporere andre eksipienser. Spesielt kan det nevnes chelaterings- eller sekvestreringsmidler, antioksydasjonsmidler, tonisitets-justerende midler, pH-modifiserende midler og buffermidler. Oppløsninger inneholdende en forbindelse av formel (I) kan, om ønsket, inndampes, f.eks ved frysetørking eller spraytørking, for oppnåelse av et fast preparat som kan rekonstitueres før bruk. Preparatene kan også omfatte egnede preserverings-, stabiliserings- og fuktemidler, oppløseliggjørende midler, f.eks vannoppløselig cellulosepolymer slik som hydroksy-propylmetylcellulose, eller en vannoppløselig glykol slik som propylenglykol, søtnings-og fargemidler og smaksstoffer. Der det passer kan forbindelsene formuleres i en form med langvarig frigivningsvirkning.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes som nevnt anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av blodplateaggergeirngsforstyrrelser.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) inkluderer alkalimetall-salter, f.eks natrium- og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, f.eks kalsium- og magnesiumsalter; salter av gruppe III-elementene, f.eks aluminiumsalter; og ammoniumsalter. Salter med egnede organiske baser, f.eks salter med hydroksylamin; lavere alkylaminer, f.eks metylamin eller etylamin; med substituerte lavere alkylaminer, f.eks hydroksysubstituerte alkylaminer; eller med monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks piperidin eller morfolin; og salter med aminosyrer, f.eks med arginin, lysin osv, eller et N-alkylderivat derav; eller med et aminosukker, f.eks N-metyl-D-glukamin eller glukosamin. De nettopp nevnte saltene er bare eksempler på salter som kan benyttes ifølge foreliggende oppfinnelse, og listen skal ikke på noen måte anses som uttømmende.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er alkalimetall-salter og ammoniumsalter, mer foretrukket natriumsalter og monoammoniumsalter.
Biologisk evaluering
Potensen til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse til å virke som inhibitorer av blodplateaggregering ble bestemt utfra deres evne til å virke som P2treseptor-antagonister, som illustrert i følgende undersøkelse: Kvantifisering av p2Treseptoragonist/antagonist-aktivitet i vaskede humane blodplater
Preparering
Humant venøst blod (100 ml) ble delt likt mellom tre reagensrør, hvert inneholdende 3,2 % trinatriumcitrat (4 ml) som antikoaguleringsmiddel. Reagensrørene ble sentrifugert i 15 min ved 250 G for å oppnå et blodplaterikt plasma (PRP) til hvilket 300 ng/ml prostacyklin ble tilsatt for å stabilisere blodplatene under vaskeprosedyren. PRP fritt for røde blodceller ble oppnådd ved sentrifugering i 10 min ved 125 G fulgt av ytterligere sentrifugering i 15 min ved 640 G. Supernatanten ble kassert og blodplatepelleten resuspendert i modifisert, kalsiumfri tyrode-oppløsning (10 ml) CFT, sammensetning: NaCl 137 mm, NaHC0311,9 mm, NaH2P040,4 mm, KC1 2,7 mm, MgCl21,1 mm, dekstrose 5,6 mm, gasset med 95 % 02/5 % C02og holdt ved 37°C. Etter tilsetning av ytterligere 300 ng/ml PGI2ble den kombinerte suspensjonen sentrifugert en gang til i 15 min ved 650 G. Supernatanten ble kassert og blodplatene resuspendert til å begynne med i 10 ml CFT med ytterligere CFT tilsatt for å justere den sluttelige blodplatetelling til 2 x lOVml. Denne sluttelige suspensjonen ble oppbevart i en 60 ml sprøyte ved 3° med uttelukkelse av luft. For å tillate gjenvinning fra PGI2-inhibering ved normal funksjon ble blodplater benyttet i aggregeringsstudier ikke før 2 timer etter sluttelig resuspensjon.
I alle studier ble 3 ml aliquoter av blodplatesuspensjon tilsatt til reagensrør inneholdende CaCl2-oppløsning (60 \ il av 50 mm oppløsning, sluttelige kons. 1 mm). Humant fibrinogen (Sigma, F 4883) og 8-sulfofenylteofyllin (8-SPT, for å blokkere eventuell Pi agonistaktivitet for forbindelser) ble tilsatt for å oppnå sluttkonsentrasjoner på 0,2 mg/ml (60 (al av 10 mg/ml oppløsning av levringsdyktig protein i saltoppløsning) og 300 mm (10 ul av 15 mm oppløsning i 6 % glukose), respektivt. Blodplater eller buffer ble, slik det passet seg, tilsatt i et volum på 150 ul til de individuelle brønnene i en 96 brønners plate. Alle målinger ble foretatt i triplikat i blodplater fra hver donor.
Protokoll
a) Bestemmelse av agonist/antagonist-potens
Aggregeringsresponser i 96 brønners plater ble målt ved bruk av endringen av absorptans
gitt ved hjelp av plateleseren ved 660 nm.
Absorptansen til hver brønn i platen ble avlest ved 660 nm for å etablere en grunnlinje-verdi. Saltoppløsning eller den passende oppløsningen av testforbindelse ble tilsatt til hver brønn i et volum på 10 pl for oppnåelse av en sluttkonsentrasjon på 0, 0,01, 0,1, 1, 10 eller 100 mm. Platen ble deretter rystet i 5 min i en orbitalrysteanordning med innstilling på 10 og absorptansen avlest ved 660 nm. Aggregering ved dette punktet tydet på agonistaktivitet for testforbindelsen. Saltoppløsning eller ADP (30 mm; 10 ul av 450 mm) ble deretter tilsatt til hver brønn og platen rystet i ytterligere 5 min før ny avlesning av absorptansen ved 660 nm.
Antagonistpotens ble bestemt som % inhibering av ADP-kontrollresponsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste antiaggregerende aktivitet ved testing som beskrevet ovenfor.

Claims (27)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I)
hvor B er O er CH2; X er valgt fra NR<Z>r<2>, SR<1>og C1-C7alkyl; Y er valgt fra SR<1>,NR<X>R<2>og C1-C7alkyl; R<1>og R<2>er hver og uavhengig valgt fra H, eller C1-C7alkyl eventuelt substituert på eller innenfor alkylkjeden med én eller flere av O, S, N eller halogen; R<3>og R<4>er begge H, eller R<3>og R<4>danner sammen en binding; A er COOH, C(0)NH(CH2)pCOOH, C(0)N[(CH2)qCOOH]2, C(0)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, eller 5-tetrazolyl, hvor p, q og r hver og uavhengig er 1, 2 eller 3; samt farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
2. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1,karakterisertv e d at XerNR</>R<2>; Y er SR<1>; A er C(0)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; og hvor R<1>, R<2>og r er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat X er NR<!>R<2>hvor R<1>er hydrogen og R<2>er som definert i krav 1; Y er SR<1>hvor R<1>er C1-C5alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogener; og A er C(0)NHCH(COOFI)(CH2)COOH.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er [lR-(la(E),2B,3P,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt]; [lR-(la(E),2B,3p,4a)]-N4344-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, dinatriumsalt; [lS-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylarmno)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3 -yl] -2,3 -dihydroksycyklopentanproansyre, natriumsalt; [lR-(la(E),2p,3P,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3 -yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt; [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propensyre, natriumsalt; [lS-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, natriumsalt; [lS-(la,2p,3p,4a)]-4-[7-(etylarmno)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirru yl]-2,3-dihydroksycyklopentanpropansyre, natriumsalt; [lR-(la,2a,3p,5p)]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]--5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-l,2-cyklopentandiol; [lR-(la,2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre; [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre; [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d] pyirmidin-3 -yl] -2,3 -dihydroksycyklopentyl] -2-propensyre; [lR-(la(7i),2p,3p,4a)]-3-[4-[7-(2-metoksy)etylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5 -d]pyirmidin-3 -yl] -2,3 -dihydroksycyklopentyl] -2-propensyre; [lR-(la,2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentylpropanoyl]-L-asparaginsyre; [lR-(la(E),2p,3p,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,-trifluorpropyl)tio]-7-[-(metyltio)etylamio]-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d] pyrimidin-3 -yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt; (E)-1 - [7-(butylamino)- 5 -(propyltio)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pyrimidin-3 -yl] -1,5,6-trideoksy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre; (E)-N-[l-[7-(butylarmno)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-irbo-hept-5-enofliranuronoyl]-L-asparaginsyre; (E)-N-[l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyirrnidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-irbo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt; (E)-N-[ 1 -[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-1,5,6-trideoksy-P-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt; (E)-N-[l,5,6-trideoksy-l-[7-(heksylarrnno-5-^ pyrimidin-3-yl]-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt;
(E)-1 -[7-(N-butyl-N-metylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-l,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre; (E)-N-[ 1 -[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-1,2,3 -triazolo[4,5-d]pyrirnidin-3 -yl]-1,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-asparaginsyre;
(E)-1 - [5 -butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3 -triazolo [4,5-d] pyrimidin-3 -yl] -1,5,6-trideoksy-B-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre; (E)-l-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-tirdeoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre; (E)-N-[l-[5,7-di(butylamino)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt; (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-P-D-ribo-hept-5-enofuranuronsyre; N-butyl-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoksy-6-[lH-tetrazol-5-yl)-P-D-irbo-heksofuranosyl]-3H-l,2,3-tirazolo[4,5-d]pyrimidin-7-amin; eller l,5,6-trideoksy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-traizolo[4,5-d]pyirmidin-3-yl]-p-D-ribo-heptofuranuronsyre, natriumsalt.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat forbindelsen er (E)-N-[l-[7-(butylarmno)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoksy-B-D-irbo-hept-5-enonjranuronoyl]-L-asparaginsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er [lR-(la,2B,3B,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylarnino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]propanoyl]-L-asparaginsyre;
7. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er [lR-(la(E),2B,3B,4a)]-N-[344-[7-(heksylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre.
8. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er [lR-(la(E),2B,3G,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3^ 3H-l,2,3-tirazol[4,5-d]pyrirnidin-3-yl]-2,3-dihydroksycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-asparaginsyre, monoammoniumsalt.
9. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1,karakterisertv e d at den er i saltform.
10. Forbindelse ifølge krav 9,karakterisert vedat den er et alkalimetallsalt eller et ammoniumsalt av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1.
11. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat den er et natriumsalt av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1.
12. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat den er et ammoniumsalt av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1.
13. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1,karakterisertv e d at den er tilstede i en hvilken som helst av dens tautomere, enantiomere eller diastereomere former.
14. Forbindelse for bruk som terapeutikum,karakterisertv e d at den har formel (I).
15. Forbindelse ifølge krav 14 for hindring av blodplateaggregering,karakterisert vedat den har formel (I).
16. Forbindelse ifølge krav 14 for behandling av ustabil angina,karakterisert vedat den har formel (I).
17. Forbindelse ifølge krav 14 for behandling av koronar angioplasti,karakterisert vedat den har formel (I).
18. Forbindelse ifølge krav 14 for behandling av myokardinfarkt,karakterisert vedat den har formel (I).
19. Forbindelse ifølge krav 16-18 for bruk ved adjunktiv terapi,karakterisert vedat den har formel (I).
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av blodplateaggregeringsforstyrrelser.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av ustabil angina.
22. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av koronar angioplasti.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av myokardinfarkt.
24. Anvendelse ifølge krav 21-23, hvor anvendelsen er for adjunktiv terapi.
25. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1 som en aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter følgende trinn: A) (i) utgangsmaterialet 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin utsettes for en alkylerings- reaksjon fulgt av diazotering, hvilket gir en forbindelse av formel (II)
hvor R<1>er som definert i formel (I); (ii) produktet av formel (II) i trinn (i) omsettes med en forbindelse av formel (III) hvor P2er en beskyttelsesgruppe; og L er en avspaltningsgruppe; i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base ved temperaturer fra -20 til 50°C, hvoretter gruppen X=NR<1>R<2>innføres ved omsetning med en forbindelse av formel H<N>R^<2>, i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvor R<1>og R<2>er som definert i formel (I) ovenfor, og beskyttelsesgruppene P2fjernes deretter ved behandling med en nukleofil, hvilket gir en forbindelse av formel (IV)
hvor X er NR*R2; Y er SR<1>; og hvor R<1>og R2 er som definert i formel (I) ovenfor; (iii) produktet av formel (IV) i trinn (ii) omsettes med en egnet karbonylforbindelse eller med en orto-ester i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en mineralsyre- eller organisk syrekatalysator ved en temperatur mellom -15 og 100°C, hvilket gir en forbindelse av formel (V)
hvor XerNR/R<2>; Y er SR<1>; B er O; og Pi er en beskyttelsesgruppe; B) (i) 4,6-dihydroksy-2-merkaptopyrimidin alkyleres fulgt av nitrering, og omdannelse av alkoholene til avspaltningsgrupper, hvilket gir en forbindelse av formel (VI)
hvor R<1>er som definert i formel (I); og M er en avspaltningsgruppe; hvilken forbindelse deretter omsettes med en hensiktsmessig 5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.2. l]heptan-3-on, i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 10 til 100°C, hvilket gir en forbindelse av formel (VII)
hvor Y er SR<1>; R<1>er som definert for formel (I); M er en avspaltningsgruppe; og Pi er en beskyttelsesgruppe; (ii) nitrofunksjonen og laktandelen i produktet i trinn (i) reduseres, fulgt av ringslutning til en triazol; diaminoalkoholen dannet ved reduksjon ringsluttes ved en diazoteringsreaksjon ved bruk av metallnitritter eller alkylnitritter i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer fra -20 til 100°C, hvoretter gruppen X = NR<!>R<2>innføres ved omsetning med en forbindelse av formel HNR^R2 i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvilket gir en forbindelse av formel (V) hvor XerNR<*>R<2>; Y er SR<1>; B er CH2; og Pi er en besyttelsesgruppe; C) (i) produktet i trinn A) og B), dvs en forbindelse av formel (V) oppnådd i henholdsvis trinn A) og B), oksyderes og utsettes for en oleflneringsreaksjon, hvilket gir en forbindelse av formel (VTII)
hvor B er O eller CH2; X, Y og Pi er som definert i formel (V) i henholdsvis trinn A) og B); A er COOR<11>hvor R<11>er en lavere (ar)alkyl; og R<3>og R4 danner sammen en binding; (ii) R<11>fjernes ved deforestring ved bruk av sure eller basiske hydrogenolytiske betingelser, og beskyttelsesfjerning utføres til slutt, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor XerNR^<2>; Y er SR<1>; R<1>og R<2>er som definert i formel (I); B er 0 eller CH2; R<3>og R<4>danner sammen en binding; og A er COOH; D) (i) en forbindelse av formel (I) hvor X er SR<1>, NR<X>R<2>eller C1-C7 alkyl; Y er SR<1>, NRXR2, CrC7 alkyl; R<1>og R<2>er som definert i formel (I); B er O eller CH2; R<3>og R4 er hydrogen eller danner sammen en binding; og A er COOH; omsettes med en forbindelse som har strukturen NH2(CH2)pCOOR<n>, NH[(CH2)qCOORn]2 eller NH2CH(COOR<11>)(CH2)rCOOR<11>, hvor p, q eller r er 1, 2 eller 3, og R<11>er en lavere (ar)alkyl; ved anvendelse av metoder som benyttet innen peptidsyntese, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor X er SR<1>, NR<J>R<2>eller CrC7 alkyl; Y er SR<1>, NRJR2, Ci-C7 alkyl; R1 og R2 er som definert i formel (I); B er O eller CH2; R<3>og R4 er hydrogen eller sammen danner en binding; og A er C(0)NH(CH2)pCOOR<n>, C(0)N[CH2)qCOOR<n>]2eller CCOjNHCHCCOOR1 ^(CH^COOR11 hvor p, q og r er 1, 2 eller 3, og R<11>er en lavere (ar)alkyl; (ii) produktet av formel (I) i trinn (i) deforestres hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor B er O eller CH2; X er NR/R<2>, SR<1>eller CrC7 alkyl; Y erSR<1>, NK<l>R<2>eller CrC7 alkyl; R<1>og R<2>er hver og uavhengig H, eller Ci-C7alkyl eventuelt substituert på eller inne i alkylkjeden med én eller flere av O, S, N eller halogen; R<3>og R<4>er begge H, eller R<3>og R<4>danner sammen en binding; og A er C(0)NH(CH2)pCOOH, C(0)N[(CH2)qCOOH]2, eller C(0)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH hvor p, q og r hver og uavhengig er 1, 2 eller 3; E) (i) produktet oppnådd i trinn C(ii) redusere, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor: B, X, Y, R<1>og R<2>er som definert i trinn C(ii) ovenfor; A er COOH; og R<3>og R<4>er begge hydrogen; F) (i) et hensiktsmessig beskyttet 5-amino-l-l3-D-ribo-furanosyl-l,2,3-triazol-4-karboksamid behandles med en base fulgt av behandling med en ester som har formelen R^OOR<5>hvor R<1>er som definert i struktur (I) og R<5>er en lavere alkyl, hvoretter beskyttelse utføres, hvilket gir en forbindelse av formel (IX)
hvor Y er C1-C7 alkyl; Pi er en beskyttelsesgruppe; P2er en beskyttelsesgruppe; og M er OH; (ii) forbindelsen av formel (IX) oppnådd i det foregående trinnet, halogeneres og gruppen X=NR<1>R2 innføres ved behandling med en forbindelse av formel HNR!R2 i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvoretter beskyttelsesgruppen P2fjernes hvilket gir en forbindelse av formel (V) hvor X er NRXR2; Y er CrC7 alkyl; B er O; og Pi er en beskyttelsesgruppe; (iii) produktet av formel (V) i trinn (ii) utsettes for de samme reaksjonene som beskrevet i trinnene C(i) og (ii) hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor X er NR*R2; B erO; Y er C1-C7 alkyl; A er COOH; og R<3>og R<4>danner sammen en binding; G) (i) en egnet beskyttelsesgruppe P3innføres i et beskyttet 5-arnino-l-B-D-irbo-furanosyl-l,2,3-triazol-4-karboksamid, det resulterende mellomproduktet behandles med en base, fulgt av behandling med en reagens av formelen
hvor L er en avspaltningsgruppe, hvilket gir en forbindelse av formel (X)
hvor Pi og P3hvor og uavhengig er beskyttelsesgrupper; (ii) produktet av formel (X) i trinn (i) behandles med en base i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -20 og 50°C, fulgt av behandling med et alkyleringsmiddel R<l>G hvor G er en avspaltningsgruppe, og hvor R<1>er som definert i formel (I), hvoretter P3fjernes og erstattes med en ny beskyttelsesgruppe P2, og sluttelig halogenering, hvilket gir en forbindelse av formel (IX) hvor M er en avspaltningsgruppe; Pi er en beskyttelsesgruppe; P2er en beskyttelsesgruppe; Y er SR<1>; og R<1>er som definert i formel (I); (iii) produktet i trinn (ii) omsettes med en alkylnukleofil ved en temperatur mellom -20 og 150°C, hvoretter beskyttelsesgruppen P2fjernes, hvilket gir en forbindelse av formel (V) hvor X er C1-C7 alkyl; Y er SR<1>; R<1>er som definert for formel (I); B er O; og Pi er en beskyttelsesgruppe; H) (i) en forbindelse av formel (I) hvor X er NRXR2; Y er SR<1>; R<1>og R<2>er som definert i formel (I); B erO; R<3>og R<4>er begge hydrogen; og A er C(0)NHCH(COOR<11>)(CH2)rCOOR11, hvor r er 1, 2 eller 3 og R<11>er som definert ovenfor; behandles med et oksydasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -20 og 100°C, fulgt av behandling med en forbindelse av formel HNR^<2>i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 150°C, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor X er NR!R2; Y er NRiR2; B erO; R<3>og R<4>er begge hydrogen; og A er C(0)NHCH(COOR<n>)(CH2)rCOOR<n>, hvor r er 1, 2 eller 3, og R<11>er som definert ovenfor; I) en forbindelse av formel (II) hvor R<1>er som definert i formel (I), omsettes med en forbindelse av formel (XI)
hvor R<12>er en lavere (ar)alkyl og P4er en beskyttelsesgruppe, ved oppvarming av forbindelsene sammen i nærvær av en syre ved redusert trykk og ved en temperatur mellom 50 og 175°C, hvoretter beskyttelsesgruppene og gruppen R<12>fjernes ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser, hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor X er SR<1>; Y er SR<1>; R<1>er som definert for formel (I); B erO; R<3>og R<4>er begge hydrogen; og A er COOH; hvor forbindelsen av formel (XI) innledningsvis fremstilles fra (E)-metyl-5,6-dideoksy-2,3-0-(l-metyletyliden)-B-D-ribo-hept-5-enofuranosiduronsyre, etylester ved hydrolyse med en vandig syre, og omsetning med et acyleringsmiddel i nærvær av en base og et egnet oppløsningsmiddel fulgt av reduksjon; J) produktet i trinn A(iii) eller produktet i trinn B(ii) oksyderes fulgt av en olefineringsreaksjon og en etterfølgende reduksjon, hvilket gir en forbindelse av formel (XII) hvor B er O eller CH2; Pi er en beskyttelsesgruppe; og R<1>og R<2>er som definert i formel (I); hvilken forbindelse deretter omsettes med et azid i et inert oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom 0 og 175°C, idet beskyttelsesgruppen deretter fjernes ved behandling med en mineralsyre eller organisk syre i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 100°C, hvilket gir et produkt av formel (I) hvor XerM^R<2>; Y er SR<1>; R<1>og R<2>er som definert i formel (I); B er O eller CH2; R<3>og R<4>er begge hydrogen; og A er 5-tetrazolyl; K) (i) en forbindelse av formel (I) hvor X erSR<1>, NR<X>R<2>eller C1-C7alkyl; Y erSR<1>, NR<X>R<2>eller C1-C7alkyl; R<1>og R<2>er som definert i formel (I); B er CH2; R<3>og R<4>danner sammen en binding; og A er COOR<11>hvor R<11>er som definert i trinn C(ii) ovenfor; reduseres, hvilket gir en forbindelse av formel (VIII) hvor R<3>og R<4>er hydrogen; og X, Y, B, A, R<11>og Pi er som definert ovenfor; (ii) produktet i trinn (i) utsettes for de samme reaksjonsbetingelsene som beskrevet i trinn D(ii) hvilket gir en forbindelse av formel (I) hvor X er SR<1>, NR<X>R<2>eller C1-C7alkyl; Y erSR<1>, NR<X>R<2>eller C1-C7alkyl; B er CH2eller O; og A er COOH.
27. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen:
hvor B, X, Y,R1, R<2>, R<3>og R<4>er som definert i krav 1, og Z er valgt fra COOR11, C(0)NH(CH2)pCOOR<u>, C(0)N[(CH2)qCOOR<u>]2og C(0)NHCH(COOR<n>)(CH2)rCOOR<n>, hvor p, q og r er 1, 2 eller 3, og R<11>er en lavere (ar)alkyl.
NO19980080A 1995-07-11 1998-01-08 Nye forbindelser som er inhibitorer av blodplateaggregering, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt NO310624B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Compounds
GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) 1995-10-05 1995-10-05 Compounds
GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) 1995-11-08 1995-11-08 Compounds
PCT/SE1996/000911 WO1997003084A1 (en) 1995-07-11 1996-07-04 New inhibitors of platelet aggregation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980080D0 NO980080D0 (no) 1998-01-08
NO980080L NO980080L (no) 1998-03-06
NO310624B1 true NO310624B1 (no) 2001-07-30

Family

ID=27267806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980080A NO310624B1 (no) 1995-07-11 1998-01-08 Nye forbindelser som er inhibitorer av blodplateaggregering, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5747496A (no)
EP (1) EP0840740B1 (no)
JP (1) JP4084415B2 (no)
KR (1) KR100444123B1 (no)
CN (1) CN1069321C (no)
AR (1) AR003453A1 (no)
AT (1) ATE217010T1 (no)
AU (1) AU699034B2 (no)
BR (1) BR9609467A (no)
CA (1) CA2226758A1 (no)
CZ (1) CZ297200B6 (no)
DE (1) DE69621021T2 (no)
EE (1) EE03616B1 (no)
HU (1) HU221880B1 (no)
IL (1) IL122814A (no)
IS (1) IS1790B (no)
MY (1) MY116542A (no)
NO (1) NO310624B1 (no)
NZ (1) NZ312258A (no)
PL (1) PL182680B1 (no)
SA (1) SA96170272B1 (no)
SK (1) SK283206B6 (no)
TR (1) TR199800019T1 (no)
TW (1) TW427996B (no)
WO (1) WO1997003084A1 (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028300A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702774D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702773D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE69905451T2 (de) * 1998-02-17 2003-11-20 Astrazeneca Uk Ltd Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen
SE9802574D0 (sv) * 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904128D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
GB0013488D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20020169730A1 (en) * 2001-08-29 2002-11-14 Emmanuel Lazaridis Methods for classifying objects and identifying latent classes
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
WO2004092172A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists
WO2004092170A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
EP1615931A1 (en) * 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
EP1618108A2 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7834014B2 (en) * 2003-04-09 2010-11-16 Biogen Idec Ma Inc. A2a adenosine receptor antagonists
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) * 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
JP2007509180A (ja) * 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7932376B2 (en) 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7566722B2 (en) * 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
AR072938A1 (es) * 2008-08-20 2010-09-29 Southern Res Inst Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales
CA2788072A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
JP6145574B2 (ja) * 2013-06-27 2017-06-14 スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チカグレロールの調製方法
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN112915063B (zh) * 2021-01-25 2022-12-20 刘红枚 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
RU2770405C1 (ru) * 2021-07-05 2022-04-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742064A (en) * 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
WO1994018215A1 (en) * 1993-02-03 1994-08-18 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2226758A1 (en) 1997-01-30
US5747496A (en) 1998-05-05
KR19990028885A (ko) 1999-04-15
CN1195353A (zh) 1998-10-07
EE03616B1 (et) 2002-02-15
EP0840740B1 (en) 2002-05-02
ATE217010T1 (de) 2002-05-15
HUP9802448A3 (en) 2000-03-28
AR003453A1 (es) 1998-08-05
SK283206B6 (sk) 2003-03-04
HU221880B1 (hu) 2003-02-28
CZ297200B6 (cs) 2006-09-13
KR100444123B1 (ko) 2004-10-14
WO1997003084A1 (en) 1997-01-30
DE69621021T2 (de) 2002-10-31
MY116542A (en) 2004-02-28
NZ312258A (en) 1999-08-30
CZ2598A3 (cs) 1998-08-12
AU699034B2 (en) 1998-11-19
NO980080D0 (no) 1998-01-08
NO980080L (no) 1998-03-06
IS1790B (is) 2001-11-28
IL122814A0 (en) 1998-08-16
IL122814A (en) 2001-04-30
JP4084415B2 (ja) 2008-04-30
TR199800019T1 (xx) 1998-05-21
JPH11508914A (ja) 1999-08-03
SA96170272B1 (ar) 2006-06-04
AU6375196A (en) 1997-02-10
HUP9802448A2 (hu) 1999-05-28
DE69621021D1 (de) 2002-06-06
SK2398A3 (en) 1999-01-11
TW427996B (en) 2001-04-01
MX9800308A (es) 1998-09-30
EP0840740A1 (en) 1998-05-13
IS4647A (is) 1998-01-08
CN1069321C (zh) 2001-08-08
PL182680B1 (pl) 2002-02-28
BR9609467A (pt) 1999-03-02
PL324396A1 (en) 1998-05-25
EE9800026A (et) 1998-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310624B1 (no) Nye forbindelser som er inhibitorer av blodplateaggregering, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse, fremgangsmåte for deres fremstilling, og mellomprodukt
FI101793B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
US7414036B2 (en) Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
EP0683789B1 (en) N-alkyl-2-substituted atp analogues
US20030008841A1 (en) Anti-HCV nucleoside derivatives
US6069132A (en) Phosphazole compounds
JPH01500996A (ja) ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
SK188299A3 (en) Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2005299730B2 (en) Pyrrolo [1,2-d][1,2-4]triazine as inhibitors of c-Jun N terminal kinases (JNK) and p-38 kinases
US20200054617A1 (en) Heteroaromatic Carboxamide Derivatives as Plasma Kallikrein Inhibitors
US11957683B2 (en) Bicyclic compounds
US11072628B2 (en) Nucleoside analogues for the treatment of parasitic infections
RU2174518C2 (ru) Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения
US5494912A (en) 9-purinyl phosphonic acid derivitives for treating gout
UA64697C2 (en) Platelet aggregation inhibitors
MXPA98000308A (en) New plaque aggregation inhibitors
Berry et al. Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one
US20230382909A1 (en) Bicyclic compounds
NZ625844B2 (en) 4&#39;-azido, 3&#39;-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
TW201335150A (zh) 經取代之苯甲基吡唑