CZ2598A3 - Inhibitory agregace krevních destiček - Google Patents
Inhibitory agregace krevních destiček Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2598A3 CZ2598A3 CZ9825A CZ2598A CZ2598A3 CZ 2598 A3 CZ2598 A3 CZ 2598A3 CZ 9825 A CZ9825 A CZ 9825A CZ 2598 A CZ2598 A CZ 2598A CZ 2598 A3 CZ2598 A3 CZ 2598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazolo
- propylthio
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title claims description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title claims description 7
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 title description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 96
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 5
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 2
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZBPOEBCAANVIS-RVXWVPLUSA-N 3-[(2r,3s,4r,5r)-5-[5,7-bis(propylsulfanyl)triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]propanoic acid Chemical class C12=NC(SCCC)=NC(SCCC)=C2N=NN1[C@@H]1O[C@H](CCC(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O FZBPOEBCAANVIS-RVXWVPLUSA-N 0.000 claims 1
- SMRZXQLPBYIIND-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanyl-1h-pyrimidine-6-thione Chemical compound SC1=CC(=S)NC=N1 SMRZXQLPBYIIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 11
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- FORHFFXNHHRMJL-UHFFFAOYSA-N [2,2-dimethyl-3a-(2H-pyrimidin-1-yl)-4,5,6,6a-tetrahydrocyclopenta[d][1,3]dioxol-4-yl]methanol Chemical compound N=1CN(C=CC1)C12C(OC(O1)(C)C)CCC2CO FORHFFXNHHRMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(=O)(=O)NN)C(C(C)C)=C1 UGRVYFQFDZRNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC#N)C1=CC=CC=C1 APISVOVOJVZIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSROZCKIMQQMGA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)butan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SSROZCKIMQQMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1h-pyrimidine-2,4-dithione Chemical compound NC=1NC(=S)NC(=S)C=1N IQGYCVKWCYGVBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGDRPTZZVTRIE-UMMCILCDSA-N 5-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]triazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYGDRPTZZVTRIE-UMMCILCDSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)O Chemical compound Cl.OP(O)O XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VYCUBGGVCOABBL-LURJTMIESA-N (3s)-3-amino-4-butoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O VYCUBGGVCOABBL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(propylsulfanyl)pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound CCCSC1=NC(N)=C(N)C(SCCC)=N1 SODVEDDQLXKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 2-pentylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 RCGLWQFNUOBKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanyl-1h-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound CCCSC1=NC(=O)CC(=O)N1 YGZSWBAYXOXPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-pentylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 VLLIBRDRRLZBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=C1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 LXJSJIXZOAMHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTCGLTVNRHPGDH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-one Chemical compound C1C2C(O)C(O)C1C(=O)N2 XTCGLTVNRHPGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(methylsulfanyl)-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(SC)=C2NN=NC2=N1 ZRTKYSSJSGXHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 1
- 206010040621 Shunt occlusion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- KPTIOFFRZMLFCK-DWCTZGTLSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-dibenzoyloxy-5-[5,7-bis(propylsulfanyl)triazolo[4,5-d]pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)N1C2=C(SCCC)N=C(N=C2N=N1)SCCC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KPTIOFFRZMLFCK-DWCTZGTLSA-N 0.000 description 1
- WCDGPZGQQYDWKT-DWCTZGTLSA-N [(2r,3r,4r,5r)-3,4-dibenzoyloxy-5-[5,7-bis(propylsulfanyl)triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]oxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)N1N=NC2=C(SCCC)N=C(N=C21)SCCC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WCDGPZGQQYDWKT-DWCTZGTLSA-N 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- OQKFGIANPCRSSK-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;acetate Chemical compound [NH4+].OC.CC([O-])=O OQKFGIANPCRSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl acetate hydrochloride Chemical group Cl.CCC(C)OC(C)=O GPOGKMPXBDGPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003291 riboses Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, postupu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických. přípravků obsahujících nové sloučeniny. Tyto sloučeniny jsou prospěšné v léčbě a zejména pak v prevenci agregace krevních destiček.
Dosavadní stav techniky
K agregaci krevních destiček vede velké množství spolu konvergujících metabolických cest. AČ už je iniciální stimulus jakýkoli, je konečným společným výsledkem těchto pochodů sesítení krevních destiček prostřednictvím navázání fibrinogenu k membránovému vazebnému místu, kterým je glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká antiagregační účinnost protilátek proti GP Ilb/IIIa nebo jeho antagonistů je vysvětlována právě interferencí s touto konečnou společnou fází. Ovšem tato účinnost může také vysvětlit problémy s krvácením, které byly pozorovány u přípravků této lékové třídy.
Trombin může indukovat agregaci krevních destiček z velké části nezávisle na jiných cestách, ale není pravděpodobné, aby se větší množství trombinu vyskytovalo bez jeho předchozí aktivace jinými mechanismy. Inhibitory trombinu, jakým je například hirudin, jsou vysoce účinné antitrombotické látky. Opět však mohou způsobit nadměrné krvácení, protože fungují i jako protidestičkové látky, tak také jako látky antikoagulační (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Globál Use of Strategies to Open Occluded •
·· »·«* » e « · · · ···· ·· ·♦♦ «« ··
Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994) , Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhanus K.L. et al. (1994), Circulation 90, str. 1638-1642).
Aspirin, o kterém je známo, že je působí proti agregaci krevních destiček (viz např. Antiplatelet Trialists' Collboration (1994), Br.Med.J. 308, str. 81-106,- „Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br.Med.J. 308, str. 159-168), nemá žádný účinek na agregaci způsobenou jinými zdroji ADP, jako například poškozenými buňkami nebo uvolněným ADP při turbulentním krevním průtoku. Klíčová role ADP pro agregaci krevních destiček je podporována faktem, že jiné látky, jako například adrenalin a 5-hydroxytryptamin (5HT, serotonin) působí agregačně pouze za přítomnosti ADP.
Vynálezci předkládaného vynálezu vyšli z faktu, že antagonizace účinku ADP na destičkovém membránovém receptoru P2T-purinoreceptoru zajistí účinnější antitrombotický efekt než při použití aspirinu, ale s méně závažnými účinky na krvácení než při použití antagonistů receptoru fibrinogenu.
US 4,543,255 představuje karbocyklická analoga 2-amino6-substituované purin 2'-deoxyribofuranosidy a 2-amino6-substituované-8-azapurin 2'-deoxyribofuranosidy. Je ukázáno, že sloučeniny tohoto patentu mají inhibiční účinek na herpetické viry.
WO 90/06671 ukazuje použití karbocyklických analog různých nukleosidů pro léčbu infekce virem hepatitidy B.
Zásadním problémem předkládaného vynálezu bylo najít nové sloučeniny mající zlepšenou antagonistickou aktivitu na receptorech P2T a dále také mající významné výhody v porovnání
9 se známými protidestičkovými látkami. Mezi tyto výhody patří například zvýšená účinnost, snížení nežádoucích účinků, netoxicita a lepší selektivita k P2T receptoru.
Výše zmíněný problém byl nyní vyřešen připravením nových sloučenin, kterými jsou 5,7-disubstituované 1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl deriváty, jak bude popsáno níže.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem (I)
kde
B je 0 nebo CH2;
X je vybráno z NR1^, SR1 a C^C, alkylu;
Y je vybráno z SR1, NR3R2 a Cx-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo Cý-C, alkylu volitelně substituovaného na alkylovém řetězci jedním nebo více 0, S, N nebo halogenem;
R3 a R4 jsou oba H, nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
• ···
A je COOH, C(O)NH(CH2)PCOOH, C (O) N [ (CH2) qCOOH] 2,
C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, nebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
Definice alkylu zahrnuje přímé, větvené a cyklické alkylové řetězce, právě tak jako řetězce nasycené i nenasycené.
Substituenty 0, S, a N mohou působit jako substituenty na konci i v průběhu alkylového řetězce. Touto definicí je míněn Cj-Ct alkyl, kde jeden metylen řetězce může být volitelně nahrazen molekulami 0, S nebo NH, a v kterém může být alkylový řetězec volitelně substituován jedním nebo více molekulami OH, SH, NH2 nebo halogenu.
Halogeny zahrnují chloro a fluorosloučeniny.
V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli sloučenin odvozených od vzorce (I) , stejně tak jako jejich estery a amidy.
V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty sloučeniny odvozené od vzorce (I) v tautomerních, enentiomerních a diastereomerních formách.
.Preferované sloučeniny vynálezu jsou sloučeniny odvozené od vzorce (I) , kde X je NRiR2;
V je SR1;
A je C (0) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH;
a kde R1, R2, ar jsou definovány výše.
···· • φ ♦ · · ·
Obzvláště preferované sloučeniny vynálezu jsou sloučeniny odvozené od vzorce (I), kde
X je NFÚR2, kde R1 je vodík a R2 je definován stejně jako je uvedeno výše;
Y je SR1, kde R1 je 0χ-05 alkyl volitelně substituovaný, jedním nebo více halogeny; a A je C (0) NHCH (COOH) CH2COOH.
Nejvíce preferované sloučeniny vynálezu jsou (E) -N- .[1-[7-(Butylamino) -5- (propylthio) -3H -1,2,3triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy -β-D-ribohept-5- enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina;
[IR-(Ια, 2β, 3β, 4a)]-N-[3-[4-[7-(Butylamino) -5- (propylthio) -3H -1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3dihydroxycyklopentyl] propanoyl]-L-aspartová kyselina;
[IR-(Ια (E) , 2β, 3β, 4a)]-N-[3-[4-[7-(Hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl]-L-aspartová kyselina; a ta [IR-(1α(Ε) ,2β,3β,4α)] -N- [3-[4-[5 [ (3,3,3-Trif luoropropyl) thio] -7-[2-(metylthio)etylamino]-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin -3- yl] -2,3- dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl] -L-aspartová kyselina, monoamoniová sůl.
Nové sloučeniny předkládaného vynálezu jsou užitečné v léčbě a obzvláště v prevenci agregace krevních destiček. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou tedy užitečné jako antitrombotické látky a jsou tak užitečné v léčbě nebo profylaxi nestabilní angíny pectoris, u koronárních angioplastik (PTCA) a infarktu myokardu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou také užitečné v léčbě nebo profylaxi primárních arteriálních trombotických komplikací aterosklerózy jako například mozkové mrtvice vzniklé na podkladě trombózy, onemocnění periferních cév, infarktu myokardu (t.j. bez trombolýzy).
Dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe arteriálních trombotických komplikací' v ‘'''důsledku'· intervenčních zákroků ’ u' aterosklerotických onemocnění, jako jsou angioplastiky, endarterektomie, umístění stentu, chirurgie koronárních a jiných vaskulárních štěpů.
Dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe trombotických komplikací po chirurgickém nebo mechanickém poškození, jako je například záchrana tkání po chirurgickém traumatu nebo traumatu způsobeném nehodou, rekonstrukční chirurgie včetně kožních štěpů a redukční chirurgie jako například zmenšování prsů.
Sloučeniny vynálezu jsou také užitečné, v prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vivo, jako například u kardiopulmonárních bypassových operací (prevence mikrotrornboembolizace) , dále v prevenci mechanicky indukované aktivace krevních destiček za podmínek in vitro jako je například použití těchto sloučenin při konzervaci krevních produktů, např. destičkových koncentrátů, dále v prevenci okluze shuntu např. při hemodialýze a provádění plazmaferéz, v prevenci trombózy na podkladě poškození/zánětu • · ·
9 9··
cév, jako jsou vaskulitidy, arteritidy, glomerulonefritidy a rejekce orgánového štěpu.
• « · • * ·· • · •·»·♦··
Dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné, jsou onemocnění s difusní konsumpcí destiček a faktorů krevního srážení, jako jsou .diseminovaná intravaskulární koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndrom, heparinem indukovaná trombocytopenie a preeklampsie/eklampsie.
Dalšími indikacemi, kde jsou sloučeniny vynálezu užitečné, je léčba nebo profylaxe žilní trombózy, kam patří například hluboká žilní trombóza, dále léčba nebo profylaxe venookluzívní nemoci, hematologických onemocnění jako jsou trombocytémie a polycytémie, a také migrény.
Zejména preferovanými indikacemi předkládaného vynálezu je použití těchto sloučenin v léčbě nestabilní angíny pectoris, při koronárních angioplastikách a v léčbě infarktu myokardu.
V jiném zvláště preferovaném využití vynálezu jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné jako adjuvantní léčba v prevenci trombózy koronárních tepen v rámci terapie nestabilní angíny pectoris, u koronárních angioplastik a v terapii akutního infarktu myokardu, t.j. peritrombolýzy. Látky běžně používané jako adjuvans v léčbě trombotických onemocnění mohou být například heparin a/nebo aspirin, abychom zmínili alespoň některé.
Příklady provedení vynálezu
Metody přípravy « ·♦·· f Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být připraveny následovně.
A) (i) Výchozí materiál 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin je vystaven alkylační reakci následované diazotizací, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (II)
(II) kde
R1 je definován jako ve vzorci (I) .
(ii) Produkt získaný krokem (i) a definovaný vzorcem (II) je vystaven reakci se sloučeninou definovanou vzorcem (III)
P2o 0P2
(III)
| · · · | • | • | • | |||
| • · | • | • | * · | * | ||
| • ♦ · | • | * | • « | ··· | • | |
| « * | • | • | • | • | • | • |
| φ· · ···· | • · | ·♦· | • * | 0« |
kde
P2 je chránící skupina; a
L je odstupující skupina;
v inertním rozpouštědle a zásaditém prostředí. Rozpouštědla, která je možno použít zahrnují DMF, zásady, které je možno použít zahrnují amid sodný. Reakce jsou prováděné při teplotách od -20° do 50°C. Reakce je přednostně prováděna při laboratorní teplotě, rozpouštědlo je acetonitril a zásadou je hydrid sodný. K vhodným chránícím skupinám patří acylová skupina, jako například benzoyl, k vhodným odstupujícím skupinám patří halogeny, jako například bróm.
Činidlo definované vzorcem (III) použité v tomto kroku, je
| připraveno halogenací vhodně chráněné ribosy. | ||||
| Poté může | být | zavedena skupina X = | N^R2, | kde R1 a R2 jsou |
| definovány | ve | vzorci (I) výše, | reakcí | se sloučeninou |
definovanou vzorcem HNFČR2, kde R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I) výše, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° do 150°. Přednostně je jako rozpouštědlo použit 1,4-dioxan při teplotě 100°C.
Ochranné skupiny P2 mohou být odstraněny reakcí s nukleofilem, například alkoxidem v alkoholovém rozpouštědle, nejlépe metoxidem sodným v metanolu při 60°C.
Produkt získaný v tomto kroku je sloučenina definovaná vzorcem (IV) φφ ···· φ · · • φ ·ΦΦ φ ♦ · · φ φ φ · φφ ··· « φ φ *
Φ ΦΦ
ΦΦΦ · ·
Φ · ·
Φ· ΦΦ
(IV) kde
X je NRXR2;
Υ je SR1; a kde
R1 a R2 jsou definovány výše ve vzorci (I) .
(iii) Produkt získaný krokem (ii) a definovaný vzorcem (IV) je vystaven reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo orto esterem v inertním rozpouštědlu a za přítomnosti minerální nebo organické kyseliny jako katalyzátoru při teplotě mezi -15'· a 100°, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (V)
kde
| • 44 | • 4 | *« v | v v | -r - | |||
| • 4 4 4 | 4 | • | 4 | * · | • | 44 | « |
| • 4 | 4 | • | ··· | • 4 | |||
| 4 4 | • 4 | • | 4 4 | 444 | 4 | 4 | |
| • 4 | 4 · | • | • | 4 | 4 | ||
| • 44 4444 | 44 | • 44 | 4· | 44 |
X je NPÍR2;
Y je SR1;
B je O; a
Pj je chránící skupina, a PL/P! nejlépe dohromady tvoří kruh.
Pj/Pj. je přednostně etoxymetyliden začleněný použitím trietyl ortoformátu v 1,4-dioxanu při 50°C a v přítomnosti trichloroctové kyseliny.
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidin je alkylován, poté následuje nitrace, čímž dochází ke konverzi dvou alkoholů ua odstupující skupiny a vzniká molekula definovaná vzorcem (VI)
(VI) kde
R1 je definován ve vzorci (I); a
M je odstupující skupina;
Příkladem odstupujících skupin, které mohou být použity, jsou halogeny. .. ...... ...... ..... ........ . .
r* ··♦· φ * • ··· » · »* » · ·· ··· ·* • ·· «· ♦·
i.
v
Sloučenina definovaná vzorcem (VI) je podrobena reakci s vhodně chráněným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo [2.2.1] heptan -3-onem, nejlépe [3aS-(3aa,4p, 7β, 7aa] -tetrahydro-2,2dimetyl-4,7-metano-l,3- dioxolo[4,5-c]pyridin-6(3aH)-oněm, za přítomnosti zásady, jako je například butyl-lithium v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran při teplotách od 10°C do 100°C, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (VII)
(VII) kde
Y je SR1;
R1 je stejný jako ve vzorci (I);
M je odstupující skupina; a
p. je chránící 'skupina
Nejlépe je, když Ρχ/Pj spolu tvoří kruh jako například izopropyliden, a odstupující skupinou je preferenčně chlór.
Zásadou je nejlépe hydrid sodný, rozpouštědlem DMF a reakce je prováděna při laboratorní teplotě.
(ii) Nitro funkce a laktamová skupina produktu vzniklého krokem (i) a definovaného vzorcem (VII)’ 'jsou redukovány s' následnou cyklizací na triazol.
Metody redukce nitroskupiny, které mohou být použity, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například paladia na aktivním uhlí, ve vodíkové atmosféře při tlaku 1-5 barů a ve vhodném rozpouštědle, například etanolu. Přednostně je používáno železo v kyselém rozpouštědle, například v octové kyselině při teplotách mezi 20° a 150°, zcela nejlépe při teplotě 100°C.
Metody redukce laktamové skupiny které mohou být použity, zahrnují použití komplexních hydridů kovů, například lithium aluminium hydridu v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, při teplotách 0° až 100°C. Přednostně je používán borohydrid Sodný v metanolu při teplotách od 0° do 30°.
Takto vytvořený diaminoalkohol je cyklizován diazotizační reakcí za použití nitritů kovů nebo alkyl nitritů ve vhodném rozpouštědle, například v nitritů sodném ve ředěné vodné HC1 při teplotách od -20° do 100°C. Přednostně je používán izoamyl nitrit v acetonitrilu při teplotě 80°C.
« Skupina X = NR1^ je začleněna reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HN^R2 v inertním rozpouštědle při
J teplotách 0° až 150°C, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (V), kde
X je NR^2;
Y je SR1;
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I) ;
B je CH2; a
P, je chránící skupina.
«« • 9 »
9 999
999999 • 99
999·
9·
99
9999 *· 9 ··· • 4·» ··· «*
44 ·· ·· ť i Jako rozpouštědlo je nejlépe použít 1,4-dioxan a reakci provádět nejlépe při teplotě 100°C. Pj/P; tvoří přednostně f kruh, nejlepší variantou je, tvoří-li izopropyliden.
C) (i) Produkt kroku A) a B) , t.j. sloučenina definovaná vzorcem (V) získaná krokem A) a B) , respektive, je oxidována a podrobena olefinační reakci, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (VIII)
(VIII) kde
B j e 0 nebo CH2 ;
X, Y a Pí jsou definovány vzorcem (V) kroku A) a B)·, respektive;
A je COOR11, kde R11 je nižší (ar) alkyl; a
R3 a R4 dohromady tvoří vazbu.
Metody oxidace, které mohou být použity, zahrnují Swernovu reakci a použití Dess Martinova činidla v příslušném rozpouštědle při teplotách mezi -78° a 120°C. Nejlépe je použít Pfitzner-Moffatovu oxidaci v DMSO jako rozpouštědle při laboratorní teplotě a chránící skupiny Ρχ/Pi tvořící přednostně kruh, nejlépe, tvoři-íi izopropyliden. Metody olefiriáce) které mohou být použity, zahrnují Petersonovu a Horner Emmonsovu «9 ·«·« · é * * · · · « Λ φ * · · *· t * · · ♦ · · ·· · · · • * ♦ · * 9 9 9 »·· ·♦·· ·· ··· »♦ ·· reakci. Nejlépe je použít Wittigovu reakci s ylidem fosforu, jako například (karboalkoxymetylen) trifenylfosforanem, obzvláště preferován je (t-Butylkarbonylmetylen) trifenylfosforán.
(ii) R11 je odstraněn deesterifikací za kyselých,., zásaditých, nebo hydrogenolytických podmínek, čímž je dosaženo odstranění protekce a dochází ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I) , kde
X je NRlR2 ,Y je SR1;
B j e 0, nebo CH2 ;
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (Z) ;
R3 a R4 tvoří spolu vazbu; a
A je COOH.
Skupiny R11, které mohou být použity, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, t-butyl a benzyl. Skupiny Ru mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých «nebo zásaditých podmínek. Bazická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů, hydroxidů kvartérního amónia, jako'například hydroxidu sodného v rozpouštědle, například vodném etanolu, při teplotě mezi 10° a 100°. My preferujeme hydroxid lithný ve vodném tetrahydrofuranu při laboratorní teplotě.
Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například kyseliny trifluorooctové ve vhodném rozpouštědle, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenolýzou za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. paladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku mezi 1 a 5 bary, ve vhodném rozpouštědle,
«* *V«w
40«·«
4 ··
40 • 0 0«0 · V« «4«
4 4·
0« • 04« například octové kyselině. My preferujeme R11 t-butyl a hydrolýzu za použití kyseliny triflurooctové v dichlorometanu.
Chránící skupiny v případě acylu a benzýlu mohou být odstraněny, jak je výše popsáno pro R11, silylové chránící skupiny mohou být odstraněny použitím například -fluoridového iontu. Nižší alkylové skupiny mohou být odstraněny použitím například bromidu boritého. Metyliden a etoxymetyliden mohou být odstraněny použitím například minerální nebo organické kyseliny. Všechny tyto metody mohou být prováděny při teplotách mezi -80°C a 150°C. R11 je nejlépe t-butyl a Pj/Pj jsou izopropylideny, které jsou oba současně odstraněny použitím kyseliny trifluoroctové v dichlormetanu při laboratorní teplotě.
D) (i) Sloučenina A definovaná vzorcem (I) , kde
X je SR1, NR1R2, nebo Cr-C7 alkyl;
Y je SR1, NR1^, CL-C7 alkyl;
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I);
B je 0 nebo CH2;
s R3 a R4 jsou vodík, nebo spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
» je podrobena reakci se sloučeninou mající tuto strukturu:
NH2 (CH2) pCOOR11, NH [ (CH2) gCOOR11] 2, nebo NH2CH (COOR11) (CH2) ^OOR11, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3, a R11 je nižší (ar) alkyl;
za použití metod využívaných v syntéze peptidů, jako 'je např. použití kopulaČních látek. Kopulační látky, které mohou být použity, zahrnují 1,1-karbonyldiimidazol, N-etoxykarbonyl -2-etoxy-l,2-dihydrochinolin.
'1
| • 3 • t 9 | « v • | • | 9 9 | • ' '9 | |
| 9 9 | • | 999 | 9 9 | 99 | |
| * 9 9 | 9 | 9 · 999 | 9 | * | |
| • * | • | 9 9 | 9 | 9 | |
| η 9« 99 | »9 | 999 | 99 | 99 |
Tímto krokem dochází ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je SR1, NRXR2, nebo C^-Cj alkyl;
Y je SR1, NRiR2, Cx-C7 alkyl;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou vodík, nebo spolu tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOORlx, C (0) N [ (CH2) qCOORxl] 2, nebo •C (O)NHCH(COOR11) (CH2) rCOORxl, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3, a RX1 je nižší (ar)alkyl.
Skupiny R11, které mohou být použity, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, t-butyl a benzyl. Kopulační reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle při teplotě mezi -15DC a 120°C. Nejlépe je použít dicyklohexylkarbodimid nebo bromo-trispyrolidinfosfonium hexaflurofosfát v N, N-Dimetylformamidu (DMF) při teplotě mezi 0°C a pokojovou teplotou.
(ii) Produkt vzniklý krokem (I) a definovaný vzorcem (i) je deesterifikován, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
B je 0 nebo CH2;
X je NRXR2, SR1, nebo Οχ-C, alkyl;
Y je SR1, NRXR2, Cx-C7 alkyl;
R1 a R2 je každý nezávisle H, nebo Cx~C7 alkyl, volitelně substituovaný v průběhu nebo na konci alkylového řetězce jedním nebo více 0, S, N nebo halogenem;
R3 a R4 jsou oba H, nebo R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je C(0)NH(CH2)pC00H, C(0)N[ (CH2) gCOOH] 2, nebo • » · · · · • · · · *·· · · ·· • · · · · · · ··· · · • · ·· · · · · ··· ···· ·· ··· ·· ·· ·· · ·
C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r je každý nezávisle 1, 2, nebo 3.
Skupiny R11, které mohou být použity, zahrnují metyl, etyl, izopropyl, t-butyl a benzyl. Skupiny R11 mohou být odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek. Bázická hydrolýza může být provedena za použití hydroxidů kovů, hydroxidů kvartérního amónia, jako například hydroxidu sodného v rozpouštědle, například ve vodném etanolu, při teplotě mezi
10° a 100°. My preferujeme hydroxid lithný ve vodném tetrahydrofuranu při laboratorní teplotě.
Kyselá hydrolýza může být provedena za použití minerální kyseliny, například HC1, nebo silné organické kyseliny, například kyseliny trifluorooctové, ve vhodném rozpouštědle, například vodném 1,4-dioxanu. Benzylové skupiny mohou být hydrogenolýzou za katalyzátorů, např. paladia odstraněny použití přechodných kovů jako na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře, při tlaku mezi 1 a bary, ve vhodném rozpouštědle, například octové kyselině. My preferujeme R11 t-butyl a hydrolýzu za použití kyseliny triflurooctové v dichlorometanu.
E) (i) Produkt vzniklý krokem C (ii) je redukován, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
B, X, Y, R1 a R2 jsou definovány výše v kroku C (ii) ;
A je COOH; a
R3 a R4 jsou oba vodík.
Metody redukce, které mohou být použity, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například paladia na aktivním uhlí pod vodíkovou atmosférou ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku od 1 do 5
4·· •5 barů. Nejlépe je použít diimid vytvořený z vhodného prekursoru, například
2,4,6-triizopropylbenzen sulfonylhydrazidu při teplotě mezi 60 a 100‘JC, tetrahydrofuranu (THF) jako rozpouštědle.
F) (i) Vhodně chráněný 5-amino-l-(β-D-ribo-furanosyl) -1,2,3-triazol-4-karboxamid, nejlépe 5-amino -1- [2,3-0(1-metyletyliden) β-D-ríbo- furanosyl]- 1,2,3-triazol4-karboxamid, je podroben reakci se zásadou a posléze s esterem definovaným vzorcem lýCOOR3, kde R1 je definován ve vzorci (I) a R5 je nižší alkyl. Tímto je provedena protekce, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (IX)
kde
Y je Cj-C, alkyl;
PT je chránící skupina, a Pi/Pi nejlépe tvoří kruh;
P2 je chránící skupina; a
M je OH.
Chránící skupiny P2, které mohou být použity, zahrnují nižší alkylové nebo acylové skupiny.
P2 je nejlépe acetyl, začleněný v reakci s acetyl chloridem a •Φ ···· • · ♦ »·· trietylaminem ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormetanu při laboratorní teplotě.
Pi/Pi je nejlépe izopropyliden a Pa je acetyl.
(ii) Sloučenina definovaná vzorcem (IX) , kde M je OH, je halogenována, a skupina X = NR1R2 je začleněna reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HNRlR2 v inertním rozpouštědle při teplottě od 0° do 150°. Tímto je chránící skupina P2 odstraněna, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (V), kde
X je ΝΕ^2;
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I);
Y je CrC, alkyl;
B j e O; a
PT je chránící skupina, a Ρ^Ρ]^ nejlépe tvoří kruh. Nej lepším variantou je případ, když Ρχ/Ρι je izopropyliden.
Halogenující látky, které mohou být použity, zahrnují P(III) nebo P(V) , nebo S(II) nebo S (IV) halogenidy, jako například chlorid fosfority, při teplotách od 0° do 150°. Reakce mohou být provedeny v halogenující látce jako rozpouštědle, nebo 'v jiném inertním rozpouštědle, jako například v metylen chloridu. My preferujeme thionyl chlorid v DMF/chloroformu při zpětném toku.
Preferovaným rozpouštědlem používaným pro začlenění skupiny X = NR'R2 je 1,4-dioxan při teplotě 100°. Chránící skupina P2 muže být odstraněna za těchto podmínek. Alternativně může být také odstarněna použitím metod kyselé nebo bazické hydrolýzy.
Přednostně je používáno amonium v metanolu při laboratorní *· · « · • ♦ 4 ·· ·♦ teplotě (iii) Produkt získaný krokem (ii) a definovaný vzorcem (V) je podroben stejným reakcím, jako je popsáno v krocích C (i) a (ii) , což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I) , kde
X je NR1^;
R1 a P? jsou definovány ve vzorci (I) ;
B je 0;
Y je Cj-C, alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu.
G) (i) Vhodná chránící skupina P3 byla začleněna do chráněného 5-amino-l-(β-D-ribo-furanosyl) -1,2,3-triazol-4-karboxamidu, nejlépe 5-amino-l- [2,3-0- (1-metyletyliden) β-D-ribofuranosyl]- 1,2,3-triazol- 4-karboxamidu.
Výsledný intermediální produkt byl podroben reakci v zásaditém prostředí, za použití nejlépe hydridu sodného, následované reakcí s činidlem definovaným vzorcem kde L je odstupující skupina, nejlépe imidazolyl, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (X) ···
kde
Pj je chránící skupina, kc ; nejlépe Ρχ/Ρι tvoří kruh; a
P3 je chránící skupina, ne lépe silylová skupina.
Nej lepší variantou je případ, kde Ρχ/Pj je izopropyliden a P-, je t-butyldimetylsilyl.
(ii) Produkt získaný krol· tm (i) a definovaný vzorcem (X) byl podroben reakci v zásaditém prostředí, za použití například butyl lithia v inertním rozpouštědle, např. THF, při teplotě mezi -20°C a 50°C, s následnou reakcí s alkylační látkou RG, kde G je odstupující skupina, například halogen, a kde R1 je definován ve vzorci (I).
Jako zásadu je nejlépe použít hydrid sodný v DMF při laboratorní teplotě, jód jako G.
Tímto byl P3 odstraněn ze sloučeniny uvedené výše, a nahrazen novou chránící skupinou P2. P2 je nejlépe acylová skupina.
P, je nejlépe silylová skuuina, odstraněná reakcí s fluoridovým iontem a nahrazená acylc rou skupinou. Nej lepší variantou je případ, kdy P3 je t-buty.Ldímetýlsilylová’' skupina', odstraněná reakcí s tetra-n-butylamónium fluoridem v THF s následným ···· • · · • · ··· • ί · · · · • · ···
začleněním chránící skupiny P2 reakcí s acetyl chloridem v dichlormetanu při pokojové teplotě. Nakonec je provedena halogenace, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (IX) , kde
M je odstupující skupina, například halogen a nejlépe chlór;
P2 je chránící skupina, nejlépe P1/P1 spolu tvoří kruh; a
P2 je chránící skupina, nejlépe acetyl; a
Y je SR1.
Halogenující látky, které mohou být použity, zahrnují P(III) nebo P (V) , nebo S(II) nebo S (IV) halogenidy, jako například chlorid fosfority, při teplotách od 0° do 150°. Reakce mohou být provedeny v halogenující látce jako rozpouštědle, nebo v jiném inertním rozpouštědle, jako například v metylen chloridu. Nejlépe je použít thionyl chlorid v DMF/chloroformu při zpětném toku.
(iii) Produkt získaný krokem (ii) reagoval s alkylovým nukleofilem, např. Grignardovým činidlem v inertním rozpouštědle, například THF, při teplotě mezi -20°C a 150°C. Alkylovým nukleofilem je nejlépe alkyltin použitý za přítomnosti Pd(II) katalyzátoru. Poté byla chránící skupina P2 odstraněna, což vedlo ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (V), kde
X je Cy-C, alkyl;
Y je SR1;
R1 je definován vzorcem (I)
B je 0; a
P2 je chránící skupina, Pi/Pj. pokud možno spolu tvoří kruh, • ·· ·· ··» ’- • · · A A · · A A ♦· • V · · · A A ·A A A
A A · · * · · A A A « A ·· ♦ A · ·· • AA AAA« ·· AAA ···» nejlépe izopropyliden.
Chránící skupina P2 může být odstraněna metodami kyselé nebo
| bazické hydrolýzy. P2 je nejlépe acetyl, amóniem v metanolu při laboratorní teplotě | odstraněný reakcí | s | |
| ) | H) | ||
| • | (i) Sloučenina definovaná vzorcem (I), kde | ||
| * | X je NR1R2; | ||
| Y je SR1,- | |||
| R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I); | |||
| B je 0; | |||
| R3 a R4 jsou oba vodík; a | |||
| A je C (0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, kde r je | 1, 2 nebo 3 a R11 | je |
definován výše;
byla podrobena reakci s oxidantem, například magnesium monoperoxyftalátem, v inertním rozpouštědle, například THF, při teplotě mezi -20°C a 100°C, následované reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HNR1R2 v inertním rozpouštědle při teplotě od 0°C do 150°C, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je NR1R2;
Y je NR1'R2;
B je 0;
R3 a R4 jsou oba vodík; a
A je C (0) NHCH (COOR11) (CH2) rCOOR11, kde r je 1, 2 nebo 3 a Ru je definováno výše v kroku D).
Jako oxidant je nejlépe použít m-chloroperoxybenzoovou kyselinu v etanolu jako rozpouštědle při laboratorní teplotě a «· · · * · * * • · • · · ♦ «♦ ·«« · · • · · »♦ ·· nahrazení je prováděno v 1,4-dioxanu při 100°C.
I) Sloučenina definovaná ^zorcem (I) , kde
X je SR1;
x je SR1;
B je O;
R3 a R4 jsou oba vodík; a
A je COOH;
může být připravena reakcí sloučeniny definované vzorcem (II), kde R1 je definováno vzorcem (I), se sloučeninou definovanou vzorcem (XI)
%0 0P4 (XI) kde
R12 je nižší (ar) alkyl a P4 je chránící skupina, jako například acetylová skupina.
Reakce může být provedena společným zahříváním sloučenin za přítomnosti .kyseliny, například kyseliny trichloroctové za sníženého tlaku a při teplotě mezi 50° a 175°C. R12 je nejlépe etyl, P4 ''jé acétyl'' a' 'reakce je 'prováděna' při 14’0°C za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny ve vakuu indukovaném vodní pumpou.
Chránící skupiny a skupina R12 může být poté odstraněna hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde to •
• •«to»
| X | je | SR1; | |
| Y | je | SR1; | |
| R1 | je | definován | vzorcem (I |
| B | je | 0; | |
| R3 | a | R4 j sou oba | vodík; a |
| A | je | COOH; |
Za příklady hydrolyzujících látek a podmínek, za kterých mohou být použity, slouží alkoxidy kovů v alkoholu při teplotách mezi 0° a 100° C, nebo alternativně kyselina trifluoroctová v dichlormetanu. R12 je nejlépe etyl, P4 je acetyl a hydroxid lithný ve vodném tetrahydroiuranu je používán při laboratorní teplotě.
Sloučenina definovaná vzorcem (XI), která je jednou z výchozích látek v tomto reakčním kroku, je iniciálne připravena z etyl esteru (E)-metyl 5,6- dideoxy- 2,3 -0(1-metyletyliden) -β-D -ribo-hept-5- enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou, například vodnou kyselinou octovou, a reakcí s acylující látkou, jako je například acetyl chlorid za přítomnosti báze, například pyridinu, a vhodného rozpouštědla, například metylen chloridu, následovaného redukcí, například hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, například paladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například etanolu, při tlaku mezi 1 a 3 bary.
J) Sloučenina definovaná vzorcem (I), kde
X je NR1^,Y je SR1;
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I) ;
B j e O nebo CH2 ;
R3 a R4 jsou oba vodík; a
A je 5-tetrazolyl;
byla připravena následovně.
| u | ·· | ···· | ** | « w |
| • | • · | • | • · | • · |
| • | • · | « · | 9 | |
| • | • « · | • «· · | • · | |
| • | • · | • | • | 9 9 |
| 9«· | ·· |
Produkt získaný krokem A(iii) nebo _ produkt získaný krokem B(ii), t.j. sloučenina definovaná vzorcem (v), kde B je O nebo CH2 a X a Y jsou definovány výše vzorcem (V), a Pí je chránící skupina, a kde Px/Pi tvoří pokud možno dohromady kruh, byl oxidován, poté podroben olefinační reakci a následné redukci.
Metody oxidace, které mohou být použity, zahrnují Swernovu reakci a použití Dess Martinova činidla v příslušných rozpouštědlech při teplotách mezi -78° a 120°C.
Preferenčně byla provedena Pfitzner-Moffatova oxidace v
DMSO j ako rozpouštědle při laboratorní teplotě, za použití sloučeniny definované vzorcem (V) , kde
Pi/Px je izopropyliden. Metody olefinace, které mohou být použity, zahrnují Petersonovu reakci a Horner Emmonsovu reakci. My dáváme přednost Wittigově reakci
Metody s fosfor ylid (trifenylfosforanyliden) acetonitrilem.
redukce, které mohou být použity, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, jako například platiny ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při teplotách mezi 0fl a 100°. My dáváme přednost paladiu na aktivním uhlí při tlaku 4 Bary v etanolu jako rozpouštědle při
L
| • *· ·» | |||||
| 1· · · · * | * | ♦ · | * | • | |
| 28 | * · * · | ♦ ·· | • * | ·· | |
| * ♦ 4 t · | Φ | 4 | |||
| • · * * | * | » | * | * | |
| ··· ···« | ·· |
laboratorní teplotě.
Takto získaný produkt byla sloučenina definovaná vzorcem (XII i
(XII) kde
B j e 0 nebo CH2 ;
?! je chránící skupina, kde Pi/Pí spolu nejlépe tvoří kruh a zcela nej lepší variantou je, když Pj/Pj je izopropyliden; a
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I).
Tato sloučenina definovaná vzorcem (XII) byla podrobena reakci s azidem, například s azidem sodným v inertním prostředí, např. DMF, při teplotě mezi 0° a 175°C. Izopropyliden je preferovaná chránící skupina. Nejlépe je. použít tributyl.tin azid v toluenu při teplotě 110°C.
Chránící skupiny jsou poté odstraněny reakcí s minerální ne bo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0°C a 100°C. Nejlépe je použít kyselinu trifluoroctovou v dichlormetanu při laboratorní teplotě.
Produkt definovaný vzorcem (I), kde
X je NR^2;
| 1 4 4 * | it • 4 | 4» 4 » | ♦ 444 4 | «4 4 4 | 4 | 44 • | ||
| 4 | • | 4 | • | • 44 | • 4 | • 4 | ||
| • | • | 4 4 | 4 | 4 | 4 44· | 4 | 4 | |
| 9 | * | 4 | • | • | • | 4 | 4 | |
| • 4« | 44 4· | • 4 | 44> | 4« | 4·^ |
Y je SR1;
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I) ;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba vodík; a
A je 5-tetrazolyl;
byl získán tímto způsobem.
K)
Sloučenina definovaná vzorcem (I), kde
X je SR1, NR^2, nebo Cx-C7 alkyl;
Y je SR1, NR1R2, nebo Cx-C7 alkyl;
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I);
B je CH2 nebo 0;
R3 a R4 tvoří spolu vazbu; a
A je COOR11, kde R11 je definováno výše vzorcem (I) ;
j e redukována, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (VIII), kde
R3 a R4 jsou oba vodík; a
X, Y, B, Ά’, R11’ a' Px jsou definovány výše.
Metody redukce, které mohou být použity, zahrnují hydrogenaci za použití přechodných kovů jako katalyzátorů, např. paladia na aktivním uhlí ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, například kyselině octové, při tlaku 1 až 5 barů. Nejlépe je použít diimid v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle vytvořený z vhodného prekursoru, například 2,4,6-triizopropylbenzensulfonyl- hydrazidu při teplotě mezi
60°C a 100°C.
(ii) Produkt získaný krokem (i) je podroben reakčním podmínkám popsaným v kroku D(ii), což vede ke vzniku sloučeniny
| * | toto | ···· toto | • to | ||
| • i to to | to | • | • · to | • | • |
| • · | * | • | ··· · · | • to | |
| * » | to * | * | v · «·· | • | « |
| • · | * | • | • 9 | • | • |
| • toto to··· | • to | ··· ·* | to· |
definované vzorcem (I), kde
| X je SR1, NR1R2, nebo Cx-C7 alkyl; | |
| Y je SR1, NRV, nebo C7 alkyl; | |
| R1 a R2 jsou definovány vzorcem i | |
| B je CH2 nebo 0; a | |
| A je COOH. |
Sloučeniny definované vzorcem (I), právě tak jako jejich soli a prekursory, jako například estery nebo amidy, mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použití konvenčních postupů.
Soli sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou být vytvořeny reakcí s volnou kyselinou nebo její solí, nebo s volnou zásadou, její solí nebo derivátem, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné zásady nebo kyseliny. Reakce může být provedena v rozpouštědle nebo v ...mediu, v kterém -je sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, v kterém je sůl rozpustná, t.j. ve vodě, etanolu, tetrahydrofuranu nebo dietyléteru, které mohou být odstraněny ve vakuu, nebo lyofilizací. Reakce může být také výměnným procesem, nebo může být provedena na pryskyřici s iontovou výměnou. Preferovány jsou netoxické fyziologicky přijatelné soli, ačkoli užitečné mohou být i jiné soli, např. pro izolaci nebo purifikaci produktu.
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou být vytvořeny konvenčními postupy, . např. esterifika-cí-nebo- transesterif Tkáči :
| * | 44 | *444 | 44 | 44 | |||
| i k 4 | 4 · | 4 | • | 4 | 4 | • | |
| • 4 | 4 | • | • 41 | 4 | 4 | 44 | |
| 4 4 | 4 4 | 4 | 4 | • | 44· | * | 4 |
| 4 4 | • 4 | • | • | 4 | 4 | ||
| • 4* 44*4 | 4* | ·*» | 44 | 44 |
Farmaceuticky přijatelné amidy sloučenin definovaných vzorcem (I) mohou být vytvořeny konvenčními postupy, např. reakcí s esterem příslušné kyseliny s amóniem nebo příslušným aminem.
Detailní popis vynálezu
Vynález nyní bude detailněji popsán následujícími příklady, které nemají být chápány jako příklady vynález vymezující.
Teploty v Příkladech jsou udávány ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 sodná súl -Í1R-(Ια(E) ,2β,3β,4α) 1-3- [4-[7-(butylamino)
-5-(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo Γ4,5-d)pyrimidin-3yll
-2,3- dihydroxycyklopentyl -2-propenově kyseliny1
a) 2-(propylthio)-4,6 (1H,5H)-pyrimidinedion
Propyl jodid (136 ml) byl přidán k suspenzi 4,6-dihydroxy-2merkaptopyrimidinu (200 g) ve vodě (800 ml), obsahujícím hydroxid sodný (55,6 g) . Reakční směs byla 2 týdny promíchávána a poté zakoncentrována na poloviční objem. Dále byla přidána 2N kyselina chlorovodíková a produkt byl izolován filtrací (167 g).
MS (El) : 186 (M+, 100%) .
b)' b-hyďroW-5-ňiť'ř.ó-2- (propylthio) -4 (1H) -pyrimidinon
| 9 | • 4 | >4 44 44 | *4 | ||
| '· · V > | * | * | 4 4 4 | 4 | · |
| • 4 | • | • | 444 4 · | >4 | |
| • 4 | 4 4 | • | • 4 ··· | 4 | 4· |
| * « | • | 4 ♦ | • | 4 | |
| «·« «44* | *4 | 4*4 4· | *· |
Produkt získaný krokem a) (70g) byl pomalu přidán do ledem vychlazené dýmavé kyseliny dusičné (323 ml). Reakční směs byla 1 hodinu míchána, poté nalita na led a produkt byl izolován filtrací (65 g).
MS (El) : 231 (M+) ,41 (100%) .
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin
N, N-dietylanilin (150 ml) byl po kapkách přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (134 g) v chloridu fosforitém (500 ml) , a výsledný roztok byl 1 hodinu zahříván pod zpětným chlazením. Ochlazená reakční směs byla nalita na led a poté extrahována dietyléterem (3x500 ml). Sloučené extrakty _byly _sušeny a__ koncentrovány. .Chromatpgraf,ie. ,(SiO2, izohexan : dietyléter, 19 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (12 8 g) .
MS (El): 271, 269, 267 (M+) , 41 (100%).
d) (3aS-(3ag,4β,7β,7aa)1 5- í6-chloro-5-nitro-2-(propylthio)
-pyrimidin-4yl)- tetrahydro-2,2-dimetyl- 4,7-metano- 1,3dioxolo[4,5-cl pyridin- 6(3aH)-on
Hydrid sodný (60%, 4,00 g) byl po částech přidán k [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)] tetrahydro-2,2-dimetyl- 4,7-metano- 1,3dioxolo[4,5-c] pyridin- 6(3aH) -onu (18,3 g) v THF (500 ml). Tento roztok byl za stálého míchání po kapkách přidán k produktu získaného v kroku c) (54,0 g) v THF (500 ml). Reakční směs byla míchána 45 minut, poté zakoncentrována a purifikována chromatografií (SiO2, dichlormetan : izohexan, 3 :
»·»« >4 *4 >4 · · · * ♦ 4 4 · • 4 4 4 · 4 4 · ·· · • 4 4 « · · 4 ··· 44 «4 4 « 9 9 99 • 44 «444 44 »44 ···· jako eluant), což umožnilo k izolaci sloučeniny uvedené v |t ipodtitulku (79,2 g).
(100%).
e) [3aS-(3aa,4β.7β,7aa) 1 5- [5-amino- 6-chloro-2-(propylthio)
-pyrimidin-4yll- tetrahydro-2,2-dimetyl- 4,7-metano- 1,3dioxolof4,5-cl pyridin- 6(3aH)-on
Práškové redukované železo (50 g) bylo přidáno k roztoku produktu získaného v kroku d) (50,0 g) v ledové kyselině octové (1,8 1) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po' dobu 15 minut. Ochlazená reakční směs byla zakoncentrována a reziduum bylo zachyceno do éteru (21) a poté promyto roztokem bikarbonátu sodného (2x1 1) . Organická fáze byla sušena a zakoncentrována, což=umožnilo izolaci^sloučeniny uvedené v podtitulku (42,6 g).
MS (APCI) 387, 385 (M+H+) , 385 (100%).
f) [3aR- (3aa, 4a, 6cx. 6aa) 1 -6- í5-amino- 6-chloro-2-(propylthio)-
4-pyrimidinylaminol- tetrahydro-2.2-dimetyl- 4H- cyklopenta-
1,3- dioxolo-4-metanol
Borohydrid sodný (8,37 g) byl přidán k ledem vychlazenému roztoku produktu získaného krokem e) (42,6 g) v metanolu (1,3 1) . Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok nalit do vody (21) a extrahován dietyléterem (2x1 1) . Sloučené extrakty byly sušeny a koncentrovány. Purifikace (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (36,1 g).
*· ·· ···· '·♦ ·Β • « * »» »·»· * · » *·♦ 4 *·· • .* « · . * > 999 · * » * 9 ·9 9 9 ·«·· I» *4* ····
MS (APCI)419, 417 (Μ+Η+) , 417 (100%).
g) (3aR- (3ag., 4α, 6g, 6aa) 1 -6- í7-chloro-5-(propylthio)-3H-
1,2,3-třiazolo (4,5-dl pyrimidin-3-yll -_____tetrahydro -2,2- dimetvl- 4H- cyklopenta- 1,3- dioxolo-4-metanol
Izoamyl nitrit (24,9 ml) byl přidán k produktu získaném krokem f) (36,0 g) v acetonitrilu (80 ml) a roztok byl zahříván při 70° po dobu 1 hodiny. Ochlazená reakčni směs byla zakoncentrována a purifikována (SiOz, dichlormetan : etylacetát, 4 : 1 jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (33,6 g).
MS (EI) 401, 399 (M+H+) , 43 (100%).
h) (3aR-(3ag, 4g, 6a,.6aa) 1 -6- (7-(butylamino) - 5-^-( propyl thio)
-3H- 1,2,3-triazolo (4,5-dl pvrimidin-3-vil - tetrahydro -2,2dimetyl- 4H- cyklopenta- 1,3- dioxolo-4-metanol
Produkt získaný krokem g) (16,75 g) a n-butylamin (30 ml) v 1,4-dioxanu (500 ml) byly zahřívány pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny. Reakčni směs byla zakoncentrována a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 4 : 1 jako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (17,8 g).
MS (APCI)437 (M+H+, 100%).
i) 1,1-dimetylester (3aR-(3ag,4α(E),6a,6aa)1 -3-______(6(7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo (4,5-dl pyrimidin-3-vl] - tetrahydro -2,2- dimetvl- 4H- cyklopenta-
*'♦ « · > · ·'' ti ·« ♦ ♦·♦ to ·. ·· ··
1,3- dioxol-4-yll-2-propenové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného krokem h) (0,5 g) , pyridin (0,093 ml) a trifluoroctová kyselina (0,048 ml) v DMSO (25 ml) byly vystaveny reakci s 1,3-docyklohexylkarbodiimidem (0,72 g) a směs byla míchána 24 hodin při pokojové ..teplotě.
(t-butylkarbonylmetylen) trifenylfosforan (0,69 g) byl přidán k této směsi a ta byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (100 ml) a byla přidána šfavelová kyselina (0,51 g) . Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (100 ml), sušen a zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) umožnila izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,55 g).
MS (FAB) : 533 (M+H+, 100%) .
j) sodná sůl (IR-(1α(Ε) ,2β,3β,4α) 1 -3- Γ4-Γ7- (butylamino) -5(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo f4,5-dl pyrimidin-3-vil - 2,3dihydroxvcyklopentyll-2-propenové kyseliny
Roztok produktu získaného krokem i) (0,8 g) v 50% trifluoroctové kyselině (100 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a produkt byl rekrystalizován z etylacetátu (30 ml). Volná kyselina byla přidána do směsi metanol : voda (2:3, 30 ml) a směs byla aplikována na iontově výměnnou pryskyřici Dowex 50x100, za vymývání vodou. Lyofilizací byla získána sůl uvedená v titulku ve formě bezbarvé, pevné látky (0,43 g) .
NMR SH (dĚ-DMSO) :6,59 (1H, dd) , 5,89 (lH,d), 4,94 (lH,m), 4,45 (1H, f), 4,'12 (lH,'ť) ,' 3,45 ' (2H,m) , 2,83 (3H,m), 2,47 (lH,m), » ·♦ ř» ♦ ··· ·* ·« # · · · '· » · · >
* ♦ V ♦ ♦·· 4 ft *« • * », * « · · · · ♦ · · ·· «· ♦ · · · *·· · ·«· ·· ··
2,00 (lH,m), 1,5 (4H,m) (3H,t).
1,20 (2H,m) , 0,82 (3H,t), 0,71
Příklad 2 dvojsodná sůl flR-(Ια(E) ,2β,3β,4α)1 -N- [3-[4-(7- (butvlamino)
-5- (propylthio)-3E- 1,2,3-triazolo [4.5-dl pyrimi-din-3-yll -
2,3- dihydroxycyklopentyll-2-propenoylj- L- aspartové kyseliny
a) bis (1,1-dimetyletyl) ester Γ1£-(Ια(E),2β,3β,4α)1 -N~ [3-Í4-Í7- (butvlamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yl 1 -________2,3- dihydroxycyklopentyll
-2~propenoyll- L- aspartové kyseliny
L-aspartová kyselina a di-terciární butyl ester hydrochlorid (0,46 g) a trietylamin (0,23 ml) byly přidány k roztoku sloučeniny uve_dené v... Příkladu___l JO...6 g). .V....DMF _ (25 ..ml)-.--Dále byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,22 g) a roztok byl ochlazen v ledové lázni před přidáním 1,3dicyklohexylkarbodiimidu (0,34 g) . Reakční směs byla míchána při teplotě 0° po dobu 30 minut a poté při pokojové teplotě po dobu 3 dnů... Po odstranění rozpouštědla byla chromatografii (SiO2, chloroform : metanol, 40 ·. 1 jako eluant) získána sloučenina uvedené v podtitulku (0,63 g).
MS (FAB) : 664 (M+H+) , 57 (100%) .
b) dvoj sodná sůl ΓΙΕ- (1α(Ε) . 2β, 3β,4α) 1 -N-_____[3- Γ4- Γ7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2', 3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yll.- 2,3- dihydroxycyklopentyll -2-propenoyll - Laspartové kyseliny
| 99 | |||
| • 4 * | 4 · · | 4 | 4 |
| 4 4 ♦ | «·« 4 4 | 4 4 | |
| • 4 9 ♦ | • « ··» | * | • |
| • 4 · | 4 9 | 4 | 4 |
| Λ99 99 | • 4 |
Roztok získaný krokem a) (0,60 g) v dichlormetanu (30 ml) obsahující kyselinu trifluoroctovou (30 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum purifikováno (HPLC Nova-Pak kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát -. metanol 50 : 50 až 0 : 100,- 15 minut jako
-eluant) , což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku ve formě bezbarvé a pevné látky (0,19 g).
NMR δΗ (ds-DMSO) :6,74 (1H, dd) , 6,12 (lH,d), 5,07 (lH,m), 4,38 (lH,m), 4,05 (lH,t), 3,95 (2H,m), 3,12 (2H,t), 2,85 (lH,m),
2,49 (lH,m), 2,30-2,45 (2H,m), 2,0 (lH,m), 1,75 (2H,m), 1,52 (2H,m), 1,47 (2H,m), 1,0 (3H,t), 0,98 (3H,t).
Příklad 3
-- - =-=.-«-= -sodná ^sůl^=- ri^-(Ία; 2β7óp','4otj'[ -4'-'' Γ7- ‘(butylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-ďl pyrímidin-3-yll- 2,3dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
a) etvlester Í1S-(la (F) , 2β, 3β, 4α) 1-3Γ4-Γ7- (butylamino) -5(propylthio)-3H- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yl1 - 2,3- dihydroxycyklopentyll-2-propanové kyseliny
Promíchaný roztok produktu definovaného v Příkladu 1 h) (0,6
DMSO (25ml) byly podrobeny reakci
1,3-dicyklohexylkarboimidem (0,87 g) a směs byla pokojové teplotě po dobu hodin. Ke (karboxymetylen) trifenylfosforan (0,90 směsi míchána při byl přidán
g) a· míchání pokračovalo dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na
-« ·· νν ··*· ·· *· « ♦ · · ·♦ · · * * • · * « ··· · 4·· • · * ♦ · » *♦· ·· · · · · · »·· šřavelová (0,51 g) . Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt roztokem saturovaného bikarbonátu sodného (100 ml), dále byl sušen a zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do směsi dichlormetanu (50 ml)/kyseliny trifluoroctové (50 ml) a tato směs byla přes noc míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, diehlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,36 g) .
MS (FAB) : 465 (M+H\ 100%) .
b) etylester f1S- (Ια,2β,3β, 4α) 1 -4 - \Ί- (butylamino)-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo í4.5-ďl pyrimidin-3-yll-
2,3- dihydroxy-cyklopentanpropenové kyseliny
... 2) Zl _ ř ri i 7r\ri.vnr\\7l .hcmcOm qn 1 F vtti t i H .. / Π R Pí rl —.. V· “ — — <j· y 4.' f <->· -- X X 4-1 1_ X X X_J -X. X X%^> X X j %-». - · - \ V- f -L·” W *> jf' ~ ***· A XJ roztoku produktu získaného krokem a) (0,35 g) v suchém THF (175 ml) a výsledný roztok byl zahříván při 70° po dobu3 hodin. Ochlazená reakční směs byla purifikována chromatografií (SiO2, diehlormetan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,16 gjMS (El) : 466 (M+) , 43 (100%) .
c) sodná sůl Γ15-(Ια, 2β, 3β, 4α) 1-4- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yll- 2,3dihvdroxy-cyklopentanepropanové kyseliny
Monohydrát hydroxidu lithného (14 mg) byl přidán k roztoku produktu získaného krkem b) (0,16 g) v THF (10 ml)/voda (10 ml) . Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 18 hodin před odstraněním rozpouštědla ve vakuu. Purifikace (HPLC
| ·* | «4 ' | • 4 | • V | |||
| 4 4 | • | 4 | • | 4 4 | 4 | 4 |
| 4 | • | 4 | 4 4« | 4 · | • 4 | |
| 4 · | 4 | « | • 4»· | « | 4 | |
| « | • | 4 | 4 | * | 4 | 4 |
| » ···· | 4· | *·· | 44 | 44 |
Nova-Pak kolona C 18, 0,1% vodný amónium acetát : metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minut jako eluant) , vedla k izolaci kyseliny uvedené v titulku. Ta byla rozpuštěna v metanolu (2 ml) a dále byl přidán roztok IN hydroxidu sodného (0,28 ml).
Roztok byl zakoncentrován, což vedlo k izolaci soli uvedené v titulku (0,13 g) .
MS (ΕΞΙ) : 439 (M-Na+H+, 100%) .
| NMR | δΗ (D20) | 5,07 | (lH,m) | , 4,65 | (lH,t) | , 4,08 | (lH,t) | , 3,49 |
| (2H, | t) , 3,05 | (2H,m) | , 2,62 | (lH,m) , | 2,36 | (2H,m) , | 2,17 | (lH,m) , |
| 2 , 00 | (lH,m) , | 1,70 | (2H,m) | , 1,65 | (2H,m) | , 1,61 | (2H,m) | , 1,40 |
| (2H, | m) , 1,00 | (3H,t), | 0,97 | (3H,t). |
Příklad 4 šodhá~'~šúr 'YlR-ŤlaCE) ,2β,3β.4α)1 -3- Γ4-Ι7- (butylamino) -5(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo F4.5-d1 pyrimidin-3-vil - 2,3 dihydroxycyklopentyll - 2- propenové kyseliny
a) 2-(pentvlthio)-4,6(1H,5H)-pyrimidindion
Pentyl jodid (15,6 ml) v etanolu (25 ml) byl přidán k roztoku i
4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidinu (14,4g) v 2N hydroxidu \ sodném (100 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 dnů. Etanol byl odstraněn při «
redukovaném tlaku, a ke směsi byly přidány N,N-dimetylformamid (80 ml) a pentyl jodid (1,56 ml). Reakční směs byla poté míchána dalších 16 hodin. Roztok byl okyselen přidáním roztoku 2N HC1 a vodná fáze byla stočena. Zbývající pryskyřice byla rozpuštěna v metanolu, odpařena do sucha a azeotropována toluenem (2x). Tato pevná látka byla rozetřena, s éterem.
« «φ 09 0030 00 00 · 0 O 0 · « · · ·
Φ 0 0 Φ Φ0 0 0 φφ φ Φ Φ Φ 0 0 Φ ΦΟΦ Φ φ
Φ 0 φ ♦ Φ ·
ΦΦ0 φΦΦφ ’· 000 00 00 zfiltrována a vysušena, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku a) ve formě bílé pevné látky (11,9 g) .
MS (El) 214 (M+) , 144 (100%).
b) 6-hydroxy-5-nitro-2- (pentylthio) -4 (1JJ) -pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu lb) za použití produktu získaného krokem a).
MS (El) : 259 (M+) , 43 (100%) . ...
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(pentylthio)-pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 1c) za použití produktu _získa_ného kroke_m b) .___________ _____s . = „= ,.,t. ..
MS (FAB) : 295, 297, 299 (M+H+) , 41 (100%).
d) (3aS-(3aa. 4β. 7β., 7aa) 1 5- (6-chloro-5-nitro-2- (pentylthio)- pyrimidin-4--yll tetrahyd-ro-2·, 2-- dimetvl- 4,7-metano-· 1,3dioxolo [4,5-cl pyridin-6 (3aH)-on .Připraveno podle metody v Příkladu ld) za použití produktu získaného krokem c).
MS (FAB) ; 445, 443 (M+řf) , 443 (100%) .
e) Í3a5-(3aa, 4β, 7β, 7aa) 1 5- í5-amino-6-chloro-2- (pentylthio)- pyrimidin-4-yll- tetrahydro-2,2 - dimetyl- 4,7-metano- 1.3dioxolo(4,5-clpyridin-6(3aH)-on « 80 SG GGGG 90 00 *· · « ··· ♦ o · o
9 9 9 *00 · · ·· a · o o o · · o·* · o ····· · · · ····*·* oo ··· os ··
Připraveno podle metody v Příkladu le) za použití produktu získaného krokem d).
MS (El): 414, 412 (M+) , 412 (100%).
f) í3aR- (3aa,4α,6a,6aa) 1 -6- F5-amino -6- chloro -2- (pentylthio)- 4- pyrimidinylaminol - tetrahydro-2,2 - dimetvl4H-cyklopenta- 1,3- dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lf) za použití produktu získaného krokem e).
MS (El): 418, 416 (M+) , 327 (100%).
g) F3aR-(3aa,4α,6a,6aa)1 -6- í7-chloro-5- (pentylthio) -3H- . 2 , 3 - triazolo-— —[4 ...5 -d.l — pyri.midin--3 -yl·]--— - tetrahydro - ^-2 ·, 2 dimetyl- 4JJ-cyklopenta -1,3- dioxol-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lg) za použití produktu získaného krokem f) .
MS (APCI): 430, 428 (M+H+) , 338 (100%).
h) í3aR-(3aa,4α,6a,6aa)1 -6- Í7-(butylamino) -5- (pentylthio)-
3H- 1,2,3-triazolo- [4.5-dl pyrimidin-3-yll- tetrahydro -2,2dimetyl- 4H-cyklopenta- 1,3- dioxol·-4-metanol
Připraveno podle metody v Příkladu lh) za použití produktu získaného krokem g).
9 ς
MS (FAB): 465, (Μ+Η+, 100%).
i) 1,1-dimetylester [3afí-(3aa,4α(E),6α,6ag)1 -3- Í6-Í7- (butylamino) -5- (pentylthío) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll- tetrahydro-2,2 - dimetvl- 4fí-cyklopenta- 1,3dioxol-4-yl- 2- propenové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného krokem h).
MS (FAB): 561 (M+H*) , 505 (100%).
j) sodná sůl [IR-(la (£) ,2β,3β,4a)1-3- [4-Γ7- (butylamino) -5- (pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yl] -2,3dihydroxycyklopentyll- 2- propenové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu Ij) za použití produktu získaného krokem i),
MS (FAB): 487 (M+Na+H') , 465 (100%).
NMR 5H (d6-DMS0) 9,00 (lH,t), 6,43 (lH,dd), 5,70 (lH,d), 4,97
| (lH,q), | 4,32 | (lH,t), | 3,87 (lH,t) | , 3,50-3,47 (2H,m), 3,12 | |
| (2H,m) , | 2,68 | (lH,m) , | 2,38-2,34 ( | lH,m) , 1,93-1,89 | (lH,m) , |
| (2H,m) , | 1,62 | (2H,m) | , 1,37-1,30 | (6H,m), 0,91 | (3H,t), |
| (3H,t). |
Příklad 5
Následující sloučenina byla připravena podle metod uvedených v
Příkladu 4:
9® 99 ΦΦφΦ ΦΦ «φ • · Φ ♦ Φ · · ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ V Φ ΦΦ · Φ Φ Φ
Φ Φ*Φ« Φ Φ «ΦΦ φ φ
ΦΦ ΦΦ Φ Φφφ
ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ sodná súl Γ1Η-(1α(Ε),2β,3β,4α)1-3- Γ4-Γ7- (etylamino) -5ťpentylthio) -3Η- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yll -2.3dihydroxycyklopentyll - 2- propenově kyseliny
a) [3aR-(3aa,4α,6g,6aa)1 - 6- Í7- (etylamino)-5- (pentylthio)-
3H~ 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll- tetrahydro- 2,2dimetvl- 4H-cyklopenta- 1,3- dioxol-4-metanol
MS (FAB) : 437 (M+H\ 100%) .
b) 1,1-dimetylester [3aR-(3ag,4g(E),6a,6ag)1 -3- Í6-Í7- (etvlamino) -5- (pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll - tetrahydro- 2.2- dimetvl - 4E-cyklopenta- 1,3dioxol-4-yll-2- propenově kyseliny
MS^FAB)*:. 5.3Λ..(Μ+ΗΏ;,_477 J.100%).___. ... _ ..= ..·
c) sodná sůl [IR-(1α(Ε),2β,3β,4α)1 -3- [4-[7- (etylamino) -5- (pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-vl1 2.3- dihydroxycyklopentyll - 2- propenově kyseliny
MS (FAB): 459 (M+Na+H+) , 437 (100%).
NMR ÓH (ds-DMSO) 8,99 (lH,t), 6,55 (lH,dd), 5,76 (lH,d), 4,98 (lH,q), 4,32 (lH,t), 3,90 (lH,t), 3,81-3,50 (2H,m), 3,16-3,08 ‘i (2H,m), 2,74-2,70 (lH,m), 2,46-2,37 (lH,m), 1,98-1,89 (lH,m),
1,71-1,67 (2H,m), 1,37-1,24 (4H,m), 1,19 (3H,t), 0,86 (3H,t).
| 6 * · | • t | ···· | • * | • · | |
| ·· · · | • · | • | ♦ w | • | • |
| • · | « « | * · | • » | ||
| * ♦ · | « * | • | * | • | • |
| > · | • · | « | 4 | • | |
| • · * ·· · · | • · | ··· | • · |
Příklad 6 sodná___sůl flS-(1α,2β,3β,4α) 1 -4- _ [7- (butylamino) -5.(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo f4.5-ďl pyrimidin-3-yll -2,3dihydroxy-cyklopentanopropanově kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu získaného podle příkladu 4.
MS (APCI): 467 (M+H*j , 295 (100%).
NMR δΗ {d6-DMSO) 8,97 (lH,t), 4,93-4,86 (lH,m), 4,32 (lH,t),
3,88 (lH,t), 3,49-3,45 (2H,m), 3,07-3,05 (2H,m), 2,28-2,08 (lH,m), 2,01-1,92 (3H,m), 1,74-1,55 (7H,m), 1,37-1,33 (6H,m),
0,90 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Příklad 7 ________________... . „ =. ..... -..
sodná sůl Í1S-(1α,2β,3β,4α)) -4- f7- (etvlamino) -5(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo f4,5-ďl pyrimidin-3-yl 1 -2,3dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny
Připraveno, podle metody v Příkladu 3b) za- použití produktu získaného podle příkladu 5.
MS (FAB) : 461 (M+Na+H+) , 154 (100%) ,
NMR ÓH (d6-DMSO) 8,96 (lH,t), 4,91 (lH,q), 4,33 (lH,t), 3,75 (lH,t), 3,51 (2H,m), 3,08-3,06 (2H,m), 2,30-2,24 (lH,m),
2,06-1,93 (3H,m), 1,75-1,55 (5H,m), 1,37-1,09 (4H,m), 1,15 (3H,t), 0,87 (3H,t).
• v
| * ·· 99 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9· 99 | |
| 45 | 9 999 9 99999 9 9 9 9 9 9 ···«·»« ·· ««· · |
| Příklad 8 | |
| Í1R-(Ια,2a,3β,5β) 1 -3- F7- (butvlamino) -5- | (Droovlthio) -3H- |
| 1,2,3-triazolo- [4,5-dl ovrimidin-3-vil -5- | F2- (1H-tetrazol |
| -5-vl) etvll- 1,2- cvklooentanodiol | |
| a) í3aR- (laa, 4a (E) . 6a, 6aa) 1 -3- Γ6-Γ7- | (butvlamino) -5- |
| (orooylthio) . -3H- 1,2,3-triazolo- Γ4.5-ό1 | pyrimidin-3-vll- |
| 2,2- dimetyl-tetrahydro-4H-cyklopenta-l.3 | dioxol-4-vll -2- |
propenonitril
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného podle příkladu lh) a (trifenylfosforanyliden) acetonitrilu.
MS (El) : 457 (M+) , 414 (100%) .
b) í3aR-(3aa.4a,6a,6aa) 1 -3- Í6-Í7- (butylamino) - 5 (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- M.S-ďl pyrimidin-3-yll-
2,2- dimetvl- tetrahydro -4JJ -cvklopenta-1,3 - dioxol-4-yllpropanonitril
Produkt získaný v kroku a) (0,75 g) v etanolu (300 ml) obsahující 10% paladium na aktivním uhlí (0,37 g) bylo mícháno pod 4 atmosférami, vodíku po dobu 48, hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,34 g).
MS (FAB) : 460 (M+H+) , (100%) .
c) í3aS- (3aa,4α,6a,6aa) 1_____-N-_____butvl - 5-______(propylthio)
-3F6-Í2-(1H- tetrazol-5-yl) etyll - tetrahydro- 2,2- dimetylr> í> ») ft • >
4fí-_c.yklopenta-l , 3- dioxol-4-yll- ' 3Hpyrimidin-7-amin v toluenu byl zahříván pod zpětným a -.poté zakoncentrován.
dichlormetan : 'metanol,..· 95
BBr »3 O ·, b ' λ íj
Íí oo<:
*
Í7 »>oc
1,2,3-triazolo[4,5-dl a tributylin azid (0,70 g) chlazením po dobu 48 hodin
Purifikace chromatografií, ť-(S io2 :0, 5,.. jako eluant) .vedla k-izolaci sloučeniny uvedenét„v podtitulku -. (0,-19: g) ·.
.Λ..
f- ·* * k
D
G ř;
d)' :- F1R-(Ια, 2α, 3β;5β) 1 -3- Í7- (butylamino) -5- (propylthio)
-3H- 1,2,3-triazolo- Γ4.5 - dl pyrimldin-3-yll- £ ‘‘.(lH-tětrazoT-S-yl·) etyll·- 1,2- cyklopentanodiol
Při pravé no po dl e, ,me ťody^v^ Příkladu získaného ·,ν krokuje):
j ) za použití., produktu
-k i ! Y l* , Γί:·
Vt
i.
_____NMR_.ÓHZ*.(.dÍ:-DMSO.)A_8,64. . .(1H, t-)-,-_ 5,11- (-1H-, m-) -,- -4-,-96-- (1Η-,τη)-, --4;-8-5 ' .
(lH,m), 4,38 (lH,m), 3,83 (lH,mj, 3,50 (2H,m), 3,07 (2H,m), *·
Příklad 9
F1R-(Ια,2β,3β,4α)1 -N- Γ3-Γ4-Γ7- (butvlamino) -5- (propylthio) •1
-3H- * 1,2,3-triazoloÍ4,5-dl pyrimidin-3-yll
^.3dihydroxycyklopentyll propanoyll- - L-‘aspartová-kyselina
I. i
a) bis .(.1,.1-dimetyleťyl) ester LlR-íla, 2β, 3β,*4α) 1· -N-a 13- f4- Γ7i • 9 ··
9 999 9 9 • 9 9· * 999
9*9 9999 99 999 99 99 (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll- 2,3 - dihydroxycyklopentyll propanoyll- Laspartové kyseliny
N, N-diizopropyletylamin (0,35 ml) byl přidán k roztoku hydrochloridu . di-terciárního . butylesteru L-aspartové kyseliny (0,28 g), bromo-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluorofosfátu (0,44 g) a produktu získaného podle Příkladu 3 (0,44 g) v DMF (20 ml) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a poté zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, etylacetát jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (0,49 g).
MS (APCI) 666 (M+H+, 100%) .
b) [IR-(Ια,2β,3β,4α)1 -N- [3-Í4-Γ7- (butylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-ďl pyrimidin-3-yll- 2,3 - dihydroxycyklopentvll propanoyll- L- aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a).
NMR ÓH (dg-DMSO) 9,03 (lH,brs), 7,79 (lH,d), 4,92 (lH,m), 4,35 (lH,m), 4,19 (lH,t), 3,75 (2H,m), 3,49 (2H,t), 3,08 (2H,m), 2,43 (lH,m), 2,32 (lH,m), 2,18 (lH,m), 1,91 (lH,m), 1,73 (3H,m), 1,58 (2H,m), 1,34 (2H,m), 1,00 (3H,t), 0,98 (3H,t).
Příklad 10 [IR-(1α(Ε).2β,3β,4α) 1 -N- Γ3-Γ4-Γ7- (hexylamino)_____-.5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4.5-dl pyrimidin-3-yll - 2,3 - dihydroxycyklopentyll-2- propenoyll- L- aspartová kyselina *« •
·· ·ΦΦ· 44 44 • 4 4 · 4·
444* 4 444 • 44 4444* • 4 4 44
444 4444
a) í3aR-(3ag,4α,6α,6aa)1 -6- [7- (hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl 1 - tetrahvdro- 2,2
- dimetyl- 4H- cyklopenta-1,3- dioxol- 4- metanol
Borohydrid sodný. .(1,16 g byl přidán k ledem -vychlazenému roztoku produktu získaného v kroku le) (5,90 g) v metanolu (200 ml) . Po 1 hodinovém míchání byl roztok zakoncentrován a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, dietyléter jako eluant). Výsledný intermediální produkt byl přidán do acetonitrilu (300 ml) a dále byl přidán izoamylnitrit (2,8 ml). Reakční směs byla míchána při 60° po dobu 30 minut, poté zakoncentrována a reziduum přidáno do 1,4-dioxanu (300 ml). Dále byl přidán hexylamin (20 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zakoncentrována a reziduum purifikováno. (SiO2,^dietyléter ..j.ako eluant), což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (4,69 g).
MS (APCI) 465 (M+H+, 100%) .
b). Í1R-(1α(Ε) ,2β,3β,4α) 1 -3- Γ3-[4-[7- (hexylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl1 - 2,3 - dihvdroxycyklopentyl]-2- propenová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu li) a následně metody v Příkladu 1j) za použití produktu získaného v kroku a).
| NMR δΗ (D2O) | 9,03 | (lH,t), | 6,96 | (lH,dd), | 5,89 | (lH,d) | , 5,31 |
| (1H,s), 5,10 | (lH,s) | , 5,00 | (lH,m) , | 4,29 | (1H,t) , | 4,02 | (lH,t), |
| 3,49 (2H,m), | 3,01 | (2H,m) , | 2,83 | (2H,m), 2,49 | (lH,m) | , 2,01 |
« «4 »··· ·· «· ·· · « · · to ···· * · ···· · *·· • · to* · · · ·«··· • to ·· ···· ·«· toto·· toto ··· ···· (lH,m), 1,72 (2H,m), 1,65 (2H,m) , 1,65 (2H,t), 1,29 (6H,m), l
0,98 (3H,t), 0,86 (3H,t).
c) bisíl.l- dimetyletyl)ester Í1J?-(Ια (E) , 2β, 3β, 4a) ]-N- [3-Γ4-ί7- (hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-ďl pyrimidin-3-yll- 2,3 - dihydroxycyklopentyl] -2propenovll- L- aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku b).
MS (APCI) 692 (M+H+, 100%) .
d) Γ1Ε-ťla(E) ,2β,3β,4α) 1 -N- Γ3-Γ4-Γ7- fhexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- Í4.5~d1 pyrimidin-3-yll
-2,3- dihydroxycyklopentvll-2- propenovll - T.- aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
6,17 (lH,d), 5,19 (1H,S), 5,08 (1H,S), 5,00 (2H,m), 3,96 (lH,m), 3,62 (2H,m), 3,.07 .(2H,m),.
2,49-2,31 (3H,m) , 2,01 (lH,m) , 1,67 (2H,m), 1,61
NMR δΗ (d6-DMSO) 7,94 (lH,d), 7,23-7,11 (lH,s), 6,75 (lH,dd), (lH,m) , 4,31
2., 81 (lH,m) , (2H,m) , 1,31 (6H,m), 0,96 (3H,t), 0,85 (3H,t).
Příklad 11
Následující sloučeniny byly připraveny podle metody uvedené v
Příkladu 1.
| • »» | »9 | ·· | ·· | ||||
| 44 · · | 4 | * | • | 4 4 | • | 4 | |
| • | • | • •4 | • 4 | 44 | |||
| « 4 · | • | • | • · | *•4 | • | 4 | |
| • 4 | • | • | • | 4 | 4 | • | |
| •4«4444 | 44 | • 44 | • 4 | 44 |
a) JJLR-(1α(Ε) , 2β, 3β, 4α) ] -3- [4-Í7- (3,3-dimetylbutylamino)
-57 (propylthio)__-3H- 1.2,3-triazolo- í4,5-ďl pyrimidin-3-yl]2,3 - dihydroxycyklopentyl]-2- propenová kyselina
i) ]3aR-(3aa,4α,6a,6aa)1 -6- [7- (3,3-dimetylbutylamino) -5- (propvlthio) -3JJ- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-ylltetrahvdro-2,2 - dimetyl-4H- cycyklopenta-1,3- dioxol-4metanol
MS (APCI) 465 (M+H\ 100%).
ii) 1,1- dimetyletvlester [3aR-(3aa, 4α (E) , 6a, 6aa) 1 -3- Γ6-Γ7- (3,3- dimetylbutylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazoloí4.5-ď| pyrimidin-3-yll - tetrahydro -2,2- dimetyl -4Hcycyklopenta-1,3- dioxol-4-yll-2- propenová kyseliny
MS (APCI) 561 (M+H\ 100%) .
i i i) ΓΙΕ-(Ια(E) ,2β,3β, 4α) 1 -3- Γ4 -Γ7 - (3,3- dimetylbutylamino)
-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- f4,5-dl pyrimidin-3-yl12,-3- dihydroxycyklopentyl] -2- propenová kyselina
NMR δΗ (d6-DMSO) 8,59 (lH,t), 6,84 (lH,dd), 5,84 (lH,d),
5,03-4,96 -(lH,m), 3,98 (lH,m) , 3,52 (2H,m) , 3,07 (2H,m), 2,81 (lH,m) , 2,43 (lH,m), 1,97 (lH,m), 1,75 (2H,m) , 1,55 (2H,m) ,
0,99 (3H,t), 0,95 (9H,s).
b) (IR-(la(E) , 2β, 3β,4α.) 1 -3- (4-Í7- (2- metoxy) etvlamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- F4,5-d1 pyrimidin-3-yll2,3- dihydrocvklopentyl-2-, propenová kyselina
i) [3aR-(3aa, 4q, 6α, 6aa) 1 -6- Γ7- (2- metoxy)etylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- F4,5-ďl pyrimidin-3-ylltetrahydro-2,2- dimetyl-4H- cyklopenta-1,3- dioxol-4- metanol
| * | Φ4 | ·· | ·· | ||||
| ♦ 4 | • 4 | * | • | 4 | • · | • | • |
| 4 | * | 9 | 9 | • 44 | • * | ·« | |
| 4 | • | 9 · | 4 | ♦ | • | 4 | |
| • | • | • | • | 4 | ♦ | • | 4 |
| • 44 | 44·Φ | ·· | • 44 | 4 4 | • 4 |
MS (FAB) 439 (M+H\ 100%) .
ii) 1., 1 dimetyletylester !3aR-(3ag, 4α (E) , 6a, 6aa) 1 -3- f6- 17- (2- metoxy)etylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazoloř 14,5-dl pyrimidin-3-yll- tetrahydro-2,2 - dimetyl -4Hcvklopenta -1,3- dioxol-4-yll-2- propenová kyselina
MS (FAB) 535 (M+H+, 100%) .
iii) ΓΙΕ-(Ια(E) ,2β,3β,4α) 1 -3- 14-17- (2-metoxy)etylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- Γ4.5-ο?Ί pyrí midin-3.-yl.) - -2,3 - dihydroxycvklopentyll-2- propenová kyselina
MS (FAB) 439 (M+H\ 100%) .
Příklad 12
11R-(ία,2β,3β, 4g)1 -N- 13-14-17- (hexylamino) -5- (propylthio)
-3H-_____1,2,3-triazolo-_____14,5-dl____pyrimidin-3-yll_____-2,3dihvdroxycyklopentylpropanoví)-L- aspartová kyselina
a) Í1R-(iq,2β,3β,4α)1 -4- Γ7- (hexylamino) -5- (propylthio)
-3H-_____1,2,3-triazolo-_____[4.5-dl___pyrimidin-3-yll_____-2,3dihydroxycyklopentanopropanová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 3b) za použití produktu « 44 4« »444 44 «φ • φ · · 4 Φ Φ Φ 4 · · φ * · ♦ ΦΦΦ Φ Φ ·Φ
Φ · Φ Φ ♦ · · ··· Φ · »Φ ΦΦ Φ · Φ ·
ΦΦΦ ΦΦΦ* ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ získaného v kroku 10b).
MS (APCI) 467 (M+H\ 100%) .
b) bis(l,l- dimetyletyl)ester í IR- ťΙα,2β.3β,4a)1 -N- (3-(4-(7- (hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1.2,3-triazo-lo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll -2,3- dihydroxycyklopentylpropanoyll -Laspartové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI) 694 (M+H+, 100%) .
c) Í1R-(Ια,2β,3β,4α)1 -N- [3-[4-[7- (hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4.5-ďl pyrimidin-3vyli,.-=.,2.-3-. - dihydroxycyklopentylpropanoyll-L- aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku b).
| NMR δΗ | (ds-DMSO) 8,90 | (lH,br | s), 7,61 (1H | ,d), 4,97 | (lH,m) | , 4,36 | ||
| (lH,t), | , 4,21 | (lH,m) , | 3,47 | (2H, m) , | 3,77 | (lH,m) , | 3,07 ( | 2H,t), |
| 2,51 ’ i | (2H,m) , | 2,28 | (lH,m) , | 2,20. | (2H,m) | 1,93 | (lH,m) , | 1,7-7 |
| (lH,m) | , 1,62 | (3H,m) , | 1,59 | (3H,m) , | 1,33 | (6H,m) , | 1,00 (3H,t), |
0,88 (3H,t).
Příklad 13 monoamoniová sůl [IR-(Ια(E) ,2β,3β,4a) 1 -N- [3- [4- [5- (3,3,3trifluoropropyl)thiol -7- Í2-(metylthio) etylaminol -3Hs 34 Η a*** «· «·
1« 4 4 »44 44·φ
4 4 4 444 4 4 *4
4 4 4 4 4 4 444 4 4
4 44 · 444
444 4·4· 44 ··· 44 44
1^_2_, 3-triazolo- Γ4,5-ά1______pyrimidin-3-vil - 2,3 dihydroxycyklopentyll -2-propenovll-L- aspartové kyseliny
a) 2-((3,3,3- trifluoropropyl)thiol -4,6- (lfí,5H)- pyrimidindion
Připraveno podle metody v Příkladu la).
MS (APCI, negativní ionizace) 239 (M-H+) , 143 (100%).
b) 2-((3,3,3- trifluoropropyl)thiol -6- hydroxy- 5- nitro-
4(lfí) - pyrimidinon
Připraveno podle metody v Příkladu lb) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (APCI, negativní ionizace) 284 (M-H+, 100%).
c) 4,6-di.chloro -2- ((3,3,3- trif luoropropyl) thiol -5- nitro- pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu lc) za použití produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (CDCL3) 3,30 (2H,m), 2,60 (2H,m)
d) (3aS- (laa,4β, 7β, 7aa) 1 5- (6-chloro_____-2-______( (3,3,3- trifluoropropyl)thiol -5- nitro- pyrimidin-4-yll- tetrahvdro -2,2- dimetyl- 4,7- metáno- 1,3- dioxolo (4,5-cl pyrimidin -6 (3aH) -on
Připraveno podle' metody v Příkladu ld) za použití produktu «· 00 0000 ♦ ♦ 00 • 0 0 0 0 0·· • 0 0 0 0·· · 0 00 « · 0 · ♦ · · ·«· · 0 • · · ♦ · 0 0 0 ··· ···· 0« 00« ·· 00 získaného v kroku c)
NMR ÓH (CDCL3) 4,77 (lH,s), 4,73 (lH,d), 4,56 (lH,d), 3,33 (2H,m), 3,05 (lH,s), 2,58 (2H,m), 2,33 (lH,d), 2,20 (lH,t), 1,53 (3H,s), 1,36 (3H,s).
e) (3aS- (3aa,4β, 7β,7aa) 1 5-Γ5-άηύηο- 6-chloro -2- ((3,3,3- trifluoropropyl) thiol pyrimidin-4-yll - tetrahydro -2.2dimetyl -4,7- metáno -1,3- dioxolo (4,5-cl pyrimidin-6(3aH)-on
Připraveno podle metody v Příkladu le) za použití produktu získaného v kroku d).
MS (APCI) 439 (M+H*, 100%).
£ (3aR-(3aa, 4α, 6a, 6,aa) 1 -6- Γ (5-amino^--.6-.chlcro- -2- (=(-3-/-3,3trifluoropropyl)thiol- 4-pyrimidinyllaminol - tetrahydro -2,2dimetyl -4H- cyklopenta -1,3- dioxol- 4-metanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lf) za použití produktu získaného v kroku-e).
MS (APCI) 443 (M+H+, 100%) .
g) (3aR-(3aa,4a,6a,6aa)1 -6- Í5-((3,3,3- trifluorpropyl)thiol 7-Í2- ťmetylthio)etylaminol - 3H- 1,2,3- triazolo Í4,5~dl pyrimidin-3-yll- tetrahydro- 2,2- dimetyl- 4tf- cvklopenta1,3- dioxol- 4-metanol
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lg) a následně podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu
V· ·«<· • · · • · ··· • 4 · · • «
získaného v kroku f).
MS (APCI) 509 (M+H\ 100%).
1,1-dimetyletylester [3aR- (3ag, 4α (E) ,6a, 6aa) 1
-316-[5-[ (3,3,3- trifluoropropyl) thiol- 7-Í2- - (metylthio) etylaminol- 3H- 1,2,3- triazolo (4,5-dl pyrimidin-3-yllt.etrahydro- 2,2- dimetyl- 4fí- cyklopenta- 1,3- dioxol-4-yll-2propenově kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (APCI) 605 (M+H+) , 549 (100%) .
i) __ [IR-(_lg(E) ,2β,3β,4α) Ί -3- (4- (5- 1 ¢3..3.. 3-_..-t.r..if.luorop.ropyl) thiol- 7-[2- (metylthio)etylaminol- 3H- 1,2,3- triazolo [4,5-dl pyrimidin-3-yl1 - 2,3- dihydroxycyklopentyl 1 . - 2 propenová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v- Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku h).
MS (APCI) 509 (M+H+, 100%) .
| ή) bis (1,1-dimetvletvl) ester [IR-(Ια(E),2,3B.4a)1 -N- | |
| [3-Γ4- [5- [ (3,3,3- | trifluorooroDvl) thiol- 7-[2- |
| (metvlthio)etylaminol- | 3H- 1.2,3- triazolo Γ4,5-ά1 |
| pyrimidin-3-yll- 2,3- | dihvdroxvcvklooentvll-2- orooenovll-L- |
aspartové kyseliny
♦ · ··
9 99
9·9 9
9 *·
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 9a) za použití produktu získaného v kroku i).
MS (APCI) 736 (M+H‘) , 624 (100%) .
· ·
k) monoamoníová sůl Í1R-(Ια(E) ,2β,3β,4α)1 -N- (3- Í4- (5(3,3,3-__trifluorpropyl)thiol -7- Í2-(metylthio) etylaminol
-3fí- 1,2,3-triazoLo- Γ4,5-dl pyrimidin-3-vil - 2,3 dihvdroxycyklopentyll -2-propenoyll-L- aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku j).
NMR δΗ (d6-DMSO) 7,90 (ΙΗ,ά), 6,76-6,68 (lH,dd), 6,15 (lH,d),
4,99 (lH,m) ,_ _4,30 _(2H,m) 3.'. Zi 3.« 30--· <2H..m) , ,^2.,/7.4 (5H,m), 2,50 (lH,m), 2,42 (2H,m), 2,11 (3H,s), 1,98 (lH,m).
Příklad 14 (E)-1-[7-(butylamino)-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo(4,5-dl pyrímidin-3-yll - 1,.5,6 - trideoxy-β-Ρ-- ribo- hept
-5-enofuranuronová kyselina
a) 2.6-bis(propylthio)-4,5-pyrimidindiamin , ...
n-propyl jodid (2,52 ml byl přidán k promíchanému roztoku 4,5diamino- 2,6-dimerkaptopyrimidinu (2,0 g) v roztoku IN hydroxidu draselného (26,4 ml). Za stálého míchání po dobu 24 hodin byla pevná látka sbírána filtrací, což umožnilo izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě pevné látky růžové barvy (2,2 g).
| to | ‘Aí· | • * | to··· | ·· | toto |
| toto to · | • - · | • | to to | « to | |
| • | * · | • •to | to · | • · | |
| 6 | • | • « · | ·' · | ·· · | • · |
| • | • | • to | to | • | • · |
| toto· toto** | • · | ··· | toto | • to |
MS (El) : 258 (M\ 100%) .
b) 5,7-bis(propylthio)-1H-1,2, Roztok dusitanu sodného (0,6 promíchané suspenzi produktu směsi kyselina octová : voda Reakční směs byla promíchávána látka byla sbírána filtrací, uvedené v podtitulku (1,71 g).
3- triazolo [4,5-dl pyrimidin
g) ve vodě (7 ml) byl přidán k získaného krokem a) (2,0 g) ve (1:1, 90 ml) při -teplotě 50°.
při 50° po dobu 1 hodiny a pevná což umožnilo izolaci sloučeniny
MS (El) : 269 (Mú , 43 (100%) .
c) 5,7-bis (propylthio) -3- (2,3,5- tri -O- benzovl -B-P-rijbo- furanosvl) -3H-1,2,3- triazolo [4,5-dl pyrimidin
Hydrogen bromid__byl^probubláván, ledem i!=vychlazeným. .roztokem l-O-acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribofuranosy (2,02 g) v dichlormetanu (15 ml po dobu 15 minut. Směs byla promíchávána při 0° po dobu 1 hodiny a poté při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Roztok byl zakoncentrován a reziduum azeotropováno dichlormetanem (3x50 ml). Hydrid sodný (60%, 0,19 g) byl přidán k promíchané suspenzi produktu získaného krokem b) (1,08 g) v acetonitrilu (29 ml). Po promíchání při pokojové teplotě po dobu 15 minut byl přidán bromo-cukr, popsaný výše, v acetonitrilu (10 ml) a míchání pokračovalo dalších 24 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi etylacetát a vodu, organická vrstva byla vysušena a zakoncentrována. Chormatografie (SiO2, dichlormetan : dietyléter, 39 : 1, jako eluant) vedla k izolaci směsi 5,7-bis(propylthio) -3- (2,3,5-tri-O-benzoyl -β-D-ribo- furanosyl) - 3H-1,2,3- triazolo [4,5-d] pyrimidin [MS (FAB): 714 (M+H+) , 105 (100%)] a 5,7-bis (propylthio)-2 • ·· ·* φ··· φφ ··
Φφ Φ ** Φ Φ Φ Φ Φ Φ · φ Φ Φ * φφφ Φ Φ Φφ φ ΦΦΦΦ Φ · ΦΦΦ « «
ΦΦ ΦΦ · ΦΦΦ *«· ΦΦΦΦ ΦΦ' ΦΦΦ ΦΦ ·« (2,3,5-tri-0-benzoyl -β-D-ribo- furanosyl) - 2Η-1,2,3triazolo [4,5-d] pyrimidin (MS(FAB): 714 (M+H+) , 105 (100%)] (1,9 g) . Další eluce vedla k získání 5,7-bis(propylthio)-1(2,3,5-tri-O-benzoyl -β-D-ribo- furanosyl) - 1H-1,2,3triazolo [4,5-d] pyrimidinu ve formě bezbarvé pěny (0,46 g).
MS(FAB): 714 (M+H+) , 105 (100%).
d) N-butyl-5- (propylthio)-3- (β-D-ribo- furanosyl) -3H-1.2.3- triazolo Γ4,5-ά1 pyrimidin-7-amin n-butylamin (7,37 g) byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku c) (9,0 g) v 1,4-dioxanu (100 ml) a vodě (30 ml) . Roztok byl zahříván při 100° po dobu 40 hodin a poté zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do roztoku 0,1 M Jt==metpxidu.^sod,ného=_v_J«n&tano3u=:--(-250-=ml)· a-- reakční-·-’ směs·’.....byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 30 minut. Při ochlazování na pokojovou teplotu bylo upraveno pH kyselinou octovou na hodnotu 7 a roztok byl zakoncentrován.
Chromatografie (SiO2, chloroform : izopropyl alkohol, 85 : 15 jako · eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé skloviny (2,00 g).
MS (Electrospray) : 399, (M+H+, 100%).·
e) AJ-butyl-5- (propylthio)-3- [2,3.-0-(etoxymetylen) -β-D-ribo- furanosyll -3H-1.2.3- triazolo [4,5-dl pyrimidin-7-amin
Roztok produktu získaného v kroku d) (0,40 g) v 1,4-dioxanu (5 ml) byl podroben reakci s kyselinou trichloroctovou (0,44 g) a trietylortoformátem (0,44 g). Výsledný roztok byl zahříván při * <· ·· ♦·«· ·· ·· ·»·· · ♦ · · · · · · · ♦ ♦·· · « ♦ · · · » · »·« · » • · · ♦ · ·» *·· ··*· ·· ·«* «a áa
50° po dobu 90 minut. Ochlazený roztok byl naředěn dichlormetanem (100 ml), promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (50 ml) a vodou (50 ml) , a poté vysušen a zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (0,32 g).
MS(FAB): 455 (M+H+) , 267 (100%).
f) etylester. (E)-1-[7-(butvlamino)-5- (propylthio) -3H- 1,2,3tr.iazolo T4,5-d1 pyrimidin-3yll - 1, 5,6-trideoxv -B-P-ribo- hept-5- enofuranorunové kyseliny
Promíchaný roztok produktu získaného v kroku e) (3,25 g) pyridinu (0,57 g) a trifluoroctové kyseliny (0,41 g) v DMSO (30 ml) byl podroben _ reakci_s.1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (4,42 g) a sms byla míchána při pokojové teplot po dobu 24 hodin.
Dále byl přidán karboetoxymetylentrifenylfosforán (3,98 g) a sms byla míchána dalších 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0°, naředěna etylacetátem (400 ml) a byla přidána kyselina ščavelová (3,51 g) . Po 30 minutách byla směs zfiltrována a filtrát promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (200 ml), vysušen a zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci meziproduktu, který byl přidán do 80% kyseliny octové (vodný roztok) (25 ml) a zahříván při 36° po dobu 2 dnů. Roztok byla zakoncentrován a reziduum purifikováno chromatografií (SiO2, hexan : etylacetát, 2 : 1 jako eluant), která vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (1,84 g) .
| • ·♦ | * V | • 44« | 44 | • 4 | |||
| 4 4 4 | 4 | • | 4 | » | 4 | 4 | |
| φ 4 | 4 | 4 | ««· | 4 4 | • 4 | ||
| * · · | • | 4 | 4 | • ·*· | 4 | 4 | |
| • 4 | « | 4 | • | 4 | 4 | 4 | |
| 44 «4*4 | «4 | *·* | • 4 | 4 · |
MS (FAB): 467 (M+H+) , 267 (100%).
g) .(EL·!- Í7- (butyl^m_jnol-5- propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- _L4.5-dI pyrimidm-3-yll - 1,5,6 - trideoxy-fí-D-ríbo- hept -5enoťuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku f).
NMR ÓH (d6-DMSO) 9,10 (lH,t), 6,82 (lH,dd), 6,15 (lH,d), 5,89 (lH,d), 4,76 (lH,t), 4,60 (lH,t), 4,39 (lH,t), 3,50 (2H,m), 3,08 (2H,m), 1,69 (2H,m) , 1,61 (2H,m), 1,34 (2H,m), 0,98 (3H,t), 0,91 (3H,t).
MS (FAB): 439 (M+H+) , 267 (100%),
Příklad 1.5 (E)-N- íl-Γ7-(butylamino)-5- propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-dl pyrimidin-3-yll- 1,5,6 - trideoxy^-D-ríbo- hept -5enofuranuronovll- L-aspartová kyselina
a) bis(1,1-dimetyletylester (E)-(N) -íl-Í7-(butylamino)-5propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- í4,5-dl pyrimidin-3-vil-
1,5,6 - trideoxy -β-D-ribo- hept -5- enofuranuronoyll- Laspartově kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v Příkladu 14).
MS(Electrospray) : 666 (M+H+, 100%) .
« »« 4« ··<· ·· *· ·* « · f · · • · > ♦ ··· · · >· • · · * · · · »·Ι > · • · 9 9 · * » » ·· · ·»*· ·· *· ·· ··
b) 1E) -(ΝΊ -[1-Γ7-(butylamino)-5- propvlthio) -3H- 1.2.3- txiazolo-__L4,5-d)__pyrimidin-3-yll - 1,5,6 - trideoxy-B-P-ríbohept-5-enofuranuronoyl)- L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku a) . ~ -
| NMR ÓH | (d6-DMSO) 12,57 (2H,brs), 9,09 (lH,t), 8,42 (lH,d | ) , 6,70 | |||
| (lH,dd) | , 6,13 | (2H,m), 5,78 | (lH,d), 5,60 (lH,d), | 4,71 | (ΙΗ,τη) , |
| 4,56 ( | 2H,m) , | 4,40 (lH,q), | 3,50 (2H,q), 3,07 | (2H,m) | , 2,63 |
| (2H,m) , | 1,68 | (2H,m), 1,60 | (2H,m) , 1,35 (2H,m) , | 0,98 | (3H,t), |
0,91 (3H,t).
Příklad 16
Následující sloučeniny byly připraveny podle metod uvedených v
Příkladech 14 a 15:
monoamoniová sůl (E)-N-Γ1-[7-amino -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo-______Γ4,5-dl_____pyrimidin-3-vil - 1,5,6 trideoxy-ft-D-riJbo- hept-5-enofuranuronoyll - ' L-aspartové kyseliny
a) 5-(propylthio) -3-(Q-D-ríbo- furanosyl)-3H- 1,2.3-triazolo(4,5-dl pyrimidin-7-amin .
Roztok směsi izomerů z Příkladu 14c) (12,0 g) v metanolu (11) byl ochlazen na 0° a saturován plynem amónia. Roztok byl míchán při 'pokojové teplotě po dobu 72 hodin a poté zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : metanol, 14 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (4,94 g).
• Φ ·« ···· φφ φφ « φ * · · ΦΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ φ J φ φφ • Φ · * · > ΦΦΦ Φ Φ • Φ Φ · Φ Φ Φ • ΦΦ0Φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ 0«
MS(Electrospray): 343 (Μ+Η+, 100%).
b) 5- (propylthio) -3-_______[2,3-0- ťetoxymetylén) -β-D-ribo furanosyll -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-7-amin . MS (Electrospray) -. 399 (M+H+, 100%).
c) etylester (E)-l-[7-amino- 5-(propylthio)-3H- 1,2,3- triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-vil - 1,5,6- trideoxv- β-D-ribo-’ hept-5- enoťuranuronové kyseliny
MS(Electrospray): 411 (M+H+, 100%).
d) (E)-1-[7-amino- 5-(propylthio)-3H- 1,2,3- triazolo- f4,5-dl pyrimidin-3-yll -____1,5,6-____trideoxv- β-D-ribo- hept-5_enofuranuron,ová. kyselina... ---------=- =-- -:MS (Electrospray) : 383 (M+H+, 100%).
e) bis (1,1-dimetyletylester) (E) -Ν- [1- (7-amino______-5- . (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll-
1,5,6_____z_____trideoxy-β-D-ribo-_____hept-5-enofuranuronoyll -
L-aspartově kyseliny
MS(Electrospray): 610 (M+H+, 100%).
f j monoamoniová sůl (E)-N-[1-[7-amino -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo-_____[4,5-dl_____pyrimidin-3-yll - 1,5,6_____z trideoxy-β-D-ribo-_____hept-5-enofuranuronoyll -_____L-aspartově kyseliny
NMR δΗ (ds-DMSO) : 8,53 (lH,brs), 8,18 (lH,brs),
6,66 (lH,dd),
6,62 (lH,d),
6,15 (lH,d),
4,78 (lH,t), 4,54 (lH,t),
4,39
4,25 (lH,m), 3,05 (2H,m) , 2,53-2,251,68 (2H,m) , 0,97 (3H, t) .
Příklad 17 monoamoniová sul (E)-Ν'-Γ1-F7-butylamino -5- (propylthio) -3H-
1,2.3-triazolo-_____[4,5-ďl_____pyrimidin-3-yll - 1,5,6z trideoxy-p-D-ribo- heptofuranuronoyll - L-aspartové kyseliny
a) etylester (E)-1-F7-(butylamino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo-______[4,5-dl_____pyrimidin-3-yl 1 - 1,5,6- trideoxy-P-D-ríbo- heptofuranuronové kyseliny
Připravenopodle^^metodv^. .u.ve.dené^v..=Příkladu -·3&)= za použití produktu získaného v kroku 14f).
MS(Electrospray): 469 (M+H+, 100%).
b) (,E)-1-[7-(butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4_,_5-d1
Dvrimidin-3-vl 1 trideoxy-p-jj-ríboheptofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku a).
MS(Electrospray): 439 (M-H+, 100%).
c) bis (1,1-dimetyletyl) ester (E)-J7-Fl-Í7-(butylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- Í4,5~d1 pyrimidin-3-yllt« ····
1,5,6__2__trideoxy-p-D-ríjbo- heptofuranuronovll -L- aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v kroku b).
I - M·
MS (Electrospray) : 668 (M+H+, 100%).
d) monoamoniová sůl (E)-N- Γ1-Γ7-butylamino -5- (propvlthio)
-3H- 1,2,3-triazolo- Í4,5~d1 pyrimidin-3-yl 1 - 1,5,6 trideoxy-β-Ρ-ribo- heptofuranuronoyll- L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku c).
— NMR - δ.Η - (.dj--DMS.O.)-;
q n7..Jm řV__-7 cq.-.hu ai _ c n/i
--f------, — V /-V J-
C c c\ U~f' -Z/ v (2H,brs), 4,76 (lH,t), 4,18 (2H,m), 3,91 (lH,m), 3,49 (2H,q),
3,08 (2H,t), 2,46-2,23 (2H,m), 2,18 (2H,t), 1,93 (lH,m), 1,70 (3H,m), 1,60 (2H,m), 1,34 (2H,m) , 0,99 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Příklad 18 monoamoniová sůl ťE)-N-[1 5,6 -1rideoxv -1- Γ 7 - (hexvlamine) - 5 (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- f4,5-d1 pyrimidin-3-yllβ-D-ribo- hept-5- enofuranuronoyll - L-aspartové-kyseliny
a) 3- (5-O-benzoyl- β-D-ribo- furannosyl) -JJ- hexyl -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl· pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití n-hexylaminu.
• · · ·
MS (FAB): 531 (M+H+) , 295 (100%).
b) 3-(5-0-benzoyl- 2,..3 -0- (1-metyletyliden)- B-D-ríbofuranosyll -N- hexyl -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- (4,5-dl pyrimidin-7-amin
Produkt získaný v kroku a) (4,93 g) v acetonu (120 ml), obsahující 2,2-dimetoxypropan (11,4 ml) byl podroben reakci s kyselinou p-toluensulfonovou (4,4 g). Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, pH bylo zvýšeno trietylaminem (3,25 ml a roztok byl zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, cyklohexan : etanol, 95 : 5, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (5,03 g) .
MS (Electrospray) : 571 (M+H+, 100%).
c) N-hexyl-3-(2,3-0- (1-metyletyliden)- β-D-ribo- furanosvll
-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- (4,5-dl pyrimidin-7-amm
Roztok produktu získaného v kroku b) (5,02 g) v 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanolu (88 ml) byl zahříván pod zpětným ti (1 ml) a směs byla zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : acetonitril, 95 : 5·, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (3,63 g).
MS (Electrospray) : 467 (M+H\ 100%).
d) 1,1-dimetyletylester (E) -1,5,6-trideoxy-l- [7-(hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2.3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll -2,3-0- (l-metyletyliden)_- β-D-ribo- hept-5- enofuranuronové ··♦» kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku c).
-MS(FAB): 563 (M+H\. 100%).
e) (E)-1,5,6-tride.Qxy-l- [7-(hexylamino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll- β-D-ribo- heot-5enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku d).
MS(FAB): 467 (M+H*) , 295 (100%).
f) bis(1,l-dimetyletvlester) (E)-N-[1,5,6-trideoxv-l·- [7-(hexylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll - β-D-ribo-____hept-5-____enofuranuronovll -Laspartové kyseliny
PŤ Ί nV A VAD Cl Γ,λΗΊα H1AÍ“C>Hv ΙΠγαΗ^τί^ ·\γ Ρυ*ί Ir Ί λ ί Qo vp rwiT-ibi' J — — 1Γ------- Γ- ----' -ί ------ ’ ** f produktu získaného v kroku e).
MS(FAB): 694 (M+H+) , 295 (100%).
g) monoamoniová sůl (E)-J7-[i, 5.6-trideoxy-l- (7-(hexylamino)
-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yllβ-D-ribo- hept-5- enofuranuronoyll - L-aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití
| 67 produktu získaného v kroku f). | * ·· ·· ·*·· • · ♦ · · · · · • · t · ··· · • · · · · · · • · · · · ··· ·♦ ♦·· | |
| MS(FAB) : | 582 (M+Hf) , 295 (100%) . |
| NMR δΗ (ds-DMSO) : 8,74 (lH,t) | 1 , 8,00 (1H,m) , 6,66 | (lH,dd) | , 6,23 | |||
| (lH,d) , | 6,15 | (lH,m) | , 4,76 l | (lH,m), 4,55 (lH,t), | 4,40 | (lH,t), |
| 4,27 ( | lH,t), | 3,50 | (2H,m) , | 3,07 (2H,m), 2,51 | (2H,m) | , 1,68 |
| (4H,m) , | 1,30 | (6H, m) , | 0,98 (3H,m), 0,87 (3H,m). |
Příklad 19 (E)-1- [7- (N-butyl -N-metyl-amino)_____-5- (propylthio)_____-3ff-
1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll-1,5,6- trideoxv β-D-ribO hept-5- enofuranuronová kyselina
a) JV-butyl-N-metyl -5- (propylthio) -3-____(β-D-ribo-
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 14d) za použití
N- metylbutylaminu.
MS (FAB): 413 (M+H+) , 281 (100%).
b) N-butyl -N-metyl_____-5- (propylthio)_____-3-_____[2,3-0(1-metyletyliden)- β-D-ríbo- furanosyll-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-dl pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 18b) za použití produktu získaného v kroku a).
MS (FAB): 453 (M+H+) , 281 (100%).
• 4 « 444*
c) 1,1-dimetyletyl ester (E)-1-Í7-(JV-butyl-JT-metyl-amino) -5- (prapylthio)___-2Ηχ_ 1,2,3-triazolo- f4,5-ď1 pyrimidin-3-yll
-_1,5,6- trideoxy-2,3 - O-F2,3-O- (1-metyletyliden)- B-D-ribohept-5- enofuranuronové kyseliny
Připraveno .podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku b).
MS(FAB): 549 (M+H+) , 281 (100%).
d) (E) - í 1 - Γ7- (N-butvl -Jf-metyl-amino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo- í4,5-ďl pyrimidin-3-yll-1,5,6- trideoxv β-D-ribo- hept-5- enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu lj) za použití produktu získaného v kroku c).___
MS(FAB): 453 (M+H+, 100%).
NMR δΗ (d6-DMSO) 6,51 (lH,dd) , 6,12 (lH,d), 5,83 (lH,d), 4,71 (lH,t), 4,51 . (lH,t)., 4,31 (lH,m), 3,76 C2H-,m), 3,71 (3H,s), 3,08 (2H,m), 1,69 (4H,m), 1,61 (2H,m) , 1,34 (2H,m), 0,94 (6H,m) . '
Příklad 20 (Ej-N-Γ1-[7-(butylamino) -5- (metylthio) -3H- 1,2,3-triazolo'14.5-dl pyřimidin-3-yll-1,5.6- trideoxy β-D-ribo- hept-5enofuranuronovll-L-aspartová kyselina
a) 3-(2,3.5-tri-O-benzoyl- β-D-ribo- furanosyl)- 5,7- bis(metylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- Í4,5-d1 pyrimidin a
* ···♦
2-(2,3,5-tri-O-benzoylβ-D-ribofuranosvlJbis(metylthio) -2H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin
Připraveno podle metody v Příkladu 14c) za použití 5,7-bis(metylthio) -1H- triazolo [4,5-d] pyrimidinu (připraven podle metody popsané autory J.A. Montgomery, A.T.. Shortnacy, G.Arnett, W.H.Shannon, J.Med.Chem., 1977, 20, 401). Chromatografie (SiO2, dichlormetan : etylacetát, 99 : 1, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (13,3
MS(Electrospray): 658 (M+H+, 100%).
b) N-butyl-3- [2.3-0-1-(metvletyliden)- β-D-ribo- furanosyll5- (metylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-7-amin n-Butylamin (13,5 ml byl přidán k roztoku směsi izomerů získaných v kroku a) (22,5 g) v dioxanu (175 ml)/vodě (25 ml).
Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté byl zakoncentrován. Reziduum bylo přidáno do 0,1 M roztoku metoxidu sodnéhov metanolu (500 ml) a zahříváno při zpětném chlazení po dobu 30 minut. Při zchlazení na pokojovou teplotu byl roztok zakoncentrován a reziduum bylo přidáno do DMF (80 ml). K reakční směsi byly poté .přidány kyselina p-toluensulfonová (5,91 g) a 2,2-dimetoxypropan (50 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum rozděleno mezi etylacetát a (500 ml) a saturovaný roztok bikarbonátu sodného (500 ml). Organická fáze byla sušena a zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3, jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky (3,67 g).
• to···
| ···· | • to | • to | |||
| • · | • | • · | • | • | |
| • · | ·· · | • · | • to | ||
| • · | * | • | • ·· · | • | to |
| • | • | • | to | • | • |
| ·· | ·«· | ·· | • to |
MS(Electrospray): 411 (M+H\ 100%).
c) etylester (E)-1-[7-(butylamino) -5- (metylthio) -3H- _ ,1,.2,3-triazolp).-____[4,5-dl pyrimidin-3-yll- 1,5,6-trideoxy-
2,3-0-(1-____(metyletyliden) - β-Ρ-ríbo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku b) a (karbetoxymetylen)trifenylfosforanu.
MS(FAB): 479 (M+H+, 100%).
d) etylester (E)-1-[7-(butylamino) -5- (metylthio) -3H-
1,2,3-triazoLo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll - 1,5,6-trideoxyβ-Ρ-ríbo-hept-5-enofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v kroku c) (1,4 g) byl přidán do 2M roztoku HC1 v metanolu (75 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 15 minut a poté zakoncentrována. Reziduum bylo přidáno do etylacetátu (300 ml), promyto saturovaným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 100 ml), vysušeno a zakoncentrováno. Chromatografie (S102, dichlormetan : metanol, 97 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvé pevné látky .(1,10 g) . ..
MS (FAB): 439 (M+H+) , 239 (100%).
e) (E)-1-Γ7-(butylamino) -5- (metylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-vl 1 - 1,5,6-trideoxy- β-D-ríbo- hept-5enofuranuronová kyselina &
« 44 94 »494 94*9 ·· * 9 4 · 4999« • · *99*9***· • · * 9 * 4 4 4*4 ·· • 4 4* 4 · ·* *·· 44*4 4· ··· ····
Připraveno, podle metody v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku d).
MS(FAB): 411 (M+H+, 154 (100%).
f) bis(1,1-dimetyletylester (E)-Ν'-[1-[7-(butvlamino) -5- (metylthio) -3H-__1,2,3-triazolo- Γ4.5-dl pyrimidin-3-yl1 1,5,6-trideoxy- β-D-rijbo-____hept-5-_____enofuranuronoyll -Laspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2a) za použití produktu získaného v kroku e).
MS (FAB): 638 (M+H+) , 239 (100%).
g)____(£) _-_N-_[ 1^[_7- Cbutylamino)______-5- (metylthio)______-3H-
1,2,3 -triazolo-____[4,5-dl pyrimidin-3-vil-1,5,6- trideoxy β-D-ríjbo- hept-5- enofuranuronoyll -L-aspartová kyselina
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku f).
MS (FAB): 526 (M+H+) , 239 (100%).
Příklad 2,1
ÍE)-1-[5-butyl-7-(butylamino) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll_____-1,5,6-____trideoxy B-Ď-ribo-____hept-5enofuranuronová kyselina
a) 5-butyl-3,4-dihydro-3- [2,3-0-(1-metyletvliden)-B-D-ríbofuranosyll -7H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-7-on
9 99 *·«· »* ·· • * · · ·♦ · · v 9 * · ··· ♦· ·· ·····♦· ··· · · / -ώ φ · « 9 · ·· «94 ··♦· ti ··· ····
Sodík (4,6 g) byl rozpuštěn v etanolu (200 ml), poté byl přidán 5-amino-l- [2,3-0-(1-metyletyliden) -β-D-ríbofuranosyl]- 1H- 1,2,3-triazolo- 4- karboxamid (připraven podle popisu G. Biagiho et al, Farmaco, 1992, 47, 525) (6,0 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chlazením. Dále byl přidán metyl valerát (10,5 ml) a zpětné chlazení udržováno po dobu 17 hodin. Směs byla neutralizována za použití Dowex 50 x 8-200 (H‘ forma), zfiltrována a filtrát zakoncentrován. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 7 : 3 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě bezbarvého oleje (3,08 g).
MS (FAB): 366 (M+H+) .
„b)_ S-butvl^j ^é^dihydro-3 - _ (5-O-acetyl-_____2,3-0-____Jimetyletyliden) -B-P-ríbo- furanosyll -7fí- 1,2,3-triazolo(4,5-dl pyrimidin-7-on
Trietylamin (0,42 g) a acetylchlorid (0,3 g) byly postupně přidány k ledem vychlazenému roztoku, produktu získaného v kroku a) (1,41 g) v dichlormetanu (50 ml). Směs byla míchána při 5° po dobu 3 0 minut a poté promyta solným roztokem, vysušena a zakoncentrována. Chromatografie (SiO2, dichlormetan : metanol, 95 : 5 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,2 g).
>
MS (El) : 408 (M+H+) .
c) 5-butyl-7-chloro-3- (5-0-acetyl- 2,3-0- (1- metyletyliden)
-β-D-ríjbo- furanosyll -3H- 1,2,3-triazolo- r4,5-dl pvrimidin
| * »4 | «4 | !♦·· | 44 | 4« | |
| «4 4 4 | • · | 4 | 4 4 | 4 | 4 |
| • · | • · | ««4 | • 4 | 44 | |
| • v | 4 4 * | 4 | 4 ♦·· | 4 | • |
| • 4 | 4 · | • | 4 | 4. | 4 |
| 444* | «4 | 444 | 44 | • 4 |
Produkt získaný v kroku b) (1,19 g) a DMF (299 mg) v chloroformu (30 ml byl zahříván pod zpětným chlazením, poté byl přidán thionyl chlorid (3,47 g) a zpětné chlazení udržováno po dobu 45 minut. Po ochlazení v ledové lázni byla směs pomalu přidána k. promíchanému saturovanému roztoku bikarbonátu sodného. Směs byla extrahována dichlormetanem (3x200 ml) a smísené organické látky byly vysušeny, zfiltrovány a zakoncentrovány. Chromatografie (SiO2, hexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant) vedla k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (1,14 g).
MS(EI) : 427, 425 (M+H+) .
d) JJ, 5-di (butyl)-3 - [2,3-0- (1- metyletvliden) -β-D-ribo- _furanosyll -3H- 1,2,3-triazolo- Í4,5-dl pyrimidin-7-amin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku c).
MS (El) ; 420 (M+) .
e) 1,1-dimetyletylester (E)-1-[5-butyl-7-(butylamino) -3H-
1.2.3- triazolo- Γ4,5 - dl pyrimidin-3-yll -1,5.6- trideoxy-
2.3- 0- (1- metyletyliden)-β-D-ríjbo- hept-5- enofuranurohově kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku d) .
MS(FAB): 517 (M+H+, 100%).
t.
| • | • 0 | 9 t | • 9 ír · | >0 | 00 |
| • · | 9 9 | • · | Φ | • · | • · |
| • | • | • · | 9·· | • 0 | 99 |
| 9 | 9 9 · | * 0 | 00« | • 0 | |
| • | « | 9 · | * | • | • 0 |
| • ♦ | 0·· | ·· | 00 |
f) (£') -1 - í5-butyl -7- (butylarnino) -3H- 1,2,3-triazolo- (4.5-dl pyrimidin-3-yl]_____-1,5,6- trideoxv β-D-ribo- hept-5 enofuranuronvá kyselina
NMR δΗ (d6-DMSO) : 8,87 (lH,t), 6,71 (lH,dd), 6,20 (lH,m), 5,89 (lH,d), 4,75 (lH,m), 4,56 (lH,t), 4,37 (lH,t) , 3,54 (2H,q), 2,73 (2H,t), 1,74 (2H,m), 1,62 (2H,m), 1,35 (4H,m), 0,91 (6H,t).
Příklad 22 (£)-1-[7-butvl-5-(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- r4,5-dl pyrimidin-3-yll____-1,5,6- trideoxv -β-D-ribo- hept-5enofuranuronová kyselina
a) 5-amino-l-Í5-O- Γ(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] -2,3-01-; ·2 ,-3- -- t ri-aroloΞ 4 karboxamid
Roztok 5-amino
-1- [2,3-0(1-metyletyliden)β-Dribofuranosyl] -1H- 1,2,3- triazol-4- karboxamidu (připraven podle popisů
G. Biagiho et al, Parniaco, 1992, 47, 525) (10,0 (2,20 g) a texL-butyldiůietylsilyl chloridu (4,98 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum purifikováno (SiO2, dichlormětan : etylacetát, 1 : 1 jako eluant) , což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (12,0 g) .
MS (El): 398 (M-CH3 +) , 73 (100%).
b) , 6-dihydro-3- Γ.5-0-_____((1,1-dimetyletyl)____dimetylšilyl'1
I
F* *♦·» ΦΦ ΦΦ
Φ Φ · · Φ Φ
44·Φ * · Φ4 • Φ 4 4·Φ 4 4 • 4 4 4 4 4
ΦΦ Φ4· ·< 44 tφ· • 4 ·· •φ •« φ · • 4 φ Φ··Φ
-2,3-0- (1-metyl-etvliden)- β-D-ribo-furanosyll-5-merkapto-7H-
1,2,3- triazolo (4,5-dlpyrimidin-7-on
Produkt získaný v kroku a) (26,0 g) v DMF (100 ml) byl přidán v průběhu 1 hodiny k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 2,52 g) v DMF (200 ml). Poté byl přidán 1,1-thiokarbonyldiimidazol (11,2 g) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté byla zakoncentrována. Reziduum bylo přidáno do vody (1 1) , acidifikováno ledovou kyselinou octovou a sloučenina uvedená v podtitulku byla izolována filtrací (14,1 g) .
MS(EI): 456 (M+H+) , 69 (100%).
c) 3- Í5-O-_____í (1, l-dimetyletyl)_____dimetylsilyll_____-2,3-O(1-metyletyliden)- _P-D-ribq- _ furanosyl 1 -3,4- dihvdro -5(propylthio) -7H- 1,2,3- triazolo f4.5-dlpyrimidin-7-on
Produkt získaný v kroku b) (19,3 g) byl přidán k promíchané suspenzi hydridu sodného (60%, 1,41 g) v DMF (200 ml) . Po 15 minutách byl přidán jodopropan (3,55 ml) a směs byla míchána po dobu 1 hodiny a poté, zakoncentrována. Reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 1) a dichlormetan (1 1) . Organická vrstva byla vysušena a zakoncentrována, což vedlo ,k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (18 g).
MS (FAB): 498 (M+H ) , 73 (100%).' ·· *· ···* ·· ·· «4 «44 · 4 · ·
4 4 444 4 4 44
4*44 4 4 ··· · * * * 4 4 4 * * ··** 44 ··* ·· «· *
d) 3 - Γ_2,3 - Ο - (1-me tyle tyl iden) - β-D-ribo-furanosyll -3,4dihydro-5- (propylthio)-7H- 1,2,3- triazolo Í4,5-dl pyrimidin-7-on.
Tetrabutylamonium fluorid (1 M v THF, 40,6 ml) byl přidán k promíchanému roztoku produktu získaného v kroku C-) (20,2 g) v
THF (3 00 ml) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Roztok byl zakoncentrován a reziduum bylo rozděleno mezi vodu (1 1) a etylacetát (1 1) . Organická vrstva byla vysušena a zakoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (14,1 g).
MS(Electrospray)): 382 (M-H+, 100%).
e) 3 -Í5-O-acetyl -2,3-0- (1-metyletvliden)- β-D-ribo- _;____furanosvll -3,4-dihydro;5- __(propvlthio)-7H- 1,2,3- triazolo [4,5-dlpyrimidin-7-on
Připraveno, podle metody uvedené v Příkladu 21b) za použití produktu získaného v kroku d).
MS(Electrospray): 443 (M+H\ 100%).
f) 3-í5-O-acetvl -2,3-0- (1-metyletyliden)- β-D-ribofuranosyll -7-chloro -5- (propylthio)-3 JJ- 1.2,3- triazolo Γ4,5-dl pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 21c) za použití produktu získaného v kroku e) .
*· ♦ · f · ·· ·« • · · · · · · · · · · • · ···« · · · · * · · · · · · ·· · « · • 4 · · · · · · ««· ···· ·· ··· *· 9«
| 77 | |||
| MS(FAB): | : 444, 446 (M+H+) . |
g) 3-(5-0-acetyl -2,3-0- (1-metyletyliden) - furanosyll -7-butyl -5- (propylthio)-3H- 1,2,3(4,5-dlpyrimidin . _ ~
B-P-ribotriazolo
Bis (trifenylfosfin)paladium (II) chlorid (40 mg) a tetrabutylin (0,81 ml) byly přidány k roztoku produktu získaného v kroku f) (500 mg) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 72 vodu (100 ml) a etylacetát promyta solným roztokem zakoncentrována. Chromatograf __, 15 j ako _ e 1 uant)__ vedla ___ k_ podtitulku (230 mg).
v l-metyl-2- pyrolidinonu (5 ml) 100° po dobu 2 hodin a poté při hodin. Směs byla rozdělena mezi (200 ml), organická vrstva byla (50 ml) , vysušena a poté e (SiO2, hexan : etylacetát, 85 : _izolac i _ s 1 ou_č e η i nv: uve de.n é v
MS(FAB): 466 (M+H+) .
h) 7-Butyl-3-(2,3-0- (1-metyletyliden)- β-Ρ-ribo-furanosyll -5- (propylthio)-3Ή- 1,2.3- tri.azolo (4.5-dl pyrimidin
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 16a) za použití produktu získaného v kroku g).
MS (FAB) 424 (M+K+) .
i) 1,1- dimetvletyl ester (E)-1-[7-Butyl -5- (propylthio)-3H-
1,2,3- triazolo (4.5-dl pyrimidin-3-yl- 1,5,6- trideoxv-
P-P-rÍJbo-hept-5- enofuranuronové kyseliny « f ·*·ι
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku h).
| MS(FAB): 520 (M+H+) - | |||
| 1) (E)-1-í7-butvl-5-(propylthio) -3H- | 1,2,3-triazolo- | Γ4.5-dl | |
| pyrimidin-3-vil -1,5,6- | trideoxv | -β-D-ribo- | heot-5 - |
| enofuranuronová kyselina |
Připraveno podle metody v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v kroku i).
NMR δΗ (CDC13) : 7,00 (lH,d), 6,52 (lH,s), 6,01 (lH,d), 5,30 (2H,br S) , 4,94 (lH,s), 4,56 (lH,t), 4,76-4,81 (2H,d), 3,12 ___________(4H, brs) ,_1,80_(2H, q).,_.ů ,.70_(2H,jah.,._l, 3 7 ,= (2H, q.)„.,,. 1,3.7., (2H,q) ,
0,99 (3H, t) , 0,89 (3H, t) .
Příklad 23 monoamoniová sůl (E) -N- Γ1-[5,7- di(butylamino) -3H-
1,2,3-triazolo- Í4,5~ď} pyrimidin-3-yll -1,5.6- trideoxy -β-D-rřbo- heptof uranuronoyl 1.-L- aspartově kyseliny
II 4 a) bis. (1,1-dimetyletyl) ester (E) -N- Γ1-Γ7- butylamino -5(metylsul.fonyl) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-vil
-1.5.6- trideoxy -β-D-ribo- heptfuranuronoyl]-L- aspartové kyseliny
K promíchanému roztoku produktu získaného v Příkladu 17c) (0,1
g) v etanolu (2 ml) byla přidána po dobu 1 hodiny kyselina
3-chloroperoxybenzoová (50%, 0,12 g) v etanolu. Po promíchání
| • · · | • 4 | 4 · · · | 4 4 | 99 |
| «4 · · | 4 · | 4 | 4 | 4 4 4 |
| Φ * | 4 · | • · · | 4 | • 44 |
| • 4 | • · 4 | • 4 | 4 4 | 4 4 · |
| • 4 | 4 4 | 4 | 4 4 · | |
| «·♦ · · · 4 | • 4 | 44 4 | • · | 99 |
při pokojové teplotě
PO dobu 16 hodin byl roztok naředen dichlormetanem (50 poté promyt vodným roztokem metabisulfitu sodného (30 ml) a vodným roztokem karbonátu sodného (2x20 ml) .
Organická vrstva byla vysušena a zakoncentrována, což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (90 mg).
MS(FAB): 700 (M+H+) , 299 (100%).
b) bis (1,l-dimetyletyl) ester (E) -N- Í1-Í5.7- di(butvlamino) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5.6- trideoxy -β-D-ribo- heptofuranuronoyll-L- aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu lh) za použití produktu získaného v kroku a).
MS(FAB): 665 (M+H*, 100%).
c) monoamoniová sůl (E) -N- Í1-Í5.7- di (butvlamino) -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5.6- trideoxy -β-D-ribo- heptofuranuronoyll -L- aspartové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 2b) za použití produktu získaného v, kroku b) .
MS (Electrospray) : 553 (M+H+, 100%).
Příklad 24 (Z)-l- Í7- (butvlamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5,6- trideoxy -β-D-ribo- hept-5enofuranuronová kyselina
a) (N)-butyl -5- (propylthio) -3- f2,3-0-(l-metyletyliden) -β-D-ribo-_____furanosyll_____-3H-_____1,2,3-triazolo-_____Γ4,5-d] pyrimidin-7-amin
Připraveno podle- metody uvedené v Příkladu 18b)- za použití produktu získaného v Příkladu 14e).
MS(FAB): 439 (M+H+) , 267 (100%).
b) 1,1-dimetyletvl ester (Z)-l- [7- (butylamino) -5- (propylthio)___-3H-___1,2,3-triazolo-___Γ4,5-dl___pxrj.jnid.in-3_-yl_L
-1,5,6- trideoxy -2,3-0- (l-metyletyliden) -β-D-ribo- hept-5enofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu li) za použití produktu získaného v kroku a), sloučenina uvedená v podtitulku byla izolována jako méně významný produkt.
MS(FAB): 535 (M+H+, 100%).
c) (Z)-l- Γ7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-
1,2.3-triazolo- r4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5,6- trideoxy
-β-D-ribo- hept-5- enofuranuronová kyselina
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 1j) za použití produktu získaného v kroku b).
MS(FAB): 439 (M+H+) , 267 (100%).
v ·
| NMR δΗ | (ds-DMSO) 8,76 (lH,t), 6,22 | (lH,m), 6,14 | (lH,m), 5,85 | |
| (lH,d), | 5,48 | (lH,m), 4,84 (lH,t), | 4,25 (lH,m), | 3,50 (2H,m) , |
| 3,09 (2H,m), | 1,71 (2H,m), 1,63 ( | 2H,m), 1,35 | (2H,m), 0,99 | |
| (3H,t) , | 0, 91 | (3H,t) . | ||
| Příklad | 25 | |||
| N-butvl | -5- | (propyl-thio)-3- Γ5,6 | -dideoxv -6- | (IH-tetrazol |
-5-yl) -β-D-ribo- hexofuranosyll -3H- 1,2,3-triazolo-Í4,5-dl pyrimidin-7-amin
a) (E)-1-Γ7-(butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2.3- triazolo -[4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5,6- trideoxv -2,3-0- (1metyletvliden) -β-D-ribo- hept-5- enoEuranurononitril .·= ^ap^-jp-rav-e-rrcí-=-p-CÍ(:ij-e=-m-e-t-o'dy'“uVe’d'en-é-’'i=’v'!‘ Příkladu· lij-za·'· 'použití1 produktu získaného v kroku 24a) a (trifenylfosforanylidin) acetonitrilu.
MS(FAB): 460 (M+H+, 100%).
b) (E) -1- [7- (butylamino)______-5-______(propylthio) -3H-
1.2.3-triazolo-Γ4,5-dl pyrimidin-3-yll -1,5,6- trideoxy -2,3-0- (1-metyletyliden) -β-D-ribo-'heptofuranurononitril
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a)
MS(APCI): 462 (M+H+, 100%).
ne nftbC:
c c c ( C f* Cl t £ C β < c ft ťi C <*' Π <
c o C c
t*|j 4 <F ©
o.
<5' fi ťi r< o tt oř C · t c c <Ί f . C tl π ¢c) N-butyl -5- (propylthio) -3- [5.6- dideoxy -2,3-0(i-metylětyliden) ; -6heptofuranosyll -3E- 1,2,3-triazolo-[4,5-dl pyrimidin-7-amin
K ©
4'
Azídotrimetylsilan (0,30 g) a dibutyltin oxid (32 mg) byly přidány.-k -roztoku ^produktu:. „získaného v kroku b)·- (0,60 g) v toluenu (6 1 ml) a výsledný; roztok byl zahříván pod zpětným chlazením po dobu 72 hodin. Při ochlazení na pokojovou teplotu bylo - rozpouštědlo', - odstraněno chromatografiίΛ (SiO2,.‘ etylacetát- ’ .100:* 100.”) : 1 jako* eluant)'což uvedené: v,.podtitulku . (0,26 g) . / í í f 'Ja- í. 4.I *·
d) 1 N-butyl
-5- (propylthio) a reziduum purifikováno ziizohexan· vedlo
-3: kyselina octová, izolaci sloučeniny [5 .-6-dideoxy· .-6^ (lH-tetrazol-5.-yl) -β-D^ríbo-' hexofuranosyll -^-317Ί, 2,3-triazolo- [4,5-dl pyrjmidin-7-amin’' -- · - - ' . > .1 ;« · i- .i..-/ . ' |· ! . ' j -' * ’ o ··».-*
Připraveno podle metody uvedené v ,Příkladu “Jlj) za použití —produktu-získaného· v- kroku c) . = Nezpracovaný,25 hrubý produkt byl rozmělněn s etylacetátem, což vedlo ke vzniku sloučeniny uvedené v titulku (0', 13 gKrfr . 3 ” i ·' ' >
| MS (FAB): 465 (M+H+).', | 267- (100%) ..., ·' J L .’ | * f r | ||||
| i | ιλΛ ·Τ * 1 | L ř | ||||
| NMR δΗ | (d6-DMSO) 9, | 08 (lH,t), 6,08 | (iH,d) | , 5,65 | (lH,d), 5,35 | |
| (lH,m) | 4,76 | (lH,t | )', 4,30 (lH,’ť) ,’ | 3,98- ( | lH,m)·, | 3,50 (2H,m), |
| 3,06· | (2H,m) , | : 2,92 | ' (2H,m) , 2,05 | (2H,m) , | 1,63 | (4H,m) , 1,34 |
| (2H,m) | , 0,97 | (3H,t) | , 0,91 (3H,t). |
U ? í
K 83 φ
Φ φφφφ
| • 0 | ···* 00 | 0« | |
| i» · | 0 0 0 | • | 0 |
| * · | 000 0Φ | 0 0 | |
| V « | « Φ ·♦· | 0 | Φ |
| • 0 | • 0 | 0 | Φ |
| Φ Φ | • ΦΦ ΦΦ | 0« |
Příklad 26 sodná sůl 1,5,6- trideoxy-1-Í5.7- bis(propylthio) -3H- 1,2,3triazolo- (4,5-dl pyrimidin-3-yll -β-D-ribo- heptofuranuronové kyseliny
a) etyl ester 1,2,3-tri-O-acetvl -5.,6.-. dideoxy -β-D-ribo-- - hept-5-enofuranuronové kyseliny
Etyl ester (E)-metyl 5,6- dideoxy -2,3-0-(1-metyletyliden) -β-D-ribo- hept-5-enofuranosiduronové kyseliny (připraven podle popisu autorů A·. J. Cooper, R/G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813) (8,0 g) byl zahříván při teplotě 80° ve směsi kyseliny octové (256 ml) a vody (64 ml) po dobu 16 hodin a poté ponechán při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Odpařením bylo získáno reziduum, které bylo přidáno do pyridinu (160 ml) a podrobeno reakci s anhydridem octovým (19,8 ml). Po 24 hodinách byla reakční směs naředěna etylacetátem (500 ml) a promyta ředěnou HC1. Vysušením a odpařením vznikl olej, který byl purifikován chromatografií (SiO2, izohexan : etylacetát, 5 : 1 jako eluant), což vedlo k izolaci sloučeniny uvedené v podtitulku (5,34 g).
MS(FAB + Rbl) : 431, 429 (M+Rb+) , 285 (100%).
b) etyl ester 1,2,3-tri-O-acetvl -5,6- dideoxy -B-P-riboheptofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 8b) za použití produktu získaného v kroku a).
MSÍFAB + Rbl): 433, 431 (M+Rb+) , 185 (100%).
| * · · | • 9 | ··« · | • 9 | |
| ·· · · | 9 · | • | * | |
| • « | • 9 | ··· | • « | • · |
| • · | • · · | • | • »·♦ · | • |
| • · | • | • · | • | |
| * · « * · · · | ·· | ·* | « · |
c) etyl ester 2,3- di-O-acetyl- 1,5,6- trideoxy-1-F5,7- bi.s (propylthio) -3E- 1,2,3- triazolo- f4,5-d1 pyrimidin-3-vl 1 -β-D-ríbo- heptofuranuronové kyseliny a etyl ester 2,3di-O-acetyl- 1,5,6- trideoxy-1-[5,7- bis(propylthio) -2H-
1,2,3-____triazolo-_____Γ4.5-dl____pyrimidin-2-yll - -β-D-ribo- heptofuranuronové kyseliny
Produkt získaný v'kroku b) (1,00 g) a produkt získaný v kroku 14b) (0,78 g) byly smíseny s p-toluensulfonovou kyselinou (12 mg) a důkladně promíchány pod pod vodní vakuovou pumpou. Směs byla ponořena do olejové lázně o teplotě 140°. V zahřívání bylo pokračováno 10 minut, poté byla nádoba ochlazena a reakční směs přidána do chloroformu. Promytí saturovaným roztokem bikarbonátu sodného, vysušení, odpaření a chromatografie (SiO2, .dichlormet.a.n.. .— etvl acpt-ái·, — i R—:--.1-,.. .jako el-u-ant-)·-, vedly - =-k izolaci sloučenin uvedených v podtitulku (5,34 g) ve formě neoddělitelné směsi.
d) sodná sůl 1,5,6- trideoxy-1-Í5,7- bis(propylthio) -3H-
1,2,3-____triazolo-_____í4,5-d1 pyrimidin-3-yl 1 -β-D-ribo- hept.ofuranuronové kyseliny
Připraveno podle metody uvedené v Příkladu 3c) za použití produktu získaného v kroku c).
MS(FAB + Rbl) : 433, 431 (M+Rb+) .
• ·♦· *
Průmyslová využitelnost
Farmaceutické složení
Nové sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány parenterálně, ~ intravenózně, inhalačně nebo - perorálně. Intravenózní infůze je preferovaným způsobem podání.
Dávkování závisí na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a váze nemocného, právě tak jako na dalších faktorech, které jsou brány do úvahy lékařem při určování nejvhodnějšího individuálního dávkovacího schématu pro konkrétního pacienta.
Příklady farmaceutického složení, vhodných adjuvans, diluentů nebo nosičů, které mohou být použity, jsou následující:
pro intravenózní injekci nebo infůzi - purifikovaná voda nebo fyziologický roztok;
složení pro inhalační podání - obyčejná laktóza;
pro tablety, kapsle a dražé - mikrokrystalická celulóza, kalcium fosfát, křemelina, cukr, jako například laktóza, dextróza nebo manitol, talek, kyselina stearová, škrob, bikarbonát sodný, a/nebo želatina;
pro čípky - přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky.
Má-li být sloučenina předkládaného vználezu použita ve vodném γ-.'-Ί -yf- i πζιϊλυ· r\‘κ'/'ύ -i n-F/ivů u J x _L_ . X, 4 X J_ V4 ÍJ ’·— / muže se stát nezbytným jjOUzil1 jiua vehikula. Zejména se může jednat o chelatační nebo sekvestrující látky, antioxidancia, látky upravující tonicitu, upravující pH a pufrující látky. Roztoky obsahující sloučeninu definovanou vzorcem (I) mohou být v případě potřeby odpařeny, např: iyofiix-z-ac·!’, · 'Sušeny rozprašováním·, · aby 'vznikla pevná
| • · | 4« | 44*· | 4» | 44 |
| • 4 ♦ | • | 4 | 4 4 | 4 4 |
| • 4 | 4 | 444 | 4 4 | 4 4 |
| • 4 .4 | 4 | 4 φ | 4 · « | 4 * |
| 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 φ |
| 4 4444 | 4« | 44 4 | 4« | 4 4 |
látka, která může být před použitím rekonstituována. Ve složení mohou být také obsaženy vhodné konzervační, stabilizující a smáčecí prostředky, solubilizéry, např. ve vodě rozpustný polymer celulózy, jako například hydroxypropyl metylcelulóza, nebo ve vodě rozpustný glykol, jako například propylen glykol, sladidla, barviva a látky dodávající příchuti. V případě potřeby mohou být sloučeniny navrženy ve formě s jejich postupným uvolňováním.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučeniny definované vzorcem (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, k výrobě léku pro léčbu poruch agregace krevních destiček.
Dalším aspektem vynálezu je způsob léčby onemocnění, kde agregace krevních destiček hraje roli, a kde je podáváno účinné množství_sloučeniny_ definovaně vzorcem _(I) .pacientům trpícím těmito onemocněními.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem (I) zahrnují soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli; soli alkalických zemin, např. vápenaté a hořečnaté soli; soli prvků ze skupiny III, např. soli hliníku; a amoniové soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, např. soli s hydroxylaminem; nižší alkylaminy, např. metylamin nebo etylamin; soli se substituovanými nižšími alkylaminy, např. hydroxysubstituované alkylaminy, nebo soli s monocyklickými dusík-heterocyklickými sloučeninami, jako je např. piperidiň nebo morfolin,- a soli s aminokyselinami, jako je např. arginin, lysin atd., nebo jejich N-alkylderiváty; nebo soli s aminocukrem, jako je např. N-metyl-D-glukamin nebo glukosamin. Tyto zmíněné soli jsou pouze příkladem solí, které mohou být
• 9 99
9 99 • 999 • 9 9 9 9 9 9 999 9 9 • 9 99 99 *9 *99 9999 99 999 99*9 použity v souhlasu s předkládaným vynálezem, a jejich výčet by neměl být v žádném případě chápán jako vyčerpávající.
Preferovány jsou jako farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných vzorcem (I) soli alkalických kovů a soli amonia, zcela nejlépe soli sodné a monoamoniové.
Biologické hodnocení
Účinnost sloučenin předkládaného vynálezu ve funkci inhibitoru agregace krevních destiček byla určena z jejich schopnosti antagonizace receptoru Ρ2τ, jak je ilustrováno na následujících řádcích:
Kvantifikace agonistické/antagonistické aktivity na receptor na promytých lidských krevních.destičkách
Příprava
Lidská venózní krev (100 ml) byla rozdělena stejným dílem mezi 3 zkumavky, obsahující každá 3,2 % troj sodný citrát (4 ml) jako antikoagulans. Zkumavky byly zcentrifugovány při 240 G po dobu 15 minut tak, aby se získala plazma bohatá na krevní destičky (PRP). K této plazmě bylo přidáno v průběhu promývání300 ng/ml prostacyklinu ke stabilizaci krevních destiček. PRP zbavená erytrocytů byla získána centrifugací při 125 G po dobu minut následovanou další centrifugací při 640 G po dobu 15 resuspendována v modifikovaném kaleia zbaveném, Tyrodově roztoku (10 ml) CFT, složení: NaCl 137 mM, NaHCO3 11,9 mM,
NaHaPO„ 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, nasyceném 95% O2/5% CO2 a udržovaném při 37°. Po přidání . _i _ n v x _ λα...____ / ... n.
utuSicn juu'· Jiý7'iirx
PGi2··· byla· 'nashromážděná suspenze znovu *9 centrifugována při 640 G po dobu 15 minut. Supernatant byl odstraněn a krevní destičky resuspendovány nejprve 10 ml CFT s následným přidáním CFT, tak aby výsledný počet krevních destiček dosáhl 2xl05/ml. Tato finální suspenze byla uskladněna v 60 ml injekční stříkačce při teplotě 3° za nepřítomnosti vzduchu. K zotavení krevních destiček z inhibice normální funkce způsobené PGI2 nebyly destičky použity v agregačních studiích dříve než po 2 hodinách po finální resuspenzaci.
Ve všech studiích byly přidány 3 ml alikvóty destičkové suspenze do zkumavek obsahujícím roztok CaCl2 (60 μΐ 50 mM roztoku, finální koncentrace 1 mM). Lidský fibrinogen (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofylin (8-SPT, k zablokování jakékoli agonistické aktivity sloučenin) byly přidány tak, aby finální koncentrace byla 0,2 mg/ml (60 μΐ roztoku srážlivé =^bílkoyiny=ye=fyz.i.Ql.og;i.c.kém^r.o.z.t.oku o- koncentraci -lO^-mg/ml·) a
300 nM (10 μΐ 15 mM roztoku v 6% glukóze), respektive. Krevní destičky nebo příslušný pufr byly přidány v objemu 150 μΐ do jednotlivých jamek na 96 jamkové desce. Všechna měření destiček od každého dárce byla provedena v tripletu.
a) Zhodnocení agonistické/antagonistické účinnosti
Stupeň agregace na 96 jamkové desce byl měřen změnou absorbance při 660 nm.
Absorbance každé jamky na desce byla odečítána při 660 nm k ustanovení základní hodnoty. Fyziologický roztok nebo příslušný roztok testované sloučeniny byl přidán ke každé jamce v objemu 10 μΐ tak, aby výsledná koncentrace byla 0, 0,01, 1, 10, nebo 100 mM. Deska byla poté třepána po dobu 5 o 9·»9 * · 9 * • ·♦» 4 »99
* ·«·· minut na orbitální třepačce při nastavení 10, a absorbance byla odečítána při 660 nm. Agregace v tomto bodu indikovala agonistickou aktivitu testované sloučeniny. Fyziologický roztok nebo ADP (30 mM; 10 μΐ 450 mM) byl poté přidán do každé jamky a deska byla třepána dalších 5 minut před odečítáním absorbance opět při 660 nm. Antagonistická účinnost byla odhadnuta jako % inhibice odpovědi na kontrolní ADP. U sloučenin předkládaného vynálezu, když byly testovány podle postupu uvedeného výše, byla prokázána antiagregační aktivita.
| $ 49 | 9® | 499 · | 3« | • 4 | |||
| * · v | * | • | 4 | 9 9 | • | ||
| * « | * | t ·· | • · | 4 4 | |||
| • · · | • | • | · | * | 4 | ||
| « 4 | • | • | « | * | |||
| ·4·* | t· | ··· | 4· | • 4 |
Claims (31)
1. Sloučenina definovaná vzorcem (I) kde
B je 0 nebo CH2;
X je vybráno z NR3R2, SR1 a Ci-C7 alkylu;
Y je vybráno z SR1, ΝΡ’Ή2 a Cx-C7 alkylu;
R1 a R2 je každý nezávisle vybrán z H nebo Cx-C7 alkylu volitelně substituovaném na alkylovém řetězci jedním nebo více 0, S, N nebo halogenem;
R3 a R4 jsou oba H, nebo R3 a R4 dohromady tvoří vazbu;
A je COOH, C (0) NH(CH2) pCOOH, C (O) N[ (CH2) qC00H] 2,
C (0) NHCH (COOH) (CH2)rCOOH;. nebo . 5-tetrazolyl, kde p, q-a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
právě tak jako farmaceuticky přijatelné soli a jejich prekurzory.
v v • · * ··· f * * · • · * «« ···
2. Sloučenina definovaná vzorcem (I) podle patentového nároku
1, kde
X je NRLR2;
Y je SR1;
A je C(0)NHCH(COOH) (CH2)rC00H; a kde
R1 a R2 a r jsou definovány v patentovém nároku 1.
3. Sloučenina podle patentového nároku 2, kde
X je NI^R2, kde R1 je vodík a R2 je definován v patentovém nároku 1;
Y je SR1, kde R1 Cx-C5 alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny; a A je C (0) NHCH (COOH) (CH2)COOH.
4. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde sloučeninou je sodná___sůl__[1IL· (1α(Ε) , 2β, 3β_,_4α) ] - 3- [4- [7- (butylamino)
-5-(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3yll
-2,3- dihydroxycyklopentyl -2-propenové kyseliny];
dvojsodná sůl [IR-(Ια(E),2β, 3β, 4a) ] -N- [3-[4-[7- (butylamino) <
-5- (propylthio)-3Ή- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-
2,3- dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]- L- aspartové kyseliny;
sodná sůl [1S- (Ια, 2β, 3β, 4a) ] -4- [7- (butylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3dihydroxyčyklopentanopropanové kyseliny sodná sůl (IR-(Ια(E) ,2β,3β,4a)] -3- [4-[7- (butylamino) -5(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3dihydroxycyklopentyl]- 2- propenové kyseliny;
• 4« <· «·♦· 44 *4
44 · * Φ 4 4 Φ Φ « φ • Φ Φ Φ 4·Φ Φ Φ φφ' • φ Φ Φ 4 4 4 4ΦΦ * *
Φ Φ »4 · ·ΦΦ ·4· *φφ· Φ* ΦΦ· ♦> ΦΦ sodná sůl [1R-(1α(Ε) , 2β, 3β,4α) ]-3- [4-[7- (etylamino) -5t (pentylthio) -3Η- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3dihydroxycyklopentyl] - 2- propenová kyseliny;
sodná sůl [1S-(Ια, 2β, 3β,4a) ] ' ’-4- [7- (butylamino) ’ -5(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny;
sodná sůl [1S-(Ια, 2β, 3β, 4a) ] -4- [7- (etylamino) -5(pentylthio) -3H- 1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] - 2,3dihydroxy-cyklopentanopropanové kyseliny [1R-(Ια,2a,3β,5β)] -3- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 5 - [2- (IH-tetrazol ,==. = =.^..== -5.—y.lú^-e-tyů^-^l-^—^-cyklxjpentanodiOŤ;· ~~ — — —.......
[IR-(Ια,2β, 3β, 4α) ] -Ν- [3-[4-[7- (butylamino) -5- (propylthio)
-3Η- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3 dihydroxycyklopentyl] propanoyl]- L- aspartová kyselina;
[IR- (Ια(E) , 2β, 3β, 4a) ] -N- [3-[4-[7- .(hexylamino) . -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3 •r - dihydroxycyklopentyl]-2- propenoyl] - L- aspartová kyselina;
<ϋ [IR-(1α (E) , 2β, 3β, 4α) ] -3- [4-[7τ, (3,3-dimetylbutylamino) .-.5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 2,3
- dihydroxycyklopentyl]-2- propenová kyselina;
[1R-(Ια(Ε),2β,3β,4α)] -3- [4-[7- (2- metoxy)etylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -
2,3- dihydrocyklopentyl-2- propenová kyselina;
[IR-(1α,2β,3β, 4α)] -N- [3-[4-[7- (hexylamino) -5- (propylthio)
-3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]- ”2,3’ dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L- aspartová kyselina,· to mcnoamoniová sůl [IR-(Ια (E),2β,3β,4a)] -N- [3-[4-[5- (3,3,3trifluoropropyl)thio] -7- [2-(metylthio) etylamino] -3H1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]2,3 dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl]-L- aspartové kyseliny;
(E)-1-[7-(butylamino)-5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 1,5,6 - trideoxy-β-ϋ- ribo- hept zb.^eno.f.uránur.onováčkysc-l-i-na-; = -=·==--- ·—=·· - =··^ (E)-17-[1-[7-(butylamino)-5- propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]- 1,5,6 - trideoxy-p-D-ribohept-5-enofuranuronoyl]- L-aspartová kyselina;
(E/-iV-[1-[7-amino -b- (propylthio) -3H1,2,3 -triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl] 1,5,6 trideoxy-p-D-ríbohept -5 -enofuranuronoyl] L-aspartové kyseliny;
monoamoniová sůl (E)-N-[1-[7-butylamino -5- (propylthio) -3H1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl] 1,5,6 trideoxy-3-D-ribo- heptofuranuronoyl]- L-aspartové kyseliny;
·· ···· ·· «« • · · · · « ·*·· * · ·· • · · · · · · · • · · · · · · v «·»··*· · ··· ·· ·· monoamoniová sůl (E)-N-[1,5,6-trideoxy-1- [7-(hexylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]β-D-ribo- hept-5- enofuranuronoyll- L-aspartové kyseliny;
(E)-1-[7-(N-butyl-N-metyl-amino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl]-1,5,6- trideoxy β-D-ribo- hept-5- enofuranuronová kyselina;
(E)-N-[1-[7-(butylamino) -5- (metylthio) -3H- 1,2,3-triazolo-
monoamoniová sůl (E) -N[1-[5,7- di(butylamino) -3Hpyx In ild j-li - 3 - yl ]
-1,5,6- trideoxy
-β-D-ribo- heptofuranuronoyl]-L- aspartové kyseliny;
(Z)-l- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6- trideoxy -β-D-ribo- hept-5; enofuranuronová kyselina;
N-butyl -5(propylthio) -3[5,6-dideoxy
-6(lH-tetrazol-5-yl) -β-D-ribo- hexofuranosyl] -3H-
1,2,3-triazqlo-[4,5-dl pyrimidin-7.-amin; nebo . .. .
sodná sul 1,5,6- trideoxy-1-[5,7- bis(propylthio) -3H- 1,2,3triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -β-D-ribo- heptofuranuronové kyseliny.
5. Sloučenina podle patentového nároku 4, kde sloučeninou je (E) -N- [l-[7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6- trideoxy -β-D-ribo- hept-5-enofuranuronoyl]-L- aspartová kyselina.
6. Sloučenina podle patentového nároku 4, kde sloučeninou je [IR-(Ια,2β,3β,4a)] -N- [3-[4-[7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3dihydroxycyklopentyl] propanoyl]-L- aspartová kyselina.
7. Sloučenina podle patentového nároku 4, kde sloučeninou je [IR- (Ια (E) , 2β, 3β, 4a) ] -N- [3-[4-[7- (hexylamino) -5(propylthio) -3H- 1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3- dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl]-L- aspartová kyselina.
8. Sloučenina podle patentového nároku 4, kde sloučeninou je .. monoamoniová sůl [IR- (Ια (E) , 2β, 3β, 4a) ] -N- [3-[4-[5-[ (3,3,3 - trifluorpropyl)thio] -7- [(metylthio)etylamino] -3H-
1,2,3-triazolo- [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl]-L- aspartové kyseliny.
9. Sloučenina definovaná vzorcem (I) podle patentového nároku
1 ve formě soli.
10. Sloučenina podle patentového nároku 9, sloučeninou je sůl alkalických kovů nebo amoniová sůl sloučeniny definované vzorcem (I) podle patentového nároku 1.
11. Sloučenina podle patentového nároku 10, sloučeninou je sodná sůl sloučeniny definované vzorcem .. (I) patentového nároku 1.
12. Sloučenina podle patentového nároku 10, sloučeninou je monoamoniová sůl sloučeniny definované vzorcem (I) podle patentového nároku 1.
13. Sloučenina definované vzorcem (I) podle patentového nároku 1, kde sloučenina je přítomna v kterékoli z jejích tautomerních, enantiomerních nebo diasteromerních forem.
Sloučenina definované vzorcem (I) podle pg..t.en.tov-ého nároku 1;—p-rcr-*pCjCrž“i'ťi k léčbě.
15. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde terapeu-fe-i-e-kou indlkarX-4e--p-reveTTce agregace krevních destiček^
16.
Sloučenina podle patentového nároku 14, kde t er ap eu-fe-icko u indikací-g-e—ne-st^bilni angína pectoris.
17.
Sloučenina podle patentového nároku 14, kde terap-eu-t-ie-k o u
18. Sloučenina podle patentového nároku 14, kde t^xap.e.u-t-í eko u indikae-í-g arkt myokardu.
* 4 · 44 · · · *9«
1*·· · · · · · · « » · · * · · * · · ·* • · · · * · · · · 4« ·* «4 · · ·4
4·· l«l* 4· ·44 »4«4
19. Sloučenina podle patentových nároků 16-18, kde terapie je léčbou adjuvantní.
20. Použití sloučeniny podle patentového nároku 1 k výrobě léku pro použití v léčbě poruch agregace krevních destiček.
21. Použití sloučeniny podle patentového nároku 1 k výrobě léku pro použití v léčbě nestabilní angíny pectoris.
22. Použití sloučeniny podle patentového nároku 1 k výrobě léku pro použití v léčbě po koronární angioplastice.
23. Použití sloučeniny podle patentového nároku 1 k výrobě léku pro použití v léčbě infarktu myokardu.
24. Použití podle patentových-nároků 21-23^pro ..použití^.jako adjuvantní terapie.
25. Farmaceutické složení zahrnující sloučeninu definovanou vzorcem (I) podle patentového nároku 1 jako aktivní látku, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
26. Proces přípravy sloučeniny definované vzorcem (I) podle patentového nároku 1, zahrnující následující kroky:
A) (i) -Výchozí materiál 4,5- diamino -2,6-:dimerkaptopyrímidin je podroben alkylační reakci následované diazotizací, což vede k izolaci sloučeniny definované vzorcem (II)
kde
RL je definován vzorcem (I) ;
(ii) Produkt definovaný vzorcem (II) získaný v kroku (i) ;e podroben reakci se sloučeninou definovanou vzorcem (III,· kde ř
P- je chránící skupina; a f a je odstupující skupina;
v inertním rozpouštědle a v bázickém prostředí při teplotách od -20° do 50°C, kde skupina X = NR1^? je začleněna reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HNE1!!2, v inertním rozpouštědle při teplotách od 0° do 50°C, kde R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I) uvedeným výše a ...chránící skupiny -P-2 - j-squ-poté odstraněnv * ♦·♦· reakcí s nukleofilem, vzorcem (IV) což vede k izolaci sloučeniny definované i
(IV) kde
X je NR1R2,
Y je SR1; a kde
R‘ a R- jsou definovány vzorcem (I) uvedeným výše;
(iii) produkt definovaný vzorcem (IV) je podroben reakci s vhodnou karbonylovou sloučeninou nebo s orto-esterem inertním rozpouštědle a za přítomnosti minerální nebe organické kyseliny jako katalyzátoru při teplotě mezi -1,c/· a 100°C, -což vede k izolaci sloučeniny definované vzorcem (V)
0 ) t 4 ♦ » * · ♦ * * * * «Φ·· · » · · * · 4 • « « 4 · · · · 4 íoo :.··:::· ··:: :
»·· 4444 ·· 444 ·» Μ kde
X je NRV,
Υ je SR1;
B je 0,- a ? je chránící skupina;
B) (i) 4,6- dihydroxy -2- merkaptopyrimidin je alkylován s i
následnou nitrací a konverzí alkoholů na odstupující skupiny, f což vede k izolaci sloučeniny definované vzorcem (VI) (VI) kde R1 je definován vzorcem (I); a M je odstupující skupina;
Tato sloučenina je poté podrobena reakci s vhodně chráněnou sloučeninou
5,6- dihydroxy
-2azabicyklo [2.2.11 heptan-3-oněm, v zásaditém prostředí v inertním rozpouštědle při teplotách od 10° do 100°C což vede‘k izolaci sloučenin-/ definované vzorcem (VII)
101
kde
(ii) nitro funkce a laktam v produktu získaném v kroku 'i jsou redukovány, s následnou cyklizací na. triazol; _ . .......
diamino alkohol vytvořený redukcí je cyklizován diazotizačr.f reakcí za použití nitritu kovu ve vhodném rozpouštědle oři teplotách od -20° do 100°C, kde skupina X = NR’R2 je začleněna reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HNR^ v inertním rozpouštědle při teplotách od 0Q do 150°C, což vede k izolaci sloučeniny definované vzorcem (V), kde
X je NR’-R2,
Y je SR1;
B je CH;; a
P; je chránící skupina;
C) (1) produkt získaný v kroku A) a B) , t.j. sloučenina definována vzorcem (V) a dosažená reakcemi v krocích A) a B> ,
102 respektive, je oxidován a vystaven olefinační reakci, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (VIII)
4 »♦ ϊ» **♦· • 4 4 4 · ·· * « Β4 444
4 · ♦ · ·♦
4 * · ··
44*44*4 44 44* φ» kde
B j e O nebo CH2
X, Y a ?! jsou definovány ve vzorci (V) kroků A) a 3. respektive;____ , ____ _ __r ,
A je COOR'1, kde R* 11 je nižší (ar) alkyl; a
R' a R’ spolu tvoří vazbu.
(ii) Ru je odstraněn deesterifikací za použití kyselých nebo zásaditých nebo hydrogenolytických podmínek, čímž je dosaženo odstranění protekce a vzniká sloučenina definovaná vzorce? (I) , kde'
X je NRV,
Y je SR1;
R’ a R2 jsou definovány vě vzorci (I);
B je 0 nebo CH3;
R·' a R spolu tvoří vazbu; a
A je COOH;
Ď)
103 (i) sloučenina definovaná vzorcem (I) , kde
X je SR1, NR1R2, a C^C, alkyl;
Y je SR1, NR1R2, Cj-C, alkyl;
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I) ;
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou oba H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je COOH;
je podrobena reakci se sloučeninou mající vzorec
NH2 (CH2) pCOOR11, NH [ (CH2) gCOOR11] 2 , nebo NH2CH (COORU) , (CH2) rCOORu, kde p, q a r jsou 1, 2 nebo 3, a R11 je nižší (ar)alkyl;
za použití metod používaných v syntéze peptidů, což, vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je SRj, _NR1Rj,_a..C1ZC7_ alkyl;_____ ; ..
Y je SR1, NR^2, Ci-C, alkyl;
R1 a R2 jsou definovány vzorcem (I);
B je O nebo CH2;
R3 a R4 jsou H, nebo spolu dohromady tvoří vazbu; a
A je C (O)NH(CH2)PCOORU, C (O) N [ (CH2) qCOOR13] 2, nebo
C (O) NHCH (COOR11) (CH2) .COOR11, kde p_. q a r jsou 1, 2 nebo 3, a Rn je nižší (ar)alkyl;
(ii) produkt definovaný vzorcem (I) kroku (i) je deesterifikován, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I) kde
B je O nebo CH3;
X je NR1R2, SR1, nebo Cx-C7 alkyl;
Y je SR1, NR1R2, nebo C^C, alkyl;
104
S 33 *3 »3»» »* *3 ·* . · · · · · · · · • » * · ··· » * ··
3 · » » · * » »·* · · • · · » * *·* ··» ··*« »· ··« *« ··
R- a R3 je každý nezávisle H, nebo Cy-C7 alkyl volitelně substituovaný na alkylovém řetězci jedním nebo více O, S, nebo halogenem;
R' a R’ jsou oba H, nebo R5 a R4 dohromady tvoří vazbu; a
A je C(O)NH(CHJ?COOH, C (O) N [ (CHJ qCOOH] 2, nebo
C(0)NHCH(COOH) (CH,)rCOOH, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3;
«
JI
E) (i) produkt získaný v kroku C (ii) je redukován, což vede vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
B, X, Y, R' a R2 jsou definované v kroku C(ii) uvedeném výše,· A je COOH; a Rs a R4 jsou oba vodík.
(i) vhodně chráněný 5-amino-l-p-_D-ribo- furanosyl triazol-4-karboxamid, je podroben reakci se zásadc.;.: následovanou reakcí s eaterem majícím vzorec R^OOR5, kde R' definován vzorcem (I) a R5 je nižší alkyl, čímž je vytvořen·?.
protekce a vzniká sloučenina definovaná vzorcem (IX) kde
Y1 -j o- C - C7 alkyly
105
Px je chránící skupina;
P2 je chránící skupina; a
M je OH;
(ii) sloučenina definovaná vzorcem (IX) dosažená v předcházejícím kroku je halogenovaná a skupina a--skupina X = NR1R3 je začleněna reakcí se sloučeninou definovanou vzorcem HNR* 1R2, v inertním rozpouštědlu při teplotách od 0° do 150°, čímž je odstraněna chránící skupina P2 a vzniká sloučenina definovaná vzorcem (V), kde
X je NPÍR3;
Y je Cx-C7 alkyl;
B je O; a
Pí je chránící skupina, (iii) produkt definovaný vzorcem (V) kroku (ii) je podroben stejným reakcím jako je popsáno v kroku C(i) a (ii), což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je NR1R2;
B je O;
Y je Cx-C7 alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 spolu tvoří vazbu;
G) (i) vhodná chránící skupina P3 je začleněna do chránícího
5-amino-l~p-D-ribo- furanosyl -1,2,3- triazol-4-karboxamidu. Výsledný intermediální produkt je podroben reakci se zásadou a následně reakci s činidlem definovaným vzorcem • «
99 9 9 9 ♦ · »9*9
9 9 9 · 999 9 9 99
9 9 9 9 ♦ 9 9 999 9 9
99 9 · 9 999
999 9999 99 999 ♦· ··
106 kde L je odstupující skupina, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (X) kde sou offě^ňězávišTe-čfíráňící skupiny ;
(ii) produkt definovaný vzorcem (X) kroku (i) je podroben reakci se zásadou v inertním rozpouštědle při teplotě -20' a 50l,C, a následně reakci s alkylačním činidlem R’G, kde G je odstupující skupina a kde R1 je definován ve vzorci (I,.
Těmito reakcemi je skuúpina P2 odstraněna .a nahrazena novcv. chránící skupinou P2. Finálně je provedena halogenace, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (IX), kde
M je odstupující skupina;
P-. je chránící skupina;
P; je chránící skupina;
Y je SR1; a
R‘ je definováno ve vzorci (I) ,4*
107 • ί* ··*· *· ·* » · · »· ·»*· * · » · ·»* · · ·· * * » · φ φ » ··♦ * · «φ · « · φ·φ «·φι»*φ« *· ΦΦΦ Φ· Φ» (iii) produkt definovaný vzorcem (IX) kroku (ii) je podroben reakci s alkylovým nukleofilem při teplotě mezi -20° a 150°C. Touto reakcí je skupina P2 odstraněna, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (V), kde
X je Cx-C7 alkyl;
Y je SR1;
R1 je definováno ve vzorci (I) ;
B je O; a
Px je chránící skupina;
H) (i) sloučenina definovaná vzorcem (I), kde
X je NR1?2;
Y je SR1; ............ . =
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I);
B je O; a
R3 a R4 jsou oba H, a
A je C (O) NHCH (COOR11) (CH2) .COOR11, kde r je 1, 2 nebo 3 a Ru je definován výše;
je podrobena reakci s oxidantem v inertním rozpouštědlu při teplotě mezi
-20° a 100°C a následně reakci se sloučeninou definovanou vzorcem
HNRXR2 v inertním rozpouštědle při teplotách od
-20° a
150°C, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (1), kde
X je NR4R2;
Y je NR1R2;
B je O;
r3. -a--R- j-sou 5]5á”Ή', a
44 **4* • · ·
4 · · * 4 • · ··
108 •j
A je C(O)NHCH(COORU) (CH2)rCOORu, kde r definován výše;
I) sloučenina definovaná vzorcem (II), vzorci (I) , je podroben reakci s se • 99 »94*
4 9 4· »·♦
2 nebo
R11 ie kde R1 je definováno sloučeninou definovanou vzorcem (XI) ·» kde
R'-4 jě nižší (ar) alkyl á p4 je chránící skupina, za společného zahřívání obou sloučenin a za přítomnosti kyseliny při sníženém tlaku a při teplotě mezi 50° a 175°C. Těmito reakcemi jsou chránící skupina odstraněny hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
A je COOH;
sloučenina, definovaná. vzorcem-(XI)· inici-álně-připravená z-etyl-
9 9 9 * · 9
109 i
»4*·
4 4 4«
4«44 • »4 44
4 44
4444
Ψesteru (E)-metyl 5,6- dideoxy -2,3-0- (1-metyletyliden) -β-D-ribo- hept-5-enofuranosiduronové kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou a reakcí s acylacním činidlem za přítomnosti zásady a vhodného rozpouštědla, následované redukcí;
J) produkt získaný v kroku A(iii) nebo v kroku B(ii) je oxidován a poté podroben olefinační reakci s následnou redukcí, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (XII) kde
B je 0 nebo CH3;
Pí je chránící skupina; a
R1 a R2 jsou definované ve vzorci (I);
Tato sloučenina je posléze podrobena reakci s azidem v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0°C a 175°C. Chránící skupiny jsou poté odstraněny reakcí s minerální nebo organickou kyselinou v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 0°C a 100°C, což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je NRXR2;
_ ,V. Ίο .CD1. ·;·..· ..... .. · - - - - · A— f · ·α·9
110
9* W* •· · w •· ·· ··« ·9 • ·· • 0 »0
vzorci (I) ;
; (i) sloučenina definovaná vzorcem (I) , kde i
X je SR1, NlýR2, nebo Ο2-Ο7 alkyl;
Y je SR1, NR* XR2, nebo C\-C7 alkyl;
R1 a R2 jsou definovány ve vzorci (I);
B je CH2 ;
R3 a R4 spolu tvoří vazbu; a
A je COOR11, kde je definován v kroku C(ii) výše;
je redukována, což vede ke vzniku sloučeniny^ definované vzorcem (VIII), kde
R3 a R4 jsou vodík; a
X, Y, B, A a Pj. jsou definovány výše;
(ii) produkt získaný v kroku (i) je vystaven stejným reakčním podmínkám jako je popsáno ' v kroku D(ii), což vede ke vzniku sloučeniny definované vzorcem (I), kde
X je SR1, NR^2, nebo C2-C7 alkyl;
Y je SR1, ΝΚ1^2,-nebo Cy-Cj alkyl;
B j e CH2 nebo O ;
A je COOH.
27. Sloučenina definovaná vzorcem (I) patentového nároku 1, ='kd‘é B,' 'X, Y, 'R'1',' 'R'1, Rz, ŘJ á Ř4 jsou definovány v patentovém
111
O 93 S* o· ” ·♦·* · * · · · · · « > t ( «·· < · ·· k · · · · · · ··· · · ·« · · · · · * ··« ···» ·· *·· ·· *· nároku 1 a A je vybráno z COOR11, C (O) NH (CH2) pCOORu, C (Oj N [ (CHJ qCOORn] 2 a C (O) NHCH (COOR11) (CH2) rCOORn, kde p, q a r jsou každý nezávisle 1, 2 nebo 3 a R11 je nižší ar (alkyl) .
28. Sloučenina definovaná vzorcem (VII) patentového nároku 26, kde Μ, Y a Pt jsou definovány v patentovém nároku 26. „ _
29. Metoda léčby poruch agregace krevních destiček, podle které je účinné množství sloučeniny definovaná vzorcem—H')—v patentovém nároku 1 podávané---jríclincům trpícím řečenými r*‘Sgregace krevních destiček.
30. Metoda podle patentového nároku 29 používaná^u^neg-tarBiTní .d&eéŤč angíny pectoris, kde agregaci krevních
Γ'
31. Metoda podle patentového nároku 29 používaná po koronárních angioplastikách, kdy je .nutné—-z-abrářTít agregaci k r eviTfcřrttes íček.
32. Metoda podle patentového nároku 29 pouzí vaná_p.o_i.n-farktu myokardu-;—kdy-j7T“řiutné zabránit agregaci krevních- destiček.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Compounds |
| GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) | 1995-10-05 | 1995-10-05 | Compounds |
| GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2598A3 true CZ2598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ297200B6 CZ297200B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=27267806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0002598A CZ297200B6 (cs) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | Nové inhibitory agregace krevních desticek |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747496A (cs) |
| EP (1) | EP0840740B1 (cs) |
| JP (1) | JP4084415B2 (cs) |
| KR (1) | KR100444123B1 (cs) |
| CN (1) | CN1069321C (cs) |
| AR (1) | AR003453A1 (cs) |
| AT (1) | ATE217010T1 (cs) |
| AU (1) | AU699034B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609467A (cs) |
| CA (1) | CA2226758A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297200B6 (cs) |
| DE (1) | DE69621021T2 (cs) |
| EE (1) | EE03616B1 (cs) |
| HU (1) | HU221880B1 (cs) |
| IL (1) | IL122814A (cs) |
| IS (1) | IS1790B (cs) |
| MY (1) | MY116542A (cs) |
| NO (1) | NO310624B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312258A (cs) |
| PL (1) | PL182680B1 (cs) |
| SA (1) | SA96170272B1 (cs) |
| SK (1) | SK283206B6 (cs) |
| TR (1) | TR199800019T1 (cs) |
| TW (1) | TW427996B (cs) |
| WO (1) | WO1997003084A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| SE9702772D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702774D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9702773D0 (sv) * | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| DE69905451T2 (de) * | 1998-02-17 | 2003-11-20 | Astrazeneca Uk Ltd | Neue triazolo(4,5d) pyrimidinverbindungen |
| SE9802574D0 (sv) * | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904128D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| SE9904377D0 (sv) * | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutical combinations |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| AR039558A1 (es) * | 2000-08-21 | 2005-02-23 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US6897201B2 (en) * | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| GB0100624D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VII |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US20020169730A1 (en) * | 2001-08-29 | 2002-11-14 | Emmanuel Lazaridis | Methods for classifying objects and identifying latent classes |
| US7435724B2 (en) * | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| WO2004092172A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists |
| WO2004092170A2 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| EP1615931A1 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| EP1618108A2 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| US7834014B2 (en) * | 2003-04-09 | 2010-11-16 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7368438B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-05-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| JP2007509180A (ja) * | 2003-10-21 | 2007-04-12 | インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法 |
| US7932376B2 (en) | 2005-05-05 | 2011-04-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
| AR072938A1 (es) * | 2008-08-20 | 2010-09-29 | Southern Res Inst | Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales |
| CA2788072A1 (en) | 2010-02-16 | 2011-08-25 | Actavis Group Ptc Ehf | Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine |
| BR112014013085A2 (pt) | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| WO2014083139A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| WO2014206187A1 (zh) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 替卡格雷及其中间体的制备方法 |
| JP6145574B2 (ja) * | 2013-06-27 | 2017-06-14 | スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | チカグレロールの調製方法 |
| CN105061431B (zh) * | 2015-07-28 | 2017-03-29 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用 |
| CN112915063B (zh) * | 2021-01-25 | 2022-12-20 | 刘红枚 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| CN112876485A (zh) * | 2021-01-25 | 2021-06-01 | 郭丽伟 | 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物 |
| RU2770405C1 (ru) * | 2021-07-05 | 2022-04-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742064A (en) * | 1985-09-10 | 1988-05-03 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines |
| GB8826205D0 (en) * | 1988-11-09 | 1988-12-14 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| IL108523A0 (en) * | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
| WO1994018215A1 (en) * | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
-
1996
- 1996-07-04 EP EP96923160A patent/EP0840740B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-04 AT AT96923160T patent/ATE217010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 TW TW085108062A patent/TW427996B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 BR BR9609467A patent/BR9609467A/pt active Search and Examination
- 1996-07-04 JP JP50574897A patent/JP4084415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 AU AU63751/96A patent/AU699034B2/en not_active Ceased
- 1996-07-04 IL IL12281496A patent/IL122814A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 HU HU9802448A patent/HU221880B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-04 WO PCT/SE1996/000911 patent/WO1997003084A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-04 NZ NZ312258A patent/NZ312258A/xx unknown
- 1996-07-04 PL PL96324396A patent/PL182680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 CN CN96196720A patent/CN1069321C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 TR TR1998/00019T patent/TR199800019T1/xx unknown
- 1996-07-04 CZ CZ0002598A patent/CZ297200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 DE DE69621021T patent/DE69621021T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-04 CA CA002226758A patent/CA2226758A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-04 SK SK23-98A patent/SK283206B6/sk unknown
- 1996-07-04 EE EE9800026A patent/EE03616B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 KR KR10-1998-0700187A patent/KR100444123B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-04 US US08/737,005 patent/US5747496A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 AR ARP960103538A patent/AR003453A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-11 MY MYPI96002866A patent/MY116542A/en unknown
- 1996-08-28 SA SA96170272A patent/SA96170272B1/ar unknown
-
1998
- 1998-01-08 NO NO19980080A patent/NO310624B1/no unknown
- 1998-01-08 IS IS4647A patent/IS1790B/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2598A3 (cs) | Inhibitory agregace krevních destiček | |
| FI110687B (fi) | Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja | |
| FI101793B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP4937172B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
| US8088780B2 (en) | 5,7-disubstituted thiazolo[4,5-D]pyrimidines for the selective inhibition of chemokine receptors | |
| JP2002531567A (ja) | 新規なトリアゾロ（４，５−ｄ）ピリミジン化合物 | |
| JPH01500996A (ja) | ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物 | |
| AU8370798A (en) | Novel compounds | |
| EP0579643A1 (en) | Atp analogues | |
| US5654285A (en) | ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation | |
| KR20210032403A (ko) | 7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘의 포스페이트 및 포스포네이트 유도체, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서의 이들의 용도 | |
| EP1232172A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| RU2174518C2 (ru) | Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| TW202345819A (zh) | 雙環化合物 | |
| MXPA98000308A (en) | New plaque aggregation inhibitors | |
| UA64697C2 (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| AU648885C (en) | ATP analogues | |
| PL148969B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-/2-hydroxymethyl/quanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080704 |