TW202345819A - 雙環化合物 - Google Patents

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桑德琳 范德維爾
大衛 麥高文
雅妮克 德賓
皮耶爾 珍 瑪莉 伯納德 拉博森
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美商艾利格斯醫療公司
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Abstract

在本文中提供了式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。在本文中亦提供了用式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

Description

雙環化合物
序列陳述
本申請案含有序列表，其已以電子方式提交且其全文特此以引用方式併入本文中。序列表創建於2023年4月18日，名稱係ALIG_084.xml且大小係12 kb。
本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。本文揭示式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物、及其合成方法。本文亦揭示用式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。 說明
B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)係DNA病毒且係肝病毒科( Hepadnaviridae)之成員。HBV感染全球超過3億人，並且是肝癌和肝病（諸如慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌）的病因。雖然有批准用於藉由加強免疫系統或減緩HBV病毒複製來治療HBV的藥品，但是由於與批准藥品中的每種批准藥品相關的缺點，HBV仍是問題。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV之複製的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制HBV及/或HDV之複製。
此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。
HBV係具約3.2千鹼基(kilobase, kb)對之部分雙股環狀DNA，並被分類成八種基因型，即A至H。HBV複製路徑已有詳細研究。T.J.Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21。複製之一部分包括形成共價閉合環狀(cccDNA)形式。cccDNA的存在會在宿主生物體的一生中產生病毒再出現的風險。HBV帶原者可傳播疾病多年。估計有3億人遭受B型肝炎病毒感染，且估計每年全世界有超過750,000人死於B型肝炎。此外，經免疫抑制的個體或經歷化療的個體特別處於HBV感染再活化的風險。HBV可係急性及/或慢性。急性HBV感染可係無症狀或以有症狀的急性肝炎存在。
HBV可藉由血液、精液、及/或另一種體液傳播。此可透過直接的血液與血液接觸、不安全性行為、共用針頭、及在分娩過程期間自受感染母體傳給其嬰兒而發生。HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)最常用於篩檢是否存在此感染。目前可用藥物不會治癒HBV及/或HDV感染。相反地，該等藥物抑制病毒複製。
D型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)係DNA病毒，亦屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒。HDV只能在HBV存在下繁殖。HDV的傳播途徑類似於HBV。HDV傳播可經由同時感染HBV（共感染(coinfection)）或在除了慢性B型肝炎或B型肝炎帶原狀態(carrier state)（重複感染(superinfection)）外發生。相較於單獨感染HBV，重複感染及共感染HDV導致更嚴重的併發症。此等併發症包括：有較大可能性在急性感染中經歷肝衰竭及快速進展肝硬化，其中在慢性感染中發展肝癌的風險增加。在與B型肝炎組合下，D型肝炎在所有肝炎感染中致死率最高（為20%）。目前沒有針對D型肝炎之治癒方法或疫苗。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。如果沒有指示取代基，則意指所指示之「可選地經取代的」或「經取代的」基團可經一或多個基團（諸如1、2、或3個）取代，該一或多個基團個別且獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、氫烷基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基、醯基、氰基、鹵基、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸基、硫氰酸基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵基甲磺醯基、三鹵基甲磺醯胺基、胺基、經單取代的胺、經二取代的胺、未經取代的C-醯胺基(C 1-3烷基)、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-OH、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-(未經取代的烷氧基)、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-(未經取代的C-羧基)、-O-(C 1-3烷基)-O-(未經取代的C-醯胺基)、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-NH 2、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-NH(未經取代的C 1-4烷基)、-O-(未經取代的C 1-4烷基)-N(未經取代的C 1-4烷基) 2、及未經取代的-O-(未經取代的C 1-4烷基)-CN。
如本文中所使用，「C a至C b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C 1至C 4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-、及(CH 3) 3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當在本文中出現諸如「1至20」之數值範圍時，係指給定範圍中之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍之用語「烷基」之出現）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C 1-C 4烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C 1-C 4烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C 2-4烯基、C 2-6烯基、或C 2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C 2-4炔基、C 2-6炔基、或C 2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和之（無雙鍵或參鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但如果有超過一個雙鍵，雙鍵不可形成遍及所有環之完全非定域π-電子系統（否則基團將為如在本文中定義之「芳基(aryl)」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳族環系統（包括兩個碳環狀環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中皆具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基、或C 6芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、㖕啉、及三𠯤。雜芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻𠯤、2H-1,2-㗁𠯤、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌𠯤、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三㗁烷、六氫-1,3,5-三𠯤、咪唑啉、咪唑啶、異㗁唑啉、異㗁唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、㗁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、 啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫 啉、硫 啉亞碸、硫 啉碸、及其苯并稠合類似物（例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異㗁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基((heterocyclyl)alkyl)」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH 2-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、及伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。低級伸烷基可藉由用以「經取代(substituted)」之定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。進一步，當低級伸烷基經取代時，低級伸烷基可藉由用環烷基（例如， ）置換同一碳上的兩個氫而經取代。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式-OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。在一些情況下，烷氧基可係-OR，其中R係未經取代的C 1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經羥基置換的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、及2,2-二羥乙基。羥烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、及乙氧基乙基。烷氧基烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基及O-單環環烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。在一些情況下，鹵烷氧基可係-OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C 1-4烷基。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟-2-乙氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代的環丙基、經氟取代的環丙基、經氯取代的環丁基、及經氟取代的環丁基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。
「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO 2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。
「三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X 3CSO 2-」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X 3CS(O) 2N(R A)-」基團，其中各X係鹵素，且R A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指-NH 2基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指-OH基團。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指-N 3基團。
「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。
「氰硫基(thiocyanato)」係指「-SCN」基團。
「異硫氰基(isothiocyanato)」係指「-NCS」基團。
「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。
「羰基(carbonyl)」係指-C(=O)-基團。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO 2N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO 2N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代或未經取代的。
「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺硫甲醯基可係經取代或未經取代的。
「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺硫甲醯基可係經取代或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代或未經取代的。
「經單取代的胺(mono-substituted amine)」係指「-NHR A」，其中R A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NHR A，其中R A可係未經取代的C 1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。
「經二取代的胺(di-substituted amine)」係指「-NR AR B」，其中R A及R B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代之胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NR AR B，其中R A及R B可獨立地係未經取代的C 1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
當未指定取代基數目時（例如，鹵烷基），則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C 1-C 3烷氧基苯基(C 1-C 3alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同的含有一、二、或三個原子之烷氧基。
如本文中所使用，除非另有指示，否則用於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見Biochem.11:942-944 (1972)）。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C 1-C 7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。
除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化（尤其在隨附申請專利範圍中）應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」同義，且係包括性(inclusive)或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「至少具有(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於(includes but is not limited to)」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解讀。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。
應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-構形、或(S)-構形、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可係氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。 化合物
本文所揭示之一些實施例係關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： (I) 其中：R 1可係選自 、 、 、 、 、 、及 ；R 2可係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ；X 1A、X 1B、及X 1C可係獨立地選自氫、鹵素、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代的C 1-5鹵烷基；Y 1A可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 2A可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 3A可係CH或N；Y 4A可係CH或N；Y 1B可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N（氮）；Y 2B可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N（氮）；Y 3B可係CH或N（氮）；Y 4B可係CH或N（氮）；Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；Y 1D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N（氮）；Y 2D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N（氮）；Y 3D可係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；Y 1E、Y 1F、及Y 1G可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；Y 1H、Y 2H、Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；R A1可係氫、未經取代或經取代的C 1-5烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自下列之基團取代：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、-O-P(=O)(OH) 2、未經取代的5員或6員單環雜環基、及由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基；R A2可係-CH 3或-CD 3；R A3可係-NH 2、-NH(未經取代或經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代或經取代的C 1-5烷基) 2、-NH(未經取代或經取代的C 3-6單環環烷基)、未經取代或經取代的5員單環雜芳基、未經取代或經取代的6員單環雜芳基、或未經取代或經取代的4至6員單環雜環基；R A4可係未經取代或經取代的C 1-5烷基、未經取代的C 1-5鹵烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基、-C(=O)OH、及-C(=O)NH 2之基團取代；且R A5可係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-C(=O)OH、-CH=CH 2、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當單環C 3-6環烷基經取代時，C 3-6環烷基可經一或多個羥基基團取代。
在各種實施例中，式(I)中之R 1可係選自 、 、 、 、 、 、及 。在一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。在另一實施例中，R 1可係 。
在各種實施例中，式(I)中之R 2可係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ，其中變數X 1A、X 1B、X 1C、Y 1A、Y 2A、Y 3A、Y 4A、Y 1B、Y 2B、Y 3B、Y 4B、Y 1C、Y 2C、Y 3C、Y 4C、Y 1D、Y 2D、Y 3D、Y 1E、Y 1F、Y 1G、Y 1H、Y 2H、Y 3H、Y 4H、Y 5H、Y 6H、R A1、R A2、R A3、R A4、及R A5可如本文中別處所定義。
在一些實施例中，式(I)中之R 2可係 ，其中R A1可係未經取代的C 1-5烷基。例如，R A1可係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、或支鏈戊基。在又其他實施例中，式(I)中之R 2可係 ，其中R A1可係經取代的C 1-5烷基。如本文中所提供，R A1之C 1-5烷基可經下列取代：一或多個羥基基團（諸如1、2、或3個羥基基團）、一或多個-NH 2基團（例如，1、2、或3個-NH 2基團）、一或多個未經取代的C 1-5烷氧基基團（諸如1、2、或3個烷氧基基團）、一或多個未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)基團（諸如1、2、或3個-NH(未經取代的C 1-5烷基)基團）、一或多個-N(未經取代的C 1-5烷基) 2（例如，1、2、或3個-N(未經取代的C 1-5烷基) 2基團）、一或多個-C(=O)NH 2（例如，1或2個-C(=O)NH 2基團）、一或多個-O-P(=O)(OH) 2（例如，1或2個-O-P(=O)(OH) 2基團）、一或多個未經取代的5員或6員單環雜環基（例如，1、2、或3個未經取代的5員或6員單環雜環基）、及/或由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之一或多個5員或6員單環雜環基（例如，各自獨立地經1、2、或3個未經取代的C 1-4烷基基團取代之1、2、或3個5員或6員單環雜環基）。
經一或多個羥基基團取代之例示性C 1-5烷基包括-CH 2CH 2OH、 -CH 2CH(CH 3)OH、及-CH 2CH(OH)CH 2(OH)。如本文中所提供，R A1之C 1-5烷基可由一或多個-NH 2基團、一或多個-NH(未經取代的C 1-5烷基)基團、及/或一或多個-N(未經取代的C 1-5烷基) 2基團取代。例如，R A1可係-(CH 2) 1-4NH 2、-(CH 2) 1-4NH(未經取代的C 1-5烷基)、或-(CH 2) 1-4N(未經取代的C 1-5烷基) 2。經一或多個未經取代的C 1-5烷氧基基團取代之C 1-5烷基之實例包括-CH 2CH 2OCH 3及-CH 2CH(CH 3)OCH 3。經-C(=O)NH 2取代之C 1-5烷基之實例係-CH 2-C(=O)NH 2。經-O-P(=O)(OH) 2取代之C 1-5烷基之實例係-CH 2CH(O-P(=O)(OH) 2)(CH 3)。在一些實施例中，R A1可係經選自以下之一個部分取代之C 1-5烷基：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、及-O-P(=O)(OH) 2。例如，R A1可係-(CH 2) 1-4OH、-(CH 2) 1-2CH(CH 3)(OH)、 -CH 2CH(OH)CH 2(OH)、-(CH 2) 1-4NH 2、-(CH 2) 1-4NH(未經取代的C 1-5烷基)、或-(CH 2) 1-4N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-(CH 2) 1-4OCH 3、-(CH 2) 1-4C(=O)NH 2、-(CH 2) 1-4(O-P(=O)(OH) 2)、及-(CH) 1-2CH(O-P(=O)(OH) 2)(CH 3)。在一些實施例中，R A1可係C 1-5烷基，其經未經取代的5員或6員單環雜環基及/或由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基取代。可在C 1-5烷基上經取代之例示性5員或6員單環雜環基取代包括吡咯啶基、哌啶基、 啉基、1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮、2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮基、吡唑酮基、及哌𠯤基。在其他實施例中，式(I)中之R 2可係 ，其中R A1可係未經取代的單環C 3-6環烷基。在再又其他實施例中，式(I)中之R 2可係 ，其中R A1可係經取代的單環C 3-6環烷基，其經下列取代：一或多個基團（諸如1、2、或3個羥基基團）、一或多個-NH 2基團（例如，1、2、或3個-NH 2基團）、一或多個未經取代的C 1-5烷氧基基團（諸如1、2、或3個烷氧基基團）、一或多個未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)基團（諸如1、2、或3個-NH(未經取代的C 1-5烷基)基團）、一或多個-N(未經取代的C 1-5烷基) 2（例如，1、2、或3個-N(未經取代的C 1-5烷基) 2基團）、一或多個-C(=O)NH 2（例如，1或2個-C(=O)NH 2基團）、一或多個-O-P(=O)(OH) 2（例如，1或2個-O-P(=O)(OH) 2基團）、一或多個未經取代的5員或6員單環雜環基（例如，1、2、或3個未經取代的5員或6員單環雜環基）、及/或由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之一或多個5員或6員單環雜環基（例如，各自獨立地經1、2、或3個未經取代的C 1-4烷基基團取代之1、2、或3個5員或6員單環雜環基）。
單環C 3-6環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在一些實施例中，R A1可係經取代的單環C 3-6環烷基，其經選自以下之一個部分取代：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、及-N(未經取代的C 1-5烷基) 2。在一些實施例中，R A1可係環丁基，其經選自以下之部分取代：羥基、-NH 2、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、及-N(未經取代的C 1-5烷基) 2。在一些實施例中，R A1可係氫。
在一些實施例中，Y 1A、Y 2A、Y 3A、及Y 4A可各自係CH。在其他實施例中，Y 1A、Y 2A、Y 3A、及Y 4A中之一者可係N。在又其他實施例中，Y 1A、Y 2A、Y 3A、及Y 4A中之二或三者可係N。在一些實施例中，Y 1A可係C-CHF 2、C-F、或C-Cl；且Y 2A、Y 3A、及Y 4A可各自係CH。在一些實施例中，Y 2A可係C-鹵素。在其他實施例中，Y 2A可係C-OCH 3。在一些實施例中，Y 2A可係C-鹵素；且Y 1A、Y 3A、及Y 4A可各自係CH。在一些實施例中，Y 2A可係C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)。在其他實施例中，Y 2A可係C-OCH 3；且Y 1A、Y 3A、及Y 4A可各自係CH。在其他實施例中，Y 2A可係C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)；且Y 1A、Y 3A、及Y 4A可各自係CH。R 2之實例包括下列 、 、 、 、 、及 。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在各種實施例中，Y 1B可係CH、C-Cl、或N；Y 2B可係CH、C-Cl、C-OCH 3、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 3B可係CH或N；Y 4B可係CH或N；且R A2可係-CH 3或-CD 3。在一些實施例中，Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。 .在其他實施例中，Y 1B、Y 3B、及Y 4B中之至少一者可係N（氮）。作為一實例，Y 1B、Y 3B、及Y 4B中之一者可係N，使得 之環可係吡啶基。環（其中Y 1B、Y 3B、及Y 4B中之至少一者係氮）之其他實例包括嗒𠯤、嘧啶及吡𠯤。在一些實施例中，Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。在其他實施例中，Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B中之一者可係N。在又其他實施例中，Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B中之二或三者可係N。在一些實施例中，Y 1B可係C-CHF 2、C-F、或C-Cl；且Y 2B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。在一些實施例中，Y 2B可係C-鹵素。在其他實施例中，Y 2B可係C-OCH 3。在又其他實施例中，Y 2B可係C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)。在一些實施例中，Y 2B可係C-鹵素（諸如C-Cl）；且Y 1B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。在其他實施例中，Y 2B可係C-OCH 3；且Y 1B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。在又其他實施例中，Y 2B可係C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)；且Y 1B、Y 3B、及Y 4B可各自係CH。例示性R 2基團包括 、 、 、 、 、及 。
在另一實施例中，在式(I)中之R 2可係 。在一些實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各獨立地係CH或N（氮）；且R A3可係-NH 2、-NH(未經取代或經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代或經取代的C 1-5烷基) 2、-NH(未經取代或經取代的C 3-6單環環烷基)、未經取代或經取代的5員單環雜芳基、未經取代或經取代的6員單環雜芳基、或未經取代或經取代的4至6員單環雜環基。在一些實施例中，R A3可係-NH 2。在其他實施例中，R A3可係-NH(未經取代的C 1-5烷基)。在又其他實施例中，R A3可係-NH(經取代的C 1-5烷基)。在再又其他實施例中，-N(未經取代的C 1-5烷基) 2。在一些實施例中，R A3可係-N(經取代的C 1-5烷基) 2。C 1-5烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、或支鏈戊基。當C 1-5烷基經取代時，C 1-5烷基可經一或多個羥基基團，例如1、2、或3個羥基基團取代。例如， -NH(CH 2) 1-5OH、-NH(CH 2) 1-4CH(OH)(CH 3)、-NH(CH 2) 1-3CH(OH)CH 2(CH 3)、-NH(CH 2) 1-3CH(OH)CH 2(OH)、或-NH((CH 2) 1-5OH) 2。如本文中所提供，R A3可係未經取代或經取代的5員或6員雜芳基。在一些實施例中，R A3可係未經取代或經取代的5員單環雜芳基。在其他實施例中，R A3可係未經取代或經取代的6員單環雜芳基。在一些情況下，5員及/或6員單環雜芳基可包括1、2、或3個雜原子，諸如N（氮）、O（氧）、及/或S（硫）。在一些實施例中，R A3可係包括1或2個氮之未經取代或經取代的5員或6員單環雜芳基。合適的5員單環雜芳基之非限制性實例包括吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、及四唑基。6員單環雜芳基之實例包括吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基。在一些實施例中，R A3可係未經取代或經取代的4員單環雜環基。在其他實施例中，R A3可係未經取代或經取代的5員單環雜環基。在又其他實施例中，R A3可係未經取代或經取代的6員單環雜環基。在一些情況下，4至6員單環雜環基可包括1、2、或3個雜原子N（氮）、O（氧）、及/或S（硫）。在一些實施例中，R A3可係包括1或2個氮之未經取代或經取代的4至6員單環雜環基。合適的4至6員單環雜環基之非限制性實例包括吖呾基、吡咯啶基、 啉基、1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮基、2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮基、吡唑酮基、及哌𠯤基。可存在於R A3之-NH(經取代的C 3-6單環環烷基)、經取代的單環雜芳基、及/或經取代的單環雜環基上之可能的取代包括鹵素、羥基、胺基、未經取代的C 1-6烷基、及未經取代的C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各自係CH，使得R 2可係 。在其他實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之至少一者可係N（氮）。當Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之至少一者係N時， 之例示性環包括吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基。在一些實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各自係CH。在其他實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之一者可係N。在又其他實施例中，Y 2C係CH、C-F、或C-Cl。在再又其他實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之二或三者可係N。在一些實施例中，Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之一者可係C-(鹵素)。R 2之實例包括下列 、 、 、 、 、及 。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在又另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在各種實施例中，Y 1D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N；Y 2D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N；Y 3D可係CH、C-(鹵素)、或N；R A4可係未經取代或經取代的C 1-5烷基、未經取代的C 1-5鹵烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基、-C(=O)OH、及-C(=O)NH 2之基團取代；且R A5可係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-C(=O)OH、-CH=CH 2、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當單環C 3-6環烷基經取代時，C 3-6環烷基可經一或多個羥基基團取代。
在一些實施例中，Y 1D、Y 2D、及Y 3D可各自係CH。在其他實施例中，Y 1D及Y 2D中之一者可係CH；Y 1D及Y 2D中之另一者可係C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3；且Y 3D可係CH。在又其他實施例中，Y 1D及Y 2D中之一者可係CH；Y 1D及Y 2D中之另一者可係C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3；且Y 3D可係N（氮）。C-(鹵素)之鹵素可係F、Cl、Br、或I。在一些實施例中，Y 2D可係N。在一些實施例中，Y 3D可係N。在一些實施例中，Y 2D及Y 3D可各自係N。在一些實施例中，Y 1D及/或Y 2D之C-(鹵素)可係C-F或C-Cl。在一些實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5烷基。在其他實施例中，R A4可係經取代的C 1-5烷基。在又其他實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5鹵烷基。在再又其他實施例中，R A4可係未經取代的環丙基、未經取代的環丁基、未經取代的環戊基、或未經取代的環己基。在一些實施例中，R A4可係經取代的單環C 3-6環烷基，其經一或多個（諸如1、2、或3個）羥基基團取代。R A4之C 1-5烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、或支鏈戊基。如本文中所提供，R A4之C 1-5烷基可經以下取代：一或多個羥基基團（諸如1、2、或3個羥基基團）、一或多個-C(=O)OH基團（諸如1、2、或3個-C(=O)OH基團）、及/或一或多個-C(=O)NH 2基團（諸如1、2、或3個-C(=O)NH 2基團）。
經一或多個羥基基團、一或多個-C(=O)OH基團、及/或一或多個-C(=O)NH 2基團取代之例示性C 1-5烷基包括-CH 2CH 2OH、-CH(CH 3)OH、-CH 2CH(CH 3)OH、-CH 2C(=O)NH 2、-CH 2CH 2C(=O)NH 2、-CH(CH 3)C(=O)NH 2、-CH 2CH(CH 3)C(=O)NH 2 、-CH 2C(=O)OH、-CH 2CH 2C(=O)OH、-CH(CH 3)C(=O)OH、及-CH 2CH(CH 3)C(=O)OH。
C 1-5鹵烷基之實例包括-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、 -C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、 -CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、及-CH 2CH 2CH 2Cl。
在一些實施例中，R A5可係氫。在一些實施例中，R A5可係鹵素、-CN、-OH、或-NH 2。在又其他實施例中，R A5可係-C(=O)OH。在再又其他實施例中，R A5可係-CH=CH 2。在一些實施例中，R A5可係未經取代的C 1-5烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、或支鏈戊基。在其他實施例中，R A5可係未經取代的C 3-6環烷基。在其他實施例中，R A5可係經取代的單環C 3-6環烷基，其經一或多個（例如，1、2、或3個）羥基基團取代。R A5之環烷基可係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在各種實施例中，Y 1E可係CH。在其他各種實施例中，Y 1E可係N（氮）。在一些實施例中，R A4可係未經取代或經取代的C 1-5烷基。在其他實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5鹵烷基。在又其他實施例中，R A4可係未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基。例如，R A4可係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、支鏈戊基、-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、 -CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、 -CH 2CH 2CH 2Cl、環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。可存在於經取代的單環C 3-6環烷基上之可能的取代包括鹵素、羥基、未經取代的C 1-6烷基、及未經取代的C 1-6鹵烷基，且可存在於經取代的C 1-5烷基上之可能的取代包括鹵素、羥基、及未經取代的C 1-6鹵烷基。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在一些實施例中，Y 1F可係CH。在其他實施例中，Y 1F可係N（氮）。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。在一些實施例中，式(I)可係 。在其他實施例中，式(I)中之R 2可係 。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 ，其中Y 1H、Y 2H、Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）。在一些實施例中，Y 1H及Y 2H中之一者可係N。在其他實施例中，Y 1H及Y 2H中之各者可係N。在一些實施例中，包括本段落之實施例，Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H中之一者可係N。在其他實施例中，包括本段落之實施例，Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H中之兩者可係N。在又其他實施例中，包括本段落之實施例，Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H中之三或四者可係N。 之實例包括 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 、 、或 ，其中X 1A、X 1B、及X 1C可係獨立地選自氫、鹵素（F、Cl、及Br）、未經取代的C 1-5烷基（諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基（直鏈及支鏈版本）、及未經取代的C 1-5鹵烷基(-CF 3、-CCl 3、-CHF 2 、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、 -CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl)。在一些實施例中，R 2可係 。在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 或 。在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 、 、或 。在另一實施例中，式(I)中之R 2可係 。
在一些實施例中，R 2可係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ，其中各者可選地經一或多個獨立地選自以下之部分（1、2、或3個部分）取代：鹵素、羥基、胺基、未經取代的C 1-6烷基、及未經取代的C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，碳上之氫可經鹵素、羥基、胺基、未經取代的C 1-6烷基、或未經取代的C 1-6鹵烷基置換，及/或NH基團之氫可經未經取代的C 1-6烷基或未經取代的C 1-6鹵烷基置換。在本文中提供了合適的鹵素、未經取代的C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基，且包括F、Cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基（直鏈或支鏈）、己基（直鏈或支鏈）、-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CH 2F、 -CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl。例示性R 2基團包括 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係選自 、 、 、 、 、 、及 ；R 2可係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ；X 1A、X 1B、及X 1C可係獨立地選自氫、鹵素、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代的C 1-5鹵烷基；Y 1A可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、或N；Y 2A可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、或N；Y 3A可係CH或N；Y 4A可係CH或N；Y 1B可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、或N（氮）；Y 2B可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、或N（氮）；Y 3B可係CH或N（氮）；Y 4B可係CH或N（氮）；Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；Y 1D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N（氮）；Y 2D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N（氮）；Y 3D可係CH或N（氮）；Y 1E、Y 1F、及Y 1G可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N（氮）；R A1可係未經取代或經取代的C 1-5烷基或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基及未經取代的C 1-5烷氧基之基團取代；R A2可係-CH 3或-CD 3；R A3可係未經取代或經取代的5員單環雜芳基或未經取代或經取代的5員單環雜環基；R A4可係未經取代或經取代的C 1-5烷基、未經取代的C 1-5鹵烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基、-C(=O)OH、及-C(=O)NH 2之基團取代；且R A5可係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-C(=O)OH、-CH=CH 2、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當單環C 3-6環烷基經取代時，C 3-6環烷基可經一或多個羥基基團取代。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係選自 、 、 、 、 、 、及 ；R 2可係選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ；X 1A、X 1B、及X 1C可係獨立地選自氫、鹵素、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代的C 1-5鹵烷基；Y 1A可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 2A可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 3A可係CH或N；Y 4A可係CH或N；Y 1B可係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 2B可係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N；Y 3B可係CH或N；Y 4B可係CH或N；Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N；Y 1D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N；Y 2D可係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N；Y 3D可係CH、C-(鹵素)、或N；Y 1E、Y 1F、及Y 1G可各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N；R A1可係未經取代或經取代的C 1-5烷基或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基、未經取代的C 1-5烷氧基、-C(=O)NH 2、及-O-P(=O)(OH) 2之基團取代；R A2可係-CH 3或-CD 3；R A3可係-NH(未經取代或經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代或經取代的C 1-5烷基) 2、未經取代或經取代的5員單環雜芳基、或未經取代或經取代的4至6員單環雜環基；R A4可係未經取代或經取代的C 1-5烷基、未經取代的C 1-5鹵烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當C 1-5烷基及單環C 3-6環烷基經取代時，C 1-5烷基及C 3-6環烷基可經一或多個選自羥基、-C(=O)OH、及-C(=O)NH 2之基團取代； 且R A5可係選自氫、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、-C(=O)OH、-CH=CH 2、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當單環C 3-6環烷基經取代時，C 3-6環烷基可經一或多個羥基基團取代。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；R 2可係 ；Y 1A可係CH或N；Y 2A可係CH或N；Y 3A係CH或N；Y 4A係CH或N；且R A1可係經取代的C 1-5烷基或經取代的單環C 3-6環烷基。在本段落之一些實施例中，Y 1A可係CH；Y 2A可係CH；Y 3A係CH；且Y 4A係CH。在本段落之其他實施例中，Y 1A可係CH；Y 2A可係N；Y 3A係CH；且Y 4A係CH。在本段落之又其他實施例中，Y 1A可係N；Y 2A可係CH；Y 3A係N；且Y 4A係CH。在本段落之一些實施例中，R A1可係經取代的C 1-5烷基。在本段落之一些實施例中，R A1可係C 1-5烷基，其經以下取代：羥基、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、-O-P(=O)(OH) 2、未經取代的5員或6員單環雜環基、或由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基。
在本段落之一些實施例中，R A1可係經羥基取代之C 1-5烷基，諸如-CH 2CH 2OH、-CH 2CH(CH 3)OH、及 -CH 2CH(OH)CH 2(OH)。在本段落之一些實施例中，R A1可係單環C 3-6環烷基。在本段落之其他實施例中，R A1可係經取代的單環C 3-6環烷基（諸如環丁基），其經羥基、-NH 2、或-N(未經取代的C 1-5烷基) 2取代。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；R 2可係 ；且R A3可係R A3係-NH 2、-NH(未經取代的或經取代的C 1-5烷基)、-NH(未經取代的或經取代的C 3-6單環環烷基)、未經取代的或經取代的5員單環雜芳基、或未經取代的或經取代的4至6員單環雜環基。在本段落之一些實施例中，R A3可係 -NH 2。在本段落之其他實施例中，R A3可係-NH(未經取代的C 1-5烷基)。在本段落之又其他實施例中，R A3可係-NH(經羥基取代的C 1-5烷基)，例如，R A3可係-NH(經取代的C 1-5烷基)。在本段落之再又其他實施例中，R A3可係-NH(未經取代的C 3-6單環環烷基)。在本段落之一些實施例中，R A3可係-NH(經取代的C 3-6單環環烷基)，諸如-NH(經羥基取代的C 3-6單環環烷基)。在本段落之其他實施例中，R A3可係未經取代或經取代的5員單環雜芳基。例如，R A3可係經未經取代的C 1-4烷基取代之5員單環雜芳基。在本段落之又其他實施例中，R A3可係經取代的4至6員單環雜環基。在本段落之再又其他實施例中，R A3可係經取代的4至6員單環雜環基。在本段落之一些實施例中，R A3可係由羥基及/或未經取代的C 1-4烷基取代之4至6員單環雜環基。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；且R 2可係 。在本段落之一些實施例中，Y 1D可係CH或C-(鹵素)；Y 2D可係CH、C-(鹵素)、或C-CH 3；且Y 3D可係CH。在本段落之其他實施例中，Y 1D可係CH；Y 2D可係CH；且Y 3D可係N。在本段落之又其他實施例中，Y 1D可係CH；Y 2D可係N；且Y 3D可係CH。在本段落之再又其他實施例中，Y 1D可係CH；Y 2D可係N；且Y 3D可係N。在本段落之一些實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5烷基。在本段落之其他實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5鹵烷基。在本段落之一些實施例中，R A5可係氫。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；且R 2可係 。在本段落之一些實施例中，Y 1D可係CH或C-(鹵素)；Y 2D可係CH、C-(鹵素)、或C-CH 3；且Y 3D可係CH。在本段落之一些實施例中，Y 1D可係CH；Y 2D可係CH、C-(鹵素)、或C-CH 3；且Y 3D可係CH。在本段落之一些實施例中，Y 1D可係CH；Y 2D可係C-(鹵素)；且Y 3D可係CH。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；且R 2可係 。在本段落之一些實施例中，Y 1E可係CH。在本段落之一些實施例中，R A4可係未經取代的C 1-5烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；且R 2可係 。在本段落之一些實施例中，Y 2H、Y 4H、及Y 5H各自係CH；且Y 1H、Y 3H及Y 6H可各自係N。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；R 2可係 。在本段落之一些實施例中，Y 1B可係CH或N；Y 2B可係CH、C-鹵素、C-(NH 2)、或N；Y 3B可係CH；且Y 4B可係CH或N。在本段落之一些實施例中，Y 1B可係CH；Y 2B可係CH、C-鹵素、或C-(NH 2)；Y 3B可係CH；且Y 4B可係CH。在本段落之其他實施例中，Y 1B可係N；Y 2B可係N；Y 3B可係CH；且Y 4B可係CH。在本段落之又其他實施例中，Y 1B可係CH；Y 2B可係CH；Y 3B可係CH；且Y 4B可係N。在本段落之一些實施例中，R A2可係-CH 3。在本段落之一些實施例中，R A2可係-CD 3。
在一些實施例中，式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽可係：其中R 1可係 ；及R 2可係 。在本段落之一些實施例中，X 1C可係氫。在本段落之其他實施例中，X 1C可係未經取代的C 1-5烷基。
式(I)之化合物之實例包括： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之額外實例包括： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、及 、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物並非下式之化合物： ，或其醫藥上可接受之鹽。 合成
式(I)之化合物、以及本文所述者可以各種方式製備。用於製備式(I)之化合物的一般合成途徑連同用於合成本文所述之化合物的起始材料之一些實例係顯示並描述於本文中。本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠辨識對所揭示合成之修改且基於本文中之揭露設計替代途徑；所有此類修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。 方案1
式(I)之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可由式(II)之中間物製備，其中PG代表胺基保護基（諸如Boc）。PG基團可使用所屬技術領域中已知之方法自式(II)化合物切開。例如，當PG代表Boc基團時，可使用酸性條件來切割PG，例如在HCl存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二㗁烷）中或在三氟甲磺酸銅存在下。式(III)中間物與合適的劑之偶合可提供式(I)化合物、以及其醫藥上可接受之鹽。作為一實例，式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽可藉由使式(III)化合物與通式R 1-C(=O)-Cl之醯氯在合適的鹼（例如，三乙胺）存在下於合適的溶劑（例如，乙腈）中反應而獲得。作為一替代實例，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由使式(III)化合物與通式R 1-COOH之羧酸在合適的鹼（例如，三乙胺）存在下於合適的溶劑（例如，乙腈或DMF）中，使用合適的胺基酸偶合劑（例如，HATU或EDC）反應而獲得。可使用所屬技術領域中已知之方法自式(III)化合物製備式(I)之其他化合物、以及其醫藥上可接受之鹽。 方案2
式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）亦可自式(IV)中間物製備，其中LG代表脫離基（諸如氫硫基、甲亞碸、或鹵素（例如Cl或Br））。式(I)化合物可自式(IV)化合物（其中LG代表-SO 2CH 3）藉由在鹼（諸如二異丙基乙胺(DIPEA)或NaH）存在下於合適的溶劑（諸如THF、DMF、或乙腈）中反應3,5-二甲基-1 H-吡唑來製備。式(I)化合物可自式(IV)化合物（其中LG代表氯）藉由在鹼（例如，三乙胺、DBU、或DIPEA）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈、DMF、或THF）中，可選地在催化劑（諸如DMAP）存在下反應3,5-二甲基-1 H-吡唑來製備。 方案3
式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽（其中R 2代表苯基或雜芳基）可由式(Va)及式(Vb)之化合物製備。式(Va)及式(Vb)依次藉由使對應的雜芳基鹵化物（例如溴或碘）與鈀催化劑（例如，Pd(PPh 3) 4）在鹼（例如，Cs 2CO 3）及 二硼烷存在下於合適的溶劑或溶劑混合物（例如，1,4-二㗁烷/H 2O）中反應來產生。替代地，所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他方法可用以產生硼酸或硼酸酯（例如，Leermann et al., Org.Lett.(2011) 13, 4479-4481; Zhang et al., J.Am. Chem. Soc. (2019) 141, 9124-9128; Mfuh et al., J.Am. Chem. Soc. (2016) 138, 2985-2988)。 方案4
式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽可由式(VI)中間物及3,5-二甲基吡唑在三級丁基過氧化氫(TBHP)存在下於合適的溶劑（例如，乙腈）中製備。 方案5
式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽，其中R 2代表經醯胺取代的苯基或雜芳基）可自式(VIIa)酸中間物及式NH 2-R A2之胺，使用肽偶合劑（諸如HATU）在鹼（例如，二異丙基乙胺）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈或DMF）中來製備。式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽（其中R 2代表經醯胺取代的苯基或R 2代表經醯胺取代的雜芳基）可自式(VIIb)酯中間物及通式NH 2-R A2之胺於合適的溶劑（諸如乙腈）中，可選地在升高的溫度下來製備。 方案6
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中R2代表經胺取代的苯基或雜芳基）可經由Buchwald-Hartwig胺化自式(VIII)中間物及胺，使用催化劑（例如，XantPhos Pd G3）在鹼（例如，Cs 2CO 3）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二㗁烷）中來製備。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽（其中R2代表經單環雜芳基取代的苯基或雜芳基）可自式(VIII)中間物及硼酸或硼酸酯（例如，可選地經取代的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基雜芳基），使用催化劑（諸如Pd(PPh 3) 4），在鹼（諸如Cs 2CO 3）存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二㗁烷/H 2O）中來製備。描述此反應之文獻中之實例，且下列參考文獻係實例：Fan, et al., Org.Lett.(2015) 17, 5934-5937; Sheng et al. Org.Lett.(2008) 10, 4109-4112。 方案7
式(IIb)中間物可自式(IX)化合物使用乙酸銨於合適的溶劑（諸如乙醇）中來製備以得到式(X)中間物。用鹼（諸如NaH）於合適的溶劑（諸如THF）中，接著隨後添加通式R 2-NCS之異硫氰酸酯處理式(X)中間物可得到式(XI)中間物。式(XI)中間物可隨後用碘甲烷或任何烷基鹵化物在鹼（諸如DBU）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中烷基化以得到式(IIb)化合物。 方案8
式(III)中間物可自式(XI)化合物使用碘甲烷或溴甲烷在鹼（諸如DBU）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中製備以得到式(IIb)中間物。將式(IIb)中間物氧化成式(IIc)亞碸中間物可藉由用氧化劑（諸如 m-CPBA）在MgSO 4及NaOAc存在下於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中處理來達成。在鹼（諸如DIPEA）存在下，可選地在催化劑（例如DMAP）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中用3,5-二甲基吡唑處理式(IIc)中間物可得到式(III)中間物。 方案9
式(IV)中間物（其中脫離基LG代表甲亞碸）可自式(VI)中間物使用碘甲烷或溴甲烷在鹼（例如，DBU）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中製備以得到式(XIV)中間物。將式(XIV)中間物氧化成式（IV，LG係亞碸）亞碸中間物可使用氧化劑（諸如 m-CPBA）在MgSO 4及NaOAc存在下於合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中來達成。 方案10
式(IV)中間物（其中脫離基LG係氯）可自式(VI)中間物使用硫光氣或硫醯氯於合適的溶劑（諸如THF）中來製備。 方案11
式(VI)中間物可自式(XV)中間物在鹼（諸如NaH）存在下於合適的溶劑（例如，THF）中，接著隨後添加通式R 2-NCS之異硫氰酸酯來製備，以得到式(XVI)中間物。式(XVI)中間物之Boc基團可在酸（例如，HCl或TFA）存在下於合適的溶劑（例如，1,4-二㗁烷）中去保護，以得到式(XVII)中間物。式(VI)之中間物可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的數條件自式(XVII)之中間物製備。
式(VI)之其他化合物可藉由使式(XVII)化合物與通式R 1-C(=O)-Cl之醯氯在鹼（例如，Et 3N）存在下於合適的溶劑（例如，DMF）（包括所屬技術領域中具有通常知識者已知之鹼及溶劑者）中反應來獲得。式(VI)化合物可藉由使式(XVII)化合物與通式R 1-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑（諸如HATU）存在下於合適的溶劑中反應來獲得。式(VI)之額外化合物可使用所屬技術領域中已知之方法自式(XVII)化合物製備。 方案12
式(VI)中間物可自式(XVIII)中間物按照所屬技術領域中已知的條件，諸如用以將式(XVII)中間物轉化為式(VI)中間物之條件來製備。例如，式(XIX)中間物可藉由使式(XVIII)化合物與通式R 1-C(=O)-Cl之醯氯在鹼存在下於合適的溶劑中反應來獲得。式(XIX)之額外化合物可藉由使式(XVIII)化合物與通式R 1-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑（諸如HATU）存在下於合適的溶劑中反應來獲得。合適的溶劑係所屬技術領域中具有通常知識者已知及/或本文所述。
式(XX)中間物可自式(XI)中間物在乙酸銨存在下，於合適的溶劑（諸如乙醇）中來製備。式(VI)中間物可自式(XX)中間物在鹼（例如，NaH）存在下於合適的溶劑（例如，THF）中，接著添加通式R 2-NCS之異硫氰酸酯來製備。式(XX)中間物可用硫光氣/NMM在合適的溶劑（諸如二氯甲烷）中處理，以得到中間異硫氰酸酯，其可藉由使用通式NH 2-R 2之胺，在鹼（諸如三乙胺）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈）中轉化為式(VI)中間物。 方案13
式(II)中間物（其中PG可係保護基，諸如Boc）可自式(XXI)中間物使用式(XXII)之胍衍生物，在鹼（諸如DBU）存在下於合適的溶劑（諸如CH 3CN）中來製備以得到式(XXIII)中間物。式(XXIII)中間物可用以使用所屬技術領域中已知的方法獲得式(II)中間物。作為一實例，式(XXIII)中間物可在TMEDA及Cu(OAc) 2存在下與通式R 2-B(OH) 2之芳基或雜芳基硼酸反應，以得到式(II)中間物，其中R 2代表苯基、單環雜芳基、或稠合雙環雜芳基。 方案14
式(XI)中間物可自式(XV)中間物使用所屬技術領域中已知的方法，例如藉由將式(XV)中間物用硫光氣及NMM在合適的溶劑（諸如THF）中處理來獲得。用通式R 2-NH 2之胺處理式(XXIV)中間物得到式(XI)中間物，其中PG代表Boc基團。 方案15
式(III)中間物可自式(I1)之氯- N-Boc-胺基吡啶羧酸中間物使用鹼（諸如三乙胺）在2-氯-N-甲基碘化吡啶鎓存在下於合適的溶劑中（例如乙腈）製備以得到式(I2)中間物。式(I2)中間物可使用通式R 2-NH 2之胺在合適的溶劑（例如，乙酸）中轉化為式(XXV)中間物。將式(XXV)中間物與1,1'-硫羰基二咪唑(TCDI)在DMF中反應可得到式(XXVI)硫基中間物，其可使用硫光氣或硫醯氯在合適的溶劑（諸如1,4-二㗁烷）中轉化成式(XXVII)中間物。用3,5-二甲基吡唑處理式(XXVII)中間物可得到式(XXVIII)中間物。式(XXVIII)中間物可使用Pd催化劑（例如，Pd(Ph 3) 4）在合適的溶劑（諸如二㗁烷/水）中與甲基硼酸反應以得到式(XXIXa)中間物。式(XXIXa)中間物可藉由催化性氫化使用H 2在催化劑（例如Pt/C）存在下於適當的溶劑（例如，乙酸/THF/乙醇）中轉化為式(III)中間物。 方案15
式(Va)中間物可自式(XXIX)中間物（其中LG代表脫離基（諸如氫硫基、甲亞碸、或鹵素（例如，氯或溴）））製備。式(XXIX)中間物可在鹼（諸如二異丙基乙胺）存在下於合適的溶劑（諸如乙腈）中與3,5-二甲基-1H-吡唑反應，以得到式(XXX)中間物。將式(XXX)之溴中間物轉化為式(Va)之硼酸酯中間物可使用雙( 醇根基)二硼在催化劑（諸如Pd(dppf)Cl 2）存在下在鹼（諸如KOAc）存在下於合適的溶劑（例如，1,4-二㗁烷）中來達成。 方案16
式(Vb)中間物可自式(XXX)中間物使用雙( 醇根基)二硼，在鹼（例如，KOAc）及Pd(dppf)Cl 2存在下於合適的溶劑（諸如1,4-二㗁烷及水）中製備以獲得式(Vb)中間物。 方案17
式(XXXI)中間物可自式(IV)中間物使用水合肼在適當的溶劑（諸如乙醇）中來製備。式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之後續形成可藉由使式(XXXI)中間物與乙醯丙酮在極性溶劑（例如，乙醇）中在（多個）升高的溫度下反應來實現。 方案18
替代地，式(XXXI)中間物可自式(VI)中間物使用氧化劑（諸如於乙酸中的AcOOH 35%）或尿素過氧化物，在水合肼存在下於適當的溶劑（諸如異丙醇）中來製備。式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）之後續形成可藉由使式(XXXI)中間物與乙醯丙酮在極性溶劑（例如，異丙醇）中在（多個）升高的溫度下反應來實現。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可係用於溶解將藉由注射、攝取、或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。本領域中存在多種投予化合物的技術，包括但不限於口服、直腸、外用、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
亦可以外用而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠程序。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。 使用方法
本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。
本文中揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV之複製的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制HBV及/或HDV複製的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制HBV及/或HDV複製的用途。
在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝硬化之方法，該方法可包括向患有肝硬化的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝硬化的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於以有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療肝硬化的藥劑中使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝硬化的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝癌（諸如肝細胞癌）之方法，該方法可包括向患有肝癌的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝癌的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的用途。
本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝衰竭之方法，該方法可包括向患有肝衰竭的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝衰竭的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝衰竭的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝衰竭的用途。
各種用於判定用於治療HBV及/或HDV感染的方法的有效性的指標亦係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適的指標之實例包括，但不限於由HBV DNA（或負荷）（例如，在血清中降低＜10 5個複本/mL）、HBV表面抗原(HBsAg)、及HBV e-抗原(HBeAg)降低所指示之病毒負荷降低；血漿病毒負荷降低；病毒複製降低；至血清轉化（患者血清中偵測不到病毒）之時間降低；對治療具有持續性病毒反應之比率增加；肝功能改善；及/或臨床結果中發病率或死亡率降低。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是人類。在一些實施例中，對象係人類。
用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於本文所提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效達成持續的病毒反應，例如在治療完成後達到持續病毒反應12個月的量。
臨床診斷有HBV及/或HDV感染的對象包括「未經治療的(naïve)」對象（例如，在先前未治療HBV及/或HDV的對象）及已經先前治療HBV及/或HDV失敗的對象（「治療失敗」對象）。治療失敗對象包括「無反應者(non-responder)」（未達成ALT（丙胺酸胺基轉移酶）位凖的充分降低的對象，例如未能達成在開始抗HBV及/或抗HDV療法的6個月內自基線降低大於1 log10的對象）及「復發者(relapser)」（先前治療過HBV及/或HDV的對象，其ALT位凖已增加，例如ALT＞正常上限的兩倍，並且藉由雜交分析可偵測到血清HBV DNA）。對象之進一步實例包括具有HBV及/或HDV感染的無症狀對象。
在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的治療失敗對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的無反應對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的復發對象。在一些實施例中，對象可患有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，對象可患有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，對象可患有肝硬化。在一些實施例中，該對象可為無症狀的，例如，該對象可感染有HBV及/或HDV，但不展現出任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可以是免疫功能不全的。在一些實施例中，對象可以正在經歷化療。
已用於治療HBV及/或HDV的藥劑之實例包括免疫調節劑、及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素（諸如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a）；且核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關聯的缺點中的一些缺點係不良副作用、需要皮下投予、及高成本。前述中之任一者的式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點可為較少的不良副作用、不良副作用的發作延遲及/或不良副作用的嚴重性降低。使用核苷/核苷酸治療的缺點可為抗性，包括交叉抗性的發展。
抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給感染抗一或多種抗HBV及/或抗HDV劑的HBV及/或HDV病毒株的對象。可發展出抗性的抗病毒藥劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋二吡呋酯。在一些實施例中，當對象用如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療時，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑（諸如所述的彼等）有抗性的HBV及/或HDV病毒株的發展相比，抗性HBV及/或HDV病毒株的發展被延遲。 組合療法
在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑組合用於治療及/或抑制HBV及/或HDV複製。額外劑包括但不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸（諸如反義寡核苷酸及siRNA）、核酸聚合物（NAP，諸如降低HBsAg水平的核酸聚合物）、進入抑制劑、及/或小分子免疫調節劑。額外劑之實例包括重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋二吡呋酯。NAP之實例包括但不限於REP 2139、REP 2165、以及描述於U.S. 2020/0147124 A1中之STOPS ™化合物，該專利出於描述其中所提供的STOPS ™化合物（諸如經標識為第1至392號之經修飾的寡核苷酸）之目的而特此以引用方式併入。
在一些實施例中，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑一起以單一醫藥組成物投予。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外劑之投予次序可變化。 實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。 縮寫表
縮寫 含義
h 小時
* 單一非鏡像異構物，絕對立體化學未知
rt 室溫
EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
CyH 環己烷
DCM 二氯甲烷
PE 石油醚
DIPEA 二異丙基乙胺
SFC 超臨界流體層析法
4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺
在-65℃下向草醯氯(181 g, 1.43 mol)於CH 2Cl 2(1.5L)中之溶液中添加於CH 2Cl 2(500 mL)中之DMSO (111 mL)。在攪拌1 h之後，滴加於CH 2Cl 2(500 mL)中之( R)-(1-羥基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(250 g, 1.43 mol)。攪拌2 h之後，滴加Et 3N (144 g, 1.43 mol, 198 mL)。將混合物逐漸升溫至25℃，然後在25℃下攪拌4 h。將反應藉由添加NH 4Cl (sat., aq., 2.5 L)淬熄，然後用CH 2Cl 2(2 × 2.5 L)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。將固體藉由過濾移除，並將濾液在減壓下濃縮以得到呈無色油狀物之粗產物( R)-(1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯（450 g，2.60 mol，91%產率），其不經進一步純化即用於下一步驟中。
向( R)-(1-側氧基丙-2-基)胺甲酸三級丁酯(225 g, 1.30 mol)於CH 2Cl 2(2.25 L)中之溶液中添加(乙氧甲醯基亞甲基)三苯基磷烷(429 g, 1.23 mol)。將混合物於25℃下攪拌12 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析法（PE:EA = 15:1至5:1）純化，以得到呈無色油狀物之( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊-2-烯酸乙酯（500 g，2.06 mol，79.1%產率）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 (dd, J= 15.76, 4.88 Hz, 1H) 5.89 (dd, J= 15.70, 1.56 Hz, 1H) 4.58 (br s, 1H) 4.39 (br s, 1H) 4.18 (q, J= 7.13 Hz, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.24 - 1.29 (m, 6H) ppm。
在N 2下向( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊-2-烯酸乙酯(125 g, 513 mmol)於CH 3OH (1.25 L)中之溶液中添加10% Pd/C (6.00 g)及Pd(OH) 2(6.06 g)。將懸浮液在真空下除氣並以H 2(1.04 g, 514 mmol)吹掃數次。將混合物在H 2(50 psi)下於50℃下攪拌12 h。在N 2下藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物之( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸乙酯（480 g，1.96 mol，95%產率）。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.29-4.45 (m, 1H) 4.13 (q, J= 7.13 Hz, 2H) 3.57-3.75 (m, 1H) 2.35 (t, J= 7.69 Hz, 2H) 1.66-1.84 (m, 3H) 1.43 (s, 9 H) 1.25 (t, J= 7.13 Hz, 3H) 1.14 (d, J= 6.50 Hz, 3H) ppm。
向( R)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)戊酸乙酯(480 g, 1.96 mol)於EA (2 L)中之溶液中添加於EA中之HCl (4M, 2.5L)。將該混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之( R)-4-胺基戊酸乙酯HCl（450 g，粗製），其無需純化即直接用於下一步驟中。
在25℃下向( R)-4-胺基戊酸乙酯HCl (225 g, 1.24 mol)於THF (4L)及H 2O (1L)中之混合物中添加K 2CO 3(427 g, 3.10 mol)。在添加之後，將黃色溶液在25℃下攪拌30 min。在25℃下經30 min滴加2-溴乙酸乙酯之溶液(206 g, 1.24 mol, 137 mL)。將黃色溶液在25℃下攪拌11 h。獲得呈無色油狀物之粗產物( R)-4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯（400 g，1.73 mol，70%產率），其無需處理或純化即用於下一步驟中。
將(Boc) 2O之溶液(189 g, 865 mmol, 199 mL)經30 min滴加至( R)-4-((2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯(200 g, 865 mmol)中。將黃色溶液在25℃下攪拌6 h，然後泵送至過濾器上。將濾餅用EA (1L)洗滌，並收集濾液。向濾液中添加H 2O (3 L)。將混合物用EA (2 × 5L)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 L)洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液在減壓下濃縮，以得到呈黃色油狀物之粗產物，( R)-4-((三級丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯（400 g，1.21 mol，70%產率），其無需純化即用於下一步驟中。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.06-4.22 (m, 4H) 3.54-3.93 (m, 2H) 2.26-2.55 (m, 2H) 1.71 (qd, J= 7.48, 3.69 Hz, 2H) 1.45-1.55 (m, 6H) 1.42 (s, 4H) 1.22-1.35 (m, 6H) ppm。
在N 2下於0℃向( R)-4-((三級丁氧基羰基)(2-乙氧基-2-側氧基乙基)胺基)戊酸乙酯(200 g, 603 mmol)於THF(2 L)中之混合物中添加 t-BuOK (135 g, 1.21 mol)。將黃色混合物於25℃在N 2下攪拌12 h。在低於10℃下將反應藉由添加檸檬酸水溶液（250 g於3L的H 2O中）淬熄。將混合物用EA (3 × 2.5 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(2L × 1)洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE:EA=15:1至10:1）純化，以得到呈黃色油狀物之4-乙基5-側氧基-2-( R)-甲基-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二羧酸1-(三級丁酯)（210 g，736 mmol，61%產率）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.06 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (br d, J= 19.39 Hz, 1H), 4.23 (dtt, J= 10.62, 7.07, 7.07, 3.63, 3.63 Hz, 2H), 3.64 (br d, J= 19.26 Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.18 (d, J= 15.63 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H) 1.31 (t, J= 7.13 Hz, 3H), 1.11 (d, J= 6.88 Hz, 3H) ppm。
在25℃下向4-乙基5-側氧基-2-( R)-甲基-3,6-二氫吡啶-1,4(2 H)-二羧酸1-(三級丁酯) (210 g, 736 mmol)於EA (1 L)中之溶液中滴加HCl:EA (4 M, 2 L)之溶液。將混合物在25℃下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。在25℃下將粗產物用EA (500 mL)研製30 min，以得到呈白色固體之( R)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯HCl（140 g，631 mmol，86%產率，100%純度）。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 4.29 (q, J= 6.96 Hz, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.50 Hz, 3H), 1.32 (t, J= 7.07 Hz, 3H) ppm。
將( R)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯HCl (115 g, 519 mmol)於DMF (1 L)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA (268 g, 2.08 mol, 361 mL)及T 3P（495 g，778 mmol，463 mL，50%純度）。將混合物在25℃下攪拌12 h。將反應在25℃下藉由添加水2 L淬熄。將混合物用EA (1.5 L)稀釋，並用EA (3 × 1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至10%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色油狀物之( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（130 g，259 mmol，50%產率，87%純度）。 1H NMR (CDCl 3400 MHz), δ 12.10 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.13, 1.88 Hz, 1H), 4.64-5.30 (m, 1H), 4.19-4.34 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.81 (br dd, J= 12.13, 2.75 Hz, 1H), 2.58 (br d, J= 14.76 Hz, 1H), 2.24 (br d, J= 16.01 Hz, 1H), 1.32 (t, J= 7.13 Hz, 3H), 1.25 (br t, J= 3.13 Hz, 3H) ppm。
向( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-羥基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(90.0 g, 206 mmol)於乙醇(900 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (79.5 g, 1.03 mol)。將混合物在60℃下攪拌2 h。將混合物在減壓下濃縮，用水(200 mL)稀釋，並用EA (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至50%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色固體物之( R)-5-胺基-5-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（55.0 g，125 mmol，61%產率，99%純度）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 7.98 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.19, 1.56 Hz, 1H), 6.74-7.47 (m, 2 H), 4.63-4.91 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 2 H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.59-3.75 (m, 1H), 2.45 (br d, J= 5.75 Hz, 1H), 2.14 (br d, J= 1.25 Hz, 1H), 1.06-1.20 (m, 6H) ppm。
在0℃下向( R)-5-胺基-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(100 g, 230 mmol)及NMM (102 g, 1.01 mol, 111 mL)於CH 2Cl 2(1 L)中之溶液中添加SCCl 2(55.5 g, 483 mmol, 37.0 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應在0℃下藉由添加冰水(100 mL)淬熄。將混合物用CH 2Cl 2(150 mL)稀釋，並用CH 2Cl 2(3 × 500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至20%之EA:PE梯度）純化，以得到呈黃色油狀物之( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯（100 g，163 mmol，71%產率，78%純度）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J= 8.13 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.13, 2.00 Hz, 1H), 4.55-5.18 (m, 1H), 4.14-4.26 (m, 3H), 3.67-3.85 (m, 2H), 2.51-2.70 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.13 Hz, 3H), 1.18 (dd, J= 7.00, 3.38 Hz, 4H) ppm。
向( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(100 g, 210 mmol)於CH 3CN (1L)中之溶液中添加4-胺基- N-甲基苯甲醯胺(31.5 g, 210 mmol)及Et 3N (53.0 g, 524 mmol, 72.9 mL)。將混合物於95℃攪拌12 h以獲得黃色懸浮液。將混合物在減壓下濃縮。將粗產物用EA (500 mL)於25℃研製1 h以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺（80.0 g，119 mmol，57%產率，86%純度）。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.49-8.57 (m, 1H), 8.02 (br d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.88 (m, 3 H), 7.69 (br d, J= 7.63 Hz, 1H), 7.29 (br d, J= 8.88 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 5.08-5.27 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 2.80 (d, J= 4.50 Hz, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 3H) ppm。
向( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺(80.0 g, 138 mmol)於二㗁烷(880 mL)中之溶液中添加SCCl 2(31.6 g, 275 mmol, 21.1 mL)。將混合物在100℃下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（0%至80%之EA:PE梯度）純化，以得到呈灰白色固體之4-[(6 R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-氯-6-甲基-4-側氧基-3 H,4 H,5 H,6 H,7 H,8 H-吡啶并[3,4- d]嘧啶-3-基]- N-甲基苯甲醯胺（49.0 g，81.5 mmol，59%產率，97%純度）。 1H-NMR (CD 3OD, 400 MHz) δ 7.94-8.03 (m, 3H), 7.90 (d, J= 1.75 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 5.02-5.49 (m, 1H), 4.13-4.56 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.72-2.86 (m, 1H), 2.56 (br d, J= 17.89 Hz, 1H), 1.24-1.38 (m, 3H) ppm。 實例1 化合物1
在N 2下將三乙胺(159 mg, 1.57 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(500 mg, 1.048 mmol)及1-甲基-1 H-1,3-苯并二唑-5-胺(185 mg, 1.26 mmol)於無水CH 3CN (10 mL)中之溶液中。將混合物在95℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至5% CH 3OH於CH 2Cl 2中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(414 mg, 68%)。 1H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃) δ 1.25 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.04-4.15 (m, 1H), 4.39-4.64 (m, 1H), 4.70-4.97 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 1H), 7.42 (d , J= 15.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.33 (brs, 1H) ppm。LC-MS：C 24H 19BrF 3N 5O 2S [M+H] +：578。
在N 2下將SO 2Cl 2(0.14 mL, 1.73 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1 H)-酮(500 mg, 0.86 mmol)於CHCl 3(10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥以得到( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮作為粗產物，其直接用於下一步驟中。
將單水合肼(55.4 mg, 0.86 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(500 mg, 0.86 mmol)於EtOH (7 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1 h，然後濃縮至乾燥，以獲得( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮作為粗產物，其直接用於下一步驟中。
將乙醯丙酮(0.089 mL, 0.87 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[ d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮(500 mg, 0.87 mmol)於EtOH (8.52 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌並加熱18 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（0至10% CH 3OH於DCM中）純化以得到黃色固體。將對應的固體藉由逆相層析法（5至100% CH 3OH於水（+ 0.1%甲酸）中）純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮( 1) (110 mg, 20%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 4.27 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 5.73 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) ppm。LC-MS：C 29H 25BrF 3N 7O 2[M+H] +：640/642。 實例2 化合物2
在N 2下將NEt 3(0.57 mL, 4.08 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1.3 g, 2.72 mmol)及4-胺基-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(0.55 g, 3 mmol)於無水CH 3CN (20 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌22 h。然後將反應混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠層析法（0至2.5% CH 3OH於CH 2Cl 2中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(660 mg, 39%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.21 (br.s, 3H), 2.27 (br.s, 1H), 2.44 (br.s, 1H), 2.76 (d, J= 4.6 Hz, 3 H), 3.99-4.08 (br.s, 1H), 4.23 (br.s, 1H), 5.10 (br.s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.90 (br.s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 12.89 (br.s, 1H) ppm。LC-MS：C 24H 19BrF 3N 4O 3S [M+H] +：615。
在N 2下將硫光氣(0.045 mL, 0.49 mmol)添加至( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(300 mg, 0.49 mmol)於無水二㗁烷(10 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌0.5 h，然後蒸發至乾燥，以得到( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺作為粗產物，其直接用於下一步驟中。
將單水合肼(31.1 mg, 0.49 mmol)添加至( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(300 mg, 0.49 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，將其藉由逆相層析法（C18管柱，5至100% CH 3CN於水（+ 0.1%甲酸）中）純化，以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(270 mg, 90%)。LC-MS：C 24H 21BrClF 3N 6O 3[M+H] +：613/615。
將乙醯丙酮(0.045 mL, 0.44 mmol)添加至(R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯- N-甲基苯甲醯胺(270 mg, 0.44 mmol)於EtOH (4.5 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌並加熱2天。將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，將其藉由逆相層析法C18（5至100% CH 3CN於水（+ 0.1%甲酸）中）純化，以得到呈白色固體之( R)-4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(4 H)-基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺( 2) (98 mg, 33%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 4H), 4.26 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 5.88 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10-8.17 (m, 1H) ppm。LC-MS：C 29H 25BrClF 3N 6O 3[M+H] +：677/679。 實例3 化合物3
在0℃下將MeI (1.1 eq., 0.14 mL, 2.28 mmol)及DBU (1.2 eq., 0.38 g, 0.37 mL, 2.49 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(1 eq., 1.2 g, 2.071 mmol)於冷卻的無水DMF (15 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h，接著將水(50 mL)及EA (50 mL)添加至混合物中。將水相用EA (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用HCl 1N (1x 25 mL)、水(2 × 25 mL)、及鹽水(1x 25 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.2 g, 99%)。LCMS：C 24H 20BrF 3N 6O 2S [M+H] +：593/595。
在0℃下將mCPBA (1.2 eq., 0.77 g, 2.47 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 1.22 g, 2.056 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h，然後添加飽和NaHCO3水溶液。將水相用DCM (3 × 25 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 × 25 mL)洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(6R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(甲基亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.25 g, 99%)。LCMS：C 24H 20BrF 3N 6O 3S [M+H] +：609/611。
將單水合肼(3 eq., 0.39 g, 6.15 mmol)添加至(6R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-2-(甲基亞磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 1.25 g, 2.05 mmol)於EtOH (12 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(905 mg, 76%)。LCMS：C 23H 20BrF 3N 8O 2[M+H] +：577/579。
將乙醯丙酮(1 eq., 0.16 mL, 1.56 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 900 mg, 1.56 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌並加熱18 h。將混合物蒸發至乾燥，並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化以得到黃色固體。將固體藉由逆相層析法（5至100%之MeCN於H 2O (+0.1% FA)中）純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(405 mg, 41%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 5.76 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3H, 1H), 7.72 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H) ppm。LCMS：C 28H 24BrF 3N 8O 2[M+H] +：641/643。 實例4 化合物4
在N 2下將水合肼(10 eq., 0.42 mL, 6.65 mmol)添加至粗製(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-氯-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 361 mg, 0.67 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中。將混合物在25℃下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥以得到黃色固體，將其藉由矽膠快速層析法（DCM/MeOH，100:0至90:10）純化，以得到呈黃色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(210 mg, 59%)。LCMS：C 22H 19BrF 3N 5O 3[M+H] +：538/540。
將(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-肼基-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 210 mg, 0.39 mmol)及乙醯丙酮(2 eq., 0.0801 mL, 0.78 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液加熱至100℃達1 h。將混合物蒸發至乾燥以得到黃色油狀物，將其藉由矽膠快速層析法（DCM:MeOH，100:0至90:10）純化，以得到呈淺黃色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(170 mg, 72%)。LCMS：C 27H 23BrF 3N 5O 3[M+H] +：602/604。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.39-4.90 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.91-6.91 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H) ppm。 實例5 化合物5
將K 2CO 3(3 eq., 117.004 mg, 0.85 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 170 mg, 0.28 mmol)及2-溴乙醯胺(2 eq., 77.87 mg, 0.56 mmol)於無水MeCN (10 mL)中之溶液中。將混合物在75℃下加熱19 h，然後用EA/iPrOH (85:15)稀釋。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥以得到白色固體，將其藉由矽膠快速層析法（DCM:MeOH，100:0至90:10）純化，以得到呈白色固體之(R)-2-(4-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯氧基)乙醯胺(126 mg, 68%)。LCMS：C 29H 26BrF 3N 6O 4[M+H] +：659/661。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.44-4.92 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08-7.31 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。 實例6 化合物6
將K 2CO 3(3 eq., 206 mg, 1.49 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-羥苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 300 mg, 0.5 mmol)及(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯2 (2 eq., 285 mg, 1 mmol)於無水MeCN (15 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下加熱4天，然後用EA:iPrOH (85:15)稀釋。將混合物用飽和NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥以得到白色固體，將其藉由矽膠快速層析法（DCM/MeOH，100:0至90:10）純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(334 mg, 94%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.18-1.36 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.88 (s 3H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68-2.80 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.90-4.26 (m, 5H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.93-5.30 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.82-6.94 (m, 2H), 6.98-7.22 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 33H 33BrF 3N 5O 5[M+H]+：716 / 718。
將HCl (10 eq., 4.66 mL, 4.66 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 334 mg, 0.47 mmol)於THF (16 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，用EA/iPrOH (85:15)稀釋，並藉由添加飽和NaHCO 3水溶液中和。分離各層，並將水層用EA:iPrOH (85:15)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥以得到黃色黏性固體，將其藉由矽膠快速層析法（DCM/MeOH，100:0至90:10）純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-((S)-2,3-二羥基丙氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(151 mg, 48%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.51- 2.58 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43-4.90 (m, 2H), 4.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 30H 29BrF 3N 5O 5[M+H] +：676 / 678。 實例7 化合物7
(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(4-((R)-2,3-二羥基丙氧基)苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮係按照針對化合物24之合成所述的途徑，使用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯代替倒數第二步驟中之(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯而合成。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 10.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44-4.92 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 30H 29BrF 3N 5O 5[M+H] +：676 / 678。 實例8 化合物8
將於AcOH中之35% AcOOH (4 eq., 24 mL, 1.27 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(6-(((R)-2-羥丙基)胺基)吡啶-3-基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(1 eq., 190 mg, 0.32 mmol)及單水合肼(10 eq., 0.15 mL, 3.17 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌16 h，然後添加戊-2,4-二酮(20 eq., 0.65 mL, 6.35 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化以得到黃色固體，將其藉由逆相層析法（5至100% MeCN於水（+0.1%之FA）中）純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-(((R)-2-羥丙基)胺基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(105 mg, 50%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.77 (hept, J = 5.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.35-4.97 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 29H 29BrF 3N 7O 3[M+H] +：660/662。 實例9 化合物9
將尿素過氧化氫(10 eq., 770.5 mg, 8.19 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(6-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(1 eq., 500 mg, 0.82 mmol)及單水合肼(10 eq., 409.53 mg, 8.19 mmol)於異丙醇(7 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，然後添加戊-2,4-二酮(20 eq., 1.68 mL, 16.38 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將飽和Na 2S 2O 3水溶液添加至混合物中。在真空下移除異丙醇，並將所得水相用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化以得到黃色固體，將其藉由逆相層析法（自5至100%的MeCN於水（+0.1%之FA）中）純化，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(204 mg, 37%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.37-3.52 (m, 3H), 4.25 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.45-4.92 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 30H 29BrF 3N 7O 3[M+H] +：672/674。 實例10 化合物10
將尿素過氧化氫(10 eq., 1.3 g, 14.09 mmol)添加至三級丁基(R)-4-(5-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸酯(1 eq., 1 g, 1.40 mmol)及單水合肼(10 eq., 705 mg, 14.09 mmol)於異丙醇(20 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，並添加戊-2,4-二酮(20 eq., 2.89 mL, 28.19 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將飽和NaHCO 3(100 mL)及EtOAc (50 mL)水溶液添加至混合物中。分離各層，並將水層使用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併的有機層用1 N HCl (100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈白色固體之三級丁基(R)-4-(5-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸酯(820 mg, 75%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.21-1.26 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.90 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 3H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.43-3.51 (m, 4H), 4.08-4.61 (m, 2H), 4.95-5.33 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32-7.56 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.78-7.94 (m, 2H), 7.98-8.04 (m, 1H) ppm。LCMS：C 35H 38BrF 3N 8O 4[M+H] +：771/773。
將於二㗁烷中之4 N HCl (40 eq., 10.6 mL, 42.4 mmol)添加至三級丁基(R)-4-(5-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-羧酸酯(1 eq., 0.82 g, 1.06 mmol)中。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥，之後將飽和NaHCO 3(100 mL)及EtOAc (50 mL)水溶液添加至混合物中。分離各層，並將水層使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(609 mg, 86%)。LCMS：C 30H 30BrF 3N 8O 2[M+H] +：671/673。
在N 2下在具有分子篩之密封微波管中，將於二㗁烷中之4N HCl (5 eq., 0.16 mL, 0.65 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 87 mg, 0.13 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥，用DCM研製並與MeCN (3x)共蒸發，以得到呈米色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮鹽酸鹽(60 mg, 65%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (br. s., 3H); 2.92 (br. s., 3H); 2.30 (br. s., 3H); 2.53-2.60 (m, 1H); 2.67-2.82 (m, 1H); 3.14 (br. s., 4H); 4.25 (d, J = 18.3 Hz, 1H); 4.57 (br. s., 1H); 4.75 (br. s., 1H), 5.87 (s, 1H); 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.89 (m, 2H); 7.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 9.44 (br. s., 2H) ppm。LCMS：C 30H 31BrClF 3N 8O 2[M+H] +：671/673。 實例11 化合物11
將Et 3N (4 eq., 0.25 mL, 1.79 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 300 mg, 0.45 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌30 min，然後添加於水中之37%甲醛(5 eq., 0.17 mL, 2.23 mmol)及乙酸(6 eq., 0.15 mL, 2.68 mmol)。將混合物在rt下攪拌1 h。將NaBH 3CN (2 eq., 56.15 mg, 0.89 mmol)添加至混合物中，然後在rt下進一步攪拌1 h。添加飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)及DCM (20 mL)。分離各層並將水層用DCM (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3 (20 mL)水溶液及鹽水(30 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，並且藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化以得到黃色固體。將固體藉由逆相層析法（5至100% MeCN於水（+0.1%之FA）中）純化。將含有產物之管合併並蒸發MeCN。將飽和NaHCO3水溶液(20 mL)及EtOAc (30 mL)添加至溶液中，並分離各層。將水層使用EtOAc (3x 30 mL)萃取。將合併的有機相用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)及水(30 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。過濾固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈白色固體之(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(128 mg, 41%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 1.93 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.34-2.39 (m, 4H); 2.52-2.57 (m, 1H); 2.70-2.81 (m, 1H); 3.44-3.52 (m, 4H); 4.25 (d, J = 19.1 Hz, 1H); 4.36-5.10 (m, 2H); 5.86 (s, 1H); 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 31H 32BrF 3N 8O 2[M+H] +：685/687。 實例12 化合物12
在0℃下將POCl 3(3 eq., 0.42 mL, 4.54 mmol)及吡啶(10 eq., 1.22 mL, 15.14 mmol)添加至(R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-((S)-2-羥基丙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1 eq., 1 g, 1.51 mmol)於冷卻的無水THF (14 mL)中之溶液中。使混合物緩慢升溫至rt，並攪拌1 h。將混合物過濾，並將濾液冷卻至0℃。添加水並用1 N HCl將pH調節至pH ~2。添加DCM並分離各層。將水層用DCM萃取。將合併的有機層合併且以Na 2SO 4乾燥。移除固體，並將濾液在減壓下以30℃之水浴蒸發至乾燥以得到黃色油狀物，將其藉由逆相層析法（水(0.5% FA):MeCN，95:5至0:100）純化。將流份合併，並藉由添加1 N HCl將pH調節至pH ~ 2，且用DCM:iPrOH (95:5)萃取。將有機層以Na 2SO 4乾燥且在減壓下以30℃之水浴蒸發，以得到呈白色固體之(S)-1-(4-((R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)苯氧基)丙-2-基磷酸二氫酯(409 mg, 36%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃) δ 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.93-4.07 (m, 2H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.45-4.97 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 30H 30BrF 3N 5O 7P [M+H] +：740/742。 實例13 化合物13至44之合成
化合物14至35係使用本文所述之規程及中間物、以及所屬技術領域中已知的方法合成。方案2、4、10、17、及18中所述之不同方法用以引入3,5-二甲基吡唑部分且描述於表1中。 表1用以自式(VI)之化合物合成式(I)之化合物13至44之方法1至6的描述
方法名稱 試劑 規程實例
方法1 1) SO 2Cl 2；2)單水合肼；3)乙醯丙酮 化合物1
方法2 1) SCCl 2；2)單水合肼；3)乙醯丙酮 化合物2
方法3 1) MeI、DBU；2) mCPBA；3)單水合肼；4)乙醯丙酮 化合物3
方法4 1) AcOOH、單水合肼；2)乙醯丙酮 化合物8
方法5 1)尿素過氧化氫、單水合肼； 2)乙醯丙酮 化合物9
在表2中的係所描述的化合物13至44，以及用以合成該等化合物之方法。 表2
結構 化合物編號 名稱 方法 LCMS [M+H]+ 1H NMR
13 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-3-(1-甲基吲唑-5-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 640/642 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.78 (s, J = 3H), 2.27 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.71-2.80 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.26 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 5.72 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H) ppm
14 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 660/662 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.25 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.44-4.65 (m, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 5.81 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
15 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 660/662 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.15 (d, J = 1.15 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.56- 4.75 (m, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
16 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-3-[5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 667/669 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.51-2.5 (m, 1H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.28 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 5.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ppm
17 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(7-氯-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 674/676 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.26 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 5.76 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H) ppm
18 5-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-吡啶-2-羧醯胺 2 644/646 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.27 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.78 (br. s., 1H), 5.87 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49-8.56 (m, 1H) ppm
19 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-3-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 641/643 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.45-4.91 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (br.s. 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm
20 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-3-(1-甲基咪唑并[4,5-b]吡𠯤 -5-基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 642/644 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.29 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 5.82 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.69 (s, 1H) ppm
21 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-(7-氟-3-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 658/660 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.29 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.78 (br.s., 1H), 5.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) ppm
22 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-(7-氟-1-甲基-苯并咪唑-5-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 658/660 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.27 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.77 (br.s., 1H), 5.77 (s, 1H), 7.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) ppm
23 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[1-(2,2-二氟乙基)苯并咪唑-5-基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 690/692 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.79 (s, 3H); 2.30 (s, 3H); 2.53-2.63 (m, 1H); 2.73-2.82 (m, 1H); 4.21-4.70 (m, 2H); 4.78 (td, J = 16.0 Hz, 2.9 Hz, 2H); 4.70-4.87 (m, 1H); 5.74 (s, 1H); 6.41 (tt, J = 54.8 Hz, 3.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 8.21 (s, 1H) ppm
24 2-胺基-4-[(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-4-側氧基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-苯甲醯胺 3 658/660 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 4H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.55-4.75 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.28-6.34 (m, 3H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H) ppm
25 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-(異丙基胺基)-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 644/646 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 4.24 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.55 (bs, 1H), 4.75 (bs, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
26 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-(1,7-二甲基苯并咪唑-5-基)-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 654/656 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.25 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 1H), 5.71 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H) ppm
27 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-3-(6- 啉基-3-吡啶基)-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 672/674 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.62-3.70 (m, 4H), 4.23 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 1H), 5.85 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
28 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 2 661/663 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 4.25 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.39-4.90 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 HZ, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
29 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-[[(2S)-2-羥丙基]胺基]-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 660/662 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 1H), 4.24 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.39-4.97 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.3 Hz,1H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
30 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[6-[[(2R)-2,3-二羥丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 676/678 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.30-3.43 (m, 3H), 3.56-3.65 (m, 1H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.38-4.94 (br. s., 3H), 5.84 (s, 1H), 6.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ppm
31 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-3-[6-[[(2S)-2,3-二羥丙基]胺基]-3-吡啶基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 3 676/678 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 4.21-4.29 (m, 2H), 4.51-4.79 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
32 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-(3-羥基吖呾-1-基)-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 4 658/660 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.24 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.42-4.88 (m, 3H), 5.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, j = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm
33 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 5 672/674 (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.37-3.52 (m, 3H), 4.25 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.45-4.92 (m, 3H), 5.85 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ppm
34 (6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-[6-(4-異丙基哌𠯤 -1-基)-3-吡啶基]-6-甲基-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮 5 713/715 (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 4H), 4.14-4.33 (m, 1H), 4.55 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
35 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-(((1s,3S)-3-羥基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 672/674 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 3H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 1H), 4.40-4.95 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。
36 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-(((1r,3R)-3-羥基環丁基)胺基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 672/674 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 80℃): 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.14-4.32 (m, 3H), 4.54-4.72 (m, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。
37 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-((1s,3S)-3-羥基環丁氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 672/674 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84-1.93 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.69-2.86 (m, 3H), 3.85 (quint, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16-4.33 (m, 2H), 4.37-5.25 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。
38 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-((1r,3R)-3-羥基環丁氧基)苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 672/674 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.24-2.31 (m, 7H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H); 4.25 (d, J = 19.4 Hz, 1H); 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 4.43-4.86 (m, 3H), 4.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.1 HZ, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。
39 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-((1s,3S)-3-羥基環丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 673/675 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84-1.95 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 3H), 3.78-3.92 (m, 1H), 4.26 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 4.36-5.00 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。
40 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-((1r,3R)-3-羥基環丁氧基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 673/675 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.26 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 4.24 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.43-5.05 (m, 3H), 5.20-5.28 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ppm
41 (R)-3-(5-胺基嘧啶-2-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 603/605 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 4.24-4.26 (m, 1H), 4.45-4.84 (m, 2H), 5.56 (br.s, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.0 (s, 2H) ppm
42 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(5-(甲基胺基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 617/618 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50-5.54 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 4H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.41-4.84 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.12 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 3H) ppm。
43 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(吡啶并[2,3-b]吡𠯤 -7-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 639/641 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃)：1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.58-4.84 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) ppm
44 (R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮 5 674/676 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz, 80℃)：1.25 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 9H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 3H), 4.25 (d, J= 19.7 Hz, 1H), 4.38 (t, 5.7 Hz, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 4.75 (br. s., 1H), 5.86 (s, 1H), 6.76 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.7 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H) ppm
額外化合物
額外化合物可使用本文所述之類似材料及方法（諸如本文所述者）製備。 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 （包括前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽）。 實例14 中間物I1至I24 中間物I1
在0℃下將於THF中之2M NaHMDS (1.5 eq., 24.42 mL, 48.84 mmol)滴加至5-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1 eq., 5 g, 32.56 mmol)於無水THF (162 mL)中之溶液中。添加MeI (3 eq., 6.081 mL, 97.68 mmol)，並將混合物在rt下攪拌1 h。將飽和NH 4Cl水溶液添加至混合物中，並將THF在真空下蒸發。將水相用DCM (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以MgSO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之粗混合物。將固體藉由矽膠快速層析法（0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈無色油狀物之5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.65 g, 67%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H) ppm。
將Pd 2(dba) 3(0.1 eq., 0.55 g, 0.6 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.74 g, 1.19 mmol)、二苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.502 mL, 8.95 mmol)、及Cs 2CO 3(2.5 eq., 4.86 g, 14.92 mmol)添加至5-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(1 eq., 1 g, 5.97 mmol)於DME (50 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃並在120℃下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1.49 g, 80%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.77 (s, 3H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H) ppm。
將HCl 1M (1.5 eq., 8.64 mL, 8.64 mmol)添加至N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 1.8 g, 5.76 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h。將THF在真空下蒸發並將所得水相用Et 2O (3 × 20 mL)萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺鹽酸鹽(1.05 g, 99%)。LCMS：C 7H 8N 4, [M+H] +：149。 中間物I2
在N 2下將於無水CH 2Cl 2(30 mL)中之L(-)-乳酸乙酯(5 g, 42.33 mmol)添加至DBU (8.85 mL, 59.26 mmol)及三苯氯甲烷(triphenylmethyl chloride) (11.8 g, 42.33 mmol)於無水CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌3天。將混合物用冷水(20 mL)稀釋，用Et 2O (3x 50 mL)萃取，用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至10% EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之( S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(15.9 g, 99%) 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.62 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.37-7.41 (m, 6H) ppm。
在N 2下在-78℃下將於THF中之LiAlH 4(1M) (42.33 mL, 42.33 mmol)滴加至( S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(15.26 g, 42.33 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌4 h。將混合物用Et 2O (100 mL)稀釋並冷卻至0℃。緩慢添加水(42 mL)，接著分別添加NaOH (42 mL, aq., 15%)及水(170 mL)。將混合物在rt下攪拌15 min，並添加MgSO 4。將混合物攪拌15 min。藉由過濾移除鹽並用Et 2O洗滌，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈白色固體之( S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(9.3 g, 69%)。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.69 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 6H), 7.43-7.47 (m, 6H) ppm。
在N 2下將Cs 2CO 3(697 mg, 2.14 mmol)添加至4-氟硝基苯(201 mg, 1.43 mmol)及( S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(500 mg, 1.57 mmol)於無水DMSO (6 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌4 h。將混合物用NaHCO 3(20 mL)稀釋，並用EA (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠層析法（0至20% EA於CyH中）純化，以得到呈白色固體之( S)-(((1-(4-硝基苯氧基)丙-2-基)氧基)甲烷三基)三苯(567 mg, 90%)。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.89 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 6H), 7.42-7.50 (m, 6H), 8.12-8.18 (m, 2H) ppm。
將10% Pd/C (1.04 g, 0.98 mmol)添加至( S)-(((1-(4-硝基苯氧基)丙-2-基)氧基)甲烷三基)三苯(4.3 g, 9.78 mmol)於EtOH (170 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2吹掃並在rt下攪拌3天。將混合物以矽藻土墊過濾並蒸發至乾燥，以得到呈無色油狀物之( S)-4-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯胺(3.8 g, 95%)。LC-MS：C 28H 27NO 2[M+H] +：410。
在N 2下將( S)-4-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯胺(1.03 g, 2.51 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 g, 2.095 mmol)及Et 3N (2.0 mL, 4.19 mmol)於無水CH 3CN (8 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌4 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（0至100% EA於CyH中）純化，以得到呈黃色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-3-(4-(( S)-2-(三苯甲氧基)丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.20 g, 68%)。LC-MS：C 44H 37BrF 3N 3O 4S [M+H] +：840/842。 中間物I3
中間物I3係按照針對中間物I2之合成所記述之程序，使用D(+)-乳酸乙酯代替第一步驟中之L(-)-乳酸乙酯來合成。LC-MS：C 44H 37BrF 3N 3O 4S [M+H] +：840/842。 中間物I4
在0℃下將MeI (1 eq., 1.49 mL, 23.99 mmol)及LiHMDS（1 M於THF中，1 eq.，23.99 mL，23.99 mmol）添加至5-溴-3-氯吡𠯤-2-胺(1 eq., 5 g, 23.99 mmol)於無水DMF (150 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌2 h。然後添加水及EA。將水相用EA (3x)萃取。將合併的有機層用水(2x)及鹽水(2x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至50%的EA於環己烷中）純化，以得到呈無色油狀物之5-溴-3-氯-N-甲基吡𠯤-2-胺(2.72 g, 51%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 2.85 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H), 8.18 (s, 1H) ppm。
將5-溴-3-氯-N-甲基吡𠯤-2-胺(1 eq., 2.5 g, 11.24 mmol)於NH 4OH（33%於水中，50 eq.，72.93 mL，561.87 mmol）之溶液在120℃下攪拌2天。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其用CH 2Cl 2(3x)洗滌，以得到呈米色粉末之5-溴- N 2 -甲基吡𠯤-2,3-二胺(2.36 g, 99%)。LCMS：C 5H 7BrN 4，[M+H] +：203/205。
將5-溴- N 2 -甲基吡𠯤-2,3-二胺(1 eq., 5.11 g, 25.17 mmol)及p-TsOH (0.12eq., 0.51 g, 2.97 mmol)於原甲酸三乙酯(24.39 eq., 102.2 mL, 613.74 mmol)中之溶液在130℃下攪拌並加熱2 h。將混合物冷卻至0℃。過濾所得固體，以得到呈棕色固體之5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡𠯤(4.73 g, 88%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.87(s, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) ppm。LCMS：C 6H 5BrN 4，[M+H] +：213/215。
將Pd 2(dba) 3(0.1 eq., 0.64 g, 0.704 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.88 g, 1.408 mmol)、二苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.77 mL, 10.56 mmol)、及Cs 2CO 3(2.5 eq., 5.74 g, 17.602 mmol)添加至5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡𠯤(1 eq., 1.5 g, 7.041 mmol)於DME (59 mL)中之溶液中。將混合物用N 2(3x)吹掃並在120℃下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到 N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡𠯤-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(2.11 g, 96%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.78 (s, 3H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.49-7.64 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) ppm。
將HCl 1 N (1.5 eq., 10.1 mL, 10.1 mmol)添加至 N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡𠯤-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 2.11 g, 6.73 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，然後將THF在真空下蒸發。將所得水相用Et 2O萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈橙色固體之1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡𠯤-5-胺鹽酸鹽(1.15 g, 92%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.90 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 9.23 (s., 1H) ppm。 中間物I5
將硫酸氫四丁銨(tetrabutylammonium hydrogen sulfate) (0.1 eq., 1.47 g, 4.33 mmol)、及硫酸二甲酯(1.1 eq., 4.51 mL, 47.609 mmol)添加至4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(1 eq., 10 g, 43.28 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液及NaOH 50% (24 eq., 80 mL, 1040 mmol)之溶液中。將混合物在rt下攪拌2 h，然後添加水。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到紅色固體，將其用正戊烷研製，以得到呈紅色固體之4-溴- N,2-二甲基-6-硝基苯胺(10.2 g, 96%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 2.26 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 9BrN 2O 2，[M+H] +：245/247。
將Fe (5 eq., 5.7 g, 102.009 mmol)添加至4-溴- N,2-二甲基-6-硝基苯胺(1 eq., 5 g, 20.402 mmol)及AcOH (10 eq., 11.69 mL, 204.018 mmol)於EtOH (130 mL)及水(70 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液濃縮以移除EtOH，然後添加飽和NaHCO 3水溶液。將水相用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色油狀物之4-溴- N1,6-二甲基苯-1,2-二胺（5.54 g，粗製）。將4-溴- N1,6-二甲基苯-1,2-二胺(1 eq., 4.5 g, 20.92 mmol)及p-TsOH (0.1 eq., 0.36 g, 2.092 mmol)於原甲酸三甲酯(25 eq., 57.22 mL, 523.027 mmol)中之溶液在80℃下加熱1 h。將混合物蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之5-溴-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(3.59 g, 72%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 2.69 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.10-7.15(m, 1H), 7.60-7.65(m, 1H), 8.11 (s, 1H) ppm。LCMS：C 6H 9BrN 2，[M+H] +：225/227。
將Pd 2(dba) 3(0.1 eq., 1.38 g, 1.51 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 1.88 g, 3.021 mmol)、二苯甲酮亞胺(1.5 eq., 3.802 mL, 22.66 mmol)、及Cs 2CO 3(2.5 eq., 12.304 g, 37.76 mmol)添加至5-溴-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 3.4 g, 15.105 mmol)於DME (126 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃並在100℃下攪拌24 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈橙色油狀物之 N-(1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(4.08 g, 83%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 2.56 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.48 (br. s., 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.90 (s, 1H) ppm。LCMS：C 22H 19N 3，[M+H] +：326。
將 [HCl 1N (1.5 eq., 19.96 mL, 19.96 mmol)添加至 N-(1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 4.33 g, 13.306 mmol)於THF (125 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌2天。將THF在真空下蒸發。將所得水相用Et 2O (2x)及AcOEt (2x)萃取。將水相蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽(2.96 g，99%)。LCMS：C 9H 11N 3，[M+H] +：162。 中間物I6
在0℃下將MeI (1.5 eq., 1.74 mL, 27.904 mmol)及於THF中之2M異丙基氯化鎂(1.5 eq., 13.95 mL, 27.904 mmol)添加至5-溴-7-氟-1H-1,3-苯并二唑(1 eq., 4 g, 18.602 mmol)於無水THF (160 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5 min，然後在50℃下加熱18 h。將飽和NaHCO 3水溶液添加至混合物中。將水層用EA (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈棕色固體之5-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑/6-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.85 g, 43%, 2/2'3:1)混合物。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 2.26 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 6BrN 2，[M+H] +：229/231。
將Pd 2(dba) 3(0.1 eq., 0.68 g, 0.74 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.92 g, 1.48 mmol)、二苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.87 mL, 11.13 mmol)、及Cs 2CO 3(2.5 eq., 6.045 g, 18.55 mmol)添加至5-溴-7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑/6-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 1.7 g, 7.42 mmol)於DME (62 mL)中之溶液中。將混合物用N 2(3x)吹掃並在100℃下攪拌35 h。將混合物通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥並藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈黃色固體之 N-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺/ N-(4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺（4.08 g，83%，比例3:1）。LCMS：C 21H 16FN 3，[M+H] +：330。
將HCl 1N (1.5 eq., 12.3 mL, 12.3 mmol)添加至 N-(7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺/ N-(4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 2.7 g, 8.02 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌2天並將THF在真空下蒸發。將水相用Et 2O (2x)萃取，然後蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽/4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺鹽酸鹽（1.60 g，99%，比例為3:1）。LCMS：C 8H 8FN 3，[M+H] +：166。 中間物I7
將Et 3N (2 eq., 6.32 mL, 45.46 mmol)添加至4-溴-1-氟-2-硝基苯(1 eq., 2.8 mL, 22.73 mmol)及2,2-二氟乙-1-胺(1.5 eq., 2.76 g, 34.091 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中。將混合物加熱至70℃達2 h。將混合物蒸發至乾燥，溶解於AcOEt中並用HCl 1 N洗滌。有機層以Na 2SO 4乾燥且蒸發至乾燥，以得到呈橙色固體之4-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-硝基苯胺(6.3 g, 99%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.67-3.77 (m, 2H), 5.96 (tt, J = 55.2 Hz, 3.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.08-8.17 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 7BrF 2N 2O 2[M+H] +：281/283。
將鐵(5 eq., 6.04 g, 108.16 mmol)添加至4-溴-N-(2,2-二氟乙基)-2-硝基苯胺(1 eq., 6.08 g, 21.63 mmol)及NH 4Cl (10 eq., 11.57 g, 216.33 mmol)於EtOH (20 mL)及水(20 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌22 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並濃縮以移除EtOH。將EA (150 mL)及飽和NaHCO 3(120 mL)添加至所得懸浮液中。分離各層，並將水層使用EA (3 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用水(100 mL)及鹽水(2x 100 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈黑色蠟狀物之4-溴-N1-(2,2-二氟乙基)苯-1,2-二胺（5.7 g，定量），其未經純化按原樣用於下一步驟。LCMS：C 8H 9BrF 2N 2[M+H] +：251/253。
將pTsOHπH 2O (0.1 eq., 0.43 g, 2.27 mmol)添加至4-溴-N1-(2,2-二氟乙基)苯-1,2-二胺(1 eq., 5.7 g, 22.70 mmol)於原甲酸三甲酯(60 mL)中之溶液中。將混合物加熱至100℃達1 h。將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至100%的AcOEt於CyH中，然後自0至5%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈黃色固體之5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑（4.72 g，83%經歷2個步驟）。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 4.83 (td, J = 16.4 Hz, 3.0 Hz, 2H), 5.46 (tt, J = 54.4 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H) ppm。LCMS：C 9H 7BrF 2N 2[M+H] +：261/263。
將Pd 2(dba) 3(0.1 eq., 0.702 g, 0.77 mmol)、(+/-)-BINAP (0.2 eq., 0.95 g, 1.53 mmol)、及Cs 2CO 3(4 eq., 9.98 g, 30.64 mmol)添加至5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(1 eq., 2.0 g, 7.66 mmol)及二苯甲酮亞胺(1.5 eq., 1.93 mL, 11.49 mmol)於DME (30 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下加熱並攪拌16 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並將濾液濃縮至乾燥並且藉由矽膠快速層析法（自0至100%的EA於CyH中經歷5CV，然後自0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈橙色固體之N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(2.48 g, 90%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 4.70 (td, J = 15.9 Hz, 3.0 Hz, 2H), 6.22-6.60 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.09 (s, 1H) ppm。LCMS：C 22H 17F 2N 3[M+H] +：362。
將HCl 1 M (1.5 eq., 10.29 mL, 10.29 mmol)添加至N-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1,1-二苯基甲亞胺(1 eq., 2.48 g, 6.86 mmol)於THF (65 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌，然後將THF在減壓下蒸發。將所得溶液過濾並用Et 2O (3 × 20 mL)洗滌。將水溶液蒸發至乾燥，以得到呈紅色固體之1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺鹽酸鹽(1.35 g, 84%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 5.07 (td, J = 15.9 Hz, 3.1 Hz, 2H), 6.58 (tt, J = 54.2 Hz, 2.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06-8.94 (m, 3H), 9.36 (s, 1H) ppm。LCMS：C 9H 10ClF 2N 3[M+H] +：198。 中間物I8
在N 2下將硫酸(1.87 eq., 5.6 mL, 102.52 mmol)於MeOH (56 mL)中之溶液添加至4-硝基鄰胺苯甲酸(1 eq., 10 g, 54.9 mmol)於MeOH (110 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2 d。將混合物用NaHCO 3飽和溶液稀釋。過濾沉澱物並用水(3x)洗滌，以得到呈黃色固體之2-胺基-4-硝基苯甲酸甲酯(10 g, 93%)，將其按原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.84 (s, 3H), 7.13 (br.s, 2H), 7.26 (dd, J= 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 8N 2O 4[M+H] +：197。
在N 2下將Boc 2O (1.5 eq., 8.34 g, 38.23 mmol)及Et 3N (1.5 eq., 5.31 mL, 38.23 mmol)添加至2-胺基-4-硝基苯甲酸甲酯(1 eq., 5 g, 25.49 mmol)及DMAP (0.1 eq., 0.31 g, 2.55 mmol)於無水THF (120 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌4 h，然後添加水。將所得溶液用EA (3x)萃取。將合併的有機層用鹽水(2x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至100%的EA於PE中）純化，以得到呈米色固體之2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.54 g, 45%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.33 (s, 18H), 3.85 (s, 3H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H) ppm。
將2-(雙(三級丁氧基羰基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1 eq., 4.2 g, 10.6 mmol)於THF中之2M甲胺(15 eq., 79.5 mL, 158.93 mmol)中之溶液在60℃下攪拌3 d。將混合物在減壓下蒸發，以得到呈棕色固體之(2-(甲基胺甲醯基)-5-硝基苯基)胺甲酸三級丁酯(3.13 g, 99%)，將其按原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.36 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 2.81 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 6.64 (br.s, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 9.02-9.05 (m, 2H) ppm。LCMS：C 13H 17N 3O 5[M+H] +：296。
用N 2(3x)吹掃(2-(甲基胺甲醯基)-5-硝基苯基)胺甲酸酯(1 eq., 2.9 g, 9.82 mmol)於EtOH (145 mL)中之溶液。添加Pd/C (0.1 eq., 1.04 g, 0.98 mmol)。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌20 h。將混合物使用EA通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈橙色固體之(5-胺基-2-(甲基胺甲醯基)苯基)胺甲酸三級丁酯(2.6 g, 99%)，將其按原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.45 (s, 9H), 2.69 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 5.73 (br., s, 2H), 6.15 (dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.4 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.16 (q, J= 4.6 Hz, 1H), 11.38 (s, 1H) ppm。LCMS：C 13H 19N 3O 3[M+H] +：266。 中間物I9
將異丙胺(1.2 eq., 1.809 mL, 21.11 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 2.5 g, 17.59 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 8.6 g, 26.39 mmol)於無水DMSO (50 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌3 h，然後添加水。用EA (3 × 50 mL)萃取水層。將有機層合併，並用10%檸檬酸溶液（於水中）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之N-異丙基-5-硝基吡啶-2-胺(3.015 g, 95%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 3.96-4.13 (m, 1H), 5.08-5.27 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 8.98(d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 11N 3O 2[M+H] +：182。
將Boc 2O (1.2 eq., 2.3 g, 10.53 mmol)及DMAP (1.2 eq., 1.29 g, 10.53 mmol)添加至N-異丙基-5-硝基吡啶-2-胺(1 eq., 1.59 g, 8.78 mmol)於無水MeCN (46 mL)中之溶液中。將混合物攪拌3 h。將混合物在EA (100 mL)中稀釋，用20%檸檬酸溶液(3 × 50 mL)、飽和NaHCO 3溶液(50 mL)、及鹽水(50 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至30%的EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之異丙基(5-硝基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(1.76 g, 71%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 4.82 (heptet, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 9.2 (d, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 13H 19N 3O 4[M+H] +：282。
將Pd/C 10% (0.05 eq., 320 mg, 0.30 mmol)添加至異丙基(5-硝基吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(1 eq., 1.76 g, 6.26 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌3 h。將混合物使用EA通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈白色固體之(5-胺基吡啶-2-基)(異丙基)胺甲酸三級丁酯(1.57 g, 95%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 3.67 (bs, 2H), 4.42 (heptet, J = 6.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 13H 21N 3O 2[M+H] +：252。 中間物I10
在N 2下將於無水CH 2Cl 2(30 mL)中之L(-)-乳酸乙酯(1 eq., 5 g, 42.33 mmol)添加至DBU (1.4 eq., 8.85 mL, 59.26 mmol)及三苯氯甲烷(1 eq., 11.8 g, 42.33 mmol)於無水CH 2Cl 2(30 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌3 d。將混合物用冷水(20 mL)稀釋，用Et 2O (3x 50 mL)萃取，用鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至10%的EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之(S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(15.9 g, 99%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.62 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.37-7.41 (m, 6H) ppm。
在N 2下在-78℃下將於THF中之LiAlH 41 M (1 eq., 42.33 mL, 42.33 mmol)滴加至(S)-2-(三苯甲氧基)丙酸乙酯(1 eq., 15.26 g, 42.33 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌4 h。將混合物用Et 2O (100 mL)稀釋並在0℃下冷卻。緩慢添加水(42 mL)，接著添加NaOH水溶液(15%) (42 mL)及第二份水(170 mL)。將混合物在rt下攪拌15 min，然後添加MgSO 4。將混合物攪拌15 min。藉由過濾移除鹽並用Et 2O洗滌。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈白色固體之(S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(9.3 g, 69%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 0.69 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 6H), 7.43-7.47 (m, 6H) ppm。
將(S)-2-(三苯甲氧基)丙-1-醇(1.2 eq., 12.33 g, 38.7 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 5.5 g, 38.7 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 18.9 g, 58.06 mmol)於無水DMSO (100 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌3 h，然後添加水。將水層用EA:iPrOH (85:15) (3x)萃取。將有機層合併且用水(2x)及鹽水(4x)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，將其藉由矽膠快速層析法（自0至30%的EtOAc於CyH中）純化，以得到(S)-5-硝基-2-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)吡啶(6.95 g, 41%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 11H), 7.41-7.47 (m, 4H), 8.45 (dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ppm。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 1.65 g, 1.57 mmol)添加至(S)-5-硝基-2-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)吡啶(1 eq., 6.9 g, 15.66 mmol)於AcOEt (100 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物使用EA通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(S)-6-(2-(三苯甲氧基)丙氧基)吡啶-3-胺(6.33 g, 98%)。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 0.70 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.77-3.88 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 12H), 7.38-7.50 (m, 4H) ppm。 中間物I11
將(S)-(-)-1-胺基-2-丙醇(1.2 eq., 1 mL, 12.67 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.5 g, 10.56 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 5.16 g, 15.84 mmol)於無水DMSO (30 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌2 h，然後添加水。用EA (3 × 50 mL)萃取水層。將有機層合併，並用10%檸檬酸溶液（於水中）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之(S)-1-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)丙-2-醇(1.76 g, 85%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 4.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00-8.23 (m, 2H), 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 11N 3O 3[M+H] +：198。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 0.95 g, 0.89 mmol)添加至(S)-1-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)丙-2-醇(1 eq., 1.76 g, 8.93 mmol)於EtOH (60 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物使用EA通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(S)-1-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙-2-醇(1.42 g, 95%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.94-3.13 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 1H), 5.45-5.54 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 13N 3O [M+H] +：168。 中間物I12
(R)-1-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙-2-醇係按照針對(S)-1-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙-2-醇所述，使用(L)-(+)-1-胺基-2-丙醇代替第一步驟中之(S)-(-)-1-胺基-2-丙醇之規程來合成。LCMS：C 8H 13N 3O [M+H] +：168。 中間物I13
將(2S)-3-胺基-1,2-丙二醇(1 eq., 1.22 g, 13.37 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶1 (1 eq., 1.9 g, 13.37 mmol)及Et 3N (2 eq., 3.72 mL, 26.74 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌3 h，然後濃縮至乾燥以得到黃色油狀物。添加DCM並將所得沉澱物過濾，以得到呈黃色固體之(S)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)丙-1,2-二醇(1.75 g, 61%)。LCMS：C 8H 11N 3O 4[M+H] +：214。
將(S)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)丙-1,2-二醇(1 eq., 1.75 g, 8.20 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液用N2 (3x)吹掃。添加Pd/C (0.1 eq., 870 mg, 0.82 mmol)。將混合物用N 2(3 x)吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物使用MeOH通過矽藻土墊過濾，並且蒸發至乾燥以得到呈紅色油狀物之(S)-3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,2-二醇（1.50 g，定量），將其按原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.01-3.07 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 5H), 3.51-3.55 (m, 1H), 4.25 (br.s., 2H), 5.57 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.4 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 13N 3O 2[M+H] +：183。 中間物I14
(R)-3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,2-二醇係按照針對(S)-3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)丙烷-1,2-二醇之合成所記述之路徑，使用(2R)-3-胺基-1,2-丙二醇代替(2S)-3-胺基-1,2-丙二醇來合成。LCMS：C 8H 13N 3O 2[M+H] +：183。 中間物I15
將(3R)-3-吡咯啶醇(1.1 eq., 0.97 mL, 11.6 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.5 g, 10.56 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 5.1 g, 15.84 mmol)於無水DMSO (30 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌3 h。添加水，並將水層用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併且用10%檸檬酸溶液（於水中）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之(R)-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(1.9 g, 86%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.83-2.12 (m, 2H), 3.45-3.82 (m, 4H), 4.42 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 11N 3O 3[M+H] +：210。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 1.1 g, 1.06 mmol)添加至(R)-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(1 eq., 2.2 g, 10.56 mmol)於EtOH (110 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物使用EA通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(R)-1-(5-胺基吡啶-2-基)吡咯啶-3-醇(1.45 g, 77%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 1.74-1.91 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.39-3.51 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 3H), 4.86 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 13N 3O 1[M+H] +：180。 中間物I16
將Cs 2CO 3(1.5 eq., 5.57 g, 17.1 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.62 g, 11.4 mmol)及吖呾-3-醇(1.2 eq., 1.0 g, 13.7 mmol)於無水DMSO (30 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌20 h。添加水，並將水層用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併且用10%檸檬酸溶液（於水中）(2 × 50 mL)及鹽水(4x 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之1-(5-硝基吡啶-2-基)吖呾-3-醇(1.4 g, 63%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.86-3.90 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 9N 3O 3[M+H] +：196。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 760 mg, 0.720 mmol)添加至1-(5-硝基吡啶-2-基)吖呾-3-醇(1 eq., 1.4 g, 7.17 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到呈黑色蠟狀物之1-(5-胺基吡啶-2-基)吖呾-3-醇(1.16 g, 98%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 3.50-3.55 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.46-4.53 (m, 1H), 5.56 (br.s., 2H), 6.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 8H 11N 3O [M+H] +：166。 中間物I17
將Cs 2CO 3(4.0 eq., 18.34 g, 56.30 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 2.0 g, 14.08 mmol)及順-3-胺基環丁醇鹽酸鹽(1.1 eq., 1.91 g, 15.48 mmol)於無水DMSO (60 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1 h。添加NaHCO 3(sat., aq., 50 mL)並將水層用EA (3x 50 mL)萃取。將有機層合併且用水(4 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之(1s,3s)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(2.46 g, 84%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.73-1.84 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 11N 3O 3[M+H] +：210。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 1.25 g, 1.18 mmol)添加至(1s,3s)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(1 eq., 2.46 g, 11.76 mmol)於EA (125 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌3 h，然後通過矽藻土墊過濾，並蒸發至乾燥，以得到(1s,3s)-3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(1.87 g, 89%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 1.56-1.65 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 4.24 (bs, 2H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 13N 3O [M+H] +：180。 中間物I18
將Cs 2CO 3(2.5 eq., 11.47 g, 35.19 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 2.0 g, 14.08 mmol)及反-3-胺基環丁醇HCl (1.2 eq., 2.09 g, 16.89 mmol)於無水DMSO (40 mL)中之溶液中。將混合物在50℃下攪拌3 h。添加水(50 mL)，並將水層用EA (3x 50 mL)萃取。將有機層合併且用10%檸檬酸（水溶液）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之(1r,3r)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(2.42 g, 82%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.14-2.25 (m, 4H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 5.09 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 11N 3O 3[M+H] +：210。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 1.23 g, 1.15 mmol)添加至(1r,3r)-3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(1 eq., 2.42 g, 11.54 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥，以得到(1r,3r)-3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)環丁-1-醇(2.02 g, 98%)。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ 2.02-2.16 (m, 4H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.73-5.36 (m, 2H), 4.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 13N 3O [M+H] +：180。 中間物I19
將順-3-(苄氧基)環丁醇(1.1 eq., 1.0 g, 5.61 mmol)添加至4-氟硝基苯(1 eq., 0.72 g, 5.10 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 2.49 g, 7.65 mmol)於無水DMSO (15 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌18 h。添加水並將水層用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併且用10%檸檬酸（水溶液）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之1-((1s,3s)-3-(苄氧基)環丁氧基)-4-硝基苯(1.53 g, 99%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.95-2.04 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 3.82 (m,1H), 4.41 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 8.16-8.22 (m, 2H) ppm。
將Pd/C 10% (0.2 eq., 1.1 g, 1.04 mmol)添加至1-((1s,3s)-3-(苄氧基)環丁氧基)-4-硝基苯(1 eq., 1.4 g, 5.2 mmol)於MeOH (25 mL)及於水中之1 N HCl (4.8 eq., 25 mmol, 25 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃並在rt下攪拌18 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥以得到呈米色固體之(1s,3s)-3-(4-胺基苯氧基)環丁-1-醇鹽酸鹽（1.2 g，定量）。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 1.83-1.95 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 10.25 (s, 3H) ppm。LCMS：C 10H 13NO 2[M+H] +：180。 中間物I20
將反-3-(苄氧基)環丁醇(1.1 eq., 1.0 g, 5.61 mmol)添加至4-氟硝基苯(1 eq., 0.72 g, 5.10 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 2.49 g, 7.65 mmol)於無水DMSO (15 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌18 h。添加水並將水層用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用10%檸檬酸（水溶液）(2 × 50 mL)及鹽水(4 × 50 mL)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之1-((1r,3r)-3-(苄氧基)環丁氧基)-4-硝基苯(1.53 g, 99%)。 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.32-2.41 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.98-5.05 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 8.16-8.22 (m, 2H) ppm。
在-78℃下將BBr 3（1 M於DCM中，3.0 eq.，16.4 mL，16.14 mmol）添加至1-((1r,3r)-3-(苄氧基)環丁氧基)-4-硝基苯(1.0 eq., 1.6 g, 5.38 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，然後使其升溫至0℃。將混合物攪拌1 h。添加NH 4Cl (sat., aq.)。收集有機層，並將水層用DCM (3x)萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，並藉由正相層析法（0至70%的EA於CyH中）純化，以得到呈白色固體之(1r,3r)-3-(4-硝基苯氧基)環丁-1-醇(0.96 g, 85%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.35 (m, 4H), 4.38 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 8.16-8.22 (m, 2H) ppm。LCMS：C 10H 11NO 4[M+H] +：210。
將Pd/C 10% (0.2 eq., 0.98 g, 0.92 mmol)添加至(1r,3r)-3-(4-硝基苯氧基)環丁-1-醇(1 eq., 0.96 g, 4.59 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h，然後通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(1r,3r)-3-(4-胺基苯氧基)環丁-1-醇(0.80 g, 97%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.13-2.22 (m, 4H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 6.44-6.55 (m, 4H) ppm。LCMS：C 10H 13NO 2[M+H] +：180。 中間物I21
將順-3-(苄氧基)環丁醇(1.1 eq., 2.2 g, 12.34 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.59 g, 11.22 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 5.48 g, 16.83 mmol)於無水DMSO (22 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌2 h。添加水，並將水層用EA (3x)萃取。將有機層合併且用水(2x)及鹽水(2x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑蒸發至乾燥。將產物藉由正相層析法（0至20%的EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之2-((1s,3s)-3-(苄氧基)環丁氧基)-5-硝基吡啶(2.2 g, 65%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.99-2.09 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 8.48 (m, 1H), 9.05 (m, 1H) ppm。LCMS：C 16H 16N 2O 4[M+H] +：301。
在-78℃下將BBr 3（1 M於DCM中，3.0 eq.，18.98 mL，18.98 mmol）添加至2-((1s,3s)-3-(苄氧基)環丁氧基)-5-硝基吡啶(1.0 eq., 1.9 g, 6.33 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，然後使其升溫至0℃。將混合物攪拌1 h。添加NH 4Cl (sat., aq.)。收集有機層。將水層用DCM (3x)萃取，並將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑蒸發至乾燥。將產物藉由正相層析法（0至70%的EA於CyH中）純化，以得到呈白色固體之(1s,3s)-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(1.25 g, 94%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.90-2.00 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.04 (m, 1H) ppm。LCMS：C 9H 10N 2O 4[M+H] +：211。
將Pd/C 10% (0.2 eq., 1.27 g, 1.19 mmol)添加至(1s,3s)-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(1 eq., 1.25 g, 6.66 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(1s,3s)-3-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(1.0 g, 93%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 1.76-1.87 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 9H 12N 2O 2[M+H] +：181。 中間物I22
將反-3-(苄氧基)環丁醇(1.1 eq., 2.4 g, 13.47 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.74 g, 12.24 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 5.98 g, 18.36 mmol)於無水DMSO (22 mL)中之混合物中。將混合物在80℃下攪拌2 h。添加水，並將水層用EA (3x)萃取。將有機層合併且用水(2x)及鹽水(2x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液之溶劑蒸發至乾燥。將產物藉由正相層析法（0至20%的EA於CyH中）純化，以得到呈無色油狀物之2-((1r,3r)-3-(苄氧基)環丁氧基)-5-硝基吡啶(2.86 g, 78%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.30-2.40 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ppm。LCMS：C 16H 16N 2O 4[M+H] +：301。
在-78℃下將BBr 3（1 M於DCM中，3.0 eq.，28.60 mL，28.60 mmol）添加至2-((1r,3r)-3-(苄氧基)環丁氧基)-5-硝基吡啶(1.0 eq., 2.86 g, 9.52 mmol)於無水DCM (110 mL)中之溶液中。將混合物攪拌1 h，然後使其升溫至0℃。將混合物攪拌1 h。添加NH 4Cl (sat., aq.)並收集有機層。將水層用DCM (3x)萃取。將合併的有機層以Na 2SO 4乾燥，並藉由過濾移除固體。將濾液之溶劑蒸發至乾燥並藉由正相層析法（0至70%的EA於CyH中）純化，以得到呈白色固體之(1r,3r)-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(2.0 g, 99%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.31-2.40 (m, 4H), 4.34-4.44 (m, 1H), 5.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.36-5.42 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.06 (m, 1H)。LCMS：C 9H 10N 2O 4[M+H] +：211。
將Pd/C 10% (0.2 eq., 1.01 g, 0.95 mmol)添加至(1r,3r)-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(1 eq., 2.0 g, 9.52 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌18 h。將混合物通過矽藻土墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈米色固體之(1r,3r)-3-((5-胺基吡啶-2-基)氧基)環丁-1-醇(1.56 g, 91%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.17-2.25 (m, 4H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.02-5.12 (m, 2H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.46 (m, 1H) ppm。LCMS：C 9H 12N 2O 2[M+H] +：181。 中間物I23
在N 2下在0℃下將NaH 60% (2.2 eq., 3.38 g, 84.58 mmol)添加至2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯(1.1 eq., 6.48 g, 42.29 mmol)於無水DMF (140 mL)中之溶液中。將混合物自0℃至rt攪拌30 min，然後添加(R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 eq., 18.35 g, 38.45 mmol)於無水DMF (140 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌1.5 h，然後冷卻至0℃。添加鹽水，然後添加1 N HCl。藉由過濾收集沉澱物並在減壓下進一步乾燥，以得到呈棕色固體之(R)-2-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)嘧啶-5-羧酸(14.53 g, 66%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：C 21H 15BrF 3N 5O 4S [M+H] +：570/572。
在N 2下將Et 3N (1.5 eq., 6.59 mL, 47.45 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(1.5 eq., 10.22 mL, 47.45 mmol)添加至( R)-2-(7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-4-側氧基-2-硫酮基-1,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-3(2 H)-基)嘧啶-5-羧酸(1 eq., 18.04 g, 31.63 mmol)於無水DMF (180 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1.5 h。添加水(35 mL)。將圓底燒瓶配備有冷凝器並將混合物在100℃下攪拌30 min。將混合物冷卻至rt。添加水。藉由過濾分離沉澱物並用水(3x)洗滌。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈米色固體之( R)-3-(5-胺基嘧啶-2-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(8.15 g, 48%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.17-1.20 (m, 6H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.95-4.30 (m, 3H), 5.07-5.15 (m, 1H), 5.82 (br.s, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 8.01-8.02 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H) ppm。LCMS：C 20H 16BrF 3N 6O 2S [M+H] +：541/543。 中間物I23
在N 2下將4-甲氧基苄胺(1.5 eq., 3.1 mL, 23.44 mmol)添加至2-胺基-5-溴-3-硝基吡啶(1 eq., 3.41 g, 15.63 mmol)、乙酸銫(3 eq., 9 g, 46.89 mmol)、Cu (0.1 eq., 99 mg, 1.56 mmol)於無水DMSO (23 mL)中之溶液中。將混合物在90℃下攪拌16 h。將混合物通過矽藻土墊過濾並用EA沖洗。添加水並分離各層。將水層用EA (2x)萃取。將有機相用水(3x)及鹽水洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至100%的EA於CyH中）純化，以得到呈紅色固體之 N5-(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(1.29 g, 30%)，其按原樣用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 3.72 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 8.12 (m, 1H) ppm。LCMS：C 13H 14N 4O 3[M+H] +：275。
在N 2下將TFA (50 eq., 17.5 mL, 235.16 mmol)添加至 N5-(4-甲氧基苄基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(1 eq., 1.29 g, 4.70 mmol)於無水DCM (45 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌3 h。將DCM蒸發。添加水，並將水層用EA (3x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至10%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈紅色固體之3-硝基吡啶-2,5-二胺(420 mg, 58%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 5.04 (br.s, 2H), 7.24 (br.s, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.02 (m, 1H) ppm。LCMS：C 5H 6N 4O 2[M+H] +：155。
在N 2下將NEt 3(4 eq., 1.38 mL, 9.91 mmol)添加至( R)-1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-5-異硫氰酸基-2-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯(1 eq., 1182.4 mg, 2.48 mmol)及3-硝基吡啶-2,5-二胺(1.1 eq., 420 mg, 2.72 mmol)於無水CH 3CN (24 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌3 h。將混合物蒸發至乾燥，並藉由矽膠快速層析法（0至5%的MeOH於DCM中）純化，以得到呈棕色固體之( R)-3-(6-胺基-5-硝基吡啶-3-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.26 g, 87%)，將其按原樣用於下一步驟中。LCMS：C 21H 16BrF 3N 6O 4S [M+H] +：586。
在N 2下將Fe (5 eq., 1.07 g, 19.22 mmol)添加至( R)-3-(6-胺基-5-硝基吡啶-3-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(1 eq., 2.25 g, 3.84 mmol)及NH 4Cl (5 eq., 1.03 g, 19.22 mmol)於EtOH (15 mL)及水(15 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌3 h。將混合物在EA中稀釋並經填充矽藻土過濾。將有機層用鹽水(2x)洗滌並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾燥，以得到呈棕色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(5,6-二胺基吡啶-3-基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1.6 g, 75%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：C 21H 18BrF 3N 6O 4S [M+H] +：555/557。
在N 2下將乙二醛40% w/w水溶液(1.1 eq., 0.46 g, 3.17 mmol)添加至( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-3-(5,6-二胺基吡啶-3-基)-6-甲基-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(1 eq., 1.6 g, 2.88 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中。將混合物在rt下攪拌18 h，然後倒入水中。將沉澱物藉由過濾分離並用水洗滌。將粗混合物藉由逆相層析法（5至100%的CH 3CN於H 2O (+0.1% FA)中）純化，以得到呈米色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-(吡啶并[2,3- b]吡𠯤-7-基)-2-硫酮基-2,3,5,6,7,8-六氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(1 H)-酮(638 mg, 38%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.26 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 1H), 4.5-4.85 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.48 (br.s, 1H), 9.01 (br.s, 1H), 9.07 (m, 1H), 9.17 (m, 1H), 12.68 (br.s, 1H) ppm。LCMS：C 23H 16BrF 3N 6O 2S [M+H] +：577/579。 中間物I24
將 N,N-二甲基乙醇胺(1 eq., 0.70 mL, 7.03 mmol)添加至2-氟-5-硝基吡啶(1 eq., 1.0 g, 7.03 mmol)及Cs 2CO 3(1.5 eq., 3.44 g, 10.56 mmol)於無水DMSO (20 mL)中之混合物中。將混合物在50℃下攪拌1 h。添加水，並將水層用EA (3x)萃取。將有機層合併且用水(2x)及鹽水(2x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體並將濾液之溶劑蒸發至乾燥，以得到呈黃色固體之 N,N-二甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(1.05 g, 67%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.21 (s, 6H), 2.66 (m, 2H), 4.49 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.08 (m, 1H) ppm。LCMS：C 9H 13N 3O 3[M+H] +：212。
將Pd/C 10% (0.1 eq., 0.50 g, 0.47 mmol)添加至 N,N-二甲基-2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(1 eq., 1.05 g, 4.73 mmol)於EtOH (35 mL)中之溶液中。將混合物用N 2吹掃，然後用H 2(3x)吹掃。將混合物在rt下攪拌2 d，然後通過矽藻土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥，以得到呈橙色油狀物之6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-胺(800 mg, 93%)。 1H-NMR (DMSO- d 6, 400 MHz) δ 2.17 (s, 6H), 2.54 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) ppm。LCMS：C 9H 15N 3O [M+H] +：182。 化合物43之合成中的最終步驟
在N 2下將甲醛37% (2 eq., 62 µL, 0.83 mmol)添加至( R)-3-(5-胺基嘧啶-2-基)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮， 化合物 42(1 eq., 250 mg, 0.41 mmol)於EtOH (2.5 mL)、THF (2.5 mL)、及AcOH (0.5 mL)中之溶液中。將混合物在85℃下攪拌6 h。然後添加NaCNBH 3(2 eq., 52 mg, 0.83 mmol)，並將混合物在rt下攪拌16 h。重複此程序3次。將混合物倒入0℃之鹽水中，然後用EA (3 x)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3(sat., aq., 2x)、鹽水(1x)洗滌，並以Na 2SO 4乾燥。藉由過濾移除固體，並將濾液蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠快速層析法（0至100%的EA於CyH中，然後0至10%的MeOH於DCM中），接著逆相層析法（5至100%的CH 3CN於H 2O (+0.1% FA)中）純化，並藉由prep-HPLC（Agilent 5 prep C18，5 µm，以30 mL/min在30 min內自2%至100%的CH 3CN於H 2O (+0.4% NH 4HCO 3)中）進一步純化，以得到呈白色固體之( R)-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-(3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基)-6-甲基-3-(5-(甲基胺基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d]嘧啶-4(3 H)-酮 化合物 43(44 mg, 17%)。 1H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz, 80℃) δ 1.24 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.50-5.54 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 4H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.41-4.84 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.9 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 3H) ppm。LCMS：C 26H 24BrF 3N 8O 2[M+H] +：617/618。 實例A 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒檢定
以下檢定程序描述了使用HepG2.117細胞（其攜帶穩定整合的處於Tet-off啟動子的控制下的基因型D HBV基因組）並且以細胞內HBV DNA定量為終點進行的HBV抗病毒檢定。藉由使用CellTiter-Glo 2.0 (Promega)量測細胞內ATP含量來評定細胞存活率。
在第0天，將HepG2.117細胞（其維持在常規細胞培養物中，其中培養基中存在的多西環素(doxycycline)的最終濃度為1 µg/mL）以在不含多西環素的培養基中2.0×10 4個細胞/孔（0.1 mL/孔）的密度接種於96孔平板（白色，具有透明底部）中以誘導pgRNA轉錄及後續形成HBV粒子。將細胞在37℃及5% CO 2下培養。
在第1天，自各孔取出培養基，將測試物品在不含多西環素的培養基中稀釋，並將100 µL添加至細胞培養孔（9個濃度，4倍稀釋）。對於各平板，包括6個未處理（僅DMSO）的孔。該培養基中之最終DMSO濃度係2%。各平板係以一式兩份重複製備（一份用於HBV DNA萃取，一份用於CellTiter-Glo 2.0量測）。將細胞於37℃及5% CO 2下培養3天。
在第4天，使用CellTiter-Glo 2.0來評定細胞存活率，並且製備細胞裂解物以供用於HBV DNA萃取及隨後的qPCR定量。 藉由qPCR之HBV DNA定量
將培養基自各孔取出，並將100 µL的0.33% NP-40於H 2O中之溶液添加至各孔中。將平板密封，在4℃下培養5 min，劇烈渦旋並短暫離心。接下來，將35 µL的裂解物添加至PCR平板之每孔中之65 µL QuickExtract DNA萃取溶液(Epicentre)中。將PCR平板在65℃下培養6 min、在98℃下培養2 min，並且最後冷卻至4℃。然後使用CFX96機器(Bio-Rad)上的Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix，藉由以表3中指定之HBV特異性引子及探針進行qPCR來對HBV DNA定量。PCR循環程式由以下步驟組成：95℃達3分鐘，接著進行40個循環的95℃達10秒及60℃達30秒。 表3：用於HepG2.117檢定的HBV DNA引子及探針
項目 名稱 序列(5' à3')
HBV引子 HBV正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ ID NO: 1)
HBV反向 GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ ID NO: 2)
HBV探針 HBV探針 FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ ID NO: 3)
DNA標準品係藉由用濃度範圍自10^2個複本/輸入至10^8個複本/輸入（亦即每4 µL）的濃度稀釋與擴增子對應的IDT gBlock製備，並且用於藉由繪製Cq值對比HBV DNA標準品濃度來產生標準曲線。藉由從標準曲線內插來判定各樣本中HBV DNA之量。 細胞存活率
使用其他平板，根據製造商手冊藉由CellTiter-Glo 2.0來定量細胞存活率。簡言之，將100 µL的試劑溶液添加至培養物平板中，並振盪2'。在rt下將平板培養10 min，隨後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)平板讀取儀上量測發光信號。 數據分析
細胞存活率計算如下：細胞存活率%=（測試樣本之發光值）/（2% DMSO對照之平均發光值）×100%。HBV DNA抑制計算如下：100-（測試樣本的HBV DNA拷貝數）/（2% DMSO對照之平均HBV DNA拷貝數）×100%。由於此檢定之優異動態窗，所以不需要對恩替卡韋標準化。CC 50、EC 50、及EC 90值係藉由使用非線性迴歸擬合之劑量反應曲線來判定。
如表4中所示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中「A」指示EC 50≤ 50 nM，「B」指示EC 50＞ 50 nM並且≤ 500 nM，「C」指示EC 50＞ 500 nM並且≤ 5000 nM，並且「D」指示EC 50＞ 5000 nM。細胞存活率評估顯示有效的抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間的大窗口。 表4
化合物 EC 50(nM) CC 50(nM)
1 A ＞500
2 A ＞500
3 A ＞500
4 A ＞500
5 A ＞500
6 B ＞500
7 A ＞500
8 A ＞500
9 A ＞500
10 A ＞500
11 A ＞500
12 B ＞500
13 A ＞500
14 A ＞500
15 A ＞500
16 A ＞500
17 A ＞500
18 A ＞500
19 A ＞500
20 A ＞500
21 A ＞500
22 A ＞500
23 A ＞500
24 A ＞500
25 A ＞500
26 A ＞500
27 A ＞500
28 A ＞500
29 A ＞500
30 B ＞500
31 B ＞500
32 A ＞500
33 A ＞500
34 A ＞500
35 A ＞500
36 A ＞500
37 A ＞500
38 A ＞500
39 A ＞500
40 A ＞500
41 A ＞500
42 A ＞500
雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
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Claims (85)

  1. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構： (I) 其中： R 1係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、及 ； R 2係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ； X 1A、X 1B、及X 1C係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代的C 1-5鹵烷基； Y 1A係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C-(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N； Y 2A係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C-(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N； Y 3A係CH或N； Y 4A係CH或N； Y 1B係CH、C-CHF 2、C-F、C-Cl、C-(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N； Y 2B係CH、C-鹵素、C-OCH 3、C-(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)、或N； Y 3B係CH或N； Y 4B係CH或N； Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N； Y 1D係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N； Y 2D係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、C-CF 3、或N； Y 3D係CH、C-(鹵素)或N； Y 1E、Y 1F、及Y 1G各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N； Y 1H、Y 2H、Y 3H、Y 4H、Y 5H、及Y 6H各自獨立地係CH、C-(鹵素)、或N； R A1係氫、未經取代或經取代的C 1-5烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當該C 1-5烷基及該單環C 3-6環烷基經取代時，該C 1-5烷基及該C 3-6環烷基經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、-O-P(=O)(OH) 2、未經取代的5員或6員單環雜環基、及由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基； R A2係-CH 3或-CD 3； R A3係-NH 2、-NH(未經取代或經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代或經取代的C 1-5烷基) 2、-NH(未經取代或經取代的C 3-6單環環烷基)、未經取代或經取代的5員單環雜芳基、未經取代或經取代的6員單環雜芳基、或未經取代或經取代的4至6員單環雜環基； R A4係未經取代或經取代的C 1-5烷基、未經取代的C 1-5鹵烷基、或未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當該C 1-5烷基及該單環C 3-6環烷基經取代時，該C 1-5烷基及該C 3-6環烷基經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代：羥基、-C(=O)OH、及-C(=O)NH 2；及 R A5係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、 -C(=O)OH、-CH=CH 2、未經取代的C 1-5烷基、及未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基，其中當該單環C 3-6環烷基經取代時，該C 3-6環烷基經一或多個羥基基團取代；及 其中該式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽並非： ，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  5. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  6. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 1係 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 。
  10. 如請求項9之化合物，其中Y 1A、Y 2A、Y 3A、及Y 4A各自係CH。
  11. 如請求項9之化合物，其中Y 1A、Y 2A、Y 3A、及Y 4A中之一者係N。
  12. 如請求項9或11之化合物，其中Y 2A係C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)。
  13. 如請求項9或11之化合物，其中Y 1A、Y 2A、及Y 3A各自係CH；且Y 4A係N。
  14. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中R A1係未經取代經取代的C 1-5烷基。
  15. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中R A1係經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-5烷基：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、-O-P(=O)(OH) 2、未經取代的5員或6員單環雜環基、及由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基。
  16. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中R A1係未經取代的單環C 3-6環烷基。
  17. 如請求項9至13中任一項之化合物，其中R A1係經一或多個選自由下列所組成之群組的基團取代之單環C 3-6環烷基：羥基、-NH 2、未經取代的C 1-5烷氧基、未經取代的-NH(未經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代的C 1-5烷基) 2、-C(=O)NH 2、-O-P(=O)(OH) 2、未經取代的5員或6員單環雜環基、及由一或多個未經取代的C 1-4烷基基團取代之5員或6員單環雜環基。
  18. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 。
  19. 如請求項18之化合物，其中Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B各自係CH。
  20. 如請求項18之化合物，其中Y 1B、Y 2B、Y 3B、及Y 4B中之一者係N。
  21. 如請求項18或20之化合物，其中Y 2B係C-CHF 2、C-F、C-Cl、C(NH 2)、C(NH(未經取代的C 1-5烷基))、或C(N(未經取代的C 1-5烷基) 2)。
  22. 如請求項18或20之化合物，其中Y 1B、Y 2B、及Y 3B各自係CH；且Y 4C係N。
  23. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 。
  24. 如請求項23之化合物，其中Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C各自係CH。
  25. 如請求項23之化合物，其中Y 1C、Y 2C、Y 3C、及Y 4C中之一者係N。
  26. 如請求項23或25之化合物，其中Y 2C係CH、C-F、或C-Cl。
  27. 如請求項25之化合物，其中Y 1C、Y 2C、及Y 3C各自係CH；且Y 4C係N。
  28. 如請求項23至27中任一項之化合物，其中R A3係-NH 2、-NH(未經取代或經取代的C 1-5烷基)、-N(未經取代或經取代的C 1-5烷基) 2、或-NH(未經取代或經取代的C 3-6單環環烷基)。
  29. 如請求項23至27中任一項之化合物，其中R A3係未經取代或經取代的5員單環雜芳基。
  30. 如請求項29之化合物，其中該5員單環雜芳基係選自由下列所組成之群組：吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、及四唑基。
  31. 如請求項23至27中任一項之化合物，其中R A3係未經取代或經取代的6員單環雜芳基。
  32. 如請求項31之化合物，其中該6員單環雜芳基係選自由下列所組成之群組：吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、及吡𠯤基。
  33. 如請求項23至27中任一項之化合物，其中R A3係未經取代或經取代的4員單環雜環基、未經取代或經取代的5員單環雜環基、或未經取代或經取代的6員單環雜環基。
  34. 如請求項33之化合物，其中該4至6員單環雜環基係選自由下列所組成之群組：吖呾基、吡咯啶基、 啉基、1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮基、2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮基、吡唑酮基、及哌𠯤基。
  35. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 或 。
  36. 如請求項35之化合物，其中Y 2D係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、或C-CF 3。
  37. 如請求項35之化合物，其中Y 2D係N。
  38. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中Y 3D係CH、C-CH 3、C-OCH 3、C-(鹵素)、C-CHF 2、或C-CF 3。
  39. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中Y 3D係N。
  40. 如請求項35至39中任一項之化合物，其中Y 1D係CH或C-(鹵素)。
  41. 如請求項35至39中任一項之化合物，其中Y 1D係N。
  42. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係氫。
  43. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係鹵素。
  44. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係-CN、-OH、或-NH 2。
  45. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係-C(=O)OH或 -CH=CH 2。
  46. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係未經取代的C 1-5烷基。
  47. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中R A5係未經取代或經取代的單環C 3-6環烷基。
  48. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 。
  49. 如請求項35至48中任一項之化合物，其中R A4係未經取代的C 1-5烷基。
  50. 如請求項35至48中任一項之化合物，其中R A4係經取代的C 1-5烷基。
  51. 如請求項35至48中任一項之化合物，其中R A4係未經取代的C 1-5鹵烷基。
  52. 如請求項35至48中任一項之化合物，其中R A4係未經取代的單環C 3-6環烷基。
  53. 如請求項35至48中任一項之化合物，其中R A4係經取代的單環C 3-6環烷基。
  54. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 、 、或 。
  55. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1A係氫。
  56. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1A係鹵素。
  57. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1A係未經取代的C 1-5烷基。
  58. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1A係未經取代的C 1-5鹵烷基。
  59. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1B係氫。
  60. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1B係鹵素。
  61. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1B係未經取代的C 1-5烷基。
  62. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1B係未經取代的C 1-5鹵烷基。
  63. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1C係氫。
  64. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1C係鹵素。
  65. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1C係未經取代的C 1-5烷基。
  66. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 ，其中X 1C係未經取代的C 1-5鹵烷基。
  67. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 或 。
  68. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 、 、或 。
  69. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係 。
  70. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 。
  71. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
  72. 如請求項1之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
  73. 一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至72中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
  74. 一種如請求項1至72中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療B型肝炎之藥劑中之用途。
  75. 一種如請求項1至72中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療D型肝炎之藥劑中之用途。
  76. 如請求項74至75中任一項之用途，其中該用途進一步包含使用額外劑，該額外劑係選自由下列所組成之群組：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑。
  77. 如請求項76之用途，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、及選自U.S. 2020/0147124 A1之第1至392號之經修飾的寡核苷酸。
  78. 一種如請求項1至72中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
  79. 一種如請求項1至72中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
  80. 如請求項78至79中任一項之化合物，其中該化合物係與選自由下列所組成之群組的額外劑組合使用：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑。
  81. 如請求項80之化合物，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、及選自U.S. 2020/0147124 A1之第1至392號之經修飾的寡核苷酸。
  82. 一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其包含向罹患B型肝炎的有需要之該對象投予有效量的如請求項1至72中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  83. 一種用於治療對象之D型肝炎的方法，其包含向罹患D型肝炎的有需要之該對象投予有效量的如請求項1至72中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  84. 如請求項82至83中任一項之方法，其進一步包含投予額外劑，該額外劑係選自由下列所組成之群組：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑。
  85. 如請求項84之方法，其中該額外劑係選自由下列所組成之群組：重組干擾素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋二吡呋酯、及選自U.S. 2020/0147124 A1之第1至392號之經修飾的寡核苷酸。
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