TW202237606A

TW202237606A - 三環化合物

Info

Publication number: TW202237606A
Application number: TW110143563A
Authority: TW
Inventors: 桑德琳范德維爾; 雅妮克德賓; 皮耶爾珍瑪莉伯納德拉博森
Original assignee: 美商艾利格斯醫療公司
Priority date: 2020-11-24
Filing date: 2021-11-23
Publication date: 2022-10-01
Also published as: CA3201456A1; EP4251625A1; US20220169650A1; AU2021387908A1; WO2022115384A1; US11820773B2

Abstract

在本文中提供了式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

Description

三環化合物

本申請案關於化學、生物化學及醫學之領域。在本文中揭示式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包含本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦揭示用式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。

說明

B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)係DNA病毒並且係肝病毒科( Hepadnaviridae)的成員。HBV感染全球超過3億人，並且是肝癌和肝病（諸如慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌）的病因。雖然有批准用於藉由加強免疫系統或減緩HBV病毒複製來治療HBV的藥品，但是由於與批准藥品中的每種批准藥品相關的缺點，HBV仍是問題。序列表之參照

本申請案係與電子格式的序列表一起提交的。序列表係以在2021年11月22日創建的大小為約4 kb的名稱為ALIG062.txt的文件提供。該序列表之電子格式的資訊係以引用方式全文併入本文中。

本文中揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

本文中揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療HBV及/或HDV感染。

本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制HBV及/或HDV複製。

此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。

HBV係具約3.2千鹼基(kilobase, kb)對之部分雙股環狀DNA，並被分類成八種基因型，即A至H。HBV複製路徑已經過詳細研究。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21。複製之一部分包括形成共價閉合環狀(cccDNA)形式。cccDNA的存在會在宿主生物體的一生中產生病毒再出現的風險。HBV帶原者可傳播疾病多年。估計有3億人遭受B型肝炎病毒感染，且估計每年全世界有超過750,000人死於B型肝炎。此外，經免疫抑制的個體或經歷化療的個體特別處於HBV感染再活化的風險。HBV可係急性及/或慢性。急性HBV感染可係無症狀或以有症狀的急性肝炎存在。

HBV可藉由血液、精液、及/或另一種體液傳播。此可透過直接的血液與血液接觸、不安全性行為、共用針頭、及在分娩過程期間自受感染母體傳給其嬰兒而發生。HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)最常用於篩檢是否存在此感染。目前可用藥物不會治癒HBV及/或HDV感染。相反地，該等藥物抑制病毒複製。

D型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)係DNA病毒，亦屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒。HDV只能在HBV存在下繁殖。HDV的傳播途徑類似於HBV。HDV傳播可經由同時感染HBV（共感染(coinfection)）或在除了慢性B型肝炎或B型肝炎帶原狀態(carrier state)（重複感染(superinfection)）外發生。相較於單獨感染HBV，重複感染及共感染HDV導致更嚴重的併發症。此等併發症包括：有較大可能性在急性感染中經歷肝衰竭及快速進展肝硬化，其中在慢性感染中發展肝癌的風險增加。在與B型肝炎組合下，D型肝炎在所有肝炎感染中致死率最高（為20%）。目前沒有針對D型肝炎之治愈方法或疫苗。定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。

每當基團經描述為「可選地經取代的(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代的(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。若沒有指示取代基，則意味著所指示之「可選地經取代的(optionally substituted)」或「經取代的(substituted)」基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列的基團（諸如1、2、或3個）取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-胺硫甲醯基、N-胺硫甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代的胺基、及經二取代的胺基。

如本文中所使用，「C _a至C _b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C ₁至C ₄烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH ₃-、CH ₃CH ₂-、CH ₃CH ₂CH ₂-、(CH ₃) ₂CH-、CH ₃CH ₂CH ₂CH ₂-、CH ₃CH ₂CH(CH ₃)-、(CH ₃) ₂CHCH ₂-、及(CH ₃) ₃C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。

如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基之直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」的數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C ₁-C ₄烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C ₁-C ₄烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C _2-4烯基、C _2-6烯基、或C _2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C _2-4炔基、C _2-6炔基、或C _2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。

如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。

如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C ₆-C ₁₄芳基、C ₆-C ₁₀芳基、或C ₆芳基。芳基之實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔

、吡咯、

唑、苯并

唑、1,2,3-

二唑、1,2,4-

二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異

唑、苯并異

唑、苯并異噻唑、異噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒

、嘧啶、吡

、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹

啉、

啉、三

、及[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。雜芳基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二

烷、1,4-二

烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻

、2H-1,2-

、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌

、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三

烷、六氫-1,3,5-三

、咪唑啉、咪唑啶、異

唑啉、異

唑啶、

唑啉、

唑啶、

唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌

、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、異吲哚啉-1-酮、及其苯并稠合類似物（例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。

如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。

如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異

唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。

「(雜環基)烷基((heterocyclyl)alkyl)」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。

「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH ₂-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH ₂-)、伸乙基(-CH ₂CH ₂-)、伸丙基(-CH ₂CH ₂CH ₂-)、及伸丁基(-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-)。低級伸烷基可藉由經「可選地經取代的」定義下所列示之取代基置換及/或藉由以環烷基（例如，

及

）或單環雜環基（諸如，

及

）取代相同碳上之兩個氫而經取代。

如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式-OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。在一些情況下，烷氧基可係-OR，其中R係未經取代的C _1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經羥基置換的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、及2,2-二羥乙基。羥烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、及乙氧基乙基。烷氧基烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。

如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。在一些情況下，鹵烷氧基可係-OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C _1-4烷基。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。

「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。

「亞磺醯基(sulfinyl)」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可係與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。

「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO ₂R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。

「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。

用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。

「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。

「三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X ₃CSO ₂-」基團，其中各X係鹵素。

「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X ₃CS(O) ₂N(R _A)-」基團，其中各X係鹵素，且R _A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。

如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指-NH ₂基團。

如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指-OH基團。

「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。

如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指-N ₃基團。

「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。

「硫氰酸基(thiocyanato)」係指「-CNS」基團。

「異硫氰酸基(isothiocyanato)」係指「-NCS」基團。

「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。

「羰基(carbonyl)」係指-C(=O)-基團。

「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO ₂N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO ₂N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。

「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(R _AR _B)」基團，其中R _A及R _B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R _A)-」基團，其中R及R _A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。

「經單取代的胺(mono-substituted amine)」係指「-NHR _A」，其中R _A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NHR _A，其中R _A可係未經取代的C _1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。

「經二取代的胺(di-substituted amine)」係指「-NR _AR _B」，其中R _A及R _B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單取代的胺可係-NR _AR _B，其中R _A及R _B可獨立地係未經取代的C _1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。

如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。

如果未指定取代基的數目（例如，鹵烷基），則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C ₁-C ₃烷氧基苯基(C ₁-C ₃alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同之含有一、二、或三個原子的烷氧基。

如本文中所使用，除非另有指示，用於任何保護基、胺基酸及其他化合物的縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem. 11:942-944 (1972)）。

用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C ₁-C ₇烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。

本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語，除非另有明確說明，否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包括性或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外的特徵或組分。

關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。

應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-組態、或(S)-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。

應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。

應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。

當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。化合物

本文中揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽：

(I) 其中：X可係CH、CD、CF、C(CH ₃)、或N（氮）；R ¹可係經二個獨立地選自-Cl（氯基）、-Br（溴基）、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN（氰基）之部份(moiety)所取代的3,4-經取代苯基；R ²及R ³可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代C _3-4環烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、及未經取代C _1-4鹵烷基；R ⁸可係-CHR ^8aR ^8b；R ^8a可係氫或-CH ₃；R ^8b可選自未經取代C _1-4烷基、未經取代C _2-4烯基、未經取代C _2-4炔基、可選地經取代單環C _3-6環烷基、可選地經取代苯基、可選地經取代單環雜芳基、及可選地經取代單環雜環基；及R ⁹可係經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。

如本文所述，R ¹可係經二個獨立地選自-Cl（氯基）、-Br（溴基）、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN（氰基）之部份所取代的3,4-經取代苯基。這兩個附接至R ¹之部份可係彼此不同。在一些實施例中，R ¹可係3,4-經取代苯基，其中該4-取代係-Br。3,4-經取代苯基上之取代模式的實例可為其中該3-取代可係-Cl、-Br、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN；且該4-取代可係-Br。R ¹部份之實例包括下列：

、

、

、

、

、或

。

如本文中所提供，氫及非氫部份皆可存在於式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的哌啶環上。在一些實施例中，R ²可係氫。在其他實施例中，R ²可係未經取代C _1-4烷基。在又其他實施例中，R ²可係未經取代C _1-4鹵烷基。例如，R ²可係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₃, -CH ₂Cl、-CHCl ₂、及-CCl ₃。在又再其他實施例中，R ²可係可選地經取代C _3-4環烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。在一些實施例中，R ²可係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。例示性R ²基團包括但不限於可選地經取代苯基、可選地經取代苄基、可選地經取代單環雜芳基（可選地經取代5或6員單環雜芳基）、或可選地經取代單環雜環基（可選地經取代5或6員單環雜環基）。

如同R ²，R ³可係氫或非氫部份，如本文所述。在一些實施例中，R ³可係氫。在其他實施例中，R ³可係未經取代C _1-4烷基，諸如本文所述者。在又其他實施例中，R ³可係未經取代C _1-4鹵烷基，例如-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₃,-CH ₂Cl、-CHCl ₂、及-CCl ₃。在又再其他實施例中，R ³可係可選地經取代C _3-4環烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。在一些實施例中，R ³可係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。在其他實施例中，R ³可係可選地經取代苯基、可選地經取代單環雜芳基、或可選地經取代單環雜環基。

R ⁴及R ⁵之各者可獨立地係氫或選自本文所述之非氫部份。在一些實施例中，R ⁴可係氫。在其他實施例中，R ⁴可係未經取代C _1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。在又其他實施例中，R ⁴可係未經取代C _1-4鹵烷基。例示性未經取代C _1-4鹵烷基係描述於本文中，並且包括-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₃、-CH ₂Cl、-CHCl ₂、及-CCl ₃。在又再其他實施例中，R ⁴可係可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。在一些實施例中，R ⁴可係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。例如，R ⁴可係可選地經取代苯基、可選地經取代苄基、可選地經取代單環雜芳基（可選地經取代5或6員單環雜芳基）、或可選地經取代單環雜環基（可選地經取代5或6員單環雜環基）。

在一些實施例中，R ⁵可係氫。在其他實施例中，R ⁵可係未經取代C _1-4烷基。在又其他實施例中，R ⁵可係未經取代C _1-4鹵烷基。例示性未經取代C _1-4烷基、及未經取代C _1-4鹵烷基係描述於本文中，並且包括關於R ⁴所述者。在又再其他實施例中，R ⁵可係可選地經取代芳基（諸如，可選地苯基）、可選地經取代雜芳基（諸如，可選地經取代單環雜芳基）、或可選地經取代雜環基（例如，可選地經取代單環雜環基）。在一些實施例中，R ⁵可係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。例如，R ⁵可係未經取代或經取代苄基、未經取代或經取代5員單環雜芳基、未經取代或經取代6員單環雜芳基、未經取代或經取代5員單環雜環基、或未經取代或經取代6員單環雜環基。

R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵之雜芳基及雜環基及包括於R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵之雜芳基(C _1-4烷基)、及雜環基(C _1-4烷基)中者可包括3、4、5、或6個環原子，並且包括1、2、或3個雜原子，諸如N（氮）、O（氧）、及S（硫）。例如，R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵之雜芳基及包括於R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵中者可係包括1個選自N、O、及S之雜原子的可選地經取代5或6員單環雜芳基；並且R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵之雜環基及包括於R ²、R ³、R ⁴、及R ⁵之雜環基(C _1-4烷基)中者可係包括1個選自N、O、及S之雜原子的可選地經取代5或6員單環雜環基。

在一些實施例中，R ⁶可係氫。在其他實施例中，R ⁶可係未經取代C _1-4烷基。在又其他實施例中，R ⁶可係未經取代C _1-4鹵烷基。合適的未經取代C _1-4烷基及未經取代C _1-4鹵烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、-CHF ₂、-CH ₂F、 -CF ₃、-CH ₂Cl、-CHCl ₂、及-CCl ₃。

在一些實施例中，R ⁷可係氫。在其他實施例中，R ⁷可係未經取代C _1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。在又其他實施例中，R ⁷可係未經取代C _1-4鹵烷基，例如-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₃、-CH ₂Cl、-CHCl ₂、及-CCl ₃。

在一些實施例中，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各可係氫。在其他實施例中，R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷之至少一者可係非氫基團，諸如本文中在前段所述者在一些實施例中，R ²可係非氫部份；並且R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各可係氫。例如，R ²可係未經取代C _1-4烷基（諸如甲基）；並且R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各可係氫。作為另一個實例，R ²可係未經取代C _3-4環烷基（諸如環丙基或環丁基）；及R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各可係氫。

本文中所示的式(I)之5員環可包括2或3個氮。在一些實施例中，當X係N（氮）時，式(I)之5員環可係1,2,3-三唑且具有式(Ia)之結構。在其他實施例中，當X係CH時，式(I)之5員環可係吡唑且具有式(Ib)之結構。在又其他實施例中，當X係CD時，式(I)之5員環可係氘經取代吡唑且具有式(Ic)之結構。在又再其他實施例中，當X係CF時，式(I)之5員環可係氟經取代吡唑且具有式(Id)之結構。在一些實施例中，當X係C(CH ₃)時，式(I)之5員環可係甲基經取代吡唑且具有式(Ie)之結構。

(Ia)

(Ib)

(Ic)

(Id)

(Ie)

式(I)之R ⁹取代基可係各種環狀部份，諸如本文所述者。在一些實施例中，R ⁹可係經取代芳基。作為一實例，R ⁹可係經取代苯基。R ⁹之苯基可經一或多個取代基所取代，諸如本文所述者（包括列示於「可選地經取代的」之定義中者及/或本段中所提供者）。在一些實施例中，R ⁹可係經取代苯基，其中該苯基可經一或多個獨立地選自下列之取代基所取代：-C(=O)NHCH ₃、鹵素、未經取代5或6員單環雜芳基、經選自未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基之部份所取代的5或6員單環雜芳基、未經取代5或6員單環雜環基、經選自由未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基、-C(=O)-NR ¹²-CH ₂-R ¹³所組成之群組的部份所取代的5或6員單環雜環基（其中R ¹²可係氫或未經取代C _1-4烷基；R ¹³可選自羥基、a-胺基酸、及-O-P(=O)(OR ¹⁴) ₂；並且各R ¹⁴可獨立地係氫或未經取代C _1-4烷基；且其中該a-胺基酸可經由為其主鏈羧酸之一部分的其羥基而連接）。

本文所述之取代基可在苯環的各種位置上。例如，取代基可存在於鄰位、間位、或對位。在一些實施例中，R ⁹可在鄰位經取代。在一些實施例中，R ⁹可在間位經取代。在一些實施例中，R ⁹可在對位經取代。R ⁹之苯基上的取代基數目亦可有所變化。可有1、2、3、或多於3個取代基存在於R ⁹之苯基上。在一些實施例中，一個取代基可存在於R ⁹之苯基上。在其他實施例中，二個取代基可存在於R ⁹之苯基上。在又其他實施例中，三個取代基或多於三個取代基可存在於R ⁹之苯基上。在一些實施例中，一個取代基可存在於R ⁹之苯基上的對位。在其他實施例中，一個取代基可存在於R ⁹之苯基上的對位，而第二個取代基可存在於R ⁹之苯基上的間位。在又其他實施例中，一個取代基可存在於R ⁹之苯基上的對位，而第二個取代基可存在於R ⁹之苯基上的鄰位。

可存在於R ⁹之經取代苯基上的可能取代基包括列示於「可選地經取代的」之定義中者及/或本段中所提供者，諸如-C(=O)NHCH ₃、-C(=O)N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-(a-胺基酸)（其中該a-胺基酸係經由為其羧酸基團之一部分的其主鏈氧而鍵聯至該-CH ₂-（諸如-C(=O)N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-O-C(=O)-C(未經取代C _1-4烷基)NH ₂））、鹵素、未經取代5或6員單環雜芳基、經選自未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基之部份所取代的5或6員單環雜芳基、未經取代5或6員單環雜環基、經選自由未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基、-C(=O)-N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-OH、-C(=O)-N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-O-P(=O)(OH) ₂、-C(=O)-N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-O-P(=O)(OH)(未經取代C _1-4烷基)、及-C(=O)-N(未經取代C _1-4烷基)-CH ₂-O-P(=O)(未經取代C _1-4烷基) ₂所組成之群組之部份所取代的5或6員單環雜環基。當存在於R ⁹上之經取代苯基的取代基包括α-胺基酸時，該α-胺基酸可係l-α-胺基酸或d-α-胺基酸，包括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、及異白胺酸。在一些實施例中，R ⁹可係經-CONHCH ₃所取代之經取代苯基，例如R ⁹可係

。苯基可經5或6員單環雜芳基（諸如吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、及四唑）所取代。存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜芳基可係未經取代或經取代的。當5或6員單環雜芳基係經取代的時，該單環雜芳基可經一或多個選自未經取代C _1-4烷基（包括甲基）、及未經取代C _1-4鹵烷基（包括CF ₃）之部份所取代。在一些實施例中，R ⁹可經未經取代或經取代吡唑、未經取代或經取代咪唑、未經取代或經取代1,2,3-三唑、未經取代或經取代1,2,4-三唑、或未經取代或經取代四唑所取代。可存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜芳基實例包括下列：

、

、

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、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

。

在一些實施例中，可存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜芳基包括下列：

、

、及

。在一些實施例中，可存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜芳基包括下列：

、

、及

。

苯基可經5或6員單環雜環基所取代，諸如側氧基-三唑（例如側氧基-1,2,4-三唑）或側氧基-

二唑（例如側氧基-1,2,4-

二唑）。存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜芳基可係未經取代或經取代的。當5或6員單環雜環基係經取代的時，該單環雜環基可經一或多個選自未經取代C _1-4烷基（包括甲基）、及未經取代C _1-4鹵烷基（包括CF ₃）之部份所取代。可存在於R ⁹之經取代苯基上的5或6員單環雜環基實例包括下列：

、

、

、

、

、

、

、及

。

在一些實施例中，R ⁹可係可選地經取代雜芳基。可選地經取代雜芳基可係單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，R ⁹可係可選地經取代單環雜芳基，諸如5或6員含氮單環雜芳基。作為一實例，R ⁹可係未經取代或經取代吡唑、未經取代或經取代吡

、未經取代或經取代嘧啶、未經取代或經取代嗒

、及未經取代或經取代吡啶。當單環雜芳基係經取代的時，該單環雜芳基可經一或多個選自未經取代C _1-4烷基（包括甲基)、未經取代C _1-4鹵烷基（包括CF ₃）、未經取代C-醯胺基（諸如-C(=O)NHCH ₃）、經單取代胺基（諸如-NHCH ₃）、及可選地經取代單環雜芳基之部份所取代。在一些實施例中，當R ⁹單環雜芳基係經單環雜芳基所取代時，該取代基單環雜芳基係可選地經一或多個部份選自未經取代C _1-4烷基（包括甲基）、及未經取代C _1-4鹵烷基（包括CF ₃）之部份所取代，例如

、

、及

。R ⁹之例示性可選地經取代單環雜芳基包括但不限於下列：

、

、

、

、

、及

，包括例如經取代吡唑，諸如

、

、或

。在一些實施例中，R ⁹之例示性可選地經取代單環雜芳基包括但不限於下列：

、

、及

。

在一些實施例中，R ⁹可係可選地經取代雙環雜芳基，諸如9或10員含氮雙環雜芳基。R ⁹之雙環雜芳基的非限制性實例包括未經取代或經取代吲唑、未經取代或經取代苯并咪唑、未經取代或經取代苯并[d]異噻唑、未經取代或經取代苯并[c]異

唑、未經取代或經取代苯并[d]異

唑、未經取代或經取代[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、未經取代或經取代苯并咪唑、未經取代或經取代苯并三唑、及3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。當雙環雜芳基係經取代的時，該雙環雜芳基可經一或多個選自未經取代C _1-4烷基（包括甲基）、未經取代C _1-4鹵烷基（包括CF ₃）、未經取代C _1-4羥基烷基（諸如-CH ₂-OH、-CH ₂CH ₂-OH、-CH ₂CH ₂CH ₂-OH、及-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-OH）、未經取代C-醯胺基（諸如-C(=O)NHCH ₃）、及經單取代胺基（諸如-NHCH ₃）之部份所取代。在一些實施例中，R ⁹可選自

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

，其中各部份可係未經取代或經取代的。在一些實施例中，R ⁹可選自

、

、

、及

，其中各部份可係未經取代或經取代的。

在一些實施例中，R ⁹可係可選地經取代雜環基。雜環基可係可選地經取代單環雜環基或可選地經取代雙環雜環基。單環雜環基可係5或6員含氮單環雜環基；並且雙環雜環基可係9或10員含氮雙環雜環基。R ⁹之合適雜環基的實例係未經取代或經取代異吲哚啉-1-酮，諸如

及

。

如本文所述，在一些實施例中，R ⁹可係未經取代雜芳基或未經取代雜環基。在其他實施例中，R ⁹可係經取代雜芳基或經取代雜環基，其中該雜芳基及/或該雜環基可經一或多個獨立地選自-C(=O)NHCH ₃、 -NHCH ₃、-NHCH ₂CH ₃、-N(CH ₃) ₂、-N(CH ₂CH ₃) ₂、甲基、乙基、及-CF ₃之取代基所取代。

如針對式(I)所示，R ⁸可係-CHR ^8aR ^8b。在一些實施例中，R ^8a可係氫。在其他實施例中，R ^8a可係-CH ₃。

各種部份對於R ^8b而言均係合適的。在一些實施例中，R ^8b可係未經取代C _1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。如本文中所提供，R ^8b可係不飽和烴部份。在一些實施例中，R ^8b可係未經取代C _2-4烯基。在其他實施例中，R ^8b可係未經取代C _2-4炔基。C _2-4烯基及C _2-4炔基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯基（直鏈及支鏈的）、丁烯基（直鏈及支鏈的）、乙炔基、丙炔基（直鏈及支鏈的）、及丁炔基（直鏈及支鏈的）。環狀部份亦可針對R ^8b而存在。在一些實施例中，R ^8b可係未經取代或經取代單環C _3-6環烷基。例示性單環C _3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在其他實施例中，R ^8b可係未經取代或經取代苯基。在又其他實施例中，R ^8b可係未經取代或經取代單環雜芳基。在又再其他實施例中，R ^8b可係未經取代或經取代單環雜環基。單環雜芳基及單環雜環基可係5或6員的，並且可包括一或多個選自N（氮）、O（氧）、及S（硫）之雜原子（諸如1、2、或3個雜原子）。R ^8b環狀基團之額外實例包括但不限於四氫呋喃、四氫噻吩、呋喃、噻吩、及吡啶。

在一些實施例中，用於R ^8b之苯基、單環雜芳基、及單環雜環基可係未經取代的。在其他實施例中，用於R ^8b之苯基、單環雜芳基、及單環雜環基可係經取代的。當用於R ^8b之苯基、單環雜芳基、及單環雜環基係經取代的時，一或多個鹵素（諸如氟基、氯基、及溴基）可存在。

在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係具有以下結構之式(Ic)化合物、或其醫藥上可接受之鹽：

(Ic) 其中：X、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、R ⁸、及R ⁹可如式(I)中所定義，R ¹⁰可選自-Cl、-Br、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN；並且R ¹¹可選自-CHF ₂、-CF ₃及-CH ₃。在針對式(Ic)之一些實施例中，R ¹¹可係-CF ₃。在針對式(Ic)之一些實施例中，R ¹¹可係-CF ₃且R ¹⁰可係-Cl或-Br。在針對式(Ic)之一些實施例中，R ¹¹可係-CF ₃且R ¹⁰可係-Br。

在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可為其中X可係CH或N；R ¹可係經二個獨立地選自由-Cl、-Br、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN所組成之群組之部份所取代的3,4-經取代苯基；R ²及R ³可獨立地選自由氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)所組成之群組；R ⁴及R ⁵可獨立地選自由氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)所組成之群組；R ⁶及R ⁷可獨立地選自由氫、未經取代C _1-4烷基、及未經取代C _1-4鹵烷基所組成之群組；R ⁸可係-CHR ^8aR ^8b；R ^8a可係氫或-CH ₃；R ^8b可選自由未經取代C _1-4烷基、可選地經取代單環C _3-6環烷基、可選地經取代苯基、可選地經取代單環雜芳基、及可選地經取代單環雜環基所組成之群組；並且R ⁹可係經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。

在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可為其中X可係CH或N；R ¹可係經二個獨立地選自由-Cl、-Br、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN所組成之群組之部份所取代的3,4-經取代苯基；R ²及R ³可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)；R ⁴及R ⁵可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)；R ⁶及R ⁷可獨立地選自氫、未經取代C _1-4烷基、及未經取代C _1-4鹵烷基；R ⁸可係-CHR ^8aR ^8b；R ^8a可係氫或-CH ₃；R ^8b可選自未經取代C _1-4烷基、未經取代C _2-4烯基、未經取代C _2-4炔基、可選地經取代單環C _3-6環烷基、可選地經取代苯基、可選地經取代單環雜芳基、及可選地經取代單環雜環基；並且R ⁹可係經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。

式(I)化合物之實例包括下列：

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、或前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽。

式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽的額外實例包括下列：

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、及

、或前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ^8a係H；並且R ^8b係未經取代苯基時，則R ⁹不是在4位經未經取代C _1-4烷氧基（諸如-OCH ₃）或未經取代C-醯胺基（例如，-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ^8a係H；並且R ^8b係未經取代苯基時，則R ⁹不可是在4位經未經取代C _1-4烷氧基（諸如-OCH ₃）或未經取代C-醯胺基（例如，-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²係H或CH ₃；R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ^8a係H或CH ₃；R ^8b係未經取代苯基；並且R ⁹係在4位經未經取代C-醯胺基（諸如-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基時，則R ¹不可是

或

。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ⁹係在4位經未經取代C-醯胺基（諸如-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基；並且R ^8a係H時，則R ^8b不可是在4位經未經取代C _1-6鹵烷氧基（例如，-OCF ₃）或-CN所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ⁹係在4位經未經取代C-醯胺基（諸如-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基；並且R ^8a係H時，則R ^8b不可是未經取代C _2-4炔基（諸如-C

CH）、未經取代單環C _3-6環烷基（包括環丙基）、未經取代C _1-4烷基（包括異丙基）、未經取代吡啶基（諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基、及吡啶-4-基）、在3位經鹵素（例如，氟基）所取代之苯基、在4位經鹵素（例如，氟基）、未經取代C _1-4烷氧基（諸如-OCH ₃）、-CN、或未經取代C _1-6鹵烷氧基（例如，-OCF ₃）所取代之苯基、及在2位經鹵素（例如，氟基）及在4位經未經取代C _1-4烷氧基（諸如-OCH ₃）或-CN所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ^8a係H；及R ^8b係未經取代苯基時，則R ⁹不可是雙環雜芳基或雙環雜環基（雙環雜芳基及雙環雜環基之實例包括下列：3-胺基苯并[d]異

唑-6-基、3-(甲基胺基)苯并[d]異

唑-6-基、3-胺基-1H-吲哚-6-基、3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基、及1-側氧基異吲哚啉-5-基)、單環雜芳基（諸如在2位經-C(=O)NHCH ₃所取代之吡啶-5-基）、單環C _3-6環烷基（例如，在4位經-C(=O)NHCH ₃所取代之環己基）、在4位經-C-醯胺基（例如，選自-C(=O)NH ₂、-C(=O)NHCH ₂CH ₃、-C(=O)NHCH(CH ₃) ₂、及 -C(=O)NH-環丙基之-C-醯胺基）所取代之苯基、在4位經單環雜芳基（例如，未經取代吡唑-1-基、未經取代咪唑-2-基、2-甲基-咪唑-5-基、3-甲基-吡唑-1-基、及1-甲基-咪唑-2-基）所取代之苯基、在3位經-C-醯胺基（諸如 -C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基、或在3位經鹵素（諸如氯基）及在4位經-C-醯胺基（例如，-C(=O)NHCH ₃）所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ⁹係經-C(=O)NHCH ₃所取代之苯基；並且R ^8a係H時，則R ^8b不可是在2位經鹵素（例如，氟基）所取代之苯基、在2位經鹵素（例如，氟基）及在4位經-CN或未經取代C _1-4烷氧基（例如，-OCH ₃）所取代之苯基、或在4位經鹵素（例如，氟基）或未經取代C _1-4烷氧基（例如，-OCH ₃）所取代之苯基。在一些實施例中，當R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、及R ⁷各係H；R ¹係

；R ^8a係H；並且R ^8b係未經取代苯基時，則R ⁹不可是在4位經未經取代C-醯胺基（例如，-C(=O)NH ₂、-C(=O)NHCH ₂CH ₃、-C(=O)NHCH(CH ₃) ₂、-C(=O)NH環丙基）、未經取代吡唑-1-基、或未經取代咪唑-2-基所取代之苯基。在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可是WO 2020/243199中所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可是選自

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之化合物、或其醫藥上可接受之鹽（包括前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽）。合成

式(I)化合物、以及本文所述的彼等可以各種方式製備。用於製備式(I)化合物之通用合成途徑係顯示且描述於本文中，連同用於合成本文所述之化合物的起始材料之一些實例。本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對揭示合成之改良並基於在本文中之揭露來設計替代途徑；所有該等改良及替代途徑係屬申請專利範圍之範圍內。方案1

自式(II)之Boc中間物可製備式(I)化合物。Boc基團可使用酸性條件來切開，例如於合適溶劑（諸如1,4-二

烷）中之HCl存在下或於三氟甲磺酸銅存在下。式(III)中間物與合適劑之偶合可提供式(I)化合物，包括其醫藥上可接受之鹽。作為一實例，式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽可藉由使式(III)化合物與通式R ¹-C(=O)-Cl之醯氯於合適溶劑中之鹼存在下反應而獲得。其他式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）可藉由使式(III)化合物與式R ¹-C(=O)-OH之羧酸於合適溶劑中之醯胺偶合劑（諸如HATU或EDCI/HOBt）存在下及於合適鹼存在下反應而獲得。可使用所屬技術領域中已知之方法自式(III)化合物製備其他式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽。方案2

可自式(VII)中間物製備式(I)化合物（其中R ²、R ⁴、及R ⁶係氫），其合成係繪示於方案2。式(IV)之羧酸衍生物可使用所屬技術領域中已知用於形成醯胺鍵之偶合程序，與經R ⁸基團所取代之受保護吡唑-5-胺偶合而提供式(V)化合物。偶合程序之實例可於合適溶劑（諸如DMF）中之合適鹼（例如，DIEA）存在下使用合適的偶合試劑（諸如HATU），接著在酸性條件（諸如TFA）下將保護PMB基團去保護。用合適溶劑（諸如DMF）中之鹼（諸如碳酸銫）來處理式(V)化合物可提供環化之式(VI)化合物。隨後，式(VII)化合物（其中R ²、R ⁴、及R ⁶係氫）可藉由下列方式來獲得：使用例如以EtOH中之Pd/C進行催化性氫化來將式(VI)化合物還原，接著使用所屬技術領域中已知之條件（諸如於DCM中之TEA存在下與Boc ₂O反應）將Boc保護基團引入。替代地，式(VI)化合物之吡啶基部份的還原可用若干步驟來達成。例如，式(VI)化合物可用合適溶劑（諸如乙腈）中之3,4-二甲氧基苄基溴化物來烷基化而供給可單離之吡啶鎓中間物，接著用合適溶劑（諸如1,2-二氯乙烷）中之三乙醯氧基硼氫化鈉來還原。二甲氧基苄基可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之程序來切開。例示性程序包括使用合適溶劑（諸如1,2-二氯乙烷）中之氯甲酸氯乙酯接著用甲醇處理。方案3

式(VII)中間物可替代地如方案3中所繪示來製備。式(VIII)化合物之酯可於合適溶劑（諸如THF）中之鹼（諸如LiHMDS）存在下，與經R ⁸基團所取代之吡唑-5-胺反應而獲得式(IX)之醯胺。後續在酸性條件（諸如TFA）下將PMB基團去保護，接著於溶劑（例如，MeOH）中之鹼（例如，Et ₃N）存在下用Boc ₂O處理可給出式(X)化合物。

式(X)化合物之環化可藉由使用所屬技術領域中已知之方法來達成。例如，式(X)化合物可於合適溶劑（諸如DMF）中之銅存在下與鹼（諸如碳酸鉀）反應而供給式(VII)化合物。方案4

可自式(VII)化合物獲得式(II)化合物，如方案4中所繪示。式(VII)化合物與式R ⁹B(OH) ₂化合物於基於銅之劑（諸如Cu(OTf) ₂或Cu(OAc) ₂）及溶劑（例如，DMF或DCM）中之鹼（諸如吡啶或三甲基胺）存在下反應可提供式(II)化合物。亦可使用所屬技術領域中已知用於取代內醯胺之其他條件來引入R ⁹部份。例如，式R ⁹Br或R ⁹Cl化合物可與式(VII)化合物於合適溶劑（諸如二

烷）中之鈀催化劑（諸如Pd ₂(dba) ₃）、配體（諸如XantPhos）、及鹼（例如，K ₃PO ₄）存在下反應。方案5

可自式(XI)之吡啶-4-羧酸衍生物製備式(II)化合物（其中R ²、R ⁴、及R ⁶係各H），如方案5所示。通式R ⁹-NH ₂之胺可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之醯胺偶合反應來引入在式(XI)化合物之酸上。例如，於合適溶劑（例如，DMF）中之鹼（諸如二異丙基乙基胺）存在下的EDC/HOBt而供給式(XII)化合物。式(XII)化合物與經R ⁸基團所取代之吡唑於1,10-啡啉、CuI、及合適溶劑（諸如DMF）中之鹼（諸如乙氧鈉）存在下於氧存在下反應可給出式(XIII)化合物。藉由於合適催化劑（諸如Pd/C）存在下在合適溶劑（諸如甲醇）中氫化，接著使用所屬技術領域中已知之條件引入Boc保護基團（例如，於DCM中之TEA存在下與Boc ₂O反應）而將式(XIII)化合物中之吡啶基部份還原，可提供式(II)化合物（其中R ²、R ⁴、及R ⁶各係氫）。

替代地，式(XIII)化合物之吡啶基部份的還原可用若干步驟來達成。例如，式(XIII)化合物可用合適溶劑（諸如乙腈）中之3,4-二甲氧基苄基溴化物來烷基化而供給可單離之吡啶鎓中間物，接著用合適溶劑（諸如1,2-二氯乙烷）中之三乙醯氧基硼氫化鈉來還原。二甲氧基苄基可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之程序來切開。例示性程序包括使用合適溶劑（諸如1,2-二氯乙烷）中之氯甲酸氯乙酯接著用甲醇處理。醫藥組成物

本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。

如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。

如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。

如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。

適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。本領域中存在多種投予化合物的技術，包括但不限於口服、直腸、外用、氣溶膠、注射及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。

亦可以外用而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統（例如塗佈組織特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。

在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。使用方法

本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。

本文中揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染的方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。

本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於抑制HBV及/或HDV複製的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制HBV及/或HDV複製的用途。

在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝硬化之方法，該方法可包括向患有肝硬化的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝硬化的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於以有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療肝硬化的藥劑中使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝硬化的用途。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝癌（諸如肝細胞癌）之方法，該方法可包括向患有肝癌的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝癌的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的用途。

本文所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而發展出的肝衰竭之方法，該方法可包括向患有肝衰竭的對象投予有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝衰竭的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在製造用於治療肝衰竭的藥劑中使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之又其他實施例係關於如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量之如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝衰竭的用途。

各種用於判定用於治療HBV及/或HDV感染的方法的有效性的指標亦係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適指標的實例包括但不限於由HBV DNA（或負荷）（例如，減少血清中＜10 ⁵個複本/mL）、HBV表面抗原(HBsAg)、及HBV e-抗原(HBeAg)減少所指示的病毒負荷減少；血漿病毒負荷減少；病毒複製減少；血清轉化（病毒在患者血清中不可偵測）時間減少；對療法的持續病毒反應率增加；肝功能改善；及/或臨床結果中之發病率或死亡率減少。

如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。

如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(Animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(Mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是人類。在一些實施例中，對象係人類。

用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效達成持續的病毒反應，例如在治療完成後達到持續病毒反應12個月的量。

經臨床診斷有HBV及/或HDV感染的對象包括「未經治療的(naïve)」對象（例如，在先前未治療HBV及/或HDV的對象）及已經先前治療HBV及/或HDV失敗的對象（「治療失敗」對象）。治療失敗對象包括「無反應者(non-responder)」（未達成ALT（丙胺酸胺基轉移酶）位凖的充分降低的對象，例如未能達成在開始抗HBV及/或抗HDV療法的6個月內自基線降低大於1 log10的對象）及「復發者(relapser)」（先前治療過HBV及/或HDV的對象，其ALT位凖已增加，例如ALT＞正常上限的兩倍，並且藉由雜交分析可偵測到血清HBV DNA）。對象之進一步實例包括具有HBV及/或HDV感染的無症狀對象。

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的治療失敗對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的無反應對象。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的復發對象。在一些實施例中，該對象可具有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該對象可具有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，該對象可具有肝硬化。在一些實施例中，該對象可為無症狀的，例如，該對象可感染有HBV及/或HDV，但不展現出任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可以是免疫功能不全的。在一些實施例中，對象可以正在經歷化療。

已用於治療HBV及/或HDV的藥劑的實例包括免疫調節劑、及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素（諸如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a）；而核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關聯的缺點中的一些缺點係不良副作用、需要皮下投予、及高成本。前述中之任一者的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的潛在優點可為較少的不良副作用、不良副作用的發作延遲及/或不良副作用的嚴重性降低。使用核苷/核苷酸治療的缺點可為抗性，包括交叉抗性的發展。

抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可提供給感染了抗一或多種抗HBV及/或抗HDV劑的HBV及/或HDV病毒株的對象。可發展出抗性的抗病毒藥劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋酯。在一些實施例中，當對象用如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽治療時，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑（諸如所述的彼等）有抗性的HBV及/或HDV病毒株的發展相比，抗性HBV及/或HDV病毒株的發展被延遲。組合療法

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑組合用於治療及/或抑制HBV及/或HDV複製。額外劑包括但不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸（諸如反義寡核苷酸及siRNA）、核酸聚合物（NAP，諸如降低HBsAg水準之核酸聚合物，包括STOPS™化合物）、進入抑制劑、及/或小分子免疫調節劑。額外製劑的實例包括重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、及替諾福韋酯。NAP之實例包括但不限於REP 2139、REP 2165、及WO 2020/097342與US 2020/0147124中所述者，其等係為當中所提供之STOPS™化合物（諸如標示為第1至392號之經修飾寡核苷酸）的目的而以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外試劑一起在單一醫藥組成物中投予。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外藥劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，如本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種額外藥劑之投予次序可變化。實例

額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。實例1 4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(4)

在0℃下在N ₂氣氛下向3-苯基丙腈(12.0 g, 91.5 mmol, 1.00 eq.)於無水四氫呋喃(300 mL)中之溶液添加三級丁氧化鉀(30.8 g, 274 mmol, 2.99 eq.)。在室溫(rt)下將混合物攪拌15分鐘。在rt下將甲酸乙酯(33.9 g, 457 mmol, 5.00 eq.)逐滴添加至以上混合物，然後在rt下將混合物攪拌2.5小時。將反應用1.0 M HCl (1200 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(3 × 1200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚中之0-20%乙酸乙酯洗提而供給2-苄基-3-側氧基丙腈(13.4 g, 92%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：158 [M-1] ^-。

在85℃下將2-苄基-3-側氧基丙腈(3.20 g, 20.1 mmol, 1.00 eq.)及(4-甲氧基苄基)肼鹽酸鹽(5.32 g, 28.2 mmol, 1.40 eq.)於乙醇(60 mL)及水(10 mL)中之混合物攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚中之0-100%乙酸乙酯洗提而供給4-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺(2.80 g, 48%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：294 [M+H] ⁺。

在rt下將4-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺(8.80 g, 30.0 mmol, 1.00 eq.)、3-氟異菸鹼酸(12.7 g, 90.0 mmol, 3.00 eq.)、2-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(28.5 g, 75.0 mmol, 2.50 eq.)、及N,N-二異丙基乙基胺(19.4 g, 150 mmol, 5.00 eq.)於無水N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷中之0至20%甲醇洗提而供給N-(4-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟異菸鹼醯胺(11.3 g, 90%產率)，其呈淡褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：417 [M+H] ⁺。

在50℃下將N-(4-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟異菸鹼醯胺(11.3 g, 27.1 mmol, 1.00 eq.)於三氟乙酸(140 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用二乙醚及乙酸乙酯(400 mL, v:v = 3:1)研製。將固體藉由過濾收集，用己烷(100 mL)洗滌然後乾燥而供給N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-氟異菸鹼醯胺(7.10 g, 88%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：297 [M+H] ⁺。

在100℃下將N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-氟異菸鹼醯胺(7.10 g, 24.0 mmol, 1.00 eq.)及碳酸銫(28.2 g, 86.5 mmol, 3.60 eq.)於無水N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物冷卻至環境溫度，然後將固體濾除。將濾餅用乙酸乙酯(2 × 50 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷中之0-20%甲醇洗提而供給3-苄基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(5.99 g, 90%產率)，其呈橘色固體。LCMS (ESI, m/z)：277 [M+H] ⁺。

向3-苄基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(5.99 g, 21.7 mmol, 1.00 eq.)於乙醇(500 mL)中之懸浮液添加10%鈀碳(6.00 g)。在40℃下在H ₂(3 atm)下將混合物攪拌24小時。將二碳酸二-三級丁酯(9.47 g, 43.4 mmol, 2.00 eq.)添加至混合物。在30℃下將混合物攪拌16小時。將固體濾除，然後將濾餅用甲醇(3 × 100 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚中之0至100%乙酸乙酯洗提而供給3-苄基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(2.55 g, 31%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：381 [M+H] ⁺。

在60℃下在氧氣氛下將5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(600 mg, 1.58 mmol, 1.00 eq.)、4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸(423 mg, 2.37 mmol, 1.50 eq.)、三氟甲磺酸銅(II) (570 mg, 1.58 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(374 mg, 4.73 mmol, 3.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)之混合物攪拌2天。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（二氧化矽，石油醚：乙酸乙酯= 1:1）而供給5-苄基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(408 mg, 50%產率)，其呈淡褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：514 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(400 mg, 0.779 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(2 mL)、及二氯甲烷(10 mL)。在rt下將混合物攪拌3小時，接著在減壓下濃縮而供給4-[5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(420 mg，粗製)，其呈紅色油。LCMS (ESI, m/z)：414 [M+H] ⁺。

在rt下於40 mL圓底燒瓶中倒入4-[5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(140 mg, 0.339 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(109 mg, 0.407 mmol, 1.20 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(97.4 mg, 0.509 mmol, 1.50 eq.)、1-羥基苯并三唑(68.6 mg, 0.509 mmol, 1.50 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(131 mg, 1.02 mmol, 3.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(10 mL)淬熄，然後將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD Column，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：於7分鐘內39% B至59% B，而供給4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(83.8 mg, 37%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：664 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.53-7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 6.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.17-4.87(m, 2H), 4.05-3.72 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 5H), 2.74 (s, 2H)。實例2 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(9)

在微波反應器中在130℃下將4-溴苯并醯肼(2.00 g, 9.30 mmol, 1.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.33 g, 11.2 mmol, 1.20 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物加熱2小時。將混合物冷卻至rt，將甲基胺(3.50 g, 37.2 mmol, 4.00 eq., 33%於水中)加入接著添加乙酸(3.35 g, 55.8 mmol, 6.00 eq.)。在微波反應器中在130℃下將混合物加熱2小時，然後用水(50 mL)稀釋。將混合物之pH值用NaOH (2 M aq.)調整至＞ 7。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之水層用二氯甲烷:甲醇(10:1) (3 × 200 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(2.42 g，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(2.30 g, 9.66 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(4.36 g, 19.3 mmol, 2.00 eq.)、二氯雙(三苯基膦)鈀(0.680 g, 0.966 mmol, 0.10 eq.)、乙酸鉀(2.84 g, 28.9 mmol, 3.00 eq.)、及二甲基亞碸(10 mL)。在60℃下在N ₂氣氛下將混合物攪拌過夜，然後將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30 mm × 150 mm，5 µm；流動相A：水(50 mmol/L TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在10分鐘內3% B至15% B，而供給4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基硼酸(180 mg, 9%產率)，其呈褐色油。LCMS (ESI, m/z)：204 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(220 mg, 0.578 mmol, 1.00 eq.)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基硼酸(176 mg, 0.867 mmol, 1.50 eq.)、乙酸銅(105 mg, 0.578 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(137 mg, 1.73 mmol, 3.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。在60℃下在氧氣氛下將混合物攪拌過夜，然後將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（二氧化矽，二氯甲烷：甲醇= 10:1）而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 mm × 150 mm，5 µm；流動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：於9分鐘內40% B至60% B，而供給5-苄基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(30 mg, 10%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：538 [M+H] ⁺。

在rt下於20 mL小瓶中倒入5-苄基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(30.0 mg, 0.0560 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(1 mL)、及二氯甲烷(5 mL)。在rt下將混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮而供給5-苄基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(24.0 mg,粗製)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：438 [M+H] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中倒入5-苄基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(24.0 mg, 0.0550 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-氯苯甲酸(16.8 mg, 0.0720 mmol, 1.30 eq.)、3-(3-二甲基胺基丙基)-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.7 mg, 0.0720 mmol, 1.30 eq.)、1-羥基苯并三唑(9.64 mg, 0.0720 mmol, 1.30 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(42.5 mg, 0.330 mmol, 6.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將混合物用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（二氧化矽，二氯甲烷：甲醇= 10:1）而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：Kinetex EVO prep C ₁₈, 30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：於7分鐘內34% B至54% B，而供給5-苄基-12-(4-溴-3-氯苄醯基)-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(9.40 mg, 26%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：654 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.62 (s, 1H), 7.92 (d, J= 7.4 Hz 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.11 (s, 3H), 7.75 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.60-2.50 (s, 2H)。實例3 4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(11)

在80℃下將4-溴吡唑(7.00 g, 47.6 mmol, 1.00 eq.)、二氫哌喃(6.01 g, 71.4 mmol, 1.50 eq.)、及2,2,2-三氟乙酸(0.271 g, 2.38 mmol, 0.05 eq.)之混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(3 × 20 mL)及飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷：石油醚(9:1)洗提而供給4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(9.30 g, 84%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/ z)：231 [M+H] ⁺。

在-78℃下在N ₂下於4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(2.30 g, 9.95 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(30 mL)之混合物中添加正丁基鋰(7.96 mL, 19.9 mmol, 2.00 eq., 2.5 M於己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌0.5小時，然後在-78℃下將四氫呋喃(2 mL)中之環戊烷羧醛(1.95 g, 19.9 mmol, 2.00 eq.)加入。讓混合物溫熱至rt，接著在rt下攪拌1小時。在0℃下將反應用飽和氯化銨(100 mL aq.)淬熄，接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚：乙酸乙酯(1:5)洗提而供給環戊基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(1.05 g, 42%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：251 [M+H] ⁺。

在rt下在N ₂氣氛下將環戊基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(1.00 g, 3.99 mmol, 1.00 eq.)、三乙基矽烷(6.97 g, 59.9 mmol, 15.00 eq.)、三氟乙酸(13.6 g, 119 mmol, 30.00 eq.)、及1,2-二氯乙烷(15 mL)之混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，然後用水(3 × 30 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯：石油醚(5:1)洗提而供給4-(環戊基甲基)-1H-吡唑(0.809 g，粗製)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：151 [M+H] ⁺。

向3-溴吡啶-4-羧酸(20.0 g, 99.0 mmol, 1.00 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.7 g, 118 mmol, 1.20 eq.)、及1-羥基苯并三唑(16.0 g, 118 mmol, 1.20 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之攪拌混合物中分批添加N,N-二異丙基乙基胺(38.3 g, 297 mmol, 3.00 eq.)及4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(14.8 g, 99.0 mmol, 1.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌過夜，然後將反應用水(1 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)研製。將固體藉由過濾收集，用己烷(100 mL)洗滌，然後乾燥而供給3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(6.30 g, 19%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：334 [M+H] ⁺。

在110℃下在氧氣氛下將3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(1.20 g, 3.59 mmol, 1.00 eq.)、4-(環戊基甲基)-1H-吡唑(593 mg, 3.95 mmol, 1.10 eq.)、1,10-啡啉(194 mg, 1.07 mmol, 0.30 eq.)、碘化銅(205 mg, 1.07 mmol, 0.30 eq.)、乙氧鈉(1.22 g, 17.9 mmol, 5.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)之混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋，然後用水(3 × 60 mL)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚：乙酸乙酯(1:3)洗提而供給4-[5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(525 mg, 36%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：402 [M+H] ⁺。

在60℃下在H ₂氣氛(3 atm)下將4-[5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(475 mg, 1.18 mmol, 1.00 eq.)、10% Pd/C (100 mg)，乙酸(2 mL)、及乙酸乙酯(10 mL)之混合物攪拌過夜。將固體濾除，然後將濾液用水(20 mL)稀釋。將混合物之pH值用飽和碳酸鈉(aq.)調整至8至9。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給4-[5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(413 mg，粗製)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：406 [M+H] ⁺。

向4-溴-3-氯苯甲酸(104 mg, 0.444 mmol, 1.20 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.1 mg, 0.444 mmol, 1.20 eq.)、及1-羥基苯并三唑(59.9 mg, 0.444 mmol, 1.20 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌混合物添加4-[5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(150 mg, 0.370 mmol, 1.00 eq.)及N,N-二異丙基乙基胺(143 mg, 1.11 mmol, 3.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌過夜，然後藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C ₁₈，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：於7分鐘內46% B至76% B，而供給4-[12-(4-溴-3-氯苄醯基)-5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(101 mg, 43%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：622 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.94 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.13-4.84 (m, 2H), 4.01-3.72 (m, 2H), 3.07 (d, J= 2.0 Hz ,3H), 2.73 (s, 2H), 1.58 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.41 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 0.80 (d, J= 4.0 Hz, 2H)。實例4 4-[5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺

在80℃下將4-溴吡唑(7.00 g, 47.6 mmol, 1.00 eq.)、二氫哌喃(6.01 g, 71.4 mmol, 1.50 eq.)、及2,2,2-三氟乙酸(0.271 g, 2.38 mmol, 0.05 eq.)之混合物攪拌整夜。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉(3 × 20 mL)及飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷：石油醚(9:1)洗提而供給4-溴-1-(

在-78℃下在N ₂下於4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(1.00 g, 4.33 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(5 mL)之混合物中添加正丁基鋰(3.46 mL, 8.66 mmol, 2.00 eq., 2.5 M於己烷中)。在-78℃下在N ₂氣氛下將混合物攪拌30分鐘。在-78℃下將四氫呋喃(0.5 mL)中環丙烷羧醛(0.606 g, 8.66 mmol, 2.00 eq.)加入。讓混合物溫熱至rt，然後在rt下在N ₂氣氛下將混合物攪拌1小時。在0℃下將反應用飽和氯化銨(30 mL aq.)淬熄，接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗提而供給環丙基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(670 mg, 70%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/ z)：223 [M+H] ⁺。

在rt下將環丙基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(400 mg, 1.80 mmol, 1.00 eq.)、1,2-二氯乙烷(50 mL)、三乙基矽烷(314 mg, 27.0 mmol, 15.0 eq.)、及2,2,2-三氟乙酸(6.15 g, 54.0 mmol, 30.0 eq.)之混合物攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，然後將混合物之pH值用飽和碳酸氫鈉(aq.)調整至8-9。將混合物用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗提而供給4-(環丙基甲基)-1H-吡唑(150 mg, 68%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/ z)：123 [M+H] ⁺。

向3-溴吡啶-4-羧酸(20.0 g, 99.0 mmol, 1.00 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(22.7 g, 118 mmol, 1.20 eq.)、及1-羥基苯并三唑(16.0 g, 118 mmol, 1.20 eq.)於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之攪拌混合物分批添加N,N-二異丙基乙基胺(38.3 g, 297 mmol, 3.00 eq.)、及4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(14.8 g, 99.0 mmol, 1.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌過夜，然後將反應用水(1 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)研製並將固體藉由過濾收集，用己烷(100 mL)洗滌，然後乾燥而供給3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(6.30 g, 19%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：334 [M+H] ⁺。

在110℃下在氧氣氛下將3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(300 mg, 0.898 mmol, 1.00 eq.)、4-(環丙基甲基)-1H-吡唑(142 mg, 1.17 mmol, 1.30 eq.)、碘化銅(51.3 mg, 0.269 mmol, 0.30 eq.)、1,10-啡啉(48.5 mg, 0.269 mmol, 0.30 eq.)、乙氧鈉(183 mg, 2.69 mmol, 3.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物攪拌2天。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用水(3 × 20 mL)及飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用石油醚：乙酸乙酯(1:3)洗提而供給4-[5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(50.0 mg, 15%產率)，其呈灰色固體。LCMS (ESI, m/ z)：374 [M+H] ⁺。

在60℃下在H ₂氣氛(3 atm)下將4-[5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(40.0 mg, 0.107 mmol, 1.00 eq.)、乙酸乙酯(5 mL)、乙酸(0.6 mL)、及10% Pd/C (5.00 mg)之混合物攪拌6小時。將固體濾除，然後將濾液用水(20 mL)稀釋。將混合物之pH值用飽和碳酸鈉(aq.)調整至8至9。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給4-[5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(40 mg，粗製)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/ z)：378 [M+H] ⁺。實例5 5-側氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯

在rt下將3-溴吡啶-4-羧酸甲酯(7.00 g, 32.4 mmol, 1.00 eq.)、苄基溴化物(5.54 g, 32.4 mmol, 1.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)之混合物攪拌2天。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 200 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供1-苄基-3-溴-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓溴化物(13.0 g，粗製)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：306 [M-Br] ⁺。將產物用於下一個步驟中而未進行進一步純化。

在rt下將7-三級丁基1-苄基-3-溴-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓溴化物(9.00 g, 23.2 mmol, 1.00 eq.)、硼氫化鈉(4.43 g, 117 mmol, 5.04 eq.)、及甲醇(150 mL)之混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯：石油醚(4:1)洗提而供給1-苄基-3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-4-羧酸甲酯(5.80 g, 80%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：310 [M+H] ⁺。

在80℃下將1-苄基-3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-4-羧酸甲酯(5.80 g, 18.7 mmol, 1.00 eq.)、氯碳酸1-氯乙酯(2.67 g, 18.7 mmol, 1.00 eq.)、及1,2-二氯乙烷(200 mL)中之混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將甲醇(100 mL)加入。在60℃下將所得溶液攪拌額外1小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給3-溴-1,2,5,6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯(4.90 g，粗製)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：220 [M+H] ⁺。

在rt下將3-溴-1,2,5,6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯(4.90 g, 22.2 mmol, 1.00 eq.)、二碳酸二-三級丁酯(7.29 g, 33.4 mmol, 1.50 eq.)、三乙胺(9.01 g, 89.1 mmol, 4.00 eq.)、二氯甲烷(100 mL)之混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給4-甲基3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-三級丁酯(3.70 g, 52%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：320 [M+H] ⁺。

在60℃下將3-吡啶羧醛(5.00 g, 46.7 mmol, 1.00 eq.)、3,3-二甲氧基丙腈(5.37 g, 46.6 mmol, 1.00 eq.)、甲醇鈉(5.04 g, 93.4 mmol, 2.00 eq.)、及甲醇(150 mL)之混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯：石油醚(4:1)洗提而供給(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯腈(4.00 g, 42%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：205 [M+H] ⁺。

在rt下將(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯腈(4.00 g, 19.6 mmol, 1.00 eq.)、硼氫化鈉(7.41 g, 196 mmol, 10.00 eq.)、及甲醇(200 mL)之混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯：石油醚(4:1)洗提而供給2-(二甲氧基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙腈(2.40 g, 59%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：207 [M+H] ⁺。

在60℃下將2-(二甲氧基甲基)-3-(吡啶-3-基)丙腈(2.00 g, 9.70 mmol, 1.00 eq.)、乙醇(8 mL)、水(8 mL)、及硫酸(1.90 g, 19.4 mmol, 2.00 eq.)之混合物攪拌過夜。將[(4-甲氧基苯基)甲基]肼(1.48 g, 9.69 mmol, 1.00 eq.)加入。在80℃下將所得溶液攪拌額外4小時，然後將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物之pH值用飽和碳酸氫鈉調整至6~7。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相快速層析法純化並且使用下列梯度條件：管柱，C ₁₈；流動相，ACN於水中，在20分鐘內5%至20%梯度；偵測器，254 nm而供給1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡啶-3-基甲基)吡唑-3-胺(1.10 g, 38%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：295 [M+H] ⁺。

在rt下將3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二羧酸4-甲基1-三級丁酯(543 mg, 1.69 mmol, 1.00 eq.)、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡啶-3-基甲基)吡唑-3-胺(500 mg, 1.69 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(10 mL)、及雙(三甲基矽基)鋰胺(2.0 mL, 2.00 mmol, 1.18 eq., 1 M於四氫呋喃中)之混合物攪拌2小時，然後將反應藉由水(20 mL)淬熄。將溶液用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯洗提而供給3-溴-4-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡啶-3-基甲基)吡唑-3-基}胺甲醯基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 20%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：582 [M+H] ⁺。

在80℃下將3-溴-4-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(吡啶-3-基甲基)吡唑-3-基}胺甲醯基)-5,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.343 mmol, 1.00 eq.)、及三氟乙酸(3 mL)之混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將三乙胺(174 mg, 1.72 mmol, 5.00 eq.)、甲醇(10 mL)、及二碳酸二-三級丁酯(150 mg, 0.687 mmol, 2.00 eq.)加入。在rt下將所得溶液攪拌額外4小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯洗提而供給3-溴-4-{[4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]胺甲醯基}-5,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg, 75%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：462 [M+H] ⁺。

在110℃下將3-溴-4-{[4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-基]胺甲醯基}-5,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(120 mg, 0.260 mmol, 1.00 eq.)、銅粉(82.5 mg, 1.30 mmol, 5.00 eq.)、碳酸鉀(108 mg, 0.779 mmol, 3.00 eq.)、及N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)之混合物攪拌4小時。將溶液用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，然後用乙酸乙酯洗提而供給5-側氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(5.0 mg, 5%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：382 [M+H] ⁺。實例6 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)

標題化合物係依照類似於針對4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(4)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸代替步驟7中之4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸，以及使用4-溴-3-氯苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：656.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 11.5 (br, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 5.42-4.69 (m, 2H), 4.32-3.45 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。實例7 4-[5-苄基-12-(4-溴-3-甲基-苄醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(2)

標題化合物係依照類似於針對4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(4)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用4-溴-3-甲基苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：612.1 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 12.56 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 4H), 6.68 (s, 2H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15-4.90 (m, 2H), 4.08-3.73(m, 2H), 3.07-3.03(m, 5H)2.71(s, 2H), 2.44 (s, 3H)。實例8 4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(二氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(3)

標題化合物係依照類似於針對4-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(4)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用4-溴-3-二氟甲基苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：648.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.81 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.06-6.79 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 5.17-4.85 (m, 2H), 4.04-3.72(m, 2H), 3.19-3.02 (m, 5H), 2.73 (s, 2H)。實例9 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[3-(甲基胺基)-1,2-苯并噻唑-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(5)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)苯并[d]異噻唑-5-基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：660.95 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.74-7.72 (m, 1H), 7.61-7.49 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.58 (d, J =2 Hz, 2H), 5.16-4.89 (m, 3H), 4.05-3.69 (m, 2H), 3.21 (d, J =4 Hz, 3H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.73 (s, 2H)。實例10 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[3-(甲基胺基)-2,1-苯并

唑-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(6)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)苯并[c]異

唑-5-基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：645.0 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.32-2.94 (m, 5H), 2.76 (s, 2H)。實例11 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(7)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：655.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.62 (s, 2H), 7.55-7.32 (m, 3H), 7.11 (s, 3H), 6.76 (s, 2H), 5.19-4.63 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。實例12 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(8)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：657.0 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.80-7.71 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.70 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.77 (s, 2H)。實例13 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(2-甲基四唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(10)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：656.95 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.22-8.15 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 59.4 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.3-4.8 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.1-3.7 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 2H)。實例14 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(12)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：655.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (s, 3H), 7.22-6.99 (m, 3H), 6.86-6.63 (m, 2H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.91 (s, 1H),3.62 (s, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。實例15 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(13)

標題化合物係依照類似於5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)針對之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：709.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 3H), 7.68-7.59 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.84-6.63 (m, 3H), 5.16 (br m, 1H), 4.93 (br m, 1H), 3.91 (br m, 1H), 3.77 (br m, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.76 (s, 2H)。實例16 4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環丁基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(14)

標題化合物係依照類似於針對4-[12-(4-溴-3-氯苄醯基)-5-(環戊基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(11)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用環丁烷羧醛代替在第二步驟中之環戊烷羧醛。LCMS (ESI, m/z)：610.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.06-7.83 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.11 (br m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 3.96 (br m, 1H), 3.73 (br m, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.26-1.94 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 1.46-1.19 (m, 2H)。實例17 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-(2-甲基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(15)

標題化合物係依照類似於針對5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用(2-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基)硼酸代替(4-(4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：644.0 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.07 (br m, 2H), 4.40-3.62 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.95 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 2H)。實例18 4-[12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(16)

標題化合物係依照類似於針對4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環丁基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(14)之合成所記述者的程序而獲得，並且使用4-溴-3-三氟甲基苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-氯苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：644.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.05-7.91 (m, 2H), 7.89-7.76 (m, 2H), 7.63-7.46 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.14 (br m, 1H), 4.89 (br m, 1H), 4.03 (br m, 1H), 3.74 (br m, 1H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.75 (br s, 2H), 2.26-1.96 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.36 (q, J = 8.7 Hz, 2H)。實例19 4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-8-側氧基-5-(四氫呋喃-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(17)

標題化合物係依照類似於實例3中所記述的程序而獲得，並且使用4-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺代替4-(環戊基甲基)-1H-吡唑。LCMS (ESI, m/z)：624.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.96 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.42-6.20 (m, 1H), 5.28-4.68 (m, 2H), 3.95-3.50 (m, 5H), 3.18-3.00 (m, 4H), 2.74 (br s, 2H), 2.04-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 1H)。實例20 4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-8-側氧基-5-(3-噻吩基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(18)

在氮氣下於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(3.00 g, 13.0 mmol, 1.00 eq.)及THF (30 mL)。在-78℃下將n-BuLi (7.79 mL, 19.5 mmol, 2.5 eq., 2.5 M於己烷中)加入。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。在-78℃下將THF (10 mL)中之3-噻吩羧醛(2.18 g, 19.5 mmol, 1.50 eq.)加入。將混合物溫熱至rt，接著在rt下攪拌1小時。將反應用飽和NH ₄Cl (30 mL aq.)淬熄（在0℃下）。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗提而供給[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基](噻吩-3-基)甲醇(1.90 g, 55%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：265 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基](噻吩-3-基)甲醇(1.80 g, 6.81 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(23.3 g, 204 mmol, 30.0 eq.)、Et ₃SiH (11.9 g, 102 mmol, 15.0 eq.)、及DCE (5 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物鹼化至pH 8至9（使用飽和NaHCO ₃(aq.)）。將混合物用二氯甲烷(3 × 80 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗提而供給4-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑(850 mg, 74%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：165 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入3-溴吡啶-4-羧酸(14.8 g, 73.3 mmol, 1.10 eq.)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(10.0 g, 66.7 mmol, 1.00 eq.)、EDCI (15.3 g, 79.8 mmol, 1.20 eq.)、HOBt (10.8 g, 79.8 mmol, 1.20 eq.)、DIEA (26.0 g, 202 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (50 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應藉由水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(9:1)洗提而供給3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(6.50 g, 29%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：334 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(1.55 g, 4.63 mmol, 1.00 eq.)、4-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑(799 mg, 4.87 mmol, 1.05 eq.)、1,10-啡啉(0.167 g, 0.928 mmol, 0.20 eq.)、CuI (0.180 g, 0.928 mmol, 0.20 eq.)、EtONa (1.58 g, 23.2 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在110℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給N-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼醯胺(1.94 g，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：418 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入N-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(噻吩-3-基甲基)-1H-吡唑-1-基)異菸鹼醯胺(1.94 g, 4.63 mmol, 1.00 eq.)、1,10-啡啉(0.167 g, 0.928 mmol, 0.20 eq.)、CuI (0.180 g, 0.928 mmol, 0.20 eq.)、EtONa (1.58 g, 23.2 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在110℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：四氫呋喃(4:1)洗提而供給N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-3-[4-(噻吩-3-基甲基)吡唑-1-基]吡啶-4-羧醯胺(385 mg, 20%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：416 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入N-甲基-4-[8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]苯甲醯胺(700 mg, 1.68 mmol, 1.00 eq.)、4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(584 mg, 2.52 mmol, 1.50 eq.)、及乙腈(10 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮而供給8-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(噻吩-3-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-鎓溴化物(1.25 g，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：566 [M-Br] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入8-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(噻吩-3-基甲基)-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-鎓溴化物(450 mg, 0.696 mmol, 1.00 eq.)、STAB (841 mg, 3.97 mmol, 5.70 eq.)、及DCE (10 mL)。在60℃下將混合物攪拌1.5小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給4-{12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺(238 mg, 60%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：570 [M+H] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中倒入4-{12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺(190 mg, 0.334 mmol, 1.00 eq.)、氯甲酸氯乙酯(52.45 mg, 0.367 mmol, 1.10 eq.)、DIEA (64.6 mg, 0.501 mmol, 1.50 eq.)、及DCE (5 mL)。在rt下將混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將MeOH (3.0 mL)加入。在70℃下將混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以二氯甲烷:甲醇(5:1)純化而供給N-甲基-4-[8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(120 mg, 86%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：420 [M+H] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中倒入N-甲基-4-[8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(60.0 mg, 0.143 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-氯苯甲酸(50.5 mg, 0.214 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (32.9 mg, 0.172 mmol, 1.20 eq.)、HOBT (23.1 mg, 0.172 mmol, 1.20 eq.)、DIEA (92.4 mg, 0.715 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：Xselect CSH OBD Column 30 × 150 mm 5 um；流動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：於9分鐘內33% B至63% B，而供給4-[12-(4-溴-3-氯苄醯基)-8-側氧基-5-(噻吩-3-基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(12.3 mg, 13%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：636 [M+H] ⁺，637.95 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ. 79-7.72 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.44 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 5.23-4.85 (m, 2H), 4.02-3.73 (m, 2H), 3.04 (m, 5H), 2.73 (br s, 2H)。實例21 4-[12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(19)

標題化合物係依照類似於實例3中所記述的程序而獲得，並且使用4-((3,3-二氟環丁基)甲基)-1H-吡唑代替4-(環戊基甲基)-1H-吡唑。LCMS (ESI, m/z)：644.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.01-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.57-7.33 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.25-4.78 (m, 2H), 4.13-3.64 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.59-2.32 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。實例22 4-[12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-5-(3-噻吩基甲基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(20)

標題化合物係依照類似於實例20中所記述的程序而獲得，並且使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-氯苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：672.1 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.86-7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.14 -7.12 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34-4.68 (m, 2H), 4.19-3.58 (m, 2H), 3.05 (d, J = 2.0 Hz, 5H), 2.74 (br s, 2H)。實例23 N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(21a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(21b)

21a 21b

在rt下向環丙烷羧醛(200 g, 2.85 mol, 1.00 eq.)、及3,3-二乙氧基丙腈(408 g, 2.85 mol, 1.00 eq.)於MeOH (4000 mL)中之攪拌溶液添加NaOMe (308 g, 5.71 mol, 2.00 eq.)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將反應用水(2000 mL)淬熄，接著用乙酸乙酯(3 × 1500 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法以乙酸乙酯：石油醚(4:1)純化而供給(2E)-3-環丙基-2-(二甲氧基甲基)丙-2-烯腈(273 g, 57%產率)，其呈無色油。

在0℃下向(2E)-3-環丙基-2-(二甲氧基甲基)丙-2-烯腈(273 g, 1.63 mol, 1.00 eq.)於MeOH (7 L)中之攪拌溶液分批添加NaBH ₄(308 g, 8.16 mol, 5.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌過夜。將反應用水(2 L)淬熄，接著在減壓下濃縮。將混合物用乙酸乙酯(3 × 2 L)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮而供給3-環丙基-2-(二甲氧基甲基)丙腈(260 g，粗製)，其呈無色油。

在rt下在氮氣氛下向3-環丙基-2-(二甲氧基甲基)丙腈(260 g, 1.54 mol, 1.00 eq.)於EtOH (5 L)中之攪拌溶液添加水(2.5 L)中之H ₂SO ₄(753 g, 7.68 mol, 5.0 eq.)。在80℃下將混合物攪拌過夜。將[(4-甲氧基苯基)甲基]肼(350 g, 2.30 mol, 1.50 eq.)加入，然後在80℃下在氮氣氛下攪拌6小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH = 8，接著用乙酸乙酯(3 × 2 L)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:1)洗提而供給4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(100.6 g, 26%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：258 [M+H] ⁺, ¹HNMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.27 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.07-0.78 (m, 1H), 0.59-0.34 (m, 2H), 0.25-0.07 (m, 2H)。

於1 L圓底燒瓶中倒入4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(30.0 g, 116 mmol, 1.00 eq.)、2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(28.0 g, 128 mmol, 1.10 eq.)、HATU (62.1 g, 163 mmol, 1.4 eq.)、DIEA (45.2 g, 350 mmol, 3 eq.)、及DMF (500 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應藉由水(2 L)淬熄。將混合物攪拌30分鐘。將固體藉由過濾收集，用水(3 × 200 mL)洗滌，在減壓下乾燥而提供2-溴-N-[4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-5-氟吡啶-4-羧醯胺(51.0 g, 95%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：459 [M+H] ⁺。

於2 L圓底燒瓶中倒入2-溴-N-[4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-5-氟吡啶-4-羧醯胺(51.0 g, 111 mmol, 1.00 eq.)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(60.0 g, 238 mmol, 2.14 eq., 50%於THF中)、Pd(dppf)Cl ₂(4.06 g, 5.55 mmol, 0.05 eq.)、K ₂CO ₃(46.0 g, 333 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(1.0 L)。在100℃下在N ₂氣氛下將溶液攪拌過夜。將反應藉由水(1.0 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取。將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:3)洗提而供給N-[4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(40.0 g, 91%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：395 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入N-[4-(環丙基甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基]-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(30.0 g, 76.1 mmol, 1.00 eq.)、及TFA (200 mL)。在60℃下將溶液攪拌6小時，接著在減壓下濃縮而提供N-[4-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(30.6 g,粗製)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：275 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入N-[4-(環丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(30.6 g, 112 mmol, 1.00 eq.)、Cs ₂CO ₃(71.3 g, 218 mmol, 1.95 eq.)、及DMF (200 mL)。在120℃下將溶液攪拌過夜。將反應藉由水(1 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取。將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮(15.5 g, 55%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：255 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(15.5 g, 60.9 mmol, 1.00 eq.)、Pd/C (1.50 g)、及AcOH (200 mL)。在60℃下在H ₂氣氛下將溶液攪拌過夜。將固體濾除，然後用AcOH (50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮而提供5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(15.0 g, 95%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：259 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底瓶中倒入5-(環丙基甲基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(15.0 g, 58.1 mmol, 1.00 eq.)、Et ₃N (17.6 g, 174 mmol, 3.00 eq.)、及DCM (250 mL)。在rt下將(Boc) ₂O (19.0 g, 87.1 mmol, 1.50 eq.)加入。將溶液在rt下攪拌2 h。將反應用水(300 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:4)洗提而供給5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(14.5 g, 69%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：359 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(14.5 g, 40.4 mmol, 1.00 eq.)、4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸(14.5 g, 80.9 mmol, 2.00 eq.)、Cu(OAc) ₂(7.35 g, 40.5 mmol, 1.00 eq.)、Et ₃N (12.3 g, 121 mmol, 3.00 eq.)、及DCM (250 mL)。在rt下在O ₂氣氛下將溶液攪拌過夜。將反應藉由水(500 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(10:1)洗提而供給5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(7.00 g, 35%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：492 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(7.00 g, 14.2 mmol, 1.00 eq.)、TFA (40 mL)、及DCM (200 mL)。在rt下將溶液攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮而提供4-[5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(7.00 g，粗製)，其呈淡褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：392 [M-TFA+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入4-[5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(7.00 g, 13.9 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(4.62 g, 17.2 mmol, 1.24 eq.)、EDCI (4.11 g, 21.5 mmol, 1.55 eq.)、DMF (200 mL)、DIEA (7.39 g, 57.2 mmol, 4.12 eq.)、及HOBT (2.90 g, 21.5 mmol, 1.55 eq.)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應藉由水(500 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸酯：石油醚(10:1)洗提而供給粗產物。將粗產物(6.8 g)藉由SFC以下列條件純化（管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，5*25 cm，5 µm；流動相A：CO ₂，流動相B：MEOH(0.1% 2M NH ₃-MEOH)；流率：200 mL/min；梯度：等度50% B；管柱溫度(℃)：35；背壓（巴）：100；波長：220 nm；RT1（分鐘）：5.42；RT2（分鐘）：10.37；樣本溶劑：MeOH: DCM=1: 1；注射體積：12 mL；運行次數：15)而供給4-[(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺21a (第一個峰，2.501 g, 27%產率)，其呈白色固體，以及4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺21b (第二個峰，2.5 g, 27%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：642 [M+H] ⁺，644.2 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.34 (m, 3H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.06-5.19 (br, 1H), 5.06-4.17 (br, 2H), 3.05 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.82 (d, J =15.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 0.46-0.33 (m, 2H), -0.13 (m, 2H)。實例24 N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-氯苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(22a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-氯苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(22b)

22a 22b

標題化合物係依照類似於實例23中所記述的程序而獲得，並且使用4-溴-3-氯苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸。掌性HPLC純化(chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 60:40)提供(22a)作為第一洗提鏡像異構物（Rt = 1.29分鐘）及(22b)作為第二洗提鏡像異構物（Rt = 3.53分鐘）。LCMS (ESI, m/z)：610.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91-2.50 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.59 (m, 1H), 0.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), -0.12 (m, 2H)。實例25 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[3-(甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(23)

標題化合物係依照類似於實例2中所記述的程序而獲得，並且使用7-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺代替(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸，而且將Chan-Lam偶合條件更換為Buchwald偶合條件（XantPhos，Pd ₂(dba) ₃，K ₃PO ₄，二

烷，100度，16小時）。LCMS (ESI, m/z)：645.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.74 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.50 (d, J = 7.5 Hz 2H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz 1H), 5.40-4.70 (m, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.95 -3.58 (m, 3H), 3.40-3.20 (m, 4H), 2.72 (s, 2H)。實例26 4-[12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(24)

4-[5-(環丙基甲基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺與4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸之偶合（依照實例1中所記述之條件）供給了化合物(24)。LCMS (ESI, m/z)：628.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.00-7.90 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.80-7.59 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49-6.11 (m, 1H), 5.35-4.71 (m, 2H), 4.20-3.55 (m, 2H), 3.03 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.74 (br s, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.70-0.50 (m, 1H), 0.45-0.27 (m, 2H), -0.05--0.21 (m, 2H)。實例27 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(25)

標題化合物係依照類似於實例2中所記述的程序而獲得，並且使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸代替最後步驟中之4-溴-3-氯苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：690.05 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz 2H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz 2H), 5.30-4.90 (m, 2H), 3.80 (s, 5H), 3.17 (s, 2H), 2.76 (br s, 2H)。實例28 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(26)

在rt下將6-溴-1H-吲哚-3-胺(3.00 g, 14.1 mmol, 1.00 eq.)、氯化4-甲氧基苄基(2.88 g, 18.4 mmol, 1.30 eq.)、KOH (1.98 g, 35.3 mmol, 2.49 eq.)、及DMSO (100 mL)之混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，然後用水(3 × 100 mL)洗滌。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提而供給6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-胺(4.10 g, 91%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：332 [M+H] ⁺。

在rt下將6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-胺(4.10 g, 12.3 mmol, 1.00 eq.)、Boc ₂O (3.23 g, 14.8 mmol, 1.20 eq.)、三乙胺(2.50 g, 24.7 mmol, 2.00 eq.)、DMAP (0.302 g, 2.47 mmol, 0.20 eq.)、及二氯甲烷(100 mL)之混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:3)洗提而供給N-{6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-基}胺甲酸三級丁酯(3.28 g, 78%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：432 [M+H] ⁺。

在0℃下將氫化鈉(0.910 g, 22.8 mmol, 3.00 eq., 60%分散液於礦物油中)添加至N-{6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-基}胺甲酸三級丁酯(3.28 g, 7.59 mmol, 1.00 eq.)、及四氫呋喃(100 mL)之混合物。在rt下將混合物攪拌30分鐘。將碘甲烷(1.29 g, 9.10 mmol, 1.20 eq.)加入，在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提而供給N-{6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-基}-N-甲基胺甲酸三級丁酯(2.70 g, 79%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：446 [M+H] ⁺。

在60℃下在氮氣氛下將N-{6-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-基}-N-甲基胺甲酸三級丁酯(1.00 g, 2.24 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.52 g, 6.72 mmol, 3.00 eq.)、雙(三苯基膦)氯化鈀(0.157 g, 0.224 mmol, 0.100 eq.)、KOAc (0.660 g, 6.72 mmol, 3.00 eq.)、及DMSO (10 mL)之混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提而供給粗產物。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱，C ₁₈管柱；流動相，水(0.05% TFA)中之乙腈，在20分鐘內10%至50%梯度，而供給3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-6-基硼酸(740 mg, 84%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：412 [M+H] ⁺。

在rt下在氧氣氛下將3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-6-基硼酸(324 mg, 0.788 mmol, 1.20 eq.)、5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(250 mg, 0.657 mmol, 1.00 eq.)、乙酸銅(119 mg, 0.657 mmol, 1.00 eq.)、三乙胺(199 mg, 1.97 mmol, 3.00 eq.)、及二氯甲烷(30 mL)之混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Shield RP ₁₈OBD Column，19 × 150 mm，5 um；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：在9分鐘內70% B至92% B，而供給5-苄基-7-{3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-6-基}-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(180 mg, 37%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：746 [M+H] ⁺。

在rt下將5-苄基-7-{3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-6-基}-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(180 mg, 0.241 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(3 mL)、及二氯甲烷(15 mL)之混合物攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮而供給5-苄基-7-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基胺基)吲哚-6-基}-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(150 mg,粗製)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：546 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下將5-苄基-7-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基胺基)吲哚-6-基}-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(150 mg, 0.227 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(69.0 mg, 0.256 mmol, 1.12 eq.)、EDCI (67.0 mg, 0.350 mmol, 1.54 eq.)、HOBt (47.2 mg, 0.350 mmol, 1.54 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(90.4 mg, 0.699 mmol, 3.08 eq.)、及DMF (20 mL)之混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(4:1)洗提而供給5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基胺基)吲哚-6-基}-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(170 mg, 94%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：796 [M+H] ⁺。

在60℃下將5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(甲基胺基)吲哚-6-基}-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(160 mg, 0.201 mmol, 1.00 eq.)、及三氟乙酸(20 mL)之混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Shield RP ₁₈OBD Column，30 × 150 mm，5 um；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內46% B至66% B，而供給5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(26) (68.8 mg, 51%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：676 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.96-7.79 (m, 2H), 7.63-7.35 (m, 3H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.35-4.72 (m, 2H), 4.30-3.63 (m, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.85 (m, 3H)。實例29 12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環丙基甲基)-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(27)

標題化合物係依照類似於實例28中所記述者的途徑而獲得，並且使用3-(環丙基甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯代替3-苄基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯，而且使用4-溴-3-氯苯甲酸代替4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：608.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.69 (s, 1H), 8.01-7.61 (m, 4H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08-4.70 (m, 2H), 4.00-3.55 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.64-0.45 (m, 1H), 0.32-0.14 (m, 2H), -0.12--0.28 (m, 2H)。實例30 12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(28)

標題化合物係依照類似於實例28中所記述者的途徑而獲得，並且使用3-(環丙基甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯代替3-苄基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯。LCMS (ESI, m/z)：640.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.93-7.83 (m, 2H), 7.79-7.50 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 5.40-4.67 (m, 2H), 4.22-3.62 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (br s, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.67-0.49 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H),-0.10--0.26 (m, 2H)。實例31 5-[5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N,2-二甲基-吡唑-3-羧醯胺(29)

於250 mL圓底燒瓶中倒入乙炔二羧酸二甲基酯(4.00 g, 28.1 mmol, 1.00 eq.)、MeOH (50 mL)、及水(50 mL)。在rt下將Et ₃N (5.70 g, 56.3 mmol, 2.00 eq.)緩慢加入。在rt下將溶液攪拌30分鐘。將甲基肼硫酸鹽(6.09 g, 42.2 mmol, 1.50 eq.)加入，然後在70℃下將混合物攪拌22小時。將混合物用水(200 mL)稀釋，接著用HCl (aq. 1.00 mol/L)酸化至pH 6。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(4:1)洗提而供給5-羥基-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(1.82 g, 41%產率)，其呈褐色粗製固體。LCMS (ESI, m/z)：157 [M+H] ⁺。

在0℃下於250 mL圓底燒瓶中倒入5-羥基-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(1.20 g, 7.69 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(0.910 g, 11.5 mmol, 1.50 eq.)、及二氯甲烷(60 mL)。在0℃下將三氟甲磺酸酐(3.25 g, 11.5 mmol, 1.50 eq.)逐滴加入。在rt下將溶液攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(5:4)洗提而供給2-甲基-5-(三氟甲烷磺醯基氧基)吡唑-3-羧酸甲酯(0.650 g, 29%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：289 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-甲基-5-(三氟甲烷磺醯基氧基)吡唑-3-羧酸甲酯(500 mg, 1.74 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(784 mg, 3.47 mmol, 2.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(70.7 mg, 0.087 mmol, 0.05 eq.)、乙酸鉀(511 mg, 5.21 mmol, 3.00 eq.)、dppf (47.9 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq.)、及1,4-二

烷(50 mL)。在80℃下將溶液攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 × 150 mm 5 um；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在10分鐘內32% B至65% B，而供給5-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑-3-基硼酸(106 mg, 33%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：185 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.789 mmol, 1.00 eq.)、5-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑-3-基硼酸(216 mg, 1.183 mmol, 1.50 eq.)、Cu(OAc) ₂(286 mg, 1.58 mmol, 2.00 eq.)、三甲基胺(239 mg, 2.37 mmol, 3.00 eq.)、及二氯甲烷(50 mL)。在rt下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(2:1)洗提而供給5-苄基-7-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑-3-基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(32.7 mg, 8%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：519 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-[5-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑-3-基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(50.0 mg, 0.096 mmol, 1.00 eq.)及甲醇(30 mL)。將甲基胺(30-33 wt %於純乙醇中，1.00 mL)逐滴加入。在rt下將溶液攪拌6小時，接著在減壓下濃縮而供給3-苄基-4-(1-甲基-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(27.0 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：518 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-[1-甲基-5-(甲基胺甲醯基)吡唑-3-基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.193 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(30 mL)、及三氟乙酸(6 mL)。在rt下將溶液攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給3-(3-苄基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺三氟乙酸鹽(100 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：418 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-{5-苄基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N,2-二甲基吡唑-3-羧醯胺(100 mg, 0.188 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(96.7 mg, 0.360 mmol, 1.91 eq.)、EDCI (68.9 mg, 0.360 mmol, 1.91 eq.)、HOBt (48.6 mg, 0.360 mmol, 1.91 eq.)、DIEA (121 mg, 0.940 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油(9:1)洗提而供給粗產物。接著將產物藉由製備型HPLC分離：管柱：XBridge Shield RP ₁₈OBD Column，19 × 150 mm，5 um；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：在9分鐘內45% B至65% B，而供給5-{5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N,2-二甲基吡唑-3-羧醯胺(29) (12.8 mg, 10%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 2H)。LCMS (ESI, m/z)：668 [M+H] ⁺。實例32 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[3-(甲基胺基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(30)

標題化合物係依照類似於實例25中所記述的程序而獲得，並且使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸最後步驟中之代替4-溴-3-氯苯甲酸。LCMS (ESI, m/z)：679.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (d, J = 8.1 Hz 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 1H), 7.12-6.90 (m, 4H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz 2H), 6.25-6.00 (m, 1H), 5.42-4.70 (m, 2H), 4.46-4.22 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.35 (d, J = 16.5 Hz 1H), 3.25 (s, 3H), 2.73 (br s, 2H)。實例33 5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-7-[4-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(31)

標題化合物係依照類似於實例2中所記述的程序而獲得，並且使用(4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸代替(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸。LCMS (ESI, m/z)：670.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.48 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.20-4.75 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H)。實例34 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(32)

標題化合物係依照類似於實例1中所記述的程序而獲得，並且使用(4-(4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)硼酸代替4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸。LCMS (ESI, m/z)：704.15 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.70 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.23-4.75 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H)。實例35 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(33)

標題化合物係依照類似於實例1中所記述的程序而獲得，並且使用(4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)硼酸代替4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸。LCMS (ESI, m/z)：689.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.91-7.78 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.75-6.63 (m, 2H), 5.25-4.75 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.76 (br s, 2H)。實例36 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(5-甲基三唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(34)

標題化合物係依照類似於實例1中所記述的程序而獲得，並且使用(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)硼酸代替4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸。LCMS (ESI, m/z)：688.20 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-6.99 (m, 3H), 6.80-6.57 (m, 2H), 5.25-4.75 (m, 2H), 4.1-3.65 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H)。實例37 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(35)

在氮氣下向4-溴苯甲醛(19.0 g, 103 mmol, 1.00 eq.)、硝乙烷(22.0 mL, 308 mmol, 3.00 eq.)、NH ₄OAc (8.01 g, 103 mmol, 1.00 eq.)、及疊氮化鈉(8.37 g, 128 mmol, 1.25 eq.)於DMF (1 L)中之混合物小心逐滴添加乙酸(1.50 mL, 25.7 mmol, 0.25 eq.)。在100℃下在氮氣下將混合物攪拌3小時。將反應用水(2 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取。將有機層合併，用水(3 ×1 L)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-53%乙酸乙酯洗提而供給5-(4-溴苯基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑(20.9 g, 86%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

向5-(4-溴苯基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑(20.9 g, 87.8 mmol, 1.00 eq.)、及Cs ₂CO ₃(114 g, 351 mmol, 4.00 eq.)於乙腈(1 L)中之混合物逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(41.4 g, 263 mmol, 3.00 eq.)在0℃下。在rt下將混合物攪拌16小時。將反應用水(2 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取。將有機層合併，用水(3 ×1 L)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-20%乙酸乙酯洗提而供給5-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑(18.2 g, 58%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：358 [M+H] ⁺。

向5-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑(7.16 g, 20.0 mmol, 1.00 eq.)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二

硼環己烷) (9.04 g, 40.00 mmol, 2.00 eq.)、及乙酸鉀(9.82 g, 100 mmol, 5.00 eq.)於1,4-二

烷(140 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(1.63 g, 2.00 mmol, 0.10 eq.)。在100℃下將混合物攪拌3小時。將固體濾除。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-32%乙酸乙酯洗提而供給對應的硼酸酯。將對應的硼酸酯藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至72% B，而供給(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)硼酸(5.01 g, 78%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：324 [M+H] ⁺。

在rt下向3-苄基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(5.16 g, 13.6 mmol, 1.00 eq.)及(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)硼酸(4.82 g, 14.9 mmol, 1.10 eq.)於DMF (100 mL)中之混合物添加三氟甲磺酸銅(II) (9.82 g, 27.1 mmol, 2.00 eq.)及吡啶(5.5 mL, 67.8 mmol, 5.00 eq.)。在60℃下在氧氣下將混合物攪拌16小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-68%乙酸乙酯洗提。將產物藉由逆相層析法以下列條件再純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(10 mM NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至89% B，而供給3-苄基-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(3.10 g, 35%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：658 [M+H] ⁺。

在0℃下向3-苄基-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(3.10 g, 4.72 mmol, 1.00 eq.)於DCM (135 mL)中之溶液逐滴添加TFA (27 mL)。在rt下將混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮而供給3-苄基-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸鹽(3.20 g，粗製)，其呈淡褐色油，將其用於下一個步驟中而未進行任何進一步純化。LCMS (ESI, m/z)：558 [M+H-TFA] ⁺。

在0℃下向3-苄基-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸鹽(3.20 g,假定4.76 mmol, 1.00 eq.)、及4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.52 g, 5.66 mmol, 1.19 eq.)於DMF (90 mL)中之溶液添加EDCI (2.26 g, 11.8 mmol, 2.48 eq.)、HOBt (1.91 g, 14.2 mmol, 2.98 eq.)、及DIEA (6.14 g, 47.6 mmol, 10.0 eq.)。在rt下將混合物攪拌16小時。將反應用水(400 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取。將有機層合併，用水(3 × 1 L)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-74%乙酸乙酯洗提而供給3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4 H)-酮(3.15 g, 82%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：808 [M+H] ⁺。

在50℃下將3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(3.15 g, 3.90 mmol, 1.0 eq.)於TFA (100 mL)中之懸浮液攪拌4小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在50分鐘內0% B至80% B，而供給3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-4-(4-(4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4 H)-酮(35) (2.0390 g, 76%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：688 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.88-7.83 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 5.40-4.80 (m, 2H), 4.30-3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)。實例38 5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[4-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(36)

標題化合物係依照類似於實例1中所記述的程序而獲得，並且使用(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)硼酸代替4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸。LCMS (ESI, m/z)：688.10 [M+H] ⁺Br模式。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 5.30-4.75 (m, 2H), 4.20-3.65 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.61 (s, 3H)。實例39 N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(37a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(37b)

在-78℃下於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(2.50 g, 10.8 mmol, 1.00 eq.)及THF (40 mL)。在-78℃下將n-BuLi (4.76 mL, 11.9 mmol, 1.10 eq., 2.5 M於己烷中)加入。在-78℃下在氮氣氛下將混合物攪拌0.5小時。在-78℃下將環丁醛(1.00 g, 11.9 mmol, 1.10 eq.)加入。在-78℃下將混合物攪拌1小時。在rt下將反應用甲醇(10 mL)淬熄。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給環丁基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(2.20 g, 86%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：237 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入環丁基[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(2.50 g, 10.6 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(10 mL)、及三乙基矽烷(10 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將反應用水(40 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯洗提而供給4-(環丁基甲基)-1H-吡唑(1.20 g, 83%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：137 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(4.00 g, 18.2 mmol, 1.00 eq.)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(3.00 g, 20.0 mmol, 1.1 eq.)、HATU (7.60 g, 20.0 mmol, 1.10 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(4.68 g, 36.2 mmol, 1.99 eq.)、及DMF (50 mL)。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(60 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給2-溴-5-氟-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(4.20 g, 66%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：352 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-溴-5-氟-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(3.00 g, 8.52 mmol, 1.00 eq.)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(10.7 g, 42.6 mmol, 5.00 eq., 50% wt於THF中)、K ₂CO ₃(3.53 g, 25.6 mmol, 3.00 eq.)、1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(II)(623 mg, 0.852 mmol, 0.10 eq.)、及1,4-二

烷(50 mL)。在110℃下在氮氣氛下將混合物攪拌16小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷:甲醇(12:1)洗提而供給5-氟-2-甲基-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(2.20 g, 80%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：288 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-氟-2-甲基-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(2.20 g, 7.66 mmol, 1.00 eq.)、碳酸鉀(3.17 g, 23.0 mmol, 3.00 eq.)、4-(環丁基甲基)-1H-吡唑(1.20 g, 8.76 mmol, 1.14 eq.)、及DMF (20 mL)。在110℃下在氧氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯而洗提供給5-[4-(環丁基甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(2.10 g, 68%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：404 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入5-[4-(環丁基甲基)吡唑-1-基]-2-甲基-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(2.00 g, 4.96 mmol, 1.00 eq.)、碘化銅(I) (0.280 g, 1.49 mmol, 0.30 eq.)、1,10-啡啉(0.268 g, 1.49 mmol, 0.30 eq.)、乙酸鈉(1.01 g, 14.9 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在110℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(780 mg, 39%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：402 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(760 mg, 1.89 mmol, 1.00 eq.)、乙醇(100 mL)、及10% Pd/C (200 mg)。在rt下在氫氣氛下(2-3 atm)將混合物攪拌過夜。將固體濾除，然後將濾餅用二氯甲烷(2 × 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱，Agela C ₁₈Column；流動相，流動相A：水，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至72% B，而供給4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(630 mg, 82%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：406 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(600 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq.)、三乙胺(449 mg, 4.44 mmol, 3.00 eq.)、及乙醇(30 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以乙酸乙酯純化而供給3-(環丁基甲基)-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(530 mg, 71%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：506 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中添加3-(環丁基甲基)-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(530 mg, 1.05 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(2 mL)、及二氯甲烷(5 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(528 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：406 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中添加4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(343 mg, 1.28 mmol, 1.30 eq.)、4-(3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(510 mg, 0.981 mmol, 1.00 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(245 mg, 1.28 mmol, 1.30 eq.)、1-羥基苯并三唑(172 mg, 1.28 mmol, 1.30 eq.)、DIEA (634 mg, 4.91 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (8 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以乙酸乙酯純化而供給粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16分鐘中30% B至30% B，而供給(R)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-(環丁基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(37a)（第一洗提鏡像異構物，92.0 mg, 14%產率），其呈淡黃色固體，以及(37b)（第二洗提鏡像異構物，92.0 mg, 14%產率）。LCMS (ESI, m/z)：656 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.98 (m, 2H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.59-7.35 (m, 4H), 6.29 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.08 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.91-2.61 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.98-1.53 (m, 7H), 1.43-1.27 (m, 5H)。實例40 N-甲基-4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(38a)、及N-甲基-4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(38b)

於1 L圓底燒瓶中倒入苄基乙腈(25.0 g, 0.190 mol, 1.00 eq.)及無水四氫呋喃(500 mL)。在0℃下將t-BuOK (64.1 g, 0.571 mol, 3.00 eq.)加入。在rt下將混合物攪拌10分鐘。在0℃下將甲酸乙酯(70.6 g, 0.954 mol, 5.00 eq.)逐滴加入。在rt下將溶液攪拌4小時。將反應用水(1 L)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)及水(500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給2-甲醯基-3-苯基丙腈(30.0 g，粗製)，其呈褐黃色油。

於1 L圓底燒瓶中倒入2-甲醯基-3-苯基丙腈(30.0 g, 188 mmol, 1.00 eq.)、[(4-甲氧基苯基)甲基]肼鹽酸鹽(35.5 g, 188 mmol, 1.00 eq.)、EtOH (300 mL)、及水(100 mL)。在80℃下將溶液攪拌4小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(1 L)稀釋，用水(3 × 300 mL)洗滌，以無水鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯(80 mL)研製而純化。將淡黃色固體藉由過濾收集，然後在減壓下乾燥而供給4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(21.0 g, 38%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：294 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(10.0 g, 34.1 mmol, 1.00 eq.)、2-溴-5-氟異菸鹼酸(9.00 g, 40.9 mmol, 1.20 eq.)、HATU (19.4 g, 51.1 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (13.2 g, 102 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (100 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(500 mL)淬熄。將固體藉由過濾收集，然後在減壓下乾燥而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-溴-5-氟吡啶-4-羧醯胺(14.5 g, 85%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：495 [M+H] ⁺。

於500 mL三頸圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1- [(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-溴-5-氟吡啶-4-羧醯胺(14.3 g, 28.8 mmol, 1.00 eq.)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(14.5 g, 57.7 mmol, 2.00 eq., 50% wt於THF中)、Pd(dppf)Cl ₂(1.06 g, 1.44 mmol, 0.05 eq.)、K ₂CO ₃(7.98 g, 57.7 mmol, 2.00 eq.)、及1,4-二

烷(200 mL)。在110℃下在氮氣下將溶液攪拌6小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(11.0 g, 88%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：431 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1- [(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(4.00 g, 9.29 mmol, 1.00 eq.)及三氟乙酸(50 mL)。在60℃下將溶液攪拌過夜，接著在減壓下濃縮而供給N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(3.50 g，粗製)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：311 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-5-氟-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(3.50 g, 11.2 mmol, 1.00 eq.)、Cs ₂CO ₃(7.35 g, 22.5 mmol, 2.00 eq.)、及DMF (50 mL)。在100℃下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給5-苄基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三- 1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(2.50 g, 76%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：291 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^ {2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.00 g, 3.44 mmol, 1.00 eq.)、10% Pd/C (100 mg)、及AcOH (50 mL)。在60℃下在氫氣氛(2-3 atm)下將溶液攪拌過夜。將固體濾除，然後將混合物用甲醇(3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮而供給5-苄基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00 g, 98%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：295 [M+H] ⁺。

於100 mL小瓶中倒入5-苄基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00 g, 3.40 mmol, 1.00 eq.)、Boc ₂O (0.890 g, 4.07 mmol, 1.20 eq.)、Et ₃N (1.03 g, 10.2 mmol, 3.00 eq.)、及二氯甲烷(30 mL)。在rt下將溶液攪拌4小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(1.10 g, 82%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：395 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(500 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq.)、4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸(453 mg, 2.54 mmol, 2.00 eq.)、Cu(OTf) ₂(458 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(200 mg, 2.53 mmol, 2.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在60℃下在氧氣氛下將溶液攪拌48小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給5-苄基-11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(260 mg, 39%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：528 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(260 mg, 0.492 mmol, 1.00 eq.), TFA (5 mL)、及DCM (20 mL)。在rt下將溶液攪拌3小時，接著在減壓下濃縮而供給4-{5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(261 mg，粗製)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：428 [M+H-TFA] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入4-{5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(261 mg, 0.481 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(196 mg, 0.730 mmol, 1.50 eq.)、HOBt (123 mg, 0.912 mmol, 1.90 eq.)、EDCI (174 mg, 0.912 mmol, 1.90 eq.)、DIEA (314 mg, 2.43 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (10 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(10:1)洗提而供給粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRALPAK IA-3，2 × 25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20分鐘內30% B至30% B，而供給4-[(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(38a)（第一洗提鏡像異構物, 69.2 mg, 21%產率），其呈白色固體，以及(38b)（第二洗提鏡像異構物, 103 mg, 31%產率），其呈白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.92-7.67 (m, 4H), 7.57-7.41 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.79-6.65 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.69-3.95 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 5H), 2.82 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z)：678 [M+H] ⁺。實例41 4-[12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-8-側氧基-5-丙-2-炔基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺(42)

於250 mL圓底燒瓶中倒入3-溴吡啶-4-羧酸(14.8 g, 73.3 mmol, 1.10 eq.)、4-胺基-N-甲基苯甲醯胺(10.0 g, 66.7 mmol, 1.00 eq.)、EDCI (15.3 g, 80.0 mmol, 1.20 eq.)、HOBt (10.8 g, 80.0 mmol, 1.20 eq.)、DIEA (26.0 g, 202 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (100 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(9:1)洗提而供給3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(6.50 g, 29%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：334 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入3-溴-N-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]吡啶-4-羧醯胺(5.00 g, 15.0 mmol, 1.00 eq.)、1H-吡唑-4-羧醛(1.44 g, 15.0 mmol, 1.00 eq.)、1,10-啡啉(0.540 g, 2.99 mmol, 0.20 eq.)、碘化銅(I) (0.570 g, 2.99 mmol, 0.20 eq.)、乙酸鈉(3.05 g, 44.9 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (100 mL)。在120℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。在rt下將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯洗提而供給4-(3-甲醯基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(2.80 g, 54%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：348 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入4-(3-甲醯基-5-側氧基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(2.80 g, 8.06 mmol, 1.00 eq.)、乙醇(100 mL)、10% Pd/C (1.72 g)、及二碳酸二-三級丁酯(3.52 g, 16.1 mmol, 2.00 eq.)。在rt下在氫氣氛(2-3 atm)下將混合物攪拌過夜。將固體濾除，然後將濾餅用二氯甲烷(3 × 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給3-甲醯基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(700 mg, 19%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：452 [M+H] ⁺。

在0℃下在氮氣氛下於3-甲醯基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(500 mg, 1.11 mmol, 1.00 eq.)於四氫呋喃中(20 mL)中之溶液中逐滴添加溴(乙炔基)鎂(6.64 mL, 3.32 mmol, 3.00 eq., 0.5 M於四氫呋喃中)。在0℃下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(12:1)洗提而供給3-(1-羥基丙-2-炔-1-基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(240 mg, 45%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：478 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(1-羥基丙-2-炔-1-基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.419 mmol, 1.00 eq.)、三乙基矽烷(974 mg, 8.38 mmol, 20.0 eq.)、三氟乙酸(1.91 g, 16.8 mmol, 40.0 eq.)、及二氯甲烷(20 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內32% B至58% B，而供給4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(35.0 mg, 18%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：462 [M+H] ⁺。

在rt下於50 mL圓底燒瓶中倒入4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(35.0 mg, 0.0760 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(5 mL)、及三氟乙酸(1 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給N-甲基-4-(5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(35.6 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：362 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中倒入N-甲基-4-(5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(35.6 mg, 0.075 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(20.1 mg, 0.075 mmol, 1.00 eq.)、1-羥基苯并三唑(10.1 mg, 0.075 mmol, 1.00 eq.)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(14.3 mg, 0.075 mmol, 1.00 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(29.0 mg, 0.225 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在rt下將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C ₁₈, 30 × 150 mm，5 um；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內48% B至68% B，而供給4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(42) (11.8 mg, 26%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：612 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.60-7.40 (m, 3H), 6.22 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.73 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.07 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.01 (d, J=3.3 Hz, 1H)。實例42 外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(47a)及外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(47b)

47a 47b

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴苯甲腈(5.00 g, 27.5 mmol, 1.00 eq.)、乙脒鹽酸鹽(3.90 g, 41.2 mmol, 1.50 eq.)、溴化銅(0.390 g, 2.74 mmol, 0.10 eq.)、碳酸銫(26.8 g, 82.4 mmol, 3.00 eq.)、及DMSO (50 mL)。在100℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用鹽酸(1M aq.)酸化至pH 4，然後用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(2.50 g, 38%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-5-甲基-4H-1, 2, 4-三唑(3.00 g, 12.6 mmol, 1.00 eq.)、及氯化4-甲氧基苄基(2.17 g, 13.8 mmol, 1.10 eq.)、碳酸鉀(5.22 g, 37.8 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (10 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑(2.00 g, 44%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：358 [M+H] ⁺。

於50 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑(1.50 g, 4.18 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(4.73 g, 20.9 mmol, 5.00 eq.)、雙(三苯基磷)氯化鈀(0.590 g, 0.830 mmol, 0.20 eq.)、AcOK (2.05 g, 20.9 mmol, 5.00 eq.)、及DMSO (30 mL)。在60℃下將混合物攪拌3小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(1.00 g, 61%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：392 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑(446 mg, 1.14 mmol, 1.50 eq.)及5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.760 mmol, 1.00 eq.)、Cu(OTf) ₂(275 mg, 0.760 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(180 mg, 2.28 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (10 mL)。在60℃下在氧氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給5-苄基-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(200 mg, 39%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：672 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(400 mg, 0.590 mmol, 1.00 eq.)、三氟乙酸(4 mL)、及二氯甲烷(20 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給5-苄基-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(400 mg，粗製)。LCMS (ESI, m/z)：572 [M+H-TFA] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(400 mg, 0.583 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(282 mg, 1.05 mmol, 1.80 eq., 3-(3-二甲基胺基丙基)-1-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(201 mg, 1.05 mmol, 1.80 eq.)、1-羥基苯并三唑(141 mg, 1.05 mmol, 1.80 eq.)、DIEA (452 mg, 3.50 mmol, 6.00 eq.)、及DMF (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以THF：乙酸乙酯(1:1)純化而供給5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(250 mg, 42%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：822 [M+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-(4-{4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基}苯基)-11-甲基-2, 3, 7, 12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9), 3, 5-三烯-8-酮(340 mg, 0.413 mmol, 1.00 eq.)及三氟乙酸(10 mL)。在80℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以THF：乙酸乙酯(1:1)純化而供給粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14分鐘內30% B至30% B，而供給(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(47a)（第一洗提鏡像異構物，41.4 mg, 14%產率），其呈白色固體，以及(47b)（第二洗提鏡像異構物，35 mg, 12%產率），其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：702 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.10-8.00 (m, 2H), 7.95-7.70 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.20 -7.00 (m, 3H), 6.72 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.50 (d, J= 9.6 Hz 2H), 3.10 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.37 (d, J= 3.2 Hz 3H)。實例43 N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(50a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(50b)

50a 50b

於100 mL圓底燒瓶中倒入11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.277 mmol, 1.00 eq.)、4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸(74.5 mg, 0.416 mmol, 1.50 eq.)、Cu(OAc) ₂(151 mg, 0.831 mmol, 3.00 eq.)、Et ₃N (84.2 mg, 0.831 mmol, 3.00 eq.)、及二氯甲烷(50 mL)。在40℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應藉由水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 1000 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油(1/3)洗提而供給11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(73.2 mg, 53%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：494 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入11-甲基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(150 mg, 0.304 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(40 mL)、及三氟乙酸(8 mL)。在rt下將溶液攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給4-(3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(155 mg，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：394 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入N-甲基-4-[11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(240 mg, 0.610 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(197 mg, 0.732 mmol, 1.20 eq.)、HOBt (124 mg, 0.915 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (175 mg, 0.915 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (394 mg, 3.05 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (20 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油(1:3)洗提而供給粗產物。將粗製物藉由製備型HPLC分離：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 um；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12分鐘內30% B至30% B，而供給4-[(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(50a)（第一洗提鏡像異構物，69.7 mg, 17%產率），其呈灰白色固體，以及4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(50b)（第二洗提鏡像異構物，70 mg, 17%產率），其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：644 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.02-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.63-7.33 (m, 4H), 6.29 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.46 (d, J= 16.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.93-2.58 (m, 2H), 1.49 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.58 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。實例44 N-甲基-2-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嘧啶-5-羧醯胺(69a)及N-甲基-2-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嘧啶-5-羧醯胺(69b)

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(600 mg, 1.52 mmol, 1.00 eq.)、2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(340 mg, 1.83 mmol, 1.20 eq.)、XantPhos (176 mg, 0.304 mmol, 0.20eq.)、Pd ₂(dba) ₃(139 mg, 0.152 mmol, 0.10 eq.)、磷酸鉀(969 mg, 4.56 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(40 mL)。在100℃下在氮氣氛下將混合物攪拌16小時。將反應用水(80 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給5-苄基-7-[5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(332 mg, 40%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：545 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-[5-(乙氧基羰基)嘧啶-2-基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.184 mmol, 1.00 eq.)及甲醇(30 mL)。接著將甲基胺(30-33 wt %於純乙醇中，1.00 mL)逐滴加入。在rt下將溶液攪拌6小時，接著在減壓下濃縮而供給3-苄基-7-甲基-4-(5-(甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(70.0 mg，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：530 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-7-[5-(甲基胺甲醯基)嘧啶-2-基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(70.0 mg, 0.132 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(30 mL)、及三氟乙酸(6 mL)。在rt下將溶液攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給2-(3-苄基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺三氟乙酸鹽(70.0 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：430 [M+H-TFA] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-{5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺三氟乙酸鹽(165 mg, 0.303 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(97.7 mg, 0.364 mmol, 1.20 eq.)、EDCI (87.0 mg, 0.455 mmol, 1.50 eq.)、HOBt (61.3 mg, 0.455 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (196 mg, 1.52 mmol, 5.00 eq.)及DMF (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提而供給粗產物。將產物藉由製備型掌性HPLC分離：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2 × 25 cm，5 um；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14分鐘內20% B至20% B，而供給2-[(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^ {2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺(69a)（第一洗提鏡像異構物，53.7 mg, 18%產率），其呈淡黃色固體，以及2-[(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^ {2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基嘧啶-5-羧醯胺(69b)（第二洗提鏡像異構物，53 mg, 18%產率），其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：680 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.92 (s, 2H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.37 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 3H), 6.73-6.69 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.02 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 2.95-2.48 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例45 N,2-二甲基-5-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡唑-3-羧醯胺(77a)及N,2-二甲基-5-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡唑-3-羧醯胺(77b)

77a 77b

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴吡唑(20.0 g, 136 mmol, 1.00 eq.)、二氫哌喃(22.9 g, 272 mmol, 2.00 eq.)、及三氟乙酸(0.5 mL)。在80℃下將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉(3 × 50 mL)及飽和氯化鈉(1 × 50 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：石油醚(9:1)洗提而供給4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(24.6 g, 78%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：231 [M+H] ⁺。

在-78℃下在氮氣氛下於250 mL三頸圓底燒瓶中倒入4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(10.0 g, 21.6 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(50 mL)。將n-BuLi (51.6 ml, 130 mmol, 3.00 eq., 2.50 M於正己烷中)加入。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。在-78℃下將四氫呋喃(10 mL)之異丁醛(3.74 g, 51.9 mmol, 1.20 eq.)逐滴加入。讓混合物溫熱至rt。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 40 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚：乙酸乙酯(1:5)洗提而供給2-甲基-1-[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]丙-1-醇(3.36 g, 34%產率)，其呈褐色油。LCMS (ESI, m/z)：225 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-甲基-1-[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]丙-1-醇(1.00 g, 4.46 mmol, 1.00 eq.)、三乙基矽烷(1.56 g, 13.4 mmol, 3.00 eq.)、及三氟乙酸(60 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給4-(2-甲基丙基)-1H-吡唑(331 mg, 60%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：125 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-胺基-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(1.50 g, 9.67 mmol, 1.00 eq.)、2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(2.55 g, 11.6 mmol, 1.20 eq.)、HATU (7.35 g, 19.3 mmol, 2.00 eq.)、DIEA (6.25 g, 48.3 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (35 mL)。在rt下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(9:1)洗提而供給5-(2-溴-5-氟吡啶-4-醯胺基)-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(2.36 g, 68%產率)，其呈粉紅色固體。LCMS (ESI, m/z)：357 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入5-(2-溴-5-氟吡啶-4-醯胺基)-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(4.00 g, 11.2 mmol, 1.00 eq.)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(16.9 g, 67.2 mmol, 6.00 eq., 50% wt於THF中)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(0.91 g, 1.12 mmol, 0.10 eq.)、碳酸鉀(4.64 g, 33.6 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(30 mL)。在110℃下在氮氣氛下將混合物攪拌16小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(12:1)洗提而供給5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(2.91 g, 89%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：293 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-(5-氟-2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(700 mg, 2.34 mmol, 1.00 eq.)、4-(2-甲基丙基)-1H-吡唑(357 mg, 2.88 mmol, 1.20 eq.)、碳酸銫(1.56 g, 4.79 mmol, 2.00 eq.)、及DMF (40 mL)。在120℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物之pH值用HCl (aq. 1 mol/L)酸化至6。將混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 40 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(6:1)洗提而供給2-甲基-5-{2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)吡唑-1-基]吡啶-4-醯胺基}吡唑-3-羧酸(372 mg, 41%產率)，其呈黃褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：383 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-甲基-5-{2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)吡唑-1-基]吡啶-4-醯胺基}吡唑-3-羧酸(500 mg, 1.31 mmol, 1.00 eq.)、EDCI (376 mg, 1.96 mmol, 1.50 eq.)、HOBt (265 mg, 1.96 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (845 mg, 6.54 mmol, 5.00 eq.)、DMF (20 mL)、及甲基胺(30-33 wt %於純乙醇中，1.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 40 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(13:1)洗提而供給2-甲基-N-[1-甲基-5-(甲基胺甲醯基)吡唑-3-基]-5-[4-(2-甲基丙基)吡唑-1-基]吡啶-4-羧醯胺(253 mg, 49%產率)，其呈褐黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：396 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-甲基-N-[1-甲基-5-(甲基胺甲醯基)吡唑-3-基]-5-[4-(2-甲基丙基)吡唑-1-基]吡啶-4-羧醯胺(710 mg, 1.76 mmol, 1.00 eq.)、1,10-啡啉(129 mg, 0.718 mmol, 0.40 eq.)、CuI (68.4 mg, 0.359 mmol, 0.20 eq.)、EtONa (367 mg, 5.39 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在110℃下在氧氣氛下將混合物攪拌2天。將反應藉由水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 40 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（乙酸乙酯：甲醇(15:1)）而供給N,2-二甲基-5-[11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]吡唑-3-羧醯胺(211 mg, 30%產率)，其呈褐黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：394 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-[5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(300 mg, 0.763 mmol, 1.00 eq.)、10% Pd/C (20 mg)、冰醋酸(20 mL)、及乙酸乙酯(20 mL)。在60℃下在氫氣氛(2-3 atm)下將混合物攪拌過夜。將固體濾出，並將濾餅用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮而供給3-(3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺(280 mg，粗製)，其呈粉紅色油。LCMS (ESI, m/z)：398 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4 N,2-二甲基-5-[11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡唑-3-羧醯胺(100 mg, 0.252 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(81.2 mg, 0.302 mmol, 1.20 eq.)、EDCI (72.3 mg, 0.378 mmol, 1.50 eq.)、HOBt (51.0 mg, 0.378 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (162 mg, 1.26 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉溶液(3 × 30 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以乙酸乙酯：MeOH (12:1)純化而供給粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC分離：管柱：CHIRALPAK IF，2 × 25 cm，5 um；流動相A：MtBE(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在12分鐘內50% B至50% B，而供給5-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N,2-二甲基吡唑-3-羧醯胺(77a) (第一洗提鏡像異構物，11 mg, 7%產率）及5-[(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N,2-二甲基吡唑-3-羧醯胺(77b) (第二洗提鏡像異構物，6.6 mg, 4%產率）。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 7.92-7.74 (m, 2H), 7.63-7.37 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.91 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.83-2.58 (m, 2H), 1.63 (d, J= 4.1 Hz, 2H),1.44-1.28 (m, 4H), 0.70 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS (ESI, m/z)：648 [M+H] ⁺。實例46 N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-5-丙-2-炔基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(78a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-5-丙-2-炔基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(78b)

將2-溴-5-氟異菸鹼酸(5.00 g, 22.7 mmol, 1.00 eq.)、(4-甲氧基苯基)methan胺(4.68 g, 34.1 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (10.9 g, 56.8 mmol, 2.50 eq.)、HOBt (9.21 g, 68.2 mmol, 3.00 eq.)、及DIEA (14.7 g, 114 mmol, 5.00 eq.)於DMF (115 mL)中之混合物攪拌16小時在rt下，然後用水(600 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取，然後將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-100%乙酸乙酯洗提而供給2-溴-5-氟- N-(4-甲氧基苄基)異菸鹼醯胺(7.20 g, 93%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：339 [M+H] ⁺。

向2-溴-5-氟- N-(4-甲氧基苄基)異菸鹼醯胺(7.20 g, 21.2 mmol, 1.00 eq.)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(26.6 g, 106 mmol, 5.00 eq., 50% wt於THF中)、及碳酸鉀(5.87 g, 42.5 mmol, 2.00 eq.)於1,4-二

烷(105 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(1.72 g, 2.12 mmol, 0.10 eq.)。在100℃下在氮氣下將所得混合物攪拌16小時。將固體濾出，然後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-100%乙酸乙酯洗提而供給5-氟- N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基異菸鹼醯胺(5.49 g, 94%產率)，其呈淡褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：275 [M+H] ⁺。

在80℃下將5-氟- N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基異菸鹼醯胺(5.21 g, 19.0 mmol, 1.00 eq.)、1 H-吡唑-4-羧醛(2.74 g, 28.5 mmol, 1.50 eq.)、及K ₂CO ₃(13.1 g, 95.0 mmol, 5.00 eq.)於DMF (95 mL)中之混合物攪拌16小時，然後用水(400 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取，然後將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0-100%乙酸乙酯洗提而供給5-(4-甲醯基-1 H-吡唑-1-基)- N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基異菸鹼醯胺(6.40 g, 96%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：351 [M+H] ⁺。

在110℃下在氧下將5-(4-甲醯基-1 H-吡唑-1-基)- N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基異菸鹼醯胺(5.50 g, 15.7 mmol, 1.00 eq.)、碘化銅(1.20 g, 6.28 mmol, 0.40 eq.)、1,10-啡啉(1.13 g, 6.28 mmol, 0.40 eq.)、及EtONa (3.2 g, 47.1 mmol, 3.00 eq.)於DMF (160 mL)之混合物攪拌16小時。將固體濾出，然後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0-10%甲醇洗提而供給4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-3-羧醛(3.99 g, 73%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：349 [M+H] ⁺。

向4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-3-羧醛(1.50 g, 4.31 mmol, 1.00 eq.)於乙酸乙酯(220 mL)中之懸浮液添加10% Pd/C (0.20 g)及二碳酸二-三級丁酯(9.40, 43.1 mmol, 10.0 eq.)。在rt下在氫氣(2-3 atm)下將所得混合物攪拌16小時。將固體濾出，然後用二氯甲烷(2 × 100 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0-48%乙酸乙酯洗提而供給3-甲醯基-4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(1.03 g, 53%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：453 [M+H] ⁺。

在60℃下將3-甲醯基-4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(3.06 g, 6.76 mmol, 1.00 eq.)於TFA (75 mL)中之懸浮液攪拌1天，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用二乙醚/二氯甲烷(280 mL, v/ v= 3/1)研製。將固體藉由過濾收集，用正己烷(300 mL)洗滌，然後乾燥而供給7-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-3-羧醛三氟乙酸鹽(2.57 g，粗製)，其呈淡紫色固體，將其用於下一個步驟中而未進行任何進一步純化。LCMS (ESI, m/z)：233 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下向7-甲基-5-側氧基-4,5,6,7,8,9-六氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-3-羧醛三氟乙酸鹽(2.57 g, 7.43 mmol, 1.00 eq.)於THF中/MeOH (100 mL, v/ v= 4/1)中之混合物添加三甲基胺(7.66 g, 59.4 mmol, 8.00 eq.)及Boc ₂O (4.73 g, 21.7 mmol, 2.92 eq.)。在rt下將所得混合物攪拌4小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(10 mM NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：50 mL/min；梯度：在20分鐘內0% B至41% B，而供給3-甲醯基-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(1.68 g, 68%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：333 [M+H] ⁺。

在rt下向3-甲醯基-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(885 mg, 2.66 mmol, 1.00 eq.)及(4-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸(2.70 g, 13.3 mmol, 5.00 eq.)於DMF (16 mL)中之混合物添加三氟甲磺酸銅(II)(2.19 g, 5.32 mmol, 2.00 eq.)及吡啶(1.05 g, 13.3 mmol, 5.00 eq.)。在60℃下在氧氣下將所得混合物攪拌16小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(10 mM NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：50 mL/min；梯度：在25分鐘內0% B至55% B，而供給3-甲醯基-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(828 mg, 67%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：466 [M+H] ⁺。

在-78℃下在氣氣下向3-甲醯基-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(682 mg, 1.46 mmol, 1.00 eq.)於THF中(30 mL)中之溶液添加乙炔基溴化鎂(29.3 mL, 14.6 mmol, 10.0 eq., 0.5 M solution於THF中)，接著在-10℃下攪拌6小時。在0℃下將反應混合物用飽和氯化胺水溶液(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取，然後將有機層合併，用水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0至80%乙酸乙酯洗提而供給3-(1-羥基丙-2-炔-1-基)-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(462 mg, 64%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：492 [M+H] ⁺。

在-78℃下在氮氣下向3-(1-羥基丙-2-炔-1-基)-7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(462 mg, 0.940 mmol, 1.00 eq.)於DCM (45 mL)中之溶液添加TFA (4.5 mL)及三乙氧基矽烷(4.5 mL)。接著在-60℃下將混合物攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：40 mL/min；梯度：在40 min內0% B至100% B；波長：220 nm，而供給7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(172 mg, 38%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：476 [M+H] ⁺。

向7-甲基-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4 H)-羧酸三級丁酯(172 mg, 0.360 mmol, 1.00 eq.)於DCM (12 mL)中之溶液添加TFA (4 mL)。在rt下將所得混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：40 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至100% B，而供給 N-甲基-4-(7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(118 mg, 67%產率)，其呈淡褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：376 [M+H-TFA] ⁺。

在rt下將 N-甲基-4-(7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(208 mg, 0.425 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(226 mg, 0.840 mmol, 1.97 eq.)、EDCI (266 mg, 1.40 mmol, 3.29 eq.)、HOBT (225 mg, 1.68 mmol, 3.95 eq.)、及DIEA (0.548 g, 4.25 mmol, 10.0 eq.)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌3小時。將固體濾出，然後將濾液藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(10 mM NH ₄HCO ₃)，流動相B：ACN；流率：50 mL/min；梯度：在40 min內0% B至100% B；波長：220 nm，而供給粗產物。接著將產物藉由製備型HPLC以下列條件再純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 ×150 mm，5 um；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內34% B至64% B，而供給4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)- N-甲基苯甲醯胺(166 mg, 62%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：626 [M+H] ⁺。

將外消旋產物4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(78) (166 mg)藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 um；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11.5分鐘內50% B至50% B，而供給(R)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(78a) (第一洗提鏡像異構物，44.0 mg)，其呈白色固體，以及(S)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(78b) (第二洗提鏡像異構物, 42.0 mg)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：626 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.95-7.93 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.52-7.40 (m, 3H), 6.38-6.36 (m, 1H), 5.84-5.59 (br m, 1H), 4.69-4.30 (br m, 1H), 3.05 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.49 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。實例47 [[4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]-甲基-胺基]甲基(2S)-2-胺基-3-甲基-丁酸酯(90)及N-(羥基甲基)-N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(91)

在0℃下於250 mL圓底燒瓶中倒入(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸(2.00 g, 9.21 mmol, 1.00 eq.)、氯磺酸氯甲酯(1.82 g, 11.0 mmol, 1.20 eq.)、Bu ₄NHSO ₄(1.56 g, 4.60 mmol, 0.50 eq.)、碳酸氫鈉(2.32 g, 27.6 mmol, 3.00 eq.)、水(50 mL)、及二氯甲烷(50 mL)。在rt下將所得溶液攪拌過夜，然後用二氯甲烷(100 mL)稀釋。將混合物用水(3 × 80 mL)洗滌。將有機層合併，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油(1/10)洗提而供給(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸氯甲酯(566 mg, 23%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：266 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-etra吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(80.0 mg, 0.125 mmol, 1.00 eq.)、(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸氯甲酯(66.2 mg, 0.250 mmol, 2.00 eq.)、碳酸銫(81.1 mg, 0.250 mmol, 2.00 eq.)、及DMF (30 mL)。在rt下將所得溶液攪拌過夜，然後用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以乙酸乙酯/石油(8/1)純化而供給4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-(羥基甲基)-N-甲基苯甲醯胺(91) (23.4 mg, 27%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：672 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.35 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 4H), 7.88 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 0.68-0.52 (m, 1H), 0.35-0.19 (m, 2H), -0.19--0.24 (m, 2H)。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-(羥基甲基)-N-甲基苯甲醯胺(200 mg, 0.297 mmol, 1.00 eq.)、(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸(77.5 mg, 0.356 mmol, 1.20 eq.)、DMAP (54.5 mg, 0.446 mmol, 1.50 eq.)、DCC (92.0 mg, 0.446 mmol, 1.50 eq.)、及二氯甲烷(50 mL)。在rt下將所得溶液攪拌過夜，然後用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油(1/2)洗提而供給(1-{4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基}-N-甲基甲醯胺基)甲基(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸酯(136.6 mg, 53%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：871 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入(1-{4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基}-N-甲基甲醯胺基)甲基(2S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸酯(180 mg, 0.206 mmol, 1.00 eq.)及氯化氫(30 mL, 1 M於1,4-二

烷中)。在rt下將所得溶液攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 × 150 mm，5 um；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內33% B至63% B，而供給(1-{4-[(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基}-N-甲基甲醯胺基)甲基(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸酯鹽酸鹽(90) (40.9 mg, 25%產率)，其呈白色固體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.13-7.97 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.82 -7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.31-6.99 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.86 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.92 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.85-2.83 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J= 6.8 Hz, 6H), 0.62-0.57 (m, 1 H), 0.39-0.22 (m, 2H),-0.11-- 0.13 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z)：771 [M+H-HCl] ⁺實例48 (11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(60a)及(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(60b)

在2小時內在-78℃下在氮氣氛下向乙腈(3.00 g, 73.1 mmol, 1.00 eq.)於THF (100 mL)中之攪拌溶液逐滴添加LDA (36.6 mL, 73.1 mmol, 1.00 eq., 2M於THF中)。在-78℃下將混合物攪拌1小時。將THF (100 mL)中之異丁基溴(11.0 g, 80.4 mmol, 1.10 eq.)逐滴加入。在rt下將混合物攪拌16小時。在rt下將反應用飽和NH ₄Cl (200 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮而供給4-甲基戊腈(7.00 g，粗製)，其呈暗黃色油。GCMS (ESI, m/z)：97 [M] ⁺。

在0℃下在氮氣氛下向4-甲基戊腈(7.00 g, 72.0 mmol, 1.00 eq.)於THF中(200 mL)中之攪拌混合物添加t-BuOK (24.2 g, 216 mmol, 3.00 eq.)。在rt下在氮氣氛下將混合物攪拌15分鐘。將甲酸乙酯(26.7 g, 360 mmol, 5.00 eq.)非常緩慢逐滴加入，然後在rt下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。在0℃下將反應用1.0 M HCl (500 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮而供給2-甲醯基-4-甲基戊腈(8.00 g, 89%產率)，其呈暗黃色油。GCMS (ESI, m/z)：125 [M] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入2-甲醯基-4-甲基戊腈(16.0 g, 128 mmol, 1.00 eq.)、[(4-甲氧基苯基)甲基]肼鹽酸鹽(16.9 g, 89.5 mmol, 0.70 eq.)、EtOH (300 mL)、及H ₂O (60 mL)。在85℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用飽和NaHCO ₃(aq.)鹼化至pH 8。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：己烷(1:1)洗提而供給1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-胺(12.0 g, 36%產率)，其呈暗黃色油。LCMS (ESI, m/z)：260 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-胺(6.02 g, 23.2 mmol, 1.00 eq.)、2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(6.13 g, 27.8 mmol, 1.20 eq.)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-吖苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯(5.00 g, 46.4 mmol, 2.00 eq.))、N,N-二異丙基乙基胺(15.0 g, 116 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (100 mL)。在rt下在氮氣下將混合物攪拌過夜。將反應用水(500 mL)淬熄。將溶液用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:7)洗提而供給2-溴-5-氟-N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-基}吡啶-4-羧醯胺(7.66 g, 72%產率)，其呈暗黃色油。LCMS (ESI, m/z)：461 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入2-溴-5-氟-N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-基}吡啶-4-羧醯胺(2.00 g, 4.34 mmol, 1.00 eq.)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三

三硼環己烷(5.46 g, 21.7 mmol, 5.00 eq., 50% w/w於THF中), 1,1'-雙(二苯基膦基)鐵莘二氯化鈀(0.354 g, 0.433 mmol, 0.10 eq.)、K ₂CO ₃(1.80 g, 13.0 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(200 mL)。在100℃下在氮氣下將混合物攪拌過夜。將反應用水(500 mL)淬熄。將溶液用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給5-氟-N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-基}-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(1.32 g, 77%產率)，其呈暗黃色油。LCMS (ESI, m/z)：397 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-氟-N-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-甲基丙基)吡唑-3-基}-2-甲基吡啶-4-羧醯胺(1.30 g, 3.28 mmol, 1.00 eq.)、及三氟乙酸(30 mL)。在60℃下將反應攪拌1天，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(92:8)洗提而供給5-氟-2-甲基-N-[4-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-4-羧醯胺(0.816 g, 90%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：277 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入5-氟-2-甲基-N-[4-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-4-羧醯胺(4.20 g, 15.2 mmol, 1.00 eq.)、碳酸銫(24.8 g, 76.0 mmol, 5.00 eq.)、及DMF (50 mL)。在100℃下將混合物攪拌16小時。將反應用水(300 mL)淬熄。將溶液用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給3-異丁基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(2.30 g, 59%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：257 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入3-異丁基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(5.31 g, 20.7 mmol, 1.00 eq.))、乙酸(100 mL)、及10%鈀碳(0.5 g)。在60℃下在氫氣氛(2~3 atm)下將溶液攪拌16小時。將固體濾除。將濾液在減壓下濃縮而供給3-異丁基-7-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(4.50 g,粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：261 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入3-異丁基-7-甲基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(4.50 g, 17.3 mmol, 1.00 eq.)、N,N-二異丙基乙基胺(11.2 g, 86.4 mmol, 5.00 eq.)、Boc ₂O (7.54 g, 34.5 mmol, 2.00 eq.)、及DCM (200 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將溶液用DCM (3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:7)洗提而供給3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(5.12 g, 82%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：361 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴苄醯基肼(10.0 g, 46.5 mmol, 1.00 eq.)、DMF-DMA (6.65 g, 55.8 mmol, 1.20 eq.)、及DMF (60 mL)。在130℃下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至rt。將CH ₃NH ₂(17.5 g, 186 mmol, 4.00 eq., 33%於EtOH中)及AcOH (16.8 g, 270 mmol, 6.00 eq.)加入。在130℃下將混合物攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物之pH值用NaOH (2 mol/L)調整至7，接著用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂:MeOH(10:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(4.80 g, 43%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(4.80 g, 20.2 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(5.69 g, 25.2 mmol, 1.50 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(1.18 g, 1.68 mmol, 0.10 eq.)、KOAc (5.94 g, 60.5 mmol, 3.00 eq.)、及DMSO (40 mL)。在60℃下在氮氣氛下將溶液攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 300 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱，C ₁₈管柱；流動相，水(0.05% TFA)中之ACN，在23分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，而供給4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基硼酸(2.74 g, 67%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：204 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(300 mg, 0.832 mmol, 1.00 eq.)、4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基硼酸(253 mg, 1.25 mmol, 1.50 eq.)、Cu(OAc) ₂(151 mg, 0.832 mmol, 1.00 eq.)、Et ₃N (253 mg, 2.47 mmol, 3.00 eq.)、及DCM (10 mL)。在rt下在氧氣氛下將混合物攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(100 mg, 23%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：518 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12 -羧酸三級丁酯(100 mg, 0.193 mmol, 1.00 eq.)、TFA (2.00 mL)、及DCM (10 mL)。在rt下將混合物攪拌4小時，接著在減壓下濃縮而供給11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(90 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：418 [M-TFA+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(90.0 mg, 0.169 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(69.7 mg, 0.259 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (62.0 mg, 0324 mmol, 1.90 eq.)、HOBT (43.7 mg, 0.324 mmol, 1.90 eq.)、DIEA (83.6 mg, 0.648 mmol, 3.80 eq.)、及DMF (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 80 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH ₂Cl ₂:MeOH (10:1)純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12分鐘內50% B至50% B，而供給(11R)-12-(4-溴-3-氯苄醯基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(60a)（第一洗提鏡像異構物，Rt = 1.9分鐘，17.8 mg, 16%產率），其呈白色固體，以及(11S)-12-(4-溴-3-氯苄醯基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(60b)（第二洗提鏡像異構物，Rt = 2.63分鐘, 35 mg, 32%產率），其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：668 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.40 (br s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66-7.43 (m, 4H), 5.86 (br m, 1H), 4.48 (br m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.60 (m, 2H), 1.57 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.39-1.19 (m, 4H), 0.61 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。實例49 [甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基磷酸二甲基酯(103)

在-20℃下向外消旋( S)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-(環丙基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-4(5 H)-基)- N-(羥基甲基)- N-甲基苯甲醯胺(410 mg, 0.610 mmol, 1.00 eq.)於無水二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加 N-甲基咪唑(206 mg, 2.51 mmol, 4.10 eq.)及氯磷酸二甲酯(144 mg, 1.00 mmol, 1.60 eq.)。將混合物自然溫熱至rt，然後在rt下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0-16%甲醇洗提而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件再純化：管柱：Xselect CSH C ₁₈OBD Column 30 × 150 mm 5 µm；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內36% B至65% B；波長：254 nm，而供給[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基磷酸二甲酯( 103) (87.5 mg, 18%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：780 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (300 MHz,氯仿- d) δ 7.96-7.94 (m, 3H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.73 (d, J= 11.4 Hz, 6H), 3.07 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.66-0.61 (m, 1H), 0.45-0.39 (m, 2H), -0.06 - -0.11 (m, 2H)。實例50 [甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基氫磷酸甲酯(107)

在-20℃下向外消旋( S)-(4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-(環丙基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺基)甲基磷酸二甲酯(103) (219 mg, 0.280 mmol, 1.00 eq.)於乙腈(12 mL)中之溶液添加溴三甲基矽烷(0.320 mL, 2.42 mmol, 8.60 eq.)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(20 mL)及水(1.25 mL)中。在rt下將混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：40 mL/min；梯度：在30分鐘內0% B至45% B；波長：220 nm，而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件再純化：管柱：XBridge Shield RP ₁₈OBD Column，19 × 250 mm，10 µm；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：在7分鐘內40% B至65% B；波長：254 nm，而供給[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基氫磷酸甲酯(107) (28.0 mg, 13%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：766 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄ ) δ 8.03-7.94 (m, 4H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.48 (brs, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.82-4.81 (m, 1H), 4.36 (brs, 1H), 3.65 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 6H), 0.65 (s, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), -0.05 - -0.20 (m, 2H)。實例51 [甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基二氫磷酸酯(110)

在rt下向外消旋( S)-(4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-(環丙基甲基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5 H)-基)-N-甲基苯甲醯胺基)甲基磷酸二甲酯(103) (181 mg, 0.230 mmol, 1.00 eq.)於無水二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加N,O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(0.630 mL, 2.55 mmol, 11.0 eq.)。在rt下在氮氣下將混合物攪拌1小時。在-78℃下將碘三甲基矽烷(0.270 mL, 1.86 mmol, 8.00 eq.)加入。在rt下將混合物攪拌3小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(7 mL)及水(3 mL)中，在rt下攪拌5分鐘，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：40 mL/min；梯度：在30分鐘內0% B至50% B；波長：220 nm，而供給粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件再純化：管柱：Xselect CSH C ₁₈OBD Column 30 × 150 mm 5 µm，n；流動相A：水(0.05%TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內47% B至67% B，67% B；波長：254 nm；RT（分鐘）：5.68，而供給[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基二氫磷酸酯(110) (60.0 mg, 34%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：752 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇- d ₄ ) δ 8.03-7.96 (m, 4H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 1.51 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.09 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.68-0.67 (m, 1H), 0.42-0.33 (m, 2H), -0.11 - -0.15 (m, 2H)。實例52 N-甲基-4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(104a)及N-甲基-4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺(104b)

104a 104b

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-溴- 5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.00 g, 2.02 mmol, 1.00 eq.)、環丙基硼酸(0.220 mg, 2.42 mmol, 1.20 eq.)、K ₂CO ₃(0.843 g, 6.06 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂(0.148 g, 0.200 mmol, 0.100 eq.)、及1.4-二

烷(20 mL)。在100℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (2:1)洗提而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-環丙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(0.50 g, 54%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：457 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-環丙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.00 g, 2.19 mmol, 1.00 eq.)及三氟乙酸(20 mL)。在60℃下將混合物攪拌4小時，接著在減壓下濃縮。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:1)洗提而供給N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(720 mg, 98%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：337 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入添加的N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-2-環丙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.00 g, 2.97 mmol, 1.00 eq.)、Cs ₂CO ₃(2.91 g, 8.92 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (25 mL)。在120℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用EA (20 mL)再結晶。將固體藉由過濾收集，然後乾燥而供給5-苄基-11-環丙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(880 mg, 94%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：317 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-環丙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(400 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq.)、4-(甲基胺甲醯基)苯基硼酸(271 mg, 1.52 mmol, 1.20 eq.)、Cu(OAc) ₂(230 mg, 1.26 mmol, 1.00 eq.)、Et ₃N (384 mg, 3.79 mmol, 3.00 eq.)、及DCM (30 mL)。在rt下在O ₂氣氛下將混合物攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:1)洗提而供給4-{5-苄基-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺(200 mg, 35%產率)，其呈帶綠色固體。LCMS (ESI, m/z)：450 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-{5-苄基-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺(200 mg, 0.445 mmol, 1.00 eq.)、10% Pd/C (20 mg), Boc ₂O (194 mg, 0.890 mmol, 2.00 eq.)、及EA (100 mL)。在rt下在氫(2-3 atm)氣氛下將混合物攪拌過夜。將固體濾除，然後用EA (3 × 20 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (2:1)洗提而供給5-苄基-11-環丙基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(110 mg, 44%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：554 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-環丙基-7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(100 mg, 0.181 mmol, 1.00 eq.)、TFA (2 mL)、及DCM (10 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給4-{5-苄基-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7, 12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(100 mg，粗製)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：454 [M-TFA+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入4-{5-苄基-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基}-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(100 mg, 0.176 mmol, 1.00 eq.)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(71.2 mg, 0.264 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (50.7 mg, 0.264 mmol, 1.50 eq.)、HOBT (35.8 mg, 0.264 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (142 mg, 1.10 mmol, 6.25 eq.)、及DMF (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(PE:EA = 1:1)而供給粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SA, 2 × 25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16分鐘內50% B至50% B；波長：220/254 nm，而供給4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3- (三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(第一次洗提，6.0 mg, 4%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：704 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.92-7.67 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 7.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.98-4.69 (m, 2H), 3.40-2.97 (m, 6H), 2.97-2.78 (m, 2H), 1.32-1.17 (m, 1H), 0.67-0.10 (m, 4H)；以及4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(第二次洗提，8.5 mg, 5%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：704 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.92-7.67 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 6.15 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 5.98-4.69 (m, 2H), 3.33-2.99 (m, 6H), 2.97-2.76 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 1H), 0.74-0.11 (m, 4H)。實例53 外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)苯并三唑-5-基]-5-異丁基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(108a)及外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)苯并三唑-5-基]-5-異丁基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(108b)

108a 108b

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-1-氟-2-硝苯(10.0 g, 45.5 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(100 mL)、乙醇胺(3.33 g, 54.5 mmol, 1.20 eq.)、及三乙胺(13.8 g, 136 mmol, 3.00 eq.)。在60℃下將所得溶液攪拌4小時。讓混合物冷卻至室溫，用水(200 mL)淬熄，然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給2-[(4-溴-2-硝苯基)胺基]乙醇(12.1 g，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：261 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-[(4-溴-2-硝苯基)胺基]乙醇(12.1 g, 46.3 mmol, 1.00 eq.)、乙酸(40 mL)、及鋅(9.09 g, 139 mmol, 3.00 eq.)。在60℃下將所得溶液攪拌過夜。讓混合物冷卻至室溫，然後將固體濾除。將濾餅用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將混合物用水(100 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，然後將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗提而供給2-[(2-胺基-4-溴苯基)胺基]乙醇(5.60 g, 52%產率)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：231 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-[(2-胺基-4-溴苯基)胺基]乙醇(5.60 g, 24.2 mmol, 1.00 eq.)、濃鹽酸(4.1 mL)、及水(20 mL)。在0℃下將水(10 mL)中之亞硝酸鈉(3.01 g, 43.6 mmol, 1.80 eq.)逐滴加入。在0℃下將混合物攪拌4小時。將混合物之pH值用10% Na ₂CO ₃調整至7-8，接著用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:10)洗提而供給2-(5-溴-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醇(1.60 g, 27%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：242 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-(5-溴-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醇(1.60 g, 6.61 mmol, 1.00 eq.)、二氯甲烷(30 mL)、咪唑(2.70 g, 39.7 mmol, 6.00 eq.)、及三級丁基二甲基氯矽烷(3.98 g, 26.4 mmol, 4.00 eq.)。將溶液在rt下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:20)洗提而供給5-溴-1-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-1,2,3-苯并三唑(2.30 g, 97%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：356 [M +H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-溴-1-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-1,2,3-苯并三唑(2.30 g, 6.46 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(2.92 g, 12.9 mmol, 2.00 eq.)、乙酸鉀(1.27 g, 12.9 mmol, 2.00 eq.)、及Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.23 g, 0.323 mmol, 0.05 eq.)、及DMSO (20 mL)。在60℃下在氮氣氛下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:20)洗提而供給1-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-1,2,3-苯并三唑-5-基硼酸(1.10 g, 44%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：390 [M+H] ⁺。

在rt下在氧氣氛下於25 mL圓底燒瓶中倒入1-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-1,2,3-苯并三唑-5-基硼酸(376 mg, 1.17 mmol, 1.50 eq.)、二氯甲烷(10 mL)、11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(281 mg, 0.780 mmol, 1.00 eq.)、乙酸銅(141 mg, 0.780 mmol, 1.00 eq.)、及三乙胺(158 mg, 1.56 mmol, 2.00 eq.)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（乙酸乙酯/石油醚= 1/10）而供給7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3-苯并三唑-5-基]-11-甲基-8-側氧基-5-丙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(140 mg, 28%產率)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：636 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入7-(1-{2-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]乙基}-1,2,3-苯并三唑-5-基)-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(140 mg, 0.283 mmol, 1.00 eq.)、DCM (6 mL)、及TFA (1 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3-苯并三唑-5-基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(150 mg，粗製)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：422[M-TFA+H] ⁺。

於50 mL圓底燒瓶中倒入7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3-苯并三唑-5-基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(149 mg, 0.278 mmol, 1.00 eq.)、DMF (15 mL)、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(112 mg, 0.417 mmol, 1.50 eq.)、HOBT (75.0 mg, 0.556 mmol, 2.00 eq.)、EDCI (106.4 mg, 0.556 mmol, 2.00 eq.)、及DIEA (179 mg, 1.390 mmol, 5.00 eq.)。在rt下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化（二氯甲烷：甲醇= 50:1）而供給粗產物。將粗產物藉由製備型CHIRAL-HPLC以下列條件純化：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SA，2 × 5 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH ₃-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在9分鐘內50% B至50% B；波長：220/254 nm，而供給外消旋(11 R)-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3-苯并三唑-5-基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9), 3, 5-三烯-8-酮) (108a) (第一次洗提，5.60 mg, 3%產率)，其呈白色固體；以及外消旋(11 S)-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3-苯并三唑-5-基]-11-甲基-5-(2-甲基丙基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9), 3, 5-三烯-8-酮) (108b) (第二次洗提，5.0 mg, 3%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：672 [M+H] ⁺。 ¹H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 8.10 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 9.1 Hz, 3H), 7.57-7.43 (m, 3H), 4.87 (q, J= 5.2 Hz, 2H),4.50 (s, 1H), 4.29 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.71 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.20 (s, 2H), 0.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.44 (d, J=6.6 Hz, 3H)。實例54 中間物I-1至I-25之合成 4-( 氧雜環戊烷-3- 基甲基)-1H- 吡唑(I-1)

在80℃下將4-溴吡唑(7.00 g, 47.6 mmol, 1.00 eq.)、二氫哌喃(6.01 g, 71.4 mmol, 1.50 eq.)、及三氟乙酸(0.271 g, 2.38 mmol, 0.05 eq.)之混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，然後用飽和碳酸氫鈉(3 × 20 mL)及飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥。在過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：石油醚(9:1)洗提而供給4-溴-1-(

在氮氣下於4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(3.00 g, 13.0 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(50 mL)之混合物中添加正丁基鋰(7.8 mL, 19.5 mmol, 1.50 eq.2.5 M於己烷中)（在-78℃下）。在-78℃下將混合物攪拌0.5小時，接著將(氧雜環戊烷-3-羧醛(1.95 g, 19.5 mmol, 1.50 eq.)加入。將混合物在rt下攪拌1小時。在0℃下將反應用飽和氯化銨(50 mL aq.)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:3)洗提而供給[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基](氧雜環戊烷-3-基)甲醇(1.80 g, 55%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：253 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基](氧雜環戊烷-3-基)甲醇(1.80 g, 7.13 mmol, 1.00 eq.)、三乙基矽烷(12.4 g, 107 mmol, 15.0 eq.)、三氟乙酸(24.4 g, 214 mmol, 30.0 eq.)、及1,2-二氯乙烷(20 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物飽和碳酸氫鈉(aq.)鹼化至pH 8-9，然後用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用THF:乙酸乙酯(1:4)洗提而供給4-(氧雜環戊烷-3-基甲基)-1H-吡唑(800 mg, 74%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：153 [M+H] ⁺。 4-[(3,3- 二氟環丁基) 甲基]-1H- 吡唑(I-2)

於250 mL圓底燒瓶中倒入3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(5.00 g, 36.7 mmol, 1.00 eq.)、甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(3.94 g, 40.4 mmol, 1.10 eq.)、HOBt (7.45 g, 55.2 mmol, 1.50 eq.)、EDCI (10.5 g, 55.1 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (19.0 g, 147 mmol, 4.00 eq.)、及DMF (100 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給3,3-二氟-N-甲氧基環丁烷-1-羧醯胺(4.00 g, 61%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：180 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-1-(

烷-2-基)吡唑(2.00 g, 8.66 mmol, 1.00 eq.)、及THF (30 mL)。在-78℃下在氮氣氛下將n-BuLi (5.2 mL, 13.0 mmol, 1.50 eq., 2.5 M於己烷中)逐滴加入。在-78℃下將溶液攪拌30分鐘，接著在-78℃下將3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基環丁烷-1-羧醯胺(1.86 g, 10.4 mmol, 1.20 eq.)加入。在rt下將混合物攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給4-(3,3-二氟環丁烷羰基)-1-(

烷-2-基)吡唑(1.85 g, 79%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：271 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-(3,3-二氟環丁烷羰基)-1-(

烷-2-基)吡唑(1.80 g, 6.66 mmol, 1.00 eq.)及MeOH (50 mL)，接著在0℃下將NaBH ₄(0.755 g, 20.0 mmol, 3.00 eq.)加入。在rt下將溶液攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給(3,3-二氟環丁基)[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(1.85 g，粗製)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：273 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入(3,3-二氟環丁基)[1-(

烷-2-基)吡唑-4-基]甲醇(1.80 g, 6.61 mmol, 1.00 eq.)、TFA (22.6 g, 198 mmol, 30.0 eq.)、Et ₃SiH (11.5 g, 99.1 mmol, 15.0 eq.)、及DCE (30 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將反應用飽和NaHCO ₃(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(20:1)洗提而供給4-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1H-吡唑(990 mg, 87%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：173 [M+H] ⁺。 7- 溴-N-[(4- 甲氧基苯基) 甲基]-N- 甲基-[1,2,4] 三唑并[4,3-a] 吡啶-3- 胺(I-3)

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-2-肼基吡啶(7.60 g, 40.4 mmol, 1.00 eq.)、異硫氰酸甲酯(4.36 g, 60.6 mmol, 1.20 eq.)、及EtOH (100 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將石油醚(50 mL)添加至混合物。將固體藉由過濾收集，用石油醚(3 × 10 mL)洗滌，然後乾燥而供給2-(4-溴吡啶-2-基)-N-甲基肼-1-碳硫醯胺(9.70 g, 92%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：262 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入1-[(4-溴吡啶-2-基)胺基]-3-甲基硫脲(9.70 g, 37.1 mmol, 1.00 eq.)、DCC (11.5 g, 55.7 mmol, 1.50 eq.)、及乙腈(100 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於80℃攪拌過夜。將沉澱固體藉由過濾收集，然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)洗滌。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(7.70 g, 91%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：227 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(4.00 g, 17.6 mmol, 1.00 eq.)、氯化4-甲氧基苄基(4.14 g, 26.4 mmol, 1.50 eq.)、NaH (0.85 g, 21.2 mmol, 1.20 eq., 60%分散液於礦物油中)、及THF (35 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應用冰/水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提而供給7-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺(1.90 g, 31%產率)，其呈褐色固體。LCMS (ESI, m/z)：347 [M+H] ⁺。 4-(4,5- 二甲基-1,2,4- 三唑-3- 基) 苯基硼酸(I-4)

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-N-甲基苯甲醯胺(5.00 g, 23.4 mmol, 1.00 eq.)、勞森試劑(18.9 g, 46.7 mmol, 2.00 eq.)、及四氫呋喃(100 mL)。將溶液回流過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(200 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:1)洗提而供給4-溴-N-甲基苯碳硫醯胺(4.63 g, 86%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：230 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-N-甲基苯碳硫醯胺(1.00 g, 4.35 mmol, 1.00 eq.)、碘甲烷(1.85 g, 13.0 mmol, 3.00 eq.)、及丙酮(30 mL)。在rt下將混合物攪拌3天。將沉澱固體藉由過濾收集，然後用四氫呋喃(3 × 30 mL)洗滌。將固體乾燥而供給(Z)-[(4-溴苯基)(甲基氫硫基)亞甲基](甲基)胺(856 mg, 81%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：244 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入(Z)-[(4-溴苯基)(甲基氫硫基)亞甲基](甲基)胺(1.00 g, 4.10 mmol, 1.00 eq.)及甲醇(10 mL)。在0℃下將水合肼(0.307 g, 6.14 mmol, 1.50 eq.)逐滴加入。在rt下將溶液攪拌10分鐘，接著在減壓下濃縮而供給粗製中間物。將CH ₃CH(OEt) ₃(1.33 g, 8.19 mmol, 2.00 eq.)及乙醇(20 mL)加入。將溶液回流30分鐘。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用甲醇：二氯甲烷(1:12)洗提而供給5-羥基-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(0.599 g, 58%產率)，其呈淡褐色半固體。LCMS (ESI, m/z)：252 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4,5-二甲基-1,2,4-三唑(500 mg, 1.98 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.34 g, 5.95 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂(72.6 mg, 0.10 mmol, 0.05 eq.)、AcOK (584 mg, 5.95 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(50 mL)。在80℃下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內5% B至55% B，而供給4-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基硼酸(144 mg, 33%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：218 [M+H] ⁺。 4-(3- 甲基咪唑 -4- 基 ) 苯基硼酸 (I-5)

於250 mL圓底燒瓶中倒入5-(4-溴苯基)-1-甲基咪唑(2.00 g, 8.44 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(5.72 g, 25.3 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(0.34 g, 0.422 mmol, 0.05 eq.)、AcOK (2.48 g, 25.3 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(100 mL)。在80℃下將溶液攪拌6小時，接著在減壓下濃縮。將反應用水(100 mL)淬熄，然後將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內15% B至75% B，而供給4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基硼酸(1.23 g, 72%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：203 [M+H] ⁺。 4-(5- 甲基-1,2,3- 三唑-1- 基) 苯基硼酸(I-6)

於250 mL圓底燒瓶中倒入1-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,3-三唑(2.00 g, 8.40 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(5.69 g, 25.2 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(0.34 g, 0.420 mmol, 0.05 eq.)、AcOK (2.47 g, 25.2 mmol, 3.00 eq.)、及1,4-二

烷(100 mL)。在80℃下將溶液攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(100 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在35分鐘內5% B至65% B，而供給4-(5-甲基-1,2,3-三唑-1-基)苯基硼酸(1.13 g, 66%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：204 [M+H] ⁺。 4-(5- 甲基-1,2,4- 三唑-1- 基) 苯基硼酸(I-7)

在100℃下在氮氣氛下將1-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑(1.40 g, 5.88 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.46 g, 6.47 mmol, 1.10 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(0.480 g, 0.590 mmol, 0.10 eq.)、及AcOK (1.15 g, 11.8 mmol, 2.00 eq.)於1,4-二

烷(30 mL)中之混合物攪拌3小時。將混合物冷卻至rt，然後將固體濾除。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內5% B至55% B，而供給4-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基硼酸(1.10 g, 92%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：204 [M+H] ⁺。 4-(4- 甲基-5- 側氧基-1,2,4-

二唑-3- 基) 苯基硼酸(I-8)

於40 mL小瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4H-1,2,4-

二唑-5-酮(2.00 g, 8.30 mmol, 1.00 eq.)、碘甲烷(1.77 g, 12.4 mmol, 1.50 eq.)、碳酸鉀(3.44 g, 24.9 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在rt下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-

二唑-5-酮(1.58 g, 75%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：255 [M+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-

二唑-5-酮(1.50 g, 5.88 mmol, 1.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.413 g, 0.588 mmol, 0.10 eq.)、AcOK (1.73 g, 17.6 mmol, 3.00 eq.)、及DMSO (20 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給粗產物。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱，C ₁₈管柱；流動相，水(0.05% TFA)中之乙腈，在50分鐘內0%至50%梯度，而供給4-(4-甲基-5-側氧基-1,2,4-

二唑-3-基)苯基硼酸(0.560 g, 43%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：221 [M+H] ⁺。 4-(2- 甲基-5- 側氧基-1,2,4-

二唑-3- 基) 苯基硼酸(I-9)

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴苯甲腈(1.00 g, 5.49 mmol, 1.00 eq.)、N-甲基羥基胺(646 mg, 13.7 mmol, 2.50 eq.)、Et ₃N (2.50 g, 24.7 mmol, 4.50 eq.)、及乙醇(20 mL)。在80℃下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮而供給4-溴-N-羥基-N-甲基苯碳亞胺醯胺(630 mg，粗製)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：229 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入粗製4-溴-N-羥基- N-甲基苯碳亞胺醯胺(630 mg, 2.75 mmol, 1.00 eq.)、CDI (1.45 g, 8.99 mmol, 3.27 eq.)、及DCE (100 mL)。在60℃下將溶液攪拌3小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用甲醇：二氯甲烷(1:10)洗提而供給3-(4-溴苯基)-2-甲基-1,2,4-

二唑-5-酮(420 mg, 60%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：255 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中添加3-(4-溴苯基)-2-甲基-1,2,4-

二唑-5-酮(1.00 g, 3.92 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(0.973 g, 4.31 mmol, 1.10 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(1.38 g, 1.96 mmol, 0.50 eq.)、KOAc (1.15 g, 11.7 mmol, 3.00 eq.)、及DMSO (30 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge Prep OBD C ₁₈Column，30 × 150 mm，5 um；流動相A：水(0.1% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在7分鐘內47% B至73% B，而供給4-(2-甲基-5-側氧基-1,2,4-

二唑-3-基)苯基硼酸(450 mg, 52%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：221 [M+H] ⁺。 5-[4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基]-1- 甲基-1,2,4- 三唑(I-10)

於40 mL小瓶中倒入5-(4-溴苯基)-1-甲基-1,2,4-三唑(0.300 g, 1.26 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.42 g, 6.30 mmol, 5.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(88.4 mg, 0.126 mmol, 0.10 eq.)、AcOK (247 mg, 2.52 mmol, 2.00 eq.)、及DMSO (5 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯/石油醚(2/1)洗提而供給5-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基]-1-甲基-1,2,4-三唑(320 mg, 94%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：272 [M+H] ⁺。 (4-(1-(4- 甲氧基苄基)-4- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 苯基) 硼酸(I-11)

向4-溴- N-甲基苯甲醯胺(2.14 g, 10.0 mmol, 1.00 eq.)於甲苯(50 mL)中之懸浮液添加五氯化磷(3.13 g, 15.0 mmol, 1.5 eq.)。在氮氣氛下將混合物回流16。將混合物冷卻，然後在減壓下濃縮而供給氯化( Z)-4-溴-N-甲基亞胺苄基(2.33 g，粗製)，其呈淡黃色固體，將其直接立即用於下一個步驟中而未進行任何進一步純化。

在0℃下在氮氣下將氯化( Z)-4-溴-N-甲基亞胺苄基(2.33 g, 10.0 mmol, 1.00 eq.)於THF (100 mL)中之懸浮液逐滴添加至無肼溶液(50 mL,1 M於THF中)。在rt下在氮氣下將混合物攪拌4小時。將混合物冷卻，然後直接立即用於下一個步驟中而未進行任何進一步純化。LCMS (ESI, m/z)：228 [M+H] ⁺。

在0℃下在氮氣下向( E)-4-溴- N-甲基苯并腙醯胺於THF（假定10.00 mmol，來自最後一個步驟的反應混合物）中之混合物分批添加CDI (8.11 g, 50.00 mmol, 5.0 eq.)。在氮氣下將混合物回流3小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯中之0-70%二氯甲烷洗提而供給5-(4-溴苯基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(634 mg, 25%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：254 [M+H] ⁺。

在50 C下將5-(4-溴苯基)-4-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(634 mg, 2.50 mmol, 1.00 eq.)、碳酸鉀(1.73 g, 12.50 mmol, 5.00 eq.)、及4-甲氧基苄基氯化(1.17 g, 7.50 mmol, 3.00 eq.)於DMF (20 mL)中之混合物攪拌16小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-60%乙酸乙酯洗提而供給5-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,4-二氫-3 H-1,2,4-三唑-3-酮(821 mg, 89%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：374 [M+H] ⁺。

向5-(4-溴苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2,4-二氫-3 H-1,2,4-三唑-3-酮(821 mg, 2.20 mmol, 1.00 eq.)、及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二

硼環己烷) (994 mg, 4.40 mmol, 2.00 eq.)、及乙酸鉀(1.08 g, 11.0 mmol, 5.00 eq.)於1,4-二

烷(11 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(179 mg, 0.22 mmol, 0.10 eq.)。在100℃下將混合物攪拌3小時。將固體濾除，然後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至70% B；而供給(4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)硼酸(670 mg, 90%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：340 [M+H] ⁺。 1-[4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基]-3-( 三氟甲基) 吡唑(I-12)

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴苯基硼酸(500 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq.)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(406 mg, 2.98 mmol, 1.20 eq.)、Cu(OTf) ₂(900 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq.)、吡啶(590 mg, 7.47 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (20 mL)。在60℃下在氧氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)吡唑(510 mg, 70%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：291 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)吡唑(100 mg, 0.344 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(232 mg, 1.03 mmol, 3.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(121 mg, 0.172 mmol, 0.50 eq.)、AcOK (67.4 mg, 0.688 mmol, 2.00 eq.)、及DMSO (20 mL)。在60℃下在N ₂氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:3)洗提而供給1-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(89.0 mg, 80%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：325 [M+H] ⁺。 3-[4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基]-4-[(4- 甲氧基苯基) 甲基]-5-( 三氟甲基)-1,2,4- 三唑(I-13)

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-溴苯碳亞胺醯胺鹽酸鹽(3.56 g, 15.1 mmol, 1.00 eq.)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.14 g, 15.1 mmol, 1.00 eq.)、NaOH (0.60 g, 15.1 mmol, 1.00 eq.)、水合肼(0.751 g, 15.1 mmol, 1.00 eq.)、及THF (60 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑(3.10 g, 70%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：292 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑(3.10 g, 10.6 mmol, 1.00 eq.)、PMB-Cl (4.99 g, 31.8 mmol, 3.00 eq.)、Cs ₂CO ₃(10.4 g, 31.8 mmol, 3.00 eq.)、及乙腈(50 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給3-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑(2.70 g, 62%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：412 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5- (三氟甲基)-1,2,4-三唑(2.70 g, 6.55 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(4.44 g, 19.7 mmol, 3.00 eq.)、AcOK (1.29 g, 13.1 mmol, 2.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.460 g, 0.655 mmol, 0.10 eq.)、及DMSO (30 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給3-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-三唑(2.40 g, 82%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：446 [M+H] ⁺。 2-(4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基)-4- 甲基-2H-1,2,3- 三唑(I-14)

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入(2Z)-3-胺基丁-2-烯酸甲酯(2.50 g, 21.7 mmol, 1.00 eq.)、4-溴苯重氮四氟硼酸酯(8.84 g, 32.6 mmol, 1.50 eq.)、Cu(OAc) ₂(3.94 g, 21.7 mmol, 1.00 eq.)、Cs ₂CO ₃(14.15 g, 43.4 mmol, 2.00 eq.)、及CH ₃CN (100 mL)。在rt下將混合物攪拌2小時，接著在減壓下濃縮。將混合物用水(200 mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(3.40 g, 53%產率)，其呈淡黃色油。LCMS (ESI, m/z)：296 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(3.40 g, 11.5 mmol, 1.00 eq.)、NaOH (0.920 g, 22.9 mmol, 2.00 eq.)、H ₂O (5 mL)、及MeOH (20 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將混合物之pH值用1N HCl (aq.)調整至4。將混合物在減壓下濃縮而供給2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-羧酸(3.92 g，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：282 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,2,3-三唑-4-羧酸(2.70 g, 9.57 mmol, 1.00 eq.)、Ag ₂CO ₃(264 mg, 0.957 mmol, 0.10 eq.)、及DMSO (30 mL)。在120 C下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給2-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,3-三唑(750 mg, 33%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入2-(4-溴苯基)-4-甲基-1,2,3-三唑(1.00 g, 4.20 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.42 g, 6.30 mmol, 1.50 eq.)、AcOK (1.24 mg, 12.6 mmol, 3.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(294 mg, 0.420 mmol, 0.10 eq.)、及DMSO (10 mL)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(2:1)洗提而供給2-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基)-4-甲基-2H-1,2,3-三唑(800 mg, 70%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：272 [M+H] ⁺。 5-(4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基)-4-(4- 甲氧基苄基)-2- 甲基-2,4- 二氫-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮(I-15)

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-溴-苯甲醛(5.00 g, 27.0 mmol, 1.00 eq.)、3-胺基-3-甲基脲(2.40 g, 27.0 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(50 mL)、及乙酸(2.5 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，然後用水(3 × 10 mL)洗滌。將合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:7)洗提而供給1-[(E)-[(4-溴苯基)亞甲基]胺基]-1-甲基脲(5.00 g, 72%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：256 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入1-[(E)-[(4-溴苯基)亞甲基]胺基]-1-甲基脲(4.00 g, 15.6 mmol, 1.00 eq.)及乙酸(15 mL)。在rt下將Br ₂(5.00 g, 31.2 mmol, 2.00 eq.)添加至混合物。在100℃下將混合物攪拌2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給5-(4-溴苯基)-2-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-酮(1.30 g, 26%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：254 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-(4-溴苯基)-2-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-酮(1.30 g, 5.12 mmol, 1.00 eq.)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.20 g, 7.67 mmol, 1.50 eq.)、K ₂CO ₃(2.12 mg, 15.3 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (15 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:6)洗提而供給5-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-酮(800 mg, 42%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：374 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-(4-溴苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-酮(800 mg, 2.14 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(725 mg, 3.21 mmol, 1.50 eq.)、KOAc (420 mg, 4.28 mmol, 2.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(75.0 mg, 0.107 mmol, 0.05 eq.)、及DMSO (10 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 20 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:6)洗提而供給5-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(700 mg, 80%產率)，其呈黃色油。LCMS (ESI, m/z)：408 [M+H] ⁺。 5-[5-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基)-2- 甲基吡唑-3- 基]-1-[(4- 甲氧基苯基) 甲基]-4- 甲基-1,2,3- 三唑(I-16)

於250 mL圓底燒瓶中倒入3,5-二溴-1H-吡唑(10.0 g, 44.3 mmol, 1.00 eq.)、CH ₃I (7.54 g, 53.1 mmol, 1.20 eq.)、K ₂CO ₃(12.3 g, 88.5 mmol, 2.00 eq.)、及DMF (50 mL)。將溶液在rt下攪拌2 h。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供3,5-二溴-1-甲基吡唑(8.00 g, 75%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：239 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入3,5-二溴-1-甲基吡唑(8.00 g, 33.3 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(100 mL)。在-78℃下在氮氣氛下將正丁基鋰(20.0 mL, 50.0 mmol, 1.50 eq., 2.5 M於己烷中)逐滴加入。在-78℃下將溶液攪拌1小時。在-78℃下將二甲基甲醯胺(4.88 g, 66.7 mmol, 2.00 eq.)加入。在-78℃下將溶液攪拌2小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:8)洗提而供給5-溴-2-甲基吡唑-3-羧醛(3.10 g, 49%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：189 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底瓶中倒入5-溴-2-甲基吡唑-3-羧醛(4.50 g, 23.8 mmol, 1.00 eq.)、疊氮化鈉(4.64 g, 71.4 mmol, 3.00 eq.)、硝乙烷(8.94 g, 119 mmol, 5.00 eq.)、乙酸(0.710 g, 11.9 mmol, 0.50 eq.)、及NH ₄OAc (1.84 g, 23.8 mmol, 1.00 eq.)。在100℃下將溶液攪拌3小時。將反應用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提而供給4-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-5-甲基-3H-1,2,3-三唑(2.50 g, 43%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：242 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-5-甲基-3H -1,2,3-三唑(2.50 g, 10.3 mmol, 1.00 eq.)、碳酸銫(6.75 g, 20.7 mmol, 2.00 eq.)、氯化4-甲氧基苄基(2.43 g, 15.5 mmol, 1.50 eq.)、及乙腈(50 mL)。在60℃下將溶液攪拌4小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:8)洗提而供給5-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,3-三唑(2.90 g, 77%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：362 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底瓶中倒入5-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,3-三唑(2.40 g, 6.63 mmol, 1.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(0.230 g, 0.331 mmol, 0.05 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(2.99 g, 13.2 mmol, 2.00 eq.)、AcOK (1.63 g, 16.5 mmol, 2.50 eq.)、及1,4-二

烷(50 mL)。在90℃下在氮氣下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯洗提而供給5-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-2-甲基吡唑-3-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-1,2,3-三唑(2.00 g, 76%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：396 [M+H] ⁺。 5- 苄基-11- 乙基-8- 側氧基-2,3,7,12- 四吖三環[7.4.0.0^{2,6}] 十三-1(9),3,5- 三烯-12- 羧酸三級丁酯(I-17)

在0℃下於500 mL圓底燒瓶中倒入苄基乙腈(5.00 g, 38.1 mmol, 1.00 eq.)、t-BuOK (12.8 g, 114 mmol, 3.00 eq.)、甲酸乙酯(14.1 g, 190 mmol, 5.00 eq.)、及THF (200 mL)。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給2-甲醯基-3-苯基丙腈(5.22 g，粗製)，其呈黃色油。

於1 L圓底燒瓶中倒入2-甲醯基-3-苯基丙腈(5.00 g, 31.4 mmol, 1.00 eq.)、[(4-甲氧基苯基)甲基]肼鹽酸鹽(7.11 g, 37.6 mmol, 1.20 eq.)、EtOH (300 mL)、及H ₂O (100 mL)。在80℃下將溶液攪拌4小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(1 L)稀釋，用水(3 × 300 mL)洗滌，以無水鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯(30 mL)研製而純化。將淡黃色固體藉由過濾收集，然後乾燥而提供4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(5.11 g, 55%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：294 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-胺(10.0 g, 34.1 mmol, 1.00 eq.)、2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(9.00 g, 40.9 mmol, 1.20 eq.)、HATU (19.4 g, 51.2 mmol, 1.50 eq.)、DIEA (13.2 g, 102 mmol, 3.00 eq.)、及DMF (50 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將固體藉由過濾收集，用水(3 × 20 mL)洗滌，然後乾燥而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-溴-5-氟吡啶-4-羧醯胺(12.0 g, 71%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：495 [M+H] ⁺。

在rt下於40 mL小瓶中倒入N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-溴-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.00 g, 2.02 mmol, 1.00 eq.)、乙烯基硼酸(0.174 g, 2.42 mmol, 1.20 eq.)、碳酸鉀(0.843 g, 6.06 mmol, 3.00 eq.)、Pd(dppf)Cl ₂(0.147 mg, 0.200 mmol, 0.10 eq.)、及1,4-二

烷(10 mL)。在110℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(2:1)洗提而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-乙烯基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(510 mg, 57%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：443 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-乙烯基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.80 g, 4.07 mmol, 1.00 eq.)、乙酸乙酯(50 mL)、及10% Pd/C (0.45 g)。在rt下在氫氣氛(2-3 atm)下將混合物攪拌4小時。將固體濾除,，然後用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮而供給N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-乙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.74 g, 96%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：445 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入N-{4-苄基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-3-基}-2-乙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.50 g, 3.38 mmol, 1.00 eq.)及TFA (10 mL)。在60℃下將混合物攪拌4小時，接著在減壓下濃縮而供給N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-2-乙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.02 g，粗製)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：325 [M+H] ⁺。

在rt下於250 mL圓底燒瓶中倒入N-(4-苄基-1H-吡唑-3-基)-2-乙基-5-氟吡啶-4-羧醯胺(1.00 g, 3.08 mmol, 1.00 eq.)、DMF (50 mL)、及Cs ₂CO ₃(3.01 g, 9.24 mmol, 3.00 eq.)。在120℃下將混合物攪拌過夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而提供5-苄基-11-乙基- 2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(700 mg，粗製)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：305 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-乙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.87 g, 6.14 mmol, 1.00 eq.)、10% Pd/C (0.330 g,)、及AcOH (50 mL)。將混合物在氫氣氛下（2大氣壓至3大氣壓）於60℃攪拌2天。將固體濾除，然後用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮而供給5-苄基-11-乙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50 g, 79%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：309 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-乙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(920 mg, 2.98 mmol, 1.00 eq.)、Et ₃N (0.600 g, 5.97 mmol, 2.00 eq.)、(Boc) ₂O (0.780 g, 3.58 mmol, 1.20 eq.)、及二氯甲烷(50 mL)。在rt下將混合物攪拌4小時。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提而供給5-苄基-11-乙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(1.05 g, 86%產率)，其呈灰白色固體。LCMS (ESI, m/z)：409 [M+H] ⁺。 (4-(5-( 三氟甲基)-1H- 四唑-1- 基) 苯基) 硼酸(I-18)

在0℃下向三苯基膦(34.50 g, 132 mmol, 2.50 eq.)及三乙胺(5.35 g, 53.0 mmol, 1.00 eq.)於CCl ₄(25 mL)中之混合物添加TFA (5.02 g, 44.0 mmol, 0.80 eq.)。在0℃下將混合物攪拌15分鐘。在0℃下將4-溴苯胺(9.12 g, 53.0 mmol, 1.00 eq.)於CCl ₄(30 mL)之溶液加入。將混合物回流3小時。將固體濾除，然後用己烷(3 × 100 mL)洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-20%乙酸乙酯洗提而供給氯化( E)- N-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙亞胺基(9.93 g, 65%產率)，其呈淡黃色液體。

在rt下向氯化( E)- N-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙亞胺基(2.80 g, 9.77 mmol, 1.00 eq.)於乙腈(16 mL)中之溶液添加NaN ₃(0.636 g, 9.77 mmol, 1.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌16小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚中之0-50%乙酸乙酯洗提而供給1-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1 H-四唑(926 mg, 32%產率)，其呈淺黃色油。LCMS (ESI, m/z)：293 [M+H] ⁺。

向1-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1 H-四唑(0.926 g, 3.16 mmol, 1.00 eq.)、及5,5,5',5'-四甲基-2,2'-雙(1,3,2-二

硼環己烷) (1.43 g, 6.32 mmol, 2.00 eq.)、及乙酸鉀(1.55 g, 15.8 mmol, 5.00 eq.)於1,4-二

烷(24 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(257 mg, 0.320 mmol, 0.10 eq.)。在100℃下將混合物攪拌3小時。將固體濾除，然後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法以下列條件純化：管柱：Agela C ₁₈Column，330 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在40分鐘內0% B至60% B，而供給(4-(5-(三氟甲基)-1 H-四唑-1-基)苯基)硼酸(704 mg, 86%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：259 [M+H] ⁺。 5-[4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基]-1- 甲基-1,2,3- 三唑(I-19)

於100 mL小瓶中倒入4-溴碘苯(1.50 g, 5.30 mmol, 1.00 eq.)、肆(三苯基膦)鈀(0.310 g, 0.265 mmol, 0.05 eq.)、DMF (20 mL)、及1-甲基-5-(三丁基鍚烷基)-1,2,3-三唑(3.95 g, 10.6 mmol, 2.00 eq.)。在100℃下在氮氣氛下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:5)洗提而供給5-(4-溴苯基)-1-甲基-1,2,3-三唑(400 mg, 31%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入5-(4-溴苯基)-1-甲基-1,2,3-三唑(400 mg, 1.68 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(759 mg, 3.36 mmol, 2.00 eq.)、Pd(PPh ₃) ₂Cl ₂(59.0 mg, 0.084 mmol, 0.05 eq.)、AcOK (330 mg, 3.36 mmol, 2.00 eq.)、及DMSO (20 mL)。在60℃下在氮氣氛下將溶液攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:5)洗提而供給5-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基]-1-甲基-1,2,3-三唑(I-19) (350 mg, 76%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：272 [M+H] ⁺。 5- 苄基-11- 甲基-7-[5- ( 甲基胺甲醯基) 吡啶-2- 基]-8- 側氧基-2,3,7, 12- 四吖三環[7.4.0.0^{2,6}] 十三-1(9),3,5- 三烯-12- 羧酸三級丁酯(I-20)

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7, 12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(500 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.)、6-碘吡啶-3-羧酸甲酯(500 mg, 1.90 mmol, 1.50 eq.)、甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺(22.4 mg, 0.254 mmol, 0.20 eq.)、CuI (24.1 mg, 0.127 mmol, 0.10 eq.)、K ₃PO ₄(538 mg, 2.54 mmol, 2.00 eq.)、及甲苯(10 mL)。在100℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型HPL以下列條件純化：管柱：YMC-Actus Triart C ₁₈ExRS, 30 × 150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1%NH ₃.H ₂O)，流動相B：ACN；流率：60 mL/min；梯度：在8分鐘內55% B至75% B；波長：254 nm，而供給5-苄基-7-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-11-甲基-8-o xo-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(220 mg, 33%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：530 [M+H] ⁺。

在rt下於100 mL圓底燒瓶中倒入5-苄基-7-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(220 mg, 0.415 mmol, 1.00 eq.)、CH ₃NH ₂(0.5 mL, 30% w/w於乙醇中)、及CH ₃OH (10 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(CH ₂Cl ₂/MeOH = 10/1)而供給5-苄基-11-甲基-7-[5-(甲基胺甲醯基)吡啶-2-基]-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(I-20) (150 mg, 68%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：529 [M+H] ⁺。 1-(2-(( 三級丁基二甲基矽基) 氧基) 乙基)-5-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基)-1H- 苯并[d][1,2,3] 三唑(I-21)

於250 mL圓底燒瓶中倒入3,5-二溴-1 H-吡唑(10.0 g, 44.3 mmol, 1.00 eq.)、DMF (50 mL, 684 mmol, 15.0 eq.)、碘甲烷(6.60 g, 46.5 mmol, 1.05 eq.)、及K ₂CO ₃(12.2 g, 88.5 mmol, 2.00 eq.)。在rt下將溶液攪拌2小時，接著用水(100 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:10)洗提而供給3,5-二溴-1-甲基吡唑(10.3 g, 97%產率)，其呈無色油。LCMS (ESI, m/z)：239 [M+H] ⁺。

於500 mL圓底燒瓶中倒入3,5-二溴-1-甲基吡唑(9.40 g, 39.2 mmol, 1 eq.)及四氫呋喃(100 mL)。在-78℃下在氮氣氛下將丁基鋰(23.5 mL, 58.8 mmol, 1.50 eq., 2.5 mol/L於正己烷中)逐滴添加至以上混合物。在-78℃下將溶液攪拌2小時，接著在-78℃下在CO ₂氣氛下攪拌另外2小時。在-78℃下將反應用水(10 mL)淬熄，接著在減壓下濃縮而供給5-溴-2-甲基吡唑-3-羧酸(9.23 g，粗製)。LCMS (ESI, m/z)：205 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入5-溴-2-甲基吡唑-3-羧酸(7.81 g, 38.1 mmol, 1.00 eq.)、DCM (100 mL)、及DMF (0.03 g, cat.)。在0℃下在氮氣氛下將草醯氯(24.2 g, 190 mmol, 5.00 eq.)逐滴加入。在0℃下將溶液攪拌2小時。在0℃下在氮氣氛下將甲醇(12.2 g, 380 mmol, 10.0 eq.)及Et ₃N (19.3 g, 190 mmol, 5.00 eq.)之混合物溶液逐滴加入。在rt下將溶液攪拌另外2小時。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:5)洗提而供給5-溴-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(6.02 g, 72%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：219 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入5-溴-2-甲基吡唑-3-羧酸甲酯(4.50 g, 20.5 mmol, 1.00 eq.)、甲醇(100 mL)、及水合肼(1.32 g, 21.1 mmol, 1.03 eq., 80%於水中)。在70℃下將混合物攪拌5小時，接著在減壓下濃縮而供給5-溴-2-甲基吡唑-3-卡肼(4.40 g，粗製)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：219 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入5-溴-2-甲基吡唑-3-卡肼(1.00 g, 4.57 mmol, 1.00 eq.)、DMF (20 mL)、及DMF-DMA (0.63 g, 27.4 mmol, 6.00 eq.)。在130℃下將溶液攪拌4小時。讓混合物冷卻至rt。將甲基胺(3.78 g, 36.5 mmol, 8.00 eq., 30% w/w於EtOH中)及乙酸(1.37 g, 22.8 mmol, 5.00 eq.)加入。在130℃下將溶液攪拌另外4小時。讓混合物冷卻至rt。將反應用水(100 mL)淬熄。將所得混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH:CH ₂Cl ₂(1:10)洗提而供給3-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-4-甲基-1,2,4-三唑(260 mg, 24%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：242 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入3-(5-溴-2-甲基吡唑-3-基)-4-甲基-1,2,4-三唑(443 mg, 1.83 mmol, 1.00 eq.)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(1.24 g, 5.49 mmol, 3.00 eq.)、1,4-二

烷(20 mL)、乙酸鉀(539 mg, 5.49 mmol, 3.00 eq.)、及雙(三苯基膦)二氯化鈀(128 mg, 0.183 mmol, 0.10 eq.)。在60℃下在氮氣氛下將混合物攪拌2小時。讓混合物冷卻至rt。將固體濾除，然後將濾餅用1,4-二

烷(3 × 5 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相快速層析法以下列條件純化：管柱，Agela C ₁₈Column, 120 g；流動相，水中中之MeCN，在20分鐘內5%至15%梯度；偵測器，UV 254 nm。將洗提液在減壓下濃縮而供給3-[5-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-2-甲基吡唑-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(50 mg, 10%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：276 [M +H] ⁺。 3- 苄基-7- 甲基-4-(5-(4- 甲基-4H-1,2,4- 三唑-3- 基) 吡啶-2- 基)-5- 側氧基-5,6,7,9- 四氫吡唑并[1,5-a] 吡啶并[4,3-e] 嘧啶-8(4H)- 羧酸三級丁酯(I-22)

於100 mL圓底燒瓶中倒入6-碘吡啶-3-羧酸甲酯(1.00 g, 3.80 mmol, 1.00 eq.)、單水合肼(1.19 g, 19.0 mmol, 5.00 eq., 80%於水中)、及MeOH (50 mL)。在60℃下將混合物攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(100 mL)溶解，用水(3 × 50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給6-碘菸鹼基醯肼(980 mg，粗製)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：264 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入6-碘吡啶-3-卡肼(980 mg, 3.72 mmol, 1.00 eq.)、DMF-DMA (543 mg, 4.56 mmol, 1.22 eq.)、及DMF (20 mL)。在100℃下將混合物攪拌2小時，接著冷卻至rt。將CH ₃NH ₂(0.70 mL, 30% w/w於甲醇中)及AcOH (1.37 g, 22.8 mmol, 6.00 eq.)加入。在100℃下將溶液攪拌2小時。將混合物用水(100 mL)稀釋，然後將混合物之pH用NaOH (1 mmol/L)調整至9。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂:MeOH(10:1)洗提而供給2-碘-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(90.0 mg, 8%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：287 [M+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(200 mg, 0.506 mmol, 1.00 eq.)、6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(90 mg, 0.313 mmol, 0.6 eq.)、碘化銅(I) (40 mg, 0.210 mmol, 0.20 eq.)、甲基[2-(甲基胺基)乙基]胺(10.0 mg, 0.114 mmol, 0.22 eq.)、K ₃PO ₄(430 mg, 2.02 mmol, 4.00 eq.)、及甲苯(10 mL)。在120℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂:MeOH(10:1)洗提而供給3-苄基-7-甲基-4-(5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸三級丁酯(40 mg, 14%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：553 [M+H] ⁺。 4-(4-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二

硼環己-2- 基) 苯基)-2- 甲基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基)-1 H- 咪唑(I-23)

於250三頸圓底燒瓶中倒入2-胺基-1-(4-溴苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(12.0 g, 47.9 mmol, 1.00 eq.)、四氫呋喃(100 mL)、及乙酐(14.7 g, 143 mmol, 3.00 eq.)。將三乙胺(14.5 g, 143 mmol, 3.00 eq.)逐滴加入在0℃下。在rt下將混合物攪拌過夜。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮而供給 N-[2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基]乙醯胺(11.6 g, 95%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：256 [M+H] ⁺。

於250 mL三頸圓底燒瓶中倒入 N-[2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基]乙醯胺(11.6 g, 45.3 mmol, 1.00 eq.)、二甲苯(100 mL)、NH ₄OAc (17.4 g, 226 mmol, 5.00 eq.)、及乙酸(13.6 g, 226 mmol, 5.00 eq.)。在130℃下將溶液攪拌過夜，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用EA(500 mL)溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)及水(3 × 200 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE:EA (1:5)洗提而供給4-(4-溴苯基)-2-甲基-1 H-咪唑(7.86 g, 73%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：237 [M+H] ⁺。

於250 mL圓底燒瓶中倒入4-(4-溴苯基)-2-甲基-1 H-咪唑(4.00 g, 16.9 mmol, 1.00 eq.)及四氫呋喃(100 mL)。在0℃下在N ₂氣氛下將氫化鈉(0.808 g, 20.2 mmol, 1.20 eq., 60%於礦物油中)分批加入。在rt下在N ₂氣氛下將溶液攪拌1.5小時。在0℃下將[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(3.66 g, 21.9 mmol, 1.30 eq.,於10 mL THF中)逐滴加入。在rt下在N ₂氣氛下將溶液攪拌1.5小時。在0℃下將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:3)洗提而供給4-(4-溴苯基)-2-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑(4.00 g, 64%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：367 [M+H] ⁺。

於100 mL圓底燒瓶中倒入4-(4-溴苯基)-2-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑(4.10 g, 10.9 mmol, 1.00 eq.)、DMSO (20 mL)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己烷(7.38 g, 32.7 mmol, 3.00 eq.)、乙酸鉀(3.21 g, 32.7 mmol, 3.00 eq.)、及雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.760 g, 1.09 mmol, 0.10 eq.)。在60℃下在N ₂氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用EA:PE (1:3)洗提而供給4-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二

硼環己-2-基)苯基]-2-甲基-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}咪唑(3.90 g, 89%產率)，其呈黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：401 [M+H] ⁺。

於40 mL小瓶中倒入11-甲基-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(500 mg, 1.39 mmol, 1.00 eq.)、6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶(294 mg, 1.39 mmol, 1.00 eq.)、碘化銅(I) (52.8 mg, 0.277 mmol, 0.200 eq.)、N-(2-甲基萘-1-基)-N'-[(吡啶-2-基)甲基]乙二醯胺(177.6 mg, 0.556 mmol, 0.40 eq.)、K ₃PO ₄(589 mg, 2.77 mmol, 2.00 eq.)、及甲苯(20 mL)。在120℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化(CH ₂Cl ₂:MeOH = 10:1)而供給11-甲基-7-{3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基}-5-(2-甲基丙基)-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^{2,6}]十三-1(9),3,5-三烯-12-羧酸三級丁酯(250 mg, 37%產率)，其呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：492 [M+H] ⁺。 4- 異丁基-1-(4- 甲氧基苄基)-5- 甲基-1 H- 吡唑-3- 胺(I-25)

在-78℃下在氮氣氛下向乙腈(8.20 g, 200 mmol, 1.00 eq.)於無水THF (500 mL)中之溶液添加LDA (100 mL, 200 mmol, 1.00 eq., 2M溶液於正己烷中)。在-78℃下將混合物攪拌1小時。在-78℃下將1-溴-2-甲基丙烷(30.2 g, 220 mmol, 1.10 eq.)於THF中(100 mL)之溶液逐滴加入。將混合物自然溫熱至rt，接著在rt下攪拌16小時。將混合物倒至飽和NH ₄Cl (aq.) (1 L)中，用二氯甲烷(3 × 1L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮而供給4-甲基戊腈(12.2 g，粗製)，其呈橘紅色油，將其用於下一個步驟中而未進行進一步純化。GCMS：M = 97。

在0℃下在氮氣氛下向4-甲基戊腈(12.2 g, 126 mmol, 1.00 eq.)於無水THF (500 mL)中之溶液添加三級丁氧化鉀(42.3 g, 377 mmol, 3.00 eq.)。在rt下將混合物攪拌30分鐘。在0℃下將乙酸乙酯(61.3 mL, 629 mmol, 5.00 eq.)非常緩慢逐滴加入。在rt下將混合物攪拌2.5小時。將混合物倒至水(1L)、濃HCl (aq.) (100 mL)、及冰(100 g)之混合物中。將混合物用EA (3 × 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮而供給2-乙醯基-4-甲基戊腈(17.5 g，粗製)，其呈橘紅色油，將其使用而未進行進一步純化。LCMS (ESI, m/z)：140 [M+H] ⁺。

在85℃下將2-乙醯基-4-甲基戊腈(17.5 g, 126 mmol, 1.00 eq.)、及(4-甲氧基苄基)肼鹽酸鹽(23.7 g, 126 mmol, 1.00 eq.)於乙醇(600 mL)及水(100 mL)中之混合物攪拌4小時。將混合物冷卻至環境溫度，接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水(1L)及濃NH ₃(aq.) (200 mL)稀釋，然後用EA (3 × 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷中之0-30% EA洗提而供給4-異丁基-1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-1 H-吡唑-3-胺(6.30 g, 18%產率)，其呈淡黃色固體。LCMS (ESI, m/z)：274 [M+H] ⁺。實例55 化合物39至115及119之合成

化合物39至115及119係依照該等途徑合成，並且使用本文所述及/或所屬技術領域中已知之中間物。已任意選擇化合物名稱中稱為外消旋(R)或外消旋(S)之掌性中心。表A繪示化合物39至115及119之結構、其等之分析細節、及用於評估鏡像異構物之掌性HPLC方法（當適用時）。表A

化合物編號	名稱	結構：	掌性HPLC 滯留時間（分鐘）	掌性HPLC 方法	¹H NMR	[M+H]+
39a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.40分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H),7.76-7.69 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 2H),5.33-6.21 (m, 1H), 4.60-4.24 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.85-2.64 (m, 2H), 1.37 (d, J = 4.0 Hz, 3H).	704.1
39b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		4.29分鐘
40a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.96分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.98-7.75 (m, 5H), 7.56-7.48 (m, 3H), 6.30-5.26 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96-2.65 (m, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.62-0.58 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H),-0.07--0.13 (m, 2H).	668.05
40b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.57分鐘
41a	4-甲基-3-[4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮		2.4分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.83 (t, J =5.8 Hz, 2H), 7.75-7.40 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 6.10-5.60 (m, 1H), 4.65-4.30 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.90-2.50 (m, 2H), 1.36 (t, J =18.8 Hz, 3H).	721.05
41b	4-甲基-3-[4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮		3.36分鐘
43a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.68分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 85:15	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.87-7.76 (m, 2H), 7.58-7.36 (m, 3H), 7.14-6.89 (m, 4H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.16-5.65 (m, 1H), 4.65- 4.30 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 4H), 2.94-2.59 (m, 4H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).	692.15
43b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.39分鐘
44a	2-甲基-3-[4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮		2.75	chiralpak IF-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 80:20	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.88-7.78 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.61-7.46 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.66 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.05-5.65 (m, 1H), 4.35-4.61 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	719.05
44b	2-甲基-3-[4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮		3.37
45a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.65分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.47 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 2H), 7.89-7.75 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 4H), 6.02-5.57 (m, 1H), 4.67-4.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.88-2.55 (m, 2H), 2.35-2.05 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.45-1.28 (m, 5H).	680.15
45b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.15分鐘
46a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.04分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.95-7.75 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.83-6.43 (m, 2H), 5.95-5.52 (m, 1H), 4.38-4.71 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.82 (d, J = 18.1 Hz, 1H),2.69-2.64 (m, 4H)), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	705.1
46b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.14分鐘
48a	外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.38分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.42 (s, 1H), 7.93 (t, J =6.6 Hz 2H) 7.73 (d, J =4.2 Hz 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.96-5.60 (m, 1H), 4.68-4.35 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.45-1.30 (m, 5H).	648.1
48b	外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		7.16
49a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.39分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.28-8.15 (m, 1H), 8.00-7.70 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.74 (d, J =3.6 Hz 2H), 6.20-4.80 (m, 1H), 4.65-4.35 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 1.37 (d, J =6.9 Hz 3H).	702.05
49b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		5.28分鐘
51a	外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.67分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 9.36 (s, 1H), 8.02 (t, J =6.2 Hz 2H) 7.82 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 5H), 5.90-5.51 (m, 1H), 4.62-4.20 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 5H).	636.25
51b	外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		6.22分鐘
52a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.48分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.13-7.93 (m, 2H), 7.84 (1, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 2H), 5.96-5.55 (m, 1H), 4.68-4.35 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.94-2.57 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	658.15
52b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.16分鐘
53a	外消旋(11R)-5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.82分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.06-7.99 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 2H), 5.91-5.13 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.89-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	670
53b	外消旋(11S)-5-苄基-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		4.01分鐘
54a	N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺		1.05分鐘	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.06-7.88 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.83-5.51 (m, 1H), 4.46 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.93-2.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H).	600.15
54b	N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺		1.98分鐘
55a	N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺		1.84	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.95 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.82 (br m, 1H), 4.44 (br m, 2H), 3.05 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.87-2.56 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.58 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	612.05
55b	N-甲基-4-[外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺		2.99
56a	外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.49	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.43 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.85 (br m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 3.05 (s,3H), 2.92-2.64 (m, 2H), 1.58-1.11 (m, 6H), 0.66-0.28 (m, 6H).	612.15
56b	外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.19
57a	外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.91	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.73 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.66-7.41 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.85 (br m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92-2.61 (m, 2H), 1.53-1.04 (m, 6H), 0.73-0.27 (m, 6H).	622.1
57b	外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.75
58a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.41	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 9.92 (br s, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 6.79-6.50 (m, 2H), 5.29-6.21 (m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.96-2.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	720.05
58b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.8
59a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.19	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.30-8.09 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 2H), 5.1-6.0 (br m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 2.91-2.58 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (dt, J = 13.4, 7.6 Hz, 1H), 0.56 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	670.1
59b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.53
61a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.1	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.85-7.82 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.77 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92-2.63 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.61-0.32 (m, 6H).	658.05
61b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.67
62a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.47	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85-7.79 (m, 4H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 5.92 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.58 (d, J = 4.0 Hz, 6H).	668.2
62b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.37
63a	外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.48	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.85-7.79 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 2H), 5.92 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.58 (d, J = 4.0 Hz, 6H).	624.35
63b	外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.45
64a	外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.99	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.92 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.58 (d, J = 4.0 Hz, 6H).	636.2
64b	外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.23
65a	外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.14	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 11.02 (br s, 1H), 8.30-8.12 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.46 (m, 3H), 7.46-7.30 (m, 2H), 6.00-5.55 (m, 1H), 4.74-4.07 (m, 2H), 2.94-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 4H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	624.15
65b	外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.5
66a	外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.25	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(300 MHz, CDCl ₃) δ 11.16 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (br m, 1H), 4.47 (br m, 2H), 2.97-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40-1.23 (m, 4H), 0.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	636.1
66b	外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.62
67a	外消旋(11R)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.43	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (br s, 1H), 8.02-7.78 (m, 3H), 7.68-7.45 (m, 5H), 5.87 (br m, 1H), 4.47 (br m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.92-2.61 (m, 2H), 1.46 (m, 5H), 1.25 (m, 1H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H).	624.15
67b	外消旋(11S)-12-[4-氯-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.33
68a	外消旋(11R)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.31	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 80:20	(400 MHz, CDCl ₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.46 (br m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (m, 1H), 0.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H).	636.05
68b	外消旋(11S)-12-(4-溴-3-氯-苄醯基)-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.93
70a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.11	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.82-6.67 (m, 3H), 5.90 (br m, 1H), 4.48 (br m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.75 C 2.60 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	757.05
70b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.82
71a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.14	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.90-7.79 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 6.35-5.3 (br m, 1H), 4.65-4.4 (br m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.0-2.90 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	691.05
71b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.66
72b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-(1-甲基苯并三唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.83	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.58-6.54 (m, 2H), 5.91 (br m, 1H), 4.53-4.37 (br m, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.98 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 6.1 Hz, 3H).	676.1
72a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-(1-甲基苯并三唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.59
73b	N-甲基-5-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡 -2-羧醯胺		3.05	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, CDCl ₃) δ 9.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.67-7.63(m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.91 (br m, 1H), 4.53 (br m, 2H), 3.5-3.26 (m, 2H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.82 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	680.05
73a	N-甲基-5-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡 -2-羧醯胺		1.65
74a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.49	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, Hex(0.1%FA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 2H), 5.22 (br m, 1H), 4.55 (br m, 2H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H).	756.3
74b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.07
75a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.09	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 12.51 (br s, 1H), 8.00-7.71 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 2H), 5.80 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 2.89 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 17.2 Hz 1H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.61 (m, 1H), 0.45-0.27 (m, 2H),-0.11 (m, 2H).	666
75b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3
76a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.11	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 60:40	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.92-7.72 (m, 4H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 2H), 5.84 (br m, 1H), 4.49 (br m, 2H), 2.94-2.63 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.41-1.32 (m, 5H)	682
76b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丁基甲基)-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.58
79a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基三唑-2-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.23	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 60:40	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.11-8.02 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.80-6.68 (m, 2H), 5.83 (br m, 1H), 4.48 (br m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.90-2.61 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	704.2
79b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基三唑-2-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.95
80a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.11	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.82 (br m, 1H), 4.51 (br m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.96-2.52 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	704.1
80b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(4-甲基-1H-三唑-5-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.39
81a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.53	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 9.62 (br s, 1H), 7.91-7.76 (m, 4H), 7.51 (m, 4H), 5.80 (br m, 1H), 4.47 (br m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.94-2.21 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (m, 1H), 0.60 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	684.05
81b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.52
82a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(1-甲基-5-側氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.68	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 70:30	(400 MHz, CDCl ₃) δ 12.57 (s, 1H), 7.86 (m, 4H), 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.23-5.34 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	720
82b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(1-甲基-5-側氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.35
83a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[1-甲基-5-(4-甲基-1H-三唑-5-基)吡唑-3-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.36	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%IP胺):EtOH 85:15	(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.88-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.00-5.52 (br m, 1H), 4.50 (br m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.95-2.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H).	706
83b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[1-甲基-5-(4-甲基-1H-三唑-5-基)吡唑-3-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		4.71
84a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-乙基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.7	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.89-7.77 (m, 2H), 7.59-7.38 (m, 3H), 7.22-7.07 (m, 4H), 6.90-6.54 (m, 3H), 5.87 (br m, 1H), 4.50-3.99 (br m, 2H), 3.19-2.70 (m, 7H), 1.93-1.54 (m, 2H), 1.16-0.80 (m, 3H).	706
84b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-乙基-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		3.04
85a	N-甲基-2-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嘧啶-5-羧醯胺		1.66	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 9.25 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.80 (br m, 1H), 4.46 (br m, 2H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.51-1.18 (m, 6H), 0.61 (d, J = 6.4 Hz, 6H).	646
85b	N-甲基-2-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嘧啶-5-羧醯胺		4.97
86a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.53	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 8.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.92-7.70 (m, 3H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.83 (br m, 1H), 4.48 (br m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.88-2.68 (m, 2H),1.47-1.36 (m, 5H), 1.26-1.56 (m, 1H), 0.42- 0.51 (m, 6H).	643
86b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.52
87	5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮				(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.79-7.64 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.80-5.15 (m, 1H), 4.90-4.15 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).	759.1

88a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-11-丙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.23	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 7.86 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.10 (m, 4H), 6.92-6.74 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.5-4.12 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.02-2.63 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.66-1.15 (m, 3H), 0.98 (m, 3H).	718.3
88b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[3-(甲基胺基)-1H-吲哚-6-基]-11-丙基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.54
89a	N-甲基-5-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡 -2-羧醯胺	1.46	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz, CDCl ₃) δ 9.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96-7.75 (m, 3H), 7.68-7.42 (m, 2H), 5.81 (br m, 1H), 4.48 (br m, 2H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.81 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.60 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H).	646
89b	[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡 -2-羧醯胺	3.6

92a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.47	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 C 7.79 (m, 2H), 7.79 C 7.64 (m, 4H), 7.17 C 7.09 (m, 3H), 6.80 C 6.77 (m, 2H), 5.80 C 5.15 (m, 1H), 4.90 C 4.15 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.74 C 2.71 (m, 1H), 2.50 C 2.40 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).	757.1; 759.1
92b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.32
93a	2-甲基-3-[4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮	1.99	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz,氯仿-d) δ 7.96 (s, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 3H), 7.65 - 7.42 (m, 3H), 6.21 - 5.23 (m, 1H), 4.65 - 4.32 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.90 - 2.57 (m, 2H), 1.56 - 1.27 (m, 5H), 0.69 - 0.30 (m, 3H), -0.10 (d, J = 5.1 Hz, 2H).	683.2; 685.2
93b	2-甲基-3-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮	3.84
94a	2-甲基-3-[4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮	1.79	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz,氯仿-d) δ 8.07 - 7.91 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 4H), 6.11 - 4.85 (m, 4H), 4.47 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.87 - 2.59 (m, 2H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 - 0.96 (m, 5H), 0.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H).	685.25; 687.25
94b	2-甲基-3-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯基]-1,2,4- 二唑-5-酮	2.77
95a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(1-甲基苯并三唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.58	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 8.09 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.53- 4.48 (m, 5H), 3.00-2.53 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 5H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.61-0.37 (m, 6H).	642.0; 644.0
95b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(1-甲基苯并三唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.02

96	[[4-[(11SR)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]-甲基-胺基]甲基(2R)-2-胺基-3-甲基-丁酸酯；鹽酸鹽	NA	NA	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 4H), 2.91 - 2.65 (m, 5H), 1.82 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.69 (m, 6H), 0.68 - 0.50 (m, 1H), 0.30 (dt, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), -0.13 (q, J = 4.8 Hz, 2H).	771.1;773.1
97	[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基2-胺基乙酸酯	NA	NA	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.10-7.81 (m, 5H), 7.75 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H),4.32-4.27 (m, 1H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.75-2.66 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71-0.47 (m, 1H),0.32-0.26 (m, 2H), -0.13--0.18 (m, 2H)
98a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.27	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 7.92 - 7.74 (m, 5H), 7.63 - 7.36 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 4.69 - 4.10 (m, 2H), 2.95 - 2.51 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 4H), 0.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H)	667.0; 669.0
98b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.5
99a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基三唑-2-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.08	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 70:30	(400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.22 (m, 2H),7.84-7.82 (m, 2H),7.62 (s, 1H),7.55-7.42 (m, 4H),5.80 (s, 1H),4.49-4.44 (m, 1H),2.83-2.06 (m, 2H),2.44 (s, 3H),1.59-1.58 (m, 3H),1.36-1.27 (m, 4H),0.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H)	668.51
99b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(4-甲基三唑-2-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.52
100a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.09	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 7.93 - 7.75 (m, 5H), 7.58 - 7.32 (m, 4H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.46 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H).	667.0; 669.0
100b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.95
101	N-(羥基甲基)-N-甲基-4-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	NA	NA	(400 MHz,氯仿-d) δ 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 6.36 - 6.08 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.41 (d, J = 45.6 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.87 - 2.49 (m, 2H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (m, 3H), 0.61 (s, 1H), 0.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), -0.10 (d, J = 5.3 Hz, 2H)	672; 674

102a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		1.63	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz,氯仿-d) δ 7.90 - 7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 4H) , 6.00 - 5.50 (m, 1H), 4.47 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 2.96 - 2.50 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	668; 670
102b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮		2.85

103	[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基磷酸二甲酯	NA	NA	(300 MHz,氯仿-d) δ 7.96 - 7.94 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.66 - 0.61 (m, 1H), 0.45 - 0.39 (m, 2H), -0.06 - - 0.11 (m, 2H).	780.15, 782.15
104a	N-甲基-4-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	1.04	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 7.92 - 7.67 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.40 - 2.97 (m, 6H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H), 0.67 - 0.10 (m, 4H).	704.15; 706.15
104b	N-甲基-4-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-環丙基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	3.61
105a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.72	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 7.95 - 7.81 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.03 (m, 3H), 6.73 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.84 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H)	702.05; 704.05
105b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-[4-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	3.61

106	[[4-[(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]-甲基-胺基]甲基(2S)-2-胺基-3-甲基-丁酸酯	NA	NA	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 4H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 6H), 0.65 - 0.55 (m, 1H), 0.33 - 0.29 (m, 2H), -0.11 - -0.15 (m, 2H).	771.2; 773.2
107	[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基氫磷酸甲酯	NA	NA	(400 MHz,甲醇-d4) δ 8.03 - 7.94 (m, 4H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (brs, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.82 - 4.81 (m, 1H), 4.36 (brs, 1H), 3.65 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 6H), 0.65 (s, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.05 - -0.20 (m, 2H).	766.1; 768.1
108a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)苯并三唑-5-基]-5-異丁基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.27	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 8.10 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 7.57 -7.43 (m, 3H), 4.87 (q, J=5.2 Hz, 2H),4.50 (s, 1H), 4.29 (t, J =4.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.71 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.20 (s, 2H), 0.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.44 (d, J=6.6 Hz, 3H).	672.1; 674.1
108b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-7-[1-(2-羥基乙基)苯并三唑-5-基]-5-異丁基-11-甲基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.18
109a	N-甲基-6-[外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡啶-3-羧醯胺	1.36	chiralpak IG-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 1:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,甲醇-d4) δ 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 3H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.7-4.3 (br m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 1.34 (s, 3H)	679; 681
109b	N-甲基-6-[外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]吡啶-3-羧醯胺	2.6

110	[甲基-[4-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苄醯基]胺基]甲基二氫磷酸酯	NA	NA	(400 MHz,甲醇-d4) δ 8.03 - 7.96 (m, 4H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.86 - 4.80 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.70 - 0.65 (m, 1H), 0.39 - 0.35 (m, 2H), -0.11 - -0.13 (m, 2H).	752.15; 754.1
111a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(1-甲基-5-側氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.32	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, (Hex:DCM 3:1)(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 13.13 (s, 1H), 8.16 - 7.95 (m, 2H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.63 - 7.38 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.15 (m, 4H), 0.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H).	684.51
111b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-[4-(1-甲基-5-側氧基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.42
112a	外消旋(11R)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.65	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 8.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.99 (s, 1H),4.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.72 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 3H).	675.05; 677.05
112b	外消旋(11S)-5-苄基-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.83

113a	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	3.26	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.65 (m, 4H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.02 - 5.57 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.91 - 2.63 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 5H), 0.57 (s, 1H), 0.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), -0.19 (d, J = 4.9 Hz, 2H).	639.1; 641.1
113b	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-(環丙基甲基)-11-甲基-7-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	1.73
114a	N-甲基-6-[外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嗒 -3-羧醯胺	3.73	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz,氯仿-d) δ 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91- 7.85 (m, 3H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 4.49 (br d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.21- 3.08 (m, 3H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (m, 1H), 0.58 (d, J = 6.4 Hz, 6H).	646.05;648.05
114b	N-甲基-6-[外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]嗒 -3-羧醯胺	2.24
115a	N-甲基-4-[外消旋(11S)-5-allyl-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	2.02	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(400 MHz,氯仿-d) δ 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.62 - 7.36 (m, 4H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.65 - 5.45 (m, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).	628;630
115b	N-甲基-4-[外消旋(11R)-5-allyl-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	1.03
119a	外消旋(11R)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	2.8	chiralpak IA-3 4.6*50 mm 3 µm, MtBE(0.1%DEA):EtOH 50:50	(300 MHz,氯仿-d) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.47 (d, J = 20.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.94 - 2.50 (m, 3H), 1.45 - 1.14 (m, 6H), 0.48 (d, J = 5.7 Hz, 6H).	642,0;644,0
119b	外消旋(11S)-12-[4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基]-5-異丁基-11-甲基-7-(3-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2,3,7,12-四吖三環[7.4.0.0^2,6]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮	5.02

額外式(I)化合物（諸如表B所提供之化合物116至118及120至122）可使用類似材料及本文所述之方法來製備，諸如本文所述者。表B

化合物編號	名稱	結構	MW
116a	(R)-3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-4-(1-甲基-5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮		706.53
116b	(S)-3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-4-(1-甲基-5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
117a	(R)-3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-4-(5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮		703.52
117b	(S)-3-苄基-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-7-甲基-4-(5-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
118a	(R)-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-7-甲基-4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮		667.53
118b	(S)-8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-7-甲基-4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
120a	(R)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-2,7-二甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺		658.52
120b	(S)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-2,7-二甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
121a	(R)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基-2-d)-N-甲基苯甲醯胺		645.50
121b	(S)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基-2-d)-N-甲基苯甲醯胺
122a	(R)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-2-氟-3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺		662.48
122b	(S)-4-(8-(4-溴-3-(三氟甲基)苄醯基)-2-氟-3-異丁基-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺

實例A 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒檢定

以下檢定程序描述了使用HepG2.117細胞（其攜帶穩定整合的處於Tet-off啟動子的控制下的基因型D HBV基因組）並且以細胞內HBV DNA定量為終點進行的HBV抗病毒檢定。藉由使用CellTiter-Glo 2.0 (Promega)量測細胞內ATP含量來評定細胞存活率。

在第0天，將HepG2.117細胞（其維持在常規細胞培養物中，其中培養基中存在的多西環素(doxycycline)的最終濃度為1 µg/mL）以在不含多西環素的培養基中2.0×10 ⁴個細胞/孔（0.1 mL/孔）的密度接種於96孔平板（白色，具有透明底部）中以誘導pgRNA轉錄及後續形成HBV粒子。將細胞於37℃及5% CO ₂下培養。

在第1天，自各孔取出培養基，將測試物品在不含多西環素的培養基中稀釋，並將100 µL加至細胞培養孔（9個濃度，4倍稀釋）。對於各平板，包括6個未處理（僅DMSO）的孔。該培養基中的最終DMSO濃度為2%。各平板係以一式兩份重複製備（一份用於HBV DNA萃取，一份用於CellTiter-Glo 2.0量測）。將細胞於37℃及5% CO ₂下培養3天。

在第4天，使用CellTiter-Glo 2.0來評定細胞存活率，並且製備細胞裂解物以供用於HBV DNA萃取及隨後的qPCR定量。藉由qPCR 之HBV DNA 定量

將培養基自各孔取出，並將100 µL的0.33% NP-40在H ₂O中的溶液加入至各孔中。將平板密封，於4℃培養5分鐘，劇烈渦旋並短暫離心。接著，將35 µL的裂解物加入至PCR平板中的65 µL QuickExtract DNA萃取溶液(Epicentre)。將PCR平板於65℃培養達6分鐘，98℃培養達2分鐘並最後冷卻至4℃。然後使用CFX96機器(Bio-Rad)上的Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix，藉由以表1中所指定的HBV特異性引子及探針進行qPCR來對HBV DNA定量。PCR循環程式由以下步驟組成：95℃達3分鐘，接著進行40個循環的95℃達10秒及60℃達30秒。表1：用於HepG2.117檢定的HBV DNA引子及探針

項目	名稱	序列(5’à3’)
HBV引子	HBV正向	GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ ID NO: 1)
HBV反向	GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ ID NO: 2)
HBV探針	HBV探針	FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ ID NO: 3)

DNA標準品係藉由用濃度範圍自10^2個複本/輸入至10^8個複本/輸入（亦即每4 µL）的濃度稀釋與擴增子對應的IDT gBlock製備，並且用於藉由繪製Cq值對比HBV DNA標準品濃度來產生標準曲線。藉由從標準曲線內插來判定各樣本中HBV DNA的量。細胞存活率

使用其他平板，藉由根據製造商手冊藉由CellTiter-Glo 2.0來定量細胞存活率。簡言之，將100 µL的試劑溶液添加至培養物平板，然後振盪2’。在室溫下將平板培養10分鐘，然後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)平板讀取儀上量測發光信號。數據分析

細胞存活率計算如下：細胞存活率%=（測試樣本之發光值）/（2% DMSO對照之平均發光值）×100%。HBV DNA抑制係計算如下：100-（測試樣本的HBV DNA拷貝數）/（2% DMSO對照之平均HBV DNA拷貝數）×100%。由於此檢定之優異動態窗，所以不需要對恩替卡韋標準化。CC ₅₀、EC ₅₀、及EC ₉₀值係藉由使用「對數（促效劑）對反應--可變斜率(log (agonist) vs. response -- Variable slope)」以GraphPad Prism所擬合之劑量反應曲線來判定。

如表2所示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中「A」指示EC ₅₀≤50 nM，「B」指示EC ₅₀＞50 nM並且≤ 500 nM，「C」指示EC ₅₀＞500 nM並且≤5000 nM，並且「D」指示EC ₅₀＞5000 nM。細胞存活率評估顯示有效的抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間的大窗口。表2

化合物	HepG2.117 EC ₅₀
1	A
2	A
3	A
4	A
5	A
6	A
7	A
8	A
9	A
10	A
11	A
12	A
13	B
14	A
15	A
16	A
17	A
18	A
19	B
20	A
21a	A
21b	B
22a	A
22b	A
23	A
24	A
25	A
26	A
27	A
28	A
29	A
30	A
31	A
32	A
33	A
34	A
35	A
36	A
37a	A
37b	B
38a	A
38b	A
39a	A
39b	B
39a	A
39b	B
40a	A
40b	B
41a	A
41b	B
42	A
43a	A
43b	A
44a	A
44b	A
45a	A
45b	B
46a	A
46b	B
47a	A
47b	A
48a	A
48b	B
49a	A
49b	B
50a	A
50b	B
51a	A
51b	C
52a	A
52b	B
53a	A
53b	B
54a	A
54b	B
55a	A
55b	B
56a	A
56b	B
57a	A
57b	B
58a	A
58b	A
59a	A
59b	B
60a	A
60b	B
61a	A
61b	B
62a	A
62b	B
63a	A
63b	C
64a	A
64b	B
65a	A
65b	C
66a	A
66b	B
67a	A
67b	B
68a	A
68b	B
69a	A
69b	A
70a	B
70b	C
71a	C
71b	D
72b	A
72a	A
73b	A
73a	A
74a	A
74b	B
75a	A
75b	B
76a	A
76b	B
77a	A
77b	A
78a	A
78b	B
79a	A
79b	B
80a	A
80b	B
81a	A
81b	B
82a	A
82b	B
83a	A
83b	B
84a	A
84b	A
85a	A
85b	A
86a	A
86b	B
87	B
88a	A
88b	A
89a	A
89b	B
90	D
91	D
92a	A
92b	D
93a	A
93b	A
94a	A
94b	B
95a	A
95b	B
96	C
97	D
98a	A
98b	B
99a	A
99b	C
100a	A
100b	C
101	B
102a	A
102b	B
103	D
104a	A
104b	A
105a	A
105b	B
106	A
107	D
108a	A
108b	B
109a	B
109b	A

雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本申請案之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。

無

<![CDATA[<110> 美商艾利格斯醫療公司(Aligos Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120> 三環化合物]]>
          <![CDATA[<130> ALIG.062WO]]>
          <![CDATA[<150> US 63/261713           ]]>
          <![CDATA[<151> 2021-09-27  ]]>
          <![CDATA[<150> US 63/117935           ]]>
          <![CDATA[<151> 2020-11-24  ]]>
          <![CDATA[<160> 3]]>
          <![CDATA[<170> 用於Windows的FastSEQ第4.0版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV正向引子]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          gtgtctgcgg cgttttatca                                             20
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV反向引子]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          gacaaacggg caacatacct t                                           21
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HBV探針]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> 1]]>
          <![CDATA[<223> N=FAM-C]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> 9]]>
          <![CDATA[<223> N=T-ZEN]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基  ]]>
          <![CDATA[<222> 28]]>
          <![CDATA[<223> N=C-3IABkFQ]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          nctctkcanc ctgctgctat gcctcatn                                    28

Claims

一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：
(I) 其中： X係CH、CD、CF、C(CH ₃)、或N； R ¹係經二個獨立地選自由-Cl、-Br、-CHF ₂、-CF ₃、-CH ₃、及-CN所組成之群組之部份所取代的3,4-經取代苯基； R ²及R ³係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代C _3-4環烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)； R ⁴及R ⁵係獨立地選自由所下列所組成之群組：氫、未經取代C _1-4烷基、未經取代C _1-4鹵烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、可選地經取代雜環基、可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、及可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)； R ⁶及R ⁷係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、未經取代C _1-4烷基、及未經取代C _1-4鹵烷基； R ⁸係-CHR ^8aR ^8b； R ^8a係氫或-CH ₃； R ^8b係選自由下列所組成之群組：未經取代C _1-4烷基、未經取代C _2-4烯基、未經取代C _2-4炔基、可選地經取代單環C _3-6環烷基、可選地經取代苯基、可選地經取代單環雜芳基、及可選地經取代單環雜環基；及 R ⁹係經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基；且限制條件為式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可選自由下列所組成之群組：
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、或前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中R ¹係3,4-經取代苯基，其中該4-取代係-Br。
如請求項2之化合物，其中R ¹係
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、或
。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²係氫。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²係未經取代的C _1-4烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中R ²係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ³係氫。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ³係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ³係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ³係可選地經取代C _3-4環烷基、可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。
如請求項1至8中任一項之化合物，其中R ³係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ⁴係氫。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ⁴係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ⁴係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ⁴係可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R ⁴係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁵係氫。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁵係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁵係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁵係可選地經取代芳基、可選地經取代雜芳基、或可選地經取代雜環基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R ⁵係可選地經取代芳基(C _1-4烷基)、可選地經取代雜芳基(C _1-4烷基)、或可選地經取代雜環基(C _1-4烷基)。
如請求項1至23中任一項之化合物，其中R ⁶係氫。
如請求項1至23中任一項之化合物，其中R ⁶係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至23中任一項之化合物，其中R ⁶係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項1至26中任一項之化合物，其中R ⁷係氫。
如請求項1至26中任一項之化合物，其中R ⁷係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至26中任一項之化合物，其中R ⁷係未經取代C _1-4鹵烷基。
如請求項5、10、15、20、25、或28之化合物，其中該未經取代C _1-4烷基係甲基。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ^8a係氫。
如請求項1至30中任一項之化合物，其中R ^8a係-CH ₃。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係未經取代C _1-4烷基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係未經取代C _1-4烯基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係未經取代C _1-4炔基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係可選地經取代單環C _3-6環烷基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係可選地經取代苯基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係可選地經取代單環雜芳基。
如請求項1至32中任一項之化合物，其中R ^8b係可選地經取代單環雜環基。
如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ^8b係未經取代的。
如請求項36至39中任一項之化合物，其中R ^8b係經一或多個鹵素所取代。
如請求項1至41中任一項之化合物，其中R ⁹係經取代芳基。
如請求項42之化合物，其中R ⁹係經取代苯基。
如請求項43之化合物，其中R ⁹係經取代苯基，其中該苯基係經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基所取代：-C(=O)NHCH ₃、鹵素、未經取代5或6員單環雜芳基、經選自由未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基所組成之群組的部份所取代的5或6員單環雜芳基、未經取代5或6員單環雜環基、經選自由未經取代C _1-4烷基及C _1-4鹵烷基所組成之群組的部份所取代的5或6員單環雜環基。
如請求項43之化合物，其中R ⁹係經-C(=O)NHCH ₃所取代之經取代苯基。
如請求項44之化合物，其中R ⁹係經選自由吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、及四唑所組成之群組的5或6員單環雜芳基所取代。
如請求項44或46之化合物，其中該5或6員單環雜芳基係經選自甲基及CF ₃的部份所取代。
如請求項44之化合物，其中R ⁹係經選自由1,2,4-
二唑-5-酮及2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮所組成之群組的5或6員單環雜環基所取代。
如請求項1至41中任一項之化合物，其中R ⁹係可選地經取代雜芳基。
如請求項49之化合物，其中R ⁹係可選地經取代單環雜芳基。
如請求項50之化合物，其中R ⁹係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代吡唑、未經取代或經取代吡
、未經取代或經取代嘧啶、未經取代或經取代嗒
、及未經取代或經取代吡啶。
如請求項49之化合物，其中R ⁹係可選地經取代雙環雜芳基。
如請求項52之化合物，其中R ⁹係選自由下列所組成之群組：未經取代或經取代吲唑、未經取代或經取代苯并[d]異噻唑、未經取代或經取代苯并[c]異
唑、未經取代或經取代苯并[d]異
唑、未經取代或經取代[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、未經取代或經取代苯并咪唑、及未經取代或經取代苯并三唑。
如請求項1至41中任一項之化合物，其中R ⁹係可選地經取代雜環基。
如請求項54之化合物，其中R ⁹係可選地經取代單環雜環基。
如請求項54之化合物，其中R ⁹係可選地經取代雙環雜環基。
如請求項56之化合物，其中R ⁹係未經取代或經取代異吲哚啉-1-酮。
如請求項49至57中任一項之化合物，其中R ⁹係未經取代的。
如請求項49至57中任一項之化合物，其中R ⁹係經一或多個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基所取代：-C(=O)NHCH ₃、-NHCH ₃、-NHCH ₂CH ₃、-N(CH ₃) ₂、-N(CH ₂CH ₃) ₂、甲基、乙基、及-CF ₃。
如請求項1至59中任一項之化合物，其中X係N。
如請求項1至59中任一項之化合物，其中X係CH。
如請求項1至59中任一項之化合物，其中X係C(CH ₃)。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
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、及
、或前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
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、及
、或前述中之任一者之醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
一種請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療B型肝炎之藥劑的製備中之用途。
一種請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療D型肝炎之藥劑的製備中之用途。
如請求項66至67中任一項之用途，其中該用途進一步包含使用額外劑，該額外劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
如請求項68之用途，其中該額外劑選自由下列所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。
如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
如請求項70至71中任一項之化合物，其中該化合物可與選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組的額外劑組合使用。
如請求項72之化合物，其中該額外劑選自由下列所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。
一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其包含向罹患B型肝炎的該有需要之對象投予有效量的如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
一種用於治療對象之D型肝炎的方法，其包含向罹患D型肝炎的該有需要之對象投予有效量的如請求項1至64中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項74至75中任一項之方法，其進一步包含投予額外劑，該額外劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
如請求項76之方法，其中該額外劑選自由下列所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。