TW202229283A - 雙環化合物 - Google Patents
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Abstract
在本文中提供了式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包括本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦提供用式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。
Description
技術領域
本申請案關於化學、生物化學及醫學之領域。在本文中揭示式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、包含本文所述之化合物（包括本文所述之化合物之醫藥上可接受之鹽）的醫藥組成物，及其合成方法。本文亦揭示用式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病況的方法。
說明
B型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)係DNA病毒並且係肝病毒科(
Hepadnaviridae)的成員。HBV感染全球超過3億人，並且是肝癌和肝病（諸如慢性肝炎、肝硬化和肝細胞癌）的病因。雖然有批准用於藉由加強免疫系統或減緩HBV病毒複製來治療HBV的藥品，但是由於與批准藥品中的每種批准藥品相關的缺點，HBV仍是問題。
本文中揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文中揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可含有有效量之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於一種如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其用於抑制HBV及/或HDV複製。
此等係其他實施例，係更詳細地描述於下文中。
HBV係具約3.2千鹼基(kilobase, kb)對之部分雙股環狀DNA，並被分類成八種基因型，即A至H。HBV複製路徑已經過詳細研究。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5 Suppl):S13-S21。複製之一部分包括形成共價閉合環狀(cccDNA)形式。cccDNA的存在會在宿主生物體的一生中產生病毒再出現的風險。HBV帶原者可傳播疾病多年。估計有3億人遭受B型肝炎病毒感染，且估計每年全世界有超過750,000人死於B型肝炎。此外，經免疫抑制的個體或經歷化療的個體特別處於HBV感染再活化的風險。HBV可係急性及/或慢性。急性HBV感染可係無症狀或以有症狀的急性肝炎存在。
HBV可藉由血液、精液、及/或另一種體液傳播。此可透過直接的血液與血液接觸、不安全性行為、共用針頭、及在分娩過程期間自受感染母體傳給其嬰兒而發生。HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)最常用於篩檢是否存在此感染。目前可用藥物不會治癒HBV及/或HDV感染。相反地，該等藥物抑制病毒複製。
D型肝炎病毒(hepatitis D virus, HDV)係DNA病毒，亦屬於肝病毒科(Hepadnaviridae)病毒。HDV只能在HBV存在下繁殖。HDV的傳播途徑類似於HBV。HDV傳播可經由同時感染HBV（共感染(coinfection)）或在除了慢性B型肝炎或B型肝炎帶原狀態(carrier state)（重複感染(superinfection)）外發生。相較於單獨感染HBV，重複感染及共感染HDV導致更嚴重的併發症。此等併發症包括：有較大可能性在急性感染中經歷肝衰竭及快速進展肝硬化，其中在慢性感染中發展肝癌的風險增加。在與B型肝炎組合下，D型肝炎在所有肝炎感染中致死率最高（為20%）。目前沒有針對D型肝炎之治愈方法。
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。若在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代的(optionally substituted)」時，該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣地，當基團經描述為「未經取代或經取代的(unsubstituted or substituted)」時，若經取代，則（多個）取代基可選自一或多個指示取代基。如果沒有指示取代基，則意指所指示之「可選地經取代的」或「經取代的」基團可被一或多個（諸如1個、2個或3個）基團取代，該一或多個基團個別且獨立地選自氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、氫烷基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基、醯基、氰基、鹵基、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸基、硫氰酸基、硝基、疊氮基、矽基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵基甲磺醯基、三鹵基甲磺醯胺基、胺基、單-取代胺基、二-取代胺基、未經取代的C-醯胺基(C
1-3烷基)、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-OH、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-(未經取代的烷氧基)、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-(未經取代的C-羧基)、-O-(C
1-3烷基)-O-(未經取代的C-醯胺基)、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-NH
2、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-NH(未經取代的C
1-4烷基)、-O-(未經取代的C
1-4烷基)-N(未經取代的C
1-4烷基)
2及未經取代的-O-(未經取代的C
1-4烷基)-CN。
如本文中所使用，「C
a至C
b」（其中「a」及「b」係整數）係指烷基、烯基、或炔基中的碳原子數目，或是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環、或雜環基之環可含有「a」至「b」個（含）碳原子。因此，「C
1至C
4烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH
3-、CH
3CH
2-、CH
3CH
2CH
2-、(CH
3)
2CH-、CH
3CH
2CH
2CH
2-、CH
3CH
2CH(CH
3)-、及(CH
3)
3C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環基指定「a」及「b」，則假定此等定義中所述之最寬廣範圍。
如本文中所使用，「烷基(alkyl)」係指包含完全飽和（無雙鍵或三鍵）烴基之直鏈或支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子（每當其出現於本文中時，諸如「1至20」的數值範圍係指在給定範圍內之各個整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括20個碳原子所組成，雖然本定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」）。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。化合物之烷基可指定為「C
1-C
4烷基」或類似名稱。僅舉實例而言，「C
1-C
4烷基」指示，在烷基鏈中有一至四個碳原子，即烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。一般烷基包括但絕對不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、及己基。烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烯基(alkenyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵的烷基。烯基之長度可有所變化。例如，烯基可係C
2-4烯基、C
2-6烯基、或C
2-8烯基。烯基之實例包括丙二烯基、乙烯甲基、及乙烯基。烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「炔基(alkynyl)」係指在直鏈或支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵的烷基。炔基之長度可有所變化。例如，炔基可係C
2-4炔基、C
2-6炔基、或C
2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的（無雙鍵或三鍵）單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可在（多個）環中含有3至10個原子。在（多個）環中含有3至8個原子，或在（多個）環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代或經取代的。一般環烷基包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統（否則該基團將如本文中所定義為「芳基」）。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在（多個）環中含有3至10個原子，或在（多個）環中含有3至8個原子。環烯基可係未經取代或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環（全碳）單環或多環芳環系統（包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統），其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C
6-C
14芳基、C
6-C
10芳基、或C
6芳基。芳基之實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指含有一或多個雜原子（例如1至5個雜原子）之單環、雙環、及三環芳環系統（具有完全離域的π電子系統之環系統），雜原子即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在（多個）環中含有4至14個原子、在（多個）環中含有5至10個原子、或在（多個）環中含有5至6個原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環（諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環、或至少兩個雜芳基環）共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔
、吡咯、
唑、苯并
唑、1,2,3-
二唑、1,2,4-
二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異
唑、苯并異
唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒
、嘧啶、吡
、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹
啉、
啉、及三
。雜芳基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。雜環基之（多個）環中的原子數目可有所變化。例如，雜環基可在（多個）環中含有4至14個原子，在（多個）環中含有5至10個原子，或在（多個）環中含有5至6個原子。（多個）雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合方式連接在一起。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl group)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二
烷、1,4-二
烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻
、2H-1,2-
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三
烷、六氫-1,3,5-三
、咪唑啉、咪唑啶、異
唑啉、異
唑啶、
唑啉、
唑啶、
唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌
、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、及其苯并稠合類似物（例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及3,4-亞甲基二氧基苯基）。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)、及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異
唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、及其苯并稠合類似物。
「雜環基(烷基) (heterocyclyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段之直鏈-CH
2-繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH
2-)、伸乙基(-CH
2CH
2-)、伸丙基(-CH
2CH
2CH
2-)、及伸丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
2-)。低級伸烷基可藉由以「經取代的(substituted)」的定義所列出的（多個）取代基，置換該低級伸烷基中之一或多個氫來取代。進一步，當低級伸烷基經取代時，低級伸烷基可藉由用環烷基（例如，
）置換同一碳上的兩個氫而經取代。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式-OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。在一些情況下，烷氧基可係-OR，其中R係未經取代的C
1-4烷基。烷氧基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「羥烷基(hydroxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經羥基置換的烷基。例示性羥烷基包括但不限於2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、及2,2-二羥乙基。羥烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指其中一或多個氫原子經烷氧基置換的烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、及乙氧基乙基。烷氧基烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基（例如，單鹵烷基、二鹵烷基、及三鹵烷基）。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、及2-氟異丁基。鹵烷基可係經取代或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的O-烷基及O-單環環烷基（例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基）。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟-2-乙氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基、及經氟取代之環丁基。在一些情況下，鹵烷氧基可係-OR，其中R係經1、2、或3個鹵素取代的C
1-4烷基。鹵烷氧基可係經取代或未經取代的。
「次磺醯基(sulfenyl)」係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO
2R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係如本文中所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-羧基可係經取代或未經取代的。
用語「酯(ester)」及「C-羧基(C-carboxy)係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。酯及C-羧基可係經取代或未經取代的。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代或未經取代的。
「三鹵甲烷磺醯基(trihalomethanesulfonyl)」係指「X
3CSO
2-」基團，其中各X係鹵素。
「三鹵甲烷磺醯胺基(trihalomethanesulfonamido)」係指「X
3CS(O)
2N(R
A)-」基團，其中各X係鹵素，且R
A係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指-NH
2基團。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指-OH基團。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用，用語「疊氮基(azido)」係指-N
3基團。
「異氰酸基(isocyanato)」係指「-NCO」基團。
「硫氰酸基(thiocyanato)」係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸基(isothiocyanato)」係指「-NCS」基團。
「巰基(mercapto)」係指「-SH」基團。
「羰基(carbonyl)」係指C(=O)基團。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO
2N(R
AR
B)」基團，其中R
A及R
B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO
2N(R
A)-」基團，其中R及R
A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(R
AR
B)」基團，其中R
A及R
B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(R
A)-」基團，其中R及R
A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代或未經取代的。
「O-胺硫甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(R
AR
B)」基團，其中R
A及R
B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺硫甲醯基可係經取代或未經取代的。
「N-胺硫甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(R
A)-」基團，其中R及R
A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺硫甲醯基可係經取代或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(R
AR
B)」基團，其中R
A及R
B可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(R
A)-」基團，其中R及R
A可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代或未經取代的。
「經單取代的胺(mono-substituted amine)」係指「-NHR
A」，其中R
A可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單-取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單-取代的胺可係-NHR
A，其中R
A可係未經取代的C
1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。
「經二取代的胺(di-substituted amine)」係指「-NR
AR
B」，其中R
A及R
B可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。經單-取代的胺可係經取代或未經取代的。在一些情況下，經單-取代的胺可係-NR
AR
B，其中R
A及R
B可獨立地係未經取代的C
1-6烷基或未經取代或經取代的苄基。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
如果未指定取代基的數目（例如，鹵烷基），則可能存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C
1-C
3烷氧基苯基(C
1-C
3alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同之含有一、二、或三個原子的烷氧基。
如本文中所使用，除非另有指示，用於任何保護基、胺基酸及其他化合物的縮寫係根據其常見使用、公認縮寫、或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)（參見，Biochem. 11:942-944 (1972)）。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸（例如，氫氯酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣或鎂鹽）、有機鹼（諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡萄糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C
1-C
7烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺）之鹽、及與胺基酸（諸如精胺酸及離胺酸）之鹽。
本申請案及其變體特別是隨附之申請專利範圍中所使用之用語及短語，除非另有明確說明，否則應解讀為開放形式而非限制形式。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation/including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用，用語「包含(comprising)」與「包括(including)」、「含有(containing)」、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包括性或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物或組成物之上下文中時，用語「包含(comprising)」意指化合物或組成物至少包括所列舉之特徵或組分，但亦可包括額外的特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a/an)」並不排除複數。
應理解的是，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-組態、或(S)-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的、或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物（可定義為E或Z）之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1（氕）及氫-2（氘）。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1（氕）及氫-2（氘）。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
化合物
本文中揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽：
(I)
其中：R
1可係經3,4-二取代的苯基或經三取代的苯基，其中苯基上之各取代基可獨立地選自氟、氯、溴、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH；R
2可係-C(=O)R
5；R
3可選自經取代的苯基、經取代的單環雜芳基及經取代的雙環雜芳基；R
4可選自-CHF
2、-CH
3、-環丙基、未經取代的C
1-4羥烷基、未經取代或經取代的苄基-O-CH
2-及未經取代或經取代的單環雜環基-CH
2-；R
5可係
；R
6可係未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基，其包含1個、2個或3個氮以及可選的1個或2個選自氧及硫的雜原子，並且當R
6係經取代的時，R
6可經一或多個選自鹵素、未經取代的C
1-4烷基、未經取代的C
1-4鹵烷基、未經取代的-O-C
1-4烷基、胺基及單-C
1-6烷基胺的取代基取代；R
7可選自鹵素、未經取代的C
1-4烷基及未經取代的-O-C
1-4烷基；並且n可係0或1；或者R
6可係鹵素；n可係1；並且R
7可係鹵素。
R
1可存在各種經取代的苯基。在一些實施例中，R
1可係經3,4-二取代的苯基。在其他實施例中，R
1可係經三取代的苯基，例如經3,4,5-三取代的苯基。經取代的苯基可經獨立地選自氟、氯、溴、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH之部分取代。苯基上之部分可為相同或不同的部分。在一些實施例中，R
1之苯基上之部分中的至少一個部分可係溴。在一些實施例中，R
1之苯基上之部分中的至少一個部分可係氯。在一些實施例中，當R
1係經3,4-二取代的苯基時，R
1之苯基上的一個部分可係溴，而R
1之苯基上的其他部分可係氯或-CF
3。在一些實施例中，當R
1係經3,4取代的苯基時，R
1之苯基上的一個部分可係溴，而R
1之苯基上的其他部分可係氟、氯、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH。在其他實施例中，當R
1係經3,4取代的苯基時，R
1之苯基上的一個部分可係氯，而R
1之苯基上的其他部分可係氟、氯、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH。在一些實施例中，當R
1係經三取代的苯基時，苯基上的至少部分可係溴，而另一個部分可係氯。在一些實施例中，當R
1係經三取代的苯基時，一個部分可係溴，第二部分可係氯，並且第三部分可選自氟、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH。在其他實施例中，當R
1係經三取代的苯基時，一個部分可係溴，第二部分可係氟，並且第三部分可選自氟、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH。用於R
1之合適的經3,4-二取代的苯基之實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。用於R
1之合適的經三取代的苯基的實例包括以下：
及
。
如本文所敘述，R
2及R
5可係醯胺基。在一些實施例中，R
2可係-C(=O)R
5，其中R
5可係
。R
5之苯環可係經取代的R
6，其中R
6可係未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基，其包含1個、2個或3個氮以及可選的1個或2個選自由氧及硫所組成之群組的雜原子。包含1個、2個或3個氮之5或6員單環雜芳基可包括1個或2個其他雜原子，諸如O（氧）及S（硫）。在一些實施例中，未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基可包括1個氮。在其他實施例中，未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基可包括2個氮。在仍其他實施例中，未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基可包括3個氮。在又仍其他實施例中，未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基可包括1個氮及1個氧。在一些實施例中，未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基可包括2個氮及1個氧。例示性5及6員單環雜芳基包括但不限於未經取代或經取代的吡唑、未經取代或經取代的咪唑、未經取代或經取代的噻唑、未經取代或經取代的
唑、未經取代或經取代的1,3,4-
二唑、未經取代或經取代的1,3,4-噻二唑、未經取代或經取代的吡啶、未經取代或經取代的嘧啶、未經取代或經取代的吡
、未經取代或經取代的嗒
、未經取代或經取代的1,2,4-三
及未經取代或經取代的1,2,4-三唑。
R
5之苯環可包括另一取代R
7。例如，當n係1時，R
5之苯環可進一步經鹵素、未經取代的C
1-4烷基或未經取代的-O-C
1-4烷基取代。鹵素的實例包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，R
7可係氟。未經取代的C
1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。例示性未經取代的-O-C
1-4烷基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。在一些實施例中，R
7可係甲基或甲氧基。當n係0時，R
5之苯環可經R
6取代且不經進一步取代。
R
7之位置可有所變化。例如，R
7可如下所示經定位：
、
、
及
。在一些實施例中，R
5可選自
、
、
、
及
。在一些實施例中，R
5可選自
、
、
、
及
。
如本文中所提供，R
6可係未經取代或經取代的。當R
6係經取代的時，R
6可經一或多個選自鹵素、未經取代的C
1-4烷基、未經取代的C
1-4鹵烷基、未經取代的-O-C
1-4烷基、胺基及單-C
1-6烷基胺的取代基取代。本文提供了未經取代之C
1-4烷基及未經取代之-O-C
1-4烷基的實例。在一些實施例中，R
6可經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、-CF
3、-CCl
3、-CHF
2、-C(CH
3)F
2、-CHCl
2、-CH
2F、-CH(CH
3)F、-CH
2CF
3、-CH
2Cl、-CH
2CH
2F、-CH
2CH
2Cl、-CH
2CH
2CH
2F、-CH
2CH
2CH
2Cl、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、單甲基胺、單乙基胺、單正丙基胺、單異丙基胺、單正丁基胺、單二級丁基胺、單異丁基胺、單戊胺及單己胺，其中單戊胺及單己胺的戊基及己基可各別為直鏈或支鏈的）。當R
6係經取代的時，R
6可係單取代、二取代或三取代的。
R
5之實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及
。
在一些實施例中，當R
6係5員單環雜芳基時，R
5可選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。在一些實施例中，當R
6係6員單環雜芳基時，R
5可選自
、
、
、
及
。如本文中所提供的，R
6可經胺基取代。具有經胺基取代之R
6的例示性R
5基團包括以下：
、
、
、
、
、
、
、及
。
在一些實施例中，R
6可係鹵素；n可係1；並且R
7可係鹵素。例如，R
6可係F或Cl；n可係1；並且R
7可係F或Cl。如本文所述，R
7之位置可變化。在一些實施例中，R
5可係
，諸如
。
各種基團可附接至式(I)之1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮R
3之氮。R
3基團可包括經以下基團取代的苯基：未經取代的R
3烷氧基（諸如未經取代的-O-C
1-4烷基及未經取代的-O-C
3-6環烷基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及/或環己氧基）、未經取代的C
1-4鹵烷氧基（例如，-OCHF
2、-OCF
3、-OCH
2F、-OCH
2CHF
2、-OCH
2CF
3及/或-OCH
2CH
2F）、經羥基取代的C
1-4烷氧基（諸如
）、經單(未經取代的C
1-4烷基)胺取代的C
1-4烷氧基（例如，
）、經二(未經取代的C
1-4烷基)胺取代的C
1-4烷氧基（例如，
）、經單環雜環基取代的C
1-4烷氧基（諸如
）、經羥基及氟取代的C
1-4烷氧基（例如，
,及
）、-O-CH
2-C(=O)-（未經取代的C
1-4烷基）（諸如-O-CH
2-C(=O)-CH
2CH
3）、未經取代或經取代的單環雜芳基、未經取代或經取代的單環雜環基及/或未經取代或經取代的雙環雜環基。在一些實施例中，R
3可係經單取代的苯基，例如其中取代在對位的經單取代的苯基。在一些實施例中，R
3可係
，其中R*可係本文（諸如在此段落及以下彼等段落中）所述之取代。
R
3基團的其他實例可包括經以下基團取代的苯基：未經取代的單環雜環基（諸如未經取代的4、5或6員雜環基）、經取代的單環雜環基（諸如經取代的4、5或6員雜環基）、未經取代的稠合雙環雜環基、經取代的稠合雙環雜環基、未經取代的螺雙環雜環基、或經取代的螺雙環雜環基。在一些實施例中，本文所述的在R
3上取代的雜環基可包括1個、2個或3個獨立選自氮(N)、氧(O)及硫(S)的雜原子。例示性雜環基包括吖呾、吡咯啶、嗎啉、哌啶、哌
、2-氮雜螺[3.3]庚烷、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。本文中所述的在R
3之苯基上取代的雜環基可係未經取代或經取代的。當經取代時，附接至R
3之苯基的雜環基可經一或多個選自以下之部分（諸如1、2或3個部分）取代：鹵素（例如，F及Cl）、羥基、未經取代的C
1-4烷基及未經取代的C
1-4鹵烷基（-CF
3、-CCl
3、-CHF
2、-C(CH
3)F
2、-CHCl
2、-CH
2F、-CH(CH
3)F、-CH
2CF
3、-CH
2Cl、-CH
2CH
2F、-CH
2CH
2Cl、-CH
2CH
2CH
2F、及-CH
2CH
2CH
2Cl）。
當R
3為苯基時，可取代在R
3上的其他環狀基團包括未經取代的單環雜芳基（諸如未經取代的4、5或6員雜芳基）及經取代的單環雜芳基（諸如經取代的4、5或6員雜環基）。可在R
3之苯基上取代的單環雜芳基及雙環雜芳基可包括1個、2個或3個獨立選自氮(N)、氧(O)及硫(S)的雜原子。當R
3係經雜芳基取代時，該雜芳基可經一或多個選自以下的部分（諸如1個、2個或3個部分）取代：鹵素（例如，F及Cl）、羥基、未經取代的C
1-4烷基及未經取代C
1-4鹵烷基（諸如本文中所述的彼等）。當R
3係苯基時，可取代在R
3上的合適的未經取代或經取代的雜芳基的實例係吡唑。
R
3基團可係未經取代或經取代的5至6員單環雜芳基或未經取代或經取代的9員雙環雜芳基，例如未經取代或經取代的5至6員雙環雜芳基或未經取代或經取代的9員雙環雜芳基，其中該單環及/或雙環雜芳基可包含1個、2個或多於2個氮。R
3基團的額外實例包括吡啶、吲哚、吲唑、苯并[d]
唑、苯并[d]異
唑、及苯并[d][1,2,3]三唑，其中上述基團中的每一者可為未經取代或經取代的。
當R
3係經取代的苯基、經取代的單環雜芳基或經取代的雙環雜芳基時，R
3可經以下部分中的一或多個部分取代：鹵素（例如，F或Cl）、羥基、胺基、-NH(未經取代的C
1-4烷基)、-N(未經取代C
1-4烷基)
2、未經取代的C
1-4烷基（諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及/或三級丁基）、未經取代的C
1-4烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及/或環己氧基）、未經取代的C
1-4鹵烷基（例如，-CF
3、-CCl
3、-CHF
2、-C(CH
3)F
2、-CHCl
2、-CH
2F、-CH(CH
3)F、-CH
2CF
3、-CH
2Cl、-CH
2CH
2F、-CH
2CH
2Cl、-CH
2CH
2CH
2F、-CH
2CH
2CH
2Cl）、未經取代的C
1-4鹵烷氧基（諸如-OCHF
2、-OCF
3、-OCH
2F、-OCH
2CHF
2、-OCH
2CF
3及/或-OCH
2CH
2F）、經羥基取代的C
1-4烷氧基、未經取代的C
1-4羥烷基、經羥基及鹵素（諸如F）取代的C
1-4烷基、經羥基及鹵素（諸如F）取代的C
1-4烷氧基、經羥基及-NR
Z1R
Z2取代的C
1-4烷氧基，其中R
Z1及R
Z2獨立為H或未經取代的C
1-4烷基，或者其中R
Z1及R
Z2連同該R
Z1及R
Z2所附接至的氮一起形成單環雜環基、-O-CH
2-C(=O)-(未經取代C
1-4烷基)（諸如-O-CH
2-C(=O)-CH
2CH
3）、未經取代的單環雜環基、經取代的單環雜環基、未經取代的雙環雜環基、經取代的雙環雜環基、未經取代的單環雜芳基、經取代的單環雜芳基、未經取代的雙環雜芳基及經取代的雙環雜芳基。
R
3基團的實例包括：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。R
3基團的額外實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
在一些實施例中，R
4可係-CHF
2。在其他實施例中，R
4可係-CH
3。在又其他實施例中，R
4可係-環丙基。在又其他實施例中，R
4可係未經取代的C
1-4羥烷基，諸如-(CH
2)
1-4-OH。在一些實施例中，R
4可係未經取代的苄基-O-CH
2-。在其他實施例中，R
4可係經取代的苄基-O-CH
2-。在又其他實施例中，R
4可係未經取代的單環雜環基-CH
2-。在又再其他實施例中，R
4可係經取代的單環雜環基-CH
2-。雜環基-CH
2-之雜環基可係5或6員雜環基，其可包括1個或2個，選自氮(N)、氧(O)及硫(S)的雜原子。合適的單環雜環基之實例在本文中描述，並且包括未經取代或經取代的嗎啉。
當R
4係本文中所提供之取代基時，可形成立體中心。在一些實施例中，所形成之該立體中心可呈(R)構形。在其他實施例中，所形成之該立體中心可呈(S)構形。在R
4所附接至碳處具有立體中心的式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽可包括式(Ia)及式(Ib)。
(Ia)
(Ib)
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可為其中R
1可係經3,4-二取代的苯基或經三取代的苯基，其中苯基上的各取代基可獨立地選自氟、氯、溴、-CHF
2、-CF
3、-CH
3、-CN及-C≡CH；R
2可係-C(=O)R
5；R
3可選自
、
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、
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、
、
、
、
、
、
及
；R
4可選自-CHF
2、-CH
3及-環丙基；R
5可係
；R
6可係未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基，其包含1個、2個或3個氮以及可選的1個或2個選自氧及硫的雜原子，並且當R
6係經取代的時，R
6可經一或多個選自以下的取代基取代：鹵素、未經取代的C
1-4烷基、未經取代的-O-C
1-4烷基、胺基及單-C
1-6烷基胺；R
7可選自鹵素、未經取代的C
1-4烷基及未經取代的-O-C
1-4烷基；並且n可係0或1。
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係其中R
1可係
或
；R
2可係-C(=O)R
5，其中R
5可選自
、
、
及
；R
3可係經取代的苯基（諸如
、
、
、
、
、
、
及
）；並且R
4可係-CH
3。在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽可係其中R
1可係
或
；R
2可係-C(=O)R
5，其中R
5可係經取代的雙環雜芳基（諸如本文中所述的彼等）；R
3可係經取代的苯基（諸如
、
、
、
、
、
、
及
）；並且R
4可係-CH
3。
式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）的實例包括以下：
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）的進一步實例包括以下：
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物（包括其醫藥上可接受之鹽）的額外實例包括以下：
、
、
、
、
、及
，或前述中任一者的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物可選自：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及
、或前述中任一者的醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可選自外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、及外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺。
在一些實施例中，式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽不可為提供於U.S. 2020/0361947 A1中之化合物或化合物的醫藥上可接受之鹽，該專利特此以引用方式併入。在一些實施例中，R
1不可係
。在其他實施例中，R
1不可係
。在一些實施例中，R
3不可係
。在其他實施例中，R
3不可係
。在一些實施例中，R
5不可係
。在其他實施例中，R
5不可係
。在仍其他實施例中，R
5不可係
。在又仍其他實施例中，R
5不可係
。在一些實施例中，當R
3係
時，則R
5不可係
、
、
或
。在一些實施例中，當R
3係
時，則R
1不可係
或
。在一些實施例中，當R
3係
時，則R
5不可係
。在一些實施例中，當R
3係
時，則R
1不可係
或
。在一些實施例中，當R
3係
或
時，則R
4不可係-CH
3。在一些實施例中，當R
5係
、
、
或
時，則R
4不可係-CH
3。在一些實施例中，當R
1係
或
時，則R
4不可係-CH
3。
合成
式(I)化合物、以及本文所述的彼等可以各種方式製備。用於製備式(I)化合物的一般合成途徑連同用於合成本文所述的化合物之起始材料的一些實例一起在本文圖式及描述。本文所示及所述之途徑僅為示範，且並非意圖或經解讀為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者將可辨識對揭示合成之改良並基於在本文中之揭露來設計替代途徑；所有該等改良及替代途徑係屬申請專利範圍之範圍內。
方案1
式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽可藉由在酸性條件中切割Boc保護基來製備，例如藉由使用合適溶劑中的HCl或藉由使用三氟甲磺酸銅以提供式(III)之中間體來製備。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由本領域中已知的方法獲得。作為實例，式(I)之醯基可藉由將式(III)與醯基氯化物（諸如通式R
1-C(=O)-Cl之醯基氯化物）偶合來獲得，或者藉由在合適的偶合劑存在下（例如在N-甲基咪唑存在下的TCFH）於合適的溶劑（諸如乙腈）中使用酸（諸如R
1-C(=O)-OH）來獲得。
方案2
其中R
2可係-C(=O)R
5的式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽可從式(VI)之中間體製備，該中間體的合成係顯示於方案2中。式(IV)之酯可於合適的溶劑（諸如水於乙醇中之混合物）中使用氫氧化鋰或另一種合適的試劑（諸如氫氧化鈉）進行皂化，以得到式(V)中間體。式(V)與通式
之胺的偶合可於合適的溶劑中使用偶合劑（諸如EDCI/HOAT）或另一種合適的偶合劑（諸如在DIPEA存在下的HATU）實現，以提供式(VI)之中間體。式(VI)之中間體可如方案1中所描繪進行處理，以得到式(I)化合物連同其醫藥上可接受之鹽，其中R
2可為-C(=O)R
5。
方案3
如方案3中所描繪，式(IV)化合物可從2,5-二氯吡
獲得。2,5-二氯吡
可與
N-(二苯基亞甲基)甘胺酸乙基酯在鹼（例如，碳酸鉀）存在下於合適的溶劑中反應，以提供式(VII)化合物。式(VII)之去保護可在酸性條件下，例如在HCl存在下達成，以提供式(VIII)化合物。式(VIII)可例如於合適的溶劑（諸如THF）中使用三光氣，或於合適的溶劑（諸如THF）中在合適的鹼（諸如DIEA）存在下使用CDI，而環化成式(IX)化合物。將R
3取代基引入式(IX)化合物以得到式(X)化合物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法來達成。例如，式(X)之中間體可自式(IX)之中間體藉由於合適的溶劑中在鹼（例如，碳酸鉀）存在下使用通式R
3-鹵素之烷化劑獲得，其中鹵素可係氯、溴、或碘。或者，式(X)之中間體可藉由於合適的溶劑中使用通式R
3-OH之醇進行光延反應(Mitsunobu reaction)來獲得。其他式(X)化合物可在合適鹼的存在下從式(IX)、通式R
3-B(OH)
2之硼酸、及催化劑（諸如Cu(OTf)
2或Cu(AcO)
2）製備。其他式(X)化合物可自式(IX)在加熱條件下於溶劑（諸如DMSO）中在碘化銅、碳酸鉀及N
1,N
2-二甲基乙烷-1,2-二胺的存在下使用鹵化芳基或雜芳基R
3-鹵素（其中鹵素可係碘、溴或氯）製備。其他式(X)化合物可自式(IX)在加熱條件下於合適的溶劑（諸如二
烷）中在鈀催化劑（例如，Pd
2dba3）、配體（諸如呫噸）、鹼（例如，碳酸銫）的存在下使用鹵化芳基或雜芳基R
3-鹵素（其中鹵素可係碘、溴或氯）製備。亦可使用本領域中已知的其他官能化內醯胺之方法。
式(X)之氯可在催化劑（例如，Pd(dppf)Cl
2、K
2CO
3於二
烷中之溶液、或Pd(OAc)
2及SPhos於甲苯/水中之溶液）的存在下各別使用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷及環丙基硼酸轉化成烷基或環烷基，例如甲基及環丙基。所獲得之式(XI)化合物（其中R
4可係甲基或環丙基）可在已知條件（諸如乙醇中Pd/C上的氫化，或使用硼氫化鈉的乙醇溶液）下還原以提供式(XII)化合物。使用Boc保護基保護式(XII)化合物可於合適的溶劑（諸如DCM）中在TEA的存在下使用本領域中已知的條件（諸如Boc
2O）來達成。
方案4
式(IV)化合物可按照方案4中所描繪之途徑獲得。式(IX)化合物可使用PMB基團以及本領域中已知的條件保護。例如，可以在合適的鹼（諸如K
2CO
3）存在下於合適的溶劑（諸如DMF）中使用PMB-Cl以提供式(Xa)化合物。氯可在催化劑（諸如Pd(dppf)Cl
2、K2CO3於二
烷中之溶液、或Pd(OAc)2及SPhos於甲苯/水中之溶液）的存在下轉化成烷基或環烷基（諸如，各別使用2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷及環丙基硼酸轉換成甲基及環丙基），以提供式(XIa)化合物。式(XIa)化合物（其中R
4可為甲基或環丙基）可使用條件（諸如熱TFA）去保護，以得到式(XIII)化合物。式(XIII)化合物之還原及使用Boc保護基的保護可以在所屬技術領域中具有通常知識者已知之已知條件（諸如在乙醇中Pd/C上的氫化、或在Boc
2O的存在下使用硼氫化鈉的乙醇溶液）下在一個鍋中達成，以獲得式(XIV)化合物，其中R
4可係甲基或環丙基。可使用方案3中針對式(X)之合成所描繪的條件，將R
3取代基引入式(XIII)化合物。例如，式(IV)化合物可藉由在合適的鹼（諸如吡啶）及溶劑（諸如DMF）的存在下使式(XIII)化合物、通式R
3-B(OH)
2之硼酸、及催化劑（諸如Cu(TfO)
2）反應而獲得。亦可使用本領域中已知的其他官能化內醯胺之方法。
醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包含有效量的本文所述之化合物（例如，如本文所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽）及醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或其組合。本文所述之醫藥組成物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如（但不限於），二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見的稀釋劑形式係緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指惰性的物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供（但不限於）體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。本領域中存在多種投予化合物之技術，包括但不限於口服、直腸、局部、氣溶膠、注射、及腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內(direct intraventricular)、腹膜內、鼻內、及眼內注射。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
亦可以局部而非全身方式投予化合物，例如經由將通常呈貯劑(depot)或持續釋放配方之化合物直接注射至受感染區域中。另外，可以靶向藥物遞送系統（例如塗佈組織-特異性抗體之脂質體）投予化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。如本文所述，醫藥組成物中使用之化合物可以具有醫藥上相容的相對離子之鹽提供。
使用方法
本文所述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向經識別為罹患HBV及/或HDV感染之對象投予有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於在用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑的製造中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。
本文中揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在用於治療HBV及/或HDV感染的藥劑的製造中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療HBV及/或HDV感染的用途。
本文中揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染HBV及/或HDV的細胞與有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包括有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在用於抑制HBV及/或HDV複製的藥劑的製造中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於抑制HBV及/或HDV複製的用途。
在一些實施例中，該HBV感染可係急性HBV感染。在一些實施例中，該HBV感染可係慢性HBV感染。
本文中揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染發展出的肝硬化之方法，其可包括向患有肝硬化的對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝硬化的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在用於以有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療肝硬化的藥劑的製造中，使用該化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝硬化的用途。
本文中揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染發展出的肝癌（諸如肝細胞癌）之方法，其可包括向患有肝癌的對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝癌的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的藥劑的製造中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝癌（諸如肝細胞癌）的用途。
本文中揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染發展出的肝衰竭之方法，其可包括向患有肝衰竭的對象投予有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，及/或使患有肝衰竭的對象中感染HBV及/或HDV的細胞與有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於在用於治療肝衰竭的藥劑的製造中，使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文所述之仍其他實施例係關於如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含有效量的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物用於治療肝衰竭的用途。
各種用於判定治療HBV及/或HDV感染之方法的有效性之指標亦為所屬技術領域中具有通常知識者已知的。合適指標的實例包括但不限於由HBV DNA（或負載）減少（例如，減少＜10
5個複本/mL血清中）所指示之病毒負載減少、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e-抗原(HBeAg)、血漿病毒負載減少、病毒複製減少、達到血清轉化的時間（病毒在患者血清中不可偵測）減少、對療法的持續病毒反應率增大、肝功能改善、及/或臨床結局中之發病率或死亡率減少。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(Animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(Mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是人類。在一些實施例中，對象係人類。
用語「有效量(effective amount)」係用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，化合物之有效量可係減輕或改善疾病之症狀、或延長所治療對象之存活所需的量。該反應可發生在組織、系統、動物或人類中，並且包括減輕正在治療的疾病的徵候或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需的本文中揭示之化合物的有效量將取決於投予途徑、受治的動物（包括人類）之類型、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
在一些實施例中，有效量的如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係有效達成持續的病毒學反應（例如，在治療完成後12個月的持續病毒學反應）的量。
經臨床診斷有HBV及/或HDV感染的對象包括「未經處理(naïve)」的對象（例如，在先前未針對HBV及/或HDV進行治療的對象）及已經先前針對HBV及/或HDV治療失敗的對象（「治療失敗(treatment failure)」對象）。治療失敗對象包括「無反應者(non-responder)」（沒有達成ALT（丙胺酸胺基轉移酶）位凖的充分降低的對象，例如未能實現在開始抗HBV及/或抗HDV療法6個月內相對於基線減少小於1 log10的對象）及「復發者(relapser)」（先前針對HBV及/或HDV進行治療的對象，其ALT位凖已增加，例如ALT＞正常上限的兩倍並且具有可偵測的血清HBV DNA）。對象之進一步實例包括具有HBV及/或HDV感染的無症狀對象。
在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的治療失敗對象。在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的無反應對象。在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可提供至患有HBV及/或HDV的復發對象。在一些實施例中，該對象可具有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，對象可具有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，對象可具有肝硬化。在一些實施例中，該對象可係無症狀的，例如該對象可經HBV及/或HDV感染但不展現任何病毒感染症狀。在一些實施例中，對象可係免疫功能不全的。在一些實施例中，對象可係正在接受化療的。
已用於治療HBV及/或HDV的試劑之實例包括免疫調節劑、及核苷/核苷酸。免疫調節劑的實例包括干擾素（諸如IFN-α及聚乙二醇化的干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a）；並且核苷/核苷酸的實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關的缺點中的一些缺點係不良副作用、需要皮下投予及高成本。前述中的任一者之式(I)化合物、或醫藥上可接受的鹽之潛在優點可係較少的不良副作用、不良副作用發作延遲及/或不良副作用的嚴重性降低。使用核苷/核苷酸治療的缺點可為抗性，包括交互抗性的發展。
抗性可係治療失敗的原因。如本文中所使用之用語「抗性(resistance)」係指病毒株對抗病毒劑展現延遲、減輕及/或無反應。在一些實施例中，如本文所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽可提供給抗一或多種抗HBV試劑及/或抗HDV試劑的感染HBV及/或HDV的對象。可發展出抗性之抗病毒劑的實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋酯。在一些實施例中，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑（諸如所述的彼等）有抗性的HBV及/或HDV毒株的發展相比，當對象用如本文所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽治療時抗藥性HBV及/或HDV毒株的發展被延遲。
組合療法
在一些實施例中，如本文所述的化合物、或其醫藥上可接受之鹽可用於與一或多種額外試劑組合用於治療及/或抑制HBV及/或HDV的複製。額外試劑包括但不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸（諸如反義寡核苷酸及siRNA）、核酸聚合物（NAP，諸如降低HBsAg位凖之核酸聚合物，包括STOPS™化合物）、進入抑制劑及/或小分子免疫調節劑。額外試劑之實例包括重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋酯。NAP的實例包括但不限於REP 2139、REP 2165，以及在美國公開案第2020/0147124 A1號中描述之彼等STOPS™化合物，該美國公開案出於描述其中所提供的STOPS™化合物的目的而特此以引用方式併入。在一些實施例中，額外試劑可係5’mApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)C 3’ (SEQ ID NO: 4)，其中mA係2'-O-甲基腺苷，ps係硫代磷酸酯，ln(5m)C係鎖5-甲基胞苷，且rA係核糖腺苷。
在一些實施例中，如本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外試劑一起在單一藥學組成物中投予。在一些實施例中，化合物、或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種額外試劑作為二或更多種分開之醫藥組成物來投予。此外，化合物、或其醫藥上可接受之鹽以及一或多種額外試劑之投予次序可變化。
實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。
實例1
2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（中間體1）
中間體1
在室溫(rt)下向2,5-二氯-吡
（30.0 g，201 mmol，1.00當量）及2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯（53.8 g，201 mmol，1.00當量）於N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之經攪拌溶液中加入碳酸銫（65.6 g，201 mmol，1.00當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，並將反應用水(500 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取/將有機層合併，用水（3×100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用0-20%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗提以得到呈黃色固體之2-(5-氯吡
-2-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯（48.9 g，64%）。LCMS (ESI, m/z)：380 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 8.75-8.73 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 3H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.11-4.07 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 1.12 (t,
J= 6.2 Hz, 3H)。
在室溫下向2-(5-氯吡
-2-基)-2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯（40.0 g，105 mmol，1.00當量）在乙醚(400)中之經攪拌溶液中加入1N鹽酸（150 mL，150 mmol，1.42當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用醚(2 × 20 mL)萃取。將合併之水層減壓濃縮以得到呈白色固體之2-胺基-2-(5-氯吡
-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽（20.0 g，粗品），其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI, m/z)：216 [M+H-HCl]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 9.33 (s, 3H), 8.93-8.85 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.22-4.17 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 1.15 (t,
J= 6.2 Hz, 3H)。
於60℃向2-胺基-2-(5-氯吡
-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽（19.0 g，75.4 mmol，1.00當量）在四氫呋喃(200 mL)中之經攪拌溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺（30.8 g，238 mmol，3.16當量）及N,N'-羰基二咪唑（12.9 g，79.3 mmol，1.05當量）。將混合物於60℃攪拌4 h，然後減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用0至5%甲醇的二氯甲烷溶液洗提以得到呈黃色固體之6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯(11.0 g, 60%)。LCMS (ESI, m/z)：242 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.33-4.27 (q,
J= 6.2 Hz, 2H), 1.31 (t,
J= 6.2 Hz, 3H)。
在250 mL圓底燒瓶中裝入6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（3.00 g，12.4 mmol，1.00當量）、4-環丙氧基苯基硼酸（2.65 g，14.9 mmol，1.20當量）、吡啶（2.94 g，37.1 mmol，2.99當量）、三氟甲磺酸銅(II)（4.49 g，12.4 mmol，1.00當量）及N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)。將混合物在60℃下在氧氣氛下攪拌2 h。向混合物中加入乙酸乙酯(100 mL)，並用水(3 × 100 mL)洗滌。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用0至50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗提以得到呈黃色固體之6-氯-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯(3.40 g, 73%)。LCMS (ESI,
m/z)：374 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.08 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.25 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.76 (tt,
J= 4.8, 3.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.24 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 2H)。
在250 mL圓底燒瓶中裝入6-氯-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（3.40 g，9.10 mmol，1.00當量）、[1'1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（0.700 g，0.957 mmol，0.11當量）、碳酸鉀（3.77 g，27.3 mmol，3.00當量）及1,4-二
烷(100 mL)。接著在室溫下在氮氣氣氛下加入三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（4.57 g，18.2 mmol，2.00當量，50%的THF溶液）。將混合物於110℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗提以得到呈黃色固體之2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯(2.20 g, 68%)。LCMS (ESI,
m/z)：354 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.23 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.27 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 4.14 (q,
J= 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (td,
J= 7.2, 2.4 Hz, 3H), 0.82 (d,
J= 4.5 Hz, 2H)。
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（2.20 g，6.23 mmol，1.00當量）及甲醇(100 mL)。於0℃加入硼氫化鈉（1.18 g，31.2 mmol，5.01當量）。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(10 mL)淬熄。向混合物中加入碳酸氫鈉（2.62 g，31.1 mmol，5.00當量）及二碳酸二-三級丁酯（6.79 g，31.1 mmol，5.00當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用0-50%乙酸乙酯的石油醚溶液洗提以得到呈黃色固體之2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯(2.00 g, 70%)。LCMS (ESI,
m/z)：458 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.31-5.20 (m, 1H), 4.82 (dd,
J= 13.6, 1.7 Hz, 1H), 4.33 (d,
J= 19.4 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.85 (dd,
J= 12.7, 1.4 Hz, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.63 (dd,
J= 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 1.19 (t,
J= 7.1 Hz, 3H), 0.87-0.84 (m, 2H), 0.78 (d,
J= 4.5 Hz, 2H)。
實例2
2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸(6S*)-7-三級丁基1-乙酯（中間體1a）及2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸(6R*)-7-三級丁基1-乙酯（中間體1b）
中間體1a 中間體1b
將中間體1溶解於乙醇中，隨後藉由SFC使用管柱Lux A2 (21.2 mm × 250 mm, 5um)於40℃在等度條件(30:70 EtOH:CO
2(0.2% v/v NH
3)下以50 mL/min的流率及100巴分離成其兩個鏡像異構物中間體1a（第一洗提鏡像異構物）及中間體1b（第二洗提鏡像異構物）。
實例3
7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（中間體2）
將NaOH（4當量，357 mg，8.92 mmol）於H
2O (1.5 mL)中之溶液加入至中間體1（1當量，1020 mg，2.23 mmol）於EtOH (15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮以去除乙醇。加入水(15 mL)，並將水層用Et
2O (2× 20 mL)萃取。將水層用1 N的HCl酸化至pH 2並用DCM (3× 30 mL)萃取。將合併之有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾以得到7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（中間體2）(830 mg, 78%)。
實例4
(6S*)-7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（中間體2a）及(6R*)-7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（中間體2b）
中間體2a 中間體2b
中間體2a及2b係根據用於合成7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-甲酸（中間體2）之程序，各別從中間體1a及中間體1b開始合成的。
實例5
(6R*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-N-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(1b)
(1b)
2-((( 三級丁氧基羰基) 胺基) 甲基) 苯甲酸甲酯
將Boc
2O（1.1當量，2.29 g，10.47 mmol）於無水DCM (12.8 mL)中之溶液加入至2-(胺基甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽（1當量，1.92 g，9.52 mmol）、Et
3N（2.5當量，3.31 mL，23.8 mmol)及DMAP（0.1當量，0.12 g，0.95 mmol）於無水DCM (38.4 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。加入飽和NH
4Cl (50 mL)，並將水層用AcOEt (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用1M HCl (40 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由使用30%的AcOEt的CyH溶液在二氧化矽凝膠短墊上過濾來純化粗產物，以提供呈無色油狀物之2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(2.26 g, 89%)。LCMS (ESI,
m/z)：166.1 [M-Boc+H]
+。
(2-( 肼羰基 ) 苄基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在N
2下將單水合肼（10當量，4.13 mL，85.2 mmol）加入至2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯（1當量，2.26 g，8.52 mmol）於MeOH (58.3 mL)中之溶液中。將混合物於65℃加熱24 h。接著將混合物蒸發至乾以得到呈白色固體之(2-(肼羰基)苄基)胺甲酸三級丁酯（3.78 g，定量），將其原樣使用。LCMS (ESI,
m/z)：210.1 [M-tBu +H]
+。
(2-(5- 甲基-1,3,4- 二唑-2- 基) 苄基) 胺甲酸三級丁酯
在N
2下將PTSA.H
2O（0.1當量，0.18 g，0.94 mmol）加入至(2-(肼羰基)苄基)胺甲酸三級丁酯（1當量，2.49 g，9.38 mmol）在原乙酸三甲酯（16.7當量，20 mL，156 mmol）中的懸浮液中。將混合物加熱至100℃達1 h。加入飽和NaHCO
3(10 mL)，然後將水層用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由矽膠上的快速層析法（從0%至50%的AcOEt的CyH溶液）來純化粗混合物，以得到呈白色固體之(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)胺甲酸三級丁酯（1.76 g，65%）。LCMS (ESI,
m/z)：290.1 [M+H]
+。
1H-NMR (CDCl
3, 300 MHz, 25℃) δ ppm 1.40 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 4.58 (d,
J= 6.6 Hz, 2H), 6.14 (br s, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.63 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d,
J= 7.8 Hz, 1H)。
(2-(5- 甲基-1,3,4- 二唑-2- 基) 苯基) 甲胺鹽酸鹽
在N
2下在室溫下將(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)胺甲酸三級丁酯（1當量，400 mg，1.38 mmol）於4N HCl中之溶液在二
烷（20當量，6.91 mL，27.65 mmol）中攪拌1 h。將混合物蒸發至乾以得到呈白色固體之(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽（328 mg，定量）。LCMS (ESI,
m/z)：190.1 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 25℃) δ ppm 2.62 (s, 3H), 4.46 (q,
J= 2.4 Hz, 2H), 7.61-7.77 (m, 3H), 7.99 (d,
J= 6.9 Hz, 1H), 8.46 (br s, 3H)。
(R*)-2-(4- 環丙氧基苯基)-6- 甲基-1-((2-(5- 甲基-1,3,4- 二唑-2- 基) 苄基) 胺甲醯基)-3- 側氧基-2,5,6,8- 四氫咪唑并[1,5-a] 吡 -7(3H)- 羧酸三級丁酯
在N
2下將HATU（1.2當量，106.2 mg，0.28 mmol）、(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽（1.1當量，57.8 mg，0.26 mmol）及DIPEA（5當量，0.19 mL，1.16 mmol）加入至中間體2b（1當量，100 mg，0.23 mmol）在無水DCM (4 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌30 min。將飽和Na
2CO
3(15 mL)加入至混合物，並將水相用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機相用水(4 × 15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾以得到呈棕色固體之標題化合物(134 mg, 96%)，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI,
m/z)：601.2 [M+H]
+。
(
R*)-2-(4-
環丙氧基苯基)-6- 甲基-N-(2-(5- 甲基-1,3,4- 二唑2- 基) 苄基)-3- 側氧基-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺鹽酸鹽
在N
2下在室溫下將(
R*)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-1-((2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)胺甲醯基)-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-7(3H)-羧酸三級丁酯（1當量，134 mg，0.22 mmol）在4N HCl中之溶液在二
烷（20當量，1.12 mL，4.46 mmol）中攪拌1
h。將混合物蒸發至乾以得到呈紅色固體之標題化合物（125 mg，定量），其原樣使用。LCMS (ESI,
m/z)：501.1 [M+H]
+。
(
R*)-7-(4-
溴-3- 氯苯甲醯基)-2-(4- 環丙氧基苯基)-6- 甲基-N-(2-(5- 甲基-1,3,4- 二唑2- 基) 苄基)-3- 側氧基-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(1b)
在N
2下將TCFH（1.2當量，89.6 mg，0.32 mmol）及
N-甲基咪唑（5當量，0.106 mL，1.33 mmol）加入至
(R*)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-N-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺鹽酸鹽（0.84當量，120 mg，0.22 mmol）及4-溴-3-氯苯甲酸（1.1當量，69.0 mg，0.29 mmol）在無水MeCN (2.55 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。將飽和Na
2CO
3(10 mL)加入至混合物，並將水相用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機相用水(3 × 15 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠上的快速層析法（0%至10%的MeOH的DCM溶液）純化。將所得固體於Et
2O中研磨以得到呈白色固體之標題化合物(1b) (86 mg, 54%)。LCMS (ESI,
m/z)：716.9/718.9/720.9 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃) δ ppm 0.63-0.73 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.27 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.83 (hept.,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d,
J= 18.3 Hz, 1H), 4.54-4.77 (m, 3H), 5.06-5.32 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.31 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,
J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.73 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 7.9 Hz, 2H)。
實例6
(S*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-N-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑2-基)苄基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(1a)
(1a)
(S*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-甲基-N-(2-(5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)苄基)-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(1a)係在步驟5中使用中間體2a代替中間體2b，按照針對(1b)所描繪的程序合成的。LCMS (ESI,
m/z)：716.9/718.9/720.9 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃) δ ppm 0.63-0.73 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.27 (d,
J= 6.9 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.83 (hept.,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.50 (d,
J= 18.3 Hz, 1H), 4.54-4.77 (m, 3H), 5.06-5.32 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.31 (d,
J= 7.1 Hz, 1H), 7.37 (dd,
J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.73 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d,
J= 7.9 Hz, 2H)。
實例7
(R*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-N-(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(2b)
(2b)
(2- 溴-6- 氟苄基) 胺甲酸三級丁酯
在N
2下將BBoc
2O（1.2當量，1.28 g，5.88 mmol）在無水DCM (5 mL)中之溶液於0℃加入至Et
3N（1.2當量，0.82 mL，5.88 mmol）及2-溴-6-氟苄胺（1當量，1.0 g，4.90 mmol）在無水DCM (15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h，並蒸發至乾。加入水(50 mL)及1M HCl (10 mL)。將水溶液用AcOEt (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用1M HCl (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾以得到呈黃色油狀物之(2-溴-6-氟苄基)胺甲酸三級丁酯(1.39 g, 93%)，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI,
m/z)：247.9/249.9 [M-tBu +H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 25℃) δ ppm 1.37 (s, 9H), 4.26 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 7.14 (br s, 1H), 7.20-7.31 (m, 2H), 7.45 (d,
J= 8.0 Hz, 1H)。
(2- 氟-6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2- 二 硼烷-2- 基) 苄基) 胺甲酸三級丁酯
在N
2下將(2-溴-6-氟苄基)胺甲酸三級丁酯（1當量，1.1 g，3.62 mmol）、乙酸鉀（2.5當量，0.89 g，9.04 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（1.2當量，1.10 g，4.34 mmol）及Pd(dppf)Cl
2•DCM（0.1當量，0.3 g，0.36 mmol）在無水二
烷(11 mL)中之混合物加熱至80℃達4 h。在冷卻至室溫之後，加入水(50 mL)。將溶液用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由矽膠上的快速層析法（從0%至30%的AcOEt的CyH溶液）來純化粗混合物以得到呈無色油狀物之(2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
硼烷-2-基)苄基)胺甲酸三級丁酯(852 mg, 67%)。LCMS (ESI,
m/z)：252.1 [M-Boc +H]
+。
(2- 氟-6-( 嘧啶-4- 基) 苄基) 胺甲酸三級丁酯
將(2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
硼烷-2-基)苄基)胺甲酸三級丁酯（1當量，883 mg，2.52 mmol）、4-氯嘧啶鹽酸鹽（1當量，380 mg，2.52 mmol）、2.4 M的碳酸鈉水溶液（5當量、5 mL，12.6 mmol）及Pd(dppf)Cl
2•DCM（0.05當量，102.7 mg，0.13 mmol)在二
烷(11 mL)中的混合物於100℃加熱1 h。在冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋並用AcOEt (3 × 70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由矽膠上的快速層析法（從0%至65%的AcOEt的CyH溶液）來純化粗混合物以得到呈無色油狀物之(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)胺甲酸三級丁酯(657 mg, 86%)。LCMS (ESI,
m/z)：304.1 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 25℃) δ ppm 1.29 (s, 9H), 4.31 (d,
J= 4.5 Hz, 2H), 6.91 (br s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.73 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 8.90 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H)。
(2- 氟-6-( 嘧啶-4- 基) 苯基) 甲胺•TFA
在N
2下將TFA（20當量，1.62 mL，21.8 mmol）加入至(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)胺甲酸三級丁酯（1當量，330 mg，1.09 mmol）在DCM (7 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾，並將殘餘物用Et
2O研磨以得到呈黑色固體之(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺•TFA (227 mg, 66%)。LCMS (ESI,
m/z)：204.1 [M+H]
+。
(
R*)-2-(4-
環丙氧基苯基)-1-((2- 氟-6-( 嘧啶-4- 基) 苄基) 胺甲醯基)-6- 甲基-3- 側氧基-2,5,6,8- 四氫咪唑并[1,5-a] 吡 -7(3H)- 羧酸三級丁酯
在N
2下在室溫下將中間體2b（1當量，108.3 mg，0.25 mmol）、(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺•TFA（1.1當量，88 mg，0.28 mmol）、HATU（1.2當量，115 mg，0.303 mmol）及DIPEA（10當量，0.42 mL，2.52 mmol）在無水DCM (3.8 mL)中之溶液攪拌1 h。將飽和Na
2CO
3(20 mL)加入至混合物，並將水相用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 15 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由矽膠上的快速層析法（從0%至10%的MeOH的DCM溶液）來純化粗產物以得到呈紅色油狀物之標題產物(117 mg, 76%)。LCMS (ESI,
m/z)：615.1 [M+H]
+。
(
R*)-2-(4-
環丙氧基苯基)-N-(2- 氟-6-( 嘧啶-4- 基) 苄基)-6- 甲基-3- 側氧基-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺鹽酸鹽
在N
2下在室溫下將(
R*)-2-(4-環丙氧基苯基)-1-((2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)胺甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-7(3H)-羧酸三級丁酯（1當量，129 mg，0.21 mmol）在4N HCl中之溶液在二
烷（20當量，1.05 mL，4.2 mmol）中攪拌1 h。將混合物蒸發至乾以得到呈暗紅色粘稠固體之標題化合物（129 mg，定量），其原樣使用。LCMS (ESI,
m/z)：515.1 [M+H]
+。
(
R*)-7-(4-
溴-3- 氯苯甲醯基)-2-(4- 環丙氧基苯基)-N-(2- 氟-6-( 嘧啶-4- 基) 苄基)-6- 甲基-3- 側氧基-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(2b)
在N
2下將TCFH（1.2當量，35.69 mg，0.13 mmol）及
N-甲基咪唑（5當量，0.042 mL，0.53 mmol）加入至
(R*)-2-(4-環丙氧基苯基)-N-(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺鹽酸鹽（1當量，61 mg，0.11 mmol）及4-溴-3-氯苯甲酸（1.1當量，27.45 mg，0.12 mmol）在無水MeCN (0.5 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2 h。將飽和Na
2CO
3(10 mL)加入至混合物，並將水相用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 10 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾。將粗混合物藉由矽膠上的快速層析法（0%至10%的MeOH的DCM溶液）純化。將所得固體藉由逆相快速層析法（自0%至100%的MeCN水溶液中+0.1% TFA）純化。將含有產物的試管合併並蒸發MeCN。將所得水溶液用飽和NaHCO
3中和並用EtOAc (4 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用水(20 mL)洗滌，經MgSO
4乾燥，過濾並蒸發至乾以得到呈棕褐色固體之(2b) (31 mg, 36 mg)。LCMS (ESI,
m/z)：728.9/730.9/732.9 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃) δ ppm 0.52-0.59 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H), 1.26 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 3.66 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 3.72 (hept,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.32-4.42 (m, 2H), 4.47 (d,
J= 18.3 Hz, 1H), 4.59 (br. s, 1H), 5.08-5.21 (m, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 6.90 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.31 (t,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.65 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H)。
實例8
(S*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-N-(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(2a)
(2a)
(S*)-7-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(4-環丙氧基苯基)-N-(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苄基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-甲醯胺(2a)係在步驟5中使用中間體2a代替中間體2b，按照針對(2b)所描繪的程序合成的。LCMS (ESI,
m/z)：728.9/730.9/732.9 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃) δ ppm 0.52-0.59 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H), 1.26 (d,
J= 6.6 Hz, 3H), 3.66 (d,
J= 2.9 Hz, 2H), 3.72 (hept,
J= 3.0 Hz, 1H), 4.32-4.42 (m, 2H), 4.47 (d,
J= 18.3 Hz, 1H), 4.59 (br. s, 1H), 5.08-5.21 (m, 1H), 6.86 (br. s, 1H), 6.90 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d,
J= 8.8 Hz, 2H), 7.31 (t,
J= 9.0 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.65 (d,
J= 5.1 Hz, 1H), 7.72 (d,
J= 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d,
J= 8.2 Hz, 1H), 8.86 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H)。
實例9
(6S*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(3a)及(6R*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(3b)
(3a)
(3b)
化合物(3a)及(3b)係在步驟5中使用中間體2代替中間體2b並使用(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺代替(2-氟-6-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺，按照針對合成(2b)描述的途徑合成的。隨後藉由SFC使用管柱Lux C3 (20 mm × 250 mm, 5um)於40℃在等度條件(35:65 EtOH:CO
2(0.1% v/v NH
3)下以50 mL/min的流率及100巴將所得外消旋化合物(3)進一步分離成其兩個鏡像異構物(3a)（第一洗提鏡像異構物）及(3b)（第二洗提鏡像異構物）。LCMS (ESI,
m/z)：713/715/717 [M+H]
+。
1H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80℃) δ ppm 0.57-0.61 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.47-4.55 (m, 3H), 4.56-4.69 (m, 1H), 5.12-5.29 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。
實例10
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6 H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(55a)及(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6 H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(55b)
(2-( 嘧啶-4- 基) 苄基) 胺甲酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基硼酸（5.00 g，19.9 mmol，1.00當量）、4-氯嘧啶（2.96 g，25.9 mmol，1.30當量）、K
2CO
3（8.26 g，59.7 mmol，3.00當量）、Pd(PPh
3)
4（0.920 g，0.797 mmol，0.04當量）及1,4-二
烷(100 mL)。將溶液在氮氣氣氛中於100℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將反應用水(200 mL)淬熄，並將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提以得到呈白色固體之N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（5.00 g，88%產率）。LCMS (ESI, m/z)：286 [M+H]
+。
1-[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲胺鹽酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（1.50 g，5.26 mmol，1.00當量）及氯化氫（20 mL，4 M的1,4-二
烷溶液）。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮以得到呈灰白色固體之1-[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（0.85 g，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：186 [M+H-HCl]
+。
2-{4-[( 三級丁基二甲基矽基) 氧基] 苯基}-6- 甲基-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯) 
在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（3.00 g，9.22 mmol，1.00當量）、4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基硼酸（2.56 g，10.1 mmol，1.10當量）、Cu(OTf)
2（3.33 g，9.22 mmol，1.00當量）、吡啶（2.19 g，27.660 mmol，3.00當量）及DMF (30 mL)。將混合物在O
2氣氛下於60℃攪拌3 h，然後用乙酸乙酯(300 mL)稀釋。將混合物用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提以得到呈黃色油狀物之2-{4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（4.20 g，87%產率）。LCMS (ESI, m/z)：532 [M+H]
+。
7-( 三級丁氧基羰基)-2-(4- 羥基苯基)-6- 甲基-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（4.26 g，8.01 mmol，1.00當量）、NaOH（0.640 g，16.0 mmol，2.00當量）、EtOH (40 mL)及水(10 mL)。將混合物於60℃攪拌3 h，隨後減壓濃縮。將混合物用水(50 mL)稀釋，並將混合物之pH值用1 mol/L HCl（水溶液）調整至約6。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮以得到呈紅色固體之7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（2.20 g，71%產率）。LCMS (ESI, m/z)：390 [M+H]
+。
2-(4- 羥基苯基)-6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在250 mL圓底燒瓶中裝入7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（500 mg，1.28 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（342 mg，1.54 mmol，1.20當量）、DIEA（829 mg，6.42 mmol，5.00當量）、HOBT（208 mg，1.54 mmol，1.20當量）、EDCI（295 mg，1.54 mmol，1.20當量）、及DMF (10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (9:1)洗提以得到呈紫色油狀物之2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（650 mg，91%產率）。LCMS (ESI, m/z)：557 [M+H]
+。
2-{4-[(2R)-2- 羥基丙氧基] 苯基}-6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸酯 
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（350 mg，0.629 mmol，1.00當量）、(R)-環氧丙烷(2 mL)、K
2CO
3（260 mg，1.88 mmol，3.00當量）及CH
3CN (10 mL)。將混合物於80℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物用水(30 mL)稀釋。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (9:1)純化以得到呈黃色油狀物之2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（200 mg，52%產率）。LCMS (ESI, m/z)：615 [M+H]
+。
2-{4-[(2R)-2- 羥基丙氧基] 苯基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（200 mg，0.325 mmol，1.00當量）、TFA(2 mL)及DCM(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮以得到呈黃色油狀物之2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（205 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：515 [M-TFA+H]
+。
(6R*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2- 羥基丙氧基] 苯基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6 H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(55a) 及(6S*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2- 羥基丙氧基] 苯基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6 H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(55b) 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（205 mg，0.326 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（105 mg，0.391 mmol，1.20當量）、EDCI（75.1 mg，0.391 mmol，1.20當量）、HOBT（52.9 mg，0.391 mmol，1.20當量）、DIEA（210 mg，1.630 mmol，5.00當量）及DMF(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (10:1)純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：管柱：掌性PAK IE，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在30 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm，以得到最終產物。
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
55a)(第一洗提非鏡像異構物，31.7 mg，13%產率），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：765 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.77-8.74 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.15 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.64 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.41 (d,
J= 4.0 Hz, 3H), 1.26 (d,
J= 2.0 Hz, 3H)。
(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
55b)(第二洗提非鏡像異構物，39.7 mg，16%產率），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：765 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.77-8.74 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.15 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.64 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 1.41 (d,
J= 4.0 Hz, 3H), 1.26 (d,
J= 2.0 Hz, 3H)。
實例11
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]苯基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(71a)及(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]苯基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(71b)
N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基} 胺甲酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基硼酸（3.00 g，11.9 mmol，1.00當量）、2-氯嘧啶（1.64 g，14.3 mmol，1.20當量）、K
2CO
3（4.95 g，35.8 mmol，3.00當量）、Pd(PPh
3)
4（0.690 g，0.597 mmol，0.05當量）及1,4-二
烷(20 mL)。將溶液於100℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提以得到呈白色固體之N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（2.50 g，73%產率）。LCMS (ESI, m/z)：286 [M+H]
+。
1-[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲胺鹽酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（1.00 g，3.51 mmol，1.00當量）及氯化氫（20 mL，4 M的1,4-二
烷溶液）。將溶液在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮以得到呈白色固體之1-[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（0.770 g，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：186 [M+H-HCl]
+。
2-(4- 羥基苯基)-6- 甲基-3- 側氧基-1-((2-( 嘧啶-2- 基) 苄基) 胺甲醯基)-2,5,6,8- 四氫咪唑并[1,5-a] 吡 -7(3H)- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（500 mg，1.28 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（285 mg，1.284 mmol，1.00當量）、EDCI（320 mg，1.67 mmol，1.03當量）、HOBT（226 mg，1.67 mmol，1.30當量）、DIEA（830 mg，6.42 mmol，5.00當量）及DMF (8 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。將混合物用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (9:1)洗提以得到呈黄色固体之2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（550 mg，77%產率）。LCMS (ESI, m/z)：557 [M+H]
+。
6- 甲基-3- 側氧基-1-((2-( 嘧啶-2- 基) 苄基) 胺甲醯基)-2-(4-((R)-3,3,3- 三氟-2- 羥基丙氧基) 苯基)-2,5,6,8- 四氫咪唑并[1,5-a] 吡 -7(3H)- 羧酸三級丁酯 
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（280 mg，0.503 mmol，1.00當量）、(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷（84.6 mg，0.754 mmol，1.50當量）、K
2CO
3（208 mg，1.51 mmol，3.00當量）及CH
3CN (10 mL)。將混合物於80℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物用水(30 mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，经無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (9:1)純化以得到呈黃色固體之6-甲基-3-側氧基-1-((2-(嘧啶-2-基)苄基)胺甲醯基)-2-(4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-7(3H)-羧酸三級丁酯（230 mg，68%產率）。LCMS (ESI, m/z)：669 [M+H]
+。
6- 甲基-3- 側氧基-N-(2-( 嘧啶-2- 基) 苄基)-2-(4-((R)-3,3,3- 三氟-2- 羥基丙氧基) 苯基)-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-1-((2-(嘧啶-2-基)苄基)胺甲醯基)-2-(4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-7(3H)-羧酸三級丁酯（230 mg，0.325 mmol，1.00當量）、TFA(2 mL)及DCM (10 mL)。將混合物在空氣氛中在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈黃色油狀物之6-甲基-3-側氧基-N-(2-(嘧啶-2-基)苄基)-2-(4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（250 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：569 [M-TFA+H]
+。
(6R*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3- 三氟-2- 羥基丙氧基] 苯基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(71a) 及(6S*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3- 三氟-2- 羥基丙氧基] 苯基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(71b) 
在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-N-(2-(嘧啶-2-基)苄基)-2-(4-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（205 mg，0.300 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（96.9 mg，0.360 mmol，1.20當量）、EDCI（69.0 mg，0.360 mmol，1.20當量）、HOBT（48.7 mg，0.360 mmol，1.20當量）、DIEA（194 mg，1.500 mmol，5.00當量）及DMF (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (10:1)純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：掌性ART纖維素-SA，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內13% B至13% B；波長：254/220 nm，以得到最終產物。
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]苯基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
71a)（第一洗提非鏡像異構物，16.7 mg，6.8%產率），呈白色固体。LCMS (ESI, m/z)：819 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H) 4.26-4.18 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.71 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 1.41 (d,
J= 2.0 Hz, 3H)。
(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-2-{4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基]苯基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
71b)（第二洗提非鏡像異構物，22.3 mg，9.1%產率）。LCMS (ESI, m/z)：819 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d,
J= 4.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.68-4.56 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H) 4.26-4.18 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.71 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 1.41 (d,
J= 2.0 Hz, 3H)。
實例12
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(73a)及(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(73b)
2-(4- 碘苯基)-6- 甲基-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯 
在40 ml小瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（500 mg，1.54 mmol，1.00當量）、4-碘苯基硼酸（457 mg，1.84 mmol，1.20當量）、吡啶（267 mg，3.38 mmol，2.20當量）、Cu(OTf)
2（111 mg，0.307 mmol，0.200當量）及DMF (20 mL)。將混合物在O
2氣氛下於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:3)洗提以得到呈灰白色固体的2-(4-碘苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（730 mg，90%產率）。LCMS (ESI, m/z)：528 [M+H]
+。
1-( 苄基胺甲醯基)-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-碘苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（900 mg，1.71 mmol，1.00當量）、2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷二鹽酸鹽（631 mg，3.41 mmol，2.00當量)、Pd(OAc)
2（38.3 mg，0.171 mmol，0.10當量）、XPhos（163 mg，0.341 mmol，0.20當量）、Cs
2CO
3（3.34 g，10.2 mmol，6.00當量）及甲苯(20 mL)。將混合物在氮氣氣氛下於90℃攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈淺黃色固體之1-(苄基胺甲醯基)-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（660 mg，69%產率）。LCMS (ESI, m/z)：512 [M+H]
+。
1-( 乙氧基羰基)-6- 甲基-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸 
在室溫下在40 mL小瓶中裝入6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（650 mg，1.27 mmol，1.00當量）、MeOH (16 mL)、NaOH (102 mg，2.55 mmol，2.00當量）及水(4 mL)。將混合物於60℃攪拌3 h。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用HCl（1 mol/L的水溶液）調整至pH 7。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮以得到呈灰白色固體之1-(乙氧基羰基)-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸（770 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：484 [M+H]
+。
6- 甲基-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在40 mL小瓶中裝入7-(三級丁氧基羰基)-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（200 mg，0.414 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（110 mg，0.497 mmol，1.20當量）、DIEA（267 mg，2.07 mmol，5.00當量）、HOBT（83.8 mg，0.621 mmol，1.50當量）、EDCI（119 mg，0.621 mmol，1.50當量）及DMF (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈黃色固體之6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（110 mg，41%產率）。LCMS (ESI, m/z)：651 [M+H]
+。
6- 甲基-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（110 mg，0.169 mmol，1.00當量）、TFA (4 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，隨後減壓濃縮以得到呈淺黃色油狀物之6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（118 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：550 [M+H-TFA]
+。
(6R*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(73a) 及(6S*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-2-(4-{6- 甲基-2,6- 二氮雜螺[3.3] 庚烷-2- 基} 苯基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(73b) 
在40 mL小瓶中裝入6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（118 mg，0.177 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（57.2 mg，0.212 mmol，1.20當量）、EDCI（51.0 mg，0.265 mmol，1.50當量）、DIEA（68.7 mg，0.531 mmol，3.00當量）、HOBT（35.9 mg，0.265 mmol，1.50當量）及DMF(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (8:1)洗提以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：掌性PAK IE，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)—HPLC，流動相B：MeOH-HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm，以得到最終產物。
呈白色固體之(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
73a)（第一洗提，17.3 mg，12%產率）。LCMS (ESI, m/z)：801 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.83 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.75 (d,
J= 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.39 (m, 6H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.77 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 6.22-6.12 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.66 (d,
J= 18.9 Hz, 1H), 4.38 (qd,
J= 13.8, 6.2 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 12.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.40 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
呈白色固體之(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(4-{6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
73b)（17.2 mg，12%產率）。LCMS (ESI, m/z)：801 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3)
δ 8.83 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 8.75 (d,
J= 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.77 (t,
J= 6.2 Hz, 1H), 6.17 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.66 (d,
J= 18.9 Hz, 1H), 4.38 (qd,
J= 13.8, 6.2 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 5H), 3.43 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
實例13
7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-N-(2-(嗒
-3-基)苄基)-2-(4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-甲醯胺(85)並分離成其4種非鏡像異構物(85a)、(85b)、(85c)、及(85d)
(2-( 嗒 -3- 基) 苄基) 胺甲酸三級丁酯 
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基硼酸（2.00 g，7.96 mmol，1.00當量）、3-氯嗒
（1.37 g，11.9 mmol，1.50當量）、K
2CO
3（3.30 g，23.9 mmol，3.00當量）、Pd(PPh
3)
4（0.460 g，0.398 mmol，0.05當量）、H
2O (2 mL)及1,4-二
烷(20 mL)。將混合物在氮氣氣氛下於100℃攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯洗提以得到呈灰白色固體之N-{[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（2.10 g，92%產率）。LCMS (ESI,
m/z):286 [M+H]
+。
(2-( 嗒 -3- 基) 苯基) 甲胺鹽酸鹽 
將N-{[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（2.00 g，7.02 mmol，1.00當量）與HCl（氣體）（50 mL，4M的二
烷溶液）之混合物在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈灰白色固體之(2-(嗒
-3-基)苯基)甲胺鹽酸鹽（1.55，粗品）。LCMS (ESI,
m/z)：186 [M+H-HCl]
+。
2-(4- 羥基苯基)-6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嗒 -3- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（0.800 g，2.05 mmol，1.00當量）、(2-(嗒
-3-基)苯基)甲胺鹽酸鹽（0.455 g，2.05 mmol，1.00當量）、EDCI（0.512 g，2.67 mmol，1.30當量）、HOBT（0.361 g，2.67 mmol，1.30當量）、DIEA（1.33 g，10.3 mmol，5.00當量）及DMF (20 mL)。將混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將混合物用水(3 × 100 mL)洗滌、經無水Na
2SO
4乾燥、過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH:CH
2Cl
2(1:10)洗提以得到呈黄色固体之2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（400 mg，35%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：557 [M+H]
+。
6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嗒 -3- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-2-[4-(3,3,3- 三氟-2- 羥基-2- 甲基丙氧基) 苯基]-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（400 mg，0.719 mmol，1.00當量）、2-甲基-2-(三氟甲基)環氧乙烷（109 mg，0.863 mmol，1.20當量）、K
2CO
3（199 mg，1.44 mmol，2.00當量）及CH
3CN (10 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於80℃攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以乙酸乙酯純化以得到呈棕色固體之6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（305 mg，62%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：683 [M+H]
+。
6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嗒 -3- 基) 苯基] 甲基}-2-[4-(3,3,3- 三氟-2- 羥基-2- 甲基丙氧基) 苯基]-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在100 mL小瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-2-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（305 mg，0.447 mmol，1.00當量）、TFA (1 mL)及DCM (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈棕色油狀物之6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}-2-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（315 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：583 [M+H-TFA]
+。
7-(4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基)-6- 甲基-3- 側氧基-N-(2-( 嗒 -3- 基) 苄基)-2-(4-(3,3,3- 三氟-2- 羥基-2- 甲基丙氧基) 苯基)-2,3,5,6,7,8- 六氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 甲醯胺(85) 並分離成其4 種非鏡像異構物(85a) 、(85b) 、(85c) 、及(85d) 
在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嗒
-3-基)苯基]甲基}-2-[4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（311 mg，0.446 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（156 mg，0.580 mmol，1.30當量）、EDCI（1110 mg，0.580 mmol，1.30當量）、HOBT（78.4 mg，0.580 mmol，1.30當量）、DIEA（2880 mg，2.23 mmol，5.00當量）及DMF (8 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (10:1)純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：掌性PAK IF，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm，以得到產物(85-1)（第一洗提）及(85-2)（第二洗提）。將產物(85-1)藉由製備型掌性HPLC以下列條件管柱純化：掌性PAK IG，2×25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH
3-MeOH)，流動相B：EtOH；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm，以得到最終產物
(
85a)（第一洗提，13.0 mg，3.5%產率），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：833 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.09 (d,
J= 4.8 Hz, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.30 (m, 7H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85 (d,
J= 5.1 Hz 1H), 6.53 (d,
J= 8.7 Hz 2H), 5.11 (s, 1H), 4.66 (d,
J= 18.6 Hz, 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 1H), 1.41 (d,
J=4.5 Hz, 6H)。
(
85b)（第二洗提，13.0 mg，3.5%產率），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：833 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.15-8.90 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.30 (m, 7H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85 (d,
J= 5.1 Hz 1H), 6.53 (d,
J= 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (d,
J= 18.6 Hz 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 1.41 (d,
J=5.4 Hz, 6H)。
將產物(85-2)藉由製備型掌性HPLC以下列條件管柱純化：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，流動相B：MeOH: EtOH=1: 1--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在54 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm，以得到最終產物。
(
85c)（第一洗提，9 mg），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：833 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.15-8.90 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.30 (m, 7H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (d, J = 18.6 Hz 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 1H), 1.41 (d, J =4.5 Hz, 6H)。
(
85d)（第二洗提，10.5），呈白色固體。LCMS (ESI, m/z)：833 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 9.15-8.90 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.65-7.30 (m, 7H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (d, J = 18.6 Hz 1H), 4.45-4.20 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.15 (m, 3H), 1.41 (d, J =3.6 Hz, 6H)。
實例14
(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2-羥丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(91a)及(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2-羥丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(91b)
(R)-1-(5- 溴-1H- 吲唑-1- 基) 丙-2- 醇 
在100 mL圓底燒瓶中裝入5-溴-1H-吲唑（500 mg，2.54 mmol，1.00當量）、(R)-2-甲基環氧乙烷（177 mg，3.05 mmol，1.20當量）、Cs
2CO
3（2.48 g，7.61 mmol，3.00當量）及DMF (10 mL）。將混合物於90℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗提以得到呈淺黃色固體的(R)-1-(5-溴-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇（450 mg，69%產率）。LCMS (ESI, m/z)：255 [M+H]
+。
(R)-1-(5-(5,5- 二甲基-1,3,2- 二氧雜硼雜環己烷-2- 基)-1H- 吲唑-1- 基) 丙-2- 醇 
在250 mL圓底燒瓶中裝入(R)-1-(5-溴-1H-吲唑1-基)丙-2-醇（500 mg，1.960 mmol，1.00當量）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（885 mg，3.92 mmol，2.00當量）、KOAc（577 mg，5.88 mmol，3.00當量）、Pd(PPh
3)
2Cl
2（137 mg，0.196 mmol，0.10當量）及DMSO (10 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色油狀物的(R)-1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇（570 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：289 [M+H]
+。
2-(1-((R)-2- 羥基丙基)-1H- 吲唑-5- 基)-6- 甲基-3- 側氧基-2,5,6,8- 四氫咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7(3H)- 二羧酸7-( 三級丁基)1- 乙酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入(R)-1-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)丙-2-醇（0.570 g，2.59 mmol，1.00當量）、6-甲基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（1.01 g，3.11 mmol，1.20當量）、Cu(OTf)
2（0.940 g，2.59 mmol，1.00當量)、吡啶（0.610 g，7.77 mmol，3.00當量）及DMF (10 mL)。將混合物在氧氣氛中於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈淺黃色固體的2-(1-((R)-2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-1,7(3H)-二羧酸7-(三級丁基)1-乙酯（400 mg，31%產率）。LCMS (ESI, m/z):500 [M+H]
+。
7-( 三級丁氧基羰基)-2-{1-[(2S)-2- 羥基丙基] 吲唑-5- 基}-6- 甲基-3- 側氧基-5H, 6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸 
在100 mL小瓶中裝入2-(1-((R)-2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-2,5,6,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡
-1,7(3H)-二羧酸7-(三級丁基)1-乙酯（400 mg，0.800 mmol，1.00當量）、NaOH（80 mg，2.00 mmol，2.50當量）、H
2O (5 mL)及EtOH (20 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將混合物用水(50 mL)稀釋並用鹽酸(1.0 mol/L)中和至pH 7。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮以得到呈黃色油狀物的7-(三級丁氧基羰基)-2-(1-((R)-2-羥基丙基)-1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（350 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：472 [M+H]
+。
2-{1-[(2R)-2- 羥基丙基] 吲唑-5- 基}-6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
向100 mL小瓶中加入7-(三級丁氧基羰基)-2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（350 mg，0.742 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（198 mg，0.890 mmol，1.20當量）、EDCI（171 mg，0.890 mmol，1.20當量）、HOBT（120 mg，0.890 mmol，1.20當量）、DIEA（480 mg，3.71 mmol，5.00當量）及DMF (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (10:1)純化以得到呈黃色固體之2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（200 mg，42%產率）。LCMS (ESI, m/z):639 [M+H]
+。
2-{1-[(2R)-2- 羥基丙基] 吲唑-5- 基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（200 mg，0.313 mmol，1.00當量）、TFA (1 mL)及DCM(5 mL)。將混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈黃色油狀物的2-1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（205 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：539 [M-TFA+H]
+。
(6R*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2- 羥丙基] 吲唑-5- 基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(91a) 及(6S*)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2- 羥丙基] 吲唑-5- 基}-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(91b) 
在室溫下向40 mL小瓶加入2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（182 mg，0.278 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（89.9 mg，0.334 mmol，1.20當量）、EDCI（64.1 mg，0.334 mmol，1.20當量）、HOBT（45.2 mg，0.334 mmol，1.20當量）、DIEA（180 mg，1.39 mmol，5.00當量）及DMF(10 mL)。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC以CH
2Cl
2:MeOH (10:1)純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型掌性HPLC以下列條件純化：管柱：掌性PAK IF，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：11.5 mL/min；梯度：在26 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm，以得到最終產物。
呈白色固體之(6R*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(91a)（第一洗提，16.0 mg，7.3%產率）。LCMS (ESI, m/z)：789 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.43 (d,
J= 4.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H)。
呈白色固體之(6S*)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-{1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基}-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(91b)（第二洗提，19.7 mg，9.0%產率）。LCMS (ESI, m/z)：789 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87 (d,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.43 (d,
J= 4.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H)。
實例15
(6R*)-2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(93a)及(6S*)-2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(93b)
N-(5- 溴-2- 羥基苯基) 胺甲酸苄酯 
於0℃在250 mL圓底燒瓶中裝入2-胺基-4-溴酚（5.00 g，26.6 mmol，1.00當量）、氯甲酸苄酯（5.44 g，31.9 mmol，1.20當量）、碳酸氫鈉（6.70 g，79.8 mmol，3.00當量）、水(50 mL)、及四氫呋喃(100 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗提以得到呈粉紅色固體的N-(5-溴-2-羥基苯基)胺甲酸苄酯（5.11 g，60%產率）。LCMS (ESI, m/z)：322 [M+H]
+。
N-[2-( 苄氧基 )-5- 溴苯基 ] 胺甲酸苄酯 
於0℃在250 mL圓底燒瓶中裝入N-(5-溴-2-羥基苯基)胺甲酸苄酯（5.00 g，15.5 mmol，1.00當量）、BnBr（3.19 g，18.6 mmol，1.20當量）、碳酸鉀（6.43 g，46.6 mmol，3.00當量）及乙腈(130 mL)。將混合物在室溫下攪拌18 h，然後減壓濃縮。將反應用水(150 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:6)洗提以得到呈粉紅色固體的N-[2-(苄氧基)-5-溴苯基]胺甲酸苄酯（4.79 g，75%產率）。LCMS (ESI, m/z)：412 [M+H]
+。
4-( 苄氧基 )-3-{[( 苄氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 苯基硼酸 
在250 mL圓底燒瓶中裝入N-[2-(苄氧基)-5-溴苯基]胺甲酸苄酯（5.00 g，12.1 mmol，1.00當量)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（5.48 g，24.3 mmol，2.00當量)、Pd(dppf)Cl
2（0.890 g，1.21 mmol，0.10當量)、乙酸鉀（3.57 g，36.4 mmol，3.00當量)、及1,4-二
烷(150 mL)。將混合物於80℃攪拌過夜，減壓濃縮並用水(150 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由逆相層析術用下列條件純化：管柱：Agela C
18管柱，120 g；流動相A：水(0.05% TFA)，流動相B：ACN；流率：40 mL/min；梯度：在40 min內0% B至100% B；波長：220 nm，以得到呈白色固體之4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基硼酸（2.11 g，46%產率）。LCMS (ESI, m/z)：378 [M+H]
+。
2-[4-( 苄氧基)-3-{[( 苄氧基) 羰基] 胺基} 苯基]-6- 甲基-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入6-甲基-3-側氧基-2H,5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（1.00 g，3.07 mmol，1.00當量）、4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基硼酸（1.39 g，3.69 mmol，1.20當量）、Cu(OTf)
2（1.11 g，3.07 mmol，1.00當量）、吡啶（0.729 g，9.22 mmol，3.00當量）及DMF (50 mL)。將混合物在氧氣氣氛下於70℃攪拌3 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈粉紅色固體的2-[4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基]-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（1.34 g，66%產率）。LCMS (ESI, m/z)：657 [M+H]
+。
2-[4-( 苄氧基)-3-{[( 苄氧基) 羰基] 胺基} 苯基]-7-( 三級丁氧基羰基)-6- 甲基-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸 
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入2-[4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基]-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（1.00 g，1.52 mmol，1.00當量）、氫氧化鈉（0.120 g，3.05 mmol，2.00當量）、水(20 mL)及MeOH (40 mL)。將混合物於60℃攪拌2小時並以鹽酸水溶液(1 mol/L)酸化至pH 6。藉由過濾收集沉澱的固體，並用水(3 × 50 mL)洗滌。將所得固體乾燥以得到呈橘色固體的2-[4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基]-7-(三級丁氧基羰基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（312 mg，33%產率）。LCMS (ESI, m/z)：629 [M+H]
+。
2-[4-( 苄氧基)-3-{[( 苄氧基) 羰基] 胺基} 苯基]-6 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-[4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基]-7-(三級丁氧基羰基)-6-甲基-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（1.00 g，1.59 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（424 mg，1.91 mmol，1.20當量）、EDCI（457 mg，2.39 mmol，1.50當量）、HOBT（322 mg，2.39 mmol，1.50當量）、DIEA（1.03 g，7.96 mmol，5.00當量）及DMF (40 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(3:2)洗提以得到呈棕色固體的2-[4-(苄氧基)-3-{[(苄氧基)羰基]胺基}苯基]-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（605 mg，48%產率）。LCMS (ESI, m/z)：796 [M+H]
+。
2-(3- 胺基-4- 羥基苯基)-6 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(3-{苄基[(苄氧基)羰基]胺基}-4-(苄氧基)苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（500 mg，0.564 mmol，1.00當量）、10% Pd/C (60 mg)及乙酸乙酯(50 mL)。將混合物在氫氣氛下（2大氣壓至3大氣壓）於60℃攪拌2天。將固體濾出，並將濾餅用乙酸乙酯(3 × 50 mL)洗滌。將濾液減壓濃縮以得到呈黃色固體的2-(3-胺基-4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（173 mg，54%產率）。LCMS (ESI, m/z)：572 [M+H]
+。
2-(2- 胺基-1,3- 苯并 唑-5- 基)-6- 甲基-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(3-胺基4-羥基苯基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（110 mg，0.192 mmol，1.00當量）、1-(咪唑-1-碳醯亞胺基)咪唑（62.0 mg，0.384 mmol，2.00當量）、ZnCl
2（13.1 mg，0.10 mmol，0.50當量）及四氫呋喃(50 mL)。將溶液在氮氣氣氛下回流過夜。將反應用水(10 mL)淬熄。將混合物減壓濃縮，然後用水(100 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC用二氯甲烷:甲醇(10:1)純化以得到呈黃色固體的2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（83.0 mg，72%產率）。LCMS (ESI, m/z)：597 [M+H]
+。
2-(2- 胺基-1,3- 苯并 唑-5- 基)-6 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（83.0 mg，0.139 mmol，1.00當量）、二氯甲烷(30 mL)及三氟乙酸(6 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈黃色油狀物的2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（88.6 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：497 [M+H-TFA]
+。
(6R*)-2-(2- 胺基-1,3- 苯并 唑-5- 基)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(93a) 及(6S*)-2-(2- 胺基-1,3- 苯并 唑-5- 基)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-6- 甲基-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-4- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺(93b) 
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（88.6 mg，0.145 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（46.8 mg，0.174 mmol，1.20當量）、EDCI（41.7 mg，0.217 mmol，1.50當量）、HOBT（29.4 mg，0.217 mmol，1.50當量）、DIEA（93.7 mg，0.725 mmol，5.00當量）及DMF (20 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜。將反應用水(60 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用飽和氯化鈉溶液（3×30 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(9:1)洗提以得到粗產物。藉由製備型掌性HPLC分離產物：管柱：管柱：掌性PAK IF，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：11 mL/min；梯度：在32 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm，以得到最終產物。
呈棕色固體之(6R*)-2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
93a)（第一洗提，5.9 mg，5.5%產率）。LCMS (ESI, m/z)：747 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.77-8.62 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.34 (m, 6H), 7.22 (d,
J= 1.7 Hz, 1H), 6.88 (q,
J= 8.5 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.66 (d,
J= 19.1 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.87 (d,
J= 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 1.43 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
(6S*)-2-(2-胺基-1,3-苯并
唑-5-基)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-4-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(
93b)（第二洗提，4.7 mg，4.3%產率）。LCMS (ESI, m/z)：747 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.78-8.63 (m, 2H), 7.82 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.33 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.01-6.81 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.66 (d,
J= 18.8 Hz, 1H), 4.29 (td,
J= 14.0, 6.1 Hz, 2H), 3.87 (d,
J= 12.9 Hz, 1H), 3.73 (d,
J= 12.3 Hz, 1H), 1.43 (d,
J= 6.9 Hz, 3H)。
實例16
6-(苄氧基甲基)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(130)
6- 氯-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸乙酯
將6-氯-3-側氧基-2H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（5.00 g，20.7 mmol，1.00當量）、4-環丙氧基苯基硼酸（3.68 g，20.7 mmol，1.00當量）、吡啶（8.18 g，103 mmol，5.00當量）及Cu(OAc)
2（3.76 g，20.7 mmol，1.00當量）在DMF (50 mL)中之混合物在O
2氣氛下於60℃攪拌2 h。將反應用水(500 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取。將有機層合併，用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色固體的6-氯-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（2.1 g，27%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：374 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸乙酯
將6-氯-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（1.60 g，4.28 mmol，1.00當量）、[(苄氧基)甲基]三氟-λ4-硼烷鉀（1.27 g，5.56 mmol，1.30當量）、雙(金剛烷-1-基)(丁基)磷烷（0.310 g，0.856 mmol，0.20當量）、Pd(OAc)
2（0.190 g，0.856 mmol，0.20當量）、Cs
2CO
3（4.18 g，12.8 mmol，3.00當量)、H
2O (3 mL)及1,4-二
烷(15 mL)在氮氣氣氛下於130℃用微波輻射輻射3 h，隨後減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈黃色固體的6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（330 mg，17%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：460 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯
在氮氣氣氛下於0℃向6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（330 mg，0.718 mmol，1.00當量）於MeOH (10 mL)中之經攪拌混合物中分批加入NaBH
4（272 mg，7.18 mmol，10.0當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中加入NaHCO
3（302 mg，3.59 mmol，5.00當量）及(Boc)
2O（784 mg，3.59 mmol，5.00當量）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物用水（50 mL）淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（乙酸乙酯：石油醚=2:3）以得到呈黃色固體的6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（200 mg，49%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：564 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-7-( 三級丁氧基羰基)-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（200 mg，0.355 mmol，1.00當量）、H
2O (10 mL)及NaOH（28.4 mg，0.710 mmol，2.00當量）。將混合物於60℃攪拌過夜。將混合物用乙酸酸化至pH 4。將混合物用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（乙酸乙酯：石油醚=1:1）純化以得到呈黃色固體的6-[(苄氧基)甲基]-7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（150 mg，79%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：536 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯
在50 mL圓底燒瓶中裝入6-[(苄氧基)甲基]-7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（150 mg，0.280 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（62.1 mg，0.280 mmol，1.00當量）、EDCI（69.9 mg，0.364 mmol，1.30當量）、HOBT（49.2 mg，0.364 mmol，1.30當量）、DIEA（109 mg，0.841 mmol，3.00當量）及DMF (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（CH
2Cl
2:MeOH=10:1）純化以得到呈白色固體的6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（122 mg，62%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：703 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺
在室溫下在40 mL小瓶中加入6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（122 mg，0.174 mmol，1.00當量）、TBSOTf（459 mg，1.74 mmol，10.0當量）、2,6-二甲吡啶（186 mg，1.74 mmol，10.0當量）及DCM (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min，然後減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈黃色固體的6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺（90 mg，86%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：603 [M+H]
+。
6-[( 苄氧基) 甲基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺
將6-[(苄氧基)甲基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺（90.0 mg，0.149 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（48.2 mg，0.179 mmol，1.20當量）、HATU（68.1 mg，0.179 mmol，1.20當量）及DIEA（57.9 mg，0.447 mmol，3.00當量）於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XBridge製備型苯基OBD管柱，19×150 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3+0.1%NH
3.H
2O)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：在7 min內55% B至68% B；波長：220 nm，以得到呈白色固體的6-[(苄氧基)甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺（42.0 mg，33%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：853 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (s, 2H), 8.10 (d,
J= 4.2 Hz, 1H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.43 (d,
J= 8.3 Hz, 4H), 7.31 (t,
J= 8.4 Hz, 4H), 7.18 (d,
J= 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d,
J= 8.4 Hz, 3H), 6.72 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 4.64-4.36 (m, 6H), 3.98-3.43 (m, 6H), 0.71 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H)。
實例17
7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-(羥基甲基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(131)
將6-[(苄氧基)甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(130)（13.0 mg，0.0150 mmol，1.00當量）及CF
3COOH (1 mL)之混合物於60℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：XSelect CSH製備型C
18OBD管柱，19×250 mm，5 µm；流動相A：水(10 mmol/L NH
4HCO
3)，流動相B：ACN；流率：25 mL/min；梯度：在10 min內55% B至68% B；波長：254 nm，以得到呈白色固體的7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-環丙氧基苯基)-6-(羥基甲基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(131)（4.40 mg，37%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：763 [M+H]
+。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8.64-8.51 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.89-7.73 (m, 2H), 7.85-7.79 (m, 4H), 7.16 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 7.06 (d,
J= 8.6 Hz, 4H), 6.70 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 4.51-4.39 (m, 4H), 3.98-3.43 (m, 9H), 1.25 (s,5H), 0.88 (s,1H), 0.71-0.69 (m, 2H), 0.57 (s, 2H)。
實例18
7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-(嗎啉甲基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-甲醯胺(132)並分離成其鏡像異構物外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-(嗎啉甲基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(132a)及外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-(嗎啉甲基)-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(132b)
132
2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯
在氮氣下在100 mL微波管中裝入6-氯-2-(4-環丙氧基苯基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（600 mg，1.60 mmol，1.00當量）、4-[(三氟-λ4-硼烷基)甲基]嗎啉鉀（664 mg，3.21 mmol，2.00當量）、1,4-二
烷(30 mL)、Cs
2CO
3（1046 mg，3.21 mmol，2.00當量）、Pd(OAc)
2（18.0 mg，0.0800 mmol，0.05當量）、水(10 mL)及雙(金剛烷-1-基)(丁基)磷烷（57.6 mg，0.161 mmol，0.10當量）。將混合物於130℃用微波輻射輻射3 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色固體的2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（300 mg，42%產率）。LCMS (ESI, m/z)：439 [M+H]
+。
2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1,7- 二羧酸7- 三級丁基1- 乙酯
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸乙酯（300 mg，0.684 mmol，1.00當量）、Boc
2O（298 mg，1.37 mmol，2.00當量）及甲醇(50 mL)。將NaBH
4（77.7 mg，2.05 mmol，3.00當量）於0℃分批加入。將溶液在室溫下攪拌2 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈白色固體的2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（200 mg，53%產率）。LCMS (ESI, m/z)：543 [M+H]
+。
7-( 三級丁氧基羰基)-2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧酸
在40 mL小瓶中裝入2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1,7-二羧酸7-三級丁基1-乙酯（200 mg，0.369 mmol，1.00當量）、NaOH（29.5 mg，0.738 mmol，2.00當量）、水(10 mL)及甲醇(10 mL)。將溶液於60℃攪拌2 h，然後用水(50 mL)稀釋。將混合物之pH值用HCl（1 mol/L的水溶液）調整至4。將水相用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並減壓濃縮以得到呈白色固體的7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（150 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：515 [M+H]
+。
2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-1-({[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基} 胺甲醯基)-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -7- 羧酸三級丁酯
在40 mL小瓶中裝入7-(三級丁氧基羰基)-2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧酸（150 mg，0.292 mmol，1.00當量）、1-[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲胺鹽酸鹽（71.1 mg，0.321 mmol，1.10當量）、HOBT（59.1 mg，0.438 mmol，1.50當量)、EDCI（83.8 mg，0.438 mmol，1.50當量）、DIEA（151 mg，1.17 mmol，4.00當量）及DMF (10 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水（3×100 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈白色固體的2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（100 mg，50%產率）。LCMS (ESI, m/z)：682 [M+H]
+。
2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,7H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺三氟乙酸鹽
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-1-({[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-7-羧酸三級丁酯（100 mg，0.147 mmol，1.00當量）、二氯甲烷(20 mL)及三氟乙酸(5 mL)。將溶液在室溫下攪拌3 h，然後減壓濃縮以得到呈淺黃色固體的2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（100 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：582 [M+H-TFA]
+。
外消旋(6R)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺及外消旋(6S)-7-[4- 溴-3-( 三氟甲基) 苯甲醯基]-2-(4- 環丙氧基苯基)-6-( 嗎啉-4- 基甲基)-3- 側氧基-N-{[2-( 嘧啶-2- 基) 苯基] 甲基}-5H,6H,8H- 咪唑并[1,5-a] 吡 -1- 羧醯胺
在40 mL小瓶中裝入2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺三氟乙酸鹽（100 mg，0.144 mmol，1.00當量）、4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸（47.5 mg，0.176 mmol，1.22當量）、HOBT（23.9 mg，0.176 mmol，1.22當量）、EDCI（33.8 mg，0.176 mmol，1.22當量）、DIEA（76.0 mg，0.588 mmol，4.08當量）及DMF (10 mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（乙酸乙酯：石油醚=3:1）純化以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC以下列條件純化：管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2×25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH
3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm，以得到
外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(132a)（第一洗提，22.5 mg，18%產率）。LCMS (ESI, m/z)：832 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 8.18-8.06 (m, 1H), 7.98-7.80 (m, 2H), 7.45 (d,
J= 4.2 Hz, 4H), 7.17 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.13-6.93 (m, 3H), 6.70 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.47 (m 3H), 3.98 (d,
J= 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 5H), 3.43 (s, 1H), 2.70-2.50 (m, 5H), 0.71 (d,
J= 6.3 Hz, 2H), 0.57 (s, 2H)。
外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-(4-環丙氧基苯基)-6-(嗎啉-4-基甲基)-3-側氧基-N-{[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基}-5H,6H,8H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺(132b)（第二洗提，23.8 mg，19%產率）。LCMS (ESI, m/z)：832 [M+H]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.59 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 8.18-8.05 (m, 1H), 7.96-7.78 (m, 2H), 7.45 (d,
J= 3.8 Hz, 4H), 7.17 (t,
J= 4.9 Hz, 1H), 7.13-6.90 (m, 3H), 6.70 (d,
J= 8.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.87-4.32 (m, 3H), 3.98 (d,
J= 13.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 5H), 3.43 (s, 1H), 3.02-2.33 (m, 5H), 0.71 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 0.58 (s, 2H)。
實例19
中間體I-1至I-8
中間體I-1之合成
在40 mL小瓶中裝入5-溴-1H-吲唑（500 mg，2.54 mmol，1.00當量）、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯（706 mg，3.05 mmol，1.20當量）、K
2CO
3（701 mg，5.08 mmol，2.00當量)及DMF (20 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:9)洗提以得到呈白色固體的5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑（520 mg，73%產率）。LCMS (ESI, m/z)：279 [M+H]
+。
在40 mL小瓶中裝入5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑（400 mg，1.43 mmol，1.00當量）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（971 mg，4.30 mmol，3.00當量）、Pd(dppf)Cl
2（105 mg，0.143 mmol，0.100當量）、DMSO (20 mL)及AcOK（422 mg，4.30 mmol，3.00當量）。將混合物在氮氣氣氛中於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:8)洗提以得到呈白色固體的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑（280 mg，63%產率）。LCMS (ESI, m/z)：313 [M+H]
+。
中間體I-2之合成
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基硼酸（3.00 g，11.9 mmol，1.00當量）、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶（3.27 g，17.9 mmol，1.50當量）、Pd(PPh
3)
4（0.69 g，0.597 mmol，0.05當量）、碳酸鉀（3.30 g，23.9 mmol，2.00當量）及1,4-二
烷(150 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於100℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將反應用水(100 mL)淬熄，並用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提以得到呈白色固體的N-({2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)胺甲酸三級丁酯（1.80 g，42%產率）。LCMS (ESI, m/z)：354 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入N-({2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基}甲基)胺甲酸三級丁酯（1.80 g，5.09 mmol，1.00當量）、在1,4-二乙二醇(60 mL)中的4.0 M的氯化氫溶液。將溶液在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈白色固體的1-{2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基}甲胺鹽酸鹽（1.45 g，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：254 [M+H-HCl]
+。
中間體I-3之合成
將3-溴-1H-吡唑（5.00 g，34.0 mmol，1.00當量）、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（11.8 g，51.0 mmol，1.50當量）與碳酸鉀（9.40 g，68.0 mmol，2.00當量）在DMF (50 mL)中之混合物於60℃攪拌過夜。將反應用水(300 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷（3×200 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(5:1)洗提以得到呈淺黃色油狀物的3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑（3.80 g，49%產率）。LCMS (ESI, m/z)：229 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑（3.80 g，16.6 mmol，1.50當量）、2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基硼酸（2.78 g，11.1 mmol，1.00當量）、Pd(PPh
3)
4（1.28 g，1.11 mmol，0.100當量)及K
2CO
3（3.06 g，22.1 mmol，2.00當量）、1,4-二
烷(20 mL)及水(1 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於100℃攪拌過夜。將反應用水(80 mL)淬熄。將混合物用二氯甲烷（3×200 mL）萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(5:1)洗提以得到呈黃色油狀物的N-({2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基}甲基)胺甲酸三級丁酯（3.08 g，78%產率）。LCMS (ESI, m/z)：356 [M+H]
+。
將N-({2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基}甲基)胺甲酸三級丁酯（980 mg，0.844 mmol，1.00當量）與HCl（氣體）(10 mL，4 M的1,4-二
烷溶液）之混合物在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈淺黃色油狀物的1-{2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基}甲胺鹽酸鹽（1.06 g，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：256 [M+H-HCl]
+。
中間體I-4之合成
在100 mL圓底燒瓶中裝入5-溴-1H-吲唑（880 mg，4.47 mmol，1.00當量）、(2R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷（500 mg，4.47 mmol，1.00當量）、K
2CO
3（1.85 g，13.4 mmol，3.00當量）及DMF (20 mL）。將混合物於90℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈淺黃色固體的(2R)-3-(5-溴吲唑-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇（750 mg，54%產率）。LCMS (ESI, m/z)：309 [M+H]
+。
在250 mL圓底燒瓶中裝入(2R)-3-(5-溴吲唑-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇（550 mg，1.78 mmol，1.00當量）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（804 mg，3.56 mmol，2.00當量）、Pd(pph
3)
2Cl
2（125 mg，0.178 mmol，0.10當量）、KOAc（524 mg，5.34 mmol，3.0當量)及DMSO (10 mL)。將混合物在氮氣氣氛中於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色油狀物的(R)-3-(5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇（450 mg，74%產率）。LCMS (ESI, m/z)：343 [M+H]
+。
中間體I-5之合成
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入4-溴-1-氟-2-硝基苯（6.00 g，27.2 mmol，1.00當量）、DMF (24 mL)及2,2,2-三氟乙胺（8.10 g，81.7 mmol，3.00當量）。將混合物於100℃攪拌2天。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水（3×10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色固體的4-溴-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺（8.00 g，98%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：299 [M+H]
+。
將4-溴-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺（8.00 g，26.7 mmol，1.00當量）、鐵（14.9 g，267 mmol，10.0當量）與氯化銨（5.72 g，107 mmol，4.00當量）在EtOH (80 mL)及水(10 mL)中之混合物於80℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物藉由逆快速層析法用以下條件純化：管柱：Agela C
18管柱，120 g；流動相：乙腈水溶液，在50 min內0%至100%的梯度；偵測器：UV 254 nm，以得到呈黃色固體的4-溴-N1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺（6.50 g，90%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：269 [M+H]
+。
於0℃向4-溴-N1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺（4.50 g，16.7 mmol，1.00當量）在DMF (50 mL)中之經攪拌混合物中加入亞硝酸三級丁酯（3.45 g，33.4 mmol，2.00當量）。將混合物於80℃攪拌2 h。將反應用水(250 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用甲醇：二氯甲烷(1:10)洗提以得到呈黃色固體的5-溴1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3-苯并三唑（3.20 g，68%產率）。LCMS (ESI,
m/z)：280 [M+H]
+。
將5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3-苯并三唑（3.20 g，11.4 mmol，1.00當量）、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷（12.9 g，57.2 mmol，5.00當量）、Pd(PPh
3)
2Cl
2（0.800 g，1.14 mmol，0.10當量）、乙酸鉀（3.36 g，34.2 mmol，3.00當量）及DMSO (100 mL)的混合物在氮氣氣氛中於60℃攪拌過夜。將反應用水(500 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×500 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗提以得到呈白色固體的5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑（2.10 g，58%產率）。LCMS (ESI, m/z)：314 [M+H]
+。
中間體I-6之合成
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-氟苯甲腈（1.00 g，8.26 mmol，1.00當量）、4-(三氟甲基)-1H-吡唑（1.12 g，8.26 mmol，1.00當量）、碳酸銫（5.38 g，16.5 mmol，2.00當量）及DMF (10 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗提以得到呈白色固體的2-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈（1.50 g，76%產率）。LCMS (ESI, m/z)：238 [M+H]
+。
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈（1.10 g，4.64 mmol，1.00當量）、雷尼Ni (100 mg)及EtOH (50 mL)。將混合物在氫氣氛下（2大氣壓至3大氣壓）於60℃攪拌過夜。將固體濾出，並將濾餅用EtOH（3×50 mL）洗滌。將濾液減壓濃縮以得到呈無色油狀物的(2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺（1.00 g，89%產率）。LCMS (ESI, m/z)：242 [M+H]
+。
中間體I-7之合成
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-(胺基甲基)苯甲酸甲酯（2.00 g，12.1 mmol，1.00當量）、Et
3N（2.45 g，24.2 mmol，2.00當量）、Boc
2O（5.28 g，24.2 mmol，2.00當量）及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×50 mL）洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗提以得到呈白色固體的2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯（1.02 g，32%產率）。LCMS (ESI, m/z)：266 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入2-{[(三級丁氧基羰基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯（1.50 g，5.65 mmol，1.00當量）、水合肼（0.448 g，8.96 mmol，1.58當量）及MeOH (10 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提以得到呈無色油狀物的N-{[2-(肼羰基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（1.02 g，67%產率）。LCMS (ESI, m/z)：266 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入N-{[2-(肼羰基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（1.10 g，4.15 mmol，1.00當量）及二乙氧基(甲氧基)甲烷(5 mL)。將混合物於130℃攪拌過夜。將反應用水(20 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:2)洗提以得到呈無色油狀物的N-{[2-(1,3,4-
二唑-2-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（500 mg，44%產率）。LCMS (ESI, m/z)：276 [M+H]
+。
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中加入N-{[2-(1,3,4-
二唑-2-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（300 mg，1.09 mmol，1.00當量）、TFA (4 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在室溫下攪拌3 h，然後減壓濃縮以得到呈無色油狀物的1-[2-(1,3,4-
二唑-2-基)苯基]甲胺三氟乙酸鹽（310 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：266 [M+H-TFA]
+。
中間體I-8之合成
在室溫下在100 mL圓底燒瓶中裝入2-溴苯甲醯肼（10.0 g，46.5 mmol，1.00當量）、氯甲酸苯酯（10.9 g，69.8 mmol，1.50當量）、Et
3N（9.42 g，93.0 mmol，2.00當量）及THF (100 mL)。將混合物於0℃攪拌4 h，然後減壓濃縮。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×500 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈黃色固體的N'-(2-溴苯甲醯基)-1-苯氧基甲醯肼（15.0 g，96%產率）。LCMS (ESI, m/z)：335 [M+H]
+。
在250 mL圓底燒瓶中裝入N'-(2-溴苯甲醯基)-1-苯氧基甲醯肼（15.0 g，44.8 mmol，1.00當量）、CH
3NH
2（16.8 g，179 mmol，4.00當量，33% w/w的MeOH溶液）及MeOH (50 mL)。將混合物於60℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將反應用水(200 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈白色固體的2-溴-N-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯甲醯胺（4.60 g，38%產率）。LCMS (ESI, m/z)：272 [M+H]
+。
在250 mL圓底燒瓶中裝入2-溴-N-[(甲基胺甲醯基)胺基]苯甲醯胺（4.60 g，16.8 mmol，1.00當量）、NaOH（1.34 g，33.6 mmol，2.00當量）及H
2O (50 mL)。將混合物於100℃攪拌過夜，然後減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(1:1)洗提以得到呈白色固體的5-(2-溴苯基)-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-酮（3.80 g，88%產率）。LCMS (ESI, m/z)：254 [M+H]
+。
在100 mL小瓶中裝入5-(2-溴苯基)-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-酮（3.80 g，15.0 mmol，1.00當量）、Pd(PPh
3)
4（867 mg，0.75 mmol，0.05當量）、Zn(CN)
2（3.51 g，30.0 mmol，2.00當量）及DMF (10 mL)。將混合物於180℃用微波輻射2 h。將反應用水(100 mL)淬熄。將混合物用乙酸乙酯（3×500 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用CH
2Cl
2:MeOH (10:1)洗提以得到呈白色固體的2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈（1.01 g，34%產率）。LCMS (ESI, m/z)：201 [M+H]
+。
在室溫下在250 mL圓底燒瓶中裝入2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲腈（1.01 g，5.05 mmol，1.00當量）、LiAlH
4（960 mg，25.3 mmol，5.00當量）及THF (100 mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用冰/水(960 mg)、30% NaOH（水溶液，2.88 g）及水(960 mg)淬熄。將固體濾出，並將濾餅用THF（3×100 mL）洗滌。將濾液減壓濃縮以得到呈白色固體的5-[2-(胺基甲基)苯基]-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-酮（600 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：205 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入5-[2-(胺基甲基)苯基]-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-酮（600 mg，2.94 mmol，1.00當量）、(Boc)
2O（1.28 g，5.88 mmol，2.00當量）、Et
3N（595 mg，5.88 mmol，2.00當量）及DCM (50 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應用水(50 mL)淬熄。將混合物用DCM（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×200 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用乙酸乙酯：石油醚(3:1)洗提以得到呈白色固體的N-{[2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（300 mg，34%產率）。LCMS (ESI, m/z)：305 [M+H]
+。
在100 mL圓底燒瓶中裝入N-{[2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基}胺甲酸三級丁酯（300 mg，0.984 mmol，1.00當量）、TFA (5 mL)及DCM (20 mL)。將混合物在空氣氣氛下在室溫下攪拌2 h，然後減壓濃縮以得到呈黃色油狀物的5-[2-(胺基甲基)苯基]-4-甲基-2H-1,2,4-三唑-3-酮三氟乙酸鹽（310 mg，粗品）。LCMS (ESI, m/z)：205 [M-TFA+H]
+。
實例20
表A中提供之化合物4至18係使用實例1至9之中間體及/或方案，使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法及條件合成的。鏡像異構物係藉由使用表B中所述之條件C1至C14進行製備型掌性HPLC獲得的，鏡像異構物(a)係第一洗提鏡像異構物，鏡像異構物(b)係第二洗提化合物。
表A
表B：用於外消旋混合物之掌性分離的條件
實例17
| 化合物 | 結構 | 名稱 | LCMS [M+H] + | 1H NMR |
| 4 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
 | 725.1 | (300 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 3H), 7.61-7.31 (m, 8H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.51-6.37 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.65 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.53-4.28 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H) |
| 5a |  | (6S*)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(5-甲基-1,3,4-
 | 710 | (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ ppm 0.65-0.70 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.83 (hept , J = 3.0 Hz, 1H), 4.41-4.68 (m, 4H), 5.16 (brs, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H) |
| 6 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(4-甲基吡唑-1-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 716.95 | (300 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 5H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz 1H), 5.86-4.79 (m, 2H), 4.60 (d, J = 18.0 Hz 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz 2H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz 1H), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.39 (t, J = 9.15 Hz 3H), 0.86 -0.68 (m, 4H)。 |
| 7 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| 715.2 | (300 MHz, CDCl 3) δ 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74-7.54 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.24-7.09 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.65-4.90 (m, 2H), 4.65 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 8.6, 7.9 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.47 (dq, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.77-0.64 (m, 2H), 0.62-0.51 (m, 2H) |
| 8 | | N-[[2-(6-胺基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 729.95 | (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz 2H), 6.54 (s, 1H), 5.62-5.15 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.62 (d, J = 19.2 Hz 1H), 4.44-4.20 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.80-0.60 (m, 4H) |
| 9 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 715.25 | (400 MHz, CDCl 3) δ 8.89-8.72 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.22-7.08 (m, 3H), 6.90-6.75 (m, 3H), 6.29-4.88 (m, 2H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.61-0.50 (m, 2H) |
| 10 | | N-[[2-(6-胺基嗒
| 730.2 | (300 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.90 (q, J = 9.3, 8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60-4.88 (m, 4H), 4.63 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 3.53 (tt, J = 6.2, 2.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79-0.52 (m, 4H) |
| 11 | | N-[[2-(2-胺基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 730.1 | (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.50-7.31 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10 (t, J = 4.3 Hz 2H), 6.77 (t, J = 4.5 Hz 3H), 6.31 (t, J = 5.7 Hz 1H), 5.70-5.10 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.75-4.32 (m, 3H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.59 -3.46 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz 3H), 0.80-0.54 (m, 4H)。 |
| 12 | | 7-(4-溴-3-甲基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 695.15 | (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (t, J = 11.1 Hz 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.59-7.40 (m, 5H), 7.34 (d, J = 1.4 Hz 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.90-6.70 (m, 3H), 6.20-4.80 (m, 2H), 4.60 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.45 -4.21 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz 1H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz 3H), 0.80 -0.50 (m, 4H)。 |
| 13 | | 7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 748.95 | (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (t, J = 6.0 Hz 2H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz 2H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz 2H), 6.87 (t, J = 6.0 Hz 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz 2H), 5.74-4.80 (m, 2H), 4.65 (d, J = 18.9 Hz 1H), 4.60 -4.26 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.76 -0.66 (m, 2H), 0.62 -0.50 (m, 2H) |
| 14a | | (6R*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-2-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 764.3 | (300 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25 C 7.11 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.61 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.93-3.57 (m, 4H), 3.49-3.25 (m, 2H), 2.80 (td, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.53-2.34 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H) |
| 14b | (6S*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-2-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 764.1 | (300 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.61 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.96-3.58 (m, 4H), 3.58-3.29 (m, 2H), 2.80 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 11.7, 10.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H) | |
| 15a | | (6R*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 758.25 | (300 MHz, , CDCl 3) δ 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.82-4.89 (s, 2H), 4.53-4.22 (m, 2H), 4.10-3.79 (m, 2H), 3.67 (td, J = 16.1, 15.3, 6.4 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.55 (td, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H) |
| 15b | (6S*)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-[4-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-基]苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 758.25 | (300 MHz, , CDCl 3) δ 8.84 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.40 (m, 6H), 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.57-5.12 (s, 2H), 4.49-4.27 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 11.4 Hz, 3H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) | |
| 16 | | 7-[4-溴-3-(二氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 730.95 | (400 MHz, , CDCl 3) δ 8.77 (t, J = 11.2 Hz 2H), 7.73 (t, J = 12.2 Hz 2H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz 2H), 7.09-6.74 (m, 4H), 6.20-4.76 (m, 2H), 4.64 (d, J = 19.6 Hz 1H), 4.50 -4.26 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.5 Hz 1H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz 1H), 3.58-3.40 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.80 -0.68 (m, 2H), 0.64 -0.55 (m, 2H) |
| 17 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-甲氧基吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 733.15 | (400 MHz, , CDCl 3) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz 1H), 7.38 -7.29 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.0 Hz 2H), 6.62 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.95-4.88 (m, 2H), 4.59 (d, J = 18.6 Hz 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz 2H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.72 -3.52 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.85 -0.60 (m, 4H) |
| 18 | | 7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(1-甲基咪唑-4-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| 717.1 | (300 MHz, , CDCl 3) δ 7.71 C 7.56 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 C 7.10 (m, 6H), 7.07 C 6.88 (m, 3H), 5.54 C 5.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 C 3.57 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 C 0.65 (m, 4H) |
| 化合物 | 方法名稱 | 方法描述 | 滯留時間 |
| 4a 4b | C1 | 管柱：掌性PAK IG，2*25 cm，5 µm，流動相A：Hex:DCM=1:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：30 min內20 B至20 B | RT1：16.8 RT2：24.3 |
| 6a 6b | C2 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：18 mL/min；梯度：18 min內50 B至50 B | RT1：12.078 RT2：15.939 |
| 7a 7b | C3 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：18 mL/min；梯度：15 min內10 B至10 B | RT1：10.156 RT2：12.623 |
| 8a 8b | C4 | 管柱：掌性PAK ID，3*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=1:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：35 mL/min；梯度：14 min內50 B至50 B | RT1：9.8 RT2：12.2 |
| 9a 9b | C5 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH；流率：18 mL/min；梯度：15 min內50 B至50 B | |
| 10a 10b | C6 | 管柱：掌性PAK IF，5*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：44 min內25 B至25 B | RT1：18.568 RT2：25.367； |
| 11a 11b | C7 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：MeOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：10 min內50 B至50 B | RT1：7.116 RT2：8.048； |
| 12a 12b | C8 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：18 mL/min；梯度：15 min內50 B至50 B | RT1：10.941 RT2：13.071 |
| 13a 13b | C9 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：17 min內30 B至30 B | RT1：11.516 RT2：14.745 |
| 14a 14b | C10 | 管柱：掌性PAK ID，3*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=1:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：40 mL/min；梯度：16 min內50 B至50 B | RT1：9.5 RT2：12.8 |
| 15a 15b | C11 | 管柱：掌性PAK ID，3*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=1:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：29 mL/min；梯度：25 min內50 B至50 B | RT1：16.093 RT2：21.392 |
| 16a 16b | C12 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：21 min內50 B至50 B | RT1：13.89 RT2：19.413 |
| 17a 17b | C13 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 um；流動相A：Hex:DCM=1:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：17 mL/min；梯度：14 min內50 B至50 B | RT1：7.634 RT2：10.997 |
| 18a 18b | C14 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 um；流動相A：MTBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：20 min內40 B至40 B | RT1：14.095 RT2：18.279 |
表C及表D中提供之化合物19至54、56至70、72、74至84、86至90、92及94至129係使用實例1至16之間體及/或方案，使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法及條件合成的。鏡像異構物係藉由使用表C中提供的條件進行製備型掌性HPLC或SFC獲得的，鏡像異構物(a)係第一洗提鏡像異構物，鏡像異構物(b)係第二洗提化合物。在化合物名稱中稱為外消旋(R)或外消旋(S)的掌性中心已經過任意選擇。
表C
表D
實例a
使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒檢定
| 化合物 | 名稱 | 1H NMR | [M+H] + | 分離 方法 |
| 114 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.25 (s, 6H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.26 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。 | 655 | NA |
| 115a | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[外消旋(3S)-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.40 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 | 665 | SFC管柱：掌性ART 21.2 mm×250 mm，5 µm；等度條件50:50的EtOH:CO 2，40℃，50 mL/min，100巴，波長：210 nm |
| 115b | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[外消旋(3R)-3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.40 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 16.2, 8.4 Hz, 1H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 | 665 | SFC管柱：掌性ART 21.2 mm×250 mm，5 µm；等度條件50:50的EtOH:CO 2，40℃，50 mL/min，100巴，波長：210 nm |
| 19a | 外消旋(6R)-N-[[2-(4-胺基吡唑1-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.13(d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80-0.69 (m, 4H)。 | 716 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在25 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm |
| 19b | 外消旋(6S)-N-[[2-(4-胺基吡唑1-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.13(d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80-0.69 (m, 4H)。 | 716 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在25 min內60% B至60% B；波長：220/254 nm |
| 116 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[(3R)-3,4-二甲基哌
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.79-2.87 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 4.21-4.28 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。 | 677 | NA |
| 117 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3-羥基-3-甲基-吖呾-1-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.48 (s, 3H), 3.64-3.69 (m, 4H), 3.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.85 (br. s., 2H), 5.30 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 | 650 | NA |
| 118 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-[3-羥基-3-(三氟甲基)吖呾-1-基]苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.63-3.71 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-7.07 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。 | 704 | NA |
| 20a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-乙炔基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (t, J = 8.1 Hz 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H),7.29 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz 2H), 6.90-6.70 (m, 3H), 5.80-4.70 (m, 2H), 4.60 (d, J = 17.4 Hz 1H), 4.48 -4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.3 Hz 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.38 (t, J = 12.4 Hz 3H), 0.80 -0.50 (m, 4H)。 | 703 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在15 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 20b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-乙炔基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77 (t, J = 8.1 Hz 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.95-6.70 (m, 3H), 5.90-4.70 (m, 2H), 4.60 (d, J = 19.8 Hz 1H), 4.48 -4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz 3H), 0.78 -0.50 (m, 4H)。 | 703 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在15 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 119 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(2,2-二氟嗎啉-4-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.37-3.39 (m, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.20-4.22 (m, 2H), 4.25 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.16 (br s, 1 H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.7 | 688 | NA |
| 120 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 0.61-0.68 (m, 2H), 0.74-0.81 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 4H), 4.25 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95-7.07 (m, 3H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (J = 8.1 Hz, 1H)。 | 676 | NA |
| 21a | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-[4-(4-甲基哌
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.80 (br s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 3.67 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 6.71 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 2H)。 | 757 | SFC管柱：Lux C3 21.2 mm×250 mm，5 µm；等度條件25:75的EtOH:CO 2(0.2% v/v NH 3)，40℃，50 mL/min，125巴，波長：210 nm |
| 21b | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-[4-(4-甲基哌
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 4H), 3.04-3.08 (m, 4H), 3.67 (d, J= 3.3 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.52 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 6.71 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.98-7.02 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 4H), 7.73 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 2H)。 | 757 | SFC管柱：Lux C3 21.2 mm×250 mm，5 µm；等度條件25:75的EtOH:CO 2(0.2% v/v NH 3)，40℃，50 mL/min，125巴，波長：210 nm |
| 121 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.81-1.92 (m, 4H), 2.86 (dd, J = 11.2 Hz, 2.9 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.83 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.0 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。 | 678 | NA |
| 22a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.30-6.94 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.64 (s, 2H)。 | 715 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 22b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.30-6.94 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H), 0.64 (s, 2H)。 | 715 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 23a | 外消旋(6R)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.24-7.04 (m, 4H), 6.90-6.76 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz 1H), 6.60-6.35 (m, 2H), 5.62-4.82 (m, 2H), 4.80-4.55 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.00-3.70 (m, 1H), 3.67 (d, J = 4.2 Hz 1H), 3.53 (d, J = 3.0 Hz 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.80 -0.50 (m, 4H)。 | 727 | 管柱：掌性ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 23b | 外消旋(6S)-N-[[2-(6-胺基2-吡啶基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (t, J = 8.4 Hz 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.82-6.65 (m, 3H), 6.60-6.40 (m, 2H), 5.60-4.95 (m, 1H), 4.70-4.20 (m, 4H), 3.90-3.60 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.5 Hz 3H), 0.75 -0.55 (m, 4H)。 | 727 | 管柱：掌性ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 24a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-吡唑-1-基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dt, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.68-0.52 (m, 2H)。 | 719 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 24b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-吡唑-1-基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.7, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85-0.55 (m, 4H)。 | 719 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 25a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-吡唑-1-基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91-7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.42 (m, 2H), 7.37 (td, J = 8.7, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56-6.35 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87-0.49 (m, 4H)。 | 753 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 25b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-吡唑-1-基苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.36 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.16-6.99 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.23 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82-0.52 (m, 4H)。 | 753 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 26a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10-8.00 (m, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55-5.25 (m, 1H), 5.18-4.89 (m, 1H), 4.75-4.23 (m, 3H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 1H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79-0.51 (m, 4H)。 | 742 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 26b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11-8.00 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.50-5.18 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 1H), 4.72-4.30 (m, 3H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 1H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79-0.55 (m, 4H)。 | 742 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 122 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌
| (DMSO- d 6, 600 MHz, 80℃)δ 2.79-2.81 (m, 4H), 3.19-3.21 (m, 4H), 3.24 (q, J= 10.2 Hz, 2H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 4.25 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.94 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.40 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H)。 | 733 | NA |
| 123 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.71 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.87 (s, 3H), 4.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-7.19 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)。 | 620 | NA |
| 124 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-(3-甲基苯并咪唑-5-基)-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.71 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.88 (br. s., 2H), 4.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (br. s., 1H), 7.07-7.19 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H) | 620 | NA |
| 125a | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[外消旋(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.67-1.75 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 3.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.64-3.71 (m, 3H), 3.84 (br. s, 2H), 3.91-4.05 (m, 4H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz , 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。 | 676 | SFC管柱：Lux C3 20 mm×250 mm，5 µm；等度條件20:80的EtOH:CO 2(0.2% v/v NH 3)，40℃，50 mL/min，100巴，波長：210 nm |
| 125b | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-3-側氧基-2-[4-[外消旋(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.67-1.76 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 1H), 3.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 3H), 3.83 (br. s, 2H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (br. s, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.1 Hz , 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。 | 676 | SFC管柱：Lux C3 20 mm×250 mm，5 µm；等度條件20:80的EtOH:CO 2(0.2% v/v NH 3)，40℃，50 mL/min，100巴，波長：210 nm |
| 27a | 外消旋(6R)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (t, J = 6.9 Hz 2H), 7.54 (t, J = 12.9 Hz 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.84 (t, J = 13.9 Hz 2H), 6.70 (t, J = 11.7 Hz 2H), 6.51 (d, J = 6.9 Hz 1H), 5.70-4.92 (m, 2H), 4.70 (d, J = 18.0 Hz 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.3 Hz 1H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz 1H), 3.54 (s, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.80 -0.65 (m, 2H), 0.62 (s, 2H)。 | 761 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 27b | 外消旋(6S)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 10.5 Hz 2H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz 2H), 6.88-6.62 (m, 3H), 6.52-6.32 (m, 2H), 6.40-4.80 (m, 2H), 4.70-4.22 (m, 4H), 3.88 (t, J = 11.3 Hz 1H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz 1H), 3.51 (t, J = 4.2 Hz 1H), 1.50 -1.30 (m, 3H), 0.75 -0.50 (m, 4H)。 | 761 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 28a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.10-7.99 (m, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.62-5.22 (m, 1H), 5.22-4.85 (m, 1H), 4.65 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.59-4.31 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 1H), 2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.66 (m, 2H), 0.66-0.50 (m, 2H)。 | 776 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在19 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 28b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[4-(甲基胺基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.09-7.98 (m, 1H), 7.98-7.86 (m, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.68-5.15 (m, 1H), 5.15-4.85 (m, 1H), 4.65 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.59-4.30 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.65 (m, 2H), 0.65-0.51 (m, 2H)。 | 776 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在19 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 29a | 外消旋(6R)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.52-7.31 (m, 4H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.99-6.84 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 4.66-4.45 (m, 3H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.66 (m, 4H)。 | 762 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm |
| 29b | 外消旋(6S)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.52-7.31 (m, 4H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.66 (m, 4H)。 | 762 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MTBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12 min內80% B至80% B；波長：220/254 nm |
| 30a | 外消旋(6R)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.38-5.18 (m, 3H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.77-0.60 (m, 4H)。 | 726 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在17 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 30b | 外消旋(6S)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.38-5.18 (m, 3H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.77-0.60 (m, 4H)。 | 726 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在17 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 31a | 外消旋(6R)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)-6-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.69-6.62 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.10-5.90 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.69(d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.73-0.70 (m, 2H), 0.69-0.56 (m, 2H)。 | 746 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 31b | 外消旋(6S)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)-6-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.69-6.62 (m, 3H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.93-5.10 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.69-0.63 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H)。 | 746 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 32a | 外消旋(6R)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)-6-氟-苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.25-6.90 (m, 3H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80-5.17 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.70-4.67(m, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.74-0.70 (m, 2H), 0.69-0.55 (m, 2H)。 | 780 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13.5 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 32b | 外消旋(6S)-N-[[2-(4-胺基嘧啶-2-基)-6-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.37-7.32(m, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.79-5.18 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86-4.67(m, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.73-0.69 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 2H)。 | 780 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13.5 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 33a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-6-(5-甲基-1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.74 (t, J = 9.0 Hz 2H), 6.60 (d, J = 5.4 Hz 1H), 5.68-4.90 (m, 2H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz 3H), 0.80 -0.70 (m, 4H)。 | 769 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 33b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-6-(5-甲基-1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.50-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.80-6.52 (m, 3H), 5.82-4.90 (m, 2H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.72-4.52 (m, 2H), 3.90-3.52 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.80 -0.69 (m, 4H)。 | 769 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 34a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 0.57 -0.63 (m, 2H), 0.74 -0.79 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47-4.69 (m, 2H), 5.19 (br. s., 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。 | 746 | NA |
| 35a | 外消旋(6R)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)-6-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.80-4.85 (m, 2H), 4.68-4.26 (m, 5H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.72-0.62 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)。 | 745 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 35b | 外消旋(6S)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)-6-氟-苯基]甲基]-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 3H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.80-4.85 (m, 2H), 4.68-4.26 (m, 5H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H)。 | 745 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 36a | 外消旋(6R)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)-6-氟-苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 3H), 6.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.80-4.95 (m, 2H), 4.71-4.21 (m, 5H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.42 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H)。 | 779 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 36b | 外消旋(6S)-N-[[2-(6-胺基-2-吡啶基)-6-氟-苯基]甲基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J =4.0 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 3H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.68-4.87 (m, 2H), 4.71-4.25 (m, 5H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.62-0.52 (m, 2H)。 | 779 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 37a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.79 (t, J = 5.9 Hz 1H), 6.70-6.50 (m, 2H), 5.80-4.80 (m, 2H), 4.72-4.45 (m, 2H), 4.42-4.22 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.78 -3.60 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.80-0.40 (m, 4H) | 743 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：18 mL/min；梯度：在38 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 37b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (d, J = 5.1 Hz 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz 2H), 6.78 (t, J = 5.7 Hz 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.70-4.80 (m, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.6 Hz 1H), 3.78 -3.60 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.78-0.50 (m, 4H)。 | 743 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：18 mL/min；梯度：在38 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 38a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 5.1 Hz 1H), 7.90-7.72 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.22-6.95 (m, 3H), 6.82-6.60 (m, 3H), 5.60-4.80 (m, 2H), 4.72-4.42 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 -3.70 (m, 2H), 3.55-3.25 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz 3H), 0.72-0.60 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：17 mL/min；梯度：在18.5 min內30% B至30% B；波長：254/220 nm |
| 38b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(2-甲氧基嘧啶-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 5.1 Hz 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 5H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.78 (t, J = 5.9 Hz 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz 2H), 5.60-4.85 (m, 2H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.40-4.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz 3H), 0.70-0.50 (m, 4H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：17 mL/min；梯度：在18.5 min內30% B至30% B；波長：254/220 nm |
| 39a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 4H),7.25-7.09 (m, 4H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.08 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H)。 | 742 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 39b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.0, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 4H),7.25-7.09 (m, 4H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.38-5.08 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H)。 | 742 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 40a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.0, 2H), 7.52-7.34 (m, 5H),7.25-7.12 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.35-5.07 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H)。 | 776 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在29 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 40b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-[6-(甲基胺基)嘧啶-4-基]苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.0, 2H), 7.52-7.34 (m, 5H),7.25-7.12 (m, 3H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.35-5.07 (m, 2H), 4.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H)。 | 776 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在29 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：18.62；RT2(min)：26.85；樣本溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：1.2 mL；運行次數：4 |
| 41a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-6-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 0.48-0.65 (m, 2H), 0.66-0.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.58-3.81 (m, 3H), 4.21-4.38 (m, 2H), 4.51 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.61 (br. s, 1H), 5.19 (br. s, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)。 | 764 | NA |
| 126 | 2-(1,3-苯并
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.7 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.9 Hz, 3.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。 | 605 | NA |
| 42a | 外消旋(6R)-N-[[2-(5-胺基嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72-7.48 (m, 2H), 7.41-7.29 (m, 4H), 7.22-7.08 (m, 4H), 6.85-6.68 (m, 3H), 6.01-4.39 (m, 5H), 4.39-4.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H)。 | 728 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在27.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 42b | 外消旋(6S)-N-[[2-(5-胺基嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71-7.49 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 4H), 7.22-7.04 (m, 4H), 6.85-6.60 (m, 3H), 5.95-4.38 (m, 5H), 4.38-4.20 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78-0.53 (m, 4H)。 | 728 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在27.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 43a | 外消旋(6R)-N-[[2-(5-胺基嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.80-6.61 (m, 3H), 5.88-4.85 (m, 2H), 4.81-4.40 (m, 3H), 4.40-4.15 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.59-3.40 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.79-0.50 (m, 4H)。 | 762 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在18 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 43b | 外消旋(6S)-N-[[2-(5-胺基嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.50-7.29 (m, 5H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.82-6.60 (m, 3H), 5.98-4.79 (m, 2H), 4.79-4.40 (m, 3H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.60 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.78-0.51 (m, 4H)。 | 762 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在18 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 44a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(1H-咪唑-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.09 (m, 6H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.83-4.25 (m, 5H), 3.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.44-1.32 (m, 3H), 0.92-0.69 (m, 4H)。 | 701 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 44b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(1H-咪唑-4-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.08 (m, 6H), 7.07-6.98 (m, 2H), 5.65-4.24 (m, 5H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93-0.63 (m, 4H)。 | 701 | 管柱：掌性PAK ID，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 45a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-6-(5-甲基-1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.74-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.60 (t, J = 6.1 Hz 1H), 5.80-4.90 (m, 2H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 2H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz 1H), 3.70 -3.50 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.90-0.68 (m, 4H)。 | 735 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：45 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 45b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-氟-6-(5-甲基-1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.76-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz 2H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.78-4.92 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 2H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz 1H), 3.78 -3.56 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz 3H), 0.88-0.70 (m, 4H)。 | 735 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：45 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 46a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.52-7.38 (s, 5H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 712 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在50 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 46b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 2H), 7.52-7.38 (s, 5H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 712 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在50 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 127 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[2-(甲基胺基)-1,3-苯并
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)：2.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.7 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 9.1 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (d J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz) ppm。 | 634 | NA |
| 47a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-N-[[2-(5-甲基-1,3,4-
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 0.66-0.71 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.82 (hept, J = 3.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.58 (br. s, 1H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.18 (br. s, 1H), 6.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ppm。 | 751 | NA |
| 48a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 7H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 746 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在28.5 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 48b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 7H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 746 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在28.5 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 49a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 5H), 6.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.70-4.85 (m, 2H), 4.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 1.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H)。 | 731 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，20 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在19 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 49b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.17-9.15 (m, 1H), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 5H), 6.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 5.75-4.85 (m, 2H), 4.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 1.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H)。 | 731 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，20 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在19 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 50a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.16 -9.15 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.46-6.43 (m, 1H), 5.69-4.90 (m, 2H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44-3.41 (m Hz, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12.5 mL/min；梯度：在20 min內35% B至35% B；波長：220/254 nm |
| 50b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[(2-氟-6-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.17 -9.15 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.69-4.90 (m, 2H), 4.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m Hz, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.70-0.63 (m, 2H), 0.57-0.49 (m, 2H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：12.5 mL/min；梯度：在20 min內35% B至35% B；波長：220/254 nm |
| 51a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1H-吡唑-3-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.42 (m, 5H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.77-4.25 (m, 4H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.2 Hz, 4H)。 | 701 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在26 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 51b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1H-吡唑-3-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72-7.42 (m, 5H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.07 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.50 (m, J = 155.7, 16.0 Hz, 4H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 4H)。 | 701 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在26 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 52a | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 12.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (td, J = 11.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47-4.78 (m, 2H), 5.20 (br. s., 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (br. s., 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H)。 | 844 | NA |
| 52b | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.67 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.44 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.59 (br. s, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (br. s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 0.9 Hz, 5.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H)。 | 844 | NA |
| 53a | 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (t, J = 4.2 Hz 2H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.81 (d, J = 5.7 Hz 1H), 5.90-4.78 (m, 2H), 4.70-4.45 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz 1H), 3.75 -3.50 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz 3H)。 | 716 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在35 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 53b | 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80-7.60 (m, 2H), 7.56 (t, J = 4.6 Hz 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.65-4.32 (m, 3H), 3.90 -3.59 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz 3H)。 | 716 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在35 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 54a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.64-7.38 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.24-7.02 (m, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz 1H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.76-4.35 (m, 3H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz 1H), 3.78 -3.55 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。 | 750 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 54b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,3-苯并
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.54 (t, J = 6.0 Hz 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.80-4.80 (m, 2H), 4.80-4.40 (m, 3H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz 1H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz 3H)。 | 750 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 128 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[1-(2-羥乙基)吲哚-5-基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 3.69-3.71 (m , J =6.1 Hz , 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 4.18 (d, J =6.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J =6.1 Hz, 2H), 4.68 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.46 (d, J =3.3 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.86 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.02 (dd, J =8.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m ,3H), 7.41 (dd, J= 8.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.75 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J =8.4 Hz, 1H) ppm。 | 650 | NA |
| 56a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.12-9.11 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.46 -7.44 (m, 4H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 56b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.12-9.11 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.46 -7.44 (m, 4H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 57a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.12-9.10 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 5H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 5.85-4.90 (s, 2H), 4.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.50-2.10 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE(0.1% DEA)-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 57b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.12-9.10 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H),7.39-7.38 (m, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.56 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.85-4.90 (s, 2H), 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.25-1.22 (m, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE(0.1% DEA)-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 129 | N-苄基-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(3-羥基環丁氧基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (DMSO- d 6 , 600 MHz, 80℃)δ 2.32-2.34 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.83 (br s 2H), 4.25 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.79-4.93 (m, 4H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.14-7.27 (m, 6H), 7.39 (dd, J= 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H) ppm。 | 652 | NA |
| 58a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77-8.74 (m, 2H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在30 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 58b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77-8.74 (m, 2H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.32 (m, 2H), 4.09-3.84 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在30 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 59a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 (ddd, J = 9.3, 6.9, 2.8 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.70-4.38 (m, 5H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.60 (t, J = 3.8 Hz, 2H)。 | 747 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，20 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在14 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 59b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.47 (ddd, J = 9.3, 6.9, 2.8 Hz, 4H), 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53-4.39 (m, 5H), 3.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78-0.66 (m, 2H), 0.59 (d, J = 2.9 Hz, 2H)。 | 747 | 管柱：掌性PAK IA，2*25 cm，20 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：16 mL/min；梯度：在14 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 60a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88-7.67 (m, 3H), 7.51-7.35 (m, 6H), 7.25-7.08 (m, 4H), 6.64-6.56 (m, 2H), 5.70-4.82 (m, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.47-4.15 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H) | 764 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 60b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.23-7.09 (m, 4H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.00-4.80 (m, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.44-4.17 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 764 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 61a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (s, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.25-7.08 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00-4.80 (m, 2H), 4.68 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.44-4.19 (m, 2H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 764 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 61b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (s, 1H), 7.89-7.68 (m, 3H), 7.53-7.34 (m, 6H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.90-4.82 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.47-4.17 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.82-3.58 (m, 2H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 764 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 62a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 62b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 63a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 63b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.59-7.41 (m, 6H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.76-6.70 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.66-4.55(m, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 64a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.23-8.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 (q, J = 6.3, 4.3 Hz, 4H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.73-4.54 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 64b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.23-8.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.59-7.38 (m, 4H), 7.19 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 41.9, 15.6 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.87 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 65a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.49 (dq, J = 12.7, 4.7 Hz, 4H), 7.18 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 5.32-4.11 (m, 5H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在19 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 65b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-4.12 (m, 5H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 765 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在19 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 66a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (300 MHz, CDCl 3) δ 9.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.63-7.31 (m, 7H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46-4.88 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47-4.01 (m, 4H), 3.95-3.68 (m, 4H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 66b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (300 MHz, CDCl 3) δ 9.09-9.07 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.64-7.35 (m, 7H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46-5.06 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.36-3.69 (m, 8H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 67a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (300 MHz, CDCl 3) δ 9.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 5H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.10-4.94 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.36-3.65 (m, 8H), 1.41 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 67b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (300 MHz, CDCl 3) δ 9.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 5H), 7.24-7.10 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.47-5.02 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.37-3.68 (m, 8H), 1.41 (m, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 68a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (s, 1H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.53-7.34 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.17-6.99 (m, 3H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94-3.58 (m, 5H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 818 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm；RT1(min) |
| 68b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (s, 1H), 7.89-7.70 (m, 3H), 7.54-7.34 (m, 6H), 7.26-6.98 (m, 4H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.20-4.80 (m, 1H), 4.68 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.29-4.07 (m, 2H), 4.03-3.63 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 818 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在11 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm；RT1(min) |
| 69a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (s, 1H), 7.88-7.71 (m, 3H), 7.54-7.34 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.00-4.80 (m, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.27-4.03 (m, 2H), 3.96-3.66 (m, 4H), 3.61 (s, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 818 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 69b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.89-7.69 (m, 3H), 7.53-7.33 (m, 6H), 7.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.10-4.90 (m, 2H), 4.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.29-4.04 (m, 2H), 3.96-3.68 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 818 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在12.5 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 70a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-2-[4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.62-8.57 (m, 2H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.61-7.36 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.41-5.02 (m, 2H), 4.68-4.39 (m, 3H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86-3.67 (m,2H), 2.59 -2.50 (m, 2H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 3H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 70b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-2-[4-(2-側氧基丁氧基)苯基]-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.64-8.59 (m, 2H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.52-7.29 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.39-5.10 (m, 2H), 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.61 -2.51 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H), 1.19-1.10 (m, 3H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 72a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.38 (m, 6H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.75-4.73 (m, 3H), 4.38 (s, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：Lux 5um纖維素-3，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA: ACN=2: 1；流率：100 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 72b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 6H), 7.32 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.75-4.73 (m, 3H), 4.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：Lux 5um纖維素-3，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：IPA: ACN=2: 1；流率：100 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 74a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.77-8.73 (m, 2H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.80-4.96 (m, 2H), 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 3H), 3.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.40 (d, J =2.0 Hz, 3H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.74-0.66 (m, 2H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：13 mL/min；梯度：在30 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 74b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76-8.73 (m, 2H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.80-4.87 (m, 2H), 4.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.40 (d, J =2.0 Hz, 3H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：13 mL/min；梯度：在30 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 75a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.16 -8.12 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H) 4.22 (s, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 75b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[4-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.16 -8.12 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.47 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 1H) 4.22 (s, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。 | 819 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 76a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.75-7.50 (m, 2H) 7.49-7.35 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.65 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.34 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.43 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：(R, R)-WHELK-01-Kromasil，5*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 76b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嗒
| (400 MHz, CDCl 3) δ 9.14 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.49-7.35 (m, 5H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.65 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.34 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.43 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：(R, R)-WHELK-01-Kromasil，5*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 77a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.68 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 5H), 3.47 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 800 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在15.5 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 77b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 6H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.68 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 5H), 3.47 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 800 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在15.5 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 78a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.14-8.03 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.44 (ddt, J = 9.3, 6.0, 2.9 Hz, 4H), 7.14 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 3H), 5.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.76-4.33 (m, 3H), 3.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 5H), 3.43 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：Lux 5um纖維素-3，3*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH(0.2% DEA)；流率：70 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 78b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.17 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 3H), 6.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.74-4.51 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.49 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：Lux 5um纖維素-3，3*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH(0.2% DEA)；流率：70 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 79a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H),8.47 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.95-6.70 (m, 1H), 5.80-5.00 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz 1H), 4.38 (d, J = 2.6 Hz 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 3.4 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：掌性PAK IA，3*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH(0.2% DEA)；流率：70 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 79b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H),8.47 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.95-6.70 (m, 1H), 5.80-5.00 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.69 (d, J = 9.8 Hz 1H), 4.38 (d, J = 2.6 Hz 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 3.4 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：掌性PAK IA，3*25 cm，5 µm；流動相A：CO 2，流動相B：MeOH(0.2% DEA)；流率：70 mL/min；梯度：等度40% B；管柱溫度(℃)：35；後壓（巴）：100；波長：220 nm |
| 80a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.79-8.72 (m, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 6H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.69-4.85 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H),3.73 -3.65 (m, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 3H)。 | 829 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：MeOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 80b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 6H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.85-4.85 (s, 1H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H),3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 3H)。 | 829 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：MeOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 81a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.66-8.58 (m, 2H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.23-7.15 (m 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.79-4.85 (s, 1H), 4.69-4.42 (m, 3H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (m, d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.08-1.82 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.69 -0.60 (m, 2H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在22 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 81b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[(1-羥基環丙基)甲氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.62-8.58 (m, 2H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.18-7.15 (m 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.40-4.42 (m, 5H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04-2.34 (m, 1H), 1.40 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.69 -0.64 (m, 2H)。 | 777 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在22 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 82a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[外消旋(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.83 -7.81 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 6H)。 | 833 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在52 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 82b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[外消旋(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.83 -7.81 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 6H)。 | 833 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在52 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 83a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[外消旋(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.83 -7.81 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 6H)。 | 833 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在47 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 84a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31-6.14 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.67 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 13.7, 6.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 3H), 3.71 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.40 (s, 5H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：掌性PAK IE，3*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：27 mL/min；梯度：在50 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 84b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.41 (m, 6H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31-6.14 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.67 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 13.7, 6.1 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 3H), 3.71 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.40 (s, 5H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 801 | 管柱：掌性PAK IE，3*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：27 mL/min；梯度：在50 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 83b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-2-[4-[外消旋(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.83 -7.81 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 6H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 3.88-3.69 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 6H)。 | 833 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在47 min內50% B至50% B；波長：254/220 nm |
| 87a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-[(3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.85-8.69 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.60-7.35 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.66 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.15-2.93 (m, 3H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 857 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 87b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-[(3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86-8.63 (m, 2H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.63-7.34 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.66 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.44-4.23 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.15-2.91 (m, 3H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 857 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在16 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 88a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 6H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.67 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 30.9 Hz, 6H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 815 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 88b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-4-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 6H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.67 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.52-4.32 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 30.9 Hz, 6H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 815 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在18 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 89a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[外消旋(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.66 (d, J = 19.2 Hz 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.92-3.50 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 1.41 (d, J =7.2 Hz, 6H)。 | 832 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在43 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 89b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[外消旋(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.66 (d, J = 19.2 Hz 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.92-3.50 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 1.41 (d, J =9.0 Hz, 6H)。 | 832 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在43 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 90a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[外消旋(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.66 (d, J = 19.2 Hz 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 3.92-3.50 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 1.41 (d, J =8.1 Hz, 6H)。 | 832 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在43 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 90b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2-[4-[外消旋(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙氧基]苯基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.90-7.70 (m, 3H), 7.55-7.35 (m, 6H), 7.22-7.00 (m, 4H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz 2H), 5.90-4.80 (m, 2H), 4.66 (d, J = 19.2 Hz 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.92-3.50 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 1.41 (d, J =7.5 Hz, 6H)。 | 832 | 管柱：Lux 5um纖維素-2，2.12*25 cm，5 µm；流動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在43 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 92a | 外消旋(6R)-2-(2-胺基-1,3-苯并
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.77-8.62 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.34 (m, 6H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.66 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 3.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 713 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 92b | 外消旋(6S)-2-(2-胺基-1,3-苯并
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75-8.57 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.29 (m, 6H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.92-6.77 (m, 2H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.63 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 13.7, 6.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 713 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 94a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[1-[(2S)-2-羥基丙基]吲唑-5-基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 -8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H)。 | 789 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在41 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm； |
| 94b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[1-[(2S)-2-羥基丙基]吲唑-5-基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 -8.01 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H)。 | 789 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：12 mL/min；梯度：在41 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm； |
| 95a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-[2-(甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.70-6.45 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.70-4.30 (m, 3H), 3.90-3.68 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.54 (d, J =9.3 Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 6H)。 | 778 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：11 mL/min；梯度：在32 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 95b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-[2-(甲基胺基)丙氧基]苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.70-6.45 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.70-4.30 (m, 3H), 3.90-3.68 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.54 (d, J =9.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 | 778 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：11 mL/min；梯度：在32 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 96a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-嗎啉丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.24-8.00 (m, 1H), 8.00-7.65 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.24-6.80 (m, 4H), 6.70-6.30 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.80-4.26 (m, 3H), 4.10-3.10 (m, 8H), 3.10-2.20 (m, 5H), 1.40 (d, J =6.9 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)。 | 834 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MeOH(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在17.5 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 96b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(2-嗎啉丙氧基)苯基]-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (d, J =2.4 Hz, 2H), 8.20-8.00 (m, 1H), 7.80 (d, J =3.8 2H), 7.56-7.30 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.60-6.40 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.40-3.40 (m, 8H), 2.80 (s, 1H), 2.62 (s, 4H), 1.40-1.35 (m, 3H), 1.20 (s, 3H)。 | 834 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MeOH(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14 mL/min；梯度：在17.5 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 97a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[2-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.20-7.90 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.88 (m, 3H), 6.70-6.20 (m, 2H), 5.70-4.90 (m, 1H),4.80-4.20 (m, 3H), 4.00-3.40 (m, 4H), 2.88 (d, J =5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H) , 1.40 (d, J =6.9 Hz, 3H) , 1.12 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 | 792 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14.5 mL/min；梯度：在17 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 97b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[4-[2-(二甲基胺基)丙氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.58 (d, J =4.8 Hz, 2H), 8.20-7.90 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.88 (m, 3H), 6.70-6.20 (m, 2H), 5.70-4.90 (m, 1H),4.80-4.20 (m, 3H), 4.00-3.40 (m, 4H), 2.88 (d, J =5.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H) , 1.40 (d, J =6.9 Hz, 3H) , 1.13 (d, J =6.6 Hz, 3H)。 | 792 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：14.5 mL/min；梯度：在17 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 98a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H) ,7.46 (dt, J = 7.2, 4.2 Hz, 5H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.96-5.75 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.75-4.57 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.41 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 867 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 98b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40-8.24 (m, 1H), 7.89-7.72 (m, 2H), 7.56-7.36 (m, 5H), 7.05-6.80 (m, 2H), 6.62 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.96-5.75 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.70-4.20 (m, 3H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.57-3.75 (m, 5H), 3.35 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 867 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm |
| 99a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.44-5.16 (m, 1H), 4.66-4.37 (m, 5H), 3.91-3.67 (m, 7H),3.58 (s, 4H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 | 871 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 99b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35-5.20 (m, 1H), 4.61-4.39 (m, 6H), 3.86-3.76 (m, 5H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.39 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 871 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 100a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.49-5.26 (m, 1H), 4.84-4.63 (m, 3H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：(R, R)-WHELK-01-Kromasil，5*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 100b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95-7.86 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.49-5.26 (m, 1H), 4.84-4.63 (m, 3H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 813 | 管柱：(R, R)-WHELK-01-Kromasil，5*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在17 min內25% B至25% B；波長：220/254 nm |
| 101a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 101b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在13 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 102a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在23 min內12% B至12% B；波長：220/254 nm |
| 102b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在23 min內12% B至12% B；波長：220/254 nm |
| 103a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.36-5.05 (m, 3H), 4.70 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.54-4.23 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 814 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在19 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 103b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)苯并三唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 5.36-5.05 (m, 3H), 4.70 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.54-4.23 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 814 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：15 mL/min；梯度：在19 min內20% B至20% B；波長：254/220 nm |
| 104a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.02-7.97 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45-4.90 (m, 5H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.55-4.55 (m, 5.9 Hz, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 787 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 104b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]-6-甲基-3-側氧基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.02-7.97 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45-4.90 (m, 5H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 787 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在20 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 105a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[2-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 105b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[2-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在10 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 106a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 2H), 5.69-4.92 (m, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.53 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 3H)。 | 775 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 106b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-N-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 2H), 5.69-4.92 (m, 2H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.53 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 3H)。 | 775 | 管柱：掌性ART纖維素-SB，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 107a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[2-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14.5 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 107b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-2-[2-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙基]吲唑-5-基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.94 -7.92 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.45-4.29 (m, 4H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 843 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14.5 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 108a | 外消旋(6R)-2-(1,2-苯并
| (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.24 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H), 7.95 (s, 3H), 7.80-7.10 (m, 8H), 6.82 (m, J =8.7 Hz 1H), 5.50 (s, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 1.25 (s, 3H)。 | 732 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.1% FA)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 108b | 外消旋(6S)-2-(1,2-苯并
| (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.24 (s, 1H) , 8.86 (s, 2H), 7.95 (s, 3H), 7.80-7.10 (m, 8H), 6.82 (m, J =8.7 Hz 1H), 5.50 (s, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 1.25 (s, 3H)。 | 732 | 管柱：掌性PAK IE，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=3: 1(0.1% FA)--HPLC，流動相B：PA--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在25 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 109a | 外消旋(6R)-2-[1-(吖呾-3-基)吲唑-5-基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.07-6.87 (m, 4H), 5.51-5.06 (m, 3H), 4.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 4.00-3.71 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 786 | 管柱：掌性ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 109b | 外消旋(6S)-2-[1-(吖呾-3-基)吲唑-5-基]-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.01-6.87 (m, 4H), 5.53-5.07 (m, 3H), 4.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.05-372 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。 | 786 | 管柱：掌性ART纖維素-SC，2*25 cm，5 µm；流動相A：Hex: DCM=1: 1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在21 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm |
| 110a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.87-7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.60 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.41 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 857 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在32 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 110b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-3-側氧基-N-[[2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.87-7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.60 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.41 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。 | 857 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在32 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm |
| 111a | (6RS)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88-7.70 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.55-5.05 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 1H), 4.50-4.26 (m, 4H), 4.25-4.13 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30-1.17 (m, 3H)。 | 859 | 管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在27 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 111b | (6SR)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-[1-[(2R)-2-羥基丙基]吲唑-5-基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86-7.69 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.35-6.26 (m, 1H), 5.55-5.05 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 1H), 4.50-4.26 (m, 4H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30-1.17 (m, 3H)。 | 859 | 管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在27 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 112a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-N-[[2-(1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 4H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.25-6.15 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.82-4.53 (m, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 791 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14.5 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 112b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-N-[[2-(1,3,4-
| (300 MHz, CDCl 3) δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 4H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.25-6.15 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.82-4.53 (m, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 791 | 管柱：掌性PAK IF，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在14.5 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm |
| 113a | 外消旋(6R)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-N-[[2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 820 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE(0.5% IPAmine)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在24 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 113b | 外消旋(6S)-7-[4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-6-甲基-2-[4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)苯基]-N-[[2-(4-甲基-5-側氧基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基]-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
| (300 MHz, CDCl 3) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 | 820 | 管柱：掌性ART直鏈澱粉-SA，2*25 cm，5 µm；流動相A：MtBE(0.5% IPAmine)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流率：20 mL/min；梯度：在24 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm |
| 結構 | 化合物 |
 | 114 |
 | 115a |
 | 115b |
 | 19a |
 | 19b |
 | 116 |
 | 117 |
 | 118 |
 | 20a |
 | 20b |
 | 119 |
 | 120 |
 | 21a |
 | 21b |
 | 121 |
 | 22a |
 | 22b |
 | 23a |
 | 23b |
 | 24a |
 | 24b |
 | 25a |
 | 25b |
 | 26a |
 | 26b |
 | 122 |
 | 123 |
 | 124 |
 | 125a |
 | 125b |
 | 27a |
 | 27b |
 | 28a |
 | 28b |
 | 29a |
 | 29b |
 | 30a |
 | 30b |
 | 31a |
 | 31b |
 | 32a |
 | 32b |
 | 33a |
 | 33b |
 | 34a |
 | 35a |
 | 35b |
 | 36a |
 | 36b |
 | 37a |
 | 37b |
 | 38a |
 | 38b |
 | 39a |
 | 39b |
 | 40a |
 | 40b |
 | 41a |
 | 126 |
 | 42a |
 | 42b |
 | 43a |
 | 43b |
 | 44a |
 | 44b |
 | 45a |
 | 45b |
 | 46a |
 | 46b |
 | 127 |
 | 47a |
 | 48a |
 | 48b |
 | 49a |
 | 49b |
 | 50a |
 | 50b |
 | 51a |
 | 51b |
 | 52a |
 | 52b |
 | 53a |
 | 53b |
 | 54a |
 | 54b |
 | 128 |
 | 56a |
 | 56b |
 | 57a |
 | 57b |
 | 129 |
 | 58a |
 | 58b |
 | 59a |
 | 59b |
 | 60a |
 | 60b |
 | 61a |
 | 61b |
 | 62a |
 | 62b |
 | 63a |
 | 63b |
 | 64a |
 | 64b |
 | 65a |
 | 65b |
 | 66a |
 | 66b |
 | 67a |
 | 67b |
 | 68a |
 | 68b |
 | 69a |
 | 69b |
 | 70a |
 | 70b |
 | 72a |
 | 72b |
 | 74a |
 | 74b |
 | 75a |
 | 75b |
 | 76a |
 | 76b |
 | 77a |
 | 77b |
 | 78a |
 | 78b |
 | 79a |
 | 79b |
 | 80a |
 | 80b |
 | 81a |
 | 81b |
 | 82a |
 | 82b |
 | 83a |
 | 84a |
 | 84b |
 | 83b |
 | 87a |
 | 87b |
 | 88a |
 | 88b |
 | 89a |
 | 89b |
 | 90a |
 | 90b |
 | 92a |
 | 92b |
 | 94a |
 | 94b |
 | 95a |
 | 95b |
 | 96a |
 | 96b |
 | 97a |
 | 97b |
 | 98a |
 | 98b |
 | 99a |
 | 99b |
 | 100a |
 | 100b |
 | 101a |
 | 101b |
 | 102a |
 | 102b |
 | 103a |
 | 103b |
 | 104a |
 | 104b |
 | 105a |
 | 105b |
 | 106a |
 | 106b |
 | 107a |
 | 107b |
 | 108a |
 | 108b |
 | 109a |
 | 109b |
 | 130 |
 | 110a |
 | 110b |
 | 131 |
 | 111a |
 | 111b |
 | 132a |
 | 132b |
| | 112a |
 | 112b |
| | 113a |
 | 113b |
| | 133 |
以下檢定程序描述了使用HepG2.117細胞（其攜帶穩定整合的處於Tet-off啟動子的控制下的基因型D HBV基因組）並且以細胞內HBV DNA定量為終點進行的HBV抗病毒檢定。藉由使用ATPlite (Perkin Elmer)量測細胞內ATP含量來評定細胞存活率。
在第0天，將HepG2.117細胞（其維持在常規細胞培養物中，其中培養基中存在的多西環素(doxycycline)的最終濃度為1 µg/mL）以在不含多西環素的培養基中2.0×10
4個細胞/孔（0.1 mL/孔）的密度接種於96孔平板（白色，具有透明底部）中以誘導pgRNA轉錄及後續形成HBV粒子。將細胞於37℃及5% CO
2下培養。
在第1天，自各孔取出培養基，將測試物品在不含多西環素的培養基中稀釋，並將100 µL加至細胞培養孔（9個濃度，4倍稀釋）。對於各平板，包括6個未處理（僅DMSO）的孔。該培養基中的最終DMSO濃度為2%。各平板係以一式兩份重複製備（一份用於HBV DNA萃取，一份用於ATPlite量測）。將細胞於37℃及5% CO
2下培養3天。化合物處理之板圖係圖示於圖1中。
在第4天，使用ATPlite來評定細胞存活率，並且製備細胞裂解物以供用於HBV DNA萃取及隨後的qPCR定量。
藉由qPCR的HBV DNA定量
將培養基自各孔取出，並將100 µL的0.33% NP-40在H
2O中的溶液加入至各孔中。將平板密封，於4℃培養5分鐘，劇烈渦旋並短暫離心。接著，將35 µL的裂解物加入至PCR平板中的65 µL QuickExtract DNA萃取溶液(Epicentre)。將PCR平板於65℃培養達6分鐘，98℃培養達2分鐘並最後冷卻至4℃。然後使用CFX96機器(Bio-Rad)上的Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix，藉由以表1中所指定的HBV特異性引子及探針進行qPCR來對HBV DNA定量。PCR循環程式由以下步驟組成：95℃達3分鐘，接著進行40個循環的95℃達10秒及60℃達30秒。
表1：用於HepG2.117檢定的HBV DNA引子及探針
| 項目 | 名稱 | 序列 (5' → 3') |
| HBV引子 | HBV正向 | GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ ID NO: 1) |
| HBV反向 | GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ ID NO: 2) | |
| HBV探針 | HBV探針 | FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ ID NO: 3) |
DNA標準品係藉由用濃度範圍自10^2個複本/輸入至10^8個複本/輸入（亦即每4 µL）的濃度稀釋與擴增子對應的IDT gBlock製備，並且用於藉由繪製Cq值對比HBV DNA標準品濃度來產生標準曲線。藉由從標準曲線內插來判定各樣本中HBV DNA的量。
細胞存活率
使用其他平板，藉由根據製造商手冊進行ATPlite來定量細胞存活率。簡言之，將50 µL的細胞裂解溶液加入至培養平板並振盪5'，隨後將50 µL受質加入至各孔中並進一步振盪。將平板在室溫下培養10分鐘，然後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)板讀取儀上量測發光信號。
資料分析
細胞存活率計算如下：細胞存活率%=（測試樣本之發光值）/（2% DMSO對照之平均發光值）×100%。HBV DNA抑制係計算如下：100-（測試樣本的HBV DNA拷貝數）/（2% DMSO對照之平均HBV DNA拷貝數）×100%。由於此檢定之優異動態窗，所以不需要對恩替卡韋標準化。CC
50、EC
50及EC
90值係藉由使用非線性迴歸擬合之劑量反應曲線來判定。
如表2所示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中'A'指示EC
50≤50 nM，‘B’指示EC
50＞50 nM並且≤ 500 nM，‘C’指示EC
50＞500 nM並且≤5000 nM，並且‘D’指示EC
50＞5000 nM。細胞存活率評估顯示有效的抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間的大窗口。
表2
nd=無資料
| 化合物 | EC 50 |
| 1a | B |
| 1b | A |
| 2a | B |
| 2b | A |
| 3a | A |
| 3b | B |
| 4a | B |
| 4b | A |
| 5a | C |
| 6a | B |
| 6b | A |
| 7a | B |
| 7b | A |
| 8a | B |
| 8b | A |
| 9a | B |
| 9b | A |
| 10a | C |
| 10b | B |
| 11a | A |
| 11b | B |
| 12a | B |
| 12b | A |
| 13a | B |
| 13b | A |
| 14a | B |
| 14b | A |
| 15a | B |
| 15b | A |
| 16a | B |
| 16b | A |
| 17a | B |
| 17b | A |
| 18a | B |
| 18b | A |
| 19a | C |
| 19b | B |
| 20a | C |
| 20b | B |
| 21a | A |
| 21b | B |
| 22a | B |
| 22b | A |
| 23a | B |
| 23b | A |
| 24a | B |
| 24b | A |
| 25a | B |
| 25b | A |
| 26a | A |
| 26b | A |
| 27a | A |
| 27b | A |
| 28a | A |
| 28b | A |
| 29a | A |
| 29b | A |
| 30a | B |
| 30b | A |
| 31a | B |
| 31b | A |
| 32a | A |
| 32b | A |
| 33a | B |
| 33b | A |
| 34a | A |
| 35a | B |
| 35b | A |
| 36a | A |
| 36b | A |
| 37a | B |
| 37b | A |
| 38a | A |
| 38b | A |
| 39a | B |
| 39b | A |
| 40a | A |
| 40b | A |
| 41a | A |
| 42a | C |
| 42b | B |
| 43a | C |
| 43b | B |
| 44a | B |
| 44b | A |
| 45a | B |
| 45b | B |
| 46a | B |
| 46b | A |
| 47a | A |
| 48a | B |
| 48b | A |
| 49a | B |
| 49b | B |
| 50a | B |
| 50b | A |
| 51a | B |
| 51b | A |
| 52a | B |
| 52b | A |
| 53a | B |
| 53b | B |
| 54a | A |
| 54b | B |
| 55a | B |
| 55b | A |
| 56a | C |
| 56b | B |
| 57a | B |
| 57b | B |
| 58a | B |
| 58b | A |
| 59a | A |
| 59b | A |
| 60a | B |
| 60b | A |
| 61a | A |
| 61b | A |
| 62a | A |
| 62b | B |
| 63a | A |
| 63b | B |
| 64a | A |
| 64b | B |
| 65a | A |
| 65b | B |
| 66a | B |
| 66b | B |
| 67a | B |
| 67b | A |
| 68a | A |
| 68b | A |
| 69a | A |
| 69b | B |
| 70a | B |
| 70b | A |
| 71a | A |
| 71b | B |
| 72a | A |
| 72b | B |
| 73a | C |
| 73b | B |
| 74a | B |
| 74b | A |
| 75a | A |
| 75b | B |
| 76a | C |
| 76b | C |
| 77a | A |
| 77b | B |
| 78a | A |
| 78b | B |
| 79a | B |
| 79b | A |
| 80a | B |
| 80b | B |
| 81a | B |
| 81b | A |
| 82a | B |
| 82b | A |
| 83a | B |
| 83b | B |
| 84a | B |
| 84b | A |
| 85a | B |
| 85b | B |
| 85c | B |
| 85d | B |
| 87a | B |
| 87b | A |
| 88a | A |
| 88b | B |
| 89a | A |
| 89b | A |
| 90a | B |
| 90b | B |
| 91a | B |
| 91b | B |
| 92a | C |
| 92b | C |
| 93a | C |
| 93b | B |
| 94a | B |
| 94b | B |
| 95a | B |
| 95b | B |
| 96a | A |
| 96b | A |
| 97a | B |
| 97b | A |
| 98a | B |
| 98b | C |
| 99a | B |
| 99b | B |
| 100a | A |
| 100b | A |
| 101a | B |
| 101b | A |
| 102a | B |
| 102b | A |
| 103a | B |
| 103b | A |
| 104a | A |
| 104b | B |
| 105a | A |
| 105b | B |
| 106a | B |
| 106b | B |
| 107a | B |
| 107b | B |
| 108a | C |
| 108b | C |
| 109a | C |
| 109b | C |
| 110a | B |
| 110b | B |
| 111a | B |
| 111b | B |
| 112a | C |
| 112b | C |
| 113a | nd |
| 113b | nd |
| 114 | B |
| 115a | B |
| 115b | B |
| 116 | B |
| 117 | B |
| 118 | B |
| 119 | B |
| 120 | B |
| 121 | B |
| 122 | B |
| 123 | C |
| 124 | C |
| 125a | B |
| 125b | B |
| 126 | C |
| 127 | C |
| 128 | B |
| 129 | B |
| 130 | C |
| 131 | C |
| 132a | C |
| 132b | C |
雖然前述已藉由說明及示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行許多及各種修改而不悖離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅用以說明，且並非意欲限制本揭露之範疇，而是亦涵蓋伴隨本揭露之真實範疇及精神而來的所有修改及替代方案。
〔圖1〕顯示用於本文所述之HBV-DNA抗病毒檢定的化合物治療的平板圖。
<![CDATA[<110> 美商艾利格斯醫療公司(Aligos Therapeutics,Inc.)]]>
<![CDATA[<120> 雙環化合物]]>
<![CDATA[<130> ALIG.056WO]]>
<![CDATA[<150> US 63/092,309 ]]>
<![CDATA[<151> 2020-10-15 ]]>
<![CDATA[<160> 4]]>
<![CDATA[<170> 用於Windows的FastSEQ第4.0版]]>
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gtgtctgcgg cgttttatca 20
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gacaaacggg caacatacct t 21
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nctctkcanc ctgctgctat gcctcatn 28
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<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 2'-OMe-核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 2'-OMe-核苷酸]]>
<![CDATA[<220> ]]>
<![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基 ]]>
<![CDATA[<222> (32)...(32)]]>
<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
<![CDATA[<220> ]]>
<![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基 ]]>
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<![CDATA[<223> 2'-OMe-核苷酸]]>
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<![CDATA[<222> (34)...(34)]]>
<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
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<![CDATA[<222> (35)...(35)]]>
<![CDATA[<223> 核糖核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 2'-OMe-核苷酸]]>
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<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
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<![CDATA[<222> (39)...(39)]]>
<![CDATA[<223> 2'-OMe-核苷酸]]>
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<![CDATA[<221> 經修飾的_鹼基 ]]>
<![CDATA[<222> (40)...(40)]]>
<![CDATA[<223> 鎖5-甲基-核苷酸]]>
<![CDATA[<400> 4]]>
acacacacac acacacacac acacacacac acacacacac 40
Claims (51)
- 一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有以下結構：(I) 其中： R 1係經3,4-二取代的苯基或經三取代的苯基，其中該苯基上的各個取代基係獨立地選自由氟、氯、溴、-CHF 2、-CF 3、-CH 3、-CN及-C≡CH所組成之群組； R 2係-C(=O)R 5； R 3係選自由經取代的苯基、經取代的單環雜芳基、及經取代的雙環雜芳基所組成之群組； R 4係選自由-CHF 2、-CH 3、-環丙基、未經取代的C 1-4羥烷基、未經取代或經取代的苄基-O-CH 2-、及未經取代或經取代的單環雜環基-CH 2-所組成之群組； R 5係
； R 6係未經取代或經取代的5或6員單環雜芳基，其包含1個、2個或3個氮以及可選的1個或2個選自由氧及硫所組成之群組的雜原子，並且當R 6係經取代的時，R 6係經一或多個選自由以下所組成之群組的取代基取代：鹵素、未經取代的C 1-4烷基、未經取代的C 1-4鹵烷基、未經取代的-O-C 1-4烷基、胺基及單-C 1-6烷基胺； R 7係選自由鹵素、未經取代的C 1-4烷基、及未經取代的-O-C 1-4烷基所組成之群組；並且 n係0或1；或者 R 6係鹵素； n係1；並且 R 7係氫；並且 限制條件為式(I)化合物不可選自由以下所組成之群組： 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-吡唑-1-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡
-1-羧醯胺、 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-N-[[2-(4-氟吡唑-1-基)苯基]甲基]-6-甲基-3-側氧基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[[2-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-2-[4-(環丙氧基)苯基]-6-甲基-3-側氧基-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、 外消旋(6R)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、及 外消旋(6S)-7-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-6-甲基-3-側氧基-2-(4-吡唑-1-基苯基)-N-[(2-嘧啶-2-基苯基)甲基]-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡-1-羧醯胺、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。 - 如請求項1之化合物，其中R 6係選自由以下所組成之群組：未經取代或經取代之吡唑、未經取代或經取代的咪唑、未經取代或經取代的唑、未經取代或經取代的1,3,4-
二唑、未經取代或經取代的吡啶、未經取代或經取代的嘧啶、未經取代或經取代的吡、未經取代或經取代的嗒、及未經取代或經取代的1,2,4-三。 - 如請求項1或2之化合物，其中R 5係、
或
。
- 如請求項1或2之化合物，其中R 5係、、
、
或
。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 5係選自由以下所組成之群組：、
、
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、及
。
- 如請求項5之化合物，其中R 5係選自由以下所組成之群組：、
、
、
、
、、、
、
、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項5之化合物，其中R 5係選自由以下所組成之群組：、
、、、及。 - 如請求項5之化合物，其中R 5係選自由以下所組成之群組：、、、、、、
、、、及。 - 如請求項5之化合物，其中R 5係。
- 如請求項5之化合物，其中R 5係選自由以下所組成之群組：、、、、及。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 1係經3,4-二取代的苯基，其中該苯基上的各個取代基係獨立地選自由氟、氯、溴、-CHF 2、-CF 3、-CH 3、-CN及-C≡CH所組成之群組。
- 如請求項11之化合物，其中R 1係選自由以下所組成之群組：、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
。
- 如請求項12之化合物，其中R 1係或。
- 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 1係經三取代的苯基，其中該苯基上的各個取代基係獨立地選自由氟、氯、溴、-CHF 2、-CF 3、-CH 3、-CN及-C≡CH所組成之群組。
- 如請求項14之化合物，其中該經三取代的苯基係經3,4,5-三取代的苯基。
- 如請求項15之化合物，其中R 1係選自由以下所組成之群組：、及
。
- 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R 1上之該等取代中之至少一者係選自由氟、氯及溴所組成之群組。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係-CHF 2。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係-CH 3。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係-環丙基。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係未經取代的C 1-4羥烷基。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係未經取代或經取代的苄基-O-CH 2-。
- 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 4係未經取代或經取代的單環雜環基-CH 2-。
- 如請求項18至23中任一項之化合物，其中該化合物具有選自由以下所組成之群組的結構：、及
。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 3係經取代的苯基。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 3係經取代的單環雜芳基。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 3係經取代的雙環雜芳基。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下所組成之群組：、
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及
。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，其中R 3係選自由以下所組成之群組：、
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及
。
- 如請求項1或11至28中任一項之化合物，其中R 6係鹵素；n係1；且R 7係鹵素。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：、
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及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：、
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、
及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下所組成之群組：、
、
及
、或前述中之任一者的醫藥上可接受之鹽。
- 一種化合物，其係選自由以下所組成之群組：、
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、及
、或前述中任一者的醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項1至33中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及賦形劑。
- 一種如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療B型肝炎之藥劑的製備中的用途。
- 一種如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽在用於治療D型肝炎之藥劑的製備中的用途。
- 如請求項37至38中任一項之用途，其中該用途進一步包含使用額外試劑，該額外試劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
- 如請求項39之用途，其中該額外試劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil)、及選自U.S. 2020/0147124 A1的編號1至392的經修飾之寡核苷酸。
- 如請求項40之用途，其中該額外試劑係5’mApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)C 3’ (SEQ ID NO: 4)，其中mA係2'-O-甲基腺苷，ps係硫代磷酸酯，ln(5m)C係鎖5-甲基胞苷，且rA係核糖腺苷。
- 一種如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
- 一種如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
- 如請求項42至43中任一項之化合物，其中該化合物係與選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組的額外試劑組合使用。
- 如請求項44之化合物，其中該額外劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、及選自U.S. 2020/0147124 A1的編號1至392的經修飾之寡核苷酸。
- 如請求項45之化合物，其中該額外試劑係5’mApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)C 3’ (SEQ ID NO: 4)，其中mA係2'-O-甲基腺苷，ps係硫代磷酸酯，ln(5m)C係鎖5-甲基胞苷，且rA係核糖腺苷。
- 一種用於治療對象之B型肝炎的方法，其包含向患有B型肝炎的該有需要的對象投予有效量的如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種用於治療對象之D型肝炎的方法，其包含向患有D型肝炎的該有需要的對象投予有效量的如請求項1至35中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項47至48中任一項之方法，其進一步包括投予額外試劑，該額外試劑選自由干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑、及小分子免疫調節劑所組成之群組。
- 如請求項49之方法，其中該額外試劑係選自由以下所組成之群組：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克拉夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、及選自U.S. 2020/0147124 A1的編號1至392的經修飾之寡核苷酸。
- 如請求項50之方法，其中該額外試劑係5’mApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsrApsln(5m)CpsmApsln(5m)CpsmApsln(5m)C 3’ (SEQ ID NO: 4)，其中mA係2'-O-甲基腺苷，ps係硫代磷酸酯，ln(5m)C係鎖5-甲基胞苷，且rA係核糖腺苷。
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