TW202110845A

TW202110845A - 三環化合物

Info

Publication number: TW202110845A
Application number: TW109118090A
Authority: TW
Inventors: 桑德琳范德維爾
Original assignee: 美商艾利格斯醫療公司
Priority date: 2019-05-30
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2021-03-16
Also published as: JP2022534501A; WO2020243199A1; KR20220016177A; CL2021003139A1; CA3138938A1; CO2021017202A2; US20200407361A1; IL287813A; CN113906029A; MX2021014458A; EP3976618A4; EA202192760A1; AU2020282707A1; US11136321B2; PE20220427A1; SG11202113214QA; BR112021023967A2; EP3976618A1; MA56058A

Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文中所描述之化合物(包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物及合成其之方法。本發明亦提供用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。

Description

三環化合物

本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包括本文中所描述之化合物(包括本文中所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物及合成其之方法。本文亦揭示用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。

B型肝炎病毒(HBV)為DNA病毒且為肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae )之成員。HBV在世界範圍內感染超過3億人且為肝癌及肝病(諸如慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌)之病原體。儘管存在治療HBV之經批准藥物，藉由增強免疫系統或減緩HBV病毒之複製，由於與經批准藥物中之每一者相關之缺點，HBV仍為一個問題。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可含有有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文中所描述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文中所描述之其他實施例係關於一種如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或一種包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療HBV及/或HDV感染。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或一種包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於抑制HBV及/或HDV複製。

下文更詳細地描述此等其他實施例。

以引用任何優先權申請案之方式併入

例如在與本申請案一起申請之申請案資料表或請求中鑑別的國外或國內優先權要求的任何及所有申請案根據37 CFR 1.57及定則4.18及20.6特此以引用之方式併入，包括2019年5月30日申請之美國臨時申請案第62/854,597號。序列表之參考

本申請案與電子格式之序列表一起申請。序列表以2020年5月27日創建之名稱為ALIG026.txt之檔案提供，其大小為約1 kb。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。

HBV為約3.2千鹼基(kb)對之部分雙股環狀DNA，且分類為八種基因型A至H。已極詳細地研究HBV複製路徑。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5增刊):S13-S21。部分複製包括共價閉合環狀(cccDNA)形式之形成。cccDNA之存在產生病毒在整個宿主生物體之生命中重新出現之風險。HBV攜帶者可傳播疾病持續許多年。估計3億人伴隨B型肝炎病毒感染生活，且估計在世界範圍內每年超過750,000人死於B型肝炎。另外，免疫抑制之個體或經歷化學療法之個體尤其處於再活化HBV感染之風險下。HBV可為急性及/或慢性的。急性HBV感染可為無症狀的或呈現為有症狀的急性肝炎。

可藉由血液、精液及/或其他體液傳播HBV。此可經由直接血液與血液接觸、無保護性行為、共用針頭及在分娩過程期間自母親感染至其嬰兒來發生。HBV表面抗原(HBsAg)最常用於篩檢此感染之存在。當前可用的藥物並未治癒HBV及/或HDV感染。相反，藥物抑制病毒之複製。

D型肝炎病毒(HDV)為DNA病毒，亦屬於肝去氧核糖核酸病毒科病毒。HDV僅可在HBV之存在下繁殖。HDV之傳播途徑與HBV之彼等傳播途徑類似。HDV之傳播可經由同時感染有HBV (共感染)或另外處於慢性B型肝炎或B型肝炎攜帶者狀態(重複感染)來發生。HDV重複感染及共感染兩者引起之併發症比單獨HBV感染更嚴重。此等併發症包括在急性感染中經歷肝功能衰竭之可能性更大及快速進展至肝硬化，而在慢性感染中發展為肝癌之風險增加。與B型肝炎組合，D型肝炎在所有肝炎感染中具有20%之最高死亡率。目前不存在用於D型肝炎之治癒方法或疫苗。定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另外陳述，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用的方式併入。除非另外陳述，否則在本文中術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之彼等定義為準。

每當基團經描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經所指示取代基中之一或多者取代。同樣，當基團經描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自所指示取代基中之一或多者。若未指示取代基，則其意謂所指示之「視情況經取代」或「經取代」的基團可經一或多個個別地及獨立地選自以下之基團取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸酯基、硫氰基、硝基、疊氮基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基。

如本文中所使用，其中「a」及「b」為整數之「C_a 至C_b 」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，舉例而言，「C₁ 至C₄ 烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH₃ -、CH₃ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH₂ -、(CH₃ )₂ CH-、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH(CH₃ )-、(CH₃ )₂ CHCH₂ -及(CH₃ )₃ C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所描述之範圍最廣。

如本文中所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當其出現在本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如，「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至且包括20個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍的術語「烷基」之存在。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C₁ -C₄ 烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C₁ -C₄ 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即，烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型的烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可變化。舉例而言，烯基可為C_2-4 烯基、C_2-6 烯基或C_2-8 烯基。烯基之實例包括聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。

如本文中所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基之長度可變化。舉例而言，炔基可為C_2-4 炔基、C_2-6 炔基或C_2-8 炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。

如本文中所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型的環烷基包括(但絕不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。

如本文中所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但若存在超過一個雙鍵，則雙鍵不能形成遍及所有環之完全非定域π電子系統(否則基團將為如本文中所定義之「芳基」)。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。

如本文中所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C₆ -C₁₄ 芳基、C₆ -C₁₀ 芳基或C₆ 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「雜芳基」係指單環、雙環及三環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，其含有一或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)亦即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠合環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、噌啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「雜環基」係指單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。然而，雜環可視情況含有一或多個以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位的不飽和鍵。雜環基之環中之原子數目可變化。舉例而言，雜環基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式接合在一起。另外，雜環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基可未經取代或經取代。此等「雜環基」之實例包括(但不限於) 1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、𠰌啉、環氧乙烷、哌啶N -氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、噻𠰌啉(thiamorpholine)、噻𠰌啉亞碸、噻𠰌啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。

如本文中所使用，「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。

如本文中所使用，「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。

「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳數伸烷基連接之雜環基。雜環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-硫代哌喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜環己烷-4-基(甲基)。

「低碳數伸烷基」為直鏈之-CH₂ -繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)及伸丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)。低碳數伸烷基可藉由用根據「視情況經取代」之定義所列舉之取代基置換低碳數伸烷基中之一或多個氫及/或藉由用環烷基(例如

)或單環雜環基(諸如

)取代同一碳上的兩個氫來取代。

如本文中所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯基。醯基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「羥基烷基」係指其中氫原子中之一或多者經羥基置換之烷基。例示性羥基烷基包括(但不限於) 2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「烷氧基烷基」係指其中氫原子中之一或多者經烷氧基置換之烷基。例示性烷氧基烷基包括(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基及乙氧基乙基。烷氧基烷基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之O-烷基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。

「次磺醯基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。次磺醯基可經取代或未經取代。

「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。

「磺醯基」係指「SO₂ R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。

「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為如本文所定義之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-羧基可經取代或未經取代。

術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。

「硫羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。硫羰基可經取代或未經取代。

「三鹵甲烷磺醯基」係指「X₃ CSO₂ -」基團，其中各X為鹵素。

「三鹵甲烷磺醯胺基」係指「X₃ CS(O)₂ N(R_A )-」基團，其中各X為鹵素，且R_A 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。

如本文中所使用，術語「胺基」係指-NH₂ 基團。

如本文中所使用，術語「羥基」係指-OH基團。

「氰基」係指「-CN」基團。

如本文中所使用，術語「疊氮基」係指-N₃ 基團。

「異氰酸酯基」係指「-NCO」基團。

「硫氰基」係指「-CNS」基團。

「異硫氰基」係指「-NCS」基團。

「巰基」係指「-SH」基團。

「羰基」係指C=O基團。

「S-磺醯胺基」係指「-SO₂ N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「N-磺醯胺基」係指「RSO₂ N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。

「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。

「O-硫胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。

「N-硫胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可經取代或未經取代。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。

「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。

如本文中所使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之放射穩定原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。

在取代基數目未經指定(例如鹵烷基)之情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C₁ -C₃ 烷氧基苯基」可包括含有一個、兩個或三個原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。

如本文中所使用，除非另外指示，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (參見Biochem. 11:942-944 (1972))。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對其所投與之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應來獲得醫藥鹽。亦可藉由使化合物與有機酸(諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應來獲得醫藥鹽。亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下之鹽來獲得醫藥鹽：銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C₁ -C₇ 烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。

除非另外明確陳述，否則本申請案中所使用、尤其隨附申請專利範圍中所使用之術語及片語及其變化形式應視為開放性的(與限制性相反)。作為前述之實例，術語『包括(including)』應理解意謂『包括(但不限於) (including, without limitation/including but not limited to)』或其類似者；如本文中所使用之術語『包含』與『包括』、『含有』或『由…表徵』同義且為包括性或開放性的，並且不排除額外未列出之要素或方法步驟；術語『具有』應解釋為『至少具有』；術語『包括(includes)』應解釋為『包括(但不限於)』；術語『實例』用於提供論述中之事項之例示性個例，而非其窮舉性或限制性清單。另外，術語「包含」應與片語「至少具有」或「至少包括」同義解釋。當在化合物或組合物之情形中使用時，術語「包含」意謂化合物或組合物至少包括所陳述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。

關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可視對情形及/或應用適當而自複數轉變為單數及/或自單數轉變為複數。為清晰起見，可在本文中明確地闡述不同的單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數個。

應理解，在具有一或多個對掌性中心的本文中所描述之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有(R)-組態或(S)-組態或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純、對映異構性增濃、外消旋混合物、非對映異構性純、非對映異構性增濃或立體異構體混合物。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z之幾何異構體之一或多個雙鍵的本文中所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。同樣，應理解，在任何所描述之化合物中，所有互變異構形式亦均意欲包括在內。

應理解，在本文中所揭示之化合物具有未滿價數時，則價數將以氫或其同位素(例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘))填充。

應理解，本文中所描述之化合物可經同位素標記。用諸如氘之同位素取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。如化合物結構中所呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非上下文另外明確指示，否則本文中所提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。

在提供值之範圍的情況下，應理解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。化合物

本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中：n可為0或1；Z¹ 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；R¹ 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R² 及R³ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R⁴ 及R⁵ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R⁶ 及R⁷ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基及未經取代之C_1-4 鹵烷基；R⁸ 可選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_2-4 炔基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、-NR¹⁰ R¹¹ 及-C(=O)NR¹² R¹³ ；R⁹ 可選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、視情況經取代之單環C_4-6 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R¹⁰ 及R¹² 可獨立地為氫或未經取代之C_1-4 烷基；R¹¹ 及R¹³ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；或R¹⁰ 及R¹¹ 可與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R¹² 及R¹³ 可與R¹² 及R¹³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R² 及R³ 可與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或R⁴ 及R⁵ 可與R⁴ 及R⁵ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或R² 及R⁴ 可與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或R³ 及R⁵ 可與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或R⁶ 及R⁷ 可與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且X¹ 可為N或CR¹⁴ ，其中R¹⁴ 可為氫、氰基、未經取代之C_1-4 烷基、經取代之C_1-4 烷基或視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)，其中經取代之C_1-4 烷基經選自以下的取代基取代一或多次：氰基、鹵素、羥基及未經取代之C_1-4 烷氧基。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：n可為0或1；Z¹ 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；R¹ 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R² 及R³ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R⁴ 及R⁵ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R⁶ 及R⁷ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基及未經取代之C_1-4 鹵烷基；R⁸ 可選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)、-NR¹⁰ R¹¹ 及-C(=O)NR¹² R¹³ ；R⁹ 可選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；R¹⁰ 及R¹² 可獨立地為氫或未經取代之C_1-4 烷基；R¹¹ 及R¹³ 可獨立地選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；或R¹⁰ 及R¹¹ 可與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R¹² 及R¹³ 可與R¹² 及R¹³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R² 及R³ 可與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或R⁴ 及R⁵ 可與R⁴ 及R⁵ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或R² 及R⁴ 可與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或R³ 及R⁵ 可與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或R⁶ 及R⁷ 可與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且X¹ 可為N或CR¹⁴ ，其中R¹⁴ 可為氫、氰基、未經取代之C_1-4 烷基、經取代之C_1-4 烷基或視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)，其中經取代之C_1-4 烷基可經選自以下的取代基取代一或多次：氰基、鹵素、羥基及未經取代之C_1-4 烷氧基。

對於Z¹ 及R¹ ，可存在各種部分。在一些實施例中，n可為0；且R¹ 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)，使得式(I)及其醫藥學上可接受之鹽可為式(Ia)或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，n可為1；Z¹ 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；且R¹ 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。如下文所示，當Z¹ 為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-時，式(I)可分別為式(Ib)、(Ic)或(Id)，或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所描述，n可為0且R¹ 可為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。n為0；且R¹ 為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基的一實例為

，其中環A¹ 可為視情況經取代之雙環雜芳基或視情況經取代之雙環雜環基，使得式(I)及其醫藥學上可接受之鹽可為式(Ie)或其醫藥學上可接受之鹽。

。

在一些實施例中，X¹ 可為氮(N)。在其他實施例中，X¹ 可為CH。在另其他實施例中，X¹ 可為CR¹⁴ ，其中R¹⁴ 可為氰基、未經取代之C_1-4 烷基或經取代之C_1-4 烷基，其中經取代之C_1-4 烷基經選自以下的取代基取代一或多次：氰基、鹵素、羥基及未經取代之C_1-4 烷氧基。在另其他實施例中，X¹ 可為CR¹⁴ ，其中R¹⁴ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。

對於R¹ ，可存在各種環狀部分。在一些實施例中，R¹ 可為視情況經取代之芳族碳環部分，例如視情況經取代之芳基。舉例而言，R¹ 可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R¹ 可為未經取代之苯基。在其他實施例中，R¹ 可為經取代之苯基。當R¹ 為經取代之苯基時，苯基可經單取代。經單取代之苯基可為經對位取代之苯基、經間位取代之苯基或經鄰位取代之苯基。經取代之苯基可經多個部分取代諸如2、3或4次或更多次。在一些實施例中，R¹ 可為經二取代之苯基。當超過一個部分存在時，該等部分可為相同的或不同部分可為不同的。在一些實施例中，R¹ 可為未經取代或經取代之萘基。

如本文中所描述，R¹ 可為在環中包括一或多個雜原子之單環或多環(例如，雙環)部分。在一些實施例中，R¹ 可為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R¹ 可為未經取代或經取代之單環雜芳基。舉例而言，R¹ 可為5員或6員單環雜芳基，其中雜芳環可未經取代或經取代。在其他實施例中，R¹ 可為未經取代或經取代之雙環雜芳基。雙環雜芳基可為未經取代或經取代之9員或未經取代或經取代之10員雜芳基。雜芳基可包括一或多個雜原子，諸如氮(N)、氧(O)及/或硫(S)。

在一些實施例中，R¹ 可為視情況經取代之雜環基。雜環基可為單環雜環基或雙環雜環基。在一些實施例中，R¹ 可為未經取代或經取代之單環雜環基，諸如未經取代或經取代之5員或未經取代或經取代之6員單環雜環基。在其他實施例中，R¹ 可為未經取代或經取代之雙環雜環基，包括未經取代或經取代之9員或未經取代或經取代之10員雜環基。可存在於R¹ 之雜環基中之雜原子的數目及類型可變化。舉例而言，1、2、3個或超過3個雜原子(諸如氮(N)、氧(O)及/或硫(S))可存在於R¹ 之雜環基中。

在一些實施例中，n可為0；且R¹ 可為

，其中環A¹ 可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，R¹ 可為

，其中環A¹ 可為視情況經取代之雙環雜環基。在一些實施例中，環A¹ 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜芳基。在其他實施例中，環A¹ 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜芳基。在另其他實施例中，環A¹ 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜環基。在又再其他實施例中，環A¹ 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜環基。

在一些實施例中，R¹ 可為含氮雙環雜芳基或含氮雙環雜環基。在一些實施例中，R¹ 可選自未經取代或經取代之[5,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,5]雙環雜環基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜環基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜環基及未經取代或經取代之[6,6]雙環雜環基。在一些實施例中，R¹ 可具有通用結構

，其中環Y² 指示與式(I)之其餘部分之連接點；且其中環Y¹ 及環Y² 可獨立地選自苯基、呋喃、呋呫、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3,4-四嗪、2H-1,2-噁嗪、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噻唑啉、噻唑啶、𠰌啉、哌啶、哌嗪、吡咯啶、吡唑啉、吡唑啶及噻𠰌啉，其中環Y¹ 及環Y² 可各自視情況經取代。在一些實施例中，環Y¹ 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在一些實施例中，環Y² 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在其他實施例中，環Y² 可選自視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之異噁唑及視情況經取代之異噻唑。

R¹ 之本文中所描述的各種環狀基團可經由C_1-4 烷基連接子連接。在一些實施例中，R¹ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)，例如視情況經取代之苯甲基。在其他實施例中，R¹ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。在另其他實施例中，R¹ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。雜芳基及雜環基之實例描述於本文中，且包括前述段落之彼等實例。如本文中所描述，連接子可包括1至4個碳。芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)及雜環基(C_1-4 烷基)之芳基、雜芳基、雜環基及C_1-4 烷基可各自未經取代或經取代。當C_1-4 烷基連接子經取代時，一或多個氫可經部分，諸如「視情況經取代」之定義中所提供的彼等部分置換，且/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之C_3-4 環烷基或視情況經取代之3員、4員或5員雜環基。在一些實施例中，芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)及雜環基(C_1-4 烷基)之C_1-4 烷基連接子可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F)、氰基、C_1-2 鹵烷基(例如，CF₃ )、OH、未經取代之C_1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )。在一些實施例中，R¹ 之C_1-4 烷基連接子可為-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、

。

如本文中所描述，R¹ 基團可未經取代或經取代。當R¹ 經取代時，各種取代基可存在於本文中所描述之R¹ 基團上。在一些實施例中，R¹ 可經一或多個選自以下之取代基取代：氘、鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C_1-6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈))、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_2-4 炔基、未經取代之單環C_3-6 環烷基、經鹵基取代之單環C_3-6 環烷基、未經取代之C_1-6 鹵烷基(諸如-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CHClF、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ )、未經取代之C_1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之C_1-6 鹵烷氧基(例如(諸如)-OCHF₂ 、-OCH₂ F及-OCF₃ )、未經取代之醯基(例如，-C(=O)-C_1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)₂ -C_1-4 烷基)、未經取代之胺基、經單取代之胺(例如，經烷基單取代之胺)及經二取代之胺(諸如經烷基二取代之胺)。

例示性R¹ 基團包括(但不限於)以下：

，其中此等部分中之每一者可未經取代或經取代。經取代之R¹ 基團之實例包括

。

如本文中所提供，R⁸ 可選自氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_2-4 炔基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、-NR¹⁰ R¹¹ 及-C(=O)NR¹² R¹³ 。在一些實施例中，R⁸ 可為氫。在其他實施例中，R⁸ 可為未經取代之C_1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在另其他實施例中，R⁸ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。例示性未經取代之C_1-4 鹵烷基包括-CF₃ 、-CHF₂ 、-CHClF、-CCl₃ 及-CHCl₂ 。

如本文中所提供，R⁸ 可為不飽和烴。在一些實施例中，R⁸ 可為未經取代之C_2-4 烯基。舉例而言，R⁸ 可為-CH=CH₂ 、-CH₂ CH=CH₂ 、-CH₂ CH₂ CH=CH₂ 或-CH₂ CH(CH₃ )CH=CH₂ 。在其他實施例中，R⁸ 可為未經取代之C_2-4 烯基，諸如乙炔基及丙炔基。

數個環狀部分可存在於R⁸ 處。舉例而言，在一些實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之環烷基或視情況經取代之環烯基。視情況經取代之環烷基及視情況經取代之環烯基可為單環，諸如視情況經取代之C_3-6 環烷基或視情況經取代之C_3-6 環烯基。替代地，視情況經取代之環烷基及/或視情況經取代之環烯基可為多環，例如視情況經取代之稠合雙環環烷基、視情況經取代之稠合雙環環烯基、視情況經取代之螺雙環環烷基及視情況經取代之螺雙環環烯基。在其他實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。例示性R⁸ 芳基、雜芳基及雜環基包括(但不限於)苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、5員單環雜環基及6員單環雜環基，其中前述部分中之每一者可未經取代或經取代。可存在於R⁸ 之視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基中的雜原子包括氮(N)、氧(O)及/或硫(S)。

R⁸ 之本文中所描述之環狀部分可經由C_1-4 烷基連接子(諸如本文中所描述的彼等連接子)連接。在一些實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)。在其他實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)。在另其他實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。在又再其他實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基可為單環或雙環(例如，稠合雙環)。舉例而言，R⁸ 可為視情況經取代之單環C_3-6 環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之單環C_3-6 環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之單環雜芳基(C_1-4 烷基) (諸如5員單環雜芳基(C_1-4 烷基)或6員單環雜芳基(C_1-4 烷基))或視情況經取代之單環雜環基(C_1-4 烷基) (諸如5員單環雜環基(C_1-4 烷基)或6員單環雜環基(C_1-4 烷基))。

環烷基(C_1-4 烷基)、環烯基(C_1-4 烷基)、芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)及雜環基(C_1-4 烷基)之C_1-4 烷基可未經取代或經取代。當C_1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經部分，諸如「視情況經取代」之定義中所提供的彼等部分置換，且/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之C_3-4 環烷基或視情況經取代之3員、4員或5員雜環基。在一些實施例中，環烷基(C_1-4 烷基)、環烯基(C_1-4 烷基)、芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)及雜環基(C_1-4 烷基)之C_1-4 烷基連接子可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F)、氰基、C_1-2 鹵烷基(例如，CF₃ )、OH、未經取代之C_1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )。可連接R⁸ 之環狀部分的例示性連接子包括(但不限於)：-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、

。

在一些實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之N-醯胺基。在其他實施例中，R⁸ 可為視情況經取代之N-磺醯胺基。N-醯胺基可具有結構RC(=O)N(R_A )-，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。在一些實施例中，R⁸ 可為未經取代或經取代之-NHC(=O)R^A1 ，其中R^A1 可為C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-8 環烷基、C_3-8 環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可具有結構RSO₂ N(R_A )-，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)或雜環基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R⁸ 可為未經取代或經取代之‒NHS(=O)₂ R^B1 ，其中R^B1 可為C_1-4 烷基、C_2-4 烯基、C_2-4 炔基、C_3-8 環烷基、C_3-8 環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(C_1-4 烷基)、雜芳基(C_1-4 烷基)或雜環基(C_1-4 烷基)。

對於R^A1 及R^B1 ，C_1-4 烷基可為未經取代或經取代之C_1-4 烷基，C_2-4 烯基可為未經取代或經取代之C_2-4 烯基，C_2-4 炔基可為未經取代或經取代之C_2-4 炔基，C_3-8 環烷基可為可未經取代或經取代之單環或雙環環烷基，C_3-8 環烯基可為可未經取代或經取代之單環或雙環環烯基，芳基可為可未經取代或經取代之單環或雙環芳基，雜芳基可為可未經取代或經取代之單環或雙環雜芳基，雜環基可為可未經取代或經取代之單環或雙環雜環基，芳基(C_1-4 烷基)可為可未經取代或經取代之單環或雙環芳基(C_1-4 烷基)，雜芳基(C_1-4 烷基)可為可未經取代或經取代之單環或雙環雜芳基(C_1-4 烷基)，且雜環基(C_1-4 烷基)可為可未經取代或經取代之單環或雙環雜環基(C_1-4 烷基)。適合之R^A1 及R^B1 環部分的實例包括(但不限於)未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之萘基、未經取代或經取代之雜芳基(諸如，包括1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員或6員單環雜芳基或9員或10員雙環雜芳基)、未經取代或經取代之雜環基(例如，包括1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5或6員單環雜環基或9員或10員雙環雜環基)、未經取代或經取代之苯甲基、未經取代或經取代之單環或雙環雜芳基(C_1-4 烷基)及未經取代或經取代之單環或雙環雜環基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R^A1 及/或R^B1 之未經取代或經取代之單環雜芳基(C_1-4 烷基)可為包括1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員或6員單環雜芳基或9員或10員雙環雜芳基；且C_1-4 烷基連接子可為-CH₂ -或-CH(CH₃ )-。在一些實施例中，R^A1 及/或R^B1 之未經取代或經取代之單環雜環基(C_1-4 烷基)可為包括1、2或3個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員或6員單環雜環基或9員或10員雙環雜環基；且C_1-4 烷基連接子可為-CH₂ -或-CH(CH₃ )-。在一些實施例中，R^A1 及/或R^B1 可獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。

在一些實施例中，R⁸ 可為-NR¹⁰ R¹¹ 。在其他實施例中，R⁸ 可為-C(=O)NR¹² R¹³ 。在一些實施例中，R¹⁰ 可為氫。在其他實施例中，R¹⁰ 可為視情況經取代之C_1-4 烷基。在一些實施例中，R¹² 可為氫。在其他實施例中，R¹² 可為視情況經取代之C_1-4 烷基。舉例而言，R¹⁰ 及/或R¹² 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。

在一些實施例中，R¹¹ 可為氫。在其他實施例中，R¹¹ 可為未經取代之C_1-4 烷基。在另其他實施例中，R¹¹ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。如本文中所描述，R¹¹ 可為不同的碳環雜芳基或雜環基。在一些實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之環烷基，例如視情況經取代之C_3-8 環烷基。在其他實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之環烯基，諸如視情況經取代之C_3-8 環烯基。在一些實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R¹¹ 可為未經取代或經取代之苯基。在另其他實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之雜芳基。R¹¹ 之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如，視情況經取代之9員或10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之雜環基。

多種環狀基團可經由R¹¹ 之C_1-4 烷基連接子連接。C_1-4 烷基連接子之實例描述於本文中且包括-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、

。如本文中所展示且所描述，R¹¹ 之C_1-4 烷基連接子可未經取代或經取代。當R¹¹ 之C_1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經部分，諸如「視情況經取代」之定義中所提供的彼等部分置換，且/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之C_3-4 環烷基或視情況經取代之3員、4員或5員雜環基。在一些實施例中，R¹¹ 基團之C_1-4 烷基連接子可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F)、氰基、C_1-2 鹵烷基(例如，CF₃ )、OH、未經取代之C_1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )。在一些實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)，諸如視情況經取代之單環C_3-8 環烷基(C_1-4 烷基)。在其他實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)，諸如視情況經取代之單環C_3-8 環烯基(C_1-4 烷基)。在另其他實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。作為一實例，R¹¹ 可為視情況經取代之苯甲基。在又再其他實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R¹¹ 可為視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)的雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(諸如9員或10員雙環雜芳基)。

在一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 可與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4至8員單環雜環基。在其他實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 可與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之8至13員稠合雙環雜環基。在另其他實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 可與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之7至13員螺雙環雜環基。4至8員單環雜環基、8至13員稠合雙環雜環基及/或7至13員螺雙環雜環基可包括一或多個環氮。

如本文中所描述，R¹³ 可為環狀及非環狀部分。在一些實施例中，R¹³ 可為氫。在其他實施例中，R¹³ 可為未經取代之C_1-4 烷基。在另其他實施例中，R¹³ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。不同的碳環雜芳基或雜環基適用於R¹³ 。在一些實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之環烷基，例如視情況經取代之C_3-8 環烷基。在其他實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之環烯基，諸如視情況經取代之C_3-8 環烯基。在一些實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R¹³ 可為未經取代或經取代之苯基。在另其他實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之雜芳基。R¹³ 的雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如，視情況經取代之9員或10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之雜環基。

如本文中所描述，R¹³ 可為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)的不同C_1-4 烷基描述於本文中。舉例而言，視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)的C_1-4 烷基可選自-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、

。如本文中所展示且所描述，R¹³ 之C_1-4 烷基連接子可未經取代或經取代。當R¹³ 之C_1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經部分，諸如「視情況經取代」之定義中所提供的彼等部分置換，且/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之C_3-4 環烷基或視情況經取代之3員、4員或5員雜環基。在一些實施例中，R¹³ 基團之C_1-4 烷基連接子可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F)、氰基、C_1-2 鹵烷基(例如，CF₃ )、OH、未經取代之C_1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )。

在一些實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)，諸如視情況經取代之單環C_3-8 環烷基(C_1-4 烷基)。在其他實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)，諸如視情況經取代之單環C_3-8 環烯基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。作為一實例，R¹³ 可為視情況經取代之苯甲基。在其他實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。在另其他實施例中，R¹³ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)的雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(諸如5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(諸如9員或10員雙環雜芳基)。

在一些實施例中，R¹² 及R¹³ 可與R¹² 及R¹³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4至8員單環雜環基。在其他實施例中，R¹² 及R¹³ 可與R¹ ² 及R¹ ³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之8至13員稠合雙環雜環基。在另其他實施例中，R¹² 及R¹³ 可與R¹ ² 及R¹ ³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之7至13員螺雙環雜環基。4至8員單環雜環基、8至13員稠合雙環雜環基及/或7至13員螺雙環雜環基可包括一或多個環氮。

在一些實施例中，R¹⁰ 可氫；且R¹¹ 可為本文中所描述之非氫部分。舉例而言，R⁸ 可為-NH(未經取代之C_1-4 烷基)或-NH(視情況經取代之苯基)。在一些實施例中，當X¹ 為CR¹⁴ 時，則R⁸ 可為-NR¹⁰ R¹¹ 。在其他實施例中，當X¹ 為CR¹⁴ 時，則R⁸ 可為-C(=O)NR¹² R¹³ 。作為一實例，X¹ 可為CR¹⁴ ，其中R⁸ 可為-C(=O)NHR¹³ 且R¹³ 可為本文中所描述之基團。在另其他實施例中，當X¹ 為N時，則R⁸ 可為未經取代之C_1-4 烷基或未經取代之C_1-4 鹵烷基。在又再其他實施例中，當X¹ 為N時，則R⁸ 可為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。

R⁸ 、R¹¹ 及R¹³ 基團之非限制性實例包括以下：

。上文所展示之環中之每一者(例如，苯基、吡啶基及環丙基)可未經取代或經取代。在一些實施例中，當取代時，可存在以下基團中之一或多者：鹵素、氰基、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_2-4 炔基、未經取代之C_1-4 烷氧基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷氧基、視情況經取代之C_3-6 環烷基、視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之單環雜芳基，其包括具有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員及6員單環雜芳基)、視情況經取代之雜環基(諸如視情況經取代之單環雜環基，其包括具有一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子的5員及6員單環雜環基)、-O-CH₂ -C(=O)NH₂ 、-O-CH2-C(=O)NH(未經取代之C_1-4 烷基)及-O-CH₂ -C(=O)N(未經取代之C_1-4 烷基)₂ 。

對於R⁹ ，可存在不同基團，包括氫、未經取代之C_1-4 烷基、視情況經取代之單環C_4-6 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。在一些實施例中，R⁹ 可為氫。在其他實施例中，R⁹ 可為未經取代之C_1-4 烷基，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在另其他實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之單環C_4-6 環烷基，例如未經取代或經取代之環丁基、未經取代或經取代之環戊基或未經取代或經取代之環己基。

各種環狀基團可直接連接至R⁹ 所連接之氮，或環狀基團可經由C_1-4 連接子連接。在一些實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之芳基，例如視情況經取代之苯基或視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之雜芳基。在其他實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之雜環基。雜芳基可為單環或雙環雜芳基(諸如稠合雙環雜芳基)。舉例而言，R⁹ 可為未經取代或經取代之單環5員雜芳基、未經取代或經取代之單環6員雜芳基、未經取代或經取代之雙環9員雜芳基或未經取代或經取代之雙環10員雜芳基。作為額外實例，R⁹ 可為未經取代或經取代之單環5員雜環基、未經取代或經取代之單環6員雜環基、未經取代或經取代之雙環9員雜環基或未經取代或經取代之雙環10員雜環基。

在一些實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。在其他實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。在另其他實施例中，R⁹ 可為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。R⁹ 之C_1-4 烷基連接子可未經取代或經取代。當C_1-4 烷基連接子經取代時，一或多個氫可經部分，諸如「視情況經取代」之定義中所提供的彼等部分置換，且/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之C_3-4 環烷基或視情況經取代之3員、4員或5員雜環基。在一些實施例中，R⁹ 基團之C_1-4 烷基連接子可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(諸如F)、氰基、C_1-2 鹵烷基(例如，CF₃ )、OH、未經取代之C_1-4 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基)及未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )。例示性C_1-4 烷基連接子包括(但不限於)：-CH₂ -、-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH(CH₃ )CH₂ -、

。在一些實施例中，R⁹ 可為未經取代之苯甲基。在其他實施例中，R⁹ 可為經取代之苯甲基。R⁹ 中可存在且經由C_1-4 烷基連接子連接之雜芳基及雜環基包括單環及雙環雜芳基及雜環基。在一些實施例中，R⁹ 可為未經取代或經取代之單環5員雜芳基或未經取代或經取代之單環6員雜芳基。在其他實施例中，R⁹ 可為未經取代或經取代之雙環9員雜芳基或未經取代或經取代之雙環10員雜芳基。在另其他實施例中，R⁹ 可為未經取代或經取代之單環5員雜環基或未經取代或經取代之單環6員雜環基。在又再其他實施例中，R⁹ 可為未經取代或經取代之雙環9員雜環基或未經取代或經取代之雙環10員雜環基，例如未經取代或經取代之稠合雙環9員雜環基或未經取代或經取代之稠合雙環10員雜環基。

各種基團可取代本文中所描述之R⁹ 基團。舉例而言，R⁹ 可經選自以下之基團取代一或多次：氘、鹵素(諸如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C_1-6 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)及己基(直鏈或分支鏈))、未經取代之C_1-6 鹵烷基(諸如-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CHClF、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ )、未經取代之C_1-6 烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之醯基(諸如-C(=O)-C_1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(諸如-C(=O)NH₂ 、-C(=O)NH(C_1-4 烷基)及-C(=O)N(C_1-4 烷基)₂ )、未經取代之磺醯基(諸如-S(=O)₂ -C_1-4 烷基)、未經取代之S-磺醯胺基(諸如-S(=O)₂ NH₂ 、-S(=O)₂ NH(C_1-4 烷基)及-S(=O)₂ N(C_1-4 烷基)₂ )、未經取代之胺基、經單取代之胺(例如，經烷基單取代之胺)、經二取代之胺(例如，經烷基二取代之胺)及未經取代或經取代之單環雜芳基(諸如未經取代或經取代之單環5員或6員雜芳基，其包括含有1或2個獨立地選自O、S及N之雜原子的未經取代或經取代之單環5員或6員雜芳基)。

R⁹ 基團之實例包括以下：

。

如本文中所提供，氫及非氫部分兩者可存在於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之哌嗪環上。在一些實施例中，R² 可為氫。在其他實施例中，R² 可為未經取代之C_1-4 烷基。在另其他實施例中，R² 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。舉例而言，R² 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ 。在又再其他實施例中，R² 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R² 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。例示性R² 基團包括(但不限於)視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5員或6員單環雜環基)。

如同R² ，R³ 可為如本文中所描述之氫或非氫部分。在一些實施例中，R³ 可為氫。在其他實施例中，R³ 可為未經取代之C_1-4 烷基，諸如本文中所描述之彼等。在另其他實施例中，R³ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基，例如-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ 。在又再其他實施例中，R³ 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R³ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。在其他實施例中，R³ 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。在其他實施例中，R² 及R³ 可與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基。舉例而言，R² 及R³ 可與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之氧雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷氧化物或視情況經取代之硫雜環丁烷二氧化物。

R⁴ 及R⁵ 中之每一者可獨立地為氫或選自本文中所描述之非氫部分。在一些實施例中，R⁴ 可為氫。在其他實施例中，R⁴ 可為未經取代之C_1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在另其他實施例中，R⁴ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。例示性未經取代之C_1-4 鹵烷基描述於本文中，且包括-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ 。在又再其他實施例中，R⁴ 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R⁴ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。舉例而言，R⁴ 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯甲基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5員或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5員或6員單環雜環基)。

在一些實施例中，R⁵ 可為氫。在其他實施例中，R⁵ 可為未經取代之C_1-4 烷基。在另其他實施例中，R⁵ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。例示性未經取代之C_1-4 烷基及未經取代之C_1-4 鹵烷基描述於本文中且包括關於R⁴ 所描述之彼等。在又再其他實施例中，R⁵ 可為視情況經取代之芳基(諸如視情況選用之苯基)、視情況經取代之雜芳基(諸如視情況經取代之單環雜芳基)或視情況經取代之雜環基(例如，視情況經取代之單環雜環基)。雜芳基及雜環基可包括3、4、5或6個環原子且包括1、2或3個雜原子，諸如氮(N)、氧(O)及硫(S)。在一些實施例中，R⁵ 可為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。舉例而言，R⁵ 可為未經取代或經取代之苯甲基、未經取代或經取代之5員單環雜芳基、未經取代或經取代之6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5員單環雜環基或未經取代或經取代之6員單環雜環基。在一些實施例中，R⁴ 及R⁵ 可與R⁴ 及R⁵ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基。例示性單環C_3-6 環烷基及3至6員單環雜環基包括(但不限於)以下：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、硫雜環丁烷氧化物及硫雜環丁烷二氧化物，前述中之每一者可視情況經取代。

在一些實施例中，R³ 及R⁵ 可與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基。在其他實施例中，R³ 及R⁵ 可與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之5至7員單環雜環基。在一些實施例中，R² 及R⁴ 可與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基。在其他實施例中，R² 及R⁴ 可與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之5至7員單環雜環基。例示性5至7員單環雜環基包括(但不限於)四氫呋喃、吡咯啶、哌啶及四氫-2H-哌喃。

在一些實施例中，R⁶ 可為氫。在其他實施例中，R⁶ 可為未經取代之C_1-4 烷基。在另其他實施例中，R⁶ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基。適合的未經取代之C_1-4 烷基及未經取代之C_1-4 鹵烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ 。

在一些實施例中，R⁷ 可為氫。在其他實施例中，R⁷ 可為未經取代之C_1-4 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在另其他實施例中，R⁷ 可為未經取代之C_1-4 鹵烷基，例如-CHF₂ 、-CH₂ F、-CF₃ 、-CH₂ Cl、-CHCl₂ 及-CCl₃ 。在一些實施例中，R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成未經取代之單環C_3-4 環烷基。在其他實施例中，R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成經取代之單環C_3-4 環烷基。在另其他實施例中，R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成未經取代之氧雜環丁烷或未經取代之硫雜環丁烷。在又再其他實施例中，R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成經取代之氧雜環丁烷或經取代之硫雜環丁烷。

在一些實施例中，R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 可各自為氫。在其他實施例中，R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 中之至少一者可為非氫基團，諸如本文在前述段落中所描述之彼等。在一些實施例中，R² 可為非氫部分；且R³ 、R⁴ 及R⁵ 可各自為氫。舉例而言，R² 可為未經取代之C_1-4 烷基；且R³ 、R⁴ 及R⁵ 可各自為氫。在其他實施例中，R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可各自為氫，且R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-4 環烷基。在另其他實施例中，R² 、R³ 、R⁴ 及R⁵ 可各自為氫，且R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成未經取代或經取代之氧雜環丁烷或未經取代或經取代之硫雜環丁烷。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可為式(Ib)化合物，其中R² 可為氫或未經取代之C_1-4 烷基；R³ 、R⁴ 及R⁵ 可各自為氫；且R¹ 可為經取代之苯基；X¹ 可為CH。

式(I)化合物之實例包括以下：

，或前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。

式(I)化合物之額外實例包括以下：

，或前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。合成

式(I)化合物以及本文中所描述之彼等化合物可以各種方式製備。用於製備式(I)化合物之通用合成途徑與用於合成本文中所描述之化合物的起始物質之一些實例一起展示且描述於本文中。本文中所展示且所描述之途徑僅為說明性的且不意欲亦不理解為以任何方式限制申請專利範圍之範疇。熟習此項技術者將能夠認識到所揭示合成之修改且基於本文之揭示內容設計替代途徑；所有此等修改及替代途徑均在申請專利範圍之範疇內。流程 1

式(I)化合物可由式(II)之Boc中間物製備。可使用酸性條件，例如在含HCl之適合溶劑(諸如1,4-二噁烷)的存在下或在三氟甲磺酸銅之存在下裂解Boc基團。式(III)中間物與適合之藥劑的偶合可得到式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。作為一實例，可藉由使式(III)化合物與式R¹ -NH-C(=O)-O-苯基之胺基甲酸苯酯或與通式R¹ -N=C=O之異氰酸酯在適合鹼之存在下在適合的溶劑中反應來獲得式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z¹ 表示-NH-C(=O)-且n = 1。適合鹼之一實例為三乙胺且適合之溶劑之實例為乙腈。

可藉由使式(III)化合物與通式R¹ -C(=O)-Cl之醯基氯化物在鹼之存在下在適合之溶劑中反應來獲得其他式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z¹ 表示-C(=O)-且n = 1。可藉由使式(III)化合物與式R¹ -C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑(諸如HATU)之存在下在適合之溶劑中反應來獲得其他式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z¹ 表示-C(=O)-且n = 1。其他式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可使用此項技術中已知之方法由式(III)化合物來製備。流程 2

式(II)化合物可藉由此項技術中已知之不同方法來製備。作為一實例，式(II)化合物之通用合成描繪於流程2中。式(V)之苯甲基衍生物可藉由此項技術中已知之方法，例如在適合之溶劑(諸如二氯乙烷)中使用氯甲酸氯乙酯，隨後用甲醇處理來去苯甲基以得到式(VI)化合物。可在適合之鹼(諸如三甲胺)之存在下在適合之溶劑(諸如二氯甲烷)中使用(Boc)₂ O將Boc基團引入至式(VI)化合物的氮上以得到式(VII)化合物。必要時，可在流程2之合成步驟期間引入且適當裂解保護基。可在鹼(例如，六甲基二矽烷胺基鋰)之存在下在適合之溶劑(諸如四氫呋喃)中實現式(VII)之酯與式(VIII)之雜環的偶合以獲得式(IX)化合物。在一些實施例中，式(VIII)化合物(其中X¹ 可為CR¹⁴ )可為視情況經取代之胺基吡唑。式(IX)化合物之環化可藉由使用此項技術中已知之方法來實現。舉例而言，式(IX)化合物可與鹼(諸如碳酸鉀)在銅之存在下在適合之溶劑(諸如DMF)中反應以得到式(II)化合物。流程 3

如流程3中所展示，其中R² 、R⁴ 及R⁶ 各自表示H之式(III)化合物可由式(X)之吡啶-4-甲酸衍生物來製備。可使用熟習此項技術者已知之醯胺偶合反應(例如，EDC/HOBt)將通式R⁹ -NH₂ 之胺在鹼(諸如二異丙基乙胺)之存在下，在適合之溶劑(例如，DMF)中引入至式(X)化合物之酸上，以得到式(XI)化合物。式(XII)化合物與式(XI)化合物之偶合可藉由此項技術中已知之方法來實現。作為一實例，可利用以下條件：1,10-啡啉、CuI及鹼(諸如乙醇鈉)，使式(XII)化合物與式(XI)化合物在氧之存在下在適合之溶劑(諸如DMF)中反應以得到式(XIII)化合物。式(XII)化合物(其中X¹ 可為CR¹⁴ )可為視情況經取代之吡唑。式(XIII)化合物中之吡啶基環的還原可藉由在適合之催化劑(諸如二氧化鉑)的存在下，在適合之溶劑(諸如甲醇)中氫化來實現以得到式(III)化合物，其中R² 、R⁴ 及R⁶ 各自表示H。

替代地，可在若干個步驟中實現式(XIII)化合物之吡啶基部分的還原。舉例而言，可在適合之溶劑(諸如乙腈)中，用3,4-二甲氧基苯甲基溴烷基化式(XIII)化合物以得到可分離之吡啶鎓中間物，且接著在適合之溶劑(諸如1,2-二氯乙烷)中用三乙醯氧基硼氫化鈉進行還原。可使用熟習此項技術者已知之程序裂解二甲氧基苯甲基。例示性程序包括在適合之溶劑(諸如1,2-二氯乙烷)中使用氯甲酸氯乙酯，隨後用甲醇處理以獲得式(III)化合物，其中R² 、R⁴ 及R⁶ 各自表示H。流程 4

可使用熟習此項技術者已知之方法由如流程4中所展示之式(XIV)化合物製備式(III)化合物，其中R³ 、R⁵ 及R⁷ 各自表示H。流程 5

替代地，可如流程5中所描述，由中間物(IIIa)製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 可為未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。中間物(IIIa)可如流程3所提供，在步驟1中使用4-甲氧基苯甲基胺作為R⁹ NH₂ ，且在第二步驟中使用4-溴-1H-吡唑作為式(XII)化合物來合成。隨後使用此項技術中已知之條件(諸如在TEA之存在下在DCM中與Boc₂ O反應)引入Boc保護基可提供式(IIa)化合物。在加熱條件下，在鈀催化劑(諸如具有XPhos之Pd(dppf)Cl₂ 或Pd(PPh₃ )₄ 或Pd(OAc)₂ )及鹼(例如，碳酸銫或碳酸鈉)之存在下，在適合之溶劑(諸如二噁烷)中使中間物(IIa)與式R⁸ B(OH)₂ 化合物或相應的

酸酯反應可提供式(XVII)化合物。

替代地，式R⁸ BF₃ K化合物亦可用於在催化劑(諸如Pd(dtbpf)Cl₂ )及鹼(例如，磷酸鉀)之存在下在溶劑(諸如二噁烷/水)中將R⁸ 引入至中間物(IIa)上。亦可在Pd(OAc)₂ 及XPhos之存在下在THF中使用式R⁸ ZnBr化合物以提供式(XVII)化合物。在酸性條件(諸如TFA)下移除Boc及PMB保護基之後，式(XVIII)化合物可使用此項技術中已知之偶合條件(例如，含EDCI、HOBt、DIEA之適合溶劑，諸如DMF)來偶合至式R¹ COOH化合物，以得到式(XVIIII)化合物。在基於銅之藥劑(如Cu(OTf)₂ 或Cu(OAc)₂ )及鹼(諸如吡啶或三甲胺)之存在下，在溶劑(例如，DMF或DCM)中使式(XVIIII)化合物與式R⁹ B(OH)₂ 化合物反應可提供式(Ib)化合物。此項技術中已知的取代內醯胺之其他條件亦可用於引入R⁹ 部分。流程 6

如流程6中所展示，可由式(IIIa)化合物製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 為通式-CONR¹² R¹³ 之醯胺。可如流程3中所描繪，在第二步驟中使用1H-吡唑-4-甲酸乙酯作為式(XII)化合物來進行式(IIIa)化合物之合成。將式(IIIa)化合物醯化以得到式(XX)化合物可在鹼之存在下在適合之溶劑中，使用通式R¹ -C(=O)-Cl之醯基氯化物，或在醯胺偶合劑(諸如HATU或EDCI/HOBt)及適合之鹼(諸如DIEA)的存在下，在適合之溶劑(諸如DMF)中使用式R¹ -C(=O)-OH之羧酸來實現。可使用此項技術中已知之方法由式(IIIa)化合物製備其他式(XX)化合物。隨後，可藉由在DCM中與BBr₃ 反應自(XX)獲得式(XXI)之羧酸衍生物。接著可藉由使式(XXI)化合物與通式NHR¹² R¹³ 之胺在此項技術中已知之醯化條件(諸如EDCI/HOBt)下，在適合之鹼(諸如DIEA)的存在下在適合之溶劑(諸如DMF)中反應來獲得式(Ib)化合物。流程 7

如流程7中所展示，可由式(IIIb)化合物製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之N-醯胺基。可如流程3中所描繪，在第二步驟中使用4-硝基-1H-吡唑作為式(XII)化合物進行式(IIIb)化合物的合成。將式(IIIb)化合物醯化以得到式(XXII)化合物可在鹼之存在下在適合之溶劑中使用通式R¹ -C(=O)-Cl之醯基氯化物，或在醯胺偶合劑(諸如HATU或EDCI/HOBt)及適合之鹼(諸如DIEA)的存在下，在適合之溶劑(諸如DMF)中使用式R¹ -C(=O)-OH之羧酸來實現。可使用此項技術中已知之方法由式(IIIb)化合物製備其他式(XXII)化合物。隨後，式(XXII)衍生物之硝基可在氯化銨之存在下，在適合之溶劑(諸如乙醇)中使用例如鐵來還原以獲得式(XXIII)化合物。可藉由使式(XXIII)化合物與通式R-C(=O)-Cl之醯基氯化物在鹼之存在下在適合之溶劑中反應，或與式R-C(=O)-OH之羧酸在醯胺偶合劑(諸如HATU或EDCI/HOBt)及適合之鹼(諸如DIEA)的存在下在適合之溶劑(諸如DMF)中反應來獲得式(Ib)化合物。可使用此項技術中已知之方法由式(XXIII)化合物製備其他式(Ib)化合物。流程 8

如流程8中所展示，可在鹼(諸如TEA)之存在下在適合之溶劑(諸如DCM)中，由式(XXIII)化合物及通式RSO₂ Cl之磺醯氯衍生物製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之磺醯胺基。流程 9

如流程9中所展示，可藉由使醛或酮與式(XXIII)化合物反應，隨後在適合之溶劑(諸如DCE)中添加還原劑(諸如STAB)，使用還原性胺化條件由式(XXIII)化合物製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 為經單取代之通式-NHR¹¹ 之胺(其中R¹¹ 可為未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基))。流程 10

如流程10中所展示，可在基於銅之試劑(諸如Cu(OAc)₂ )及吡啶的存在下，在適合之溶劑(諸如DCM)中由式(XXIII)化合物及通式R¹¹ B(OH)₂ 之

酸衍生物製備式(Ib)化合物，其中R⁸ 為經單取代之通式-NHR¹¹ 之胺(其中R¹¹ 可為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基)。流程 11

可根據流程11替代地製備式(IIa)化合物，其中R² 、R⁴ 及R⁶ 為氫。使用此項技術中已知的用於形成醯胺鍵之偶合程序將式(XXIV)羧酸衍生物與1H-吡唑-5-胺偶合(諸如在DMF之存在下在DCM中使用乙二醯氯將羧酸活化為相應的醯基氯化物，隨後在鹼(諸如碳酸銫)之存在下，在適合之溶劑(諸如DMA)中添加1H-吡唑-5-胺)可提供可在加熱條件下原位直接環化以得到式(XXV)化合物之醯胺衍生物。隨後，式(XXV)化合物之烷基化可在適合之溶劑(諸如DMA)中使用鹼(諸如碳酸銫)及烷化劑(諸如PMB-Cl)來執行以得到式(XXVI)化合物。

可藉由使用例如催化氫化，用Pd(OH)₂ 在AcOH中還原式(XXVI)化合物，隨後使用此項技術中已知之條件(諸如在TEA之存在下在DCM中與Boc₂ O反應)引入Boc保護基來獲得式(XXVIII)化合物，其中R² 、R⁴ 及R⁶ 為氫。使用例如含NBS之DMF將式(XXVIII)化合物溴化可提供其中R² 、R⁴ 及R⁶ 為氫的式(IIa)化合物。流程 12

如流程12中所描繪，可替代地合成式(XIII)中間物，其中R³ 為甲基，且R⁵ 及R⁷ 各自為氫。可使用熟習此項技術者已知之醯胺偶合反應(例如，EDC/HOBt)將通式R⁹ -NH₂ 之胺在鹼(諸如二異丙基乙胺)之存在下，在適合之溶劑(例如，DMF)中引入至式(XXIX)化合物之酸上，以得到式(XXX)化合物。此後者化合物可接著與2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷在鈀催化劑(諸如Pd(dppf)Cl₂ )及鹼(諸如碳酸鉀)之存在下，在適合之溶劑(諸如二噁烷)中反應以得到式(XXXI)化合物。此外，在適合之鹼(諸如碳酸鉀)之存在下在溶劑(例如，DMSO)中使式(XXXI)化合物與視情況經取代之吡唑(XII)反應可提供式(XXXII)化合物，其可在1,10-啡啉、CuI及鹼(諸如乙醇鈉)之存在下，在適合之溶劑(諸如DMF)中在氧氣的存在下環化以得到式(XIII)化合物。醫藥組合物

本文中所描述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包括有效量的本文中所描述之化合物(例如，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文中所描述之醫藥組合物適用於人類及/或獸醫應用。

如本文中所使用，「載劑」係指有助於將化合物併入至細胞或組織中之化合物。舉例而言(但不限於)，二甲亞碸(DMSO)為有助於將多種有機化合物吸收至個體之細胞或組織中的常用載劑。

如本文中所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中缺乏藥理學活性但可為醫藥學上必需或合乎需要之成分。舉例而言，可使用稀釋劑以增加塊體就製造及/或投藥而言太小之有效藥物之體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝取或吸入而投與之藥物溶解的液體。此項技術中之常見稀釋劑形式為緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液組成之磷酸鹽緩衝鹽水。

如本文中所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以向組合物非限制性地提供體積、稠度、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一類賦形劑。

適當之調配物視所選擇之投藥途徑而定。調配及投與本文中所描述之化合物的技術為熟習此項技術者所已知。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)經口、經直腸、局部、氣霧劑、注射及非經腸遞送，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組合物通常將適合於特定預期投藥途徑。

吾人亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如經由將化合物直接注射至感染區域中，通常以積存或持續釋放調配物形式注射。此外，吾人可在靶向藥物遞送系統中(例如，在塗佈有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。

本文中所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式，例如藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或制錠方法來製造。如本文中所描述，醫藥組合物中所使用之化合物可作為具有醫藥上相容之相對離子之鹽提供。使用方法

本文中所描述之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括向鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於治療HBV及/或HDV感染。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於治療HBV及/或HDV感染。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種抑制HBV及/或HDV複製之方法，其可包括使感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於抑制HBV及/或HDV複製之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於抑制HBV及/或HDV複製。

在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而患上之肝硬化的方法，其可包括向患有肝硬化之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，且/或使患有肝硬化之個體中之感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於用有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療肝硬化之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於治療肝硬化。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而患上之肝癌(諸如肝細胞癌)之方法，其可包括向患有肝癌之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，且/或使患有肝癌之個體中之感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於治療肝癌(諸如肝細胞癌)之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於治療肝癌(諸如肝細胞癌)。

本文中所揭示之一些實施例係關於一種治療由於HBV及/或HDV感染而患上之肝功能衰竭之方法，其可包括向患有肝功能衰竭之個體投與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，且/或使患有肝功能衰竭之個體中之感染有HBV及/或HDV之細胞與有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文中所描述之其他實施例係關於使用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來製造用於治療肝功能衰竭之藥劑。本文中所描述之又其他實施例係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包括有效量的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物之用途，其用於治療肝功能衰竭。

用於測定治療HBV及/或HDV感染之方法之效果的多種指標亦為熟習此項技術者所已知。適合指標之實例包括(但不限於)藉由HBV DNA (或負荷) (例如，血清中之減少＜10⁵ 個複本/毫升)、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e-抗原(HBeAg)之減少所指示的病毒負荷之減少；血漿病毒負荷之減少；病毒複製之減少；血清轉化時間之減少(病毒在患者血清中不可偵測)；對療法之持續病毒反應之速率之增加；肝功能之改善；及/或臨床結果中罹病率或死亡率之降低。

如本文中所使用，術語「治療(treat/treating/treatment)」、「治療性」及「療法」未必意謂完全治癒或消除疾病或病狀。疾病或病狀之任何非所需徵象或症狀在任何程度上之任何緩解均可視為治療及/或療法。此外，治療可包括使個體之總體健康或外觀感覺惡化之動作。

如本文中所使用，「個體」係指為治療、觀測或實驗之目標的動物。「動物」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、甲殼類動物、爬蟲及特定言之哺乳動物。「哺乳動物」包括(但不限於)小鼠、大鼠、家兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及猿，及特定言之人類)。在一些實施例中，個體為人類。

術語「有效量」用於指示引發所指示生物或醫學反應的活性化合物或藥劑之量。舉例而言，化合物之有效量可為減輕或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活期所需的量。此反應可在組織、系統、動物或人類中發生且包括所治療疾病之病徵或症狀之減輕。鑒於本文中所提供之揭示內容，有效量之確定完全在熟習此項技術者能力範圍內。本文中所揭示之化合物作為一劑量所需之有效量將視投藥途徑、所治療動物類型(包括人類)及考慮中之特定動物的身體特徵而定。劑量可適合於實現所要效果，但將視諸如以下之因素而定：體重、膳食、共同作用藥物及熟習醫學技術者將認可之其他因素。

在一些實施例中，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的有效量為有效實現持續病毒反應，例如在治療完成後12個月之持續病毒反應的量。

臨床上診斷患有HBV及/或HDV感染之個體包括「未治療」個體(例如，先前未治療HBV及/或HDV之個體)及先前治療HBV及/或HDV已失敗之個體(「治療失敗」個體)。治療失敗個體包括「無反應者」 (未實現ALT (丙胺酸轉胺酶)含量之足夠降低的個體，例如，在開始抗HBV及/或抗HDV療法之6個月內未能實現自基線之超過1 log10降低的個體)及「復發者」 (先前治療HBV及/或HDV之ALT含量增加的個體，例如，ALT ＞正常上限的兩倍且藉由雜交分析可偵測血清HBV DNA)。個體之其他實例包括無症狀之具有HBV及/或HDV感染的個體。

在一些實施例中，可將如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供給患有HBV及/或HDV之治療失敗個體。在一些實施例中，可將如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供給患有HBV及/或HDV之無反應者個體。在一些實施例中，可將如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供給患有HBV及/或HDV之復發者個體。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有肝硬化。在一些實施例中，個體可為無症狀的，例如個體可感染有HBV及/或HDV，但並不展現出任何病毒感染之症狀。在一些實施例中，個體可為免疫功能降低者。在一些實施例中，個體可經歷化學療法。

已用於治療HBV及/或HDV之藥劑之實例包括免疫調節劑及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包括干擾素(諸如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，其包括PEG-IFN-α-2a)；且核苷/核苷酸之實例包括拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克來夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療相關之一些缺點為不良副作用、皮下投藥之需求及高成本。式(I)化合物或前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽的潛在優點可為更小不良副作用、延緩不良副作用之發作及/或降低不良副作用之嚴重程度。核苷/核苷酸治療之缺點可為出現耐藥性，包括交叉耐藥性。

耐藥性可為治療失敗之原因。如本文中所使用之術語「耐藥性」係指病毒株對抗病毒劑顯示延遲的反應、減少的反應及/或無反應。在一些實施例中，可將如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽提供給對一或多種抗HBV及/或抗HDV藥劑具耐藥性之感染有HBV及/或HDV病毒株的個體。其中可出現耐藥性之抗病毒劑之實例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。在一些實施例中，當用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療個體時，與對其他HBV及/或HDV抗病毒劑(諸如所描述之彼等抗病毒劑)具耐藥性的HBV及/或HDV病毒株之發展相比，耐藥性HBV及/或HDV病毒株之發展經延遲。

展示先前已知的化合物(諸如在WO 2017/156255中所提供之彼等化合物)以在活體外分析中與麩胱甘肽形成加成物。麩胱甘肽加成物之形成可為化合物有可能誘導肝臟損傷之信號。因此，麩胱甘肽加成物之形成可用作預測安全性之信號。出乎意料地，本文中所描述之化合物(諸如許多式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)已展示未在活體外分析中與麩胱甘肽形成加成物。此外，已知化合物(例如，描述於WO 2017/156255中之彼等化合物)已在基於HepG2.2.15細胞之分析中表明效力，其中EC₅₀ ＞1000 pM。許多本文中所描述之化合物(諸如式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)在基於HepG2.2.15細胞之分析中出乎意料地展示增加的效力，其中EC₅₀ ＜1000 pM範圍。因此，包括式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽的本文中所描述之化合物可比先前已知化合物至少更強效16倍。在一些實施例中，增加的效力可導致顯著較低的劑量要求且因此改善日劑量負擔且導致增加的安全裕度。組合療法

在一些實施例中，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種用於治療及/或抑制複製HBV及/或HDV之額外藥劑組合使用。額外藥劑包括(但不限於)干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸(諸如反義寡核苷酸及siRNA)、核酸聚合物(NAP，諸如降低HBsAg含量之核酸聚合物)、進入抑制劑及/或小分子免疫調節劑。額外藥劑之實例包括重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。NAP之實例包括(但不限於) REP 2139、REP 2165及描述於2018年11月8日申請之美國申請案第62/757632號中的彼等，其出於本文中所描述之NAP之目的特此以引用之方式併入。

在一些實施例中，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以單一醫藥組合物形式與一或多種額外藥劑一起投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以兩種或更多種獨立醫藥組合物形式與一或多種額外藥劑一起投與。此外，如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外藥劑之投藥次序可變化。實例

額外實施例進一步詳細揭示於以下實例中，該等實例不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範疇。實例 1 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲醯胺 ( 1)

將1H-吡唑-3-胺(500 mg，6.02 mmol，1.00當量)於甲酸(3 mL)中之溶液在110℃下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮。在環己烷(50 mL)中濕磨溶液。藉由過濾來收集固體以得到呈白色固體狀之N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(700 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 112 [M+H]⁺ , RT: 0.384 min。

在0℃下，在攪拌下向N-(1H-吡唑-3-基)甲醯胺(1.40 g，12.6 mmol，1.00當量)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中分批添加氫化鋰鋁(1.43 g，37.8 mmol，3.00當量)。將溶液在室溫(rt)下攪拌16 h。接著將反應物用十水合硫酸鈉淬滅且攪拌30 min。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且濾出固體。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用CH₂ Cl₂ :CH₃ OH (10:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀之N-甲基-1H-吡唑-3-胺(700 mg，57%產率)。LCMS (ESI, m/z): 98 [M+H]⁺ , RT: 0.167 min。

向3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(10.0 g，46.3 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之經攪拌溶液中添加苄基溴(8.71 g，50.9 mmol，1.10當量)。將溶液在室溫下攪拌2天。在丙酮(300 mL)中濕磨溶液且將其在0℃下攪拌0.5 h。藉由過濾來收集固體以得到呈白色固體狀之產物1-苯甲基-3-溴-4-(甲氧羰基)吡啶-1-溴化鎓(12.0 g，67%產率)。LCMS (ESI, m/z): 306 [M-Br]⁺ , RT: 0.618 min。

在0℃下，在攪拌下向1-苯甲基-3-溴-4-(甲氧羰基)吡啶-1-溴化鎓(5.00 g，12.9 mmol，1.00當量)於CH₃ OH (50 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(2.44 g，64.6 mmol，5.00當量)。將溶液在室溫下攪拌2 h，且將反應物用水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯(EA):石油醚(PE) (1:50)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀之1-苯甲基-3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸甲酯2.50 g (62%產率)。LCMS (ESI, m/z): 310 [M+H]⁺ , RT: 0.754 min。

在0℃下，在攪拌下向1-苯甲基-3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸甲酯(2.40 g，7.74 mmol，1.00當量)於1,2-二氯乙烷(50 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸氯乙酯(1.22 g，8.53 mmol，1.10當量)。將溶液在84℃下攪拌1 h且接著濃縮。在室溫下，將甲醇(50 mL)添加至混合物中。將溶液在65℃下攪拌額外1 h且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析用CH₂ Cl₂ :CH₃ OH (10:1)純化殘餘物，以得到呈黃色油狀之3-溴-1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸甲酯(1.20 g，70%產率)。LCMS (ESI, m/z): 220 [M+H]⁺ , RT: 0.613 min。

向3-溴-1,2,5,6-四氫吡啶-4-甲酸甲酯(2.90 g，13.2 mmol，1.00當量)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(4.00 g，39.5 mmol，3.00當量)。接著在0℃下，在攪拌下逐滴添加二碳酸二第三丁酯(3.16 g，14.5 mmol，1.10當量)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液。將溶液在室溫下攪拌2 h且接著濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (1:9)純化殘餘物，以得到呈淡黃色油狀之3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯3.00 g (71%產率)。LCMS (ESI, m/z): 320 [M+H]⁺ , RT: 1.228 min。

向3-溴-5,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(500 mg，1.56 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加六甲基二矽烷胺基鋰(4.7 mL，4.70 mmol，3.00當量，1 mol/L於THF中)及N-甲基-1H-吡唑-3-胺(167 mg，1.72 mmol，1.10當量)。將溶液在室溫下攪拌2 h。將反應物用CH₃ OH (15 mL)淬滅，且接著在減壓下濃縮混合物。藉由反相急驟層析利用以下梯度條件：管柱C₁₈ ；流動相，ACN:H₂ O = (40%:60%)；偵測器，254 nm來純化粗產物，以得到呈淡黃色油狀之3-溴-4-[甲基(1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(240 mg，40%產率)。LCMS (ESI, m/z): 385[M+H]⁺ , RT: 1.063 min。

向3-溴-4-[甲基(1H-吡唑-3-基)胺甲醯基]-5,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(380 mg，0.986 mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(273 mg，1.97 mmol，2.00當量)及銅(125 mg，1.97 mmol，2.00當量)。將溶液在110℃下攪拌4 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液。藉由反相急驟層析利用以下梯度條件：管柱C₁₈ ；流動相，ACN:H₂ O = (40%:60%)；偵測器，254 nm來純化粗產物，以得到呈淡黃色油狀之7-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(130 mg，43%產率)。LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]⁺ , RT: 1.112 min。

將7-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(130 mg，0.427 mmol，1.00當量)於含HCl之1,4-二噁烷(2.00 mL，4 mol/L)中之混合物在室溫下攪拌30 min且接著在減壓下濃縮，以得到呈淡黃色固體狀之7-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮氫氯酸鹽(120 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 205 [M+H-HCl]⁺ , RT: 0.648 min。

向7-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮氫氯酸鹽(150 mg，0.623 mmol，1.00當量)於乙腈(8 mL)中之經攪拌溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)胺基甲酸苯酯(215 mg，0.808 mmol，1.30當量)及三乙胺(743 mg，7.345 mmol，11.8當量)。將溶液在室溫下攪拌30 min且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在10 min內，28% B至45% B；254&220 nm來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲醯胺(化合物1，28.0 mg，10%產率)。LCMS (ESI, m/z): 376 [M+H]⁺ , RT: 1.608 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.04 (s, 1H), 7.87 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd,J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.31 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 6.23 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.53-2.50 (s, 2H)。實例 2 4- 苯甲基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲醯胺 (2)

向1H-吡唑-3-胺(1.50 g，18.1 mmol，1.00當量)於CH₂ Cl₂ (20 mL)中之經攪拌溶液中添加苯甲醛(2.11 g，19.9 mmol，1.10當量)、三乙胺(2.01 g，19.9 mmol，1.10當量)。將溶液在室溫下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (30 mL)中，且接著在0℃下分批添加硼氫化鈉(1.02 g，27.1 mmol，1.50當量)。使溶液在室溫下反應2 h。接著將反應物用水(30 mL)淬滅，且將混合物用EA (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用CH₂ Cl₂ :CH₃ OH (40:1)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之N-苯甲基-1H-吡唑-3-胺(1.70 g，54%產率)。LCMS (ESI, m/z): 174 [M+H]⁺ , RT: 0.649 min。

根據實例1 g)至j)之程序，藉由用N-苯甲基-1H-吡唑-3-胺取代N-甲基-1H-吡唑-3-胺來製備呈白色固體狀之4-苯甲基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲醯胺，化合物2。LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]⁺ , RT: 1.630 min。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.04 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.22 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.77 (d,J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H)。實例 3 8-(4- 溴苯甲醯基 )-4- 苯基 -6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -5(4H)- 酮 (3)

將3-溴吡啶-4-甲酸(20.0 g，99.0 mmol，1.00當量)、苯胺(10.1 g，108 mmol，1.10當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.7 g，118 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(16.0 g，118 mmol，1.20當量)及N,N-二異丙基乙胺(38.3 g，297 mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著將反應物用水(200 mL)淬滅。將混合物用EA (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (45:55)純化殘餘物，以得到呈灰白色固體狀之3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(21.7 g，79%產率)。LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]⁺ , RT: 0.824 min。

向3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(2.00 g，7.21 mmol，1.00當量)、吡唑(0.490 g，7.217 mmol，1.00當量)、1,10-啡啉(0.520 g，2.88 mmol，0.40當量)及乙醇鈉(0.980 g，14.4 mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌混合物中添加碘化亞銅(0.270 g，1.44 mmol，0.20當量)。將混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌48 h。將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用CH₂ Cl₂ (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (6:4)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.10 g，58%產率)。LCMS (ESI, m/z): 263 [M+H]⁺ , RT: 0.845 min。

在H₂ 氛圍(3 atm)下，向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(340 mg，0.915 mmol，1.00當量)於MeOH (60 mL)中之經攪拌混合物中添加二氧化鉑(34.0 mg)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之4-苯基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(330 mg，96%產率)。LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]⁺ , RT: 0.647 min。

向7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(165 mg，0.620 mmol，1.00當量)、4-溴苯甲酸(137 mg，0.682 mmol，1.10當量)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(142 mg，0.744 mmol，1.20當量)及1-羥基苯并三唑(100 mg，0.744 mmol，1.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(240 mg，1.86 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著用水(15 mL)稀釋。將混合物用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC：管柱：XBridge Prep C₁₈ OBD管柱，19 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，35% B至65% B；220 nm來純化粗產物以得到最終化合物。藉由製備型A Chiral_SFC：管柱：DAICEL DCpak P4VP，20 mm × 250 mm，5 μm；流動相A：CO₂ ，流動相B：IPA (8 mmol/L NH₃ .MeOH)--HPLC；流速：40 mL/min；梯度：30% B；254 nm來再純化最終化合物，以得到呈白色固體狀之8-(4-溴苯甲醯基)-4-苯基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物3，72.5 mg，26%產率)。LCMS (ESI, m/z): 449 [M+H]⁺ , RT: 1.591 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.87-7.58 (m, 5H), 7.57-7.38 (m, 5H), 5.52-5.32 (m, 1H), 5.09-4.73(m, 2H), 4.02-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 2H)。實例 4 8-(4- 溴 -3- 氟苯甲醯基 )-4- 苯基 -6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -5(4H)- 酮 (4)

根據實例3 a)至d)之程序藉由用4-溴-3-氟苯甲酸取代4-溴苯甲酸來製備呈白色固體狀之化合物4。LCMS (ESI, m/z): 467 [M+H]⁺ , RT: 1.632 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.97-7.83 (m, 1H), 7.82 -7.52 (m, 5H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.40-7.19 (m, 1H), 5.53-5.37 (m, 1H), 5.15-4.70 (m, 2H), 4.01-3.52 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H)。實例 5 12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (5)

將3-溴吡啶-4-甲酸(20.0 g，99.0 mmol，1.00當量)、苯胺(10.1 g，108 mmol，1.10當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.7 g，118 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(16.0 g，118 mmol，1.20當量)及N,N-二異丙基乙胺(38.3 g，297 mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著將反應物用水(500 mL)淬滅。將混合物用EA (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (45:55)純化殘餘物，以得到呈灰白色固體狀之3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(21.7 g，79%產率)。LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]⁺ , RT: 0.824 min。

向3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(2.00 g，7.21 mmol，1.00當量)、吡唑(0.49 g，7.217 mmol，1.00當量)、1,10-啡啉(0.520 g，2.88 mmol，0.400當量)及乙醇鈉(0.980 g，14.4 mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌混合物中添加碘化亞銅(0.270 g，1.44 mmol，0.200當量)。將混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌48 h。將反應物用水(100 mL)淬滅，且將混合物用CH₂ Cl₂ (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (6:4)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.10 g，58%產率)。LCMS (ESI, m/z): 263 [M+H]⁺ , RT: 0.845 min。

在室溫下，將7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(500 mg，1.90 mmol，1.00當量)、4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(616 mg，2.66 mmol，1.40當量)及乙腈(5 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在80℃下攪拌3 h且接著在減壓下濃縮。藉由用乙醚(10 mL)研磨來純化殘餘物。藉由過濾來收集經沈澱之固體，用乙醚(3 × 5 mL)洗滌且乾燥以得到呈黃色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓900 mg (粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 413 [M-Br]⁺ , RT: 0.796 min。

在室溫下，將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(900 mg，1.82 mmol，1.00當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(2.76 g，13.1 mmol，7.20當量)及1,2-二氯乙烷(10 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在80℃下攪拌1 h，且將反應物用水(10 mL)淬滅。將混合物用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (矽石，PE:EA (1:1))來純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(300 mg，40%產率)。LCMS (ESI, m/z): 417 [M+H]⁺ , RT: 0.773 min。

在室溫下，將7-苯甲基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(300 mg，0.697 mmol，1.00當量)、氯甲酸氯乙酯(119 mg，0.836 mmol，1.20當量)及1,2-二氯乙烷(4 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮。將混合物溶解於MeOH (4 mL)中且在70℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物以得到呈棕色油狀之7-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮440 mg (粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 267 [M+H]⁺ , RT: 0.647 min。

在室溫下，將7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(440 mg，1.65 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(466 mg，1.98 mmol，1.20當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(475 mg，2.47 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(335 mg，2.47 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(641 mg，4.95 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物用水(20 mL)淬滅，且將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，20% B至35% B；254 nm來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物5，125.8 mg，15%產率)。LCMS (ESI, m/z): 483 [M+H]⁺ , RT: 1.724 min。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 5H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 5.51 (br, 1H), 5.15 (br, 2H), 3.73 (br, 2H), 2.76 (br, 2H)。實例 6 7- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0 ^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (6)

將苯甲胺(1.00 g，9.33 mmol，1.00當量)、3-溴吡啶-4-甲酸(2.07 g，10.3 mmol，1.10當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.15 g，11.2 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(1.51 g，11.2 mmol，1.20當量)、N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)、N,N-二異丙基乙胺(3.62 g，28.0 mmol，3.00當量)置放至100-mL圓底燒瓶中。將溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用EA (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (45:55)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之N-苯甲基-3-溴吡啶-4-甲醯胺(1.00 g，37%產率)。LCMS (ESI, m/z): 291 [M+H]⁺ , RT: 0.666 min。

向N-苯甲基-3-溴吡啶-4-甲醯胺(1.00 g，3.44 mmol，1.00當量)、1,10-啡啉(0.120 g，0.666 mmol，0.19當量)、吡唑(0.280 g，4.12 mmol，1.20當量)及乙醇鈉(0.470 g，6.86 mmol，2.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化亞銅(0.130 g，0.687 mmol，0.200當量)。將混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌48 h。將反應物用水(100 mL)淬滅，且將混合物用EA (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用EA:PE (2:1)純化殘餘物，以得到呈黃綠色固體狀之7-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(410 mg，43%產率)。LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]⁺ , RT: 0.937 min。

將7-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(230 mg，0.832 mmol，1.00當量)及4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(269 mg，1.16 mmol，1.40當量)於乙腈(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌3 h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物用乙醚(3 × 10 mL)洗滌且接著溶解於1,2-二氯乙烷(6 mL)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.06 g，4.99 mmol，6.00當量)。將混合物在60℃下攪拌1 h，且接著將反應物用水(10 mL)淬滅。將混合物用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (矽石，PE:EA (1:1))來純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之7-苯甲基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(240 mg，67%產率)。LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]⁺ , RT: 0.640 min。

在室溫下，將7-苯甲基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(100 mg，0.232 mmol，1.00當量)、氯甲酸氯乙酯(39.8 mg，0.279 mmol，1.20當量)及1,2-二氯乙烷(3 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(3 mL)中且在70℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物以得到呈棕色油狀之7-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮70 mg (粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]⁺ , RT: 0.573 min。

在室溫下，將7-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(70.0 mg，0.250 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(70.5 mg，0.300 mmol，1.20當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(71.8 mg，0.375 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(50.6 mg，0.375 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(96.8 mg，0.749 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)添加至圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌2 h，且將反應物用水(10 mL)淬滅。將混合物用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，46% B至76%B；220 nm來純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之7-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物6，39.9 mg，32%產率)。LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]⁺ , RT: 1.605 min。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.75-7.61 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H) 5.91 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.10-4.76 (m, 2H), 4.04-3.72(m, 2H), 2.79 (br, 2H)。實例 7 12-(4- 溴 -3- 氟苯甲醯基 )-4- 甲基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (7)

將3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(1.00 g，3.61 mmol，1.00當量)、3-甲基-1H-吡唑(0.300 g，3.61 mmol，1.00當量)、1,10-啡啉(0.260 g，1.44 mmol，0.40當量)、乙醇鈉(0.490 g，7.22 mmol，2.00當量)及碘化亞銅(0.140 g，0.722 mmol，0.20當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液在120℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜。將反應物用水(50 mL)淬滅，且將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (矽石，EA)來純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之5-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(440 mg，44%產率)。LCMS (ESI, m/z): 277 [M+H]⁺ , RT: 0.639 min。

將4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(0.440 g，1.59 mmol，1.00當量)及4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(0.478 g，2.07 mmol，1.30當量)於乙腈(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。在乙醚(50 mL)中濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且接著將其溶解於1,2-二氯乙烷(5 mL)中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.03 g，9.55 mmol，6.00當量)，且將混合物在60℃下攪拌1 h。將反應物用水(10 mL)淬滅。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (矽石，EA 100%)來純化殘餘物，以得到呈灰白色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(170 mg，24%產率)。LCMS (ESI, m/z): 431 [M+H]⁺ , RT: 0.631 min。

將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(170 mg，0.395 mmol，1.00當量)、氯甲酸氯乙酯(67.7 mg，0.474 mmol，1.20當量)及N,N-二異丙基乙胺(5.10 mg，0.0390 mmol，0.10當量)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(3 mL)中。將混合物在70℃下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀之4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮250 mg (粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 281 [M+H]⁺ , RT: 0.706 min。

將4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(250 mg，0.892 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氟苯甲酸(234 mg，1.07 mmol，1.20當量)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(205 mg，1.07 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(144 mg，1.07 mmol，1.20當量)及N,N-二異丙基乙胺(345 mg，2.67 mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將反應物用水(30 mL)淬滅，且將混合物用EA (3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Shield RP₁₈ OBD管柱，19 mm × 250 mm，10 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在12 min內，39% B至59% B；220 nm來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之12-(4-溴-3-氟苯甲醯基)-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物7，59.9 mg，13%產率)。LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H]⁺ , RT: 1.515 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 2H), 3.91-3.60 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。實例 8 12-(4- 溴 -3- 氟苯甲醯基 )-5- 甲基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (8)

根據實例7 a)至d)之程序藉由用4-甲基-1H-吡唑取代3-甲基-1H-吡唑來製備呈白色固體狀之化合物8。LCMS (ESI, m/z): 481 [M+H]⁺ , RT: 1.509 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.86 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.43-7.30 (m, 3H), 4.96-4.74 (m, 2H), 3.92-3.60 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.20 (s, 3H)。實例 9 5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氟苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (9)

根據實例7 a)至d)之程序藉由用4-苯甲基-1H-吡唑取代3-甲基-1H-吡唑來製備呈白色固體狀之化合物9。LCMS (ESI, m/z): 557 [M+H]⁺ , RT: 1.646 min。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.87 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.14 (d,J = 8.6 Hz, 3H), 6.75 (br, 2H), 4.89 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.57 (s, 2H)。實例 10 12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-5- 甲基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (10)

根據實例5 b)至f)之程序藉由用4-甲基-1H-吡唑取代吡唑來製備呈灰白色固體狀之化合物10。LCMS (ESI, m/z): 497 [M+H]⁺ , RT: 2.473 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (br, 1H), 7.56 (t,J = 9.2 Hz, 3H), 7.42 (s, 3H), 4.96-4.74 (m, 2H), 3.91-3.61 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.21 (s, 3H)。實例 11 4- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (11)

在0℃下，將氫化鈉(3.14 g，78.5 mmol，1.89當量，60%於礦物油中)添加至1H-吡唑-3-甲醛(4.00 g，41.6 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌10 min。逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(7.63 g，45.8 mmol，1.10當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用EA (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲醛(7.60 g，81%產率)。LCMS (ESI, m/z): 227 [M+H]⁺ , RT: 1.406 min。

在室溫下，將1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲醛(4.00 g，17.6 mmol，1.00當量)及四氫呋喃(40 mL)添加至100 mL圓底燒瓶中。在-78℃下，歷經10 min，向上文混合物中逐滴添加苯基鋰(21.2 mL，21.2 mmol，1.20當量，1 M於THF中)。將混合物在室溫下攪拌3 h，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用EA (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之苯基(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)甲醇(2.64 g，49%產率)。LCMS (ESI, m/z): 305 [M+H]⁺ , RT: 1.267 min。

在室溫下，將苯基(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)甲醇(2.60 g，8.54 mmol，1.00當量)、三乙基矽烷(2.98 g，25.6 mmol，3.00當量)及三氟乙酸(25 mL)添加至100 mL圓底燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮。將反應物用水(10 mL)淬滅，且將混合物用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (矽石，EA)來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之3-苯甲基-1H-吡唑1.25 g (粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 159 [M+H]⁺ , RT: 0.588 min。

根據實例5 b)至f)之程序藉由用3-苯甲基-1H-吡唑取代吡唑來製備呈灰白色固體狀之4-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮，化合物11。LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]⁺ , RT: 2.737 min。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.17 (m, 4H), 5.26 (s, 1H), 5.12 (br, 2H) 3.94-3.60 (m, 4H), 2.73 (s, 2H)。實例 12 5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (12)

根據實例5 b)至f)之程序藉由用4-苯甲基-1H-吡唑取代吡唑來製備呈白色固體狀之化合物12。LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]⁺ , RT: 1.734 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 19.2 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.33 -7.29 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 2H), 4.98-4.76 (m, 2H), 3.91-3.61 (m, 2H), 2.93 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H)。實例 13 12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-5- 異丙基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (13)

根據實例5 b)至f)之程序藉由用4-異丙基-1H-吡唑取代吡唑來製備呈白色固體狀之化合物13。LCMS (ESI, m/z): 525 [M+H]⁺ , RT: 1.659 min。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.57 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 7.45 (s, 3H), 4.95-4.73 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.42 (br, 1H), 0.83 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。實例 14 12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-N- 異丙基 -8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲醯胺 (16)

3- 溴 -N- 苯基吡啶 -4- 甲醯胺 ：將3-溴吡啶-4-甲酸(20.0 g，99.0 mmol，1.00當量)、苯胺(10.1 g，108 mmol，1.10當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22.8 g，118 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(16.1 g，118 mmol，1.20當量)及N,N-二異丙基乙胺(38.4 g，297 mmol，3.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水(200 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(21.7 g，79%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 277 [M+H]⁺ 。

8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -5- 甲酸乙酯 ：將3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(3.00 g，10.8 mmol，1.00當量)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.59 g，11.4 mmol，1.05當量)、碘化亞銅(0.412 g，2.16 mmol，0.20當量)、1,10-啡啉(0.390 g，2.165 mmol，0.20當量)、乙醇鈉(2.21 g，32.5 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)之混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，用水(4 × 50 mL)及飽和氯化鈉(1 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(2:1)溶離來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-5-甲酸乙酯(620 mg，17%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 335 [M+H]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5-( 乙氧羰基 )-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -12- 溴化鎓 ：將8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-5-甲酸乙酯(620 mg，1.85 mmol，1.00當量)、乙腈(10 mL)及4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(514 mg，2.22 mmol，1.20當量)之混合物在80℃下攪拌4 h且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(乙氧羰基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(1.04 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 485 [M-Br]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲酸乙酯 ：將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(乙氧羰基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(1.04 g，1.84 mmol，1.00當量)、1,2-二氯乙烷(20 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(1.95 g，9.20 mmol，5.00當量)之混合物在60℃下攪拌1 h。將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(0.730 g，81%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 489 [M+H]⁺ 。

8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲酸乙酯 ：將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(730 mg，1.49 mmol，1.00當量)、1,2-二氯乙烷(10 mL)、N,N-二異丙基乙胺(386 mg，2.99 mmol，2.00當量)及氯甲酸氯乙酯(256 mg，1.793 mmol，1.20當量)之混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，且接著添加甲醇(10 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析且用二氯甲烷:甲醇(10:1)溶離來純化殘餘物，以得到呈棕黃色固體狀之8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(630 mg，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 339 [M+H]⁺ 。

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲酸乙酯 ：將3,4-二氯苯甲酸(508 mg，2.66 mmol，1.50當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(510 mg，2.66 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(359 mg，2.66 mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)、N,N-二異丙基乙胺(688 mg，5.32 mmol，3.00當量)及8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(600 mg，1.77 mmol，1.00當量)之混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水(50 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(650 mg，72%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 511 [M+H]⁺ 。

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲酸：將12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸乙酯(400 mg，0.704 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5.0 mL)及三溴化硼(5.0 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。在0℃下，將混合物用冰水(30 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈白色固體狀之12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸(190 mg，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 483 [M+H]⁺ 。

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-N- 異丙基 -8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 甲醯胺 ：將12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酸(190 mg，0.393 mmol，1.00當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30.2 mg，0.511 mmol，1.30當量)、1-羥基苯并三唑(69.0 mg，0.511 mmol，1.30當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5.00 mL)、N,N-二異丙基乙胺(254 mg，1.96 mmol，5.00當量)及異丙胺(69.7 mg，1.18 mmol，3.00當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用水(50 mL)淬滅且接著用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:10)來純化殘餘物以得到粗產物。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep C₁₈ OBD管柱，19 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，35% B至55% B來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之12-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-異丙基-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲醯胺(28.4 mg，14%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 524 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 4H), 7.42-7.30 (m, 3H), 5.33-4.61 (m, 3H), 4.21-3.52 (m, 3H), 3.08-2.45 (m, 2H), 0.88 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。實例 15 N-[12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯胺 (17)

3-(4- 硝基吡唑 -1- 基 )-N- 苯基吡啶 -4- 甲醯胺 ：向500 mL 3頸圓底燒瓶中裝入3-溴-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(10.0 g，36.1 mmol，1.00當量)、4-硝基吡唑(4.90 g，43.3 mmol，1.20當量)、碘化亞銅(1.37 g，7.22 mmol，0.200當量)、1,10-啡啉(1.30 g，7.22 mmol，0.200當量)、N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)及乙醇鈉(7.37 g，108 mmol，3.00當量)。將混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜，且接著在減壓下濃縮。將混合物用乙酸乙酯(800 mL)稀釋，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:4)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之3-(4-硝基吡唑-1-基)-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(7.00 g，63%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 310 [M+H]⁺ 。

5- 硝基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 酮：向40 mL小瓶中裝入3-(4-硝基吡唑-1-基)-N-苯基吡啶-4-甲醯胺(5.00 g，16.2 mmol，1.00當量)、水(100 mL)及過硫酸鉀(8.74 g，32.3 mmol，2.00當量)。將混合物在105℃下攪拌2 h且冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物之pH值鹼化至9。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.55 g，31%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 308 [M+H]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 硝基 -8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -12- 溴化鎓 ：向40 mL小瓶中添加5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.55 g，5.05 mmol，1.00當量)、乙腈(20 mL)及4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(1.61 g，6.96 mmol，1.38當量)。將混合物在60℃下攪拌隔夜且接著減壓濃縮，以得到直接用於下一步驟中之呈淡黃色固體狀的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(2.25 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 458 [M-Br]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 硝基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向100 mL小瓶中裝入12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(2.25 g，4.18 mmol，1.00當量)、1,2-二氯乙烷(20 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.31 g，25.1 mmol，5.99當量)。將混合物在60℃下攪拌1.5 h。將反應物用水(40 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50 g，78%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 484 [M+Na]⁺ 。

5- 硝基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向40 mL小瓶中裝入12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50 g，3.25 mmol，1.00當量)、1,2-二氯乙烷(15 mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.630 g，4.88 mmol，1.50當量)及氯甲酸氯乙酯(0.510 g，3.58 mmol，1.10當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h且接著在減壓下濃縮。添加甲醇(15 mL)。將混合物在70℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮，以得到呈棕色固體狀之5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.70 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 312 [M+H]⁺ 。

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-5- 硝基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向40 mL小瓶中裝入3,4-二氯苯甲酸(704 mg，3.68 mmol，1.50當量)、N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(706 mg，3.69 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(498 mg，3.69 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(952 mg，7.37 mmol，3.00當量)及5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(765 mg，2.46 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之12-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(600 mg，50%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 484 [M+H]⁺ 。

5- 胺基 -12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向40 mL小瓶中裝入12-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(600 mg，1.24 mmol，1.00當量)、鐵(692 mg，12.4 mmol，10.0當量)、氯化銨(663 mg，12.4 mmol，10.0當量)、乙醇(10 mL)及水(2 mL)。將混合物在80℃下攪拌2 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用二氯甲烷:甲醇(10:1)溶離來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之5-胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(290 mg，52%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 454 [M+H]⁺ 。

N-[12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯胺 ：在0℃下，向5-胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(120 mg，0.264 mmol，1.00當量)及三乙胺(80.2 mg，0.792 mmol，3.00當量)於二氯甲烷(5.00 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加3-甲基丁醯氯(38.22 mg，0.317 mmol，1.20當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h，且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，19 × 250 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，45% B至65% B來純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之N-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]-3-甲基丁醯胺(90.9 mg，64%產率)。LCMS (ESI, m/z): 538 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.19 (m, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 4.99-4.77 (m, 2H), 3.92-3.61 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.74 (d,J = 5.6 Hz, 6H)。實例 16 5-( 苯甲基胺基 )-12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7- 苯基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (18)

在室溫下，向40 mL圓底燒瓶中裝入5-胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(150 mg，0.330 mmol，1.00當量)、苯甲醛(42.1 mg，0.396 mmol，1.20當量)及1,2-二氯乙烷(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(420 mg，1.98 mmol，6.00當量)。將混合物在60℃下攪拌2 h，且將反應物用水(10 ml)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Shield RP₁₈ OBD管柱，19 × 250 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，36% B至56% B來純化粗產物，以得到呈淡黃色固體狀之5-(苯甲基胺基)-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(31.5 mg，18%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 544 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.44 (m, 7H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 4.93-4.55 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.30 (m, 1H)。實例 17 5- 苯甲基 -12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (24)

3- 溴 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺 ：向3-溴吡啶-4-甲酸(24.6 g，122 mmol，1.50當量)及1-羥基苯并三唑(16.5 g，122 mmol，1.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之經攪拌溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23.4 g，122 mmol，1.50當量)及二異丙基乙胺(31.5 g，244 mmol，3.00當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加4-甲氧基苯胺(10.0 g，81.2 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h，且將反應物用水(600 mL)淬滅。藉由過濾來收集固體且乾燥以得到呈淺藍色固體狀之3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺(15.0 g，60%產率)。LCMS (ESI, m/z): 307 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 酮：在室溫下在氧氣氛圍下，向3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺(1.50 g，4.89 mmol，1.00當量)及4-苯甲基-1H-吡唑(0.850 g，5.37 mmol，1.10當量)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液中添加1,10-啡啉(0.350 g，1.94 mmol，0.40當量)、碘化亞銅(0.280 g，1.47 mmol，0.30當量)及乙醇鈉(1.00 g，14.6 mmol，3.00當量)。將混合物在120℃下攪拌隔夜，且將反應物用水(100 mL)淬滅。藉由過濾來收集固體。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(3:2)溶離來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之5-苯甲基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(340 mg，18%產率)。LCMS (ESI, m/z): 383 [M+H]⁺ 。

3- 苯甲基 -8-(3,4- 二甲氧基苯甲基 )-4-(4- 甲氧基苯基 )-5- 側氧基 -4,5- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8- 溴化鎓 ：在室溫下在氮氣氛圍下，向5-苯甲基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(340 mg，0.890 mmol，1.00當量)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液中添加4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(308 mg，1.33 mmol，1.50當量)。將混合物在80℃下攪拌4 h且在減壓下濃縮，以得到呈暗黃色固體狀之3-苯甲基-8-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-溴化鎓(420 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 533 [M-Br]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下在氮氣氛圍下，向3-苯甲基-8-(3,4-二甲氧基苯甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-溴化鎓(420 mg，0.684 mmol，1.00當量)於二氯乙烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(500 mg，2.36 mmol，3.45當量)。將混合物在60℃下攪拌2 h，且將反應物用水(20 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(2:3)溶離來純化殘餘物以得到呈棕黃色固體狀之5-苯甲基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(320 mg，87%產率)。LCMS (ESI, m/z): 537 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在0℃下，向5-苯甲基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(320 mg，0.596 mmol，1.00當量)及N,N-二異丙基乙胺(154 mg，1.19 mmol，2.00當量)於二氯乙烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸氯乙酯(170 mg，1.19 mmol，2.00當量)。將混合物在室溫下攪拌3 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)中。將混合物在70℃下攪拌額外2 h且接著在減壓下濃縮，以得到呈淺棕色固體狀之5-苯甲基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(170 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 387 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向3,4-二氯苯甲酸(126 mg，0.670 mmol，1.52當量)及N,N-二異丙基乙胺(142 mg，1.10 mmol，2.50當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(92.8 mg，0.484 mmol，1.10當量)及1-羥基苯并三唑(65.4 mg，0.484 mmol，1.10當量)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加5-苯甲基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(170 mg，0.440 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，19 × 250mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在12 min內，61% B至71% B來純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之5-苯甲基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(74.0 mg，30%產率)。LCMS (ESI, m/z): 559 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.64 (s, 1H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.80 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.76 (m, 2H)。實例 18 5-( 苯甲基胺基 )-12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (25)

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向100 mL圓底燒瓶中裝入7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(2.90 g，8.50 mmol，1.00當量，根據PH-ALO-BS5E-044之程序來製備)、3,4-二氯苯甲酸(1.95 g，10.2 mmol，1.20當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.95 g，10.2 mmol，1.20當量)、1-羥基苯并三唑(1.38 g，10.2 mmol，1.20當量)、N,N-二異丙基乙胺(3.29 g，25.5 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.90 g，43%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 514 [M+H]⁺ 。

12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向100 mL圓底燒瓶中裝入12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.90 g，3.70 mmol，1.00當量)、鐵(2.06 g，36.9 mmol，10.0當量)、氯化銨(1.98 g，36.9 mmol，10.0當量)、乙醇(20 mL)及水(4 mL)。將混合物在80℃下攪拌2 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用二氯甲烷:甲醇(10:1)溶離來純化殘餘物以得到呈淺棕色固體狀之5-胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50 g，84%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 484 [M+H]⁺ 。

5-( 苯甲基胺基 )-12-(3,4- 二氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向40 mL圓底燒瓶中裝入5-胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(150 mg，0.310 mmol，1.00當量)、苯甲醛(39.4 mg，0.372 mmol，1.20當量)及1,2-二氯乙烷(4.00 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(394 mg，1.86 mmol，6.00當量)。將混合物在60℃下攪拌隔夜，且將反應物用水(10 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 × 40 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep C₁₈ OBD管柱，19 × 250 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在7 min內，46% B至66% B來純化粗產物，以得到呈淡黃色固體狀之5-(苯甲基胺基)-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(48.4 mg，27%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 574 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.79 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.36 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.09-7.00 (m, 4H), 4.93-4.71 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 7H), 2.54 (m, 2H), 2.30 (br s, 1H)。實例 19 4-[5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ]-N- 甲基苯甲醯胺 (29)

5- 苯甲基 -7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-8- 側氧基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -12- 甲酸第三丁酯 ：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(15.0 g，30.6 mmol，1.00當量)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(10.7 g，49.0 mmol，1.60當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.46 g，3.07 mmol，0.10當量)、甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (2.59 g，3.07 mmol，0.10當量)、磷酸鉀(19.5 g，91.9 mmol，3.00當量)、1,4-二噁烷(120 mL)及水(15 mL)。將混合物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(200 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(9:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(10.8 g，70%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 501 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 三氟乙酸鹽 ：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(10.8 g，15.6 mmol，1.00當量)及三氟乙酸(100 mL)。將混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，以得到呈紅色油狀之5-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.10 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 281 [M-CF₃ COOH+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(9.10 g，23.1 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(9.17 g，38.9 mmol，1.68當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(9.33 g，48.7 mmol，2.11當量)、1-羥基苯并三唑(6.58 g，48.7 mmol，2.11當量)、N,N-二異丙基乙胺(12.6 g，97.4 mmol，4.22當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h，且將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(6.70 g，58%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 497 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(6.70 g，13.5 mmol，1.00當量)、4-(甲基胺甲醯基)苯基

酸(2.65 g，14.8 mmol，1.10當量)、三氟甲烷磺酸銅(II) (4.87 g，13.5 mmol，1.00當量)、吡啶(3.19 g，40.4 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)。將混合物在60℃下在氧氣氛圍下攪拌兩天，且將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。合併有機層，用水(2 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：YMC-Actus Triart C₁₈ ，30 × 250，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ )，流動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：在7 min內，60% B至85% B；220 nm來純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(1.9466 g，23%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 630 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ ppm 7.82-7.70 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.70 (m, 2H), 6.18 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 5H), 2.75 (br s, 2H)。實例 20 12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-5-( 苯胺基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 (32)

3- 溴 -N-(4- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺 ：將對甲氧基苯胺(30.0 g，244 mmol，1.00當量)、3-溴吡啶-4-甲酸(59.1 g，293 mmol，1.20當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(53.7 g，280 mmol，1.15當量)、1-羥基苯并三唑(37.9 g，280 mmol，1.15當量)、N,N-二異丙基乙胺(94.5 g，731 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用冰水(800 mL)淬滅。藉由過濾來收集固體且乾燥以得到呈灰色固體狀之3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺(48.0 g，64%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 307 [M+H]⁺ 。

7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -8- 酮：將3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲醯胺(10.0 g，32.6 mmol，1.00當量)、4-硝基吡唑(7.36 g，65.1 mmol，2.00當量)、乙醇鈉(4.43 g，65.1 mmol，2.00當量)、1,10-啡啉(1.76 g，9.77 mmol，0.30當量)、碘化亞銅(0.931 g，4.89 mmol，0.15當量)及N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)之混合物在120℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將反應物用水(100 mL)淬滅。藉由過濾收集經沈澱之固體且用水(3 × 50 mL)洗滌。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯:石油醚(1:2)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.80 g，16%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 338 [M+H]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -8- 側氧基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5,10,12- 五烯 -12- 溴化鎓 ：將7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-8-酮(1.00 g，2.97 mmol，1.00當量)、4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(1.37 g，5.93 mmol，2.00當量)及乙腈(50 mL)之混合物在45℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙醚(50 mL)中且攪拌30分鐘。藉由過濾來收集固體以得到呈黃色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(1.50 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 488 [M-Br]⁺ 。

12-[(3,4- 二甲氧基苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-五烯-12-溴化鎓(1.50 g，2.64 mmol，1.00當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.36 g，15.8 mmol，6.00當量)及1,2-二氯乙烷(50 mL)之混合物在60℃下攪拌1.5 h。將反應物用水(50 mL)淬滅且用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:石油醚(2:1)溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00 g，76%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 492 [M+H]⁺ 。

7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：將12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00 g，2.03 mmol，1.00當量)、氯甲酸氯乙酯(0.436 g，3.05 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(0.131 g，1.02 mmol，0.50當量)及1,2-二氯乙烷(50 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(50 mL)中且在70℃下攪拌額外1 h。在減壓下濃縮混合物以得到呈黃色固體狀之7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.20 g，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 342 [M+H]⁺ 。

12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-5- 硝基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：將7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.20 g，3.52 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(1.24 g，5.27 mmol，1.50當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.01 g，5.27 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(0.712 g，5.27 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(1.36 g，10.5 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加乙酸乙酯(100 mL)且用水(3 × 50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:石油醚(3:1)溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(900 mg，45%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 558 [M+H]⁺ 。

5- 胺基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：將12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(600 mg，1.07 mmol，1.00當量)、鐵(300 mg，5.37 mmol，5.00當量)、氯化銨(287 mg，5.37 mmol，5.00當量)、乙醇(50 mL)及水(10 mL)之混合物在80℃下攪拌2 h。濾出固體，且將濾餅用乙醇(3 × 30 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。向殘餘物中添加水(50 mL)，且用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈棕黃色固體狀之5-胺基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(570 mg，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 528 [M+H]⁺ 。

12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-5-( 苯胺基 )-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：將5-胺基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(130 mg，0.246 mmol，1.00當量)、苯基

酸(45.0 mg，0.369 mmol，1.50當量)、吡啶(38.9 mg，0.492 mmol，2.00當量)、乙酸銅(67.0 mg，0.369 mmol，1.50當量)及二氯甲烷(10 mL)之混合物在室溫下在氧氣氛圍下攪拌4 h。將反應物用水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用乙酸乙酯:石油醚(3:1)純化殘餘物以得到粗產物。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：Xselect CSH C₁₈ 管柱，30 × 150 mm，5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ + 0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，50% B至70% B來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(苯胺基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(60.8 mg，41%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 604 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.79-7.53 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.07-6.93 (m, 4H), 6.80-6.63 (m, 3H), 6.17 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.12-3.63 (m, 6H), 2.74 (br s, 2H)。實例 21 4-[12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ]-N- 甲基苯甲醯胺 (35)

7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -12- 甲酸第三丁酯 ：將5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(1.00 g，2.04 mmol，1.00當量)、4,4,5,5-四甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷(1.23 g，4.09 mmol，2.00當量)、肆(三苯膦)鈀(0.236 g，0.204 mmol，0.10當量)、三苯膦(0.107 g，0.409 mmol，0.20當量)、碳酸鉀(0.650 g，3.06 mmol，1.50當量)、1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及氧化銀(0.757 g，3.27 mmol，1.60當量)之混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。濾出固體，且將濾餅用乙酸乙酯(3 × 20 mL)洗滌。將混合物用水(3 × 50 mL)洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(2:1)溶離來純化殘餘物以得到粗產物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 2:1)來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(310 mg，26%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 585 [M+H]⁺ 。

5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮 三氟乙酸鹽 ：將7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(310 mg，0.530 mmol，1.00當量)及三氟乙酸(6 mL)之混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀之粗5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(190 mg粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 365 [M-CF₃ COOH+H]⁺ 。

8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -12- 甲酸第三丁酯 ：將5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸鹽(426 mg，0.892 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(5 mL)、三乙胺(361 mg，3.57 mmol，4.00當量)及二碳酸二第三丁酯(292 mg，1.34 mmol，1.50當量)之混合物在室溫下攪拌1 h。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(350 mg，84%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 465 [M+H]⁺ 。

7-[4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ]-8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -12- 甲酸第三丁酯 ：將8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(350 mg，0.754 mmol，1.00當量)、4-(甲基胺甲醯基)苯基

酸(202 mg，1.13 mmol，1.50當量)、三氟甲磺酸銅(II) (272 mg，0.754 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)及吡啶(298 mg，3.77 mmol，5.00當量)之混合物在60℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜且用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。將混合物用水(4 × 20 mL)、飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯1:4)來純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(200 mg，44%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 598 [M+H]⁺ 。

N- 甲基 -4-(8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ) 苯甲醯胺三氟乙酸鹽 ：將7-[4-(甲基胺甲醯基)苯基]-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-甲酸第三丁酯(195 mg，0.294 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10 mL)及三氟乙酸(1 mL)之混合物在室溫下攪拌1.5 h。在減壓下濃縮混合物以得到呈淺棕色油狀之粗N-甲基-4-(8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(170 mg，粗物質)。LCMS (ESI,m/z ): 498 [M+H]⁺ 。

4-[12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-8- 側氧基 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ]-N- 甲基苯甲醯胺 ：將4-溴-3-氯苯甲酸(51.1 mg，0.217 mmol，1.30當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(41.6 mg，0.217 mmol，1.30當量)、1-羥基苯并三唑(29.3 mg，0.217 mmol，1.30當量)、N,N-二異丙基乙胺(86.2 mg，0.667 mmol，4.00當量)及N-甲基-4-(8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽(102 mg，0.167 mmol，1.00當量)之混合物在室溫下攪拌隔夜且用乙酸乙酯(150 mL)稀釋。將混合物用鹽酸(2 × 20 mL，1 mol/L水溶液)、飽和碳酸氫鈉(2 × 20 mL)、飽和氯化鈉(1 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC利用以下條件：管柱：XBridge Prep OBD C₁₈ 管柱，30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，50% B至70% B來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之4-[12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(73.8 mg，62%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 714 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.79-7.67 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.35-4.55 (m, 2H), 4.32-3.41 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (br s, 2H)。實例 22 4-(8-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-3-(4- 氰基苯甲基 )-5- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -4(5H)- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺 (43)

3-(4-氰基苯甲基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯：在氮氣氛圍下，向40-mL小瓶中裝入鋅粉(468 mg，7.15 mmol，5.00當量)、四氫呋喃(20 mL)、二溴乙烷(26.9 mg，0.143 mmol，0.10當量)。將混合物加熱至60℃。添加三甲基氯矽烷(15.5 mg，0.143 mmol，0.10當量)。將溶液在60℃下攪拌1 h。將反應物冷卻至0℃。添加4-(溴甲基)苯甲腈(280 mg，1.43 mmol，1.00當量)。將溫度自然地升高至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加3-溴-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(700 mg，1.43 mmol，1.00當量)、乙酸鈀(32.1 mg，0.143 mmol，0.10當量)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(68.2 mg，0.143 mmol，0.10當量)。將混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:己烷(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之3-(4-氰基苯甲基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(400 mg，53%產率)。LCMS (ESI, m/z): 526 [M+H]⁺ 。

3-(4- 氰基苯甲基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲酸第三丁酯 ：向40-mL圓底燒瓶中裝入3-(4-氰基苯甲基)-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(400 mg，0.761 mmol，1.00當量)、苯甲醚(10 mL)及氯化鋁(304 mg，2.28 mmol，3.00當量)。將溶液在室溫下攪拌隔夜。在0℃下，將混合物添加至二碳酸二第三丁酯(249 mg，1.14 mmol，1.50當量)、三甲胺(230 mg，2.28 mmol，3.00當量)及甲醇(20 ml)之混合物中。將溶液在室溫下攪拌1 h，且用水(50 mL)淬滅反應物。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯:己烷(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之3-(4-氰基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(200 mg，65%產率)。LCMS (ESI, m/z): 406 [M+H]⁺ 。

3-(4- 氰基苯甲基 )-4-(4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲酸第三丁酯 ：向40-mL小瓶中裝入3-(4-氰基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(200 mg，0.493 mmol，1.00當量)、4-(甲基胺甲醯基)苯基

酸(132 mg，0.740 mmol，1.50當量)、吡啶(195 mg，2.47 mmol，5.00當量)、三氟甲磺酸銅(II) (178 mg，0.493 mmol，1.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將溶液在60℃下在O₂ 氛圍下攪拌隔夜。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(3 × 50 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到呈黃色固體狀之3-(4-氰基苯甲基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(120 mg，45%產率)。LCMS (ESI, m/z): 539 [M+H]⁺ 。

4-(3-(4- 氰基苯甲基 )-5- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -4(5H)- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽 ：向50-mL圓底燒瓶中裝入3-(4-氰基苯甲基)-4-(4-(甲基胺甲醯基)苯基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(120 mg，0.223 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20 mL)及三氟乙酸(1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之4-(3-(4-氰基苯甲基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(98.0 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 439 [M-CF₃ COOH+H]⁺

4-(8-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-3-(4- 氰基苯甲基 )-5- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -4(5H)- 基 )-N- 甲基苯甲醯胺 ：向40-mL小瓶中裝入4-(3-(4-氰基苯甲基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺三氟乙酸鹽(63.2 mg，0.114 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(32.2 mg，0.137 mmol，1.20當量)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(65.0 mg，0.171 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(44.2 mg，0.342 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。將溶液在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下梯度條件：管柱：Xselect CSH OBD管柱30 × 150mm 5 μm；流動相A：水(10 mmol/L NH₄ HCO₃ +0.1% NH₃ .H₂ O)，流動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內，42% B至62% B來純化粗產物，以得到呈白色固體狀之4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-(4-氰基苯甲基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺(20.0 mg，27%產率)。LCMS (ESI, m/z): 655 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.76 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.07 (d,J = 4.7 Hz, 3H), 2.75 (br s, 2H)。實例 23 4-[(11R*)-5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-11- 甲基 -8- 側氧基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ]-N- 甲基苯甲醯胺 (71) 及 4-[(11S*)-5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-11- 甲基 -8- 側氧基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -7- 基 ]-N- 甲基苯甲醯胺 (72)

2- 溴 -5- 氟 -N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 吡啶 -4- 甲醯胺 ：向100 mL圓底燒瓶中裝入2-溴-5-氟吡啶-4-甲酸(10.0 g，45.5 mmol，1.00當量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(3.43 g，25.0 mmol，1.10當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(13.1 g，68.2 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(9.21 g，68.2 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(17.6 g，136 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(100 ml)。將混合物在室溫下攪拌4 h，且將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色油狀之2-溴-5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-4-甲醯胺(9.60 g，62%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 339 [M+H]⁺ 。

5- 氟 -N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2- 甲基吡啶 -4- 甲醯胺 ：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入2-溴-5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-4-甲醯胺(9.60 g，28.3 mmol，1.00當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(8.53 g，33.8 mmol，1.20當量，50%於四氫呋喃中)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (4.14 g，5.66 mmol，0.200當量)、碳酸鉀(11.7 g，84.9 mmol，3.00當量)及1,4-二噁烷(100 mL)。將混合物在110℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(100 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯溶離來將殘餘物純化以得到呈淺棕色固體狀之5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(6.90 g，89%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 275 [M+H]⁺ 。

5-(4- 溴 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 )-2- 甲基異菸鹼醯胺 ：在室溫下，向250 mL圓底燒瓶中裝入5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(6.00 g，21.9 mmol，1.00當量)、二甲亞碸(60.0 mL)、4-溴吡唑(3.54 g，24.1 mmol，1.10當量)及碳酸鉀(9.07 g，65.6 mmol，3.00當量)。將混合物在80℃下攪拌隔夜，且用水(100 mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈棕色固體狀之5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基異菸鹼醯胺(3.64 g，41%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 401 [M+H]⁺ 。

3- 溴 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )-7- 甲基吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -5(4H)- 酮：在室溫下，向100 mL圓底燒瓶中裝入5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基異菸鹼醯胺(3.64 g，9.07 mmol，1.00當量)、苯(1.31 g，7.26 mmol，0.80當量)、乙醇鈉(3.09 g，45.4 mmol，5.00當量)、碘化亞銅(0.690 g，3.63 mmol，0.40當量)及N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)。將混合物在110℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(50 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併有機層，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之3-溴-4-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(1.50 g，41%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 399 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-11- 甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(13),3,5,9,11- 五烯 -8- 酮：向100 mL圓底燒瓶中裝入5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯-8-酮(1.50 g，3.76 mmol，1.00當量)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.980 g，4.49 mmol，1.20當量)、甲磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.320 g，0.376 mmol，0.10當量)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.180 g，0.376 mmol，0.10當量)、磷酸鉀(2.39 g，0.0110 mmol，3.00當量)、1,4-二噁烷(15 mL)及水(20 mL)。將混合物在40℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(30 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚:乙酸乙酯(1:1)溶離來純化殘餘物以得到呈淡黃色固體狀之5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯-8-酮(950 mg，61%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 411 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-11- 甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(13),3,5,9,11- 五烯 -8- 酮：在室溫下，向100 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(13),3,5,9,11-五烯-8-酮(350 mg，0.853 mmol，1.00當量)、甲醇(10.0 mL)、10% Pd/C (45 g)及乙酸(2.5 mL)。將混合物在70℃下在3 atm氫氣氛圍下攪拌隔夜。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液。將混合物用水(10 mL)稀釋且用飽和碳酸鈉將pH酸化至8。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到呈灰白色固體狀之5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(250 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-11- 甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：向40 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(250 mg，0.603 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(170 mg，0.724 mmol，1.20當量)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(173 mg，0.905 mmol，1.50當量)、1-羥基苯并三唑(122 mg，0.905 mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基乙胺(234 mg，1.81 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且將反應物用水(10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)來純化殘餘物，以得到呈淺棕色固體狀之5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(200 mg，52%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 631 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-11- 甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向40 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(200 mg，0.316 mmol，1.00當量)及三氟乙醛(5 mL)。將混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)來純化殘餘物，以得到呈淺棕色固體狀之5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(135 mg，83%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 511 [M+H]⁺ 。

5- 苯甲基 -12-(4- 溴 -3- 氯苯甲醯基 )-7-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-11- 甲基 -2,3,7,12- 四氮雜三環 [7.4.0.0^[2,6]] 十三碳 -1(9),3,5- 三烯 -8- 酮：在室溫下，向100 mL圓底燒瓶中裝入5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-甲基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(135 mg，0.264 mmol，1.00當量)、4-(甲基胺甲醯基)苯基

酸(51.9 mg，0.290 mmol，1.10當量)、三氟甲磺酸銅(II) (95.4 mg，0.264 mmol，1.00當量)、吡啶(62.6 mg，0.791 mmol，3.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將混合物在60℃下在氧氣氛圍下攪拌隔夜，且將反應物用水(20 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 1:1)來純化殘餘物以得到粗產物。藉由製備型對掌性HPLC利用以下條件：管柱：CHIRALPAK IA，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2 M NH₃ -MeOH)--HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：15 mL/min；梯度：在14 min內，50% B至50% B來純化粗產物以得到兩種對映異構體。

第一對映異構體：呈白色固體狀之4-[(11R*)-5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(71) (16.2 mg，10%產率，第一峰)。LCMS (ESI,m/z ): 644 [M+H]⁺ , 100% ee。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.85-7.70 (m, 3H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.80-6.66 (m, 2H), 6.20 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.85 (br, 1H), 4.62-4.32 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 5H), 2.89-2.60 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 3H)。

第二對映異構體：呈白色固體狀之4-[(11S*)-5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲醯胺(72) (24.2 mg，14%產率，第二峰)。LCMS (ESI,m/z ): 644 [M+H]⁺ , 100% ee。¹ H NMR (300 MHz, 氯仿-d ) δ 7.85-7.70 (m, 3H), 7.62-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 6.80-6.66 (m, 2H), 6.20 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 5.85 (br, 1H), 4.62-4.32 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 5H), 2.89-2.60 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 3H)。實例 24 替代合成中間物 3- 溴 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲酸第三丁酯

4-(4- 甲氧基苯甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -5(4H)- 酮：將3-氟吡啶-4-甲酸(100 g，0.708 mol，1.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(2.00 mL，0.0258 mol，0.04當量)添加至二氯甲烷(1.00 L)中，在室溫下將乙二醯氯(135 g，1.06 mol，1.50當量)緩慢滴入至其中。將溶液在室溫下攪拌2 h，且接著在減壓下濃縮以得到醯基氯化物。將2H-吡唑-3-胺(76.6 g，0.921 mol，1.30當量)及碳酸銫(462 g，1.41 mol，2.00當量)添加至N,N-二甲基乙醯胺(1.00 L)中。在低於40℃下，逐份添加懸浮於N,N-二甲基乙醯胺(1.00 L)中之醯基氯化物。將溶液在室溫下攪拌1 h，且在80-90℃下攪拌額外1 h。將碳酸銫(231 g，0.708 mol，1.00當量)添加至混合物中，且將混合物在100-105℃下攪拌1 h。添加另一批次之碳酸銫(231 g，708 mol，1.00當量)，且將混合物在100-105℃下攪拌額外5 h。接著將混合物冷卻至60℃且直接用於下一步驟中。將4-甲氧基苯甲基氯(66.1 g，0.422 mol，0.60當量)、碳酸銫(115 g，0.352 mmol，0.50當量)添加至混合物中。將溶液在60℃下攪拌0.5 h，且在室溫下攪拌額外2 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(3 L)中，用水(2 × 2 L)洗滌。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將固體用乙酸乙酯洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之產物4-(4-甲氧基苯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(40 g，19%產率)。LCMS (ESI, m/z): 307 [M+H]⁺ 。

4-(4- 甲氧基苯甲基 )-6,7,8,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -5(4H)- 酮 乙酸酯 ：向2-L 3頸圓底燒瓶中裝入4-(4-甲氧基苯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(104 g，0.340 mmol，1.00當量)、乙酸(1.20 L)、Pd(OH)₂ /C (23.8 g)。將溶液在室溫下在3 atm之H₂ 下攪拌16 h。濾出固體，且在減壓下濃縮濾液以得到呈棕色油狀之4-(4-甲氧基苯甲基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮乙酸酯(130 g，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 311 [M+H]⁺

4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲酸第三丁酯 ：向2-L圓底燒瓶中裝入4-(4-甲氧基苯甲基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮乙酸酯(130 g，0.419 mol，1.00當量)、二氯甲烷(1.30 L)、三乙胺(126 g，1.24 mol，2.97當量)，在0℃下添加二碳酸二第三丁酯(100 g，0.458 mol，1.09當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將溶液用水(1 L)及飽和NaHCO₃ 水溶液(0.2 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將所得油狀物用PE:Et₂ O (300 mL，1:1)洗滌。藉由過濾來收集固體以得到呈棕色固體狀之4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(116 g，67%產率)。LCMS (ESI, m/z): 411 [M+H]⁺ 。

3- 溴 -4-(4- 甲氧基苯甲基 )-5- 側氧基 -5,6,7,9- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡啶并 [4,3-e] 嘧啶 -8(4H)- 甲酸第三丁酯 ：在0℃下，向2-L圓底燒瓶中裝入4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(116 g，283 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(1.20 L)及N-溴代丁二醯亞胺(50.3 g，283 mmol，1當量)。將溶液在室溫下攪拌1 h，且在攪拌下將反應物用水(6 L)淬滅。藉由過濾來收集固體且乾燥以得到呈白色固體狀之3-溴-4-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基-5,6,7,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酸第三丁酯(120 g，87%)。LCMS: (ESI, m/z): 489 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.96 (s, 1H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)。實例 25 合成化合物 14 、 15 、 19-23 、 26-28 、 30 、 31 、 33 、 34 、 36-42 、 44-70 、 73-91

使用熟習此項技術者已知之方法及條件，使用實例1-24之中間物及/或方案合成表A中所提供之化合物14、15、19-23、26-28、30、31、33、34、36-42、44-70、73-91。表 A

化合物	化合物編號	名稱	¹ H NMR	[M+1]⁺
	14	5-苯甲基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 6.87 (m, 4H), 6.87 - 6.85 (m, 2H), 5.14 - 4.84 (m, 4H), 3.97 - 3.72 (m,7H), 2.74 (s,2H)。	573.1
	15	12-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-(異丁胺基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 - 7.45 (m, 6H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 5.40 - 4.57 (m, 2H), 4.33 - 3.40 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 0.65 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。	510.05
	19	12-(3,4-二氯苯甲醯基)-N-異丁基-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.18 (m, 2H), 5.21 - 4.40 (m, 2H), 4.20 - 3.45 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.55 - 1.29 (m, 1H), 0.71 (d, J = 5.6 Hz, 6H)。	538.05
	20	N-苯甲基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.09 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 7.24 - 6.92 (m, 2H), 5.25 - 4.60 (m, 2H), 4.09 - 3.73 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 2.58 (s, 2H)。	572.1
	21	N-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]乙醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.36 (s, 3H)。	526.2
	22	N-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]-2-甲基-丙醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.05 - 4.75(m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 0.73 (s, 6H)。	554.25
	23	N-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]-2-苯基-乙醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 4.97 - 4.75 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.55 (s, 2H)。	602.25
	26	N-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]甲磺醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.11 (br, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.74 (br, 1H), 2.74-2.67 (m, 5H)。	562.2
	27	5-苯甲基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.43 (m, 5H), 7.33 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.75 (s, 2H), 5.11 - 4.70 (m, 2H), 4.01 - 3.55 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.57 (s, 2H)。	529.25
	28	5-(苯甲基胺基)-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-(3-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (m, 7H), 2.75 (s, 2H)。	618.20; 620.20
	30	N-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.98 - 7.63 (m, 3H), 7.54 - 7.25 (m, 6H), 7.16 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.56 (s, 2H)。	632.00; 634.00
	31	N-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]苯磺醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 2.69 (s, 2H)。	668.00; 670.00
	33	N-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-(4-甲氧基苯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-基]-1-苯基-甲磺醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 5H), 2.73 (s, 2H)。	682.05; 684.05
	34	4-[5-苯甲基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 6.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 5H), 2.75 (s, 2H)。	586.0; 588.0
	36	4-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.29 - 4.70 (m, 2H), 4.27 - 3.53 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 2H)。	670
	37	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.89 - 7.71 (m, 4H), 7.66 - 7.37 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 6.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.01 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 5H), 2.76 (s, 2H)。	621.05; 623.05
	38	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-2-氯-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ ppm 7.73 (dd, J = 17.2, 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 6H), 6.71 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.25 - 6.14 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	664.1
	39	4-[5-苯胺基-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.50 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05 (br, 2H), 4.00 - 3.70 (m, 3H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	587.1
	40	4-[5-苯胺基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.51 (m,5H), 7.30 - 7.20 (br, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 6.74 - 6.60 (m, 1H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.01 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	631.10; 633.10
	41	4-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 6.50 (m, 1H), 6.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.74 (s, 1H)。	667.1
	42	4-[5-(苯甲基胺基)-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.04 (d, J = 4.9 Hz,3H), 2.72 (s, 2H), 1.71 (s, 1H)。	601.15
	44	4-[12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.30 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.30 - 4.60 (m, 2H), 4.20 - 3.60 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H), 1.81 (m, 1H)。	685
	45	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.20- 3.60 (m, 4H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H)。	729.20; 731.20
	46	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.24 C 7.18 (m, 1H), 6.97 (m, 4H), 6.49 (m, 1H), 6.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.20 - 3.60 (m, 4H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 2H)	711.20; 713.20
	47	4-[5-(苯甲基胺基)-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93-7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.34 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.20 - 4.80 (m, 2H), 4.20 - 3.60 (s, 4H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 2H)。	645.20; 647.20
	48	4-[5-[(4-氰基苯基)甲基]-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.04 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.73 (s, 2H)。	611.15
	49	4-[5-(苯甲基胺基)-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.16 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 4.81-5.02 (m, 2H), 3.92 - 3.53 (m, 4H), 2.55 (m, 3H)。	631.05; 633.05
	50	4-[5-(苯甲基胺基)-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.16 (s, 3H), 6.91 (s, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 2.55 (m, 3H)。	587.15
	51	4-[5-[(4-氰基苯基)甲胺基]-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68-7.52 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.20 - 4.70 (m, 2H), 4.20 - 3.50 (m, 4H), 3.08 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	626.1
	52	4-[5-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)苯基]甲胺基]-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.20 - 4.70 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10 - 3.70 ( m, 4H), 3.08 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	720.1
	53	4-[5-[[4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)苯基]甲胺基]-12-(3,4-二氯苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71-7.28 (m, 6H), 7.03 - 6.61 (m, 4H), 4.83 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H)。	674.2
	54	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-(4-氟苯胺基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77-7.58 (m, 5H), 7.30-7.20 (m , 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.67 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.09-5.93 (m, 3H), 5.30-4.70 (m, 2H), 4.15-3.58 (m, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 2H)。	651.05
	55	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(4-氰基苯基)甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97-7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20-4.80 (m, 2H), 4.10-3.60 (m, 4H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.90 (s, 1H)。	672.1
	56	4-[5-苯甲基-12-(5-溴吡啶-2-羰基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 8.70 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.67 (m, 2H), 6.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 5H), 2.80 (s, 2H)。	599.00 (Br模式)
	57	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-5-[外消旋-(1R)-1-苯乙基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.88-7.69 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.30-4.70 (m, 2H), 4.25-3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 1.49-1.17 (m, 3H)。	637.05 (Br模式)
	58	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-5-[外消旋-(1S)-1-苯乙基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.89-7.51 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 3H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.30-4.70 (m, 2H), 4.25-3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 1.49-1.17 (m, 3H)。	635.05 (Br模式)
	59	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.84-7.70 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.85 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 2.75 (s, 2H)。	650.00 (Br模式)
	60	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.88-7.73 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.16-2.93 (m, 5H), 2.76 (s, 2H)。	641.05 (Br模式)
	61	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-乙基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.45-7.17 (m, 8H), 4.56 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。	646.00 (Br,Cl模式)
	62	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-乙基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.16 (m, 7H), 4.79-4.32 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.31-3.21 (m, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。	637.05 (Br模式)
	63	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-(4-氟苯胺基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.57 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.05 (m, 3H), 5.20-4.70 (m, 2H), 4.20-3.50 (m, 3H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.77 (s, 2H)。	642.10 (Br模式)
	64	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-異丙基-苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 - 8.18 (m, 2H), 7.98 - 7.73 (m, 4H), 7.41 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.15 (m, 4H), 4.82 - 4.40 (m, 2H), 4.18 - 3.70 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。	660.15 (Br模式)
	65	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-異丙基-苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.28 (m, 2H), 8.20 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 6H), 4.68 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.58(m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。	651.10 (Br模式)
	66	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(2-氟苯基)甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05-7.87 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.71-7.36 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.12-6.79 (m, 3H), 5.00-4.60 (m, 2H), 3.95-3.50(m, 4H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.70-2.51 (m, 2H)。	663.1
	67	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(4-氟苯基)甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.05-7.87 (m, 3H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.71-7.36 (m, 4H), 7.05-6.80 (m, 4H), 5.10-4.60 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.70-2.51 (m, 2H)。	663.1
	68	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-環丙基-苯甲醯胺	(400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.10 - 3.82 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 1.01 - 0.80 (m, 2H), 0.65 - 0.43 (m, 2H)。	658.10 (Br,Cl模式)
	69	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(2-氟苯基)甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23-8.07 (m, 1H), 8.07-7.94 (m, 3H), 7.89-7.70 (m, 1H), 7.71-7.43 (m, 3H), 7.29-7.16 (m, 1H), 7.12-6.80 (m, 3H), 5.04-4.61 (m, 2H), 4.02-3.50 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.67-2.54 (m, 2H)。	656.15 (Br模式)
	70	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(4-氟苯基)甲胺基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 C 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 C 7.54 (m, 1H), 7.50 C 7.34 (m, 3H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 6.30 C 6.12 (m, 1H), 5.32 C 4.60 (m, 2H), 4.23 C 3.55 (m, 4H), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.75 (s, 2H)。	656.15 (Br模式)
	73	5-[5-苯甲基-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羰基]-2-溴-苯甲腈	(400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 6H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 6.91 (m, 2H), 5.05 - 4.45 (m, 2H), 4.18 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H)。	632.05
	74	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[外消旋-(1S)-1-苯乙基]胺基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.16-4.71 (m, 2H), 4.08-3.59 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。	661.1
	75	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.19 (m, 1H), 8.00-7.83 (m, 3H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.45-7.19 (m, 8H), 4.75 - 4.35 (m, 2H), 4.09 - 3.75 (m, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H)。	618.10 (Br,Cl模式)
	76	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-環丙基-苯甲醯胺	(400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.75 (m, 4H), 7.75 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.01 - 3.38 (m, 2H), 4.15 - 3.85 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.85 - 2.55 (m, 1H)。	649.15 (Br模式)
	77	5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-(4-吡唑-1-基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.67 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 7H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.98 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.85 - 2.55 (m, 2H)。	641.00 (Br,Cl模式)
	78	5-[5-苯甲基-8-側氧基-7-(4-吡唑-1-基苯基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羰基]-2-溴-苯甲腈	(400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 5H), 7.69 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.28 C 7.20 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.98 - 4.42 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.76 (m, 2H)	630.00 (Br模式)
	79	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-5-[[外消旋-(1R)-1-苯乙基]胺基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.17 - 4.59 (m, 2H), 4.00 - 3.42 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	661.10 (Br, Cl模式)
	80	N-甲基-4-[外消旋-(11S)-5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 - 7.69 (m, 4H), 7.63 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 6.72 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.01 - 5.18 (br, 1H), 5.01 - 3.84 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 5H), 2.91 - 2.61 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 3H)。	637.10 (Br模式)
	81	N-甲基-4-[外消旋-(11R)-5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-11-甲基-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.91 - 7.69 (m, 4H), 7.63 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 4H), 6.72 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.01 - 5.18 (br, 1H), 5.01 - 3.84 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 5H), 2.91 - 2.61 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 3H)。	637.10 (Br模式)
	82	4-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]苯甲醯胺	(400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.72 (m, 4H), 7.65 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 8H), 6.28 - 5.45 (m, 2H), 4.98 - 4.40 (m, 2H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.72 - 3.38 (m, 1H), 2.95 - 2.55 (m, 2H)。	609.05 (Br模式)
	83	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-8-側氧基-5-(1-苯乙基胺基)-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.12 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 - 4.65 (m, 2H), 4.06 - 3.57 (m, 3H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。	652.15 (Br模式)
	84	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 - 7.72 (m, 4H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45 - 6.15 (m, 1H), 5.35 - 4.62 (m, 2H), 4.20 - 3.55 (m, 2H), 3.30 - 2.99 (m, 5H), 2.99 - 2.62 (m, 2H)。	664.05 (Br模式)
	85	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.90 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.10 (m, 1H), 5.39 - 4.79 (m, 2H), 4.22 - 3.70 (m, 2H), 3.30 - 2.91 (m, 5H), 2.91 - 2.50 (m, 2H)。	675
	86	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.25 - 7.99 (m, 2H), 7.98 - 7.70 (m, 3H), 7.55 - 7.30 (m, 3H), 6.80 - 6.40 (m, 3H), 5.03 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.48 (m, 5H), 3.00 - 2.71 (m, 5H), 2.60 - 2.58 (m, 2H)。	671.10 (Br模式)
	87	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(2-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.40 (m, 2H), 6.31 - 6.08 (m, 1H), 5.35 - 4.60 (m, 2H), 4.25 - 3.57 (m, 5H), 3.05 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H)。	680.05
	88	4-[12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, CDCL3) δ 7.79-7.72 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27-7.23 (m,3H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.18 (d, J=4.5Hz,1H), 5.30-4.80 (m, 2H),3.77-3.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-3.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 1.60-1.56 (m,1H)。	662.05
	89	4-[12-(4-溴-3-氰基-苯甲醯基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.69 C 6.67 (m, 4H), 5.00-4.76 (m, 2H), 3.93-3.80 (m, 1H),3.68 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H)。	653.05
	90	5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-7-[4-(1H-咪唑-2-基)苯基]-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮	(400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 5.10 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.35 (m, 1H), 4.19 - 3.81 (m, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 1H), 2.90 - 2.45 (m, 2H)。	641.1
	91	3-[5-苯甲基-12-(4-溴-3-氯-苯甲醯基)-8-側氧基-2,3,7,12-四氮雜三環[7.4.0.0^2,6]十三碳-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基-苯甲醯胺	(300 MHz, 氯仿-d) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 5.62 (br s, 1H), 5.35 - 4.76 (m, 2H), 4.18 - 3.60 (m, 2H), 3.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.74 br (s, 2H)。	632.00 (Br模式)

實例26

合成化合物92-112

可使用熟習此項技術者已知之方法及條件，使用實例1-24之中間物及/或方案獲得表B中所提供之化合物92-112。表 B.

結構	化合物編號	名稱
	92	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-異丁基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	93	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-(環丙基甲基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	94	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-3-(丙-2-炔-1-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	95	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-3-(3-氟苯甲基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	96	4-(3-胺基苯并[d]異噁唑-6-基)-3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	97	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(3-(甲胺基)苯并[d]異噁唑-6-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	98	4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)-3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	99	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(3-(甲胺基)-1H-吲唑-6-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	100	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	101	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-3-(吡啶-4-基甲基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	102	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	103	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	104	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	105	3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-4-(4-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮
	106	5-(3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基吡啶甲醯胺
	107	4-(3-苯甲基-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基環己烷-1-甲醯胺
	108	(S)-4-(3-(苯甲基胺基)-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	109	(R)-4-(3-(苯甲基胺基)-8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	110	(S)-4-(3-(苯甲基胺基)-8-(4-溴-3-氰基苯甲醯基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	111	(R)-4-(3-(苯甲基胺基)-8-(4-溴-3-氰基苯甲醯基)-7-甲基-5-側氧基-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺
	112	4-(8-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-5-側氧基-3-(吡啶-2-基甲基)-6,7,8,9-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲醯胺

實例A 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒分析

以下分析程序描述使用攜帶處於Tet-off啟動子之控制下的穩定整合之基因型D HBV基因組的HepG2.117細胞之HBV抗病毒分析，且胞內HBV DNA定量作為終點。藉由使用ATPlite (Perkin Elmer)量測胞內ATP含量來平行地評定細胞存活率。

在第0天，將HepG2.117細胞(其以1 µg/mL之最終濃度與存在於培養基中的多西環素(doxycycline)一起保持於常規細胞培養物中)以2.0 × 10⁴ 個細胞/孔(0.1毫升/孔)之密度接種於96孔盤(白色，底部透明)中的不具有多西環素之培養基中，以誘導pgRNA轉錄及HBV粒子之隨後形成。將細胞在37℃及5% CO₂ 下培育。

在第1天，自各孔移除培養基，將測試物品稀釋於不具有多西環素之培養基中，且將100 µL添加至細胞培養孔中(9種濃度，4倍稀釋)。對於各盤，包括6個未經處理(僅DMSO)之孔。培養基中DMSO之最終濃度為2%。一式兩份地製備各盤(一個用於HBV DNA提取，一個用於ATPlite量測)。將細胞在37℃及5% CO₂ 下培育3天。

在第4天，使用ATPlite評定細胞存活率且針對HBV DNA提取及藉由qPCR進行之隨後定量來製備細胞溶胞物。藉由 qPCR 進行 HBV DNA 定量

自各孔移除培養基且將100 µL含0.33% NP-40之H₂ O添加至各孔中。將盤密封，在4℃下培育5分鐘，充分渦旋且短暫離心。隨後，針對各孔，將35 µL之溶胞物添加至PCR盤中之65 µL QuickExtract DNA提取溶液(Epicentre)中。將PCR盤在65℃下培育6分鐘，在98℃下培育2分鐘且最後冷卻至4℃。接著，藉由qPCR用如表1中所指定之HBV特異性引子及探針，使用Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix在CFX96機器(Bio-Rad)上定量HBV DNA。PCR循環程式由95℃持續3分鐘，隨後在95℃下持續10秒及60℃下持續30秒之40次循環組成。表 1 ：用於 HepG2.117 分析之 HBV DNA 引子及探針

製品	名稱	序列(5'à3')
HBV引子	HBV-正向	GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ. ID. NO. 1)
HBV-反向	GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ. ID. NO. 2)
HBV探針	HBV探針	FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ. ID. NO. 3)

DNA標準物係藉由稀釋對應於濃度範圍介於10^2至10^8個複本/輸入(亦即，每4 µL)之擴增子的IDT gBlock來製備，且用於藉由繪製Cq值相較於HBV DNA標準物濃度來產生標準曲線。藉由自標準曲線內插來測定各樣品中HBV DNA之數量。細胞存活率

使用其他盤，根據製造商之手冊藉由ATPlite來量化細胞存活率。簡言之，將50 μL之細胞裂解溶液添加至培養盤中且振盪5'，隨後將50 μL受質添加至各孔中且進一步振盪。將盤在室溫下培育10分鐘且隨後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)盤讀取器上量測發光信號。資料分析

細胞存活率係如下計算：細胞存活率% = (測試樣品之發光值) / (2% DMSO對照之平均發光值) × 100%。HBV DNA抑制係如下計算：100 - (測試樣品之HBV DNA複本數) / (2% DMSO對照之平均HBV DNA複本數) × 100%。由於此分析之極佳動態窗口，因此不需要對恩替卡韋進行標準化。藉由利用GraphPad Prism使用「對數(促效劑)相較於反應--可變斜率」擬合之劑量反應曲線來測定CC₅₀ 、EC₅₀ 及EC₉₀ 值。

如表2中所展示，式(I)化合物對HBV具有活性，其中『A』指示EC₅₀ ≤ 100 nM，『B』指示EC₅₀ ＞ 100 nM且≤ 500 nM，『C』指示EC₅₀ ＞ 500 nM且≤ 5000 nM，且『D』指示EC₅₀ ＞ 5000 nM。細胞存活率評定指示有效抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間的較大窗口。表 2

化合物	EC50 - HepG2.117
1	C
2	C
3	D
4	D
5	C
6	C
7	D
8	C
9	B
10	B
11	D
12	B
13	C
14	C
15	D
16	D
17	D
18	C
19	D
20	D
21	D
22	D
23	C
24	B
25	A
26	C
27	A
28	B
29	A
30	B
31	A
32	A
33	C
34	A
35	A
36	B
37	A
38	A
39	A
40	A
41	C
42	A
43	A
44	B
45	A
46	A
47	A
48	A
49	A
50	A
51	C
52	B
53	C
54	A
55	B
56	C
57	A
58	A
59	A
60	A
61	C
62	C
63	B
64	C
65	C
66	A
67	A
68	D
69	B
70	B
71	A
72	A
73	C
74	A
75	C
76	D
77	D
78	D
79	B
80	B
81	A
82	D
83	B
84	C
85	A
86	B
87	A
88	A
89	A
90	C

儘管已出於明確性及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文中所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
其中： n為0或1； Z¹ 為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-； R¹ 選自由以下組成之群：視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)； R² 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)； R⁴ 及R⁵ 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)； R⁶ 及R⁷ 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基及未經取代之C_1-4 鹵烷基； R⁸ 選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_2-4 烯基、未經取代之C_2-4 炔基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、-NR¹⁰ R¹¹ 及-C(=O)NR¹² R¹³ ； R⁹ 選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基、視情況經取代之單環C_4-6 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)； R¹⁰ 及R¹² 獨立地為氫或未經取代之C_1-4 烷基； R¹¹ 及R¹³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C_1-4 烷基、未經取代之C_1-4 鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)；或 R¹⁰ 及R¹¹ 與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基； R¹² 及R¹³ 與R¹² 及R¹³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基； R² 及R³ 與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或 R⁴ 及R⁵ 與R⁴ 及R⁵ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基；或 R² 及R⁴ 與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或 R³ 及R⁵ 與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基；或 R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-4 環烷基、視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；及 X¹ 為N或CR¹⁴ ，其中R¹⁴ 為氫、氰基、未經取代之C_1-4 烷基、經取代之C_1-4 烷基或視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)，其中該經取代之C_1-4 烷基經選自由以下組成之群的取代基取代一或多次：氰基、鹵素、羥基及未經取代之C_1-4 烷氧基。
如請求項1之化合物，其中n為1。
如請求項2之化合物，其中Z¹ 為-C(=O)-。
如請求項2之化合物，其中Z¹ 為-NH-C(=O)-。
如請求項2之化合物，其中Z¹ 為-O-C(=O)-。
如請求項1之化合物，其中n為0。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之芳基。
如請求項7之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之苯基。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雜芳基。
如請求項9之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之單環雜芳基。
如請求項9之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雙環雜芳基。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雜環基。
如請求項12之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之單環雜環基。
如請求項12之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雙環雜環基。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至6中任一項之化合物，其中R¹ 為視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1之化合物，其中n為0；且R¹ 為
，其中環A¹ 為視情況經取代之雙環雜芳基或視情況經取代之雙環雜環基。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R¹ 經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、氰基、未經取代之C_1-6 烷基、未經取代之C_1-6 鹵烷基、未經取代之C_1-6 烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之磺醯基、未經取代之胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
如請求項19之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之雙環雜芳基。
如請求項20之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮雙環雜芳基。
如請求項21之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮、9員雙環雜芳基。
如請求項21之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮、10員雙環雜芳基。
如請求項19之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之雙環雜環基。
如請求項24之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮雙環雜環基。
如請求項25之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮、9員雙環雜環基。
如請求項25之化合物，其中環A¹ 為視情況經取代之含氮、10員雙環雜環基。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 為氫。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項31之化合物，其中R² 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R³ 為氫。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R³ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R³ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R³ 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項37之化合物，其中R³ 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
如請求項1至33中任一項之化合物，其中R³ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至27中任一項之化合物，其中R² 及R³ 與R² 及R³ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 為氫。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項44之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R⁵ 為氫。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R⁵ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R⁵ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R⁵ 為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項50之化合物，其中R⁵ 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。
如請求項1至46中任一項之化合物，其中R⁵ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至40中任一項之化合物，其中R⁴ 及R⁵ 與R⁴ 及R⁵ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-6 環烷基或視情況經取代之3至6員單環雜環基。
如請求項1至27、34至39或47至52中任一項之化合物，其中R² 及R⁴ 與R² 及R⁴ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基。
如請求項1至33或41至46中任一項之化合物，其中R³ 及R⁵ 與R³ 及R⁵ 各自所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_5-7 環烷基或視情況經取代之5至7員單環雜環基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R⁶ 為氫。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R⁶ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R⁶ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至58中任一項之化合物，其中R⁷ 為氫。
如請求項1至58中任一項之化合物，其中R⁷ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至58中任一項之化合物，其中R⁷ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之單環C_3-4 環烷基。
如請求項1至55中任一項之化合物，其中R⁶ 及R⁷ 與R⁶ 及R⁷ 所連接之碳結合在一起以形成視情況經取代之氧雜環丁烷或視情況經取代之硫雜環丁烷。
如請求項1至63中任一項之化合物，其中X¹ 為N。
如請求項1至63中任一項之化合物，其中X¹ 為CR¹⁴ 。
如請求項65之化合物，其中R¹⁴ 為氫。
如請求項65之化合物，其中R¹⁴ 為氰基。
如請求項65之化合物，其中R¹⁴ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項65之化合物，其中R¹⁴ 為經取代之C_1-4 烷基。
如請求項65之化合物，其中R¹⁴ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為氫。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為未經取代之C_2-4 烯基或未經取代之C_2-4 炔基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之環烷基或視情況經取代之環烯基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之芳基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之雜芳基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之雜環基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之N-醯胺基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為視情況經取代之N-磺醯胺基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為-NR¹⁰ R¹¹ 。
如請求項85之化合物，其中R¹⁰ 為氫。
如請求項85之化合物，其中R¹⁰ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項85至87中任一項之化合物，其中R¹¹ 為氫。
如請求項85至87中任一項之化合物，其中R¹¹ 為未經取代之C_1-4 烷基或未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項85至87中任一項之化合物，其中R¹¹ 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項85至87中任一項之化合物，其中R¹¹ 為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項85之化合物，其中R¹⁰ 及R¹¹ 與R¹⁰ 及R¹¹ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基。
如請求項1至70中任一項之化合物，其中R⁸ 為-C(=O)NR¹² R¹³ 。
如請求項93之化合物，其中R¹² 為氫。
如請求項93之化合物，其中R¹² 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項93至95中任一項之化合物，其中R¹³ 為氫。
如請求項93至95中任一項之化合物，其中R¹³ 為未經取代之C_1-4 烷基或未經取代之C_1-4 鹵烷基。
如請求項93至95中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。
如請求項93至95中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之環烷基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項93之化合物，其中R¹² 及R¹³ 與R¹² 及R¹³ 所連接之氮結合在一起以形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為氫。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為未經取代之C_1-4 烷基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之單環C_4-6 環烷基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之芳基。
如請求項104之化合物，其中R⁹ 為未經取代之苯基或經取代之苯基。
如請求項105之化合物，其中R⁹ 為經取代之苯基，其中該苯基經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、氰基、未經取代之C_1-4 烷氧基、未經取代之醯基、未經取代之C-醯胺基、未經取代之磺醯基及未經取代之S-磺醯胺基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之雜芳基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之雜環基。
如請求項108之化合物，其中R⁹ 為未經取代之單環雜環基或經取代之單環雜環基。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之雜芳基(C_1-4 烷基)。
如請求項1至100中任一項之化合物，其中R⁹ 為視情況經取代之雜環基(C_1-4 烷基)。
如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：

，或前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群：

，或前述化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及賦形劑。
一種如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療B型肝炎之藥劑。
一種如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療D型肝炎之藥劑。
如請求項116至117中任一項之用途，其中該用途進一步包含選自由以下組成之群的額外藥劑之用途：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
如請求項118之用途，其中該額外藥劑選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、克來夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。
一種如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療B型肝炎。
一種如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療D型肝炎。
如請求項120至121中任一項之化合物，其中該化合物可與選自由以下組成之群的額外藥劑組合使用：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
如請求項122之化合物，其中該額外藥劑選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。
一種用於治療個體之B型肝炎之方法，其包含向有需要之患有B型肝炎的個體投與有效量之如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種用於治療個體之D型肝炎之方法，其包含向有需要之患有D型肝炎的個體投與有效量之如請求項1至114中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項124至125中任一項之方法，其進一步包含投與選自由以下組成之群的額外藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
如請求項126之方法，其中該額外藥劑選自由以下組成之群：重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、克來夫定、恩替卡韋、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋二吡呋酯。