CN113906029A - 三环化合物 - Google Patents

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CN113906029A CN202080040114.2A CN202080040114A CN113906029A CN 113906029 A CN113906029 A CN 113906029A CN 202080040114 A CN202080040114 A CN 202080040114A CN 113906029 A CN113906029 A CN 113906029A
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桑德琳·文德维尔
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Arigos Treatment Co
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Abstract

本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。

Description

三环化合物
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年5月30日提交的美国临时申请62/854,597。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
描述
乙型肝炎病毒(HBV)为DNA病毒和嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员。HBV在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。虽然存在通过增强免疫系统或减慢HBV病毒的复制用于治疗HBV的经批准的药物，但由于与经批准的药物中的每一种相关联的缺点，HBV仍然是一个问题。
序列表参考
本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表以创建于2020年5月27日的标题为“ALIG026.txt”的文件提供，该文件大小约为1kb。序列表的电子格式中的信息以引用方式全文并入本文。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
这些是下文更详细描述的其他实施方案。
具体实施方式
HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。T.J.Liang，Hepatology(2009年)，第49卷(增刊5)：第S13-S21页。复制的一部分包括形成共价闭合环状(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液-血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。相反，药物抑制病毒的复制。
丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰胺基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1个至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-、(CH3)2CHCH2-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1个至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1个至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基的长度可变化。例如，烯基可为C2-4烯基、C2-6烯基或C2-8烯基。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的长度可变化。例如，炔基可为C2-4炔基、C2-6炔基或C2-8炔基。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子、在环中含有3至8个原子或在环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂环基基团的环中的原子数可变化。例如，杂环基基团可在环中含有4至14个原子、在环中含有5至10个原子或在环中含有5至6个原子。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)、以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用“任选地取代的”定义下所列的取代基替代低级亚烷基基团的一个或多个氢以及/或者通过用环烷基基团(例如，
Figure BDA0003381269280000071
)或单环杂环基(诸如
Figure BDA0003381269280000072
)取代同一碳上的两个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烷氧基烷基”是指其中氢原子中的一个或多个氢原子被烷氧基基团替代的烷基基团。示例性烷氧基烷基基团包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。酯和C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个X为卤素的“X3CSO2-”基团。
“三卤甲磺酰胺基”基团是指其中每个X为卤素并且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“X3CS(O)2N(RA)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酸根”基团是指“-NCO”基团。
“硫代氰酸根”基团是指“-CNS”基团。
“异硫代氰酸根”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰胺基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰胺基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰胺基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰胺基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰胺基可以是取代的或未取代的。
“N-酰胺基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰胺基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“被表征为”同义且是包容性的或开放式的，并且不排除另外的未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一个”或“一种”不排除多个。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003381269280000121
其中：n可为0或1；Z1可为-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R2和R3可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R4和R5可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R6和R7可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基；R8可选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂环基(C1-4烷基)、任选地取代的N-酰胺基、任选地取代的N-磺酰胺基、-NR10R11和-C(＝O)NR12R13；R9可选自氢、未取代的C1-4烷基、任选地取代的单环C4-6环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R10和R12可独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R11和R13可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；或者R10和R11可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；R12和R13可连同R12和R13所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；R2和R3可连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者R4和R5可连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者R2和R4可连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者R3和R5可连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者R6和R7可连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-4环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且X1可为N或CR14，其中R14可为氢、氰基、未取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基或任选地取代的芳基(C1-4烷基)，其中取代的C1-4烷基被选自氰基、卤素、羟基和未取代的C1-4烷氧基的取代基取代一次或多次。
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n可为0或1；Z1可为-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；R1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R2和R3可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R4和R5可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R6和R7可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基；R8可选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂环基(C1-4烷基)、-NR10R11和-C(＝O)NR12R13；R9可选自氢、未取代的C1-4烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；R10和R12可独立地为氢或未取代的C1-4烷基；R11和R13可独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；或者R10和R11可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；R12和R13可连同R12和R13所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；R2和R3可连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者R4和R5可连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者R2和R4可连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者R3和R5可连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者R6和R7可连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-4环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且X1可为N或CR14，其中R14可为氢、氰基、未取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基或任选地取代的芳基(C1-4烷基)，其中取代的C1-4烷基可被选自氰基、卤素、羟基和未取代的C1-4烷氧基的取代基取代一次或多次。
R1和R1可存在多种部分。在一些实施方案中，n可为0；并且R1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)，使得式(I)及其药学上可接受的盐可为式(Ia)或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，n可为1；Z1可为-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；并且R1可选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。如下所示，当Z1为-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-时，式(I)可分别为式(Ib)、(Ic)或(Id)，或其药学上可接受的盐。如本文所述，n可为0，并且R1可为任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。N的示例是0；并且R1为任选地取代的杂芳基，或者任选地取代的杂环基是
Figure BDA0003381269280000151
其中环A1可为任选地取代的双环杂芳基或任选地取代的双环杂环基，使得式(I)及其药学上可接受的盐可为式(Ie)或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003381269280000152
在一些实施方案中，X1可为N(氮)。在其他实施方案中，X1可为CH。在其他实施方案中，X1可为CR14，其中R14可为氰基、未取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷基，其中取代的C1-4烷基被选自氰基、卤素、羟基和未取代的C1-4烷氧基的取代基取代一次或多次。在其他实施方案中，X1可为CR14，其中R14可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。
R1可存在各种环状部分。在一些实施方案中，R1可为任选地取代的芳族碳环部分，例如任选地取代的芳基。例如，R1可为任选地取代的苯基。在一些实施方案中，R1可为未取代的苯基。在其他实施方案中，R1可为取代的苯基。当R1为取代的苯基时，苯基可为单取代的。单取代的苯基可为对取代的苯基、间取代的苯基或邻取代的苯基。取代的苯基可被多个部分取代，诸如2次、3次或4次或更多次。在一些实施方案中，R1可为二取代的苯基。当存在多于一个部分时，这些部分可为相同的，或者不同的部分可为不同的。在一些实施方案中，R1可为未取代的或取代的萘基。
如本文所述，R1可为在环中包含一个或多个杂原子的单环或多环(例如双环)部分。在一些实施方案中，R1可为任选地取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1可为未取代的或取代的单环杂芳基。例如，R1可为5元或6元单环杂芳基，其中杂芳基环可为未取代的或取代的。在其他实施方案中，R1可为未取代的或取代的双环杂芳基。双环杂芳基可为未取代的或取代的9元杂芳基或者未取代的或取代的10元杂芳基。杂芳基可包括一个或多个杂原子，诸如N(氮)、O(氧)和/或S(硫)。
在一些实施方案中，R1可为任选地取代的杂环基。杂环基可为单环杂环基或双环杂环基。在一些实施方案中，R1可为未取代的或取代的单环杂环基，诸如未取代的或取代的5元单环杂环基或者未取代的或取代的6元单环杂环基。在其他实施方案中，R1可为未取代的或取代的双环杂环基，包括未取代的或取代的9元杂环基或者未取代的或取代的10元杂环基。R1的杂环基中可存在的杂原子的数目和类型可变化。例如，1个、2个、3个或超过3个杂原子，诸如N(氮)、O(氧)和/或S(硫)可存在于R1的杂环基中。
在一些实施方案中，n可为0；并且R1可为
Figure BDA0003381269280000171
其中环A1可为任选地取代的双环杂芳基。在其他实施方案中，R1可为
Figure BDA0003381269280000172
其中环A1可为任选地取代的双环杂环基。在一些实施方案中，环A1可为任选地取代的含氮9元双环杂芳基。在其他实施方案中，环A1可为任选地取代的含氮10元双环杂芳基。在其他实施方案中，环A1可为任选地取代的含氮9元双环杂环基。在另外的实施方案中，环A1可为任选地取代的含氮10元双环杂环基。
在一些实施方案中，R1可为含氮双环杂芳基或含氮双环杂环基。在一些实施方案中，R1可选自未取代的或取代的[5,5]双环杂芳基、未取代的或取代的[5,6]双环杂芳基、未取代的或取代的[6,5]双环杂芳基、未取代的或取代的[6,6]双环杂芳基、未取代的或取代的[5,5]双环杂环基、未取代的或取代的[5,6]双环杂环基、未取代的或取代的[6,5]双环杂环基和未取代的或取代的[6,6]双环杂环基。在一些实施方案中，R1可具有通式结构
Figure BDA0003381269280000173
其中环Y2指示与式(I)的其余部分的附接点；并且其中环Y1和环Y2可独立地选自苯基、呋喃、呋咱、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3,4-四嗪、2H-1,2-噁嗪、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷和硫代吗啉，其中环Y1和环Y2可被各自任选地取代。在一些实施方案中，环Y1可选自任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶、任选地取代的哒嗪、任选地取代的嘧啶、任选地取代的吡嗪、任选地取代的1,2,3-三嗪、任选地取代的1,2,4-三嗪和任选地取代的1,2,3,4-四嗪。在一些实施方案中，环Y2可选自任选地取代的苯基、任选地取代的吡啶、任选地取代的哒嗪、任选地取代的嘧啶、任选地取代的吡嗪、任选地取代的1,2,3-三嗪、任选地取代的1,2,4-三嗪和任选地取代的1,2,3,4-四嗪。在其他实施方案中，环Y2可选自任选地取代的呋喃、任选地取代的噻吩、任选地取代的吡咯、任选地取代的噁唑、任选地取代的噻唑、任选地取代的咪唑、任选地取代的吡唑、任选地取代的异噁唑和任选地取代的异噻唑。
本文针对R1所述的多种环状基团可经由C1-4烷基连接基附接。在一些实施方案中，R1可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)，例如任选地取代的苄基。在其他实施方案中，R1可为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R1可为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。杂芳基和杂环基的示例在本文中有所描述，并且包括前述段落的那些。如本文所述，连接基可包含1个至4个碳。芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)和杂环基(C1-4烷基)的芳基、杂芳基、杂环基和C1-4烷基可各自为未取代的或未取代的。当C1-4烷基连接基被取代时，一个或多个氢可被部分诸如“任选地取代的”的定义中所提供的那些替代，并且/或者两个或更多个氢可连同氢所附接的碳合在一起形成任选地取代的C3-4环烷基或任选地取代的3元、4元或5元杂环基。在一些实施方案中，芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)和杂环基(C1-4烷基)的C1-4烷基连接基可被选自卤素(诸如F)、氰基、C1-2卤代烷基(例如CF3)、OH、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)的一个或多个部分取代。在一些实施方案中，R1的C1-4烷基连接基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003381269280000181
Figure BDA0003381269280000182
如本文所述，R1基团可为未取代的或取代的。当R1被取代时，多种取代基可存在于本文所述的R1基团上。在一些实施方案中，R1可被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自氘、卤素(诸如F、Cl和/或Br)、氰基、未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的单环C3-6环烷基、卤代取代的单环C3-6环烷基、未取代的C1-6卤代烷基(诸如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CHClF、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3)、未取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、未取代的C1-6卤代烷氧基(例如(诸如-OCHF2、-OCH2F和-OCF3)、未取代的酰基(例如-C(＝O)-C1-4烷基)、未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)、未取代的磺酰基(诸如-S(＝O)2-C1-4烷基)、未取代的氨基、单取代的胺(例如单烷基取代的胺)和二取代的胺(诸如二烷基取代的胺)。
示例性R1基团包括但不限于以下各项：
Figure BDA0003381269280000191
Figure BDA0003381269280000192
其中这些部分中的每一者可为未取代的或取代的。取代的R1基团的示例包括
Figure BDA0003381269280000193
Figure BDA0003381269280000194
Figure BDA0003381269280000201
如本文所提供，R8可选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂环基(C1-4烷基)、任选地取代的N-酰胺基、任选地取代的N-磺酰胺基、-NR10R11和-C(＝O)NR12R13。在一些实施方案中，R8可为氢。在其他实施方案中，R8可为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R8可为未取代的C1-4卤代烷基。示例性未取代的C1-4卤代烷基包括-CF3、-CHF2、-CHClF、-CCl3和-CHCl2。
如本文所提供，R8可为不饱和烃。在一些实施方案中，R8可为未取代的C2-4烯基。例如，R8可为-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2或-CH2CH(CH3)CH＝CH2。在其他实施方案中，R8可为未取代的C2-4烯基，诸如乙炔基和丙炔基。
若干环状部分可存在于R8处。例如，在一些实施方案中，R8可为任选地取代的环烷基或任选地取代的环烯基。任选地取代的环烷基和任选地取代的环烯基可为单环，诸如任选地取代的C3-6环烷基或任选地取代的C3-6环烯基。另选地，任选地取代的环烷基和/或任选地取代的环烯基可为多环，例如任选地取代的稠合双环环烷基、任选地取代的稠合双环环烯基、任选地取代的螺双环环烷基和任选地取代的螺双环环烯基。在其他实施方案中，R8可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。示例性R8芳基、杂芳基和杂环基包括但不限于苯基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、5元单环杂环基和6元单环杂环基，其中上述部分中的每一者可为未取代的或取代的。R8的可存在于任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂环基中的杂原子包括N(氮)、O(氧)和/或S(硫)。
本文针对R8所述的环状部分可经由C1-4烷基连接基诸如本文所述的那些附接。在一些实施方案中，R8可为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R8可为任选地取代的环烯基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R8可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。在另外的实施方案中，R8可为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R8可为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基可为单环或双环(例如稠合双环)。例如，R8可为任选地取代的单环C3-6环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的单环C3-6环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的苄基、任选地取代的单环杂芳基(C1-4烷基)(诸如5元单环杂芳基(C1-4烷基)或6元单环杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的单环杂环基(C1-4烷基)(诸如5元单环杂环基(C1-4烷基)或6元单环杂环基(C1-4烷基))。
环烷基(C1-4烷基)、环烯基(C1-4烷基)、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)和杂环基(C1-4烷基)的C1-4烷基可为未取代的或取代的。当C1-4烷基被取代时，一个或多个氢可被部分诸如“任选地取代的”的定义中所提供的那些替代，并且/或者两个或更多个氢可连同氢所附接的碳合在一起形成任选地取代的C3-4环烷基或任选地取代的3元、4元或5元杂环基。在一些实施方案中，环烷基(C1-4烷基)、环烯基(C1-4烷基)、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)和杂环基(C1-4烷基)的C1-4烷基连接基可被选自卤素(诸如F)、氰基、C1-2卤代烷基(例如CF3)、OH、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)的一个或多个部分取代。可附接R8的环状部分的示例性连接基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003381269280000221
在一些实施方案中，R8可为任选地取代的N-酰胺基。在其它实施方案中，R8可为任选地取代的N-磺酰胺基。N-酰胺基可具有其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的结构RC(＝O)N(RA)-。在一些实施方案中，R8可为未取代的或取代的-NHC(＝O)RA1，其中RA1可为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。“N-磺酰胺基”可具有其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)或杂环基(C1-4烷基)的结构RSO2N(RA)-。在一些实施方案中，R8可为未取代的或取代的-NHS(＝O)2RB1，其中RB1可为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)或杂环基(C1-4烷基)。
对于RA1和RB1，C1-4烷基可为未取代的或取代的C1-4烷基，C2-4烯基可为未取代的或取代的C2-4烯基，C2-4炔基可为未取代的或取代的C2-4炔基，C3-8环烷基可为可为未取代的或取代的单环或双环环烷基，C3-8环烯基可为可为未取代的或取代的单环或双环环烯基，芳基可为可为未取代的或取代的单环或双环芳基，杂芳基可为可为未取代的或取代的单环或双环杂芳基，杂环基可为可为未取代的或取代的单环或双环杂环基，芳基(C1-4烷基)可为可为未取代的或取代的单环或双环芳基(C1-4烷基)，杂芳基(C1-4烷基)可为可为未取代的或取代的单环或双环杂芳基(C1-4烷基)，并且杂环基(C1-4烷基)可为可为未取代的或取代的单环或双环杂环基(C1-4烷基)。合适的RA1和RB1环部分的示例包括但不限于未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基、未取代的或取代的杂芳基(诸如包含1个、2个或3个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基或者9元或10元双环杂芳基)、未取代的或取代的杂环基(例如，5元或6元单环杂烷基或者包含1个、2个或3个独立地选自O、S和N的杂原子的9元或10元双环杂环基)、未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的单环或双环杂芳基(C1-4烷基)和未取代的或取代的单环或双环杂环基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，RA1和/或RB1的未取代的或取代的单环杂芳基(C1-4烷基)可为包含1个、2个或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基或者9元或10元双环杂芳基；并且C1-4烷基连接基可为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，RA1和/或RB1的未取代的或取代的单环杂烷基(C1-4烷基)可为包含1个、2个或3个独立地选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂环基或者9元或10元双环杂环基；并且C1-4烷基连接基可为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方案中，RA1和/或RB1可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R8可为-NR10R11。在其他实施方案中，R8可为-C(＝O)NR12R13。在一些实施方案中，R10可为氢。在其他实施方案中，R10可为任选地取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R12可为氢。在其他实施方案中，R12可为任选地取代的C1-4烷基。例如，R10和/或R12可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在一些实施方案中，R11可为氢。在其他实施方案中，R11可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R11可为未取代的C1-4卤代烷基。如本文所述，R11可为各种碳环、杂芳基或杂环基团。在一些实施方案中，R11可为任选地取代的环烷基，例如任选地取代的C3-8环烷基。在其他实施方案中，R11可为任选地取代的环烯基，诸如任选地取代的C3-8环烯基。在一些实施方案中，R11可为任选地取代的芳基。例如，R11可为未取代的或取代的苯基。在其他实施方案中，R11可为任选地取代的杂芳基。R11的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如任选地取代的5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(例如任选地取代的9元或10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，R11可为任选地取代的杂环基。
多种环状基团可经由R11的C1-4烷基连接基附接。C1-4烷基连接基的示例在本文中有所描述并且包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003381269280000241
Figure BDA0003381269280000242
如本文所示和所述，R11的C1-4烷基连接基可为未取代的或取代的。当R11的C1-4烷基被取代时，一个或多个氢可被部分诸如“任选地取代的”的定义中所提供的那些替代，并且/或者两个或更多个氢可连同氢所附接的碳合在一起形成任选地取代的C3-4环烷基或任选地取代的3元、4元或5元杂环基。在一些实施方案中，R11基团的C1-4烷基连接基可被选自卤素(诸如F)、氰基、C1-2卤代烷基(例如CF3)、OH、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)的一个或多个部分取代。在一些实施方案中，R11可为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)，诸如任选地取代的单环C3-8环烷基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R11可为任选地取代的环烯基(C1-4烷基)，诸如任选地取代的单环C3-8环烯基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R11可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。例如，R11可为任选地取代的苄基。在另外的实施方案中，R11可为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R11可为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(诸如9元或10元双环杂芳基)。
在一些实施方案中，R10和R11可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基。在其他实施方案中，R10和R11可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基。在其他实施方案中，R10和R11可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的7元至13元螺双环杂环基。4元至8元单环杂环基、8元至13元稠合双环杂环基和/或7元至13元螺双环杂环基可包含一个或多个环氮。
如本文所述，R13可为环状部分和非环状部分。在一些实施方案中，R13可为氢。在其他实施方案中，R13可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R13可为未取代的C1-4卤代烷基。各种碳环、杂芳基或杂环基团适用于R13。在一些实施方案中，R13可为任选地取代的环烷基，例如任选地取代的C3-8环烷基。在其他实施方案中，R13可为任选地取代的环烯基，诸如任选地取代的C3-8环烯基。在一些实施方案中，R13可为任选地取代的芳基。例如，R13可为未取代的或取代的苯基。在其他实施方案中，R13可为任选地取代的杂芳基。R13的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如任选地取代的5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(例如任选地取代的9元或10元双环杂芳基)。在一些实施方案中，R13可为任选地取代的杂环基。
如本文所述，R13可为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。本文针对任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和/或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)描述了各种C1-4烷基。例如，任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和/或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)的C1-4烷基可选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、
Figure BDA0003381269280000251
Figure BDA0003381269280000252
如本文所示和所述，R13的C1-4烷基连接基可为未取代的或取代的。当R13的C1-4烷基被取代时，一个或多个氢可被部分诸如“任选地取代的”的定义中所提供的那些替代，并且/或者两个或更多个氢可连同氢所附接的碳合在一起形成任选地取代的C3-4环烷基或任选地取代的3元、4元或5元杂环基。在一些实施方案中，R13基团的C1-4烷基连接基可被选自卤素(诸如F)、氰基、C1-2卤代烷基(例如CF3)、OH、未取代的C1-4烷氧基和未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)的一个或多个部分取代。
在一些实施方案中，R13可为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)，诸如任选地取代的单环C3-8环烷基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R13可为任选地取代的环烯基(C1-4烷基)，诸如任选地取代的单环C3-8环烯基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R13可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。例如，R13可为任选地取代的苄基。在其他实施方案中，R13可为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R13可为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)的杂芳基可为任选地取代的单环杂芳基(诸如5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的双环杂芳基(诸如9元或10元双环杂芳基)。
在一些实施方案中，R12和R13可连同R12和R13所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基。在其他实施方案中，R12和R13可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基。在其他实施方案中，R12和R13可连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的7元至13元螺双环杂环基。4元至8元单环杂环基、8元至13元稠合双环杂环基和/或7元至13元螺双环杂环基可包含一个或多个环氮。
在一些实施方案中，R10可为氢；并且R11可为本文所述的非氢部分。例如，R8可为-NH(未取代的C1-4烷基)或-NH(任选地取代的苯基)。在一些实施方案中，当X1为CR14时，则R8可为-NR10R11。在其他实施方案中，当X1为CR14时，则R8可为-C(＝O)NR12R13。例如，X1可为CR14，其中R8可为-C(＝O)NHR13，并且R13可为本文所述的基团。在其他实施方案中，当X1为N时，则R8可为未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基。在另外的实施方案中，当X1为N时，则R8可为任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
R8、R11和R13基团的非限制性示例包括以下各项：
Figure BDA0003381269280000271
Figure BDA0003381269280000272
上文所示的环中的每一者(例如苯基、吡啶基和环丙基)可为未取代的或取代的。在一些实施方案中，当被取代时，可存在以下基团中的一者或多者：卤素、氰基、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C1-4烷氧基、未取代的C1-4卤代烷基、未取代的C1-4卤代烷氧基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的杂芳基(例如，任选地取代的单环杂芳基，包括具有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子的5元和6元单环杂芳基)、任选地取代的杂环基(诸如任选地取代的单环杂环基，包括具有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子的5元和6元单环杂环基)、-O-CH2-C(＝O)NH2,-O-CH2-C(＝O)NH(未取代的C1-4烷基)和-O-CH2-C(＝O)(未取代的C1-4烷基)2。
R9可存在各种基团，包括氢、未取代的C1-4烷基、任选地取代的单环C4-6环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。在一些实施方案中，R9可为氢。在其他实施方案中，R9可为未取代的C1-4烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R9可为任选地取代的单环C4-6环烷基，例如未取代的或取代的环丁基、未取代的或取代的环戊基或者未取代的或取代的环己基。
多种环状基团可直接附接到R9所附接的氮，或者环状基团可经由C1-4连接基附接。在一些实施方案中，R9可为任选地取代的芳基，例如，任选地取代的苯基或任选地取代的萘基。在一些实施方案中，R9可为任选地取代的杂芳基。在其他实施方案中，R9可为任选地取代的杂环基。杂芳基可为单环或双环杂芳基(诸如稠合双环杂芳基)。例如，R9可为未取代的或取代的单环5元杂芳基、未取代的或取代的单环6元杂芳基、未取代的或取代的双环9元杂芳基或者未取代的或取代的双环10元杂芳基。作为另外的示例，R9可为未取代的或取代的单环5元杂环基、未取代的或取代的单环6元杂环基、未取代的或取代的双环9元杂环基或者未取代的或取代的双环10元杂环基。
在一些实施方案中，R9可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R9可为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R9可为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。R9的C1-4烷基连接基可为未取代的或取代的。当C1-4烷基连接基被取代时，一个或多个氢可被部分诸如“任选地取代的”的定义中所提供的那些替代，并且/或者两个或更多个氢可连同氢所附接的碳合在一起形成任选地取代的C3-4环烷基或任选地取代的3元、4元或5元杂环基。在一些实施方案中，R9基团的C1-4烷基连接基可被选自卤素(诸如F)、氰基、C1-2卤代烷基(例如CF3)、OH、未取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)和未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)的一个或多个部分取代。示例性C1-4烷基连接基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、
Figure BDA0003381269280000291
Figure BDA0003381269280000292
在一些实施方案中，R9可为未取代的苄基。在其他实施方案中，R9可为取代的苄基。R9可存在的并经由C1-4烷基连接基附接的杂芳基和杂环基包括单环和双环杂芳基和杂环基。在一些实施方案中，R9可为未取代的或取代的单环5元杂芳基或者未取代的或取代的单环6元杂芳基。在其他实施方案中，R9可为未取代的或取代的双环9元杂芳基或者未取代的或取代的双环10元杂芳基。在其他实施方案中，R9可为未取代的或取代的单环5元杂环基或者未取代的或取代的单环6元杂环基。在另外的实施方案中，R9可为未取代的或取代的双环9元杂环基或者未取代或取代的双环10元杂环基，例如未取代的或取代的稠合双环9元杂环基或者未取代或取代的稠合双环10元杂环基。
多种基团可取代本文所述的R9基团。例如，R9可被选自氘、卤素(诸如F、Cl和/或Br)、氰基、未取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(直链或支链)和己基(直链或支链))、未取代的C1-6卤代烷基(诸如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CHClF、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3)、未取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基)、未取代的酰基(诸如-C(＝O)-C1-4烷基)、未取代的C-酰胺基(诸如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)和-C(＝O)N(C1-4烷基)2)、未取代的磺酰基(诸如-S(＝O)2-C1-4烷基)、未取代的S-磺酰胺基(诸如-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-4烷基)和-S(＝O)2N(C1-4烷基)2)、未取代的氨基、单取代的胺(例如单烷基取代的胺)、二取代的胺(例如二烷基取代的胺)和未取代的或取代的单环杂芳基(诸如未取代的或取代的单环5元或6元杂芳基，包括含有1个或2个独立地选自O、S和N的杂原子的未取代的或取代的单环5元或6元杂芳基)。
R9基团的示例包括以下各项：
Figure BDA0003381269280000301
Figure BDA0003381269280000311
如本文所提供，氢和非氢部分均可存在于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的哌嗪环上。在一些实施方案中，R2可为氢。在其他实施方案中，R2可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R2可为未取代的C1-4卤代烷基。例如，R2可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。在另外的实施方案中，R2可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，R2可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。示例性R2基团包括但不限于任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的单环杂芳基(任选地取代的5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的单环杂环基(任选地取代的5元或6元单环杂环基)。
与R2一样，R3可为氢或如本文所述的非氢部分。在一些实施方案中，R3可为氢。在其他实施方案中，R3可为未取代的C1-4烷基，诸如本文所述的那些。在其他实施方案中，R3可为未取代的C1-4卤代烷基，例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。在另外的实施方案中，R3可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，R3可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。在其他实施方案中，R3可为任选地取代的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。在其他实施方案中，R2和R3可连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基。例如，R2和R3可连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的环丙基、任选地取代的环丁基、任选地取代的环戊基、任选地取代的环己基、任选地取代的氧杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷、任选地取代的硫杂环丁烷氧化物或任选地取代的硫杂环丁烷二氧化物。
R4和R5中的每一者可独立地为氢或选自本文所述的非氢部分。在一些实施方案中，R4可为氢。在其他实施方案中，R4可为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R4可为未取代的C1-4卤代烷基。示例性未取代的C1-4卤代烷基在本文中有所描述，并且包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。在另外的实施方案中，R4可为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。在一些实施方案中，R4可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。例如，R4可为任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的单环杂芳基(任选地取代的5元或6元单环杂芳基)或任选地取代的单环杂环基(任选地取代的5元或6元单环杂环基)。
在一些实施方案中，R5可为氢。在其他实施方案中，R5可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R5可为未取代的C1-4卤代烷基。示例性未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基在本文中有所描述，并且包括相对于R4描述的那些。在另外的实施方案中，R5可为任选地取代的芳基(诸如任选地苯基)、任选地取代的杂芳基(诸如任选地取代的单环杂芳基)或任选地取代的杂环基(例如任选地取代的单环杂环基)。杂芳基和杂环基可包含3个、4个、5个或6个环原子并且包含1个、2个或3个杂原子诸如N(氮)、O(氧)和S(硫)。在一些实施方案中，R5可为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。例如，R5可为未取代的或取代的苄基、未取代的或取代的5元单环杂芳基、未取代的或取代的6元单环杂芳基、未取代的或取代的5元单环杂环基或者未取代的或取代的6元单环杂环基。在一些实施方案中，R4和R5可连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基。示例性单环C3-6环烷基和3元至6元单环杂环基包括但不限于以下各项：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、硫杂环丁烷氧化物和硫杂环丁烷二氧化物，上述中的每一者均可任选地被取代。
在一些实施方案中，R3和R5可连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C5-7环烷基。在其他实施方案中，R3和R5可连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的5元至7元单环杂环基。在一些实施方案中，R2和R4可连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基。在其他实施方案中，R2和R4可连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地取代的5元至7元单环杂环基。示例性5元至7元单环杂环基包括但不限于四氢呋喃、吡咯烷、哌啶和四氢-2H-吡喃。
在一些实施方案中，R6可为氢。在其他实施方案中，R6可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R6可为未取代的C1-4卤代烷基。合适的未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。
在一些实施方案中，R7可为氢。在其他实施方案中，R7可为未取代的C1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在其他实施方案中，R7可为未取代的C1-4卤代烷基，例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2和-CCl3。在一些实施方案中，R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成未取代的单环C3-4环烷基。在其他实施方案中，R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成取代的单环C3-4环烷基。在其他实施方案中，R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成未取代的氧杂环丁烷或未取代的硫杂环丁烷。在另外的实施方案中，R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成取代的氧杂环丁烷或取代的硫杂环丁烷。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6和R7可各自为氢。在其他实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6和R7中的至少一者可为非氢基团，诸如本文前面段落中所述的那些。在一些实施方案中，R2可为非氢部分；并且R3、R4和R5可各自为氢。例如，R2可为未取代的C1-4烷基；并且R3、R4和R5可各自为氢。在其他实施方案中，R2、R3、R4和R5可各自是氢，并且R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-4环烷基。在其他实施方案中，R2、R3、R4和R5可各自是氢，并且R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成未取代的或取代的氧杂环丁烷或者未取代的或取代的硫杂环丁烷。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可为式(Ib)的化合物，其中R2可为氢或未取代的C1-4烷基；R3、R4和R5可各自为氢；并且R1可为取代的苯基；X1可为CH。
式(I)的化合物的示例包括以下各项：
Figure BDA0003381269280000351
Figure BDA0003381269280000361
Figure BDA0003381269280000371
Figure BDA0003381269280000381
Figure BDA0003381269280000391
Figure BDA0003381269280000401
Figure BDA0003381269280000411
Figure BDA0003381269280000421
Figure BDA0003381269280000431
Figure BDA0003381269280000441
Figure BDA0003381269280000451
Figure BDA0003381269280000461
Figure BDA0003381269280000462
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物的另外示例包括以下各项：
Figure BDA0003381269280000471
Figure BDA0003381269280000481
Figure BDA0003381269280000482
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
合成
可以各种方式制备式(I)的化合物以及本文所述的那些。本文示出并描述了用于制备式(I)的化合物的一般合成路线，以及用于合成本文所述的化合物的原料的一些示例。本文所示和所述的路线仅仅是例示性的，并且不旨在或者不应被理解为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够识别对所公开的合成的修改并且能够基于本文的公开内容来设计替代路线；所有此类修改和替代路线均在权利要求的范围内。
方案1
Figure BDA0003381269280000483
式(I)的化合物可由式(II)的Boc中间体制得。Boc基团可使用酸性条件，例如在合适的溶剂(诸如1,4-二氧戊环)中在HCl的存在下或在三氟甲磺酸铜的存在下裂解。式(III)的中间体与合适的试剂偶联可得到式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。例如，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐(其中Z1表示-NH-C(＝O)-且n＝1)可通过使式(III)的化合物与式R1-NH-C(＝O)-O-苯基的苯基氨基甲酸酯或与通式R1-N＝C＝O的异氰酸酯在合适的碱的存在下在合适的溶剂中反应来获得。合适的碱的示例为三乙胺，并且合适的溶剂的示例为乙腈。
式(I)的其他化合物连同其药学上可接受的盐(其中Z1表示-C(＝O)-且n＝1)可通过使式(III)的化合物与通式R1-C(＝O)-Cl的酰氯在碱的存在下在合适的溶剂中反应来获得。式(I)的其他化合物及其药学上可接受的盐(其中Z1表示-C(＝O)-且n＝1)可通过使式(III)的化合物与式R1-C(＝O)-OH的羧酸在酰胺偶联剂(诸如HATU)的存在下在合适的溶剂中反应来获得。式(I)的其他化合物连同其药学上可接受的盐可使用本领域已知的方法由式(III)的化合物制备。
方案2
Figure BDA0003381269280000491
式(II)的化合物可通过本领域已知的各种方法制备。例如，式(II)的化合物的一般合成示于方案2中。式(V)的苄基衍生物可通过本领域已知的方法去苄基化，例如，在合适的溶剂(诸如二氯乙烷)中使用氯乙基氯甲酸酯，然后用甲醇处理以得到式(VI)的化合物。可在合适的碱(诸如三甲胺)的存在下在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，使用(Boc)2O将BOC基团引入式(VI)的化合物的氮上，以得到式(VII)的化合物。如果需要，可在方案2的合成步骤期间引入并适当地裂解保护基团。式(VII)的酯与式(VIII)的杂环的偶联可在碱例如六甲基二硅基氨基锂的存在下在合适的溶剂(诸如四氢呋喃)中实现，以获得式(IX)的化合物。在一些实施方案中，式(VIII)的化合物(其中X1可为CR14)可为任选地取代的氨基吡唑。式(IX)的化合物的环化可通过使用本领域已知的方法来实现。例如，可使式(IX)的化合物与碱(诸如碳酸钾)在铜的存在下在合适的溶剂(诸如DMF)中反应，以得到化合物式(II)的化合物。
方案3
Figure BDA0003381269280000501
其中R2、R4和R6各自表示H的式(III)的化合物可由式(X)的吡啶-4-羧酸衍生物制备，如方案3所示。可使用本领域技术人员已知的酰胺偶联反应将通式R9-NH2的胺引入式(X)的化合物的酸上。例如，EDC/HOBt，在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在合适的溶剂(例如DMF)中，得到式(XI)的化合物。式(XII)的化合物与式(XI)的化合物的偶联可通过本领域已知的方法实现。例如，可利用以下条件使式(XII)的化合物与式(XI)的化合物反应以产生式(XIII)的化合物：在合适的溶剂(诸如DMF)中在氧的存在下，1,10-菲咯啉、CuI和碱(诸如乙醇钠)。式(XII)的化合物(其中X1可为CR14)可为任选地取代的吡唑。式(XIII)的化合物中吡啶基环的还原可通过在合适的催化剂诸如二氧化铂的存在下在合适的溶剂诸如甲醇中氢化来实现，以得到式(III)的化合物，其中R2、R4和R6各自表示H。
另选地，式(XIII)的化合物的吡啶基部分的还原可以若干步骤实现。例如，式(XIII)的化合物可在合适的溶剂(诸如乙腈)中用3,4-二甲氧基苄基溴烷基化以得到可分离的吡啶鎓中间体，然后在合适的溶剂(诸如1,2-二氯乙烷)中用三乙酰氧基硼氢化钠还原。二甲氧基苄基基团可使用本领域技术人员已知的方法裂解。示例性方法包括在合适的溶剂(诸如1,2-二氯乙烷)中使用氯乙基氯甲酸酯，然后用甲醇处理以获得式(III)的化合物，其中R2、R4和R6各自表示H。
方案4
Figure BDA0003381269280000502
式(III)的化合物(其中R3、R5和R7各自表示H)可使用本领域技术人员已知的方法由式(XIV)的化合物制备，如方案4所示。
方案5
Figure BDA0003381269280000511
另选地，式(Ib)的化合物(其中R8可为未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基))可如方案5中所述由中间体(IIIa)制备。中间体(IIIa)可如方案3中所提供的，在步骤1中使用4-甲氧基苄胺作为R9NH2，并且在第二步骤中使用4-溴-1H-吡唑作为式(XII)的化合物来合成。随后使用本领域已知的条件引入Boc保护基团(诸如在DCM中在TEA的存在下与Boc2O反应)，可提供式(IIa)的化合物。在加热条件下，中间体(IIa)与式R8B(OH)2的化合物或对应的硼酸酯可在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2与XPhos)和碱(例如碳酸铯或碳酸钠)的存在下在合适的溶剂中(诸如二氧戊环)提供式(XVII)的化合物。
另选地，在催化剂诸如Pd(dtbpf)Cl2和碱(例如磷酸钾)的存在下，在溶剂诸如二氧戊环/水中，式R8BF3K的化合物还可用于将R8引入中间体(IIa)上。在THF中在Pd(OAc)2和XPhos的存在下，还可使用式R8ZnBr的化合物，以提供式(XVII)的化合物。在酸性条件(诸如TFA)下移除Boc和PMB保护基团之后，可使用本领域已知的偶联条件(例如，在合适的溶剂(诸如DMF)中的EDCI、HOBt、DIEA)，将式(XVIII)的化合物偶联到式1RCOOH的化合物，以得到式(XVIIII)的化合物。式(XVIIII)的化合物与式R9B(OH)2的化合物在基于铜的试剂如Cu(OTf)2或Cu(OAc)2和碱(诸如吡啶或三甲胺)的存在下在溶剂(例如DMF或DCM)中的反应可提供式(Ib)的化合物。也可使用本领域已知的用于取代内酰胺的其他条件来引入R9部分。
方案6
Figure BDA0003381269280000521
式(Ib)的化合物(其中R8为通式-CONR12R13的酰胺)可由式(IIIa)的化合物制备，如方案6所示。式(IIIa)的化合物的合成可如方案3中所述，在第二步骤中使用1H-吡唑-4-羧酸乙酯作为式(XII)的化合物进行。式(IIIa)的化合物的酰化以得到式(XX)的化合物，可使用通式R1-C(＝O)-Cl的酰氯在碱的存在下在合适的溶剂中实现，或使用式R1-C(＝O)-OH的羧酸在酰胺偶联剂(诸如HATU或EDCI/HOBt)和合适的碱(诸如DIEA)的存在下在合适的溶剂(诸如DMF)中实现。式(XX)的其他化合物可使用本领域已知的方法由式(IIIa)的化合物制备。随后式(XXI)的羧酸衍生物可通过在DCM中与BBr3反应，由(XX)获得。然后式(Ib)的化合物可通过使式(XXI)的化合物与通式NHR12R13的胺，在本领域已知的酰化条件下，诸如EDCI/HOBt，在合适的碱(诸如DIEA)的存在下，在合适的溶剂(诸如DMF)中反应获得。
方案7
Figure BDA0003381269280000531
式(Ib)的化合物(其中R8为任选地取代的N-酰胺基)可由式(IIIb)的化合物制备，如方案7所示。式(IIIb)的化合物的合成可如方案3中所述，在第二步骤中使用4-硝基-1H-吡唑作为式(XII)的化合物进行。式(IIIb)的化合物的酰化以得到式(XXII)的化合物，可使用通式R1-C(＝O)-Cl的酰氯在碱的存在下在合适的溶剂中实现，或使用式R1-C(＝O)-OH的羧酸在酰胺偶联剂(诸如HATU或EDCI/HOBt)和合适的碱(诸如DIEA)的存在下在合适的溶剂(诸如DMF)中实现。式(XXII)的其他化合物可使用本领域已知的方法由式(IIIb)的化合物制备。随后可使用例如在氯化铵的存在下在合适的溶剂(诸如乙醇)中的铁还原式(XXII)的衍生物的硝基基团以获得式(XXIII)的化合物。式(Ib)的化合物可通过使式(XXIII)的化合物与通式R-C(＝O)-Cl的酰氯在碱的存在下在合适的溶剂中反应，或与式R-C(＝O)-OH的羧酸在酰胺偶联剂(诸如HATU或EDCI/HOBt)和合适的碱(诸如DIEA)的存在下在合适的溶剂(诸如DMF)中反应来获得。式(XXIII)的其他化合物可使用本领域已知的方法由式(Ib)的化合物制备。
方案8
Figure BDA0003381269280000532
式(Ib)的化合物(其中R8为任选地取代的磺酰胺基)可由式(XXIII)的化合物和通式RSO2Cl的磺酰氯衍生物，在碱(诸如TEA)的存在下在适宜溶剂(诸如DCM)中制备，如方案8所示。
方案9
Figure BDA0003381269280000541
式(Ib)的化合物(其中R8为通式-NHR11的单取代的胺(其中R11可为未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)))可使用还原胺化条件，通过醛或酮与式(XXIII)的化合物反应，然后在合适的溶剂(诸如DCE)中添加还原剂(诸如STB)，由式(XXIII)的化合物制备，如方案9所示。
方案10
Figure BDA0003381269280000542
式(Ib)的化合物(其中R8为通式-NHR11的单取代胺(其中R11可为任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基))可由式(XXIII)的化合物和通式R11B(OH)2硼酸衍生物，在基于铜的试剂(诸如Cu(OAc)2)和吡啶的存在下在合适的溶剂(诸如DCM)中反应来制备，如方案10所示。
方案11
Figure BDA0003381269280000551
式(IIa)的化合物(其中R2、R4和R6为氢)可另选地根据方案11制备。采用本领域已知的形成酰胺键的偶联方法，使式(XXIV)的羧酸衍生物与1H-吡唑-5-胺偶联，诸如使用草酰氯在DMF的存在下，在DCM中使羧酸活化成对应的酰氯，然后在碱(诸如碳酸铯)的存在下在合适的溶剂(诸如DMA)中添加1-吡唑-5-胺，可提供酰胺衍生物，该酰胺衍生物可在加热条件下直接原位环化以得到式(XXV)的化合物。随后式(XXV)的化合物的烷基化可使用碱(诸如碳酸铯)和烷基化剂(诸如PMB-Cl)在合适的溶剂(诸如DMA)中进行，以得到式(XXVI)的化合物。
式(XXVIII)的化合物(其中R2、R4和R6为氢)可通过使用例如与Pd(OH)2在AcOH中的催化氢化，然后使用本领域已知的条件引入Boc保护基团，诸如与Boc2O在TEA的存在下在DCM中反应，还原式(XXVI)的化合物来获得。使用例如DMF中的NBS溴化式(XXVIII)的化合物，可提供式(IIa)的化合物，其中R2、R4和R6为氢。
方案12
Figure BDA0003381269280000561
式(XIII)的中间体(其中R3为甲基，并且R5和R7各自为氢)可另选地如方案12中所述合成。可使用本领域技术人员已知的酰胺偶联反应将通式R9-NH2的胺引入式(XXIX)的化合物的酸上。例如，EDC/HOBt，在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在合适的溶剂(例如DMF)中，得到式(XXX)的化合物。然后，该后一化合物可与2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷在钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂(诸如二氧戊环)中反应，以得到式(XXXI)的化合物。此外，在溶剂(例如DMSO)中，在合适的碱(诸如碳酸钾)的存在下，式(XXXI)的化合物与任选地取代的吡唑(XII)的反应可提供式(XXXII)的化合物，该化合物可在1,10-菲咯啉、CuI和碱(诸如乙醇钠)的存在下在合适的溶剂(诸如DMF)中在氧气的存在下环化以提供式(XIII)的化合物。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体、赋形剂、或它们的组合。本文所述的药物组合物适用于人类和/或兽医应用。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、局部、气溶胶、注射和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内注射、髓内注射、鞘内、直接心室内给药、腹腔内注射、鼻内给药和眼内注射)。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如，经由以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射到感染区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体可靶向到器官并且由器官选择性地摄取。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。如本文所述，用于药物组合物中的化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
使用方法
本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗HBV和/或HDV感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗HBV和/或HDV感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于抑制HBV和/或HDV的复制的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV的复制的用途。
在一些实施方案中，HBV感染可为急性HBV感染。在一些实施方案中，HBV感染可为慢性HBV感染。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝硬化的方法，该方法可包括向患有肝硬化的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝硬化的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用有效量的化合物或其药学上可接受的盐治疗肝硬化的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝硬化的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝癌(诸如肝细胞癌)的方法，该方法可包括向患有肝癌的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝癌的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝癌(诸如肝细胞癌)的用途。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗因HBV和/或HDV感染而发展的肝衰竭的方法，该方法可包括向患有肝衰竭的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及/或者使患有肝衰竭的受试者中感染HBV和/或HDV的细胞与其接触。本文所述的其他实施方案涉及使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗肝衰竭的药物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗肝衰竭的用途。
用于确定治疗HBV和/或HDV感染的方法的有效性的各种指标也是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于由HBV DNA(或载量)(例如，血清中减少<105个拷贝/mL)、HBV表面抗原(HBsAg)和HBV e-抗原(HBeAg)的减少指示的病毒载量的减少、血浆病毒载量的减少、病毒复制的减少、血清转变时间的缩短(患者血清中检测不到病毒)、对疗法的持续病毒响应速率的增加、肝功能的改善和/或临床结果中发病率或死亡率的降低。
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，”“therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者为人。
术语“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可为减轻或改善疾病的症状，或延长被治疗的受试者的存活期所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的疾病的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物作为剂量所需的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为有效实现持续病毒学响应(例如，治疗完成后12个月的持续病毒响应)的量。
经临床诊断患有HBV和/或HDV感染的受试者包括“幼稚”受试者(例如，先前未治疗HBV和/或HDV的受试者)和先前HBV和/或HDV治疗失败的受试者(“治疗失败”受试者)。治疗失败受试者包括“无响应者”(未实现ALT(丙氨酸转氨酶)水平充分降低的受试者，例如，在开始抗HBV和/或抗HDV治疗的6个月内未能实现从基线下降超过1log10的受试者)和“复发者”(先前已对HBV和/或HDV进行治疗但ALT水平已增加的受试者，例如ALT>正常上限的两倍，并且通过杂交测定法可检测到血清HBV DNA)。受试者的另外示例包括患有HBV和/或HDV感染的无症状受试者。
在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的治疗失败受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的无响应受试者。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给患有HBV和/或HDV的复发受试者。在一些实施方案中，受试者可患有HBeAg阳性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有HBeAg阴性慢性乙型肝炎。在一些实施方案中，受试者可患有肝硬化。在一些实施方案中，受试者可为无症状的，例如，受试者可感染HBV和/或HDV，但不表现出病毒感染的任何症状。在一些实施方案中，受试者可为免疫失能的。在一些实施方案中，受试者可正在经历化学疗法。
已用于治疗HBV和/或HDV的药剂的示例包括免疫调节剂和核苷/核苷酸。免疫调节剂的示例包括干扰素(诸如IFN-α和包括PEG-IFN-α-2a的聚乙二醇化干扰素)；并且核苷/核苷酸的示例包括拉米夫定、替比夫定(telbivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、克拉夫定(clevudine)、恩替卡韦(entecavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)和替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil)。然而，与干扰素治疗相关的一些缺点是不利的副作用、需要皮下施用和高成本。式(I)的化合物、或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐的潜在优点可为较少的不利副作用、不利副作用的发作延迟和/或不利副作用的严重程度降低。核苷/核苷酸治疗的缺点可为发展出抗性，包括交叉抗性。
抗性可能是治疗失败的原因。如本文所用，术语“抗性”是指病毒株对抗病毒剂显示出延迟、减弱和/或无效的响应。在一些实施方案中，可将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐提供给感染了对一种或多种抗HBV剂和/或抗HDV剂具有抗性的HBV和/或HDV菌株的受试者。其中可发展抗性的抗病毒剂的示例包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。在一些实施方案中，相比于对其他HBV和/或HDV抗病毒剂(诸如所述的那些)具有抗性的HBV和/或HDV菌株的发展，当用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐治疗受试者时，抗性HBV和/或HDV菌株的发展延迟。
先前已知的化合物(诸如WO 2017/156255中提供的那些)显示在体外测定中与谷胱甘肽形成加合物。谷胱甘肽加合物的形成可为化合物具有诱导肝脏损伤潜力的信号。因此，谷胱甘肽加合物的形成可用作预测安全性的信号。出乎意料的是，本文所述的化合物诸如式(I)的许多化合物及其药学上可接受的盐已显示在体外测定中不与谷胱甘肽形成加合物。此外，已知化合物(例如，WO 2017/156255中描述的那些)在基于HepG2.2.15细胞的测定中已证明有效力，其中EC50>1000pM。本文所述的许多化合物诸如式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在基于HepG2.2.15细胞的测定中出乎意料地显示提高的效力，其中EC50<1000pM范围。因此，本文所述的化合物(包括式(I)的化合物及其药学上可接受的盐)可比先前已知的化合物效力高至少16倍。在一些实施方案中，效力提高可导致剂量需求显著降低，并且因此改善日剂量负担以及导致改善的安全裕度。
组合疗法
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种用于治疗和/或抑制HBV和/或HDV复制的附加药剂组合使用。附加药剂包括但不限于干扰素、核苷/核苷酸类似物、序列特异性寡核苷酸(诸如反义寡核苷酸和siRNA)、核酸聚合物(NAP，诸如降低HBsAg水平的核酸聚合物)、进入抑制剂和/或小分子免疫调节剂。附加药剂的示例包括重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。NAP的示例包括但不限于REP2139、REP 2165和2018年11月8日提交的美国申请62/757632中所述的那些，该申请据此以引用方式并入以用于本文所述的NAP的目的。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起在单一药物组合物中施用。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种附加药剂一起作为两种或更多种单独的药物组合物施用。此外，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加药剂的施用顺序可变化。
实施例
在以下实施例中更详细地公开了另外的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4H)-甲酰胺(1)
Figure BDA0003381269280000631
将1H-吡唑-3-胺(500mg，6.02mmol，1.00当量)在甲酸(3mL)中的溶液在110℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将该溶液在环己烷(50mL)中研磨。通过过滤收集固体，以得到呈白色固体的N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(700mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):112[M+H]+，RT：0.384min。
在0℃下，在搅拌下，向N-(1H-吡唑-3-基)甲酰胺(1.40g，12.6mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液分批添加氢化铝锂(1.43g，37.8mmol，3.00当量)。将溶液在室温(rt)下搅拌16h。然后用硫酸钠十水合物淬灭反应体系，并搅拌30min。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，并且滤除固体。滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱层析使用CH2Cl2:CH3OH(10:1)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状物的N-甲基-1H-吡唑-3-胺(700mg，57％收率)。LCMS(ESI,m/z):98[M+H]+，RT：0.167min。
向3-溴吡啶-4-羧酸甲酯(10.0g，46.3mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液添加苄基溴(8.71g，50.9mmol，1.10当量)。将溶液在rt下搅拌2天。将溶液在丙酮(300mL)中研磨并在0℃下搅拌0.5h。通过过滤收集固体，以得到呈白色固体的产物1-苄基-3-溴-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓溴化物(12.0g，67％收率)。LCMS(ESI,m/z):306[M-Br]+，RT：0.618min。
在0℃下，在搅拌下，向1-苄基-3-溴-4-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓溴化物(5.00g，12.9mmol，1.00当量)在CH3OH(50mL)中的搅拌溶液分批添加硼氢化钠(2.44g，64.6mmol，5.00当量)。将溶液在rt下搅拌2h，并且用水(30mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯(EA)：石油醚(PE)(1:50)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状物的1-苄基-3-溴-5,6-二氢-2H-吡啶-4-羧酸甲酯2.50g(62％收率)。LCMS(ESI,m/z):310[M+H]+，RT：0.754min。
在0℃下，在搅拌下，向1-苄基-3-溴-5,6-二氢-2H-吡啶-4-羧酸甲酯(2.40g，7.74mmol，1.00当量)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的搅拌溶液滴加氯乙基氯甲酸酯(1.22g，8.53mmol，1.10当量)。在84℃下将溶液搅拌1h，然后浓缩。在rt下将甲醇(50mL)添加到该混合物中。在65℃下将溶液搅拌另外的1h，然后浓缩。通过硅胶柱层析使用CH2Cl2:CH3OH(10:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状物的3-溴-1,2,5,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(1.20g，70％收率)。LCMS(ESI,m/z):220[M+H]+，RT：0.613min。
向3-溴-1,2,5,6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯(2.90g，13.2mmol，1.00当量)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(4.00g，39.5mmol，3.00当量)。然后在0℃下，在搅拌下，滴加二碳酸二叔丁酯(3.16g，14.5mmol，1.10当量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将溶液在rt下搅拌2h，然后浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(1:9)纯化残余物，以得到呈浅黄色油状物的4-甲基3-溴-5,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯3.00g(71％收率)。LCMS(ESI,m/z):320[M+H]+，RT：1.228min。
向4-甲基3-溴-5,6-二氢-2H-吡啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯(500mg，1.56mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液添加六甲基二硅基氨基锂(4.7mL，4.70mmol，3.00当量，1mol/L的THF溶液)和N-甲基-1H-吡唑-3-胺(167mg，1.72mmol，1.10当量)。将溶液在rt下搅拌2h。用CH3OH(15mL)淬灭反应体系，然后将混合物减压浓缩。通过使用以下梯度条件的反向快速色谱纯化粗产物：柱C18；流动相，ACN:H2O＝(40％:60％)；检测器，254nm，以得到呈浅黄色油状物的3-溴-4-[甲基(1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(240mg，40％收率)。LCMS(ESI,m/z):385[M+H]+，RT：1.063min。
向3-溴-4-[甲基(1H-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-5,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(380mg，0.986mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)的溶液添加碳酸钾(273mg，1.97mmol，2.00当量)和铜(125mg，1.97mmol，2.00当量)。将溶液在110℃下搅拌4h。滤除固体并将滤液减压浓缩。通过使用以下梯度条件的反向快速色谱纯化粗产物：柱C18；流动相，ACN:H2O＝(40％:60％)；检测器，254nm，以得到呈浅黄色油状物的7-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5--三烯-12-羧酸叔丁酯(130mg，43％收率)。LCMS(ESI,m/z):305[M+H]+，RT：1.112min。
将7-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5--三烯-12-羧酸叔丁酯(130mg，0.427mmol，1.00当量)在HCl中的混合物的1,4-二氧戊环(2.00mL，4mol/L)在rt下搅拌30min，然后在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的7-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮盐酸盐(120mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):205[M+H-HCl]+，RT：0.648min。
向7-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮盐酸盐(150mg，0.623mmol，1.00当量)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(215mg，0.808mmol，1.30当量)和三乙胺(743mg，7.345mmol，11.8当量)。将溶液在rt下搅拌30min，然后减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内28％B至45％B；254nm和220nm，以得到呈白色固体的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-12-甲酰胺(化合物1，28.0mg，10％收率)。LCMS(ESI,m/z):376[M+H]+，RT：1.608min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),6.23(d,J＝2.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.75(t,J＝5.7Hz,2H),3.47(s,3H),2.53-2.50(s,2H)。
实施例2
4-苄基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3- e]嘧啶-8(4H)-甲酰胺(2)
Figure BDA0003381269280000661
向1H-吡唑-3-胺(1.50g，18.1mmol，1.00当量)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液添加苯甲醛(2.11g，19.9mmol，1.10当量)、三乙胺(2.01g，19.9mmol，1.10当量)。将溶液在rt下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶解于EtOH(30mL)中，然后在0℃下分批添加硼氢化钠(1.02g，27.1mmol，1.50当量)。将溶液在rt下反应2h。然后用水(30mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用CH2Cl2:CH3OH(40:1)纯化残余物，以得到呈白色固体的N-苄基-1H-吡唑-3-胺(1.70g，54％收率)。LCMS(ESI,m/z):174[M+H]+，RT：0.649min。
根据实施例1g)至J)的方法，通过用N-苄基-1H-吡唑-3-胺取代N-甲基-1H-吡唑-3-胺，制备呈白色固体的4-苄基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-甲酰胺(化合物2)。LCMS(ESI,m/z):452[M+H]+，RT：1.630min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.87-7.72(m,2H),7.45(s,1H),7.38-7.25(m,6H),6.22(d,J＝2.2Hz,1H),5.24(s,2H),4.85(s,2H),3.77(d,J＝5.9Hz,2H),2.59(s,2H)。
实施例3
8-(4-溴苯甲酰基)-4-苯基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5 (4H)-酮(3)
Figure BDA0003381269280000671
将3-溴吡啶-4-羧酸(20.0g，99.0mmol，1.00当量)、苯胺(10.1g，108mmol，1.10当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.7g，118mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(16.0g，118mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(38.3g，297mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液在rt下搅拌过夜，然后用水(200mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(45:55)纯化残余物，以得到呈灰白色固体的3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(21.7g，79％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+，RT：0.824min。
向3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(2.00g，7.21mmol，1.00当量)、吡唑(0.490g，7.217mmol，1.00当量)、1,10-菲咯啉(0.520g，2.88mmol，0.40当量)和乙醇钠(0.980g，14.4mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物添加碘化亚铜(0.270g，1.44mmol，0.20当量)。将混合物在120℃下在氧气气氛下搅拌48h。用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(6:4)纯化残余物，以得到呈黄色固体的7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.10g，58％收率)。LCMS(ESI,m/z):263[M+H]+，RT：0.845min。
在H2气氛(3atm)下，向4-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(340mg，0.915mmol，1.00当量)在MeOH(60mL)中的搅拌混合物添加二氧化铂(34.0mg)。将混合物在rt下搅拌过夜。滤除固体，并且将滤液减压浓缩，以得到呈黄色固体的4-苯基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(330mg，96％收率)。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]+，RT：0.647min。
向7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(165mg，0.620mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸(137mg，0.682mmol，1.10当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(142mg，0.744mmol，1.20当量)和1-羟基苯并三唑(100mg，0.744mmol，1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌混合物添加N,N-二异丙基乙胺(240mg，1.86mmol，3.00当量)。将混合物在rt下搅拌过夜，然后用水(15mL)稀释。将混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内35％B至65％B；220nm，以得到最终化合物。通过制备型A Chiral_SFC再纯化最终化合物：柱：DAICEL Dcpak P4VP，20mm×250mm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC；流速：40mL/min；梯度：30％B；254nm，以得到呈白色固体的8-(4-溴苯甲酰基)-4-苯基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物3，72.5mg，26％收率)。LCMS(ESI,m/z):449[M+H]+，RT：1.591min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.58(m,5H),7.57-7.38(m,5H),5.52-5.32(m,1H),5.09-4.73(m,2H),4.02-3.52(m,2H),2.51(s,2H)。
实施例4
8-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-4-苯基-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧 啶-5(4H)-酮(4)
Figure BDA0003381269280000691
根据实施例3a)至d)的方法，通过用4-溴-3-氟苯甲酸取代4-溴苯甲酸，将化合物4制备为白色固体。LCMS(ESI,m/z):467[M+H]+，RT：1.632min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.83(m,1H),7.82-7.52(m,5H),7.51-7.41(m,2H),7.40-7.19(m,1H),5.53-5.37(m,1H),5.15-4.70(m,2H),4.01-3.52(m,2H),2.62-2.54(m,2H)。
实施例5
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三 烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(5)
Figure BDA0003381269280000701
将3-溴吡啶-4-羧酸(20.0g，99.0mmol，1.00当量)、苯胺(10.1g，108mmol，1.10当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.7g，118mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(16.0g，118mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(38.3g，297mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液在rt下搅拌过夜，然后用水(500mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(45:55)纯化残余物，以得到呈灰白色固体的3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(21.7g，79％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+，RT：0.824min。
向3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(2.00g，7.21mmol，1.00当量)、吡唑(0.49g，7.217mmol，1.00当量)、1,10-菲咯啉(0.520g，2.88mmol，0.400当量)和乙醇钠(0.980g，14.4mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物添加碘化亚铜(0.270g，1.44mmol，0.200当量)。将混合物在120℃下在氧气气氛下搅拌48h。用水(100mL)淬灭反应体系并将混合物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(6:4)纯化残余物，以得到呈黄色固体的7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.10g，58％收率)。LCMS(ESI,m/z):263[M+H]+，RT：0.845min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(500mg，1.90mmol，1.00当量)、4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(616mg，2.66mmol，1.40当量)和乙腈(5mL)将混合物在80℃下搅拌3h，然后减压浓缩。通过使用乙醚(10mL)研磨将残余物纯化。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚(3×5mL)洗涤并干燥，以得到900mg呈黄色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(粗产物)。LCMS(ESI,m/z):413[M-Br]+，RT：0.796min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5,10,12-五烯-12-鎓溴化物(900mg，1.82mmol，1.00当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.76g，13.1mmol，7.20当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在80℃下搅拌1h，并且用水(10mL)淬灭反应体系。将混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，PE:EA(1:1))纯化残余物，以得到呈白色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(300mg，40％收率)。LCMS(ESI,m/z):417[M+H]+，RT：0.773min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加7-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(300mg，0.697mmol，1.00当量)、氯乙基氯甲酸酯(119mg，0.836mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(4mL)。将混合物在rt下搅拌2h，然后减压浓缩。将混合物溶解于MeOH(4mL)中，并在70℃下搅拌1h。将混合物减压浓缩，以得到呈棕色油状物的7-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮440mg(粗产物)。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]+，RT：0.647min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(440mg，1.65mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(466mg，1.98mmol，1.20当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(475mg，2.47mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(335mg，2.47mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(641mg，4.95mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混合物在rt下搅拌2h。用水(20mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内20％B至35％B；254nm，以得到呈白色固体的12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物5，125.8mg，15％收率)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+，RT：1.724min。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.49(m,5H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.25(m,1H),5.51(br,1H),5.15(br,2H),3.73(br,2H),2.76(br,2H)。
实施例6
7-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三 烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(6)
Figure BDA0003381269280000731
向100mL圆底烧瓶中加入苄胺(1.00g，9.33mmol，1.00当量)、3-溴吡啶-4-羧酸(2.07g，10.3mmol，1.10当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.15g，11.2mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(1.51g，11.2mmol，1.20当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、N,N-二异丙基乙胺(3.62g，28.0mmol，3.00当量)。将溶液在rt下搅拌过夜，然后用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(45:55)纯化残余物，以得到呈白色固体的N-苄基-3-溴吡啶-4-甲酰胺(1.00g，37％收率)。LCMS(ESI,m/z):291[M+H]+，RT：0.666min。
向N-苄基-3-溴吡啶-4-甲酰胺(1.00g，3.44mmol，1.00当量)、1,10-菲咯啉(0.120g，0.666mmol，0.19当量)、吡唑(0.280g，4.12mmol，1.20当量)和乙醇钠(0.470g，6.86mmol，2.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液添加碘化亚铜(0.130g，0.687mmol，0.200当量)。将混合物在120℃下在氧气气氛下搅拌48h。用水(100mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用EA:PE(2:1)纯化残余物，以得到呈黄绿色固体的7-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(410mg，43％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+，RT：0.937min。
将7-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(230mg，0.832mmol，1.00当量)和4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(269mg，1.16mmol，1.40当量)在乙腈(6mL)中的溶液在80℃下搅拌3h。将混合物减压浓缩。将残余物用二乙醚(3×10mL)洗涤，然后溶解于1,2-二氯乙烷(6mL)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，4.99mmol，6.00当量)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后用水(10mL)淬灭反应体系。将混合物用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，PE:EA(1:1))纯化残余物，以得到呈白色固体的7-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(240mg，67％收率)。LCMS(ESI,m/z):431[M+H]+，RT：0.640min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加7-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(100mg，0.232mmol，1.00当量)、氯乙基氯甲酸酯(39.8mg，0.279mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(3mL)。将混合物在rt下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(3mL)中并在70℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，以得到呈棕色油状物的7-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮70mg(粗产物)。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+，RT：0.573min。
在rt下，向圆底烧瓶中添加7-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(70.0mg，0.250mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(70.5mg，0.300mmol，1.20当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71.8mg，0.375mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(50.6mg，0.375mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(96.8mg，0.749mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将混合物在rt下搅拌2h，并且用水(10mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内46％B至76％B；220nm，以得到呈灰白色固体的7-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物6，39.9mg，32％收率)。LCMS(ESI,m/z):497[M+H]+，RT：1.605min。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.75-7.61(m,3H),7.36-7.30(m,5H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H)5.91(d,J＝1.8Hz,1H),5.25(s,2H),5.10-4.76(m,2H),4.04-3.72(m,2H),2.79(br,2H)。
实施例7
12-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(7)
Figure BDA0003381269280000751
将3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(1.00g，3.61mmol，1.00当量)、3-甲基-1H-吡唑(0.300g，3.61mmol，1.00当量)、1,10-菲咯啉(0.260g，1.44mmol，0.40当量)、乙醇钠(0.490g，7.22mmol，2.00当量)和碘化亚铜(0.140g，0.722mmol，0.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在120℃下在氧气气氛下搅拌过夜。用水(50mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，EA)纯化残余物，以得到呈浅黄色固体的5-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(440mg，44％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+，RT：0.639min。
将4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(0.440g，1.59mmol，1.00当量)和4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(0.478g，2.07mmol，1.30当量)在乙腈(5mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在乙醚(50mL)中研磨。通过过滤收集固体，然后溶解于1,2-二氯乙烷(5mL)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.03g，9.55mmol，6.00当量)，并且将混合物在60℃下搅拌1h。将反应物用水(10mL)淬灭。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，EA 100％)纯化残余物，以得到呈灰白色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三-1(9),3,5-三烯-8-酮(170mg，24％收率)。LCMS(ESI,m/z):431[M+H]+，RT：0.631min。
将12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(170mg，0.395mmol，1.00当量)、氯乙基氯甲酸酯(67.7mg，0.474mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(5.10mg，0.0390mmol，0.10当量)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液在rt下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(3mL)中。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后减压浓缩，以得到呈棕色油状物的4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮250mg(粗产物)。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+，RT：0.706min。
将4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(250mg，0.892mmol，1.00当量)、4-溴-3-氟苯甲酸(234mg，1.07mmol，1.20当量)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.07mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(144mg，1.07mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(345mg，2.67mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在rt下搅拌2小时。用水(30mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19mm×250mm 10μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：12分钟内39％B至59％B；220nm，以得到呈白色固体的12-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-4-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物7，59.9mg，13％收率)。LCMS(ESI,m/z):481[M+H]+，RT：1.515min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.51(m,4H),7.45-7.30(m,3H),5.30-5.25(m,1H),4.98-4.94(m,2H),3.91-3.60(m,2H),2.56(s,2H),2.15(s,3H)。
实施例8
12-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-5-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(8)
Figure BDA0003381269280000771
根据实施例11a)至d)的方法，通过使用4-甲基-1H-吡唑取代3-甲基-1H-吡唑，将化合物8制备为白色固体。LCMS(ESI,m/z):481[M+H]+，RT：1.509min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(t,J＝6.6Hz,1H),7.67-7.56(m,5H),7.43-7.30(m,3H),4.96-4.74(m,2H),3.92-3.60(m,2H),2.56(s,2H),1.20(s,3H)。
实施例9
5-苄基-12-(4-溴-3-氟苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(9)
Figure BDA0003381269280000781
根据实施例11a)至d)的方法，通过使用4-苄基-1H-吡唑取代3-甲基-1H-吡唑，将化合物9制备为灰白色固体。LCMS(ESI,m/z):557[M+H]+，RT：1.646min。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(s,2H),7.49-7.42(m,3H),7.40-7.33(m,3H),7.14(d,J＝8.6Hz,3H),6.75(br,2H),4.89(m,2H),3.78(m,2H),2.94(s,2H),2.57(s,2H)。
实施例10
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-5-甲基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(10)
Figure BDA0003381269280000791
根据实施例5b)至f)的方法，通过使用4-甲基-1H-吡唑取代吡唑，将化合物10制备为灰白色固体。LCMS(ESI,m/z):497[M+H]+，RT：2.473min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(m,1H),7.67(br,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,3H),7.42(s,3H),4.96-4.74(m,2H),3.91-3.61(m,2H),2.55(s,2H),1.21(s,3H)。
实施例11
4-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(11)
Figure BDA0003381269280000801
在0℃下，将氢化钠(3.14g，78.5mmol，1.89当量，在矿物油中60％)添加到1H-吡唑-3-甲醛(4.00g，41.6mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min。滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.63g，45.8mmol，1.10当量)。将混合物在室温处搅拌1小时。用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈白色固体的1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲醛(7.60g，81％收率)。LCMS(ESI,m/z):227[M+H]+，RT：1.406min。
在rt下，向100mL圆底烧瓶中添加1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-甲醛(4.00g，17.6mmol，1.00当量)和四氢呋喃(40mL)。在-78℃下，在10min内向上述混合物中滴加苯基锂(21.2mL，21.2mmol，1.20当量，在THF溶液中1M)。将混合物在rt下搅拌3h，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用PE:EA(1:1)纯化残余物，以得到呈浅黄色固体的苯基(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)甲醇(2.64g，49％收率)。LCMS(ESI,m/z):305[M+H]+，RT：1.267min。
在rt下，向100mL圆底烧瓶中添加苯基(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑-3-基)甲醇(2.60g，8.54mmol，1.00当量)、三乙基硅烷(2.98g，25.6mmol，3.00当量)和三氟乙酸(25mL)。将混合物在rt下搅拌过夜，然后减压浓缩。用水(10mL)淬灭反应体系并将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，EA)纯化残余物，以得到呈黄色固体的3-苄基-1H-吡唑1.25g(粗产物)。LCMS(ESI,m/z):159[M+H]+，RT：0.588min。
根据实施例5b)至f)的方法，通过使用3-苄基-1H-吡唑取代吡唑，将4-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(化合物11)制备为灰白色固体。LCMS(ESI,m/z):573[M+H]+，RT：2.737min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.57-7.44(m,3H),7.41(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.17(m,4H),5.26(s,1H),5.12(br,2H)3.94-3.60(m,4H),2.73(s,2H)。
实施例12
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(12)
Figure BDA0003381269280000821
根据实施例5b)至f)的方法，通过使用4-苄基-1H-吡唑取代吡唑，将化合物12制备为白色固体。LCMS(ESI,m/z):573[M+H]+，RT：1.734min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝19.2Hz,1H),7.60-7.40(m,5H),7.33-7.29(m,2H),7.18-7.10(m,3H),6.79-6.72(m,2H),4.98-4.76(m,2H),3.91-3.61(m,2H),2.93(d,J＝14.8Hz,2H),2.56(s,2H)。
实施例13
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-5-异丙基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^ [2,6]]-十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(13)
Figure BDA0003381269280000831
根据实施例5b)至f)的方法，通过使用4-异丙基-1H-吡唑取代吡唑，将化合物13制备为白色固体。LCMS(ESI,m/z):525[M+H]+，RT：1.659min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.57(d,J＝4.4Hz,3H),7.45(s,3H),4.95-4.73(m,2H),3.90-3.60(m,2H),2.54(s,2H),1.42(br,1H),0.83(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例14
12-(3,4-二氯苯甲酰)-N-异丙基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-甲酰胺(16)
Figure BDA0003381269280000841
3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺：将3-溴吡啶-4-羧酸(20.0g，99.0mmol，1.00当量)、苯胺(10.1g，108mmol，1.10当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.8g，118mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(16.1g，118mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(38.4g，297mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。用水(200mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，用水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(21.7g，79％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10, 12-戊烯-5-羧酸乙酯：3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(3.00g，10.8mmol，1.00当量)、1-吡唑-4-羧酸乙酯(1.59g，11.4mmol，1.05当量)、碘化亚铜(0.412g，2.16mmol，0.20当量)、1,10-菲咯啉(0.390g，2.165mmol，0.20当量)、乙醇钠(2.21g，32.5mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)在120℃下在氧气气氛下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(500mL)洗脱，用水(4×50mL)和饱和氯化钠(1×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚:乙酸乙酯(2:1)洗脱，以得到呈白色固体的8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5,10,12-戊二烯-5-羧酸乙酯(620mg，17％收率)。LCMS(ESI,m/z):335[M+H]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(乙氧羰基)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮 杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物：将8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-5-羧酸乙酯(620mg，1.85mmol，1.00当量)、乙腈(10mL)和4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(514mg，2.22mmol，1.20当量)在80℃下搅拌4h，并减压浓缩，以得到呈黄色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(乙氧羰基)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(1.04g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):485[M-Br]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0 ^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯：将12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-(乙氧羰基)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(1.04g，1.84mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.95g，9.20mmol，5.00当量)的混合物在60℃下搅拌1h。用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(0.730g，81％收率)。LCMS(ESI,m/z):489[M+H]+。
8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]-十三碳-1(9),3,5-三 烯-5-羧酸乙酯：12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(730mg，1.49mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(386mg，2.99mmol，2.00当量)和氯乙基氯甲酸酯(256mg，1.793mmol，1.20当量)在rt下搅拌1h。将混合物减压浓缩，然后添加甲醇(10mL)。将混合物在70℃下搅拌1h，并且减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，并且用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗脱，以得到呈棕黄色固体的8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(630mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]] 十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯：将3,4-二氯苯甲酸(508mg，2.66mmol，1.50当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(510mg，2.66mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(359mg，2.66mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(688mg，5.32mmol，3.00当量)和8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(600mg，1.77mmol，1.00当量)在rt下搅拌2h。用水(50mL)淬灭混合物，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(650mg，72％收率)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]] 十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸：将12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸乙酯(400mg，0.704mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5.0mL)和三溴化硼(5.0mL)的混合物在rt下搅拌过夜。在0℃下用冰水(30mL)淬灭混合物，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈白色固体的12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸(190mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]+。
12-(3,4-二氯苯甲酰)-N-异丙基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-甲酰胺：将12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-羧酸(190mg，0.393mmol，1.00当量)、将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.2mg，0.511mmol，1.30当量)、1-羟基苯并三唑(69.0mg，0.511mmol，1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)、N,N-二异丙基乙胺(254mg，1.96mmol，5.00当量)和异丙胺(69.7mg，1.18mmol，3.00当量)在rt下搅拌过夜。用水(50mL)淬灭反应体系，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:10)纯化残余物，以得到粗产物。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内35％B至55％B，以得到呈白色固体的12-(3,4-二氯苯甲酰)-N-异丙基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-5-甲酰胺(28.4mg，14％收率)。LCMS(ESI,m/z):524[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.60-7.47(m,4H),7.42-7.30(m,3H),5.33-4.61(m,3H),4.21-3.52(m,3H),3.08-2.45(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例15
N-[12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-基]-3-甲基丁酰胺(17)
Figure BDA0003381269280000881
3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺：将3-溴吡啶-4-羧酸(20.0g，99.0mmol，1.00当量)、苯胺(10.1g，108mmol，1.10当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.8g，118mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(16.1g，118mmol，1.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(38.4g，297mmol，3.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。用水(200mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，用水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(21.7g，79％收率)。LCMS(ESI,m/z):277[M+H]+。
3-(4-硝基吡唑-1-基)-N-苯基吡啶-4-甲酰胺：向500mL三颈圆底烧瓶中装入3-溴-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(10.0g，36.1mmol，1.00当量)、4-硝基吡唑(4.90g，43.3mmol，1.20当量)、碘化亚铜(1.37g，7.22mmol，0.200当量)、1,10-菲咯啉(1.30g，7.22mmol，0.200当量)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)和乙醇钠(7.37g，108mmol，3.00当量)。将混合物在120℃下在氧气气氛下搅拌过夜，然后减压浓缩。将混合物用乙酸乙酯(800mL)洗脱，用水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:4)洗脱，以得到呈灰白色固体的3-(4-硝基吡唑-1-基)-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(7.00g，63％收率)。LCMS(ESI,m/z):310[M+H]+。
5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10, 12-戊烯-8-酮：在40mL小瓶中装入3-(4-硝基吡唑-1-基)-N-苯基吡啶-4-甲酰胺(5.00g，16.2mmol，1.00当量)、水(100mL)和过硫酸钾(8.74g，32.3mmol，2.00当量)。将混合物在105℃下搅拌2小时，并冷却至rt。用饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH值碱化至9。将混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机层合并，用水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.55g，31％收率)。LCMS(ESI,m/z):308[M+H]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物：向40mL小瓶中添加5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.55g，5.05mmol，1.00当量)、乙腈(20mL)和4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(1.61g，6.96mmol，1.38当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜，然后减压浓缩，以得到12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(2.25g，粗产物)，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI,m/z):458[M-Br]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0 ^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：向100mL小瓶中装入12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(2.25g，4.18mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.31g，25.1mmol，5.99当量)。将混合物在60℃下搅拌1.5h。用水(40mL)淬灭反应体系。将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50g，78％收率)。LCMS(ESI,m/z):484[M+Na]+。
5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯- 8-酮：向40mL小瓶中装入12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50g，3.25mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(15mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.630g，4.88mmol，1.50当量)和氯乙基氯甲酸酯(0.510g，3.58mmol，1.10当量)。将混合物在rt下搅拌1h，然后减压浓缩。添加甲醇(15mL)。将混合物在70℃下搅拌1h，并且减压浓缩，以得到呈棕色固体的5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.70g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):312[M+H]+。
12-(3,4-二氯苯甲酰)-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]] 十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：向40mL小瓶中装入3,4-二氯苯甲酸(704mg，3.68mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(12mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(706mg，3.69mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(498mg，3.69mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(952mg，7.37mmol，3.00当量)和5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(765mg，2.46mmol，1.00当量)。将混合物在rt下搅拌过夜，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的12-(3,4-二氯苯甲酰)-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(600mg，50％收率)。LCMS(ESI,m/z):484[M+H]+。
5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]] 十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：向40mL小瓶中装入12-(3,4-二氯苯甲酰)-5-硝基-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(600mg，1.24mmol，1.00当量)、铁(692mg，12.4mmol，10.0当量)、氯化铵(663mg，12.4mmol，10.0当量)、乙醇(10mL)和水(2mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。滤除固体并将滤液减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(290mg，52％收率)。LCMS(ESI,m/z):454[M+H]+。
N-[12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-yl]-3-甲基丁酰胺：在0℃下，向5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(120mg，0.264mmol，1.00当量)和三乙胺(80.2mg，0.792mmol，3.00当量)在二氯甲烷(5.00mL)中的搅拌溶液滴加3-甲基丁酰氯(38.22mg，0.317mmol，1.20当量)。将混合物在rt下搅拌2h，然后减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型OBD C18柱，19mm×250mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7分钟内45％B至65％B，以得到呈灰白色固体的N-[12-(3,4-二氯苯甲酰)-8-氧代-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-5-基]-3-甲基丁酰胺(90.9mg，64％收率)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(m,1H),7.86-7.72(m,3H),7.57-7.47(m,4H),7.25(m,2H),4.99-4.77(m,2H),3.92-3.61(m,2H),2.56(m,2H),1.68(m,1H),1.38(m,2H),0.74(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例16
5-(苄基氨基)-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^ [2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(18)
Figure BDA0003381269280000921
在rt下，向40mL圆底烧瓶中装入5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(150mg，0.330mmol，1.00当量)、苯甲醛(42.1mg，0.396mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(5mL)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，1.98mmol，6.00当量)。将混合物在60℃下搅拌2h，并且用水(10ml)淬灭反应体系。将混合物用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge Shield RP18OBD柱，19mm×250mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内36％B至56％B，以得到呈浅黄色固体的5-(苄基氨基)-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-苯基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(31.5mg，18％收率)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.44(m,7H),7.22-7.17(m,3H),6.96(m,2H),4.93-4.55(m,2H),3.76-3.59(m,4H),2.54(s,2H),2.30(m,1H)。
实施例17
5-苄基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(24)
Figure BDA0003381269280000931
3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺：向3-溴吡啶-4-羧酸(24.6g，122mmol，1.50当量)和1-羟基苯并三唑(16.5g，122mmol，1.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的搅拌溶液添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.4g，122mmol，1.50当量)和二异丙基乙胺(31.5g，244mmol，3.00当量)。将混合物在rt下搅拌30分钟。然后添加4-甲氧基苯胺(10.0g，81.2mmol，1.00当量)。将混合物在rt下搅拌16h，并且用水(600mL)淬灭反应体系。通过过滤收集固体并干燥，以得到呈浅蓝色固体3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(15.0g，60％收率)。LCMS(ESI,m/z):307[M+H]+。
5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1 (9),3,5,10,12-戊烯-8-酮：在rt下在氧气气氛下，向3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(1.50g，4.89mmol，1.00当量)和4-苄基-1H-吡唑(0.850g，5.37mmol，1.10当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加1,10-菲咯啉(0.350g，1.94mmol，0.40当量)、碘化亚铜(0.280g，1.47mmol，0.30当量)和乙醇钠(1.00g，14.6mmol，3.00当量)。将混合物在120℃下搅拌过夜，并且用水(100mL)淬灭反应体系。通过过滤收集固体。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(3:2)洗脱，以得到呈浅黄色固体的5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(340mg，18％收率)。LCMS(ESI,m/z):383[M+H]+。
3-苄基-8-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1, 5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-鎓溴化物：在rt下在氮气气氛下，向5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(340mg，0.890mmol，1.00当量)在乙腈(10mL)中的溶液添加4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(308mg，1.33mmol，1.50当量)。将混合物在80℃下搅拌4h并减压浓缩，以得到呈深黄色固体的3-苄基-8-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-鎓溴化物(420mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):533[M-Br]+。
5-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三 环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下在氮气气氛下，向3-苄基-8-(3,4-二甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8-鎓溴化物(420mg，0.684mmol，1.00当量)在二氯乙烷(10mL)中的溶液分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.36mmol，3.45当量)。将混合物在60℃下搅拌2h，并且用水(20mL)淬灭反应体系。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将有机层合并，用水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(2:3)洗脱，以得到呈棕黄色固体的5-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(320mg，87％收率)。LCMS(ESI,m/z):537[M+H]+。
5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1 (9),3,5-三烯-8-酮：在0℃下向5-苄基-12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(320mg，0.596mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(154mg，1.19mmol，2.00当量)在二氯乙烷(10mL)中的搅拌溶液滴加氯乙基氯甲酸酯(170mg，1.19mmol，2.00当量)。将混合物在rt下搅拌3h，并且减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(10mL)中。将混合物在70℃下再搅拌2h，然后减压浓缩，以得到呈浅棕色固体的5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(170mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):387[M+H]+。
5-苄基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮：向3,4-二氯苯甲酸(126mg，0.670mmol，1.52当量)和N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.10mmol，2.50当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(92.8mg，0.484mmol，1.10当量)和1-羟基苯并三唑(65.4mg，0.484mmol，1.10当量)。将混合物在rt下搅拌30分钟。然后添加5-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(170mg，0.440mmol，1.00当量)。将混合物在rt下搅拌16h，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物(柱：XBridge制备型OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在12分钟内61％B至71％B，以得到呈灰白色固体的5-苄基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(74.0mg，30％收率)。LCMS(ESI,m/z):559[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.64(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.22-7.10(m,5H),6.93-6.88(m,2H),6.80(d,J＝6.0Hz,2H),5.14(m,2H),4.01(m,1H),3.81(s,3H),3.76(m,1H),3.11(s,2H),2.76(m,2H)。
实施例18
5-(苄基氨基)-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(25)
Figure BDA0003381269280000961
12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：向100mL圆底烧瓶中装入7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(2.90g，8.50mmol，1.00当量，根据PH-ALO-BS5E-044的方法制备)、3,4-二氯苯甲酸(1.95g，10.2mmol，1.20当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.95g，10.2mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(1.38g，10.2mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(3.29g，25.5mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。将混合物在rt下搅拌过夜，并且用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.90g，43％收率)。LCMS(ESI,m/z):514[M+H]+。
12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向100mL圆底烧瓶中装入12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.90g，3.70mmol，1.00当量)、铁(2.06g，36.9mmol，10.0当量)、氯化铵(1.98g，36.9mmol，10.0当量)、乙醇(20mL)和水(4mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。滤除固体并将滤液减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用二氯甲烷：甲醇(10:1)洗脱，以得到呈浅棕色固体的5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.50g，84％收率)。LCMS(ESI,m/z):484[M+H]+。
5-(苄基氨基)-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向40mL圆底烧瓶中装入5-氨基-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(150mg，0.310mmol，1.00当量)、苯甲醛(39.4mg，0.372mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(4.00mL)。将混合物在rt下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(394mg，1.86mmol，6.00当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜，并且用水(10mL)淬灭反应体系。将混合物用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将有机层合并，用水(2×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型C18OBD柱，19mm×250mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7分钟内46％B至66％B，以得到呈浅黄色固体的5-(苄基氨基)-12-(3,4-二氯苯甲酰)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(48.4mg，27％收率)。LCMS(ESI,m/z):574[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.64-7.54(m,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(m,3H),7.09-7.00(m,4H),4.93-4.71(m,2H),4.00-3.50(m,7H),2.54(m,2H),2.30(br s,1H)。
实施例19
4-[5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^ [2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(29)
Figure BDA0003381269280000981
5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯：在rt下，向250mL圆底烧瓶中装入5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(15.0g，30.6mmol，1.00当量)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(10.7g，49.0mmol，1.60当量)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(1.46g，3.07mmol，0.10当量)、甲磺酰氧基(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(2.59g，3.07mmol，0.10当量)、磷酸钾(19.5g，91.9mmol，3.00当量)、1,4-二氧戊环(120mL)和水(15mL)。将混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌过夜，并且用水(200mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(9:1)洗脱，以得到呈灰白色固体的5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(10.8g，70％收率)。LCMS(ESI,m/z):501[M+H]+。
5-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮三 氟乙酸盐：在rt下向250mL圆底烧瓶中装入5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(10.8g，15.6mmol，1.00当量)和三氟乙酸(100mL)将混合物在80℃下搅拌过夜并减压浓缩，以得到呈红色油状物的5-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸盐(9.10g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):281[M-CF3COOH+H]+。
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三 烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向250mL圆底烧瓶中装入5-苄基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸盐(9.10g，23.1mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(9.17g，38.9mmol，1.68当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.33g，48.7mmol，2.11当量)、1-羟基苯并三唑(6.58g，48.7mmol，2.11当量)、N,N-二异丙基乙胺(12.6g，97.4mmol，4.22当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)将混合物在rt下搅拌2h，并且用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，以得到呈灰白色固体的5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(6.70g，58％收率)。LCMS(ESI,m/z):497[M+H]+。
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三 烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向250mL圆底烧瓶中装入5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(6.70g，13.5mmol，1.00当量)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(2.65g，14.8mmol，1.10当量)、三氟甲磺酸铜(II)(4.87g，13.5mmol，1.00当量)、吡啶(3.19g，40.4mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将混合物在60℃下在氧气气氛下搅拌两天，并且用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：YMC-ActusTriart C18，30×250，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：7分钟内60％B至85％B；220nm，以得到呈灰白色固体的4-[5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(1.9466g，23％收率)。LCMS(ESI,m/z):630[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 7.82-7.70(m,3H),7.63(m,1H),7.48(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.19-7.10(m,3H),6.70(m,2H),6.18(d,J＝5.1Hz,1H),5.05(m,2H),3.89(m,2H),3.18-2.99(m,5H),2.75(brs,2H)。
实施例20
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(苯基氨基)-2,3,7,12-四氮杂 三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(32)
Figure BDA0003381269280001011
3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺：将对茴香胺(30.0g，244mmol，1.00当量)、3-溴吡啶-4-羧酸(59.1g，293mmol，1.20当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(53.7g，280mmol，1.15当量)、1-羟基苯并三唑(37.9g，280mmol，1.15当量)、N,N-二异丙基乙胺(94.5g，731mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在rt下搅拌过夜，并且用冰水(800mL)淬灭反应体系。通过过滤收集固体并干燥，以得到呈灰色固体3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(48.0g，64％收率)。LCMS(ESI,m/z):307[M+H]+。
7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1 (9),3,5,10,12-戊烯-8-酮：将3-溴-N-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.0g，32.6mmol，1.00当量)、4-硝基吡唑(7.36g，65.1mmol，2.00当量)、乙醇钠(4.43g，65.1mmol，2.00当量)、1,10-菲咯啉(1.76g，9.77mmol，0.30当量)、碘化亚铜(0.931g，4.89mmol，0.15当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)在120℃下在氧气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至rt。用水(100mL)淬灭反应体系。通过过滤收集沉淀的固体，并且用水(3×50mL)洗涤。通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：石油醚(1:2)纯化残余物，以得到呈黄色固体的7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.80g，16％收率)。LCMS(ESI,m/z):338[M+H]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-8-氧代-2,3,7,12- 四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物：将7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-8-酮(1.00g，2.97mmol，1.00当量)、4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯(1.37g，5.93mmol，2.00当量)和乙腈(50mL)的混合物在45℃下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物溶解于乙醚(50mL)中并搅拌30min。通过过滤收集固体，以得到呈黄色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(1.50g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):488[M-Br]+。
12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三 环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：将12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]十三烷-1(9),3,5,10,12-戊烯-12-鎓溴化物(1.50g，2.64mmol，1.00当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g，15.8mmol，6.00当量)和1,2-二氯乙烷(50mL)在60℃下搅拌1.5h。用水(50mL)淬灭反应体系，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯：石油醚(2:1)洗脱，以得到呈黄色固体的12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00g，76％收率)。LCMS(ESI,m/z):492[M+H]+。
7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1 (9),3,5-三烯-8-酮：将12-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.00g，2.03mmol，1.00当量)、氯乙基氯甲酸酯(0.436g，3.05mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(0.131g，1.02mmol，0.50当量)和1,2-二氯乙烷(50mL)在rt下搅拌2h并减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(50mL)中，并在70℃下再搅拌1h。将混合物减压浓缩，以得到呈黄色固体的7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.20g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):342[M+H]+。
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：将7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(1.20g，3.52mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(1.24g，5.27mmol，1.50当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.01g，5.27mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(0.712g，5.27mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(1.36g，10.5mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)在rt下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(3×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯：石油醚(3:1)洗脱，以得到呈黄色固体的12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(900mg，45％收率)。LCMS(ESI,m/z):558[M+H]+。
5-氨基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：将12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(600mg，1.07mmol，1.00当量)、铁(300mg，5.37mmol，5.00当量)、氯化铵(287mg，5.37mmol，5.00当量)、乙醇(50mL)和水(10mL)在80℃下搅拌2h。滤除固体，并且用乙醇(3×30mL)洗涤滤饼。滤液在减压下浓缩。向残余物中加入水(50mL)，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈棕黄色固体的5-氨基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(570mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):528[M+H]+。
12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(苯基氨基)-2,3,7,12-四氮杂 三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮：将5-氨基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(130mg，0.246mmol，1.00当量)、苯基硼酸(45.0mg，0.369mmol，1.50当量)、吡啶(38.9mg，0.492mmol，2.00当量)、乙酸铜(67.0mg，0.369mmol，1.50当量)和二氯甲烷(10mL)在rt下在氧气气氛下搅拌4h。用水(30mL)淬灭反应体系。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。将有机层合并，用水(3×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：石油醚(3:1)纯化残余物，以得到粗产物。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：Xselect CSH C18柱，30mm×150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内50％B至70％B，以得到呈白色固体的12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-(4-甲氧基苯基)-5-(苯基氨基)-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(60.8mg，41％收率)。LCMS(ESI,m/z):604(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79-7.53(m,3H),7.21(s,1H),7.07-6.93(m,4H),6.80-6.63(m,3H),6.17(d,J＝7.9Hz,2H),5.02(m,2H),4.12-3.63(m,6H),2.74(br s,2H)。
实施例21
4-[12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(35)
Figure BDA0003381269280001051
7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12- 四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯：将5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(1.00g，2.04mmol，1.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.23g，4.09mmol，2.00当量)、四(三苯基膦)钯(0.236g，0.204mmol，0.10当量)、三苯基膦(0.107g，0.409mmol，0.20当量)、碳酸钾(0.650g，3.06mmol，1.50当量)、1,2-二甲氧基乙烷(20mL)和氧化银(0.757g，3.27mmol，1.60当量)在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。滤除固体，并且用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤滤饼。将混合物用水(3×50mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(2:1)洗脱，以得到粗产物。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化粗产物，以得到呈白色固体的7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(310mg，26％收率)。LCMS(ESI,m/z):585[M+H]+。
5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三 烷-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸盐：7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(310mg，0.530mmol，1.00当量)和三氟乙酸(6mL)的混合物在80℃下搅拌过夜，并减压浓缩以得到呈棕色油状物的粗制5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸盐(190mg粗产物)。LCMS(ESI,m/z):365[M-CF3COOH+H]+。
8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯：将5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮三氟乙酸盐(426mg，0.892mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、三乙胺(361mg，3.57mmol，4.00当量)和二碳酸二叔丁酯(292mg，1.34mmol，1.50当量)在rt下搅拌1h。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈白色固体的8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(350mg，84％收率)。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
7-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯：8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(350mg，0.754mmol，1.00当量)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(202mg，1.13mmol，1.50当量)、三氟甲磺酸铜(II)(272mg，0.754mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和吡啶(298mg，3.77mmol，5.00当量)在60℃下在氧气氛下搅拌过夜，并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将混合物用水(4×20mL)、饱和氯化钠(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯1:4)纯化残余物，以得到呈白色固体的7-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(200mg，44％收率)。LCMS(ESI,m/z):598[M+H]+。
N-甲基-4-(8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环 [7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐：7-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-12-羧酸叔丁酯(195mg，0.294mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)的混合物。将混合物在rt下搅拌1.5h。将混合物减压浓缩，以得到呈浅棕色油状物的粗制N-甲基-4-(8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(170mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):498[M+H]+。
4-[12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺：将4-溴-3-氯苯甲酸(51.1mg，0.217mmol，1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.6mg，0.217mmol，1.30当量)、将1-羟基苯并三唑(29.3mg，0.217mmol，1.30当量)、N,N-二异丙基乙胺(86.2mg，0.667mmol，4.00当量)和N-甲基-4-(8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(102mg，0.167mmol，1.00当量)在rt下搅拌过夜，并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将混合物用盐酸(2×20mL，饱和1mol/L)、饱和碳酸氢钠(2×20mL)、饱和氯化钠(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在以下条件下通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：XBridge制备型OBD C18柱，30mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内50％B至70％B，以得到呈白色固体的4-[12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-8-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(73.8mg，62％收率)。LCMS(ESI,m/z):714[M+H]+。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.79-7.67(m,3H),7.61(s,1H),7.49(br s,1H),7.24(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),6.20(d,J＝4.8Hz,1H),5.35-4.55(m,2H),4.32-3.41(m,2H),3.14(s,2H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.72(br s,2H)。
实施例22
4-(8-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺(43)
Figure BDA0003381269280001081
3-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氮杂三环[1,5-a]吡啶 并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯：在氮气气氛下，向40mL小瓶中装入锌粉(468mg，7.15mmol，5.00当量)、四氢呋喃(20mL)、二溴乙烷(26.9mg，0.143mmol，0.10当量)。将混合物加热到60℃。添加三甲基氯硅烷(15.5mg，0.143mmol，0.10当量)。将溶液在60℃下搅拌1h。将反应体系冷却至0℃。添加4-(溴甲基)苄腈(280mg，1.43mmol，1.00当量)。将温度自然升至rt，并且在rt下搅拌过夜。添加3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(700mg，1.43mmol，1.00当量)、乙酸钯(32.1mg，0.143mmol，0.10当量)和2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(68.2mg，0.143mmol，0.10当量)。将混合物在rt下在氮气气氛下搅拌过夜，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯：己烷(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的3-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(400mg，53％收率)。LCMS(ESI,m/z):526[M+H]+。
3-(4-氰基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8 (4H)-羧酸叔丁酯：在40mL圆底烧瓶中装入3-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(400mg，0.761mmol，1.00当量)、苯甲醚(10mL)和氯化铝(304mg，2.28mmol，3.00当量)。将溶液在rt下搅拌过夜。在0℃下，将混合物添加到二碳酸二叔丁酯(249mg，1.14mmol，1.50当量)、三甲胺(230mg，2.28mmol，3.00当量)和甲醇(20ml)的混合物中。将溶液在rt下搅拌1h，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯：己烷(1:1)洗脱，以得到呈黄色固体的3-(4-氰基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(200mg，65％收率)。LCMS(ESI,m/z):406[M+H]+。
3-(4-氰基苄基)-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯：向40mL小瓶中装入3-(4-氰基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.493mmol，1.00当量)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(132mg，0.740mmol，1.50当量)、吡啶(195mg，2.47mmol，5.00当量)、三氟甲磺酸铜(II)(178mg，0.493mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将溶液在60℃下在O2气氛下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(3×50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，以得到呈黄色固体的3-(4-氰基苄基)-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(120mg，45％收率)。LCMS(ESI,m/z):539[M+H]+。
4-(3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4 (5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐：向50mL圆底烧瓶中装入3-(4-氰基苄基)-4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(120mg，0.223mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在rt下搅拌2小时并减压浓缩，以得到呈黄色固体的4-(3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(98.0mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):439[M-CF3COOH+H]+
4-(8-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺：向40mL小瓶中装入4-(3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸盐(63.2mg，0.114mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(32.2mg，0.137mmol，1.20当量)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(65.0mg，0.171mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(44.2mg，0.342mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将溶液在rt下搅拌过夜，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物：柱：Xselect CSH OBD柱30mm×150mm 5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内42％B至62％B，以得到呈白色固体的4-(8-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3-(4-氰基苄基)-5-氧代-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-基)-N-甲基苯甲酰胺(20.0mg，27％收率)。LCMS(ESI,m/z):655[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.76(m,3H),7.63(s,1H),7.51-7.45(m,3H),7.27(m,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.79(d,J＝7.9Hz,2H),6.17(d,J＝5.2Hz,1H),5.15(m,2H),3.78(m,2H),3.21(s,2H),3.07(d,J＝4.7Hz,3H),2.75(br s,2H)。
实施例23
4-[(11R*)-5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮 杂三环7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(71)和4-[(11S*)- 5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(72)
Figure BDA0003381269280001121
2-溴-5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-4-甲酰胺：在100mL圆底烧瓶中装入2-溴-5-氟吡啶-4-羧酸(10.0g，45.5mmol，1.00当量)、(4-甲氧基苯基)甲胺(3.43g，25.0mmol，1.10当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.1g，68.2mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(9.21g，68.2mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(17.6g，136mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(100ml)。将混合物在rt下搅拌4h，并且用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈灰白色油状物的2-溴-5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-4-甲酰胺(9.60g，62％收率)。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：在rt下，向250mL圆底烧瓶中装入2-溴-5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-4-甲酰胺(9.60g，28.3mmol，1.00当量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(8.53g，33.8mmol，1.20当量，在四氢呋喃中50％)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(4.14g，5.66mmol，0.200当量)、碳酸钾(11.7g，84.9mmol，3.00当量)和1,4-二氧戊环(100mL)。将混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌过夜，并且用水(100mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机层合并，用水(3×200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，以得到呈浅棕色固体的5-氟-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-甲酰胺(6.90g，89％收率)。LCMS(ESI,m/z):275[M+H]+。
5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基异烟酰胺：在rt下，向250mL圆底烧瓶中装入5-氟--[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基吡啶-4-甲酰胺(6.00g，21.9mmol，1.00当量)、二甲基亚砜(60.0mL)、4-溴吡唑(3.54g，24.1mmol，1.10当量)和碳酸钾(9.07g，65.6mmol，3.00当量)将混合物在80℃下搅拌过夜，并且用水(100mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈棕色固体的5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基异烟酰胺(3.64g，41％收率)。LCMS(ESI,m/z):401[M+H]+。
3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮：在rt下，向100mL圆底烧瓶中装入5-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-甲基异烟酰胺(3.64g，9.07mmol，1.00当量)、苯(1.31g，7.26mmol，0.80当量)、乙醇钠(3.09g，45.4mmol，5.00当量)、碘化亚铜(0.690g，3.63mmol，0.40当量)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。将混合物在110℃下在氧气气氛下搅拌过夜，并且用水(50mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，以得到呈灰白色固体的3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(1.50g，41％收率)。LCMS(ESI,m/z):399[M+H]+。
5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮：向100mL圆底烧瓶中装入5-溴-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮(1.50g，3.76mmol，1.00当量)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.980g，4.49mmol，1.20当量)、甲磺酰氧基(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.320g，0.376mmol，0.10当量)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.180g，0.376mmol，0.10当量)、磷酸钾(2.39g，0.0110mmol，3.00当量)、1,4-二氧戊环(15mL)和水(20mL)。将混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌过夜，并且用水(30mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯(1:1)洗脱，以得到呈浅黄色固体的5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮(950mg，61％收率)。LCMS(ESI,m/z):411[M+H]+。
5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2, 6]]十三烷-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮：在rt下，向100mL圆底烧瓶中装入5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(13),3,5,9,11-戊烯-8-酮(350mg，0.853mmol，1.00当量)、甲醇(10.0mL)、10％Pd/C(45g)和乙酸(2.5mL)将混合物在70℃下在3atm的氢气气氛下搅拌过夜。滤除固体并将滤液减压浓缩。将混合物用水(10mL)稀释，并且用饱和碳酸钠酸化至pH 8。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈灰白色固体的5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(250mg，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):415[M+H]+。
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：向40mL圆底烧瓶中装入5-苄基-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(250mg，0.603mmol，1.00当量)、4-溴-3-氯苯甲酸(170mg，0.724mmol，1.20当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg，0.905mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(122mg，0.905mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(234mg，1.81mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将混合物在rt下搅拌过夜，并且用水(10mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，以得到呈浅棕色固体的5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(200mg，52％收率)。LCMS(ESI,m/z):631[M+H]+。
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向40mL圆底烧瓶中装入5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(200mg，0.316mmol，1.00当量)和三氟乙醛(5mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜，并且减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，以得到呈浅棕色固体的5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三碳-1(9),3,5-三烯-8-酮(135mg，83％收率)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-甲基-2,3,7, 12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮：在rt下，向100mL圆底烧瓶中装入5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-8-酮(135mg，0.264mmol，1.00当量)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(51.9mg，0.290mmol，1.10当量)、三氟甲磺酸铜(II)(95.4mg，0.264mmol，1.00当量)、吡啶(62.6mg，0.791mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将混合物在60℃下在氧气气氛下搅拌过夜，并且用水(20mL)淬灭反应体系。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，以得到粗产物。在以下条件下通过制备型Chiral-HPLC纯化粗产物：柱：CHIRALPAK IA，2cm×25cm，5μm；流动相A：Hex:DCM＝3:1(0.5％2MNH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：15mL/min；梯度：14分钟内50％B至50％B，以得到两种对映体。
第一对映体：4-[(11R*)-5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(71)(16.2mg，10％收率，第一峰)，呈白色固体。LCMS(ESI,m/z):644[M+H]+，100％ee。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85-7.70(m,3H),7.62-7.42(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.25-7.11(m,5H),6.80-6.66(m,2H),6.20(d,J＝5.1Hz,1H),5.85(br,1H),4.62-4.32(m,2H),3.15-3.02(m,5H),2.89-2.60(m,2H),1.41-1.27(m,3H)。
第二对映体：4-[(11S*)-5-苄基-12-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-11-甲基-8-氧代-2,3,7,12-四氮杂三环[7.4.0.0^[2,6]]十三烷-1(9),3,5-三烯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺(72)(24.2mg，14％收率，第二峰)，呈白色固体。LCMS(ESI,m/z):644[M+H]+，100％ee。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.85-7.70(m,3H),7.62-7.42(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.25-7.11(m,5H),6.80-6.66(m,2H),6.20(d,J＝5.1Hz,1H),5.85(br,1H),4.62-4.32(m,2H),3.15-3.02(m,5H),2.89-2.60(m,2H),1.41-1.27(m,3H)。
实施例24
中间体3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4, 3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯的另选合成
Figure BDA0003381269280001171
4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮：将3-氟吡啶-4-羧酸(100g，0.708mol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL，0.0258mol,0.04当量)添加到二氯甲烷(1.00L)中，在rt下缓慢滴入草酰氯(135g，1.06mol，1.50当量)。将溶液在rt下搅拌2h，然后减压浓缩，以得到酰氯。将2H-吡唑-3-胺(76.6g，0.921mol，1.30当量)和碳酸铯(462g，1.41mol，2.00当量)添加到N,N-二甲基乙酰胺(1.00L)中。在低于40℃下分批添加悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(1.00L)中的酰氯。将溶液在rt下搅拌1h，并且在80℃至90℃下再搅拌1h。向混合物中添加碳酸铯(231g，0.708mol，1.00当量)，并且将混合物在100℃至105℃下搅拌1h。添加另一批碳酸铯(231g，708mol，1.00当量)，并且将混合物在100℃至105℃下再搅拌5h。然后将混合物冷却至60℃并直接用于下一步骤。将4-甲氧基苄基氯(66.1g，0.422mol，0.60当量)、碳酸铯(115g，0.352mmol，0.50当量)添加到混合物中。将溶液在60℃下搅拌0.5小时，并在rt下再搅拌2小时。滤除固体并将滤液减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(3L)中，用水(2×2L)洗涤。通过Na2SO4将有机层干燥，过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯洗涤固体并干燥，以得到呈白色固体的产物4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(40g，19％收率)。LCMS(ESI,m/z):307[M+H]+。
4-(4-甲氧基苄基)-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮 乙酸酯：向2L三颈圆底烧瓶中装入4-(4-甲氧基苄基)吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮(104g，0.340mmol，1.00当量)、乙酸(1.20L)、Pd(OH)2/C(23.8g)。将溶液在3atm的H2和rt下搅拌16h。滤除固体，并将滤液减压浓缩，以得到呈棕色油状物的4-(4-甲氧基苄基)-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮乙酸酯(130g，粗产物)。LCMS(ESI,m/z):311[M+H]+。
4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8 (4H)-羧酸叔丁酯：在0℃下，在2L圆底烧瓶中装入4-(4-甲氧基苄基)-6,7,8,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-5(4H)-酮乙酸酯(130g，0.419mol，1.00当量)、二氯甲烷(1.30L)、三乙胺(126g，1.24mol，2.97当量)、二碳酸二叔丁酯(100g，0.458mol，1.09当量)。将混合物在室温处搅拌1小时。将溶液用水(1L)和饱和NaHCO3水溶液(0.2L)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。用PE:Et2O(300mL，1:1)洗涤所得的油。通过过滤收集固体，以得到呈棕色固体的4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(116g，67％收率)。LCMS(ESI,m/z):411[M+H]+。
3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧 啶-8(4H)-羧酸叔丁酯：在0℃下，向2L圆底烧瓶中装入4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(116g，283mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1.20L)和N-溴代琥珀酰亚胺(50.3g，283mmol，1当量)。将溶液在rt下搅拌1h，并且用水(6L)在搅拌下淬灭反应体系。通过过滤收集固体并干燥，以得到呈白色固体的3-溴-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5,6,7,9-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶并[4,3-e]嘧啶-8(4H)-羧酸叔丁酯(120g，87％)。LCMS:(ESI,m/z):489[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.47(s,2H),4.67(s,2H),3.71(s,3H),3.61(t,J＝5.7Hz,2H),2.47(s,2H),1.44(s,9H)。
实施例25
化合物14、15、19至23、26至28、30、31、33、34、36至42、44至70、73至91的合成
使用实施例1至24的中间体和/或方案，使用本领域技术人员已知的方法和条件，合成表A中提供的化合物14、15、19至23、26至28、30、31、33、34、36至42、44至70、73至91。
Figure BDA0003381269280001201
Figure BDA0003381269280001211
Figure BDA0003381269280001221
Figure BDA0003381269280001231
Figure BDA0003381269280001241
Figure BDA0003381269280001251
Figure BDA0003381269280001261
Figure BDA0003381269280001271
Figure BDA0003381269280001281
Figure BDA0003381269280001291
Figure BDA0003381269280001301
Figure BDA0003381269280001311
Figure BDA0003381269280001321
Figure BDA0003381269280001331
Figure BDA0003381269280001341
Figure BDA0003381269280001351
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Figure BDA0003381269280001371
Figure BDA0003381269280001381
Figure BDA0003381269280001391
Figure BDA0003381269280001401
Figure BDA0003381269280001411
Figure BDA0003381269280001421
Figure BDA0003381269280001431
Figure BDA0003381269280001441
Figure BDA0003381269280001451
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Figure BDA0003381269280001471
Figure BDA0003381269280001481
Figure BDA0003381269280001491
Figure BDA0003381269280001501
Figure BDA0003381269280001511
Figure BDA0003381269280001521
Figure BDA0003381269280001531
实施例26
化合物92至112的合成
表B中提供的化合物92至112可使用实施例1至24的中间体和/或方案，使用本领域技术人员已知的方法和条件获得。
表B.
Figure BDA0003381269280001541
Figure BDA0003381269280001551
Figure BDA0003381269280001561
Figure BDA0003381269280001571
实施例A
使用HepG2.117细胞的HBV-DNA抗病毒测定
以下测定方法描述了使用HepG2.117细胞的HBV抗病毒测定，该细胞携带在Tetoff启动子的控制下稳定整合的基因型D HBV基因组，并且以细胞内HBV DNA定量作为终点。通过使用ATPlite(Perkin Elmer)测量细胞内ATP含量来并行评估细胞活力。
在第0天，将HepG2.117细胞(其保持在培养基中存在最终浓度为1μg/mL的强力霉素的常规细胞培养物中)以2.0×104个细胞/孔(0.1mL/孔)的密度接种在96孔板(白色，底部透明)的不含强力霉素的培养基中，以诱导pgRNA转录和HBV颗粒的后续形成。将细胞在37℃和5％CO2下温育。
在第1天，从每个孔移除培养基，将测试制品在无强力霉素的培养基中稀释，并将100μL添加至细胞培养孔(9个浓度，4倍稀释)。对于每个板，包括6个未处理(仅DMSO)的孔。DMSO在培养基中的最终浓度为2％。每个板一式两份制备(一个用于HBV DNA提取，一个用于ATPlite测量)。将细胞在37℃和5％CO2处温育3天。
在第4天，使用ATPlite评估细胞活力，并制备细胞裂解物用于HBVDNA提取和随后通过qPCR的定量。
通过qPCR进行HBV DNA定量
从每个孔移除培养基，并向每个孔添加100μL的0.33％NP-40的H2O溶液。将板密封，在4℃处温育5分钟，充分涡旋并短暂离心。接下来，对于每个孔，将35μL裂解物添加到PCR板中的65μL QuickExtract DNA提取溶液(Epicentre)中。将PCR板在65℃处温育6分钟，在98℃处温育2分钟，最后冷却至4℃。然后在CFX96机器(Bio-Rad)上使用Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix，通过用如表1中指定的HBV特异性引物和探针进行qPCR，对HBV DNA进行定量。PCR循环程序包括95℃持续3分钟，然后是95℃持续10秒和60℃持续30秒的40个循环。
表1：用于HepG2.117测定的HBV DNA引物和探针
Figure BDA0003381269280001581
DNA标准品通过以10^2至10^8个拷贝/输入(即，每4μL)范围内的浓度稀释对应于扩增子的IDT gBlock来制备，并且用于通过绘制Cq值与HBV DNA标准品浓度来生成标准曲线。通过从标准曲线内插来确定每个样品中HBV DNA的量。
细胞活力
使用其他板，根据制造商的手册通过ATPlite对细胞活力进行定量。简而言之，向培养板中添加50μL细胞裂解溶液并振荡5’，随后向每个孔中添加50μL底物并进一步振荡。将板在室温处温育10分钟，随后在VarioSkan Lux(ThermoFisher)读板机上测量发光信号。
数据分析
细胞活力如下计算：％细胞活力＝(测试样品的发光值)/(2％DMSO对照的平均发光值)×100％。HBV DNA抑制率如下计算：100-(测试样品的HBV DNA拷贝数)/(2％DMSO对照的平均HBV DNA拷贝数)×100％。由于该测定的优异动态窗口，不需要归一化为恩替卡韦。CC50、EC50和EC90值通过由GraphPad Prism使用“log(激动剂)与响应-可变斜率”拟合的剂量-响应曲线确定。
如表2所示，式(I)的化合物对HBV具有活性，其中‘A’指示EC50≤100nM，‘B’指示EC50>100nM且≤500nM，‘C’指示EC50>500nM且≤5000nM，并且‘D’指示EC50>5000nM。细胞活力评估表明有效抗病毒浓度和细胞毒性化合物浓度之间存在较大窗口。
表2
Figure BDA0003381269280001591
Figure BDA0003381269280001601
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。
序列表
<110> 阿里戈斯治疗公司(Aligos Therapeutics, Inc.)
桑德琳·文德维尔(Vendeville, Sandrine)
<120>三环化合物
<130> ALIG.026WO
<150> 62/854597
<151> 2019-05-30
<160> 3
<170> FastSEQ Windows版本4.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> HBV正向(HBV-forward)
<400> 1
gtgtctgcgg cgttttatca 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> HBV反向(HBV-reverse)
<400> 2
gacaaacggg caacatacct t 21
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> HBV探针(HBV probe)
<400> 3
cctctkcatc ctgctgctat gcctcatc 28

Claims (127)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure FDA0003381269270000011
其中：
n为0或1；
Z1为-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-或-O-C(＝O)-；
R1选自任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；
R2和R3独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；
R4和R5独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；
R6和R7独立地选自氢、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4卤代烷基；
R8选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂环基(C1-4烷基)、任选地取代的N-酰胺基、任选地取代的N-磺酰胺基、-NR10R11和-C(＝O)NR12R13；
R9选自氢、未取代的C1-4烷基、任选地取代的单环C4-6环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；
R10和R12独立地为氢或未取代的C1-4烷基；
R11和R13独立地选自氢、未取代的C1-4烷基、未取代的C1-4卤代烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环基、任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)和任选地取代的杂环基(C1-4烷基)；或者
R10和R11连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；
R12和R13连同R12和R13所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基；
R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者
R4和R5连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基；或者
R2和R4连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者
R3和R5连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基；或者
R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-4环烷基、任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷；并且
X1为N或CR14，其中R14为氢、氰基、未取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷基或任选地取代的芳基(C1-4烷基)，其中所述取代的C1-4烷基被选自氰基、卤素、羟基和未取代的C1-4烷氧基的取代基取代一次或多次。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为-C(＝O)-。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为-NH-C(＝O)-。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1为-O-C(＝O)-。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为任选地取代的苯基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为任选地取代的单环杂芳基。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为任选地取代的双环杂芳基。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂环基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选地取代的单环杂环基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为任选地取代的双环杂环基。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0；并且R1为
Figure FDA0003381269270000041
其中环A1为任选地取代的双环杂芳基或任选地取代的双环杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、未取代的C1-6烷基、未取代的C1-6卤代烷基、未取代的C1-6烷氧基、未取代的酰基、未取代的C-酰胺基、未取代的磺酰基、未取代的氨基、单取代的胺和二取代的胺的取代基取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中环A1为任选地取代的双环杂芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮双环杂芳基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮9元双环杂芳基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮10元双环杂芳基。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中环A1为任选地取代的双环杂环基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮双环杂环基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮9元双环杂环基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中环A1为任选地取代的含氮10元双环杂环基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-4烷基。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-4卤代烷基。
31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中R2为任选地取代的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。
33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-4烷基。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-4卤代烷基。
37.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R3为任选地取代的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。
39.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R3为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
40.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C1-4烷基。
43.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C1-4卤代烷基。
44.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R4为任选地取代的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。
46.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为未取代的C1-4烷基。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为未取代的C1-4卤代烷基。
50.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R5为任选地取代的苯基、任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基。
52.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R5为任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
53.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中R4和R5连同R4和R5所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-6环烷基或任选地取代的3元至6元单环杂环基。
54.根据权利要求1至27、34至39或47至52中任一项所述的化合物，其中R2和R4连同R2和R4各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基。
55.根据权利要求1至33或41至46中任一项所述的化合物，其中R3和R5连同R3和R5各自所附接的碳合在一起形成任选地单环C5-7环烷基或任选地取代的5元至7元单环杂环基。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
57.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6为未取代的C1-4烷基。
58.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6为未取代的C1-4卤代烷基。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
60.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C1-4烷基。
61.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C1-4卤代烷基。
62.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的单环C3-4环烷基。
63.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R6和R7连同R6和R7所附接的碳合在一起形成任选地取代的氧杂环丁烷或任选地取代的硫杂环丁烷。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中X1为N。
65.根据权利要求1至63中任一项所述的化合物，其中X1为CR14。
66.根据权利要求65所述的化合物，其中R14为氢。
67.根据权利要求65所述的化合物，其中R14为氰基。
68.根据权利要求65所述的化合物，其中R14为未取代的C1-4烷基。
69.根据权利要求65所述的化合物，其中R14为取代的C1-4烷基。
70.根据权利要求65所述的化合物，其中R14为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为氢。
72.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为未取代的C1-4烷基。
73.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为未取代的C2-4烯基或未取代的C2-4炔基。
74.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为未取代的C1-4卤代烷基。
75.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的环烷基或任选地取代的环烯基。
76.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的芳基。
77.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的杂芳基。
78.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的杂环基。
79.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)或任选地取代的环烯基(C1-4烷基)。
80.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。
81.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。
82.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
83.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的N-酰胺基。
84.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为任选地取代的N-磺酰胺基。
85.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为-NR10R11。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中R10为氢。
87.根据权利要求85所述的化合物，其中R10为未取代的C1-4烷基。
88.根据权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中R11为氢。
89.根据权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中R11为未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基。
90.根据权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中R11为任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
91.根据权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中R11为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
92.根据权利要求85所述的化合物，其中R10和R11连同R10和R11所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基。
93.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中R8为-C(＝O)NR12R13。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中R12为氢。
95.根据权利要求93所述的化合物，其中R12为未取代的C1-4烷基。
96.根据权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中R13为氢。
97.根据权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中R13为未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基。
98.根据权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中R13为任选地取代的环烷基、任选地取代的环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂环基。
99.根据权利要求93至95中任一项所述的化合物，其中R13为任选地取代的环烷基(C1-4烷基)、任选地取代的环烯基(C1-4烷基)、任选地取代的芳基(C1-4烷基)、任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)或任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
100.根据权利要求93所述的化合物，其中R12和R13连同R12和R13所附接的氮合在一起形成任选地取代的4元至8元单环杂环基、任选地取代的8元至13元稠合双环杂环基或任选地取代的7元至13元螺双环杂环基。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为氢。
102.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为未取代的C1-4烷基。
103.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的单环C4-6环烷基。
104.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的芳基。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中R9为未取代的苯基或取代的苯基。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中R9为取代的苯基，其中所述苯基被一个或多个选自卤素、氰基、未取代的C1-4烷氧基、未取代的酰基、未取代的C-酰胺基、未取代的磺酰基和未取代的S-磺酰胺基的取代基取代。
107.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的杂芳基。
108.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的杂环基。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中R9为未取代的单环杂环基或取代的单环杂环基。
110.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的芳基(C1-4烷基)。
111.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的杂芳基(C1-4烷基)。
112.根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，其中R9为任选地取代的杂环基(C1-4烷基)。
113.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003381269270000101
Figure FDA0003381269270000111
Figure FDA0003381269270000121
Figure FDA0003381269270000131
Figure FDA0003381269270000141
Figure FDA0003381269270000151
Figure FDA0003381269270000161
Figure FDA0003381269270000171
Figure FDA0003381269270000181
Figure FDA0003381269270000191
Figure FDA0003381269270000201
Figure FDA0003381269270000211
Figure FDA0003381269270000221
Figure FDA0003381269270000231
Figure FDA0003381269270000241
Figure FDA0003381269270000251
Figure FDA0003381269270000261
Figure FDA0003381269270000271
Figure FDA0003381269270000281
Figure FDA0003381269270000291
Figure FDA0003381269270000292
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
114.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003381269270000301
Figure FDA0003381269270000311
Figure FDA0003381269270000321
或前述中任一者的药学上可接受的盐。
115.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及赋形剂。
116.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。
117.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗丁型肝炎的药物中的用途。
118.根据权利要求116至117中任一项所述的用途，其中所述用途还包括附加药剂的使用，所述附加药剂选自干扰素、核苷类似物、核苷酸类似物、序列特异性寡核苷酸、核酸聚合物、进入抑制剂和小分子免疫调节剂。
119.根据权利要求118所述的用途，其中所述附加药剂选自重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。
120.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗乙型肝炎中使用。
121.根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗丁型肝炎中使用。
122.根据权利要求120至121中任一项所述的化合物，其中所述化合物能够与附加药剂组合使用，所述附加药剂选自干扰素、核苷类似物、核苷酸类似物、序列特异性寡核苷酸、核酸聚合物、进入抑制剂和小分子免疫调节剂。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中所述附加药剂选自重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。
124.一种用于治疗受试者的乙型肝炎的方法，所述方法包括向对其有需要的患有乙型肝炎的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
125.一种用于治疗受试者的丁型肝炎的方法，所述方法包括向对其有需要的患有丁型肝炎的所述受试者施用有效量的根据权利要求1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
126.根据权利要求124至125中任一项所述的方法，所述方法还包括施用附加药剂，所述附加药剂选自干扰素、核苷类似物、核苷酸类似物、序列特异性寡核苷酸、核酸聚合物、进入抑制剂和小分子免疫调节剂。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述附加药剂选自重组干扰素α2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、克拉夫定、恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦二吡呋酯。
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