JP2022534501A - 三環式化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に提供される。また、疾患及び／又は状態を、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって治療する方法も本明細書に提供される。

Description

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０１９年５月３０日に出願された米国仮出願第６２／８５４，５９７号を含む、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びそれを合成する方法が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって、疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に開示される。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）はＤＮＡウイルスであり、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのメンバーである。ＨＢＶは、世界中で３億を超える人に感染し、慢性肝炎、硬変、及び肝細胞癌などの肝癌及び肝疾患の原因病原体である。免疫系を増強するか、又はＨＢＶウイルスの増殖を遅らせるかのいずれかによってＨＢＶを治療するための承認された薬物が存在するが、ＨＢＶは、承認された薬物のそれぞれに関連する欠点により問題となっている。
配列表の参照
本出願は電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、およそ１ｋｂのサイズである、２０２０年５月２７日に作成されたＡＬＩＧ０２６．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの増殖の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
ＨＢＶは、約３．２キロベース（ｋｂ）対の部分二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ増殖経路は、非常に詳細に研究されている。Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００９）４９（５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３－Ｓ２１。増殖の部分は、共有結合性閉環状（ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。ＨＢＶ保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定３億人の人々がＢ型肝炎ウイルスに感染した状態で生きており、世界的に７５０，０００人を超える人々が毎年肝炎Ｂ型で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染の再活性化のリスクがある。ＨＢＶは、急性及び／又は慢性であり得る。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。
ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により起こることがあり、感染した母親からその乳児に出産過程中に起こることもる。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治癒しない。むしろ、薬剤は、ウイルスの増殖を抑制する。
Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスにおいてもＤＮＡウイルスである。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝播することができる。ＨＤＶの伝播経路は、ＨＢＶの経路と同様である。ＨＤＶの伝播は、ＨＢＶとの同時感染（共感染）を介して、又は慢性肝炎Ｂ若しくはＢ型肝炎保有状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＤＶによる重感染及び共感染の両方は、ＨＢＶ単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害、更には肝硬変への急速な進行を経る可能性が高いことが挙げられ、慢性感染においては、肝癌を発症するリスクが増大することが挙げられる。Ｂ型肝炎との合併症において、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染の中で２０％の最も高い致死率を有する。現在、Ｄ型肝炎のための治癒又はワクチンは存在しない。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節における定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときは常に、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃa～Ｃb」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」基とは、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ3－、ＣＨ3ＣＨ2－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2－、（ＣＨ3）2ＣＨ－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2－、及び（ＣＨ3）3Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大２０個の炭素原子を含んでもよいもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~6アルケニル、又はＣ2~8アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ2~6アルキニル、又はＣ2~8アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子又は環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ6～Ｃ14アリール基、Ｃ6～Ｃ10アリール基、又はＣ6アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、１～５つのヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。ヘテロ環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を、ただし、完全に非局在化したπ電子系が全ての環全体にわたって発生しないよう位置して、任意に含有し得る。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミド、及び環式カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロルジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロ環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ2－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ2－）、エチレン（－ＣＨ2ＣＨ2－）、プロピレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、及びブチレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「任意に置換された」という定義の下で列挙された置換基で置き換えることによって、及び／又は同じ炭素上の両方の水素を、シクロアルキル基（例えば、
Figure 2022534501000002
 ）又は単環式ヘテロシクリル（
Figure 2022534501000003
 など）で置き換えることによって、置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換又は非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がアルコキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、及びエトキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、Ｏ－アルキル基を指し、式中、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられる（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、及び２－フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ2Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ3ＣＳＯ2－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ3ＣＳ（Ｏ）2Ｎ（ＲA）－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ2基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ3基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ2Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲA）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基を指し、式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ1～Ｃ3アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照）と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1～Ｃ7アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法のステップを除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含むこと」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関するものである：
Figure 2022534501000004
 （式中：ｎは、０又は１であり得；Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得；Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得；Ｒ2及びＲ3は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択され得；Ｒ8は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ2~4アルキニル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたＮ－アミド、任意に置換されたＮ－スルホンアミド、－ＮＲ10Ｒ11、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選択され得；Ｒ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換された単環式Ｃ4~6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得；Ｒ10及びＲ12は、独立して、水素又は非置換Ｃ1~4アルキルであり得；Ｒ11及びＲ13は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；又は、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ12及びＲ13は、Ｒ12及びＲ13が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ3及びＲ5は、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し得；並びに、Ｘ1は、Ｎ又はＣＲ14であり得、Ｒ14は、水素、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、又は任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得、置換Ｃ1~4アルキルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ1~4アルコキシから選択された置換基で１回以上置換されている）。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中：ｎは、０又は１であり得；Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得；Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得；Ｒ2及びＲ3は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択され得；Ｒ8は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、－ＮＲ10Ｒ11、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選択され得；Ｒ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得；Ｒ10及びＲ12は、独立して、水素又は非置換Ｃ1~4アルキルであり得；Ｒ11及びＲ13は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得；又は、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ12及びＲ13は、Ｒ12及びＲ13が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得；Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ3及びＲ5は、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得；又は、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し得；並びに、Ｘ1は、Ｎ又はＣＲ14であり得、Ｒ14は、水素、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、又は任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得、置換Ｃ1~4アルキルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ1~4アルコキシから選択された置換基で１回以上置換され得る。
Ｚ1及びＲ1には様々な部分が存在し得る。いくつかの実施形態では、ｎは０であり得；並びに、式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）又はその薬学的に許容される塩であり得るように、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、ｎは、１であり得；Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得；並びに、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（C1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得る。以下に示すように、Ｚ1が、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、式（Ｉ）は、それぞれ、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、若しくは式（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩であり得る。本明細書に記載されるように、ｎは０であり得、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。ｎの例は０であり、Ｒ1は任意に置換されたヘテロアリールであり、又は任意に置換されたヘテロシクリルは
Figure 2022534501000005
 であり、ここで、式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩が式（Ｉｅ）又はその薬学的に許容される塩であり得るように、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。
Figure 2022534501000006
いくつかの実施形態では、Ｘ1は、Ｎ（窒素）であってもよい。他の実施形態では、Ｘ1は、ＣＨであり得る。更に他の実施形態では、Ｘ1は、ＣＲ14であり得、Ｒ14は、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、又は置換Ｃ1~4アルキルであり得、この置換Ｃ1~4アルキルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ1~4アルコキシから選択された置換基で１回以上置換されている。更に他の実施形態では、Ｘ1は、ＣＲ14であり得、Ｒ14は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。
様々な環式部分がＲ1について存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換された芳香族炭素環式部分、例えば、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ1は、任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、置換フェニルであり得る。Ｒ1が置換フェニルである場合、フェニルは、一置換であり得る。一置換フェニルは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。置換フェニルは、２回、３回、又は４回以上など、複数の部分によって置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、二置換フェニルであり得る。２つ以上の部分が存在する場合、部分は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換又は置換ナフチルであり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ1は、環中に１つ以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式（例えば、二環式）部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換又は置換の単環式ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ1は、５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり得、このヘテロアリール環は、非置換であっても置換されていてもよい。他の実施形態では、Ｒ1は、非置換又は置換の二環式ヘテロアリールであり得る。二環式ヘテロアリールは、非置換若しくは置換された９員ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換１０員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換若しくは置換された５員単環式ヘテロシクリル又は非置換若しくは置換された６員単環式ヘテロシクリルなどの、非置換又は置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、非置換若しくは置換された９員ヘテロシクリル又は非置換若しくは置換された１０員ヘテロシクリルを含む、非置換又は置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。Ｒ1のヘテロシクリル中に存在し得るヘテロ原子の数及び種類は、様々であり得る。例えば、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの１、２、３、又は３超のヘテロ原子は、Ｒ1のヘテロシクリル中に存在し得る。
いくつかの実施形態では、ｎは０であり得、Ｒ1は
Figure 2022534501000007
 であり得、式中、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロアリールであってもよい。他の実施形態では、Ｒ1は
Figure 2022534501000008
 であり得、式中、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロシクリルであってもよい。いくつかの実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロシクリルであり得る。また更に他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、窒素含有二環式ヘテロアリール又は窒素含有二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換又は置換［５，５］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［５，６］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［６，５］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［６，６］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［５，５］二環式ヘテロシクリル、非置換又は置換［５，６］二環式ヘテロシクリル、非置換又は置換［６，５］二環式ヘテロシクリル、及び非置換又は置換［６，６］二環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は一般構造
Figure 2022534501000009
 を有し得、式中：環Ｙ2は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点（point of attachment）を示し；並びに、環Ｙ1及び環Ｙ2は、フェニル、フラン、フラザン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，２，３，４－テトラジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、及びチアモルホリンから独立して選択され得、環Ｙ1及び環Ｙ2は、各々任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｙ1は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。いくつかの実施形態では、環Ｙ2は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。他の実施形態では、環Ｙ2は、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、及び任意に置換されたイソチアゾールから選択され得る。
Ｒ1について本明細書に記載される様々な環式基が、Ｃ1~4アルキルリンカーを介して結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、例えば任意に置換されたベンジルであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルの例は本明細書に記載されており、前の段落のものを含む。本明細書に記載されるように、リンカーは、１～４個の炭素を含み得る。アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びＣ1~4アルキルは、各々非置換であっても非置換であってもよい。Ｃ1~4アルキルリンカーが置換されている場合、１つ以上の水素は、「任意に置換された」の定義で提供されるものなどの部分で置き換えることができ、及び／又は２つ以上の水素は、水素が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された３員、４員、若しくは５員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のＣ1~4アルキルリンカーは、ハロゲン（Ｆなど）、シアノ、Ｃ1~2ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、ＯＨ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、及び非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキルなど）及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2）から選択された、１つ以上の部分で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1に対するＣ1~4アルキルリンカーは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、
Figure 2022534501000010
 であり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ1基は、非置換であっても非置換されていてもよい。Ｒ1が置換されている場合、様々な置換基が、本明細書に記載のＲ1基上に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒなど）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖））、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ2~4アルキニル、非置換単環式Ｃ3-6シクロアルキル、ハロ置換単環式Ｃ3-6シクロアルキル、非置換Ｃ1-6ハロアルキル（－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3など）、非置換Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換Ｃ1-6ハロアルコキシ（例えば、（－ＯＣＨＦ2、－ＯＣＨ2Ｆ、及び－ＯＣＦ3など）、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキルなど）、並びに－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2）、非置換スルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｃ1~4アルキルなど）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）及び二置換アミン（ジアルキル置換アミンなど）から選択された、１つ以上の置換基で置換され得る。
例示的なＲ1基としては、
Figure 2022534501000011
 が挙げられるが、これらに限定されない（式中、これらの部分の各々は、非置換であっても置換されていてもよい）。置換されたＲ1基の例としては、
Figure 2022534501000012
 が挙げられる。
本明細書で提供されるように、Ｒ8は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ2~4アルキニル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたＮ－アミド、任意に置換されたＮ－スルホンアミド、－ＮＲ10Ｒ11、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ8は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例示的な非置換Ｃ1~4ハロアルキルとしては、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＣｌ3、及び－ＣＨＣｌ2が挙げられる。
本明細書で提供されるように、Ｒ8は、不飽和炭化水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、非置換Ｃ2~4アルケニルであり得る。例えば、Ｒ8は、－ＣＨ＝ＣＨ2、－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、又は－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ＝ＣＨ2であり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、例えばエチニル及びプロピニルなどの、非置換Ｃ2~4アルケニルであり得る。
いくつかの環式部分がＲ8に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。任意に置換されたシクロアルキル及び任意に置換されたシクロアルケニルは、任意に置換されたＣ3~6シクロアルキル又は任意に置換されたＣ3~6シクロアルケニルなどの単環式であり得る。あるいは、任意に置換されたシクロアルキル及び／又は任意に置換されたシクロアルケニルは、多環式、例えば、任意に置換された縮合二環式シクロアルキル、任意に置換された縮合二環式シクロアルケニル、任意に置換されたスピロ二環式シクロアルキル、及び任意に置換されたスピロ二環式シクロアルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。例示的なＲ8アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルとしては、フェニル、５員単環式ヘテロアリール、６員単環式ヘテロアリール、５員単環式ヘテロシクリル、及び６員単環式ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定されず、前述の部分の各々は非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ8について任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換されたヘテロシクリル中に存在し得るヘテロ原子としては、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）が挙げられる。
Ｒ8について本明細書に記載される環式部分は、本明細書に記載されるものなどのＣ1~4アルキルリンカーを介して結合され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、単環式又は二環式（例えば、縮合二環式）であり得る。例えば、Ｒ8は、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）（５員単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）又は６員単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）など）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）（５員単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）又は６員単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）など）であり得る。
シクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、シクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のＣ1~4アルキルは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｃ1~4アルキルが置換されている場合、１つ以上の水素は、「任意に置換された」の定義で提供されるものなどの部分で置き換えることができ、及び／又は２つ以上の水素は、水素が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された３員、４員、若しくは５員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、シクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のＣ1~4アルキルリンカーは、ハロゲン（Ｆなど）、シアノ、Ｃ1~2ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、ＯＨ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、及び非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）から選択された１つ以上の部分で置換され得る。Ｒ8について環式部分を結合し得る例示的なリンカーとしては、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、
Figure 2022534501000013
 が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたＮ－アミドであり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、任意に置換されたＮ－スルホンアミドであり得る。Ｎ－アミドは、構造ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）－を有し得、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、非置換又は置換-ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲA1であり得、ＲA1は、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~8シクロアルキル、Ｃ3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ－スルホンアミドは、構造ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）－を有し得、式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又はヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、非置換又は置換-ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＲB1であり得、ＲB1は、Ｃ1~4アルキル、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ3~8シクロアルキル、Ｃ3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又はヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。
ＲA1及びＲB1について、Ｃ1~4アルキルは非置換又は置換Ｃ1~4アルキルであってもよく、Ｃ2~4アルケニルは非置換又は置換Ｃ2~4アルケニルであってもよく、Ｃ2~4アルキニルは非置換又は置換Ｃ2~4アルキニルであってもよく、Ｃ3~8シクロアルキルは非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルキルであってもよく、Ｃ3~8シクロアルケニルは非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式シクロアルケニルであってもよく、アリールは非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式アリールであってもよく、ヘテロアリールは非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリールであってもよく、ヘテロシクリルは非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリルであってもよく、アリール（Ｃ1~4アルキル）は非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式アリール（Ｃ1~4アルキル）であってもよく、ヘテロアリールＣ1~4アルキル）は非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であってもよく、並びにヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）は非置換であっても非置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であってもよい。好適なＲA1及びＲB1環部分の例としては、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換ナフチル、非置換又は置換ヘテロアリール（Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員単環式ヘテロアリール又は９員若しくは１０員二環式ヘテロアリールなど）、非置換又は置換ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル又は９員若しくは１０員二環式ヘテロシクリル）、非置換又は置換ベンジル、非置換又は置換単環式又は二環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び非置換又は置換単環式又は二環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＲA1及び／又はＲB1に対する非置換又は置換単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員単環式ヘテロアリール又は９員若しくは１０員二環式ヘテロアリールであり得、Ｃ1~4アルキルリンカーは、－ＣＨ2－又は－ＣＨ（ＣＨ3）－であり得る。いくつかの実施形態では、ＲA1及び／又はＲB1に対する非置換又は置換単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員単環式ヘテロシクリル又は９員若しくは１０員二環式ヘテロシクリルであり得、Ｃ1~4アルキルリンカーは、－ＣＨ2－又は－ＣＨ（ＣＨ3）－であり得る。いくつかの実施形態では、ＲA1及び／又はＲB1は、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、－ＮＲ10Ｒ11であり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ10は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ10は、任意に置換されたＣ1~4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ12は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ12は、任意に置換されたＣ1~4アルキルであり得る。例えば、Ｒ10及び／又はＲ12は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ11は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ11は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。本明細書に記載されるように、Ｒ11は、様々な炭素環式、ヘテロアリール、又はヘテロ環式基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたシクロアルキル、例えば、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ11は、非置換又は置換フェニルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。Ｒ11に対するヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された９員又は１０員二環式ヘテロアリール）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。
様々な環式基が、Ｃ1~4アルキルリンカーを介してＲ11に結合することができる。Ｃ1~4アルキルリンカーの例は、本明細書に記載されており、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、
Figure 2022534501000014
 が挙げられる。本明細書に示され記載されるように、Ｒ11に対するＣ1~4アルキルリンカーは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ11についてＣ1~4アルキルが置換されている場合、１つ以上の水素は、「任意に置換された」の定義で提供されるものなどの部分で置き換えることができ、及び／又は２つ以上の水素は、水素が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された３員、４員、若しくは５員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ11基に対するＣ1~4アルキルリンカーは、ハロゲン（Ｆなど）、シアノ、Ｃ1~2ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、ＯＨ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、及び非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）から選択された１つ以上の部分で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、例えば、任意に置換された単環式Ｃ3~8シクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、例えば、任意に置換された単環式Ｃ3~8シクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。一例として、Ｒ11は、任意に置換されたベンジルであり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）のヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（５員又は６員単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（９員又は１０員二環式ヘテロアリールなど）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリルを形成し得る。更に他の実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得る。４～８員の単環式ヘテロシクリル、８～１３員の縮合二環式ヘテロシクリル、及び／又は７～１３員のスピロ二環式ヘテロシクリルは、１つ以上の環窒素を含み得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ13は、環式及び非環式部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ13は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ13は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ13は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。様々な炭素環式、ヘテロアリール、又はヘテロ環式基は、Ｒ13に適している。いくつかの実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたシクロアルキル、例えば、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたシクロアルケニル、例えば、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ13は、非置換又は置換フェニルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。Ｒ13に対するヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された９員又は１０員二環式ヘテロアリール）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ13は、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。様々なＣ1~4アルキルが本明細書に記載されており、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）が、本明細書に記載される。例えば、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のＣ1~4アルキルは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、
Figure 2022534501000015
 から選択され得る。本明細書に示され記載されるように、Ｒ13に対するＣ1~4アルキルリンカーは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ13についてＣ1~4アルキルが置換されている場合、１つ以上の水素は、「任意に置換された」の定義で提供されるものなどの部分で置き換えることができ、及び／又は２つ以上の水素は、水素が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された３員、４員、若しくは５員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ13基に対するＣ1~4アルキルリンカーは、ハロゲン（Ｆなど）、シアノ、Ｃ1~2ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、ＯＨ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、及び非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）から選択された１つ以上の部分で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、例えば、任意に置換された単環式Ｃ3~8シクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、例えば、任意に置換された単環式Ｃ3~8シクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。一例として、Ｒ13は、任意に置換されたベンジルであり得る。他の実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ13は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）のヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（５員又は６員単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（９員又は１０員二環式ヘテロアリールなど）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ12及びＲ13が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリルを形成し得る。更に他の実施形態では、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し得る。４～８員の単環式ヘテロシクリル、８～１３員の縮合二環式ヘテロシクリル、及び／又は７～１３員のスピロ二環式ヘテロシクリルは、１つ以上の環窒素を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ10は、水素であり得、Ｒ11は、本明細書に記載の非水素部分であり得る。例えば、Ｒ8は、－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）又は－ＮＨ（任意に置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ1がＣＲ14である場合、Ｒ8は、－ＮＲ10Ｒ11であり得る。他の実施形態では、Ｘ1がＣＲ14である場合、Ｒ8は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13であり得る。一例として、Ｘ1はＣＲ14であり得、R８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ13であり得、Ｒ13は本明細書に記載の基であり得る。更に他の実施形態では、Ｘ1がＮである場合、Ｒ8は、非置換Ｃ1~4アルキル又は非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。また更に他の実施形態では、Ｘ1がＮである場合、Ｒ8は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。
Ｒ8、Ｒ11、及びＲ13基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2022534501000016
 上に示した環の各々（例えば、フェニル、ピニジニル、及びシクロプロピル）は、非置換であっても置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、置換されている場合、以下の基の１つ以上が存在し得る：ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ2~4アルキニル、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルコキシ、任意に置換されたＣ3~6シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を有する５員及び６員単環式ヘテロアリールを含む、任意に置換された単環式ヘテロアリール）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を有する５員及び６員単環式ヘテロシクリルを含む、任意に置換された単環式ヘテロシクリルなど）、-Ｏ－ＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、-Ｏ－ＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、及び-Ｏ－ＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2。
様々な基が、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換された単環式Ｃ4~6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）を含む、Ｒ9に対して存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを含む、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ9は、任意に置換された単環式Ｃ4~6シクロアルキル、例えば、非置換若しくは置換シクロブチル、非置換若しくは置換シクロペンチル、又は非置換若しくは置換シクロへキシルであり得る。
様々な環式基は、Ｒ9が結合している窒素に直接結合することができ、又は環式基は、Ｃ1~4リンカーを介して結合され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリール（縮合二環式ヘテロアリールなど）であり得る。例えば、Ｒ9は、非置換若しくは置換単環式５員ヘテロアリール、非置換若しくは置換単環式６員ヘテロアリール、非置換若しくは置換二環式９員ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換二環式１０員ヘテロアリールであり得る。追加の例としては、Ｒ9は、非置換若しくは置換単環式５員ヘテロシクリル、非置換若しくは置換単環式６員ヘテロシクリル、非置換若しくは置換二環式９員ヘテロシクリル、又は非置換若しくは置換二環式１０員ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ9は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。Ｒ9に対するＣ1~4アルキルリンカーは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｃ1~4アルキルリンカーが置換されている場合、１つ以上の水素は、「任意に置換された」の定義で提供されるものなどの部分で置き換えることができ、及び／又は２つ以上の水素は、水素が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された３員、４員、若しくは５員ヘテロシクリルを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ9基に対するＣ1~4アルキルリンカーは、ハロゲン（Ｆなど）、シアノ、Ｃ1~2ハロアルキル（例えば、ＣＦ3）、ＯＨ、非置換Ｃ1~4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、及び非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）から選択された１つ以上の部分で置換され得る。例示的なＣ1~4アルキルリンカーとしては、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、
Figure 2022534501000017
 が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、非置換ベンジルであり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、置換ベンジルであり得る。Ｒ9について存在し得、Ｃ1~4アルキルリンカーを介して結合し得るヘテロアリール及びヘテロシクリルとしては、単環式及び二環式のヘテロアリール及びヘテロシクリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ9は、非置換若しくは置換単環式５員ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換単環式６員ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、非置換若しくは置換二環式９員ヘテロアリール、又は非置換若しくは置換二環式１０員ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ9は、非置換若しくは置換単環式５員ヘテロシクリル、又は非置換若しくは置換単環式６員ヘテロシクリルであり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ9は、非置換若しくは置換二環式９員ヘテロシクリル又は非置換若しくは置換二環式１０員ヘテロシクリル、例えば、非置換若しくは置換縮合二環式９員ヘテロシクリル又は非置換若しくは置換縮合二環式１０員ヘテロシクリルであり得る。
様々な基が本明細書に記載のＲ9基を置換し得る。例えば、Ｒ9は、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒなど）、シアノ、非置換Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖（straight-changed）又は分枝鎖）及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖））、非置換Ｃ1-6ハロアルキル（－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3など）、非置換Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換アシル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキルなど）、非置換Ｃ－アミド（－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）、非置換スルホニル（－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｃ1~4アルキルなど）、非置換Ｓ－スルホンアミド（－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1~4アルキル）、及び－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｃ1~4アルキル）2など）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、二置換アミン（例えば、ジアルキル置換アミン）、並びに非置換又は置換単環式ヘテロアリール（Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択された非置換又は置換単環式５員又は６員ヘテロアリール含有の１個又は２個のヘテロ原子を含む、非置換又は置換単環式５員又は６員ヘテロアリールなど）から選択された基で１回以上置換され得る。
Ｒ9基の例としては、以下が挙げられる：
Figure 2022534501000018
Figure 2022534501000019
本明細書で提供されるように、水素及び非水素部分の両方が、式（Ｉ）の化合物のピペラジン環、又はその薬学的に許容される塩上に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ2は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ2は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例えば、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例示的なＲ2基としては、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ2と同様に、Ｒ3は、本明細書に記載の水素又は非水素部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ3は、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例えば、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロへキシル、任意に置換されたオキセタン、任意に置換されたチエタン、任意に置換されたチエタンオキシド、又は任意に置換されたチエタンジオキシドを形成し得る。
Ｒ4及びＲ5の各々は、独立して水素であり得、又は本明細書に記載の非水素部分から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルなどの非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ4は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例示的な非置換Ｃ1~4ハロアルキルは、本明細書に記載されており、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3が挙げられる。また更に他の実施形態では、Ｒ4は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例えば、Ｒ4は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロシクリル）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ5は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ5は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例示的な非置換Ｃ1~4アルキル及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルが本明細書に記載されており、Ｒ4に関して記載されるものが含まれる。また更に他の実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたアリール（任意には、フェニルなど）、任意に置換されたヘテロアリール（任意に置換された単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３、４、５、又は６個の環原子を含み得、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及びＳ（硫黄）などの１、２、又は３個のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例えば、Ｒ5は、非置換若しくは置換ベンジル、非置換若しくは置換５員単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換６員単環式ヘテロアリール、非置換若しくは置換５員単環式ヘテロシクリル、又は非置換若しくは置換６員単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例示的な単環式Ｃ3~6シクロアルキル及び３～６員単環式ヘテロシクリルとしては、以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、オキセタン、チエタン、チエタンオキシド、及びチエタンジオキシドが挙げられるが、これらに限定されず、前述の各々は任意に置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ3及びＲ5は、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ5~7シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ3及びＲ5は、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例示的な５～７員単環式ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピランが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ6は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ6は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。好適な非置換Ｃ1~4アルキル及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ7は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルなどの非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ7は、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、非置換単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、置換単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成することができる。更に他の実施形態では、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、非置換オキセタン又は非置換チエタンを形成することができる。また更に他の実施形態では、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、置換オキセタン又は置換チエタンを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、各々が水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7の少なくとも１つは、前述の段落で本明細書に記載のものなどの、非水素基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は非水素部分であり得、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々が水素であり得る。例えば、Ｒ2は非置換Ｃ1~4アルキルであり得、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々が水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々が水素であり得、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成することができる。更に他の実施形態では、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々が水素であり得、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7と結合している炭素と一緒に、非置換若しくは置換オキセタン又は非置換若しくは置換チエタンを形成することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物であり得、式中、Ｒ2は、水素又は非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、各々が水素であり得、Ｒ1は、置換フェニルであり得；Ｘ1は、ＣＨであり得る。
式（Ｉ）の化合物の例として、以下が挙げられる：
Figure 2022534501000020
Figure 2022534501000021
Figure 2022534501000022
Figure 2022534501000023
Figure 2022534501000024
Figure 2022534501000025
Figure 2022534501000026
Figure 2022534501000027
Figure 2022534501000028
Figure 2022534501000029
Figure 2022534501000030
 又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物の追加の例として、以下が挙げられる：
Figure 2022534501000031
Figure 2022534501000032
 又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
合成
式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載の化合物と共に、様々な方式で調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための全般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例と共に、本明細書に示され、記載される。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲の範囲内である。
Figure 2022534501000033
式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）のＢｏｃ中間体から調製することができる。Ｂｏｃ基を、酸性条件を用いて、例えば、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）中のＨＣｌの存在下又は銅トリフレート（cupper triflate）の存在下において切断することができる。式（ＩＩＩ）の中間体を好適な薬剤とカップリングさせることで、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。一例として、式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩（式中、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である）と共に、式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中で好適な塩基の存在下において、式Ｒ1－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルのフェニルカルバメート又は一般式Ｒ1－Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって得ることができる。好適な塩基の例はトリエチルアミンであり、好適な溶媒の例はアセトニトリルである。
式（Ｉ）の他の化合物を、その薬学的に許容される塩（式中、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である）と共に、式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中で塩基の存在下において、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリドと反応させることによって得ることができる。式（Ｉ）の他の化合物を、その薬学的に許容される塩（式中、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である）と共に、式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中でアミドカップリング剤（ＨＡＴＵなど）の存在下において、式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸と反応させることによって得ることができる。式（Ｉ）の他の化合物を、その薬学的に許容される塩と一緒に、当該技術分野において既知の方法を用いて式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 2022534501000034
式（ＩＩ）の化合物を、当該技術分野において既知の様々な方法によって調製することができる。一例として、式（ＩＩ）の化合物の全般的な合成をスキーム２に示す。式（Ｖ）のベンジル誘導体を、当該技術分野において既知の方法によって、例えば、クロロエチルクロロホルメートを好適な溶媒（ジクロロエタンなど）を使用し、続いてメタノールで処理して、脱ベンジル化することによって、式（ＶＩ）の化合物を得得ることができる。Ｂｏｃ基を、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中の好適な塩基（トリメチルアミンなど）の存在下において（Ｂｏｃ）2Ｏを用いて、式（ＶＩ）の化合物の窒素上に導入して、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。所望であれば、保護基を導入し、スキーム２の合成ステップ中に適切に切断することができる。式（ＶＩＩ）のエステルと式（ＶＩＩＩ）のヘテロ環とのカップリングを、塩基、例えば、好適な溶媒（テトラヒドロフランなど）中のリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下において達成して、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、X１は、ＣＲ14であり得る）は、任意に置換されたアミノピラゾールであり得る。式（ＩＸ）の化合物の環化を、当該技術分野において既知の方法を用いることによって達成することができる。例えば、式（ＩＸ）の化合物を、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中の銅の存在下において塩基（炭酸カリウムなど）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022534501000035
Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が各々Ｈを表す式（ＩＩＩ）の化合物を、スキーム３に示されるように、式（Ｘ）のピリジン－４－カルボン酸誘導体から調製することができる。一般式Ｒ9－ＮＨ2のアミンを、当業者に既知のアミドカップリング反応を用いて、式（Ｘ）の化合物の酸に導入することができる。例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔは、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下において、式（ＸＩ）の化合物を得るためである。式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とのカップリングを、当該技術分野において既知の方法によって達成することができる。一例として、式（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と反応させて、次の条件を用いた式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる：酸素の存在下での好適な溶媒（ＤＭＦなど）中における、１，１０－フェナントロリン、ＣｕＩ、及び塩基（ナトリウムエトキシドなど）。式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｘ1は、ＣＲ14であり得る）は、任意に置換されたアミノピラゾールであり得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物中のピリジル環の還元を、白金ジオキシドなどの好適な触媒の存在下で、メタノールなどの好適な溶媒中において水素化を達成することにより、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が各々Ｈを表す式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の化合物のピリジル部分の還元を、いくつかのステップで達成することができる。例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒（アセトニトリルなど）中において３，４－ジメトキシベンジルブロミドとアルキル化して、単離され得るピリジニウム中間体を得ることができ、次いで、好適な溶媒（１，２－ジクロロエタンなど）中、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで還元することができる。ジメトキシベンジル基を、当業者に既知の手順を用いて切断することができる。例示的な手順としては、好適な溶媒（１，２－ジクロロエタンなど）中でクロロエチルクロロホルメートを使用し、続いてメタノールで処理して、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が各々Ｈを表す式（ＩＩＩ）の化合物を得ることが挙げられる。
Figure 2022534501000036
式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ3、Ｒ5、及びＲ7は各々Ｈを表す）を、スキーム４に示すように、当業者に既知の方法を用いて、式（ＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
Figure 2022534501000037
あるいは、Ｒ8が、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る式（Ｉｂ）の化合物を、スキーム５に記載されるように、中間体（ＩＩＩａ）から調製することができる。スキーム３に提供されるように、ステップ１においてＲ9ＮＨ2として４－メトキシベンジルアミンを使用し、第２のステップにおいて式（ＸＩＩ）の化合物として４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを使用して、中間体（ＩＩＩａ）を合成することができる。当該技術分野において既知の条件（ＤＣＭ中ＴＥＡの存在下におけるＢｏｃ2Ｏとの反応など）を用いて、その後Ｂｏｃ保護基を導入することにより、式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。中間体（ＩＩａ）と、式Ｒ8Ｂ（ＯＨ）2の化合物と又は対応するボロン酸エステルとの、パラジウム触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2若しくはＰｄ（ＰＰｈ3）4、又はＸＰｈｏｓを有するＰｄ（ＯＡｃ）2など）及び塩基（例えば、炭酸セシウム又は炭酸ナトリウム）の存在下、好適な溶媒（ジオキサンなど）中、加熱条件下における反応により、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
あるいは、また、式Ｒ8ＢＦ3Ｋの化合物を使用して、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ2などの触媒、及びジオキサン／水などの溶媒中の塩基（例えば、リン酸カリウム）の存在下において、中間体（ＩＩａ）にＲ8を導入することもできる。式Ｒ8ＺｎＢｒの化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＸＰｈｏｓの存在下においてＴＨＦ中で使用して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることもできる。酸性条件下（ＴＦＡなど）下でＢｏｃ保護基及びＰＭＢ保護基を除去した後、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、当該技術分野において既知のカップリング条件（例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ）を使用し、式Ｒ1ＣＯＯＨの化合物にカップリングさせて、式（ＸＶＩＩＩＩ）の化合物を得ることができる。溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＤＣＭ）中のＣｕ（ＯＴｆ）2又はＣｕ（ＯＡｃ）2のような銅系薬剤及び塩基（ピリジン又はトリメチルアミンなど）の存在下における、式（ＸＶＩＩＩＩ）の化合物と式Ｒ9Ｂ（ＯＨ）2の化合物との反応により、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。当該技術分野において既知のラクタムを置換する他の条件を使用して、Ｒ9部分を導入することもできる。
Figure 2022534501000038
Ｒ8が一般式－ＣＯＮＲ12Ｒ13のアミドである式（Ｉｂ）の化合物を、スキーム６に示される式（ＩＩＩａ）の化合物から調製することができる。式（ＩＩＩａ）の化合物の合成を、スキーム３に示されるように、第２のステップにおいて式（ＸＩＩ）の化合物として、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを用いて実施することができる。式（ＩＩＩａ）の化合物をアシル化して式（ＸＸ）の化合物を得ることについては、好適な溶媒中の塩基の存在下における一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリド、又はアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなど）及び好適な溶媒（ＤＭＦなど）中の好適な塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下における式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸を用いて、達成することができる。式（ＸＸ）の他の化合物を、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＩＩＩａ）の化合物から調製することができる。続いて、式（ＸＸＩ）のカルボン酸誘導体を、ＤＣＭ中のＢＢｒ3との反応によって（ＸＸ）から得ることができる。次いで、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中の好適な塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下における、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの当該技術分野において既知のアシル化条件下で、式（ＸＸＩ）の化合物を、一般式ＮＨＲ12Ｒ13のアミンと反応させることによって、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022534501000039
Ｒ8が任意に置換されたＮ－アミドである式（Ｉｂ）の化合物を、スキーム７に示すように、式（ＩＩＩｂ）の化合物から調製することができる。式（ＩＩＩｂ）の化合物の合成を、スキーム３に示されるように、第２のステップにおいて式（ＸＩＩ）の化合物として、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールを用いて実施することができる。式（ＩＩＩｂ）の化合物をアシル化して式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることについては、好適な溶媒中の塩基の存在下における一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリド、又はアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなど）及び好適な溶媒（ＤＭＦなど）中の好適な塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下における式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸を用いて、達成することができる。式（ＸＸＩＩ）の他の化合物を、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＩＩＩｂ）の化合物から調製することができる。その後、式（ＸＸＩＩ）の誘導体のニトロ基を還元して、好適な溶媒（エタノールなど）中の、例えばアンモニウムクロリドの存在において鉄を用いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中の塩基の存在下における一般式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリドと、又はアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなど）及び好適な溶媒（ＤＭＦなど）中の好適な塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下における式Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸と、反応させることによって、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。式（Ｉｂ）の他の化合物を、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 2022534501000040
Ｒ8が任意に置換されたスルホンアミドである式（Ｉｂ）の化合物を、スキーム８に示すように、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中の塩基（ＴＥＡなど）の存在下において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び一般式ＲＳＯ2Ｃｌのスルホニルクロリド誘導体から調製することができる。
Figure 2022534501000041
スキーム９に示すように、Ｒ8が、一般式-ＮＨＲ11（式中、Ｒ11は、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）であり得る）の一置換アミンである、式（Ｉｂ）の化合物については、還元的アミノ化条件を用いてアルデヒド又はケトンを式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ、続いて好適な溶媒（ＤＣＥなど）中の還元剤（ＳＴＡＢなど）の添加によって、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
Figure 2022534501000042
スキーム１０に示すように、Ｒ8が、一般式-ＮＨＲ11（式中、Ｒ11は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり得る）の一置換アミンである式（Ｉｂ）の化合物については、好適な溶媒（ＤＣＭなど）中の銅系試薬（Ｃｕ（ＯＡｃ）2など）及びピリジンの存在下において、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物及び一般式Ｒ11Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸誘導体から調製することができる。
Figure 2022534501000043
Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が水素である式（ＩＩａ）の化合物を、あるいは、スキーム１１に従って調製することができる。式（ＸＸＩＶ）のカルボン酸誘導体と１Ｈ－ピラゾール－５－アミンとの、アミド結合の形成のための当該技術分野で既知のカップリング手順を使用したカップリング手順、例えば、ＤＣＭ中ＤＭＦの存在下における、オキサリルクロリドを用いた対応するアシルクロリドへのカルボン酸の活性化、続いて好適な溶媒（ＤＭＡなど）中の塩基（炭酸セシウムなど）の存在下における１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの添加などによって、加熱条件下のインサイチュで直接環化させて式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができるアミド誘導体を得ることができる。続いて、式（ＸＸＶ）の化合物のアルキル化を、好適な溶媒（ＤＭＡなど）中の塩基（炭酸セシウムなど）及びアルキル化剤（ＰＭＢ－Ｃｌなど）を用いて実施して、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。
Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が水素である式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物については、例えば、ＡｃＯＨ中のＰｄ（ＯＨ）2による接触水素化を用いた式（ＸＸＶＩ）の化合物の還元、続いてＤＣＭ中のＴＥＡの存在下におけるＢｏｃ2Ｏとの反応などの当該技術分野で既知の条件を用いたＢｏｃ保護基の導入によって、得ることができる。例えば、ＤＭＦ中のＮＢＳを用いて式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物をブロム化することにより、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ6が水素である式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022534501000044
Ｒ3がメチルであり、Ｒ5及びＲ7が各々水素である式（ＸＩＩＩ）の中間体については、あるいは、スキーム１２に示すように合成することができる。一般式Ｒ9－ＮＨ2のアミンを、当業者に既知のアミドカップリング反応を用いて、式（ＸＸＩＸ）の化合物の酸に導入することができる。例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔは、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下において、式（ＸＸＸ）の化合物を得るためである。次いで、この後者の化合物を、パラジウム触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2など）及び好適な溶媒（ジオキサンなど）中の塩基（炭酸カリウムなど）の存在下において、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボランと反応させて、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。更に、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中の好適な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下における、式（ＸＸＸＩ）の化合物と任意に置換されたピラゾール（ＸＩＩ）との反応により、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができ、これを環化させて、酸素の存在下における好適な溶媒（ＤＭＦなど）中、１，１０－フェナントロリン、ＣｕＩ、及び塩基（ナトリウムエトキシドなど）の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、全般的に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣作成、ゲル化、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの増殖を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの増殖の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、急性ＨＢＶ感染であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、慢性ＨＢＶ感染であり得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝硬変に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝硬変に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝硬変を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩で肝硬変を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝癌に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝癌に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝癌（肝細胞癌など）を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝臓障害に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝臓障害に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝臓障害を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝臓障害を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝臓障害を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者に既知である。好適な指標の例としては、ＨＢＶ ＤＮＡの低減によって示されるウイルス負荷（又は負荷）（例えば、血清中＜１０5コピー／ｍＬの低減）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶ ｅ－抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減、血漿ウイルス負荷の低減、ウイルス増殖の低減、血清変換に対する時間の短縮（患者血清中で検出不能なウイルス）、療法に対する持続的なウイルス応答の速度の増加、肝機能の改善、及び／又は臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物のタイプ、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答、例えば、治療の完了１２ヶ月後の持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染と臨床的に診断された対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前治療されていない対象）、及びＨＢＶ及び／又はＨＤＶの前治療に失敗した対象（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には、「非応答者」（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの十分な低減を達成しなかった対象、例えば、抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ療法を開始した６ヶ月以内にベースラインから１ ｌｏｇ１０を超える減少を達成できなかった対象）、及び「再発者」（ＡＬＴレベルが増加した、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前に治療された対象、例えば、ＡＬＴ＞上正常限界の２倍、及びハイブリダイゼーションアッセイによる検出可能な血清ＨＢＶ ＤＮＡ）が含まれる。対象の更なる例としては、無症候性であるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を有する対象が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陽性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性があるが、ウイルス感染のいずれの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫不全であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を受けていてもよい。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するために使用されている薬剤の例としては、免疫調節剤、及びヌクレオシド／ヌクレオチドが挙げられる。免疫調節剤の例としては、インターフェロン（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａを含む、ＩＦＮ－α及びＰＥＧ化インターフェロン）が挙げられ、ヌクレオシド／ヌクレオチドの例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。しかしながら、インターフェロン治療に関連する欠点のいくつかは、有害な副作用、皮下投与の必要性、及び高コストである。式（Ｉ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であってもよい。ヌクレオシド／ヌクレオチド治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。
耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ剤に対して耐性のあるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した対象に提供することができる。耐性が発達し得る抗ウイルス剤の例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象が本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されたときの、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発達は、記載されものなどの、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗ウイルス剤に対するＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株耐性の発達と比較して遅延される。
国際公開第２０１７／１５６２５５号に提供されるものなどの既知の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてグルタチオンと付加体を形成することが示された。グルタチオン付加体の形成は、化合物が肝傷害を誘発する可能性があることの指標となり得る。したがって、グルタチオン付加体の形成は、安全性の予測のためのするための指標として使用することができる。予想外にも、式（Ｉ）の多くの化合物、及びその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてグルタチオンと付加体を形成しないことが示されている。更に、既知の化合物（例えば、国際公開第２０１７／１５６２５５号に記載されているもの）は、ＥＣ50が＞１０００ｐＭである、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞系アッセイにおける効力を示した。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩などの本明細書に記載される多くの化合物は、予想外にも、ＥＣ50が＜１０００ｐＭの範囲である、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞系アッセイにおける改善された効力を示す。したがって、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載の化合物は、既知の化合物よりも少なくとも１６倍高い効力を有し得る。いくつかの実施形態では、改善された効力により用量要件が顕著に低下し、したがって、１日用量の負担が改善され、安全マージンを改善することができる。
組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、増殖ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療及び／又は阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、インターフェロン、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡなど）、核酸ポリマー（ＮＡＰ、例えば、ＨＢｓＡｇレベルを低減する核酸ポリマー）、エントリー阻害剤及び／又は小分子免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。ＮＡＰの例としては、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、及び２０１８年１１月８日出願の米国特許出願第６２／７５７６３２号（本明細書に記載されるＮＡＰの目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物において１つ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つ以上の追加の薬剤と共に投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。
特許請求の範囲の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
実施例１
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキサミド（１）
Figure 2022534501000045
ギ酸（３ｍＬ）中１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。溶液をシクロヘキサン（５０ｍＬ）中で倍散した。固体を濾過により回収して、Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ホルムアミド（７００ｍｇ、粗）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．３８４分。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ホルムアミド（１．４０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（１．４３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で撹拌しながらバッチで加えた。溶液を室温（ｒｔ）で１６時間撹拌した。次いで、反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（１０：１）で精製して、Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７００ｍｇ、収率５７％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：９８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．１６７分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中メチル３－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ベンジルブロミド（８．７１ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。溶液をアセトン（３００ｍＬ）中で倍散し、０℃で０．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収して、生成物１－ベンジル－３－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウムブロミド（１２．０ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ－Ｂｒ］+、ＲＴ：０．６１８分。
ＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）中１－ベンジル－３－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウムブロミド（５．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ナトリウムボロハイドライド（２．４４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で撹拌しながらバッチで加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってエチルアセテート（ethyl acetate：ＥＡ）：石油エーテル（ＰＥ）（１：５０）で精製して、メチル１－ベンジル－３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート２．５０ｇ（収率６２％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７５４分。
１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中メチル１－ベンジル－３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（２．４０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、クロロエチルクロロホルメート（１．２２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。この溶液を８４℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。メタノール（５０ｍＬ）を混合物に室温で加えた。溶液を更に１時間６５℃で撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（１０：１）で精製して、メチル３－ブロモ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１．２０ｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６１３分。
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中メチル３－ブロモ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（２．９０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、次いで、撹拌しながら０℃で滴下した。この溶液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（１：９）で精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，４－ジカルボキシレート３．００ｇ（収率７１％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．２２８分。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１，４－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（４．７ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ、３．００当量、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）及びＮ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１６７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＣＨ3ＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィによって以下の勾配条件（カラムＣ18；移動相、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＝（４０％：６０％）；検出器、２５４ｎｍ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－［メチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバモイル］－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、収率４０％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０６３分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－［メチル（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバモイル］－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）及び銅（１２５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。溶液を１１０℃で４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィによって、以下の勾配条件（カラムＣ18；移動相、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＝（４０％：６０％）；検出器、２５４ｎｍ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率４３％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．１１２分。
１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）中のＨＣｌ中ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、３０分間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、７－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン塩酸塩（１２０ｍｇ、粗）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］+、ＲＴ：０．６４８分。
アセトニトリル（８ｍＬ）中７－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、フェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びトリエチルアミン（７４３ｍｇ、７．３４５ｍｍｏｌ、１１．８当量）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂ～４５％Ｂ；２５４及び２２０ｎｍ）で精製して、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキサミド（化合物１、２８．０ｍｇ、収率１０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６０８分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｓ，２Ｈ）。
実施例２
４－ベンジル－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキサミド（２）
Figure 2022534501000046
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（２．１１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムボロハイドライド（１．０２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、次いで、バッチで０℃にて加えた。溶液を室温で２時間反応させた。反応を、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（４０：１）で精製して、Ｎ－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１．７０ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６４９分。
４－ベンジル－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキサミド、化合物２，を、実施例１（ｇ）～（ｊ）の手順に従ってＮ－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンをＮ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンの代わりに使用することによって、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６３０分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３
８－（４－ブロモベンゾイル）－４－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（３）
Figure 2022534501000047
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニリン（１０．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（４５：５５）で精製して、３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２１．７ｇ、収率７９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．８２４分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピラゾール（０．４９０ｇ、７．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１０－フェナントロリン（０．５２０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びナトリウムエトキシド（０．９８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ヨウ化第一銅（０．２７０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。混合物を４８時間１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（６：４）で精製して、７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．１０ｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．８４５分。
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中４－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、白金ジオキシド（３４．０ｍｇ）をＨ2雰囲気（３ａｔｍ）下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、４－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６４７分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１６５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ安息香酸（１３７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１４２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～６５％Ｂ；２２０ｎｍ）によって精製して、最終化合物を得た。最終化合物を、Ｐｒｅｐ Ａ Ｃｈｉｒａｌ＿ＳＦＣによって再精製して（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＤＣｐａｋ Ｐ４ＶＰ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ2、移動相Ｂ：ＩＰＡ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ3．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂ；２５４ｎｍ）、８－（４－ブロモベンゾイル）－４－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（化合物３、７２．５ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．５９１分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８７－７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５７－７．３８（ｍ，５Ｈ），５．５２－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ）。
実施例４
８－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－４－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（４）
Figure 2022534501000048
化合物４を、実施例３（ａ）～（ｄ）の手順に従って、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸を４－ブロモ安息香酸の代わりに使用することによって、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６３２分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．９７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（５）
Figure 2022534501000049
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニリン（１０．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を次いで水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（４５：５５）で精製して、３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２１．７ｇ、収率７９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．８２４分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピラゾール（０．４９ｇ、７．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１０－フェナントロリン（０．５２０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、０．４００当量）、及びナトリウムエトキシド（０．９８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ヨウ化第一銅（０．２７０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。混合物を４８時間１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（６：４）で精製して、７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．１０ｇ、収率５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．８４５分。
丸底フラスコに、７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（６１６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．４０当量）、及びアセトニトリル（５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で倍散することによって精製した。沈殿固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド９００ｍｇ（粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ－Ｂｒ］+、ＲＴ：０．７９６分。
丸底フラスコに、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．７６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、７．２０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）を、室温で加えた。混合物を１時間８０℃で撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＰＥ：ＥＡ（１：１））によって精製して、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３００ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７７３分。
丸底フラスコに、７－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロエチルクロロホルメート（１１９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で溶解し、７０℃で１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、７－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン４４０ｍｇ（粗）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６４７分。
丸底フラスコに、７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（４６６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～３５％Ｂ；２５４ｎｍ）で精製して、１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（化合物５、１２５．８ｍｇ、収率１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．７２４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ，２Ｈ）。
実施例６
７－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６）
Figure 2022534501000050
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジルアミン（１．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。溶液を室温で一晩撹拌し、反応を次いで水でクエンチした（１００ｍＬ）。混合物をＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（４５：５５）で精製して、Ｎ－ベンジル－３－ブロモピリジン－４－カルボキサミド（１．００ｇ、収率３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６６６分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中Ｎ－ベンジル－３－ブロモピリジン－４－カルボキサミド（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１０－フェナントロリン（０．１２０ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、０．１９当量）、ピラゾール（０．２８０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びナトリウムエトキシド（０．４７０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ヨウ化第一銅（０．１３０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、０．２００当量）を加えた。混合物を４８時間１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＥＡ：ＰＥ（２：１）で精製して、７－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（４１０ｍｇ、収率４３％）を黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９３７分。
アセトニトリル（６ｍＬ）中７－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（２３０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（２６９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．４０当量）の溶液を、３時間８０℃で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。混合物を１時間６０℃で撹拌し、反応を次いで水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＰＥ：ＥＡ（１：１））によって精製して、７－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２４０ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６４０分。
丸底フラスコに、７－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロエチルクロロホルメート（３９．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、２時間７０℃で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、７－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン７０ｍｇ（粗）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．５７３分。
丸底フラスコに、７－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（７０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（７０．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０．６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９６．８ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４６％Ｂ～７６％Ｂ；２２０ｎｍ）で精製して、７－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（化合物６、３９．９ｍｇ、収率３２％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６０５分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．１０－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ，２Ｈ）。
実施例７
１２－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（７）
Figure 2022534501000051
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．３００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１０－フェナントロリン（０．２６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ナトリウムエトキシド（０．４９０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びヨウ化第一銅（０．１４０ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の溶液を、一晩１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＥＡ）によって精製して、５－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（４４０ｍｇ、収率４４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６３９分。
アセトニトリル（５ｍＬ）中４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（０．４４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（０．４７８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物を、一晩８０℃で撹拌し、減圧下において濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で倍散した。固体を濾過によって回収し、次いで１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２．０３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、６．００当量）を加え、混合物を１時間６０℃で撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＥＡ１００％）によって精製して、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１７０ｍｇ、収率２４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６３１分。
１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１７０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロエチルクロロホルメート（６７．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．１０ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を、２時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（３ｍＬ）中に溶解した。混合物を一晩７０℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン２５０ｍｇ（粗）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７０６分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（２３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－イイソプロピルエチルアミン（３４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。反応を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ18 ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で３９％Ｂ～５９％Ｂ；２２０ｎｍ）で精製して、１２－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－４－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（化合物７、５９．９ｍｇ、収率１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．５１５分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，３Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
１２－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－５－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（８）
Figure 2022534501000052
化合物８を、実施例１１（ａ）～（ｄ）の手順に従って４－メチル－１Ｈ－ピラゾールを３－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに使用することによって、白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．５０９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．９６－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（９）
Figure 2022534501000053
化合物９を、実施例１１（ａ）～（ｄ）の手順に従って４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾールを３－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに使用することによって、灰白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６４６分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ，２Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－５－メチル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１０）
Figure 2022534501000054
化合物１０を、実施例５（ｂ）～（ｆ）の手順に従って４－メチル－１Ｈ－ピラゾールをピラゾールの代わりに使用することによって、灰白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：２．４７３分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ），４．９６－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１
４－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１１）
Figure 2022534501000055
ナトリウムハイドライド（３．１４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、１．８９当量、鉱油中６０％）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（４．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．６３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（７．６０ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．４０６分。
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－カルバルデヒド（４．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を室温で加えた。上記の混合物に、フェニルリチウム（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分かけて－７８℃で滴下した。混合物を３時間室温で撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＰＥ：ＥＡ（１：１）で精製して、フェニル（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－イル）メタノール（２．６４ｇ、収率４９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．２６７分。
１００ｍＬの丸底フラスコに、フェニル（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピラゾール－３－イル）メタノール（２．６０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルシラン（２．９８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＥＡ）によって精製して、３－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール１．２５ｇ（粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．５８８分。
４－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン、化合物１１を、実施例５（ｂ）～（ｆ）の手順に従って３－ベンジル－１Ｈ－ピラゾールをピラゾールの代わりに使用することによって、灰白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：２．７３７分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ，２Ｈ）３．９４－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１２）
Figure 2022534501000056
化合物１２を、実施例５（ｂ）～（ｆ）の手順に従って４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾールをピラゾールの代わりに使用することによって、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．７３４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－５－イソプロピル－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１３）
Figure 2022534501000057
化合物１３を、実施例５（ｂ）～（ｆ）の手順に従って４－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾールをピラゾールの代わりに使用することによって、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．６５９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｓ，３Ｈ），４．９５－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－Ｎ－イソプロピル－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキサミド（１６）
Figure 2022534501000058
３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニリン（１０．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．４ｇ、２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、一晩室温で撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２１．７ｇ、収率７９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
エチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－５－カルボキシレート：３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．５９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ヨウ化第一銅（０．４１２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、１，１０－フェナントロリン（０．３９０ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ナトリウムエトキシド（２．２１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を、一晩１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。混合物を、エチルアセテート（５００ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（２：１）で溶出して、エチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－５－カルボキシレート（６２０ｍｇ、収率１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－（エトキシカルボニル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド：エチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－５－カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（５１４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、４時間８０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－（エトキシカルボニル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（１．０４ｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ－Ｂｒ］+。
エチル１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート：１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－（エトキシカルボニル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（１．０４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．９５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、１時間６０℃で撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、エチル１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（０．７３０ｇ、収率８１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
エチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート：エチル１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（７３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びクロロエチルクロロホルメート（２５６ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、１時間室温で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いでメタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、１時間７０℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出させて、エチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（６３０ｍｇ、粗）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
エチル１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート：３，４－ジクロロ安息香酸（５０８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びエチル８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２時間室温で撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、エチル１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（６５０ｍｇ、収率７２％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボン酸：エチル１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）、及び三臭化ホウ酸（５．０ｍＬ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物を、氷水（３０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いでエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、粗）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－Ｎ－イソプロピル－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキサミド：１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３０．２ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９．０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、５．００当量）、及びイソプロピルアミン（６９．７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を、一晩室温で撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート＝１：１０により精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～５５％Ｂ）で精製して、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－Ｎ－イソプロピル－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－カルボキサミド（２８．４ｍｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，３Ｈ），５．３３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．２１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．４５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１５
Ｎ－［１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－イル］－３－メチルブタンアミド（１７）
Figure 2022534501000059
３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２０．０ｇ、９９．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニリン（１０．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．４ｇ、２９７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、一晩室温で撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（２１．７ｇ、収率７９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
３－（４－ニトロピラゾール－１－イル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド：５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（１０．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ニトロピラゾール（４．９０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ヨウ化第一銅（１．３７ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、０．２００当量）、１，１０－フェナントロリン（１．３０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、０．２００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、及びナトリウムエトキシド（７．３７ｇ、１０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を、一晩１２０℃で酸素雰囲気下にて撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を、エチルアセテート（８００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：４）で溶出させて、３－（４－ニトロピラゾール－１－イル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（７．００ｇ、収率６３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン：４０ｍＬのバイアルに、３－（４－ニトロピラゾール－１－イル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボキサミド（５．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１００ｍＬ）、及び過硫酸カリウム（８．７４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。混合物を２時間１０５℃で撹拌し、室温まで冷却した。混合物のｐＨ値を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で９まで塩基性化した。混合物をエチルアセテート（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．５５ｇ、収率３１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド：４０ｍＬのバイアルに、５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．５５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、及び４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（１．６１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．３８当量）を加えた。混合物を、一晩６０℃で撹拌し、次いで減圧で濃縮して、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（２．２５ｇ、粗）を淡黄色の固体として得、次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ－Ｂｒ］+。
１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１００ｍＬのバイアルに、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（２．２５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５．３１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、５．９９当量）を入れた。混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．５０ｇ、収率７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｎａ］+。
５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬのバイアルに、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．５０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びクロロエチルクロロホルメート（０．５１０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。メタノール（１５ｍＬ）を加えた。混合物を、１時間７０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．７０ｇ、粗）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬのバイアルに、３，４－ジクロロ安息香酸（７０４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７０６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５２ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（７６５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。混合物を一晩室温で撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６００ｍｇ、収率５０％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬのバイアルに、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－５－ニトロ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄（６９２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）、アンモニウムクロリド（６６３ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）、エタノール（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出させて、５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２９０ｍｇ、収率５２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中Ｎ－［１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－イル］－３－メチルブタンアミド：５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１２０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（８０．２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、３－メチルブタノイルクロリド（３８．２２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～６５％Ｂ）で精製して、Ｎ－［１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－８－オキソ－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－５－イル］－３－メチルブタンアミド（９０．９ｍｇ、収率６４％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１６
５－（ベンジルアミノ）－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１８）
Figure 2022534501000060
４０ｍＬの丸底フラスコに、５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンズアルデヒド（４２．１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６．００当量）を次いで加えた。混合物を２時間６０℃で撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ18 ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂ～５６％Ｂ）で精製して、５－（ベンジルアミノ）－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－フェニル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３１．５ｍｇ、収率１８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７
５－ベンジル－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２４）
Figure 2022534501000061
３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２４．６ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２３．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。４－メトキシアニリン（１０．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を次いで加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、反応を水（６００ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド（１５．０ｇ、収率６０％）を淡青色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド（１．５０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール（０．８５０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、１，１０－フェナントロリン（０．３５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ヨウ化第一銅（０．２８０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びナトリウムエトキシド（１．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で酸素雰囲気下において加えた。混合物を一晩１２０℃で撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過によって回収した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（３：２）で溶出させて、５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（３４０ｍｇ、収率１８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
３－ベンジル－８－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８－イウムブロミド：アセトニトリル（１０ｍＬ）中５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（３４０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（３０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、室温で窒素雰囲気下において加えた。混合物を、４時間８０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、３－ベンジル－８－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８－イウムブロミド（４２０ｍｇ、粗）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ－Ｂｒ］+。
５－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：ジクロロエタン（１０ｍＬ）中３－ベンジル－８－（３，４－ジメトキシベンジル）－４－（４－メトキシフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８－イウムブロミド（４２０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、３．４５当量）を、分割して室温で窒素雰囲気下において加えた。混合物を２時間６０℃で撹拌し、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（２：３）で溶出させて、５－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３２０ｍｇ、収率８７％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：ジクロロエタン（１０ｍＬ）中５－ベンジル－１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、クロロエチルクロロホルメート（１７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で滴下した。混合物を、３時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を、更に２時間７０℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１７０ｍｇ、粗）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中３，４－ジクロロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．５２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９２．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した。５－ベンジル－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１７０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を次いで加えた。混合物を１６時間室温で撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で６１％Ｂ～７１％Ｂ）で精製して、５－ベンジル－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（７４．０ｍｇ、収率３０％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８
５－（ベンジルアミノ）－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２５）
Figure 2022534501000062
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２．９０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．００当量、ＰＨ－ＡＬＯ－ＢＳ５Ｅ－０４４の手順に従って調製）、３，４－ジクロロ安息香酸（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れた。混合物を一晩室温で撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．９０ｇ、収率４３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．９０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄（２．０６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、アンモニウムクロリド（１．９８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、エタノール（２０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）で溶出させて、５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．５０ｇ、収率８４％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
５－（ベンジルアミノ）－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬの丸底フラスコに、５－アミノ－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンズアルデヒド（３９．４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（４．００ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。混合物を一晩６０℃で撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４６％Ｂ～６６％Ｂ）で精製して、５－（ベンジルアミノ）－１２－（３，４－ジクロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（４８．４ｍｇ、収率２７％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，４Ｈ），４．９３－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．５０（ｍ，７Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
実施例１９
４－［５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（２９）
Figure 2022534501000063
ｔｅｒｔ－ブチル５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ、１．６０当量）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．４６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２．５９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（１９．５ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩４０℃で窒素雰囲気下において撹拌し、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（９：１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１０．８ｇ、収率７０％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩８０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、５－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩（９．１０ｇ、粗）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ－ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+ 。
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩（９．１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（９．１７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．６８当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（９．３３ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、２．１１当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．５８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、２．１１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、４．２２当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテートで溶出して、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６．７０ｇ、収率５８％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６．７０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２．６５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（４．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（３．１９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を２日間６０℃で酸素雰囲気下において撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ18、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：７分で６０％Ｂ～８５％Ｂ；２２０ｎｍ）で精製して、４－［５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（１．９４６６ｇ、収率２３％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８２－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例２０
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－（フェニルアミノ）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（３２）
Figure 2022534501000064
３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド：ｐ－アニシジン（３０．０ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（５９．１ｇ、２９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（５３．７ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．１５当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７．９ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．１５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．５ｇ、７３１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）の混合物を、一晩室温で撹拌し、反応を氷水（８００ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過によって回収し、乾燥させて、３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド（４８．０ｇ、収率６４％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン：３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）ピリジン－４－カルボキサミド（１０．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ニトロピラゾール（７．３６ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ナトリウムエトキシド（４．４３ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、１，１０－フェナントロリン（１．７６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ヨウ化第一銅（０．９３１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物を、一晩１２０℃で酸素雰囲気下において撹拌した。混合物を室温まで放冷した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。沈殿固体を濾過によって回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、エチルアセテート：石油エーテル（１：２）で精製して、７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．８０ｇ、収率１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド：７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－８－オン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（１．３７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を、一晩４５℃で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収して、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（１．５０ｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８８［Ｍ－Ｂｒ］+。
１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５，１０，１２－ペンタエン－１２－イウムブロミド（１．５０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、６．００当量）、及び１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）の混合物を、１．５時間６０℃で撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテート：石油エーテル（２：１）で溶出させて、１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．００ｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］+。
７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１２－［（３，４－ジメトキシフェニル）メチル］－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロエチルクロロホルメート（０．４３６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．５０当量）、及び１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）の混合物を、２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、更に１時間７０℃で撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．２０ｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１．２０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１．２４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．０１ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７１２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。混合物にエチルアセテート（１００ｍＬ）を加え、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテート：石油エーテル（３：１）で溶出させて、１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（９００ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］+。
５－アミノ－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－ニトロ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄（３００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、５．００当量）、アンモニウムクロリド（２８７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、５．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合物を、２時間８０℃で撹拌した。固体を濾別し、濾過ケークをエタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物に水（５０ｍＬ）を加えジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－アミノ－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（５７０ｍｇ、粗）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］+。
１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－（フェニルアミノ）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：５－アミノ－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１３０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（４５．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ピリジン（３８．９ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸第二銅（６７．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、４時間室温で酸素雰囲気下において撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、エチルアセテート：石油エーテル（３：１）で精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～７０％Ｂ）で精製して、１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－（４－メトキシフェニル）－５－（フェニルアミノ）－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（６０．８ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋Ｈ）+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７９－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８０－６．６３（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．６３（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例２１
４－［１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（３５）
Figure 2022534501000065
ｔｅｒｔ－ブチル７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、トリフェニルホスフィン（０．１０７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（０．６５０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、及び酸化銀（０．７５７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．６０当量）の混合物を、一晩８０℃で窒素雰囲気下において撹拌した。固体を濾別し、濾過ケークをエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（２：１）で溶出させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート＝２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］+。
５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の混合物を、一晩８０℃で撹拌し、減圧下で濃縮して、粗５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩（１９０ｍｇ粗）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ－ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート：５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オントリフルオロ酢酸塩（４２６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（３６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びジｔｅｒｔブチルジカーボネート（２９２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を、１時間室温で撹拌した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（メチルカルバモイル）フェニル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（２０２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（２７２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、及びピリジン（２９８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、一晩６０℃で酸素雰囲気下において撹拌し、エチルアセテート（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水（４×２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／エチルアセテート１：４）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（メチルカルバモイル）フェニル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｎ－メチル－４－（８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル７－［４－（メチルカルバモイル）フェニル］－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－１２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合物。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、粗Ｎ－メチル－４－（８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、粗）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
４－［１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド：４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（５１．１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４１．６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６．２ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ－メチル－４－（８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、一晩室温で撹拌し、エチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、塩酸（２×２０ｍＬ、水溶液１ｍｏｌ／Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18 Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～７０％Ｂ）で精製して、４－［１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－８－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（７３．８ｍｇ、収率６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７１４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７９－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３２－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例２２
４－（８－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４３）
Figure 2022534501000066
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート：４０ｍＬのバイアルに、亜鉛粉末（４６８ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ジブロモエタン（２６．９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、窒素雰囲気下において入れた。混合物を６０℃まで加熱した。クロロトリメチルシラン（１５．５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却した。４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。温度を室温まで自然に上昇させ、一晩室温で撹拌した。Ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウムアセタート（３２．１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６８．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を一晩室温で窒素雰囲気下において撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテート：ヘキサン（１：１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート：４０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アニソール（１０ｍＬ）及びアルミニウムクロリド（３０４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。溶液は室温で一晩撹拌した。混合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２４９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、トリメチルアミン（２３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテート：ヘキサン（１：１）で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート：４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１３２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ピリジン（１９５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（１７８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、一晩６０℃でＯ2雰囲気下において撹拌した。混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテートで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］+。
４－（３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノベンジル）－４－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、４－（３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（９８．０ｍｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ－ＣＦ3ＣＯＯＨ＋Ｈ］+
４－（８－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド：４０ｍＬのバイアルに、４－（３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（６３．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（３２．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４．２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。溶液を室温で一晩撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の勾配条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％ＮＨ3．Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４２％Ｂ～６２％Ｂ）を用いて精製して、４－（８－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－（４－シアノベンジル）－５－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－４（５Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（２０．０ｍｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例２３
４－［（１１Ｒ＊）－５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（７１）及び４－［（１１Ｓ＊）－５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（７２）
Figure 2022534501000067
２－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－４－カルボキサミド：１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－カルボン酸（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３．４３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１３．１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．２１ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｇ、１３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。混合物を４時間室温で撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、２－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（９．６０ｇ、収率６２％）を灰白色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］+。
５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド：２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－４－カルボキサミド（９．６０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（８．５３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．２０当量、テトラヒドロフラン中５０％）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．１４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．２００当量）、炭酸カリウム（１１．７ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩１１０℃で窒素雰囲気下において撹拌し、反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテートで溶出させて、５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド（６．９０ｇ、収率８９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７５［Ｍ＋Ｈ］+ 。
５－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルイソニコチンアミド：２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド（６．００ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルスルホキシド（６０．０ｍＬ）、４－ブロモピラゾール（３．５４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び炭酸カリウム（９．０７ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温にて入れた。混合物を一晩８０°Ｃで撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、５－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルイソニコチンアミド（３．６４ｇ、収率４１％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］+ 。
３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、５－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－メチルイソニコチンアミド（３．６４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェナントロリン（ｐｈｅｎ）（１．３１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ナトリウムエトキシド（３．０９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、５．００当量）、ヨウ化第一銅（０．６９０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩１１０℃で酸素雰囲気下において撹拌し、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチルアセテートで溶出させて、３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－７－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（１．５０ｇ、収率４１％）を灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］+ 。
５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（１３），３，５，９，１１－ペンタエン－８－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（１３），３，５，９，１１－ペンタエン－８－オン（１．５０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ベンジル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３２０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（０．１８０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（２．３９ｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を入れた。混合物を一晩４０℃で窒素雰囲気下において撹拌し、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：エチルアセテート（１：１）で溶出させて、５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（１３），３，５，９，１１－ペンタエン－８－オン（９５０ｍｇ、収率６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］+ 。
５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（１３），３，５，９，１１－ペンタエン－８－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（１３），３，５，９，１１－ペンタエン－８－オン（３５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｇ）、及び酢酸（２．５ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を、一晩７０℃で、３ａｔｍの水素雰囲気下において撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウムでｐＨ８まで酸性化した。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２５０ｍｇ、粗）を、灰白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２５０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１７０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１７３ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。混合物を一晩室温で撹拌し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート＝１：１）によって精製して、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２００ｍｇ、収率５２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］+ 。
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：４０ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリフルオロアセトアルデヒド（５ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩８０℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート＝１：１）によって精製して、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１３５ｍｇ、収率８３％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］+ 。
５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－７－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン：１００ｍＬの丸底フラスコに、５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－８－オン（１３５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸（５１．９ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（９５．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（６２．６ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を室温にて入れた。混合物を一晩６０℃で酸素雰囲気下において撹拌し、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：エチルアセテート（１：１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ3－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：１４分で５０％Ｂ～５０％Ｂ）で精製して、２つの鏡像異性体を得た。
第１の鏡像異性体：４－［（１１Ｒ*）－５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（７１）（１６．２ｍｇ、収率１０％、第１のピーク）、白色の固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］+，１００％ｅｅ。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８０－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
第２の鏡像異性体：４－［（１１Ｓ*）－５－ベンジル－１２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－８－オキソ－２，３，７，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，６］］トリデカ－１（９），３，５－トリエン－７－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（７２）（２４．２ｍｇ、収率１４％、第２のピーク）、白色の固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］+，１００％ｅｅ。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８０－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４
中間体ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレートの代替合成
Figure 2022534501000068
４－（４－メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン：３－フルオロピリジン－４－カルボン酸（１００ｇ、０．７０８ｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ、０．０２５８ｍｏｌ、０．０４当量）をジクロロメタン（１．００Ｌ）に加え、オキサリルクロリド（１３５ｇ、１．０６ｍｏｌ、１．５０当量）を室温でゆっくりと滴下した。溶液を２時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、アシルクロリドを得た。２Ｈ－ピラゾール－３－アミン（７６．６ｇ、０．９２１ｍｏｌ、１．３０当量）及び炭酸セシウム（４６２ｇ、１．４１ｍｏｌ、２．００当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．００Ｌ）に加えた。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．００Ｌ）中に懸濁されたアシルクロリドを、分割して４０℃未満で加えた。溶液を１時間室温で撹拌し、更に１時間８０～９０℃で撹拌した。炭酸セシウム（２３１ｇ、０．７０８ｍｏｌ、１．００当量）を混合物に加え、混合物を１時間１００～１０５℃で撹拌した。炭酸セシウムの別のバッチ（２３１ｇ、７０８ｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を更に５時間１００～１０５℃で撹拌した。次いで、混合物を６０℃まで冷却し、次のステップで直接使用した。４－メトキシベンジルクロリド（６６．１ｇ、０．４２２ｍｏｌ、０．６０当量）、炭酸セシウム（１１５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を、混合物に加えた。溶液を０．５時間６０℃で撹拌し、更に２時間室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエチルアセテート（３Ｌ）中に溶解し、水（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をエチルアセテートで洗浄し、乾燥させて、生成物４－（４－メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（４０ｇ、収率１９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
４－（４－メトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オンアセテート：２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、４－（４－メトキシベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（１０４ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１．２０Ｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２３．８ｇ）を入れた。溶液を、３ａｔｍのＨ2下において室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－メトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オンアセテート（１３０ｇ、粗）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］+
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート：２Ｌの丸底フラスコに、４－（４－メトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オンアセテート（１３０ｇ、０．４１９ｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１．３０Ｌ）、トリエチルアミン（１２６ｇ、１．２４ｍｏｌ、２．９７当量）を入れ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１００ｇ、０．４５８ｍｏｌ、１．０９当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を水（１Ｌ）、及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ＰＥ：Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ、１：１）で洗浄した。固体を、濾過によって回収して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（１１６ｇ、収率６７％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート：２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（１１６ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２０Ｌ）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（５０．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃にて入れた。溶液を１時間室温で撹拌し、反応を水（６Ｌ）で撹拌しながらクエンチした。固体を、濾過によって回収し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－４－（４－メトキシベンジル）－５－オキソ－５，６，７，９－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリド［４，３－ｅ］ピリミジン－８（４Ｈ）－カルボキシレート（１２０ｇ、８７％））を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
実施例２５
化合物１４、１５、１９～２３、２６～２８、３０、３１、３３、３４、３６～４２、４４～７０、７３～９１の合成
表Ａに提供される化合物１４、１５、１９～２３、２６～２８、３０、３１、３３、３４、３６～４２、４４～７０、７３～９１については、当業者に既知の方法及び条件を用いて、実施例１～２４の中間体及び／又はプロトコルを使用して合成した。
Figure 2022534501000069
Figure 2022534501000070
Figure 2022534501000071
Figure 2022534501000072
Figure 2022534501000073
Figure 2022534501000074
Figure 2022534501000075
Figure 2022534501000076
Figure 2022534501000077
Figure 2022534501000078
Figure 2022534501000079
Figure 2022534501000080
Figure 2022534501000081
Figure 2022534501000082
Figure 2022534501000083
Figure 2022534501000084
Figure 2022534501000085
Figure 2022534501000086
Figure 2022534501000087
Figure 2022534501000088
Figure 2022534501000089
 実施例２６
化合物９２～１１２の合成
表Ｂに提供される化合物９２～１１２については、当業者に既知の方法及び条件を用いて、実施例１～２４の中間体及び／又はプロトコルを使用して得ることができる。
Figure 2022534501000090
Figure 2022534501000091
Figure 2022534501000092
 実施例Ａ
ＨｅｐＧ２．１１７細胞を用いたＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ
以下のアッセイ手順は、Ｔｅｔ－ｏｆｆプロモータの制御下で安定して組み込まれた遺伝子型Ｄ ＨＢＶゲノムを保有するＨｅｐＧ２．１１７細胞、及びエンドポイントとして細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ定量化を使用する、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。細胞生存率はＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。
０日目に、ＨｅｐＧ２．１１７細胞（１μｇ／ｍＬの最終濃度で培地中に存在するドキシサイクリンを用いた通常の細胞培養に維持される）を、ｐｇＲＮＡの転写及び後のＨＢＶ粒子の形成を誘導するために、ドキシサイクリンなしの培地において、２．０×１０4細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で９６ウェルプレート（透明な底の白）に播種した。細胞を３７℃及び５％ＣＯ2でインキュベートした。
１日目に培地を各ウェルから除去し、試験品を、ドキシサイクリンなしの培養培地に希釈し、１００μＬを細胞培養ウェル（９つの濃度、４倍希釈）に添加した。各プレートについて、６つの未処理（単にＤＭＳＯ）ウェルが含まれた。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。各プレートを２つ組で調製した（ＨＢＶ ＤＮＡ抽出用に１つ、ＡＴＰｌｉｔｅ測定用に１つ）。細胞を３７℃及び５％ＣＯ2で３日間インキュベートした。
４日目に、ＡＴＰｌｉｔｅを使用して細胞生存率を評価し、細胞溶解物を、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出及び後のｑＰＣＲによる定量化のために調製した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化
各ウェルから培地を除去し、Ｈ2Ｏ中の１００μＬの０．３３％ＮＰ－４０を各ウェルに添加した。プレートを密封し、４℃で５分間インキュベートし、激しくボルテックスし、短時間遠心分離した。次に、各ウェルのＰＣＲプレート中の６５μＬのＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ抽出溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）に３５μＬの溶解物を添加した。ＰＣＲプレートを６５℃で６分間、９８℃で２分間インキュベートし、最後に４℃に冷却した。次いで、ＣＦＸ９６装置（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＳＳＯＡｄｖａｎｃｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用して、表１に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いてｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で３分間、続いて９５℃で１０秒間及び６０℃で３０秒間の４０サイクルからなった。
Figure 2022534501000093
ＤＮＡ標準を、１０＾２～１０＾８コピー／入力（すなわち４μＬあたり）の範囲の濃度でアンプリコンに対応するＩＤＴ ｇＢｌｏｃｋを希釈することにより調製し、Ｃｑ値対ＨＢＶ ＤＮＡ標準濃度をプロットすることにより標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から内挿することによって決定した。
細胞生存率
他のプレートを使用して、製造業者のマニュアルに従ってＡＴＰｌｉｔｅにより細胞生存率を定量化した。簡潔に述べると、５０μＬの細胞溶解溶液を培養プレートに添加し、５分間振盪させ、続いて各ウェルに５０μＬの基質を添加し、更に振盪させた。プレートを室温で１０分間インキュベートし、続いて発光シグナルをＶａｒｉｏＳｋａｎ Ｌｕｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）プレートリーダーで測定した。
データ分析
細胞生存率を以下のように計算した：％細胞生存率＝（試験試料の発光値）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均発光値）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。このアッセイの優れた動的ウィンドウにより、エンテカビルに対する正規化は必要ではなかった。ＣＣ50、ＥＣ50、及びＥＣ90値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。
表２に記載されるように、式（Ｉ）の化合物はＨＢＶに対して活性であり、「Ａ」は、ＥＣ50≦１００ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ50＞１００ｎＭ及び≦５００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ50＞５００ｎＭ及び≦５０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ50＞５０００ｎＭを示す。細胞生存率評価は、有効な抗ウイルス濃度と細胞傷害性化合物濃度との間の、大きなウインドウを示した。
Figure 2022534501000094
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (127)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2022534501000095
     （式中：
    ｎは、０又は１であり；
    Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
    Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ2及びＲ3は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ8は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、非置換Ｃ2~4アルキニル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたＮ－アミド、任意に置換されたＮ－スルホンアミド、－ＮＲ10Ｒ11、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13からなる群から選択され；
    Ｒ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換された単環式Ｃ4~6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ10及びＲ12は、独立して、水素又は非置換Ｃ1~4アルキルであり；
    Ｒ11及びＲ13は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；又は、
    Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ12及びＲ13は、Ｒ12及びＲ13が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ3及びＲ5は、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し；並びに、
    Ｘ1は、Ｎ又はＣＲ14であり、Ｒ14は、水素、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、置換Ｃ1~4アルキル、又は任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり、前記置換Ｃ1~4アルキルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ1~4アルコキシからなる群から選択された置換基で１回以上置換されている）。
  2. ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚ1が、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｚ1が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｚ1が、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項２に記載の化合物。
  6. ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、任意に置換されたアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、任意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ1が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ1が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ1が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ1が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ1が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ1が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ1が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｎが０であり、Ｒ1が
    Figure 2022534501000096
     であり、式中、環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ1が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロアリールである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
  24. 環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、請求項１９に記載の化合物。
  25. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロシクリルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 環Ａ1が、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ2が、水素である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ2が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ2が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ2が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ2が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ2が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ3が、水素である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ3が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ3が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ3が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ3が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ3が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ2及びＲ3が、Ｒ2及びＲ3が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ4が、水素である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ4が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ4が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ4が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ4が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項４４に記載の化合物。
  46. Ｒ4が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ5が、水素である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ5が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ5が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ5が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ5が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ5が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ4及びＲ5が、Ｒ4及びＲ5が結合した炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３～６員単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ2及びＲ4が、Ｒ2及びＲ4が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～２７、３４～３９、又は４７～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ3及びＲ5が、Ｒ3及びＲ5が各々結合した炭素と一緒に、任意に単環式Ｃ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５～７員単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３３又は４１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ6が、水素である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ6が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ6が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ7が、水素である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ7が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ7が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ6及びＲ7が、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ6及びＲ7が、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素と一緒に、任意に置換されたオキセタン又は任意に置換されたチエタンを形成する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｘ1が、Ｎである、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｘ1が、ＣＲ14である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ14が、水素である、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｒ14が、シアノである、請求項６５に記載の化合物。
  68. Ｒ14が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
  69. Ｒ14が、置換Ｃ1~4アルキルである、請求項６５に記載の化合物。
  70. Ｒ14が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項６５に記載の化合物。
  71. Ｒ8が、水素である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ8が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ8が、非置換Ｃ2~4アルケニル又は非置換Ｃ2~4アルキニルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ8が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ8が、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたシクロアルケニルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ8が、任意に置換されたアリールである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ8が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ8が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ8が、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）又は任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ8が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ8が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ8が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ8が、任意に置換されたＮ－アミドである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ8が、任意に置換されたＮ－スルホンアミドである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ8が、－ＮＲ10Ｒ11である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ10が、水素である、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｒ10が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項８５に記載の化合物。
  88. Ｒ11が、水素である、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ11が、非置換Ｃ1~4アルキル又は非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ11が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ11が、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ10及びＲ11が、Ｒ10及びＲ11が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項８５に記載の化合物。
  93. Ｒ8が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ12が、水素である、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｒ12が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項９３に記載の化合物。
  96. Ｒ13が、水素である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ13が、非置換Ｃ1~4アルキル又は非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ13が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ13が、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項９３～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ12及びＲ13が、Ｒ12及びＲ13が結合した窒素と一緒に、任意に置換された４～８員単環式ヘテロシクリル、任意に置換された８～１３員縮合二環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７～１３員スピロ二環式ヘテロシクリルを形成する、請求項９３に記載の化合物。
  101. Ｒ9が、水素である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ9が、非置換Ｃ1~4アルキルである、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ9が、任意に置換された単環式Ｃ4~6シクロアルキルである、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ9が、任意に置換されたアリールである、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ9が、非置換フェニル又は置換フェニルである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Ｒ9が置換フェニルであり、前記フェニルが、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、及び非置換Ｓ－スルホンアミドからなる群から選択された１つ以上の置換基で置換されている、請求項１０５に記載の化合物。
  107. Ｒ9が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ｒ9が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ9が、非置換単環式ヘテロシクリル又は置換単環式ヘテロシクリルである、請求項１０８に記載の化合物。
  110. Ｒ9が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ9が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ9が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  113. 前記化合物が、
    Figure 2022534501000097
    Figure 2022534501000098
    Figure 2022534501000099
    Figure 2022534501000100
    Figure 2022534501000101
    Figure 2022534501000102
    Figure 2022534501000103
    Figure 2022534501000104
    Figure 2022534501000105
    Figure 2022534501000106
    Figure 2022534501000107
    Figure 2022534501000108
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
  114. 前記化合物が、
    Figure 2022534501000109
    Figure 2022534501000110
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
  115. 有効量の請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。
  116. Ｂ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  117. Ｄ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  118. 前記使用が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される、追加の薬剤の使用を更に含む、請求項１１６又は１１７に記載の使用。
  119. 前記追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビル、アラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項１１８に記載の使用。
  120. Ｂ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  121. Ｄ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  122. 前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用することができる、請求項１２０又は１２１に記載の化合物。
  123. 前記追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビル、アラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 対象におけるＢ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｂ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  125. 対象におけるＤ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の請求項１～１１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｄ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  126. インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項１２４又は１２５に記載の方法。
  127. 前記追加の薬剤が、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビル、アラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルからなる群から選択される、請求項１２６に記載の方法。
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