TWI838537B - 雜環化合物 - Google Patents

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TWI838537B TW109118959A TW109118959A TWI838537B TW I838537 B TWI838537 B TW I838537B TW 109118959 A TW109118959 A TW 109118959A TW 109118959 A TW109118959 A TW 109118959A TW I838537 B TWI838537 B TW I838537B
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Abstract

本文提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、包含本文所闡述化合物(包含本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文亦提供使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療疾病及/或病狀之方法。

Description

雜環化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫學之領域。本文揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、包含本文所闡述化合物(包含本文所闡述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文亦揭示使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。
B型肝炎病毒(HBV)係DNA病毒及嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae )成員。HBV在全世界感染300百萬人以上，且係肝癌及諸如慢性肝炎、肝硬化及肝細胞癌等肝病之致病因子。儘管已批準用於藉由加強免疫系統或減緩HBV病毒複製來治療HBV之藥物，但HBV仍成問題，此乃因每一所批準藥物具有一定缺點。
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文所揭示之一些實施例係關於可含有有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
本文所闡述之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包含向鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於抑制HBV及/或HDV之複製之方法，其可包含使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於抑制HBV及/或HDV之複製。
下文更詳細地闡述該等其他實施例。
與任何優先申請案之引用性併入
在(例如)申請案資料表或請求中與本申請案一起提出申請之鑑別國外或國內優先權聲明之任何及所有申請案根據37 CFR 1.57以及條例4.18及20.6以引用方式併入本文中，該等申請案包含2019年6月6日提出申請之美國臨時申請案第62/858236號。
HBV係具有約3.2千鹼基(kb)對之部分雙鏈性圓形DNA，且分成8個基因型(A至H)。已極詳細地研究了HBV複製路徑。T.J. Liang, Hepatology (2009) 49(5，增刊):S13-S21。複製之一部分包含形成共價閉環(cccDNA)形式。cccDNA之存在會使宿主生物體之整個生命中產生病毒再現風險。HBV載體可傳播疾病許多年。估計有300百萬人患有B型肝炎病毒感染，且估計在全世界每年有超過750,000人死於B型肝炎。另外，免疫抑制個體或經受化學療法之個體尤其處於發生HBV感染再活化之風險下。HBV可為急性及/或慢性的。急性HBV感染可為無症狀性或呈現症狀性急性肝炎。
HBV可由血液、精液及/或另一體液傳播。此可經由直接血液至血液接觸、無預防措施之性交、針頭共用及在分娩過程期間自經感染母親至其嬰兒之途徑發生。HBV表面抗原(HBsAg)最通常用於篩選此感染之存在。當前可用之藥劑不能治癒HBV及/或HDV感染。而是，該等藥劑抑制病毒複製。
D型肝炎病毒(HDV)係DNA病毒，其亦屬嗜肝DNA病毒科。HDV僅可在HBV存在下傳播。HDV傳播途徑類似於HBV之途徑。HDV傳播可經由與HBV同時感染(共感染)或與慢性B型肝炎或B型肝炎帶病原體狀態一起(重複感染)發生。與HDV重複感染及共感染二者皆產生較單獨HBV感染更為嚴重之併發症。該等併發症包含：在急性感染中經歷肝衰竭之可能性較大；及可快速進展至肝硬化；以及在慢性感染中發生肝癌之風險有所增加。D型肝炎與B型肝炎之組合在所有肝炎感染中具有最高致死率(20%)。當前尚無用於D型肝炎之治癒法或疫苗。定義
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另外陳述，否則本文所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。除非另外陳述，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此部分中之定義為準。
只要基團闡述為「視情況經取代」，則該基團可未經取代或經一或多個指示取代基取代。同樣，在基團闡述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個指示取代基。若未指示取代基，則意指所指示之「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之基團取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、(雜環基)烷基、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、硝基、疊氮基、矽基、硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、三鹵代甲磺醯基、三鹵代甲烷磺醯胺基、胺基、單取代之胺基及二取代之胺基。
如本文中所使用，「Ca 至Cb 」 (其中「a」及「b」係整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子之數量或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子之數量。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」 (包含「a」及「b」)個碳原子。因此，舉例而言，「C1 至C4 烷基」基團係指具有1至4個碳之所有烷基，亦即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-、(CH3 )2 CHCH2 -及(CH3 )3 C-。若未針對烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基指定「a」及「b」，則假設使用該等定義中所闡述之最寬範圍。
如本文中所使用，「烷基」係指包括完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基團之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(只要其在本文中出現，則數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍中之每一整數；舉例而言，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包含20個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小之烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳烷基。化合物之烷基可指定為「C1 -C4 烷基」或類似標識。僅舉例而言，「C1 -C4 烷基」指示在烷基鏈中存在1至4個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包含(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「烯基」係指直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可有所變化。舉例而言，烯基可為C2-4 烯基、C2-6 烯基或C2-8 烯基。烯基之實例包含聯烯基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「炔基」係指直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之長度可有所變化。舉例而言，炔基可為C2-4 炔基、C2-6 炔基或C2-8 炔基。炔基之實例包含乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單-或多環烴環系統。在由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子或在環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包含(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文中所使用，「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單-或多環烴環系統；但是，若存在一個以上，則雙鍵不可貫穿所有環形成完全電子移位之π電子系統(否則該基團可為如本文所定義之「芳基」)。在構成兩個或更多個環時，該等環可以稠合方式連結在一起。環烯基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「芳基」係指貫穿所有環具有完全電子移位之π電子系統的碳環(全碳)單環或多環芳香族環系統(包含稠合環系統，其中兩個碳環共用化學鍵)。芳基中之碳原子數可有所變化。舉例而言，芳基可為C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基或C6 芳基。芳基之實例包含(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1至5個雜原子) (亦即除碳外之元素，包含(但不限於)氮、氧及硫)之單環、二環及三環芳香族環系統(具有完全電子移位之π電子系統之環系統)。雜芳基之環原子數可有所變化。舉例而言，雜芳基可含有4至14個環原子、5至10個環原子或5至6個環原子。另外，術語「雜芳基」包含稠合環系統，其中兩個環(例如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包含(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶呤、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜環基」係指其中碳原子以及1至5個雜原子構成環系統之單環、雙環及三環系統。雜環可視情況含有一或多個以一定方式定位、然而完全去局域化之π電子系統不出現在所有環中之不飽和鍵。雜環基之環原子數可有所變化。舉例而言，雜環基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。雜原子係除碳外之元素，包含(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫代羰基官能基以使該定義包含側氧基系統及硫代系統，例如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。在由兩個或更多個環構成時，該等環可以稠合方式結合在一起。另外，可四級銨化雜環基中之任何氮。雜環基可未經取代或經取代。該等「雜環基」之實例包含(但不限於) 1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-噁噻嗪、1,3-氧硫㖦、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫代巴比妥酸、二側氧基六氫吡嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、六氫吡啶N -氧化物、六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡咯酮、吡咯啶酮、4-六氫吡啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫硫吡喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文中所使用，「芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連結之芳基。芳基(烷基)之低碳伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於)苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由低碳伸烷基連結之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於) 2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「(雜環基)烷基」係指作為取代基經由低碳伸烷基連結之雜環基。雜環基(烷基)之低碳伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包含(但不限於)四氫-2H-吡喃-4-基(甲基)、六氫吡啶-4-基(乙基)、六氫吡啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
「低碳伸烷基」係直鏈-CH2 -系鏈基團，從而形成經由其末端碳原子連結分子片段之鍵。實例包含(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。可藉由以下方式來取代低碳伸烷基：使用在「視情況經取代」之定義下列示之取代基代替低碳伸烷基之一或多個氫，及/或使用環烷基(例如及)或單環雜環基(例如及)取代同一碳上之兩個氫。
如本文中所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R係如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性清單係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苯甲醯氧基。烷氧基可未經取代或經取代。
如本文中所使用，「醯基」係指作為取代基經由羰基連結之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包含甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「羥基烷基」係指一或多個氫原子由羥基代替之烷基。實例性羥基烷基包含(但不限於) 2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「烷氧基烷基」係指一或多個氫原子由烷氧基代替之烷基。實例性烷氧基烷基包含(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基及乙氧基乙基。烷氧基烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「鹵代烷基」係指一或多個氫原子由鹵素代替之烷基(例如單鹵代烷基、二鹵代烷基及三鹵代烷基)。該等基團包含(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵代烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「鹵代烷氧基」係指一或多個氫原子由鹵素代替之O-烷基(例如單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基及三鹵代烷氧基)。該等基團包含(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可經取代或未經取代。
「亞氧硫基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。亞氧硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與針對亞氧硫基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO2 R」基團，其中R可與針對亞氧硫基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與針對O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與針對O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵基甲磺醯基」係指「X3 CSO2 -」基團，其中每一X係鹵素。
「三鹵代甲烷磺醯胺基」係指「X3 CS(O)2 N(RA )-」基團，其中每一X皆係鹵素，且RA 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
本文所用之術語「胺基」係指-NH2 基團。
本文所用之術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
本文所用之術語「疊氮基」係指-N3 基團。
「異氰酸基」係指「-NCO」基團。
「硫氰酸基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指「-SH」基團。
「羰基」係指C=O基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
本文所用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7行之放射穩定原子中之任一者，例如氟、氯、溴及碘。
在未指定取代基(例如鹵代烷基)之數量時，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵代烷基」可包含一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例，「C1 -C3 烷氧基苯基」可包含一或多個含有1、2或3個原子之相同或不同烷氧基。
如本文中所使用，除非另外指明，否則任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫皆係根據其常用用法、公認縮寫或IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (參見Biochem. 11:942-944 (1972))。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質之化合物的鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應來獲得，該等無機酸係(例如)氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸(例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽來獲得，該等鹽係(例如)銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺；及與諸如精胺酸及離胺酸等胺基酸之鹽。
除非另外明確陳述，否則此申請案中、尤其隨附申請專利範圍所使用之術語及片語及其變化形式應理解為具有開放性而非限制性。作為前述內容之實例，術語「包含(including)」應解讀為意指「包含而不限於(including, without limitation)」、「包含但不限於(including but not limited to)」或諸如此類；本文所用之術語「包括」與「包含」、「含有」或「特徵在於」同義，且具有囊括性或開放性而不排除其他未列舉要素或方法步驟；術語「具有」應詮釋為「至少具有」；術語「包含(includes)」應詮釋為「包含但不限於(includes but is not limited to)」；術語「實例」用於提供所論述物項之實例性例項而非其窮盡性或限制性清單。另外，術語「包括」應詮釋為與片語「至少具有」或「至少包含」具有相同含義。在用於化合物或組合物背景中時，術語「包括」意指該化合物或組合物至少包含所列舉特徵或組分，但亦可包含其他特徵或組分。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可在適於上下文及/或應用時自複數轉變成單數及/或自單數轉變成複數。為清晰起見，可明確地陳述各種單數/複數置換。不定冠詞「一個(a或an)」不排除複數個。
應理解，在本文所闡述具有一或多個對掌性中心之任一化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則每一中心可獨立地為(R)-構形或(S)-構形或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構體純、富含對映異構體、外消旋混合物、非對映異構體純、富含非對映異構體或立體異構體混合物。另外，應理解，在本文所闡述具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體之雙鍵之任一化合物中，每一雙鍵可獨立地係其E或Z混合物。同樣，應理解，在所闡述之任一化合物中，亦意欲包含所有互變異構體形式。
應理解，倘若本文所揭示化合物具有未填充之化合價，則使用氫或其同位素(例如氫-1 (氕)及氫-2 (氘))來填充該等化合價。
應理解，本文所闡述之化合物可經同位素標記。使用同位素(例如氘)進行取代可提供源於更強代謝穩定性之某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或降低劑量需求。如化合物結構中所表示之每一化學元素可包含該元素之任一同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在化合物之可存在氫原子之任一位置處，氫原子可為氫之任一同位素，包含(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非上下文另外明確指明，否則本文對化合物之提及涵蓋所有潛在的同位素形式。
在提供一系列值時，應理解上限及下限以及該範圍之上限與下限間之每一中間值涵蓋於實施例內。化合物
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：(I) 其中：n可為0或1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵代烷基；R8 可為氫、鹵素或未經取代之C1-4 烷基；R9 可選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)、-NR10 R11 及-C(=O)NR12 R13 ，其中在C1-4 烷基經取代時，經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基組成之群之取代基取代；R10 及R12 可獨立地係氫或未經取代之C1-4 烷基；R11 及R13 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)，其中在C1-4 烷基經取代時，經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基組成之群之取代基取代；或R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R12 及R13 可與R12 及R13 所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R2 及R3 可與R2 及R3 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R2 及R4 可與R2 及R4 各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R3 及R5 可與R3 及R5 各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之環氧丙烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且X1 可為O (氧)或NR14 ，其中R14 可為氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
本文所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：n可為0或1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R2 及R3 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R4 及R5 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)；R6 及R7 可獨立地選自氫、未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵代烷基；R8 可為氫、鹵素或未經取代之C1-4 烷基；R9 可選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)、-NR10 R11 及-C(=O)NR12 R13 ，其中在C1-4 烷基經取代時，經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基組成之群之取代基取代；R10 及R12 可獨立地係氫或未經取代之C1-4 烷基；R11 及R13 可獨立地選自氫、視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)，其中在C1-4 烷基經取代時，經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基組成之群之取代基取代；或R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R12 及R13 可與R12 及R13 所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R2 及R3 可與R2 及R3 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R2 及R4 可與R2 及R4 各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R3 及R5 可與R3 及R5 各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7 環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R6 及R7 可與R6 及R7 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基、視情況經取代之環氧丙烷或視情況經取代之硫雜環丁烷；且X1 可為O (氧)或NR14 ，其中R14 可為氫、未經取代之C1-4 烷基、未經取代之C1-4 鹵代烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。
如本文所闡述，各種部分可存在於Z1 及R1 中。在一些實施例中，n可為0；且R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)，從而式(I)及其醫藥上可接受之鹽可為式(Ia)或其醫藥上可接受之鹽。在其他實施例中，n可為1；Z1 可為-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-；且R1 可選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。如本文所展示，在Z1 係-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-時，式(I)可分別為式(Ib)、(Ic)或(Id)或其醫藥上可接受之鹽。如本文所闡述，n可為0且R1 可為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。n為0且R1 係視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基之一實例係，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜芳基或視情況經取代之雙環雜環基，從而式(I)及其醫藥上可接受之鹽可為式(Ie)或其醫藥上可接受之鹽。(Ia)(Ib)(Ic)(Id)(Ie)。
若干環狀部分可存在於R1 中。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之芳香族碳環部分，例如視情況經取代之芳基。舉例而言，R1 可為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 可為未經取代之苯基。在其他實施例中，R1 可為經取代苯基。在R1 係經取代苯基時，苯基可經單取代。單取代苯基可為對取代苯基、間取代苯基或鄰取代苯基。經取代苯基可由多個部分取代，例如取代2、3或4次或更多次。在一些實施例中，R1 可為二取代苯基。在存在一個以上部分時，該等部分可相同或不同部分可不同。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之萘基。
如本文所闡述，R1 可為包含一或多個環雜原子之單環或多環(例如雙環)部分。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之雜芳基。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之單環雜芳基。舉例而言，R1 可為未經取代或經取代之單環5員或未經取代或經取代之單環6員單環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之雙環雜芳基。實例性雙環雜芳基包含(但不限於)未經取代或經取代之9員或未經取代或經取代之10員雜芳基。雜芳基可包含一或多個雜原子，例如N (氮)、O (氧)及/或S (硫)。
在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之雜環基。雜環基可為單環雜環基或雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可為未經取代或經取代之單環雜環基，例如未經取代或經取代之5員或未經取代或經取代之6員單環雜環基。在其他實施例中，R1 可為未經取代或經取代之雙環雜環基，例如未經取代或經取代之9員或未經取代或經取代之10員雜環基。可存在於R1 之雜環基中之雜原子之數量及類型可有所變化。舉例而言，1、2、3個或3個以上雜原子(例如N (氮)、O (氧)及/或S (硫))可存在於R1 之雜環基中。
在一些實施例中，n可為0；且R1 可為，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜芳基。在其他實施例中，R1 可為，其中環A1 可為視情況經取代之雙環雜環基。在一些實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜芳基。在其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜芳基。在再其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮9員雙環雜環基。在其他實施例中，環A1 可為視情況經取代之含氮10員雙環雜環基。
在一些實施例中，R1 可為含氮雙環雜芳基或含氮雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可選自未經取代或經取代之[5,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[6,6]雙環雜芳基、未經取代或經取代之[5,5]雙環雜環基、未經取代或經取代之[5,6]雙環雜環基、未經取代或經取代之[6,5]雙環雜環基及未經取代或經取代之[6,6]雙環雜環基。在一些實施例中，R1 可具有一般結構，其中環Y2 指示至式(I)之其他部分之連接點；且其中環Y1 及環Y2 可獨立地選自苯基、呋喃、呋呫、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、咪唑、吡唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3,4-四嗪、2H-1,2-噁嗪、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡唑啉、吡唑啶及硫嗎啉，其中環Y1 及環Y2 可各自視情況經取代。在一些實施例中，環Y1 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在一些實施例中，環Y2 可選自視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶、視情況經取代之噠嗪、視情況經取代之嘧啶、視情況經取代之吡嗪、視情況經取代之1,2,3-三嗪、視情況經取代之1,2,4-三嗪及視情況經取代之1,2,3,4-四嗪。在其他實施例中，環Y2 可選自視情況經取代之呋喃、視情況經取代之噻吩、視情況經取代之吡咯、視情況經取代之噁唑、視情況經取代之噻唑、視情況經取代之咪唑、視情況經取代之吡唑、視情況經取代之異噁唑及視情況經取代之異噻唑。
本文針對R1 所闡述之各種環狀基團可經由C1-4 烷基連接體連接。在一些實施例中，R1 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)，例如未經取代或經取代之苄基。在其他實施例中，R1 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在再其他實施例中，R1 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。雜芳基及雜環基之實例闡述於本文中，且包含先前段落之彼等基團。如本文所闡述，連接體可包含1至4個碳。芳基(C1-4 烷基)、雜芳基(C1-4 烷基)及雜環基(C1-4 烷基)之芳基、雜芳基、雜環基及C1-4 烷基可各自未經取代或未經取代。在C1-4 烷基連接體經取代時，一或多個氫可經某一部分(例如在「視情況經取代」之定義中所提供者)代替，及/或兩個或更多個氫可與該等氫所連接之碳一起形成視情況經取代之C3-4 環烷基或視情況經取代之3-、4-或5員雜環基。在一些實施例中，芳基(C1-4 烷基)、雜芳基(C1-4 烷基)及雜環基(C1-4 烷基)之C1-4 烷基連接體可經一或多個選自以下之部分取代：鹵素(例如F)、氰基、C1-2 鹵代烷基(例如CF3 )、OH、未經取代之C1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )。在一些實施例中，R1 之C1-4 烷基連接體可為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、、、、或。
如本文所闡述，R1 基團可未經取代或經取代。在R1 經取代時，各種取代基可存在於本文所闡述之R1 基團上。在一些實施例中，R1 可經一或多個選自以下之取代基取代：氘、鹵素(例如F、Cl及/或Br)、氰基、未經取代之C1-6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或具支鏈)及己基(直鏈或具支鏈))、未經取代之C1-6 鹵代烷基(例如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CHClF、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 )、未經取代之C1-6 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之醯基(例如-C(=O)-C1-4 烷基)、未經取代之C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )、未經取代之磺醯基(例如-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(C1-4 烷基)及-S(=O)2 N(C1-4 烷基)2 )、未經取代之胺基、單取代胺(例如經單烷基取代之胺)及二取代胺(例如經二烷基取代之胺)。
實例性R1 基團包含(但不限於)以下各項： 及其中該等部分中之每一者可未經取代或經取代。經取代R1 基團之實例包含 及。
在一些實施例中，X1 可為O (氧)。在其他實施例中，X1 可為NH。在再其他實施例中，X1 可為NR14 ，其中R14 可為未經取代之C1-4 烷基或未經取代之C1-4 鹵代烷基。適宜之未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵代烷基提供於本文中，且包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在再其他實施例中，X1 可為NR14 ，其中R14 可為視情況經取代之芳基(例如未經取代或經取代之苯基)或視情況經取代之芳基(C1-4 烷基) (例如未經取代或經取代之苄基)。
如本文所提供，氫及非氫部分二者皆可存在於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之所展示6員環上。在一些實施例中，R2 可為氫。在其他實施例中，R2 可為未經取代之C1-4 烷基。在再其他實施例中，R2 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基。舉例而言，R2 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在其他實施例中，R2 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R2 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。實例性R2 基團包含(但不限於)視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5-或6員單環雜環基)。
如本文所闡述之氫及非氫部分亦可存在於R3 中。在一些實施例中，R3 可為氫。在其他實施例中，R3 可為未經取代之C1-4 烷基，例如本文所闡述者。在再其他實施例中，R3 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基，例如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R3 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R3 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基或視情況經取代之單環雜環基。在其他實施例中，R2 及R3 可與R2 及R3 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。舉例而言，R2 及R3 可與R2 及R3 所連接之碳一起形成視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環丁基、視情況經取代之環戊基、視情況經取代之環己基、視情況經取代之環氧丙烷、視情況經取代之硫雜環丁烷、視情況經取代之硫雜環丁烷氧化物或視情況經取代之硫雜環丁烷二氧化物。
R4 及R5 中之每一者可獨立地係氫或選自本文所闡述之非氫部分。在一些實施例中，R4 可為氫。在其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在再其他實施例中，R4 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基。實例性之未經取代之C1-4 鹵代烷基闡述於本文中，且包含-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在其他實施例中，R4 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。在一些實施例中，R4 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。舉例而言，R4 可為視情況經取代之苯基、視情況經取代之苄基、視情況經取代之單環雜芳基(視情況經取代之5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之單環雜環基(視情況經取代之5-或6員單環雜環基)。
在一些實施例中，R5 可為氫。在其他實施例中，R5 可為未經取代之C1-4 烷基。在再其他實施例中，R5 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基。實例性之未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵代烷基闡述於本文中且包含針對R4 所闡述者。在其他實施例中，R5 可為視情況經取代之芳基(例如視情況苯基)、視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之單環雜芳基)或視情況經取代之雜環基(例如視情況經取代之單環雜環基)。雜芳基及雜環基可包含3、4、5或6個環原子且包含1、2或3個雜原子(例如N (氮)、O (氧)及S (硫))。在一些實施例中，R5 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。舉例而言，R5 可為未經取代或經取代之苄基、未經取代或經取代之5員單環雜芳基、未經取代或經取代之6員單環雜芳基、未經取代或經取代之5員單環雜環基或未經取代或經取代之6員單環雜環基。在一些實施例中，R4 及R5 可與R4 及R5 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6 環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基。實例性單環C3-6 環烷基及3員至6員單環雜環基包含(但限於)下列基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環氧丙烷、硫雜環丁烷、硫雜環丁烷氧化物及硫雜環丁烷二氧化物，上文所提及基團中之每一者可視情況經取代。
在一些實施例中，R3 及R5 可與R3 及R5 各自連接之碳一起形成視情況經取代之單環C5-7 環烷基。在其他實施例中，R3 及R5 可與R3 及R5 各自連接之碳一起形成視情況經取代之5員至7員單環雜環基。在一些實施例中，R2 及R4 可與R2 及R4 各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7 環烷基。在其他實施例中，R2 及R4 可與R2 及R4 各自連接之碳一起形成視情況經取代之5員至7員單環雜環基。實例性5員至7員單環雜環基包含(但不限於)四氫呋喃、吡咯啶、六氫吡啶及四氫-2H-吡喃。
在一些實施例中，R6 可為氫。在其他實施例中，R6 可為未經取代之C1-4 烷基。在再其他實施例中，R6 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基。適宜之未經取代之C1-4 烷基及未經取代之C1-4 鹵代烷基包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。
在一些實施例中，R7 可為氫。在其他實施例中，R7 可為未經取代之C1-4 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。在再其他實施例中，R7 可為未經取代之C1-4 鹵代烷基，例如-CHF2 、-CH2 F、-CF3 、-CH2 Cl、-CHCl2 及-CCl3 。在一些實施例中，R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳一起形成未經取代之單環C3-4 環烷基。在其他實施例中，R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳一起形成經取代單環C3-4 環烷基。在再其他實施例中，R6 及R7 與起R6 及R7 所連接之碳一形成未經取代之環氧丙烷或未經取代之硫雜環丁烷。在其他實施例中，R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳一起形成經取代環氧丙烷或經取代硫雜環丁烷。
如本文所提供，R9 可選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)、-NR10 R11 及-C(=O)NR12 R13 ，其中在C1-4 烷基經取代時，經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基。在一些實施例中，R9 可為未經取代之C1-4 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在其他實施例中，R9 可為經取代C1-4 烷基，其中經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素(例如F及Cl)、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )及N-醯胺基(例如-NH-C(=O)(C1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)-C(=O)(C1-4 烷基)。
若干環狀部分可存在於R9 中。舉例而言，在一些實施例中，R9 可為視情況經取代之環烷基或視情況經取代之環烯基。視情況經取代之環烷基及視情況經取代之環烯基可為單環，例如視情況經取代之C3-6 環烷基或視情況經取代之C3-6 環烯基。或者，視情況經取代之環烷基及/或視情況經取代之環烯基可為多環，例如視情況經取代之稠合雙環環烷基、視情況經取代之稠合雙環環烯基、視情況經取代之螺雙環環烷基及視情況經取代之螺雙環環烯基。在其他實施例中，R9 可為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基。實例性R9 芳基、雜芳基及雜環基包含(但不限於)苯基、5員單環雜芳基、6員單環雜芳基、5員單環雜環基及6員單環雜環基，其中上文所提及部分中之每一者可未經取代或經取代。可存在於R9 之視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環基中的雜原子包含N (氮)、O (氧)及/或S (硫)。在一些實施例中，R9 可選自未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之呋喃、未經取代或經取代之噻吩、未經取代或經取代之噁唑、未經取代或經取代之噻唑、未經取代或經取代之1,3,4-噁二唑、未經取代或經取代之咪唑、未經取代或經取代之異噁唑、未經取代或經取代之吡唑、未經取代或經取代之三唑、未經取代或經取代之吡啶、未經取代或經取代之吡嗪、未經取代或經取代之嘧啶及未經取代或經取代之噠嗪。
本文針對R9 所闡述之環狀部分可經由C1-4 烷基連接體(例如本文所闡述者)連接。在一些實施例中，R8 可為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R9 可為視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)。在再其他實施例中，R9 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R9 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R9 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環基可為單環或雙環(例如稠合雙環)。舉例而言，R9 可為視情況經取代之單環C3-6 環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之單環C3-6 環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之苄基、視情況經取代之單環雜芳基(C1-4 烷基) (例如5員單環雜芳基(C1-4 烷基)或6員單環雜芳基(C1-4 烷基))或視情況經取代之單環雜環基(C1-4 烷基) (例如5員單環雜環基(C1-4 烷基)或6員單環雜環基(C1-4 烷基))。
環烷基(C1-4 烷基)、環烯基(C1-4 烷基)、芳基(C1-4 烷基)、雜芳基(C1-4 烷基)及雜環基(C1-4 烷基)之C1-4 烷基可未經取代或經取代。在C1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經某一部分(例如在「視情況經取代」之定義下所提供者)代替，及/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳一起形成視情況經取代之C3-4 環烷基或視情況經取代之3-、4-或5員雜環基。在一些實施例中，環烷基(C1-4 烷基)、環烯基(C1-4 烷基)、芳基(C1-4 烷基)、雜芳基(C1-4 烷基)及雜環基(C1-4 烷基)之C1-4 烷基連接體可經一或多個選自鹵素(例如F)、氰基、C1-2 鹵代烷基(例如CF3 )、OH、未經取代之C1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )之部分取代。可連接R8 之環狀部分之實例性連接體包含(但不限於) -CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、 及。
在一些實施例中，R9 可為-NR10 R11 。在其他實施例中，R9 可為-C(=O)NR12 R13 。在一些實施例中，R10 可為氫。在其他實施例中，R10 可為未經取代之C1-4 烷基。舉例而言，R10 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。
在一些實施例中，R11 可為氫。在其他實施例中，R11 可為未經取代之C1-4 烷基。在再其他實施例中，R11 可為經取代C1-4 烷基，其中經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素(例如F及Cl)、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )及N-醯胺基(例如-NH-C(=O)(C1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)-C(=O)(C1-4 烷基)。
如本文所闡述，R11 可為各種碳環、雜芳基或雜環基團。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之環烷基，例如視情況經取代之C3-8 環烷基。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之環烯基，例如視情況經取代之C3-8 環烯基。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R11 可為未經取代或經取代之苯基。在再其他實施例中，R11 可為視情況經取代之雜芳基。R11 之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(例如視情況經取代之5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如視情況經取代之9-或10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之雜環基。
各種環狀基團可經由R11 之C1-4 烷基連接體連接。C1-4 烷基連接體之實例闡述於本文中且包含-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、 及。如本文所展示及闡述，R11 之C1-4 烷基連接體可未經取代或經取代。在R11 之C1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經某一部分(例如在「視情況經取代」之定義下所提供者)代替，及/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳一起形成視情況經取代之C3-4 環烷基或視情況經取代之3-、4-或5員雜環基。在一些實施例中，R11 基團之C1-4 烷基連接體可經一或多個選自鹵素(例如F)、氰基、C1-2 鹵代烷基(例如CF3 )、OH、未經取代之C1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )之部分取代。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)，例如視情況經取代之單環C3-8 環烷基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)，例如視情況經取代之單環C3-8 環烯基(C1-4 烷基)。在再其他實施例中，R11 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。作為一實例，R11 可為視情況經取代之苄基。在其他實施例中，R11 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R11 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(例如5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如9-或10員雙環雜芳基)。
在一些實施例中，R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員單環雜環基。在其他實施例中，R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之8至13員稠合雙環雜環基。在再其他實施例中，R10 及R11 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之7至13員螺雙環雜環基。4至8員單環雜環基、8至13員稠合雙環雜環基及/或7至13員螺雙環雜環基可包含一或多個環氮。
在一些實施例中，R10 可為氫；且R11 可為本文所闡述之非氫部分。舉例而言，R8 可為-NH(未經取代之C1-4 烷基)或-NH(視情況經取代之苯基)。
在一些實施例中，R12 可為氫。在其他實施例中，R12 可為未經取代之C1-4 烷基。未經取代之C1-4 烷基之實例闡述於本文中且包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所闡述，R13 可為環狀及非環狀部分。在一些實施例中，R13 可為氫。在其他實施例中，R13 可為未經取代之C1-4 烷基。在再其他實施例中，R13 可為經取代C1-4 烷基，其中經取代C1-4 烷基可經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素(例如F及Cl)、氰基、羥基、未經取代之C1-4 烷氧基、胺基、C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )及N-醯胺基(例如-NH-C(=O)(C1-4 烷基及-N(C1-4 烷基)-C(=O)(C1-4 烷基)。
各種碳環、雜芳基或雜環基團皆適用於R13 。在一些實施例中，R13 可為視情況經取代之環烷基，例如視情況經取代之C3-8 環烷基。在其他實施例中，R13 可為視情況經取代之環烯基，例如視情況經取代之C3-8 環烯基。在一些實施例中，R13 可為視情況經取代之芳基。舉例而言，R13 可為未經取代或經取代之苯基。在再其他實施例中，R13 可為視情況經取代之雜芳基。R13 之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(例如視情況經取代之5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如視情況經取代之9-或10員雙環雜芳基)。在一些實施例中，R13 可為視情況經取代之雜環基。
如本文所闡述，R13 可為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R13 可為視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)，例如視情況經取代之單環C3-8 環烷基(C1-4 烷基)。在其他實施例中，R13 可為視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)，例如視情況經取代之單環C3-8 環烯基(C1-4 烷基)。在再其他實施例中，R13 可為視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)。作為一實例，R13 可為視情況經取代之苄基。在其他實施例中，R13 可為視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)。在一些實施例中，R13 可為視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)。視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)之雜芳基可為視情況經取代之單環雜芳基(例如5-或6員單環雜芳基)或視情況經取代之雙環雜芳基(例如9-或10員雙環雜芳基)。
用於R13 之視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之各種C1-4 烷基闡述於本文中。舉例而言，視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及/或視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基)之C1-4 烷基可選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、、及。如本文所展示及闡述，R13 之C1-4 烷基連接體可未經取代或經取代。在R13 之C1-4 烷基經取代時，一或多個氫可經某一部分(例如在「視情況經取代」之定義下所提供者)代替，及/或兩個或更多個氫可與氫所連接之碳一起形成視情況經取代之C3-4 環烷基或視情況經取代之3-、4-或5員雜環基。在一些實施例中，R13 基團之C1-4 烷基連接體可經一或多個選自鹵素(例如F)、氰基、C1-2 鹵代烷基(例如CF3 )、OH、未經取代之C1-4 烷氧基及未經取代之C-醯胺基(例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(C1-4 烷基)及-C(=O)N(C1-4 烷基)2 )之部分取代。
在一些實施例中，R12 及R13 可與R12 及R13 所連接之氮一起形成視情況經取代之4至8員單環雜環基。在其他實施例中，R12 及R13 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之8至13員稠合雙環雜環基。在再其他實施例中，R12 及R13 可與R10 及R11 所連接之氮一起形成視情況經取代之7至13員螺雙環雜環基。4至8員單環雜環基、8至13員稠合雙環雜環基及/或7至13員螺雙環雜環基可包含一或多個環氮。
在一些實施例中，R12 可為氫；且R13 可為本文所闡述之非氫部分。R12 係氫且R13 係非氫部分時之實例包含(但不限於)下列各項：‒NH(C=O)(未經取代之C1-4 烷基)、‒NH(C=O)(如本文所闡述之經取代C1-4 烷基)、‒NH(C=O)(視情況經取代之苯基)、‒NH(C=O)(視情況經取代之苄基)及‒NH(C=O)‒(CH2 )2 ‒(視情況經取代之苯基)。
實例性R9 基團包含(但不限於)下列各項：及。
R9 取代基(包含先前段落之取代基)可經選自以下之部分取代一或多次：鹵素(例如F、Cl及Br)、未經取代之C1-4 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、未經取代或經取代之芳基(例如未經取代或經取代之苯基或未經取代或經取代之萘基)、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基) (例如未經取代或經取代之苄基)、未經取代或經取代之雜芳基(C1-4 烷基)、胺基、單取代胺及二取代胺。如本文所闡述，R9 取代基可經單取代胺及/或二取代胺取代。在一些實施例中，可存在於R9 取代基上之單取代胺可具有式-NHRA1 ，其中RA1 可為未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基。在一些實施例中，可存在於R9 取代基上之二取代胺可具有式-NRA1 RB1 ，其中RA1 及RB1 可獨立地係未經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基。在一些實施例中，R9 可為經取代雜芳基(例如先前段落之基團)，其中雜芳基由RC1 取代，其中RC1 可選自未經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基)、未經取代或經取代之雜芳基(C1-4 烷基)、胺基、單取代胺及二取代胺。
存在於R9 取代基(例如RC1 )上之基團可進一步經取代。在存在於R9 取代基上之基團進一步經取代時，可存在下列基團中之一或多者：鹵素(例如F、Cl及Br)、未經取代之C1-4 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、未經取代之C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基)及經取代或經取代雜芳基。存在於R9 取代基(例如RC1 )上之雜芳基可為5員至6員單環雜芳基或9員至10員雙環雜芳基，其中單環及/或雙環雜芳基可包含1、2或3個選自O、S及N之雜原子。存在於R9 取代基(例如RC1 )上之適宜雜芳基之非限制性清單包含呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、喹諾酮(quinolone)喹唑啉及喹喔啉。此段落之經取代雜芳基可經取代一或多次，例如經鹵素、未經取代之C1-4 烷基及/或未經取代之C1-4 烷氧基取代一或多次。
在一些實施例中，進一步經取代之R9 可選自 及。如本文所提供，此段落之每一取代基可進一步經選自以下之下列基團中之一或多者取代(包含NH基團之氫)：鹵素(例如F、Cl及Br)、未經取代之C1-4 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、未經取代之C1-4 烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基)及經取代或經取代雜芳基。
在一些實施例中，R8 可為氫。在其他實施例中，R8 可為未經取代之C1-4 烷基，例如本文所闡述者。舉例而言，R8 可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。在再其他實施例中，R8 可為鹵素。舉例而言，R8 可為氟、氯或溴。
在一些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 可各自為氫。在其他實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 中之至少一者可為非氫基團，例如本文在先前段落中所闡述者。在再其他實施例中，R2 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 可各自為氫，且R3 可為未經取代之C1-4 烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R8 可各自為氫，且R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-4 環烷基。在一些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 及R8 可各自為氫，且R6 及R7 與R6 及R7 所連接之碳一起形成未經取代或經取代之環氧丙烷或未經取代或經取代之硫雜環丁烷。在一些實施例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 可各自為氫；且R8 可為非氫基團，例如鹵素(例如F)或未經取代之C1-4 烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R2 、R4 、R5 、R6 及R7 可各自為氫；R3 可為未經取代之C1-4 烷基，例如甲基；且R8 可為鹵素或未經取代之C1-4 烷基(舉例而言，R8 可為氟或甲基)。在本文所闡述之任一實施例中，R9 可為未經取代或經取代之雜芳基(包含本文所闡述者)。
式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)之實例包含下列各項： 及或前述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)之其他實例包含下列各項： 及或前述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽。合成
式(I)化合物以及本文所闡述者可以各種方式製備。本文展示且闡述用於製備式(I)化合物之一般合成途徑以及用於合成本文所闡述化合物之起始材料之一些實例。本文所展示並闡述之途徑僅具有闡釋性，且並不意欲、且不論如何不應將其解釋為以任一方式限制申請專利範圍之範圍。熟習此項技術者能夠意識到所揭示合成之修改形式且基於本文揭示內容設計替代途徑；所有該等修改形式及替代途徑皆屬申請專利範圍之範圍內。反應圖 1
可藉由在酸性條件(例如藉由使用三氟乙酸)中於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中裂解Boc保護基團以提供式(III)化合物自式(II)中間體來製備式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽。作為另一實例，可藉由使用三氟甲磺酸銅來去除Boc保護基團以得到式(III)化合物。利用式(III)化合物，可使用熟習此項技術者已知之方法來獲得式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。舉例而言，可藉由使式(III)化合物與胺基甲酸酯(例如R1 NHC(=O)-OPh)偶合或藉由使用通式R1 -N=C=O之異氰酸酯在鹼(例如三甲胺)存在下於適宜溶劑(例如THF)中來獲得式(I)之脲(其中Z1 係-NH-C(=O)-且n = 1)。可藉由使式(III)化合物與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯在適宜鹼(例如三甲胺)存在下偶合或藉由使用酸(例如R1 -C(=O)-OH)在適宜偶合劑(例如HATU)存在下且在鹼(例如三甲胺)存在下來獲得式(I)之醯基(其中Z1 係-C(=O)-且n = 1)。可藉由熟習此項技術者已知之方法將其他R1 -(Z1 )n -基團引入式(III)化合物中以得到式(I)化合物以及其醫藥上可接受之鹽。反應圖 2
式(I)化合物(其中X1 代表NR14 )以及其醫藥上可接受之鹽可如下製備：自式(IV)化合物藉由在酸性條件下裂解Boc保護基團或藉由使用三氟甲磺酸銅以得到式(V)化合物，其可以游離鹼形式或以鹽形式分離。實例性酸性條件包含使用於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中之三氟乙酸。可使用業內已知方法來獲得式(VI)化合物。舉例而言，可藉由使式(V)化合物與胺基甲酸酯(例如R1 NHC(=O)-OPh)偶合或藉由使用通式R1 -N=C=O之異氰酸酯在鹼(例如三甲胺)存在下於適宜溶劑(例如THF)中來獲得式(VI)之脲(其中Z1 係-NH-C(=O)-且n = 1)。可藉由使式(V)化合物與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯在適宜鹼(例如三甲胺)存在下偶合來獲得式(VI)之醯基(其中Z1 係-C(=O)-且n = 1)。作為另一實例，可使用酸(例如R1 -C(=O)-OH)在適宜偶合劑(例如HATU)存在下且在鹼(例如三甲胺)存在下來獲得式(VI)之醯基(其中Z1 係-C(=O)-且n = 1)。可藉由熟習此項技術者已知之方法將其他R1 -(Z1 )n -基團引入式(V)化合物中以獲得式(VI)化合物。
可藉由熟習此項技術者已知之各種方法自式(VI)化合物來獲得式(I)化合物(其中X1 代表N-R14 )以及其醫藥上可接受之鹽。舉例而言，可使用三氟乙醯胺在MgO、Rh2 (OAc)及二乙酸碘苯存在下於適宜溶劑中處理式(VI)化合物以提供式(I)化合物(其中X1 代表N-COCF3 )。適宜溶劑為熟習此項技術者已知且包含二氯甲烷。使用適宜鹼(例如碳酸鉀)在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中處理X1 代表N-COCF3 之式(I)化合物可提供X1 代表NH之式(I)化合物。可遵循熟習此項技術者已知之程序來獲得式(I)化合物(其中X1 代表NH)之醫藥上可接受之鹽。反應圖 3
可藉由業內已知之不同方法來製備式(II)化合物。舉例而言，可遵循反應圖3中所報告之程序來製備式(II)化合物(其中R6 及R7 二者皆代表氫且X1 係氧)。可使用標準程序(例如藉由使用二苯甲醯基過氧化物及N -溴琥珀醯亞胺在適宜溶劑(例如CCl4 )中進行處理)來使式(VII)酯溴化以提供式(VIII)之α溴酯。使中間體(VIII)在式(IX)之視情況經取代之半胱胺衍生物存在下環化可提供式(X)化合物。或者，式(IX)之視情況經取代半胱胺衍生物在反應圖3中可由經N-Boc保護之S-乙醯基半胱胺衍生物代替，使後者與式(VIII)之溴中間體在鹼(例如碳酸鉀)存在下於適宜溶劑(例如甲醇)中進行反應，然後在標準酸性程序(例如使用TFA)中對Boc保護基團實施去保護，隨後使用鹼進行處理以得到式(X)中間體。可藉由已知程序(例如使用DIBAL-H或BH3 在適宜溶劑(例如THF)中)來還原式(X)化合物中之羰基以提供式(XI)化合物。可使用Boc2 O在DMAP及鹼(例如三乙胺)存在下於適宜溶劑(例如THF)中將Boc保護基團引入化合物(XI)中以提供式(XII)化合物。可藉由使用氧化劑(例如m-CPBA)在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中處理(XII)來將式(XII)化合物氧化成相應式(II)化合物(其中R6 及R7 二者皆代表氫且X1 係氧)。反應圖 4
可如反應圖4中所繪示自式(XIII)中間體來製備式(I)化合物(其中X1 代表氧)以及其醫藥上可接受之鹽。可藉由業內已知方法自式(XIII)化合物來製備式(XIV)化合物。舉例而言，可藉由使式(XIII)與胺基甲酸酯(例如R1 NHC(=O)-OPh)偶合或藉由使用通式R1 -N=C=O之異氰酸酯在鹼(例如三乙胺)存在下於適宜溶劑(例如THF)中來獲得式(XIV)之脲(其中Z1 係-NH-C(=O)-且n = 1)。或者，可藉由使式(XIII)與通式R1 -C(=O)-Cl之醯氯在適宜鹼(例如三乙胺)存在下偶合或藉由使用通式R1 -C(=O)-OH之羧酸在適宜偶合劑(例如HATU)存在下且在鹼(例如三乙胺)存在下來獲得式(XIV)之醯基(其中Z1 係-C(=O)-且n = 1)。可藉由熟習此項技術者已知之方法將其他R1 -(Z1 )n -基團引入中間體(XIII)中以得到式(XIV)化合物。可藉由氧化劑(例如m-CPBA)在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中氧化式(XIV)中間體以提供式(I)化合物(其中X1 代表氧)以及其醫藥上可接受之鹽。反應圖 5
可遵循反應圖5中所繪示之程序自式(XV)化合物來製備式(II)化合物(其中X1 代表氧且R9 代表-C(=O)NR12 R13 )。使用Boc2 O在鹼(例如三乙胺)存在下於適宜溶劑(例如二氯甲烷)中來達成中間體(XV)之Boc保護。可使用氧化劑(例如mCPBA)在適宜溶劑(例如二氯甲烷)中來氧化中間體(XVI)之硫原子。使用鹼(例如LiHMDS)處理式(XVII)化合物，隨後與氯甲酸乙酯在適宜溶劑中進行反應以提供式(XVIII)酯，隨後可藉由使用氫氧化物(例如LiOH)在溶劑混合物(例如水及THF)中皂化以在酸化反應混合物之後提供式(XIX)酸。使式(XIX)酸與通式H2 NR12 R13 之胺在偶合劑(例如TCFH-NMI)存在下於適宜溶劑(例如乙腈)中偶合可提供其中式(II)化合物(其中X1 代表氧且R9 代表-C(=O)NR12 R13 )。反應圖 6
可遵循反應圖6中所繪示之程序自R8 係氫之式(XVIII)化合物來製備式(XXI)化合物(其中X1 代表氧、R8 代表-F且R9 代表-C(=O)OH)。可在鹼(例如NaH)存在下使用NFSI於適宜溶劑(例如THF)中來對式(XVIII)化合物實施氟化。可隨後藉由使用氫氧化物(例如LiOH)在溶劑混合物(例如水及THF)中皂化式(XX)之所得酯以在酸化混合物之後提供式(XXI)酸。反應圖 7
可遵循反應圖7中所繪示之程序自式(XVIII)化合物(其中R8 係氫)來製備式(XXIII)化合物(其中X1 代表氧、R8 代表-Me且R9 代表-C(=O)OH)。可在鹼(例如NaH)存在下使用MeI於適宜溶劑(例如THF)中來對式(XVIII)化合物實施甲基化。可藉由使用氫氧化物(例如LiOH)在溶劑混合物(例如水及THF)中皂化式(XXII)之所得酯以在酸化混合物之後提供式(XXIII)酸。反應圖 8
可遵循反應圖8中所繪示之程序自式(XXIV)化合物(其中R8 係氫)來製備式(Ib)化合物(其中X1 代表氧，R8 代表-Me或鹵素且R9 係選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基))。使用鹼(例如NaH)在適宜溶劑(例如無水THF)中利用烷基化劑(例如MeI)或氟化劑(例如NFSI)處理式(XXIV)化合物可得到式(Ib)化合物(其中R8 分別代表-Me或-F)。
可將相同程序應用於式(II)化合物(其中X1 代表氧，R8 代表氫且R9 係選自視情況經取代之C1-4 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4 烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4 烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4 烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4 烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4 烷基))以得到相應甲基化或氟化衍生物。或者，使用溴化劑(例如NBS)在乙酸中處理式(XXIV)化合物可得到式(Ib)化合物(其中R8 代表-Br)。反應圖 9
可使用業內已知用於形成醯胺鍵之條件來使式(XIX)之酸(其中R8 可為氫、甲基或鹵素)與通式NH2 CH2 (CO)RC1 之胺(其中RC1 代表未經取代之C1-4 烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳基(C1-4 烷基)、未經取代或經取代之雜芳基(C1-4 烷基)或單取代胺)進行偶合。舉例而言，使用偶合劑(例如TCFH-NMI)在適宜溶劑(例如乙腈)中處理式(XIX)化合物可在添加通式NH2 CH2 (CO)RC1 之胺之後得到式(XXV)化合物。或者，可使用草醯氯在DMF存在下於適宜溶劑(例如DCM)中將式(XIX)之羧酸轉變成相應醯氯，然後與通式NH2 CH2 (CO)RC1 之胺在鹼(例如Et3 N)存在下於適宜溶劑中(例如THF)進行反應。可在P2 S5 或勞森試劑(Lawesson’s reagent)存在下於適宜溶劑(例如甲苯)中在加熱條件下來環化式(XXV)化合物以得到在C5位置處經RC1 基團取代之式(XXVI)之噻唑衍生物(其中R8 可為氫、甲基或鹵素且RC1 可如上文所定義)。可然後以與反應圖1中之式(II)化合物類似之方式來處理式(XXVI)化合物以提供式(I)化合物。使用POCl3 代替P2 S5 或勞森試劑處理式(XXV)化合物可得到相應噁唑衍生物而非噻唑衍生物。反應圖 10
可如反應圖10中所繪示來製備式(XXVI)化合物(其中R8 可為氫、甲基或鹵素，且RC1 代表氫或視情況經取代之C1-4 烷基)。使用氨在適宜溶劑(例如甲醇)中處理式(XVIII)之酯可得到式(XXVIII)之醯胺，可進一步使該醯胺與勞森試劑在適宜溶劑(例如甲苯)中於加熱條件下進行反應以得到式(XXIX)之硫醯胺。使式(XXIX)之硫醯胺與通式RC1 CHClCHO之氯醛或通式RC1 COCH2 X之α氯或溴酮進行反應可分別得到式(XXVI)之相應C5取代噻唑衍生物及式(XXVI)之C4取代噻唑衍生物。可然後以與反應圖1中之式(II)化合物類似之方式來處理式(XXVI)化合物以提供式(I)化合物。反應圖 11
可替代地如反應圖11中所繪示來合成式(X)化合物。可使用業內已知條件(例如使用甲磺醯氯在鹼(例如Et3 N)存在下於適宜溶劑(例如DCM)中)將式(XXX)之經Boc保護之胺基醇轉變成式(XXXI)之相應甲磺酸酯衍生物。使用硫代乙酸鉀在適宜溶劑(例如DMF)中處理式(XXXI)化合物可得到式(XXXII)化合物，可進一步使該(XXXII)化合物與式(VIII)之溴酯衍生物在鹼(例如碳酸鉀)存在下於適宜溶劑(例如甲醇)中進行反應以得到式(XXXIII)化合物。可藉由以下方式來獲得式(X)化合物：使用TFA在DCM中連續處理式(XXXIII)化合物，隨後在鹼(例如碳酸氫鈉)存在下於適宜溶劑(例如DCM)中環化Boc去保護衍生物。然後可以與反應圖3中所展示類似之方式來處理式(X)化合物以獲得式(II)化合物。醫藥組合物
本文所闡述之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其可包含有效量之本文所闡述化合物(例如如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文所闡述之醫藥組合物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所使用，「載劑」係指促進化合物納入細胞或組織中之化合物。例如(而不限於)，二甲基亞碸(DMSO)係有利於許多有機化合物攝取至個體之細胞或組織中之常用載劑。
如本文中所使用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中無藥理活性但可為醫藥所需或期望之成分。舉例而言，稀釋劑可用於增加因質量太小而無法製造及/或投與之強效藥物之容積。其亦可為用於溶解擬藉由注射、攝取或吸入投與之藥物之液體。業內稀釋劑之常見形式係緩衝水溶液，例如而不限於模擬人類血液之組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以為組合物提供(而不限於)體積、一致性、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等的惰性物質。「稀釋劑」係一類賦形劑。
適宜調配物取決於所選投與途徑。熟習此項技術者已知用於調配及投與本文所闡述化合物之技術。業內存在多種投與化合物之技術，包含(但不限於)經口、直腸、局部、氣溶膠、注射及非經腸遞送(包含肌內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜腔內、鼻內及眼內注射)。醫藥組合物通常針對特定預定投與途徑來調整。
亦可以局部而非全身方式(例如)經由將化合物直接注射至感染區域來投與化合物(經常以儲積或持續釋放調配物)。另外，可以靶向藥物遞送系統、例如以經組織特異性抗體包衣之脂質體來投與化合物。脂質體可靶向器官且由器官選擇性吸收。
本文所揭示之醫藥組合物可以業內已知之方式製造，例如藉助習用混合、溶解、造粒、製糖衣錠、粉碎、乳化、囊封、包埋或製錠製程。如本文所闡述，醫藥組合物中所使用之化合物可以具有醫藥上相容之相對離子之鹽形式提供。使用方法
本文所闡述之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包含向鑑別為患有HBV及/或HDV感染之個體投與有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於治療HBV及/或HDV感染之方法，其可包含使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於治療HBV及/或HDV感染之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療HBV及/或HDV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於抑制HBV及/或HDV之複製之方法，其可包含使感染HBV及/或HDV之細胞與有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物接觸。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於抑制HBV及/或HDV之複製之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於抑制HBV及/或HDV之複製。
在一些實施例中，HBV感染可為急性HBV感染。在一些實施例中，HBV感染可為慢性HBV感染。
本文所揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染而發生之肝硬化之方法，其可包含向患有肝硬化之個體投與及/或使患有肝硬化之個體中感染HBV及/或HDV之細胞接觸有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於使用有效量之該化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療肝硬化之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療肝硬化。
本文所揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染而發生之肝癌(例如肝細胞癌)之方法，其可包含向患有肝癌之個體投與及/或使患有肝癌之個體中感染HBV及/或HDV之細胞接觸有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於治療肝癌(例如肝細胞癌)之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療肝癌(例如肝細胞癌)。
本文所揭示之一些實施例係關於治療因HBV及/或HDV感染而發生之肝衰竭之方法，其可包含向患有肝衰竭之個體投與及/或使患有肝衰竭之個體中感染HBV及/或HDV之細胞接觸有效量之如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本文所闡述之其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製造用於肝衰竭之藥劑。本文所闡述之再其他實施例係關於如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含有效量之如本文所闡述化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物的用途，其用於治療肝衰竭。
熟習此項技術者亦已知用於測定治療HBV及/或HDV感染之方法之有效性之各種指示。適宜指示之實例包含(但不限於)病毒負荷減小(由HBV DNA (或負荷) (例如血清中之減小＜105 個拷貝/mL)、HBV表面抗原(HBsAg)及HBV e抗原(HBeAg)之減小指示)、血漿病毒負荷減小、病毒複製減小、至血清轉化(在患者血清中檢測不到病毒)之時間減小、對療法之持續病毒反應速率增加、肝功能改良及/或臨床結果中之發病率或死亡率減小。
本文所用之術語「治療」(「treat」、「treating」、「treatment」)、「治療性」及「療法」未必意指疾病或病狀完全治癒或消失。疾病或病狀在任一程度上之任何不期望體徵或症狀之任何緩和可視為治療及/或療法。另外，治療可包含可使個體之身體狀況或外觀之整體感覺惡化的行為。
如本文中所使用，「個體」係指為治療、觀察或實驗目標之動物。「動物」包含冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚類、貝類、爬行動物及尤其哺乳動物。「哺乳動物」包含(而不限於)小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物，例如猴、黑猩猩及人猿以及尤其人類。在一些實施例中，個體係人類。
術語「有效量」用於指示引發所指示生物或醫學反應之活性化合物或醫藥藥劑之量。舉例而言，有效量之化合物可為緩解或改善疾病症狀或延長所治療個體之存活所需之量。此反應可發生於組織、系統、動物或人類中且包含緩解所治療疾病之體徵或症狀。熟習此項技術者依據本文所提供之揭示內容完全有能力測定有效量。所需要作為一個劑量之本文所揭示化合物之有效量將端視投與途徑、所治療哺乳動物(包含人類)之類型及所考慮特定動物之身體特性而定。劑量可經調整以達成期望效應，但應取決於諸如以下等因素：體重、飲食、並行用藥及熟習醫學技術者將認識到之其他因素。
在一些實施例中，如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之有效量係有效達成持續病毒學反應(例如在完成治療之後12個月之持續病毒反應)的量。
在臨床上經診斷具有HBV及/或HDV感染之個體包含「幼稚」個體(例如先前未針對HBV及/或HDV進行治療之個體)及針對HBV及/或HDV之先前治療失敗之個體(「治療失敗」個體)。治療失敗個體包含「無反應者」 (ALT (丙胺酸胺基轉移酶)含量未充分減小之個體，例如在開始抗HBV及/或抗HDV療法6個月內未自基線1 log10以上之個體)及「復發者」 (先前針對HBV及/或HDV進行治療、ALT含量已增加(例如ALT ＞2×正常上限)且藉由雜交分析測得可檢測血清HBV DNA之個體)。其他個體實例包含具有HBV及/或HDV感染之無症狀個體。
在一些實施例中，可將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之治療衰竭個體。在一些實施例中，可將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之無反應個體。在一些實施例中，可將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽提供至患有HBV及/或HDV之復發個體。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陽性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有HBeAg陰性慢性B型肝炎。在一些實施例中，個體可患有肝硬化。在一些實施例中，個體可為無症狀的，舉例而言，個體可感染HBV及/或HDV但不展現任何病毒感染症狀。在一些實施例中，個體可免疫受損。在一些實施例中，個體可正經受化學療法。
已用於治療HBV及/或HDV之藥劑之實例包含免疫調節劑及核苷/核苷酸。免疫調節劑之實例包含干擾素(例如IFN-α及聚乙二醇化干擾素，包含PEG-IFN-α-2a)；且核苷/核苷酸之實例包含拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、阿德福韋二吡呋酯( adefovir dipivoxil)、克來夫定(clevudine)、恩替卡韋(entecavir)、泰諾福韋艾拉酚胺( tenofovir alafenamide)及泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)。然而，與干擾素治療有關之一些缺點係不良副效應、需要皮下投與及高成本。式(I)化合物或前述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽的潛在優點可為不良副效應較少、不良副效應之發作有所延遲及/或不良副效應之嚴重程度有所減小。使用核苷/核苷酸治療之缺點可為產生抗性(包含交叉抗性)。
抗性可為治療衰竭之病因。本文所用之術語「抗性」係指對抗病毒劑展示延遲、減少及/或無反應之病毒菌株。在一些實施例中，可將如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽提供至感染抵抗一或多種抗HBV及/或抗HDV劑之HBV及/或HDV菌株的個體。可產生抗性之抗病毒劑之實例包含拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克來夫定、恩替卡韋、泰諾福韋艾拉酚胺及泰諾福韋二吡呋酯。在一些實施例中，在使用如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療個體時，與抵抗其他HBV及/或HDV抗病毒劑(例如所闡述者)之HBV及/或HDV菌株之產生相比，抗性HBV及/或HDV菌株之產生得以延遲。
先前已知化合物(例如提供於WO 2017/156255中者)展示可在活體外分析中與麩胱甘肽形成加合物。麩胱甘肽加合物之形成可為化合物可誘導肝損傷之信號。因此，麩胱甘肽加合物之形成可用作預測安全性之信號。出人意料地，本文所闡述之化合物(例如許多式(I)化合物)及其醫藥上可接受之鹽已展示不會在活體外分析中與麩胱甘肽形成加合物。另外，已知化合物(例如闡述於WO 2017/156255中者)在基於HepG2.2.15細胞之分析中顯示功效且EC50 ＞1000 pM。本文所闡述之許多化合物(例如式(I)化合物)及其醫藥上可接受之鹽出人意料地在基於HepG2.2.15細胞之分析中展示改良功效且EC50 在＜1000 pM範圍內。因此，本文所闡述之化合物(包含式(I)化合物)及其醫藥上可接受之鹽之功效可至少16倍於先前已知化合物。在一些實施例中，改良功效可使得劑量需求顯著降低且由此改良日劑量負荷並改良安全邊際。組合療法
在一些實施例中，如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他藥劑組合使用以治療HBV及/或HDV及/或抑制其複製。其他藥劑包含(但不限於)干擾素、核苷/核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸(例如反義寡核苷酸及siRNA)、核酸聚合物(NAP，例如減小HBsAg含量之核酸聚合物)、進入抑制劑及/或小分子免疫調節劑。其他藥劑之實例包含重組干擾素α 2b、IFN-α、PEG-IFN-α-2a、拉米夫定、替比夫定、阿德福韋二吡呋酯、克來夫定、恩替卡韋、泰諾福韋艾拉酚胺及泰諾福韋二吡呋酯。NAP之實例包含(但不限於) REP 2139、REP 2165及2018年11月8日提出申請之美國申請案第62/757632號(其出於其中所闡述NAP之目的以引用方式併入本文中)中所闡述者。
在一些實施例中，如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種一起存於單一醫藥組合物中之其他藥劑一起投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種呈兩種或更多種單獨醫藥組合物形式之其他藥劑一起投與。另外，如本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他藥劑之投與次序可有所變化。實例
其他實施例進一步詳細揭示於下列實例中，其並不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範圍。實例 1 4-(第三丁氧基羰基)硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物
將Et3 N (1.2當量，12.93 mL，93.04 mmol)添加至硫嗎啉(1.0當量，7.35 mL，77.53 mmol)於CH2 Cl2 (320 mL)中之溶液中。逐滴添加Boc2 O (1.0當量，16.92 g，77.53 mmol)於CH2 Cl2 (80 mL)中之溶液，且將混合物在室溫(rt)下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥。添加水(100 mL)及HCl 1M (100 mL)，且使用AcOEt (3 × 100 mL)萃取水層。使用HCl 1M (50 mL)、水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(15.17 g, 74.62 mmol, 96%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz, 25℃): 1.43 (s, 9H)；2.52-2.57 (m, 4H)；3.63-3.68 (m, 4H) ppm。
在N2 及0℃下，將MCPBA (2.1當量，28.7 g，83.15 mmol，50%純度)添加至硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.0當量，8.05 g，39.60 mmol)於CH2 Cl2 (350 mL)中之溶液中，且將混合物在此溫度下攪拌2 h。添加飽和Na2 CO3 (75 mL)及水(75 mL)，且使用DCM (3 × 100 mL)萃取水層。使用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥。將所得固體溶於AcOEt中，且使用飽和Na2 CO3 、飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌溶液，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(8.70 g, 36.97 mmol, 93%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz, 25℃): 1.46 (s, 9H)；2.97 (m, 4H)；3.90 (m, 4H) ppm。
在N2 及-78℃下，將LiHMDS (1.0當量，1.65 mL，17.21 mmol，1M於THF中)添加至硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1.0當量，4.05 g，17.21 mmol)於THF (127 mL)中之溶液中且將混合物在此溫度下攪拌1 h。添加氯甲酸乙酯(1.0當量，1.65 mL，17.21 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。添加額外LiHMDS (1.0當量，1.65 mL，17.21 mmol，1M於THF中)，且將混合物在-78℃下攪拌1.5 h，然後升溫至室溫。添加NH4 Cl (100 mL)及AcOEt (100 mL)之飽和溶液，且使用AcOEt (3 × 100 mL)萃取水層。使用飽和NH4 Cl (100 mL)及鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之硫嗎啉-2,4-二甲酸4-(第三丁基)酯2-乙基酯1,1-二氧化物(4.70 g, 15.29 mmol, 89%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；1.38 (s, 9H)；3.21-3.29 (m, 1H)；3.33-3.42 (m, 1H)；3.47-3.93 (m, 1H)；3.76-4.24 (m, 5H)；4.31 (s, 1H) ppm。
將LiOH•H2 O (3.0當量，0.41 g，9.76 mmol)添加至硫嗎啉-2,4-二甲酸4-(第三丁基)酯2-乙基酯1,1-二氧化物(1.0當量，1.0 g，3.25 mmol)於THF (27 mL)及水(11 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(10 mL)及NaOH (1M, 20 mL)，且使用Et2 O (3 × 30 mL)萃取水層。使用1M HCl酸化水層以達到pH 2並使用AcOEt (3 × 30 mL)萃取。藉由MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之4-(第三丁氧基羰基)硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物(821 mg, 2.94 mmol, 90%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 3.10-3.26 (m, 1H)；3.27-3.42 (m, 2H)；3.43-3.61 (m, 1H)；3.71-3.85 (m, 1H)；3.88-4.03 (m, 1H)；4.08 (s, 1H)；13.09-14.18 (br. s. 1H) ppm。實例 2 用於使肽與胺偶合之一般程序
在N2 及室溫下，將TCFH (1.3當量)、N -甲基咪唑(5.0當量)及相應胺(1.2當量)添加至4-(第三 丁氧基羰基)硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物(1.0當量)於MeCN (0.1 M)中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物直至起始材料完全轉化。添加飽和Na2 CO3 ，且使用AcOEt (3×)萃取水層。使用飽和Na2 CO3 及鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之30%至60% AcOEt)上純化該粗產物以得到相應醯胺。實例 3 2-(異丙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物
使用如實例2中所闡述之一般程序及異丙基胺，獲得2-(異丙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物且未經純化即用於下一步驟中(460 mg, 1.44 mmol, 100%)。LCMS: C13 H24 N2 O5 S [M+Na]+ : 344.1。實例 4 2-(苯基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物
使用如實例2中所闡述之一般程序及苯胺，獲得白色固體形式之2-(苯基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(445 mg, 1.26 mmol, 81%)。LCMS: C16 H22 N2 O5 S [M+Na]+ : 377.0。實例 5 2-(苄基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物
使用如實例2中所闡述之一般程序及苯基甲胺，獲得白色固體形式之2-(苄基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(270 mg, 0.73 mmol, 56%)。LCMS: C17 H24 N2 O5 S [M+Na]+ : 391.0。實例 6 2-(苯乙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物
使用如實例2中所闡述之一般程序及2-苯基乙烷-1-胺，獲得白色固體形式之2-(苯乙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(254 mg, 0.66 mmol, 49%)。LCMS: C18 H26 N2 O5 S [M+Na]+ : 405.1。實例 7 用於去保護及肽與4-溴-3-氯苯甲酸之偶合之一般程序
在0℃下，將HCl於二噁烷中之溶液(4N，20當量)添加至胺基甲酸酯(1.0當量)中，且將混合物攪拌2 h。然後，在減壓下去除揮發物。所得鹽酸鹽未經進一步純化即用於下一步驟中。
在N2 及室溫下，將TCFH (1.3當量)、N -甲基咪唑(5.0當量)及相應鹽酸鹽(1.0當量)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.2當量)於MeCN (0.2 M)中之懸浮液中，且攪拌混合物直至完全轉化。添加飽和Na2 CO3 ，且使用AcOEt (3×)萃取水層。使用飽和Na2 CO3 及鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之20%至40% AcOEt)上純化該粗產物以得到相應醯胺。視需要實施重結晶或研磨。實例 8 4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N -異丙基硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物(1 )
使用2-(異丙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物且遵循實例7，在正庚烷中研磨之後獲得白色固體形式之化合物1 (334 mg, 0.76 mmol, 52%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.05 (br. s. 3H)；1.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H)；3.09 (s, 1H)；3.14-3.28 (m, 1H)；3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H)；3.77-3.93 (m, 3H)；3.99-4.80 (br. s. 2H)；7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.62 (s, 1H)；7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.88 (br. s. 1H) ppm。LCMS: C15 H18 BrClN2 O4 S [M+H]+ : 436.9/438.9/440.9。實例 9 4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N -苯基硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物(2 )
使用2-(苯基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物且遵循實例7，在正庚烷中研磨之後獲得白色固體形式之化合物2 (215 mg, 0.46 mmol, 64%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.30 (d,J = 12.2 Hz, 1H)；3.56-3.63 (m, 1H)；3.63-3.77 (m, 1H)；3.98 (dd,J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 1H)；4.14 (s, 1H)；4.41 (br. s. 1.5H)；7.06-7.20 (m, 1H)；7.29-7.34 (m, 1H)；7.34-7.39 (m, 2H)；7.44-7.58 (m, 2H)；7.63 (s, 1H)；7.76 (br. s. 1H), 10.11 (s, 1H) ppm。LCMS: C18 H16 BrClN2 O4 S [M+H]+ : 470.9/472.9/474.9。實例 10 N -苄基-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物(3 )
使用2-(苄基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物且遵循實例7，在EtOH中重結晶之後獲得白色固體形式之化合物3 (220 mg, 0.45 mmol, 62 %)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H)；3.53-3.59 (m, 1H)；3.64-3.70 (m, 1H)；3.95 (d, J = 15.4 Hz, 1H)；4.03 (br. s. 1H)；4.10-4.37 (m, 4H)；7.24 (m, 3H)；7.31 (m, 3H)；7.64 (s, 1H)；7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；8.47 (br. s. 1H) ppm。LCMS: C19 H18 BrClN2 O4 S [M+H]+ : 485.0/487.0/489.0。實例 11 4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-N -苯乙基硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物(4 )
使用2-(苯乙基胺甲醯基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物且遵循實例7，在EtOH中重結晶之後獲得白色固體形式之化合物4 (41 mg, 0.082 mmol, 13%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 2.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H)；3.19-3.27 (m, 1H)；3.27-3.37 (m, 2H)；3.55 (ddd, J = 13.8 Hz, 9.8 Hz, 3.6 Hz, 1H)；3.65-3.72 (m, 1H)；3.86-4.00 (m, 2H)；4.15 (br. s. 2H)；7.15-7.22 (m, 3H)；7.24-7.30 (m, 2H)；7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H)；7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H)；7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (br. s. 0.95 H) ppm。LCMS: C20 H20 BrClN2 O4 S [M+H]+ : 498.9/500.9/502.9。實例 12
在室溫下，向2-(噻吩-2-基)乙酸甲酯C1-1 (21.00 g，17.65 mL，134.44 mmol，1當量)於CCl4 (450 mL)中之溶液中添加二苯甲醯基過氧化物(870 mg，2.69 mmol，1.01當量)。將混合物在回流下攪拌18 h。在將混合物冷卻至室溫之後，添加水(200 mL)，且使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之C1-2 (33.75 g，定量)。C1-2 未經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 25℃): 3.82 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.95 (dd,J = 4.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 3.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H)。
向C1-2 (31.60 g，134.41 mmol，1當量)於乙醇(1 L)中之溶液中添加半胱胺鹽酸鹽(15.27 g，20.36 mL，134.41 mmol，1當量)及碳酸鉀(55.73 g，403.23 mmol，3當量)。將混合物在80℃下攪拌2.5 h。在將混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑之後，使用水(400 mL)及鹽水水溶液(300 mL)稀釋所得殘餘物。使用乙酸乙酯(EA) (5 × 300 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製物形式之C1-3 。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:EA (95:5至6:/40)作為洗脫劑來純化粗製物以提供橙色膠狀物形式之C1-3 (11.00 g, 55.20 mmol, 41%)。LCMS：C8 H9 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：199.01，實驗值：200.0。
在0℃下，向C1-3 (11.00 g，55.20 mmol，1當量)於THF (185 mL)中之溶液中添加於甲苯中之1N DIBAL-H (220 mL，220 mmol，4當量)。將混合物在70℃下攪拌18 h。在將混合物冷卻至室溫之後，在0℃下添加水(300 mL)及1N酒石酸鉀水溶液(300 mL)。使用二氯甲烷(3 × 300 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥。在使用乙醇共蒸發之後，獲得橙色油狀物形式之C1-4 (9.37 g, 50.57 mmol, 92%)。C1-4 未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：C8 H11 NS2 之m/z [M+H]+ 計算值：185.03，實驗值：186.0。
向Boc2 O (12.14 g，11.9 mL，55.62 mmol，1.1當量)於THF (400 mL)中之溶液中添加C1-4 (9.37 g，50.57 mmol，1當量)、三乙胺(8.43 mL，60.68 mmol，1.2當量)及DMAP (620 mg，5.057 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下攪拌18 h。添加水(100 mL)及1N HCl水溶液(100 mL)。使用EA (3 × 200 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製物形式之C1-5 。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (98:2至90:10)作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之C1-5 (9.67 g, 33.88 mmol, 67%)。LCMS：C13 H19 NO2 S2 之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：285.09，m/z 實驗值：186.0。
在0℃下，向C1-5 (8.17 g，28.62 mmol，1當量)於二氯甲烷(230 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，24.05 mL，13.47 g，60.11 mmol，2.1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(100 mL)及碳酸鈉水溶液(50 mL)，且使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供黃色油狀物形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (90:10至70:30)作為洗脫劑純化所得殘餘物以提供白色固體形式之C1-BB (7.63 g, 24.04 mmol, 84%)。LCMS：C13 H19 NO4 S之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：317.08，實驗值：218.0。
兩種對映異構體之對掌性分離條件 ： 將C1-BB 溶於異丙醇/DCM (2/1)之混合物中且然後藉由SFC使用Lux iC5 (21.2 mm × 250 mm, 5 um)使用異丙醇/CO2 40/60作為洗脫劑(等梯度)純化。
用於脲偶合之一般程序 ： 在室溫下，向C1-BB (0.60 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (20當量)。將混合物攪拌2 h，且然後濃縮至乾燥。將所得殘餘物稀釋於THF (5 mL)中。添加適當異氰酸酯(1.1當量)及三乙胺(4當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物，藉由管柱層析在矽膠上純化該粗產物。
用於醯胺偶合之一般程序 ： 在室溫下，向C1-BB (0.40 mmol，1當量)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加TFA (20當量)。將混合物攪拌2 h且然後濃縮至乾燥。將所得殘餘物稀釋於THF (4 mL)中。添加適當酸(1.2當量)、HATU (1.5當量)及三乙胺(4當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物，藉由管柱層析在矽膠上純化該粗產物。或者，可使用醯氯(1.2當量)及三乙胺(2當量)達成偶合。實例 12 N -(3-氯-4-氟-苯基)-2-[5-(1-甲基咪唑-4-基)-2-噻吩基]-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(5 )
藉由使用用於脲偶合之一般程序且使用異氰酸3-氯-4-氟苯基酯來獲得白色粉末形式之化合物5 (90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.32-3.42 (m, 2H)；3.51 (ddd,J = 14.4 Hz, 9.1 Hz, 5.1 Hz, 1H)；3.66 (dd,J = 14.4 Hz, 11.1 Hz, 1H)；4.50-4.59 (m, 2H)；4.90 (dd,J = 10.99 Hz, 3.5 Hz, 1H)；7.14 (dd,J = 5.1 Hz, 3.5 Hz, 1H)；7.22 (m, 1H), 7.27 (t,J = 9.1 Hz, 1H)；7.41 (ddd,J = 9.1 Hz, 4.4 Hz, 2.7 Hz, 1H)；7.63 (dd,J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H)；7.73 (dd,J = 6.9 Hz, 2.6 Hz, 1H)；8.89 (s, 1H)。LCMS：C15 H14 ClFN2 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：388.01，實驗值：388.94。
藉由製備型HPLC使用Chiralpak IG (20 mm × 250 mm, 5 um)作為管柱利用100%乙醇作為洗脫劑(等梯度)來分離化合物5 之兩種對映異構體以得到化合物5a 及5b (化合物5 之對映異構體)。實例 13 (4-溴-3-氯-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(6 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-溴-3-氯苯甲酸來獲得白色粉末形式之化合物6 (96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.30-3.39 (m, 1H)；3.48 (td,J = 12 Hz, 4.0 Hz, 1H)；3.59 (t,J = 12.8 Hz, 1H)；3.72 (t,J = 12.8 Hz, 1H)；4.36 (br s, 2H)；5.08 (dd,J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H)；7.12 (dd,J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H)；7.17-7.22 (m, 1H), 7.42 (dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H)；7.62 (dd,J = 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H)；7.79 (d,J = 2.0 Hz, 1H)；7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。LCMS：C15 H13 BrClNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：432.92，實驗值：433.87-435.87。
藉由製備型HPLC使用Chiralpak IG (20 mm × 250 mm, 5 um)作為管柱利用100%乙腈作為洗脫劑(等梯度)來分離化合物6 之兩種對映異構體以得到化合物6a 及6b (化合物6 之對映異構體)。實例 14 (4-氯-3-氟-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(7 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-氯-3-氟苯甲酸及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物7 之兩種對映異構體(7a 及7b ) (30-91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.34 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (td,J = 13.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.60 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 13.8 Hz, 12 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H), 5.07 (dd,J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 5.1 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7,62 (dd,J = 5.2Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7.6 Hz, 1H)。LCMS：C15 H13 ClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：373.00，實驗值：373.93。實例 15 (3,4-二氯苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(8 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用3,4-二氯苯甲醯氯及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物8 之兩種對映異構體(8a 及8b ) (50-58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.35 (d,J = 13.6 Hz, 1H)；3.50 (td,J = 13.6 Hz, 3.6 Hz, 1H)；3.60 (t,J = 12.8 Hz, 1H)；3.73 (t,J = 12.4 Hz, 1H)；4.38 (br s, 2H), 5.08 (dd,J = 10.8Hz, 3.2Hz, 1H) 7.12 (dd,J = 3.2 Hz, 4.8 Hz, 1H)；7.19 (d,J = 3.2 Hz, 1H)；7.51 (dd,J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H)；7.62 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H)；7.71 (dd,J = 8.0 Hz, 1H)；7.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H)。LCMS：C15 H13 Cl2 NO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：388.97，實驗值：389.92。實例 16 (4-氯-3-甲基-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(9 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-氯-3-甲基苯甲醯氯及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物9 之兩種對映異構體(9a 及9b ) (50-85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 2.37 (s, 3H), 3.33-3.37 (m, 1H)；3.47 (td,J = 12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H)；3.58 (t,J = 12 Hz, 1H)；3.72 (dd,J = 11.2 Hz, 14.4 Hz, 1H)；4.39 (br s, 2H), 5.07 (dd,J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H)；7.11 (dd,J = 3.6 Hz, 5.2 Hz, 1H)；7.20 (d,J = 3.6 Hz, 1H)；7.37 (dd,J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H)；7.48 (d,J = 8.0 Hz, 1H)；7.51 (d,J = 1.6 Hz, 1H)；7.62 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H)。LCMS：C16 H16 ClNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：369.03，實驗值：369.96。實例 17 (4-氯-2-氟-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(10 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-氯-2-氟苯甲酸及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物10 之兩種對映異構體(10a 及10b ) (41-46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.40 (br s, 2H), 3.71 (m, 3H), 4.83 (br s, 1H), 5.01 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H)。LCMS：C15 H13 ClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：373.00，實驗值：373.94。實例 18 (2,4-二氯苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(11 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用2,4-二氯苯甲醯氯及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物11 之兩種對映異構體(11a 及11b ) (60-80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 3.24-3.91 (m, 5H), 4.83-5.18 (m, 2H), 7.06-7.83 (m, 6H)。LCMS：C15 H13 Cl2 NO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：389.91，實驗值：389.91。實例 19 (4-氯-2-甲基-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(12 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-氯-2-甲基苯甲酸及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物12 之兩種對映異構體(12a 及12b ) (39-78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 2.28 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 3.74 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 4.41 (br s, 2H), 4.97 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。LCMS：C16 H16 ClNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：369.03，實驗值：369.96。實例 20 (3-氯-5-氟-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(13 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用3-氯-5-氟苯甲酸及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物13 之兩種對映異構體(13a 及13b ) (67-68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.29-3.35 (m, 1H), 3.48 (td,J = 12.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (t,J = 13.3 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 11.0 Hz, 14.2 Hz, 1H), 4.35 (br s, 2H), 5.05 (ddd,J = 10.7 Hz, 3.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.36 (dq,J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H)。LCMS：C15 H13 ClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：373.00，實驗值：373.94。實例 21 (3-氯-2-氟-苯基)-[1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(14 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用3-氯-2-氟苯甲醯氯及C1-BB 之每一對映異構體來獲得白色固體形式之化合物14 之兩種對映異構體(14a 及14b ) (49-81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 3.41-3.95 (m, 5H)；4.83-5.16 (m, 2H)；7.06-7.76 (m, 6H)。LCMS：C15 H13 ClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：373.00，實驗值：373.93。實例 22
在0℃下，向C1-BB (2.0 g，6.3 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(45 mL)中之溶液中逐份添加NBS (2.47 g，13.86 mmol，2.2當量)。將混合物在室溫下攪拌18 h。添加水(100 mL)，且使用EA (3 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水飽和溶液(5 × 60 mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (80:20至50:50)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物C2-2 (2.01 g, 5.07 mmol, 80%)。LCMS：C13 H18 BrNO4 S2 之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：394.99，實驗值：295.9-297.9。
向C2-2 (2.01 g，5.072 mmol，1當量)及1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H -咪唑(1.88 g，5.06 mmol，1當量)於二噁烷(25 mL)中之溶液(使用Ar吹掃)中添加Pd(PPh3 )4 (586 mg，0.507 mmol，0.1當量)。使用Ar再次吹掃混合物。將混合物加熱至100℃並攪拌18 h。添加1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H -咪唑(620 mg，1.67 mmol，0.33當量)及Pd(PPh3 )4 (293 mg，0.25 mmol，0.05當量)。在攪拌24 h之後，添加水(50 mL)，且使用EA (3 × 50 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮以提供粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(99:1至90:10)作為洗脫劑來純化所得橙色油狀物以提供粉紅色固體形式之C2-BB (1.42 g, 3.57 mmol, 71%)。C2-BB 未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：C17 H23 N3 O4 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：397.11，實驗值：398.0。
兩種對映異構體之對掌性分離條件 ： 將化合物C2-BB 溶於甲醇中且然後藉由SFC使用Lux C1 (21.2 mm × 250 mm, 5 um)及甲醇:CO2 35:65 (等梯度)作為洗脫劑來進行純化。
用於脲偶合之一般程序 ： 在室溫下，向C2-BB (0.60 mmol, 1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (20當量)。將混合物攪拌2 h，且然後將混合物濃縮至乾燥。將所得殘餘物稀釋於THF (5 mL)中。添加適當異氰酸酯(1.1當量)及三乙胺(4當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物，藉由急速層析在矽膠上純化該粗產物。
用於醯胺偶合之一般程序 ： 在室溫下，向C2-BB (0.40 mmol，1當量)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加TFA (20當量)。將混合物攪拌2 h，且然後濃縮至乾燥。將所得殘餘物稀釋於THF (4 mL)中。添加適當酸(1.2當量)、HATU (1.5當量)及三乙胺(4當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物，藉由急速層析在矽膠上純化該粗產物。或者，可使用醯氯(1.2當量)及三乙胺(2當量)達成偶合。實例 23 N -(3-氯-4-氟-苯基)-2-[5-(1-甲基咪唑-4-基)-2-噻吩基]-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(15 )
藉由使用用於脲偶合之一般程序且使用異氰酸3-氯-4-氟苯基酯自C2-BB 開始來獲得粉紅色固體形式之化合物15 (21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 3.37-3.50 (m, 3H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.88 (dd,J = 11.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.52 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (dd,J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。LCMS：C19 H18 ClFN4 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：468.05，實驗值：469.00。
藉由製備型HPLC使用Lux iC5 (21.2mm × 250 mm, 5 um)作為管柱且使用甲醇(0.2% v/v NH3 ，等梯度)作為洗脫劑來分離兩種對映異構體以得到化合物15a 及15b (化合物15 之對映異構體)。實例 24 (4-溴-3-氯-苯基)-[2-[5-(1-甲基咪唑-4-基)-2-噻吩基]-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(16 )
藉由使用用於醯胺偶合之一般程序且使用4-溴-3-氯苯甲酸自C2-BB 開始來獲得白色固體形式之化合物16 (45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.29-3.37 (m, 1H), 3.49 (td,J = 13.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.6 (t,J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (t,J = 3.7 Hz, 1H), 4.15-4.66 (br s, 2H), 5.01 (dd,J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.82 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。LCMS：C19 H17 BrClN3 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：512.96，實驗值：515.92。
藉由SFC使用Lux C3 (20 mm × 250 mm, 5 um)作為管柱且使用甲醇:CO2 (0.2% v/v NH3 , 50:50)作為洗脫劑來分離兩種對映異構體以得到化合物16a 及16b (化合物16 之對映異構體)。實例 25
如本文所闡述來製備C1-5 。在0℃下，向C1-5 (1.75 g，6.13 mmol，1當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐份添加m-CPBA (77%，1.37 g，6.13 mmol，1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(10 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(60 mL)。使用二氯甲烷(3 × 60 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供黃色固體(非對映異構體混合物)形式之C3-2 (1.84 g, 6.10 mmol, 99%)。LCMS：C13 H19 NO3 S2 之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：301.08，實驗值：201.9。
在室溫下，向C3-5 (1.93 g，6.40 mmol，1當量)於二氯甲烷(107 mL)中之溶液中添加TFA (9.50 mL，128.060 mmol，20當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h，且然後濃縮至乾燥以提供TFA鹽及藍色油狀物形式之C3-6 (2.1 g，6.40 mmol，定量)。C3-6 未經進一步純化即使用(非對映異構體混合物)。LCMS：C8 H11 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：201.03，實驗值：201.9。
在0℃下，向C3-6 (2.02 g，6.4 mmol，1當量)於THF (56 mL)中之溶液中添加三乙胺(4.45 mL，32.01 mmol，5當量)及異氰酸3-氯-4-氟苯基酯(0.88 mL，7.043 mmol，1.1當量)。使混合物達到室溫，且然後在室溫下攪拌16 h。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(99:1至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供褐色固體(非對映異構體混合物)形式之C3-7 (1.82 g, 4.88 mmol, 76%)。LCMS：C15 H14 ClFN2 O2 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：372.02，實驗值：372.9-374.8。
向C3-7 (400 mg，1.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加氧化鎂(173 mg，4.30 mmol，4當量)、三氟乙醯胺(250 mg，0.19 mmol，2當量)、乙酸銠(13 mg，3.2 μmol，0.03當量)及二乙酸碘苯(525 mg，0.17 mmol，1.5當量)。將懸浮液在室溫下攪拌8 h。在Celite® 上過濾混合物，且藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (80:20至60:40)作為洗脫劑來純化殘餘物以提供橙色固體(非對映異構體混合物)形式之C3-8 (125 mg, 0.26 mmol, 24%)。LCMS：C17 H14 ClF4 N3 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：483.01，實驗值：483.9-485.9。實例 26 N -(3-氯-4-氟-苯基)-1-亞胺基-1-側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(17 )
向C3-8 (120 mg，0.25 mmol，1當量)於甲醇(8.6 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(171.4 mg，1.24 mmol，5當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h且然後在棉絮上過濾。在減壓下去除溶劑。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(99:1至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體(非對映異構體混合物)形式之化合物17 (62 mg, 0.016 mmol, 64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO, 25℃): 3.11-3.25 (m, 2H), 3.35-3.62 (m, 2.8H), 3.78 (s, 0.6H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.54 (dd,J = 10.8 Hz, 2.7 Hz, 0.6H), 4.77 (dd,J = 11.0 Hz, 2.2 Hz, 0.4H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.26 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.59 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 7.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 0.4H), 8.95 (s, 0.6H)。LCMS：C15 H15 ClFN3 O2 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：387.03，實驗值：387.9-389.9。實例 27
在0℃下，向2-苯基硫嗎啉-3-酮(1當量，2.5 g，12.94 mmol，1當量)於THF (45 mL)中之溶液中添加於甲苯中之1N DIBAL-H (4當量，51.8 mL，51.74 mmol，4當量)。將混合物在80℃下攪拌5 h。添加EA (5 mL)、水(20 mL)及1N酒石酸鈉及酒石酸鉀水溶液(50 mL)。使用EA (3 × 50 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮以提供無色油狀物形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供黃色固體形式之C23-2 (1.37 g, 7.63 mmol, 59%)。LCMS：C10 H13 NS之m/z [M+H]+ 計算值：179.28，實驗值：180.0。
向C23-2 (1.00 g，5.58 mmol，1當量)於THF (44. mL)中之溶液中添加Boc2 O (1.34 g，6.14 mmol，1.1當量)、DMAP (68 mg，0.56 mmol，0.1當量)及然後三乙胺(0.68 g，930 µL，6.69 mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌18 h。添加水(100 mL)及1M HCl水溶液(50 mL)。使用EA (3 × 200 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (98:2至90:10)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之C23-3 (620 mg, 2.23 mmol, 40%)。LCMS：C15 H21 NO2 S之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：279.13，實驗值：180.0。
在室溫下，向C23-3 (980 mg，3.51 mmol，1當量)於二氯甲烷(28. mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，1.65 g，7.37 mmol，2.1當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(100 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(50 mL)。使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之粗製混合物。在二乙醚中研磨所得殘餘物以提供白色固體形式之C23-BB (790 mg, 2.54 mmol, 72%)。LCMS：C15 H21 NO4 S之m/z [M-Boc+H]+ 計算值：311.12，實驗值：212.0。實例 28 N -(3-氯-4-氟-苯基)-1,1-二側氧基-2-苯基-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(18 )
向C23-BB (100 mg，0.32 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA (500 μL，6.73 mmol，21當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮至乾燥並使用二乙醚共蒸發。將所得殘餘物懸浮於THF (2 mL)中且然後添加異氰酸3-氯-4-氟苯基酯(66.11 mg，0.048 mL，0.39 mmol，1.2當量)及三乙胺(130 µL，0.96 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌2天。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 20 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色發泡體形式之粗產物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:EA (100:0至80:20)作為洗脫劑來純化粗製物以提供白色固體形式之化合物18 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 3.36-3.48 (m, 3H), 3.78 (dd,J = 13.9 Hz, 11.6 Hz, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.59 (dd,J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 6H), 7.75 (dd,J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)。LCMC：C17 H16 ClFN2 O3 S之m/z [M+H]+ 計算值：382.06，實驗值：382.98。
藉由製備型HPLC使用Chiralpak IG (20 mm × 250 mm, 5 um)作為管柱且使用庚烷:乙醇(80:20)作為洗脫劑來分離化合物18 之兩種對映異構體以得到化合物18a 及18b (化合物18 之對映異構體)。實例 29 ( 4-溴-3-氯-苯基)-(1,1-二側氧基-2-苯基-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(19 )
向C23-BB (100 mg，0.32 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA (500 µL，6.73 mmol，21當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮至乾燥並使用二乙醚共蒸發。將殘餘物懸浮於THF (3 mL)中且然後添加4-溴-3-氯苯甲酸(90.74 mg，0.39 mmol，1.2當量)、HATU (146.53 mg，0.39 mmol，1.2當量)及三乙胺(130 µL，0.96 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌2天。添加水(15 mL)，且使用EA (3 × 20 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色發泡體形式之粗產物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:EA (100:0 to 80:20)作為洗脫劑來純化粗產物以提供白色固體形式之化合物19 (83.00 mg, 0.19 mmol, 60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 3.25-3.32 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.72 (dd,J = .11.6 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。LCMS：C17 H15 BrClFNO3 S之m/z [M+H]+ 計算值：426.96，實驗值：429.92。
藉由製備型HPLC使用Lux C4 (20 mm × 250 mm, 5 um)作為管柱且使用甲醇(100%，等梯度)作為洗脫劑來分離化合物19 之兩種對映異構體以得到化合物19a 及19b (化合物19 之對映異構體)。實例 30
在室溫下，向2-(噻吩-2-基)乙酸甲酯C1-1 (21.00 g，17.65 mL，134.44 mmol，1當量)於四氯化碳(450 mL)中之溶液中添加二苯甲醯基過氧化物(870 mg，2.69 mmol，1.01當量)。將混合物在回流下攪拌過夜。在將混合物冷卻至室溫之後，添加水(200 mL)，且使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之C1-2 (33.75 g，定量)。C1-2 未經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下於10 min內，向L-丙胺醇(5.00 g，66.57 mmol，1當量)於THF (337 mL)中之溶液中逐滴添加Boc2 O (14.53 g，14.24 mL，66.57 mmol，1當量)於THF (843 mL)中之溶液。將白色漿液在室溫下攪拌4 h。蒸發THF，且在EA (200 mL)中稀釋殘餘物。添加水(200 mL)，且使用EA (2 × 200 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色固體形式之粗製D1-2 (11.17 g, 63.75 mmol, 96%)。
在0℃下，向D1-2 (11.17 g，63.75 mmol，1當量)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加三乙胺(14.80 mL，106.51 mmol，1.6當量)及甲磺醯氯(6.7 mL，86.54 mmol，1.3當量)。將灰棕色溶液在0℃下攪拌4 h。使用水(200 mL)稀釋混合物，且使用二氯甲烷(200 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供淺灰棕色固體形式之D1-3 (16.15 g, 63.75 mmol, 100%)。LCMS：C9 H19 NO5 S之m/z [M+Na]+ 計算值：253.10，m/z 實驗值：276.1。
在室溫下，向D1-3 (16.15 g，63.76 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加硫代乙酸鉀(10.92 g，95.63 mmol，1.5當量)。將黃色溶液在室溫下攪拌16 h，且然後添加水(200 mL)及二乙醚(200 mL)。使用二乙醚(200 mL)萃取水層。使用水(2 × 400 mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供淺黃色固體形式之D1-4 (13.6 g, 58.29 mmol, 91%)。LCMS：C10 H19 NO3 S之m/z [M+Na]+ 計算值：233.11，m/z 實驗值：256.1。
向C1-2 (2.0 g，8.507 mmol，1.5當量)於甲醇(56 mL)中之溶液中添加D1-4 (1.32 g，5.67 mmol，1當量)及碳酸鉀(1.18 g，8.507 mmol，1.5當量)。將褐色溶液在室溫下攪拌18 h。添加水(100 mL)，且使用EA (2 × 50 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以得到粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (100:0至80:20)作為洗脫劑來純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之D1-5 (1.13 g, 3.26 mmol, 57%)。LCMS：C15 H23 NO4 S2 之m/z [M+Na]+ 計算值：345.11，m/z 實驗值：368.0。
向D1-5 (7.38 g，21.36 mmol，1當量)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加TFA (8.28 g，5.4 mL，72.65 mmol，3.4當量)。將黃色溶液在室溫下攪拌88 h。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(450 mL)及碳酸鉀飽和溶液(70 mL)。將混合物攪拌23 h，且使用二氯甲烷(3 × 300 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供紅色固體形式之D1-6 (3.67 g, 17.20 mmol, 81%)。分離出呈準純非對映異構體形式之D1-6 (2S,5S, dr = 95/5)。
將D1-6 (1.0 g)溶於甲醇(400 mL)中，且添加碳酸氫鈉飽和水溶液(80 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h。藉由1 H NMR監測外消旋化。添加水(300 mL)及二氯甲烷(200 mL)。使用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮至乾燥以提供呈外消旋混合物形式之D1-6 (0.94 g)。LCMS：C9 H11 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：213.03，m/z 實驗值：214.0。
向D1-6 (dr= 95/5，500 mg，2.34 mmol，1當量)於THF (14 mL)中之溶液中添加於THF中之1N BH3 溶液(11.72 mL，11.72 mmol，5當量)。將混合物在60℃下於密封管中攪拌16 h。在將溶液冷卻至室溫之後，逐滴添加甲醇(10 mL)，且將反應混合物在回流下攪拌2 h。在將溶液冷卻至室溫之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化靜置殘餘物以提供黃色油狀物形式之D1-7 (dr = 95/5, 314 mg, 1.58 mmol, 67%)。LCMS：C9 H13 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：199.05，m/z 實驗值：200.0。
在0℃下，向D1-7 (dr = 95/5，284 mg，1.42 mmol，1當量)於THF (1.2 mL)中之溶液中添加三乙胺(18 µL，5.7 mmol，4當量)及異氰酸3-氯-4-氟苯基酯(268.88 mg，1.57 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。添加水(10 mL)，且使用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (10:0至70:30)作為洗脫劑來純化所得殘餘物，隨後藉由反相急速層析使用ACN:水(0:100至45:55)作為洗脫劑來進行純化以提供白色固體形式之D1-8 (dr = 100/0, 165 mg, 0.44 mmol, 31%)。LCMS：C16 H16 ClFN2 OS2 之m/z [M+H]+ 計算值：370.04，m/z 實驗值：370.9-372.9。實例 30 (2S,5S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(20 )
在0℃下，向D1-8 (dr = 100/0，163 mg，0.44 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，196.98 mg，0.88 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌3 h。為完成轉化，添加額外當量之m-CPBA (77%，19.7 mg，0.088 mmol，0.2當量)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(4 mL)，且添加碳酸鈉飽和水溶液(18 mL)。使用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色固體形式之粗製混合物。在二乙醚及二異丙基醚中研磨所得殘餘物，在二氯甲烷:戊烷混合物中沈澱以提供白色固體形式之化合物20 (dr = 100/0, 60.3 mg, 0.15 mmol, 67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.46 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.47 (dd,J = 14.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 15.1 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 15.1 Hz, 5.2 Hz, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.91-4.96 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 5.1 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.31 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.59 (dd,J = 5.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 6.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClF2 N2 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：402.03，實驗值：402.96-404.96。實例 31 (2R,5S)-N -(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(21 )
向D1-6 (dr= 50/50，974 mg，4.57 mmol，1當量)於THF (27 mL)中之溶液中添加於THF中之1N BH3 溶液(22.83 mL，22.83 mmol，5當量)。將混合物在60℃下於密封管中攪拌16 h。在將溶液冷卻至室溫之後，逐滴添加甲醇(20 mL)，且將混合物在回流下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化靜置殘餘物以提供黃色油狀物形式之D1-7 (dr = 50/50, 570 mg, 2.86 mmol, 63%)。LCMS：C9 H13 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：199.05，實驗值：200.0。
在0℃下，向D1-7 (dr = 50/50，570 mg，2.86 mmol，1當量)於THF (24 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.59 mL，11.44 mmol，4當量)及異氰酸3-氯-4-氟苯基酯(539.65 mg，3.15 mmol，1.1當量)。將反應液在室溫下攪拌16 h。添加水(100 mL)，且使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物。藉由反相急速層析使用ACN:水(43:57至45:55)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之D1-9 (dr = 0/100, 137 mg, 0.37 mmol, 13%)。LCMS：C16 H16 ClFN2 OS2 之m/z [M+H]+ 計算值：370.04，實驗值：371.0-373.0。
在0℃下，向D1-9 (dr = 0/100，172.00 mg，0.46 mmol，1當量)於二氯甲烷(5.3 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，207.86 mg，0.93 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌3 h。添加水(5 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(18 mL)。使用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色固體形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (100:0至50:50)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物21 (dr = 0/100, 78.47 mg, 0.19 mmol, 42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.47 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 3.40 (dd,J = 14.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 14.5 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.79 (dd,J = 15.0 Hz, 11.5 Hz, 1H), 4.52 (dt,J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.92 (dd,J = 11.6 Hz, 3.4 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.16 (dd,J = 5.1 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.67 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClFN2 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：402.03，實驗值：402.96-404.96。實例 32
在室溫下，向2-(噻吩-2-基)乙酸甲酯C1-1 (21.00 g，17.65 mL，134.44 mmol，1當量)於CCl4 (450 mL)中之溶液中添加二苯甲醯基過氧化物(870 mg，2.69 mmol，1.01當量)。將混合物在回流下攪拌過夜。在將混合物冷卻至室溫之後，添加水(200 mL)。使用二氯甲烷(3 × 100 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色油狀物形式之C1-2 (33.75 g，定量)。C1-2 未經進一步純化即用於下一步驟中。
在0℃下於10 min內，向R-丙胺醇(3.40 g，3.52 mL；45.30 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加Boc2 O (9.88 g，9.69 mL，45.30 mmol，1當量)於THF (100 mL)中之溶液。將白色漿液在室溫下攪拌16 h。蒸發THF，且在EA (200 mL)中稀釋殘餘物。添加0.1N鹽酸水溶液(35 mL)，且使用EA (3 × 35 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色固體形式之粗製D3-2 (6.87 g, 39.23 mmol, 87%)。
在0℃下，向D3-2 (6.80 g，38.81 mmol，1當量)於二氯甲烷(110 mL)中之溶液中添加三乙胺(8.63 mL，62.09 mmol，1.6當量)及甲磺醯氯(3.9mL，50.45 mmol，1.3當量)。將灰棕色溶液在0℃下攪拌4 h。使用水(110 mL)稀釋混合物。使用二氯甲烷(110 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供橙色固體形式之D3-3 (9.83 g, 38.81 mmol, 100%)。LCMS：C9 H19 NO5 S之m/z [M+Na]+ 計算值：253.10，實驗值：276.0。
在室溫下，向D3-3 (9.83 g，38.81 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(128 mL)中之溶液中添加硫代乙酸鉀(6.65 g，58.21 mmol，1.5當量)。將黃色溶液在室溫下攪拌64 h。添加水(130 mL)及二乙醚(130 mL)。使用二乙醚(130 mL)萃取水層。使用水(2 × 200 mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供淺黃色油狀物形式之D3-4 (6.46 g, 27.69 mmol, 71%)。LCMS：C10 H19 NO3 S之m/z [M+Na]+ 計算值：233.11，實驗值：256.2。
向C1-2 (9.6 g，40.82 mmol，1.5當量)於甲醇(260 mL)中之溶液中添加D3-4 (6.35 g，27.21 mmol，1當量)及碳酸鉀(5.64 g，40.82 mmol，1.5當量)。將褐色溶液在室溫下攪拌18 h。添加水(250 mL)，且使用EA (3 × 250 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以得到粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (100:0至70:30)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供淺黃色油狀物形式之D3-5 (5.47 g, 15.83 mmol, 40%)。LCMS：C15 H23 NO4 S2 之m/z [M+Na]+ 計算值：345.11，實驗值：368.0。
向D3-5 (5.47 g，15.83 mmol，1當量)於二氯甲烷(46 mL)中之溶液中添加TFA (6.14 g，4.0 mL，53.85 mmol，3.4當量)。將黃色溶液在室溫下攪拌4天。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(300 mL)，且將混合物攪拌3 h。使用二氯甲烷(3 × 150 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (80:20至50:50)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供紅色固體形式之D3-6 (990 mg, 4.64 mmol, 29%)。分離出呈外消旋混合物形式之D3-6 (dr = 50/50)。LCMS：C9H11 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：213.03，實驗值：214.0。
向D3-6 (dr= 50/50，720 mg，3.38 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加於THF中之1N BH3 溶液(16.88 mL，16.88 mmol，5當量)。將混合物在60℃下於密封管中攪拌16 h。在將溶液冷卻至室溫之後，逐滴添加甲醇(15 mL)，且將混合物在回流下攪拌2 h。在將溶液冷卻至室溫之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供褐色油狀物形式之D3-7 (dr = 60/40, 331 mg, 1.66 mmol, 49%)。LCMS：C9 H13 NOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：199.05，實驗值：200.0。
在0℃下，向D3-7 (dr = 50/50，310 mg，1.56 mmol，1當量)於THF (13 mL)中之溶液中添加三乙胺(864.7 µL，6.22 mmol，4當量)及異氰酸3-氯-4-氟苯基酯(293.5 mg，1.71 mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌5 h。添加水(100 mL)，且使用EA (3 × 50 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗產物。藉由反相急速層析使用ACN:水(35:65至50:50)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以得到黃色油狀物形式之D3-8 (98 mg, 0.26 mmol, 17%)及D3-9 (160 mg, 0.43 mmol, 28%)。亦回收含有兩種非對映異構體之混合物之部分(200 mg，總產率 = 83%)。D3-8 :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.33 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 2.52-2.55 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 14.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.55 (dd,J = 14.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.03-7.04 (m, 1H), 7.27 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.37 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 7.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClFN2 OS2 之m/z [M+H]+ 計算值：370.04，實驗值：370.9-372.9。D3-9 :1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.36 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 2.59 (dd,J = 13.6 Hz , 2.8 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 13.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.14 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50 (dd,J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClFN2 OS2 之m/z [M+H]+ 計算值：370.04，實驗值：370.9-372.8。實例 33 (2R,5R)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-甲醯胺(22 )
在0℃下，向D3-8 (dr = 0/100，80.00 mg，0.22 mmol，1當量)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，97.00 mg，0.43 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌3 h。添加水(5 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(8 mL)。使用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供灰棕色固體形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物。在MTBE中研磨之後，獲得白色固體形式之化合物22 (dr = 0/100, 18.00 mg, 0.045 mmol, 20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.46 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.47 (dd,J = 14.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.08 (dd,J = 15.0 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 15.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.74-4.83 (m, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 5.0 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 6.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClFN2 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：402.03，實驗值：402.96-404.96。實例 34 (2S,5R)-N -(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(噻吩-2-基)-1,4-硫嗎啉-4-甲醯胺(23 )
在0℃下，向D3-9 (dr = 0/100，160.00 mg，0.43 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，193.35 mg，0.86 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌3 h。添加水(4 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(18 mL)。使用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供灰棕色固體形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用二氯甲烷:甲醇(100:0至95:5)作為洗脫劑來純化所得殘餘物。在二乙醚中研磨之後，獲得白色固體形式之化合物23 (dr = 0/100, 48.00 mg, 0.12 mmol, 28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 25℃): 1.46 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.39 (dd,J = 14.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 14.3 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd,J = 15.1 Hz, 11.6 Hz, 1H), 4.50 (dt,J = 2.2 Hz, 14.9 Hz, 1H), 4.91 (dd,J = 11.6 Hz, 3.1 Hz, 1H), 5.01 (quint,J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 5.2 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.67 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 6.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)。LCMS：C16 H16 ClFN2 O3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：402.03，實驗值：402.96-404.96。實例 35 (4-溴-3-氯-苯基)-[(2S,5S)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(24 )
如本文所闡述來製備D1-7 。向化合物D1-7 (100 mg，0.502 mmol，1當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加4-溴-3-氯苯甲酸(130 mg，0.55 mmol，1.5當量)、HATU (286.13 mg，0.75 mmol，1.5當量)及三乙胺(280 μL，2.00 mmol，4當量)。將混合物在室溫下攪拌16 h。為完成轉化，添加4-溴-3-氯苯甲酸(118.13 mg，0.502 mmol，1當量)、HATU (190.76 mg，0.502 mmol，1當量)及三乙胺(70 μL，0.502 mmol，1當量)。添加水(5 mL)，且使用EA (3 × 20 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (100:0至80:20)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之D6-1 (134 mg, 0.32 mmol, 64%)。LCMS：C16 H15 BrClNOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：415.95，實驗值：415.9-417.9。
在0℃下，向D6-1 (134.00 mg，0.32 mmol，1當量)於二氯甲烷(5.3 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，207.86 mg，0.93 mmol，2當量)。將混合物在0℃下攪拌3 h。添加水(4 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(5 mL)。使用二氯甲烷(3 × 15 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (100:0至70:30)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物24 (21.30 mg, 0.047 mmol, 15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 1.51 (dd,J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 3H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.61 (ddd,J = 14.6 Hz, 5.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (ddd,J = 15.1 Hz, 3.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.80-4.81 (m, 1H), 4.9 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (td,J = 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (td,J = 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd,J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H)。LCMS：C16 H15 BrClNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：446.96，實驗值：447.88-449.88。實例 36 (4-溴-3-氯-苯基)-[(2R,5R)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(25 )及(4-溴-3-氯-苯基)-[(2S,5R)-5-甲基-1,1-二側氧基-2-(2-噻吩基)-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(26 )
如本文所闡述來製備D3-7 。向D3-7 (215.00 mg，1.079 mmol，1當量)於THF (11 mL)中之溶液中添加4-溴-3-氯苯甲酸(381 mg，1.62 mmol，1.5當量)、HATU (615.18 mg，1.62 mmol，1.5當量)及三乙胺(300 μL，2.016 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物蒸發至乾燥以提供粗產物。藉由反相急速層析使用ACN:H2 O (0:100至45:55)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之D7-1 (60 mg, 0.143 mmol, 13%)及D7-2 (129 mg, 0.310 mmol, 29%)。D7-1 : LCMS：C16 H15 BrClNOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：414.95，實驗值：415.9-417.9。D7-2 : LCMS：C16 H15 BrClNOS2 之m/z [M+H]+ 計算值：414.95，實驗值：415.9-417.9。
在室溫下，向D7-1 (60.00 mg，0.14 mmol，1當量)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，64.52 mg，0.29 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加水(5 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(5 mL)。使用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色固體形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (90:10至70:30)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物25 (38.40 mg. 0.086 mmol, 59%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃):  1.50 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (dt,J = 15.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 14.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 14.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.84 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 7.09 (t,J = 4.5 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.59 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H)。LCMS：C16 H15 BrClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：446.94，實驗值：447.87-449.87。
在室溫下，向D7-2 (129 mg，0.31 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加m-CPBA (77%，138.73 mg，0.62 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌20 h。為完成轉化，添加額外量之m-CPBA (77%，34.68 mg，0.15 mmol，0.5當量)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。添加水(5 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(5 mL)。使用二氯甲烷(3 × 10 mL)萃取水層。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮至乾燥以提供白色固體形式之粗製混合物。藉由急速層析在矽膠上使用環己烷:EA (90:10至70:30)作為洗脫劑來純化所得殘餘物以提供白色固體形式之化合物26 (122 mg, 0.27 mmol, 88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃): 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 3.30 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 14.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 4.22-4.85 (m, 1H), 5.08 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (dd,J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。LCMS：C16 H15 BrClFNO3 S2 之m/z [M+H]+ 計算值：446.94，實驗值：447.87-449.87。實例 37 (4-溴-3-氯-苯基)-(1,1-二側氧基-2-噻唑-2-基-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(27 )
將NH3 (7N於MeOH中，30.0當量，41.8 mL)添加至2-乙基硫嗎啉-2,4-二甲酸4-(第三丁基)酯1,1-二氧化物(1.0當量，3.0 g，9.76 mmol)中，且將混合物在65℃下攪拌過夜。添加水(30 mL)，且使用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取水層。藉由MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到白色固體形式之2-胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(2.28 g, 84%)。LCMS: C10 H18 N2 O5 [M+H-t Bu]+ : 223。
在N2 下，將勞森試劑(0.6當量，1.85 g)添加至2-胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1.0當量，2.12 g，7.62 mmol)於甲苯(45 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下攪拌5 h。然後將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之20%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到白色固體形式之2-硫基胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1.70 g, 76%)。LCMS: C10 H18 N2 O4 S [M+H-t Bu]+ : 239。
用於合成噻唑之一般程序 ： 在N2 及室溫下，將Et3 N (4.0當量)及相應溴-或氯醛(2.0當量)添加至2-硫基胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1.0當量)於EtOH (0.1 M)中之溶液中。將混合物在65℃下攪拌過夜。然後使用CH2 Cl2 稀釋混合物並使用水洗滌。使用二氯甲烷(2×)及乙酸乙酯(2×)萃取水層。藉由MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到相應噻唑。
遵循用於合成噻唑之一般程序，獲得無色油狀物形式之2-(噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(353 mg, 82%)。LCMS: C12 H18 N2 O4 S2 [M+H]+ : 319。
用於去保護及肽與4- 溴-3- 氯苯甲酸之偶合之一般程序 ： 在0℃下，將HCl於二噁烷中之溶液(4N，20當量)添加至胺基甲酸酯(1.0當量)中，且將混合物攪拌2 h。然後在減壓下去除揮發物。所得鹽酸鹽未經進一步純化即用於下一步驟中。在N2 及室溫下，將TCFH (1.3當量)、N -甲基咪唑(5.0當量)及相應鹽酸鹽(1.0當量)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.2當量)於MeCN (0.2 M)中之懸浮液中。攪拌混合物直至完全轉化。添加飽和Na2 CO3 ，且使用AcOEt (3×)萃取水層。使用飽和Na2 CO3 、鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之30%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到相應醯胺。在需要時實施重結晶或研磨。
遵循用於去保護及使肽與4-溴-3-氯苯甲酸偶合之一般程序，在EtOH中重結晶之後獲得白色固體形式之化合物27 (240 mg, 48%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.47-3.55 (m, 2H)；3.79-3.87 (m, 1H)；4.01 (dd,J = 14.4 Hz, 9.0 Hz, 1H)；4.07-4.66 (m, 2H)；5.29 (dd,J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H)；7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H)；7.70 (s, 1H)；7.80-7.85 (m, 2H)；7.93 (d,J = 3.3 Hz, 1H) ppm。LCMS: C14 H12 BrClN2 O3 S2 [M+H]+ : 434.9/436.9/438.9。實例 38 (4-溴-3-氯-苯基)-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(28 )
將單水合肼(10.0當量，1.42 mL)添加至2-乙基硫嗎啉-2,4-二甲酸4-(第三丁基)酯1,1-二氧化物(1.0當量，900 mg，2.93 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中，且將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物蒸發至乾燥以得到白色固體形式之2-(肼羰基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(859 mg, 100%)。LCMS: C10 H19 N3 O5 S [M+H-t Bu]+ : 238。
用於合成噁二唑及使肽與4- 溴-3- 氯苯甲酸偶合之一般程序 ： 將p- TsOH (0.1當量)添加至2-(肼羰基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1.0當量)於原甲酸三乙基酯(0.45 M)之溶液中，且將混合物在90℃下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥。將粗產物溶於乙酸(0.07 M)中，且將反應液加熱至100℃並保持1 h。在減壓下去除溶劑。添加於二噁烷中之HCl (4N, 40當量)，且將溶液在室溫下攪拌1 h。將混合物蒸發至乾燥。使用Et2 O研磨白色固體以提供白色粉末，藉由過濾收集以得到相應鹽酸鹽。此鹽酸鹽未經進一步純化即用於下一步驟中。
在N2 及室溫下，將TCFH (1.3當量)、N -甲基咪唑(5.0當量)及鹽酸鹽(1.0當量)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.2當量)於MeCN (0.2 M)中之懸浮液中。攪拌混合物直至完全轉化。添加飽和Na2 CO3 ，且使用AcOEt (3×)萃取水層。使用飽和Na2 CO3 、鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物。藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之30%至50% AcOEt)上純化粗產物以得到相應醯胺。在需要時進一步實施純化。
在EtOH中重結晶，在Et2 O中研磨且實施反相層析(H2 O (0.1% TFA):MeCN (98:2至0:100))，然後獲得白色固體形式之化合物28 (31 mg, 0.074 mmol, 5%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.46-3.59 (m, 2H)；3.86-3.93 (m, 1H)；4.07-4.20 (m, 2H)；4.41-4.50 (m, 1H)；5.31 (dd,J = 8.3 Hz, 2.4 Hz, 1H)；7.38 (dd,J = 8.2 Hz, 1.2 Hz, 1H)；7.72 (d,J = 1.2 Hz, 1H)；7.85 (d,J = 8.2 Hz, 1H)；9.30 (s, 1H) ppm。LCMS: C13 H11 BrClN3 O4 S [M+H]+ : 419.9/421.9/423.9。實例 39 (4-溴-3-氯-苯基)-[2-(5-甲基噻唑-2-基)-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(29 )
遵循用於合成噻唑之一般程序，獲得無色油狀物形式之2-(5-甲基噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(42 mg, 39%)。LCMS: C13 H20 N2 O4 S2 [M+H]+ : 333。
遵循用於去保護及使肽與4-溴-3-氯苯甲酸偶合之一般程序，在EtOH中重結晶之後獲得白色固體形式之化合物29 (11 mg, 7%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 2.48 (s, 3H)；3.45-3.52 (m, 2H)；3.80-3.86 (m, 1H)；3.97 (dd,J = 14.3 Hz, 8.9 Hz, 1H)；4.06-4.28 (m , 1H)；4.29-4.65 (m, 1H)；5.15 (dd,J = 9.0 Hz, 3.4 Hz, 1H)；7.37 (d,J = 8.2 Hz, 1H)；7.59 (s, 1H)；7.68 (s, 1H)；7.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm。LCMS: C15 H14 BrClN2 O3 S2 [M+H]+ : 448.9/450.9/452.9。實例 40 (2-(5-苄基噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(30 )用於合成 2,5- 二取代噻唑之一般程序
在N2 及室溫下，將Et3 N (4當量)及相應α-溴-或α-氯-醛(2當量)添加至2-硫基胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1當量)於EtOH (0.1 M)中之溶液中。將混合物在65℃下攪拌過夜。然後，使用CH2 Cl2 稀釋混合物並使用水洗滌。使用CH2 Cl2 (2×)及AcOEt (2×)萃取水層。藉由MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到期望噻唑。
獲得白色固體形式之2-(5-苄基噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(180 mg, 43%)。LCMS: C19 H24 N2 O4 S2 [M+H]+ : 409。用於去保護及使肽與 4- 溴 -3- 氯苯甲酸偶合之一般程序：
在0℃下，將HCl於二噁烷中之溶液(4N, 20當量)添加至第三丁基胺基甲酸酯(1當量)中，且將混合物攪拌2 h。然後，在減壓下去除揮發物。所得鹽酸鹽原樣用於下一步驟中。
在N2 及室溫下，將TCFH (1.3當量)、N -甲基咪唑(5當量)及相應鹽酸鹽(1當量)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.2當量)於MeCN (0.2 M)中之懸浮液中。攪拌混合物直至完全轉化。添加飽和Na2 CO3 ，且使用AcOEt (3×)萃取水層。使用飽和Na2 CO3 、鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之30%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到相應化合物。然後，在需要時實施重結晶或研磨。
在EtOH中重結晶之後，獲得白色固體形式之(2-(5-苄基噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(30 ) (8 mg, 10%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.38-3.57 (m, 2H)；3.75-3.87 (m, 1H)；3.94 (dd,J = 14.4 Hz, 9.0 Hz, 1H)；4.12 (br. s. 1H)；4.21 (s。2H), 4.40 (br. s. 1H), 5.14 (dd,J = 9.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 7.22-7.43 (m, 6H), 7.68 (s, 2H), 7.79 (d,J = 7.9 Hz, 1H) ppm。LCMS: C21 H18 BrClN2 O3 S2 [M+H]+ : 525/527/529。實例 41 (2-(4-苄基噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(31 )用於合成 2,4- 二取代噻唑之一般程序
在N2 及室溫下，將Et3 N (4當量)及相應α-溴-或α-氯-丙酮(2當量)添加至2-硫基胺甲醯基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1當量)於EtOH (0.1 M)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌過夜。然後，使用CH2 Cl2 稀釋混合物並使用水洗滌。使用CH2 Cl2 (2×)及AcOEt (2×)萃取水層。藉由MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之10%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到期望噻唑。
獲得無色油狀物形式之2-(4-苄基噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(148 mg, 36%)。LCMS: C19 H24 N2 O4 S2 [M+H]+ : 409。
在EtOH中重結晶之後，獲得白色固體形式之(2-(4-苄基噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(31 ) (14 mg, 14%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.42-3.55 (m, 2H)；3.78-3.90 (m, 1H)；4.01 (dd,J = 14.5 Hz, 9.1 Hz, 1H)；4.12 (s, 2H)；4.25-4.71 (br. s., 2H)；5.24 (dd,J = 9.0 Hz, 3.3 Hz, 1H)；7.19-7.23 (m, 1H)；7.25-7.35 (m, 5H)；7.37 (s, 1H)；7.67 (s, 1H)；7.81 (d,J = 8.7 Hz, 1H) ppm。LCMS: C21 H18 BrClN2 O3 S2 [M+H]+ : 525/527/529。實例 42 (4-溴-3-氯-苯基)-[外消旋-(2S)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(36a )及(4-溴-3-氯-苯基)-[外消旋-(2R)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(36b )
2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物：在0℃及N2 下，將60% NaH (1當量，24.48 mg，0.61 mmol)添加至2-(5-苄基噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1當量，250 mg，0.61 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌30 min，且添加MeI (1當量，0.038 mL，0.61 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌30 min。將混合物升溫至室溫並攪拌4 h。添加額外之60% NaH (0.25當量，6.12 mg，0.15 mmol)及MeI (0.25當量，0.01 mL，0.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，向混合物中添加飽和NH4 Cl (20 mL)，使用AcOEt (3 × 50 mL)萃取。合併有機層，使用飽和NH4 Cl (20 mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析(於環己烷中之10%至40%AcOEt)純化該粗產物以提供白色固體形式之期望化合物(183 mg, 0.43 mmol, 71%)。1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80℃): 1.32 (s, 9H)；1.71 (s, 3H)；3.33-3.40 (m, 1H)；3.42-3.48 (m, 1H)；3.57-3.64 (m, 1H)；3.83-3.93 (m, 3H)；4.21 (s, 2H)；7.21-7.27 (m, 1H)；7.28-7.35 (m, 4H)；7.64 (s, 1H) ppm。LCMS: C20 H26 FN2 O4 S2 [M+H]+ : 427。
在Et2 O中研磨之後，獲得白色固體形式之(2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-甲基-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(28 mg, 14%)。對掌性分離程序：
將(2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-甲基-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(26.6 mg)溶於1.67 mg/mL MeCN中且然後藉由HPLC純化。然後使用旋轉蒸發儀將第一對映異構體及第二對映異構體各自之合併部分蒸發至近乾燥，使用DCM轉移至最終器皿中，在35℃下於Biotage V10上去除DCM，然後儲存於35℃及5毫巴下之真空烘箱中直至恒重以提供白色固體形式之第一對映異構體(6.8 mg) (36a )及第二對映異構體(7.7 mg) (36b )。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.72 (s, 3H)；3.46-3.55 (m, 1H)；3.59-3.69 (m, 1H)；3.85-3.93 (m, 1H)；3.93-4.19 (m, 2H)；4.19-4.29 (m, 3H)；7.12-7.45 (m, 6H)；7.55 (br. s, 1H)；7.70 (s, 1H)；7.72-7.89 (br. s, 1H) ppm。LCMS: C22 H20 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 539/541/543。實例 43 (4-溴-3-氯-苯基)-[(2S)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(37a )及(4-溴-3-氯-苯基)-[(2R)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(37b )
2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物：在0℃及N2 下，將60% NaH (1.5當量，51.4 mg，1.29 mmol)添加至2-(5-苄基噻唑-2-基)硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物(1當量，350 mg，0.86 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌30 min且添加NFSI (1.5當量，405.23 mg，1.29 mmol)。將混合物在此溫度下攪拌30 min。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。添加額外之60% NaH (0.5當量，17.13 mg，0.43 mmol)及NFSI (0.5當量，135.01 mg，0.43 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。進一步添加額外之於油中之60% NaH (1.5當量，51.4 mg，1.29 mmol)及NFSI (1.5當量，405.23 mg，1.29 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。然後，向混合物中添加飽和NH4 Cl (30 mL)，使用AcOEt (3 × 50 mL)萃取。合併有機層，使用飽和Na2 CO3 洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析(於環己烷中之10%至40% AcOEt)純化該粗產物以得到黃色固體形式之期望化合物(179 mg, 0.42 mmol, 49%)。1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80℃): 1.44 (s, 9H)；3.39-3.48 (m, 1H)；3.50-3.64 (m, 2H)；4.22 (dd,J = 30.0 Hz, 15.8 Hz, 1H)；4.29 (s, 2H)；4.38-4.44 (m, 1H)；4.75-4.83 (m, 1H)；7.24-7.29 (m, 1H)；7.30-7.39 (m, 4H)；7.81 (s, 1H) ppm。LCMS: C19 H23 FN2 O4 S2 [M+H]+ : 427。
在EtOH中研磨之後，獲得白色固體形式之(2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(99 mg, 52%)。對掌性分離程序：
將(2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(88 mg)溶於3 mg/mL MeCN中且然後藉由HPLC純化。然後使用旋轉蒸發儀將第一對映異構體及第二對映異構體各自之合併部分蒸發至近乾燥，使用DCM轉移至最終器皿中，在35℃下於Biotage V10上去除DCM，然後儲存於35℃及5毫巴下之真空烘箱中直至恒重以提供白色固體形式之第一對映異構體(36.9 mg) (37a )及第二對映異構體(35.7 mg) (37b )。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 3.62-3.75 (m, 3H)；4.25 (s, 2H)；4.35-4.57 (m, 2H)；4.72-5.01 (m, 1H)；7.24-7.29 (m, 1H)；7.29-7.40 (m, 5H)；7.70 (s, 1H)；7.80-7.88 (m, 2H) ppm。LCMS: C21 H17 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 542.9/544.9/546.9。實例 44 4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(42 )及至4種非對映異構體(42a )、(42b )、(42c )及(42d )之分離
2-(2-氟苯基)丙醯氯：將2-(2-氟苯基)丙酸(2.00 g，11.9 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30 mL)、草醯氯(3.02 g，23.8 mmol，2.00當量)及N,N-二甲基甲醯胺(86.9 mg，1.19 mmol，0.10當量)之混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物以提供褐色油狀物形式之2-(2-氟苯基)丙醯氯(2.20 g，粗製物)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
1-胺基-3-(2-氟苯基)丁烷-2-酮鹽酸鹽：在N2 下，向250 mL圓底燒瓶中裝填THF (30 mL)及雙(三甲基矽基)醯胺鋰(19.6 mL，19.6 mmol，1.66當量，1M於THF中)。在-78℃下，添加於THF (3 mL)中之2-異氰基乙酸甲酯(1.75 g，17.7 mmol，1.50當量)。將混合物在-78℃及N2 氣氛下攪拌30 min。然後在-78℃下添加於THF (5 mL)中之2-(2-氟苯基)丙醯氯(2.20 g，11.8 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫及N2 氣氛下攪拌過夜，且使用水(100 mL)終止反應。使用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取混合物。合併有機層，使用水(3 × 100 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用濃鹽酸(50 mL)稀釋殘餘物並在100℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物並使用乙酸乙酯(100 mL)研磨以提供灰色固體形式之1-胺基-3-(2-氟苯基)丁烷-2-酮鹽酸鹽(2.33 g，91%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 182 [M-HCl+H]+ 。
2-氟-2-[[3-(2-氟苯基)-2-側氧基丁基]胺甲醯基]-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，向50 mL圓底燒瓶中裝填4-(第三丁氧基羰基)-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(1.20 g，4.04 mmol，1.00當量)及二氯甲烷(10 mL)。在0℃下添加於二氯甲烷(1 mL)中之草醯氯(0.870 g，6.86 mmol，1.70當量)。然後添加於二氯甲烷(0.5 mL)中之N,N-二甲基甲醯胺(0.0295 g，0.404 mmol，0.10當量)。將混合物在室溫下攪拌1 h並在減壓下濃縮。使用THF (5 mL)稀釋殘餘物並添加至1-胺基-3-(2-氟苯基)丁烷-2-酮鹽酸鹽(0.878 g，4.04 mmol，1.00當量)、THF (15 mL)及三乙胺(2.04 g，20.2 mmol，5.00當量)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由使用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之2-氟-2-[[3-(2-氟苯基)-2-側氧基丁基]胺甲醯基]-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(670 mg，36%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 461 [M+H]+ 。
2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：向40 mL小瓶中裝填2-氟-2-[[3-(2-氟苯基)-2-側氧基丁基]胺甲醯基]-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(650 mg，1.27 mmol，1.00當量)、五硫化二磷(157 mg，0.706 mmol，0.50當量)及甲苯(20 mL)。將混合物在100℃下攪拌1 h並在減壓下濃縮。使用二氯甲烷水(20 mL)稀釋殘餘物。添加三乙胺直至固體消失為止。在減壓下濃縮混合物。藉由使用二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(350 mg，69%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 359 [M+H]+ 。
化合物(42a)、(42b)、(42c)及(42d)：向100 mL圓底燒瓶中裝填2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(350 mg，0.977 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)、4-溴-3-氯苯甲酸(299 mg，1.27 mmol，1.30當量)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(483 mg，1.27 mmol，1.30當量)及N,N-二異丙基乙基胺(252 mg，1.95 mmol，2.00當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜並使用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。使用水(3 × 20 mL)及鹽水(1 × 20 mL)洗滌混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由使用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供產物混合物。藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件來分離產物：管柱：CHIRALPAK IF-2, 2 × 25cm, 5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在11.8 min內15% B至15% B，從而提供(外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(第一峰)及(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(第二峰)。
藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件來分離產物(外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：管柱：Reg-AD, 30 × 250 mm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：45 mL/min；梯度：在30 min內30% B至30% B，從而提供白色固體形式之產物(外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[(外消旋-1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(42a ) (48.4 mg，9%產率，第一峰)。LCMS (ESI,m/z ): 575 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.73-7.60 (m, 2H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.00 (m, 5H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.80-4.47 (m, 3H), 3.78-3.50 (m, 2H), 3.32 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；及白色固體形式之(外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[(外消旋-1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(42b ) (47.8 mg，9%產率，第二峰)。LCMS (ESI,m/z ): 575 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.18-6.99 (m, 2H), 5.13-4.82 (m, 1H), 4.79-4.45 (m, 3H), 3.85-3.48 (m, 2H), 3.31 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
藉由製備型SFC使用下列條件來分離產物(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ6-硫嗎啉-1,1-二酮：管柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO, 3 × 25 cm, 5 μm；移動相A：CO2 ，移動相B：MEOH (0.1% 2M NH3 -MEOH)；流速：100 mL/min；梯度：50% B，從而提供白色固體形式之(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[(外消旋-1R)-1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(42c ) (56.0 mg，11%產率，第一峰)。LCMS (ESI,m/z ): 575 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.79-7.60 (m, 2H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.15-7.01 (m, 2H), 5.15-4.81 (m, 1H), 4.80-4.48 (m, 3H), 3.75-3.45 (m, 2H), 3.31 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.73 (d,J = 7.2 Hz, 3H)；及白色固體形式之(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-[5-[(外消旋-1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-1,3-噻唑-2-基]-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(42d ) (58.7 mg，11%產率，第二峰)。LCMS (ESI,m/z ): 575 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.80-7.60 (m, 2H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 5.19-4.85 (m, 1H), 4.81-4.32 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 2H), 3.32 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 45 (外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(44a )及(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(44b )
(2-溴苯基)乙醯氯：向100 mL圓底燒瓶中裝填(2-溴苯基)乙酸(5.00 g，23.2 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(80 mL)、草醯氯(5.02 g，39.5 mmol，1.70當量)及N,N-二甲基甲醯胺(0.170 mg，2.32 mmol，0.10當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之(2-溴苯基)乙醯氯(5.42 g，粗製物)，其未經進一步純化即直接下一步驟中。
1-胺基-3-(2-溴苯基)丙烷-2-酮鹽酸鹽：在N2 下，向250 mL圓底燒瓶中裝填THF (50 mL)及雙(三甲基矽基)醯胺鋰(38.5 mL，38.5 mmol，1.66當量，1 M於THF中)。在-78℃下，添加於THF (5 mL)中之2-異氰基乙酸甲酯(3.45 g，34.8 mmol，1.50當量)。將混合物在-78℃及N2 氣氛下攪拌30 min。然後在-78℃下添加於THF (10 mL)中之(2-溴苯基)乙醯氯(5.42 g，23.2 mmol，1.00當量)。將混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌過夜。使用水(200 mL)終止反應，並使用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。使用濃鹽酸(100 mL)稀釋殘餘物並在100℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物以提供褐色固體形式之1-胺基-3-(2-溴苯基)丙烷-2-酮鹽酸鹽(5.17 g，84%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 228 [M-HCl+H]+ 。
2-[[3-(2-溴苯基)-2-側氧基丙基]胺甲醯基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：向250 mL圓底燒瓶中裝填4-(第三丁氧基羰基)-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(2.00 g，6.73 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(30 mL)、草醯氯(1.45 g，11.4 mmol，1.70當量)及N,N-二甲基甲醯胺(0.0492 g，0.673 mmol，0.10當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮以提供2-(氯羰基)-2-氟硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物。向另一250 mL圓底燒瓶中裝填1-胺基-3-(2-溴苯基)丙烷-2-酮鹽酸鹽(1.78 g，6.73 mmol，1.0當量)、THF (30 mL)及三乙胺(3.40 g，33.6 mmol，4.99當量)。然後將2-(氯羰基)-2-氟硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯1,1-二氧化物添加至此混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮。藉由使用石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺褐色固體形式之2-[[3-(2-溴苯基)-2-側氧基丙基]胺甲醯基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.53 g，44%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 507 [M+H]+ 。
2-[5-[(2-溴苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：向40 mL小瓶中裝填2-[[3-(2-溴苯基)-2-側氧基丙基]胺甲醯基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(200 mg，0.394 mmol，1.00當量)、勞森試劑(128 mg，0.315 mmol，0.80當量)及甲苯(5 mL)。將混合物在100℃下攪拌3 h並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯，3:1)純化殘餘物以提供白色固體形式之2-[5-[(2-溴苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(90.0 mg，45%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 505 [M+H+ ]。
2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，向100 mL圓底燒瓶中裝填2-[5-[(2-溴苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基]-2-氟-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(170 mg，0.336 mmol，1.00當量)、甲苯(20 mL)、四(三苯基膦)鈀(38.9 mg，0.0340 mmol，0.10當量)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(186 mg，0.505 mmol，1.50當量)。將混合物在100℃及N2 氣氛下攪拌過夜並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯，1:1)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(80.0 mg，47%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 505 [M+H]+ 。
2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：向100 mL圓底燒瓶中裝填二氯甲烷(10 mL)、三氟乙酸(2 mL)及2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(140 mg，0.277 mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮以提供淺黃色油狀物形式之2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ6-硫嗎啉-1,1-二酮(112 mg，粗製物)。LCMS (ESI,m/z ): 405 [M+H]+ 。
化合物(44a)及(44b)：向40 mL小瓶中裝填4-溴-3-氯苯甲酸(42.4 mg，0.180 mmol，1.30當量)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(34.5 mg，0.180 mmol，1.30當量)、1-羥基苯并三唑(24.3 mg，0.180 mmol，1.30當量)、2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(56.0 mg，0.138 mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)及N,N-二異丙基乙基胺(71.6 mg，0.554 mmol，4.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮。使用二氯甲烷(3 mL)稀釋殘餘物並藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯，1:1)純化以提供產物混合物。藉由製備型對掌性HPLC使用下列條件(管柱：CHIRALPAK IF, 2 × 25 cm, 5 μm；移動相A：MTBE(0.5% 2M NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：12 mL/min；梯度：在15 min內50% B至50% B)分離混合物以提供白色固體形式之(外消旋-2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ6-硫嗎啉-1,1-二酮(44a ) (17.3 mg，20%產率，第一峰)。LCMS (ESI,m/z ): 621 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.95-8.75 (m, 2H), 8.11-7.92 (m, 1H), 7.75-7.31 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 5.12-4.87 (m, 1H), 4.75-4.38 (m, 4H), 3.80-3.45 (m, 2H), 3.35-3.10 (m, 1H)；及白色固體形式之(外消旋-2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-2-(5-[[2-(嘧啶-2-基)苯基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)-1λ6-硫嗎啉-1,1-二酮(44b ) (16.0 mg，18%產率，第二峰)。LCMS (ESI,m/z ): 621 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.90-8.68 (m, 2H), 8.10-7.90 (m, 1H), 7.80-7.32 (m, 6H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 5.19-4.80 (m, 1H), 4.70-4.18 (m, 4H), 3.73-3.40 (m, 2H), 3.38-3.18 (m, 1H)。實例 46 (R )-(2-(5-苄基噁唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(46a )及(S)-(2-(5-苄基噁唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(46b )
(R)-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-N-(2-側氧基-3-苯基丙基)硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物：在N2 下，將SOCl2 (1.2 當量，0.10 mL，1.45 mmol)及DMAP (0.1當量，14.73 mg，0.12 mmol)添加至(R )-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物(1當量，500 mg，1.206 mmol)於無水CH2 Cl2 (70 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 d。然後，添加SOCl2 (1.2當量，0.105 mL，1.45 mmol)及DMAP (0.1當量，14.73 mg，0.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。然後，添加1-胺基-3-苯基丙烷-2-酮鹽酸鹽(1.3當量，291.03 mg，1.57 mmol)及K2 CO3 (3當量，499.98 mg，3.62 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2 h。然後，將飽和Na2 CO3 (30 mL)添加至混合物中，使用AcOEt (3 × 30 mL)萃取。合併有機層，使用飽和Na2 CO3 (20 mL)、水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析(於環己烷中之30%至50% AcOEt)純化該粗產物以提供褐色固體。在Et2 O中研磨所得固體以提供期望化合物(328 mg, 0.601 mmol, 50%)。LCMS: C21 H19 BrClFN2 O5 S [M+H]+ : 545/547/549。
化合物(46a)：在N2 下，將POCl3 (3.3當量，185.4 mg，0.114 mL，1.20 mmol)添加至(R )-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟-N-(2-側氧基-3-苯基丙基)硫嗎啉-2-甲醯胺1,1-二氧化物(1當量，200 mg，0.37 mmol)於無水甲苯(8.3 mL)中之溶液中。在110℃下攪拌混合物直至起始材料完全轉化為止。然後，向混合物中添加飽和Na2 CO3 (30 mL)，使用AcOEt (3 × 30 mL)萃取。合併有機層，使用飽和Na2 CO3 (20 mL)、水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥並蒸發至乾燥以提供粗產物，藉由急速層析(於環己烷中之20%至40% AcOEt)純化該粗產物以提供黃色固體。在 Et2 O中研磨所得固體以提供白色固體形式之期望化合物(40 mg, 0.15 mmol, 77%)。1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.58-3.74 (m, 4H)；4.14 (s, 2H)；4.29-4.46 (m, 2H)；7.13 (s, 1H)；7.25-7.29 (m, 3H)；7.32-7.35 (m, 2H)；7.37 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H)；7.71 (br s, 1H)；7.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm。LCMS: C21 H17 BrClFN2 O4 S2 [M+H]+ : 527/529/531。
化合物(46b)：遵循針對合成(R)-(2-(5-苄基噁唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(46a )所闡述之方案使用(S )-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物代替(R )-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-氟硫嗎啉-2-甲酸1,1-二氧化物來合成(S)-(2-(5-苄基噁唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-氯苯基)甲酮(46b )。1 H-NMR (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.58-3.74 (m, 4H)；4.14 (s, 2H)；4.29-4.46 (m, 2H)；7.13 (s, 1H)；7.25-7.29 (m, 3H)；7.32-7.35 (m, 2H)；7.37 (dd,J = 8.1, 1.5 Hz, 1H)；7.71 (br s, 1H)；7.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm。LCMS: C21 H17 BrClFN2 O4 S2 [M+H]+ : 527/529/531。實例 47 (4-溴-3-氯-苯基)-[(外消旋-2S,5R)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(47a )及(4-溴-3-氯-苯基)-[(外消旋-2R,5R)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(47b )
(R)- 2(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇：將Boc2 O (1.0當量，43.6 g，199.7 mmol)添加至於THF (750 mL)中之(R)-(-)-2-胺基-1-丙醇(1.0當量，15.0 g，199.7 mmol)中。將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物蒸發至乾燥。添加水(200 mL)及AcOEt (200 mL)，且使用AcOEt (2 × 100 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到白色膠形式之(R)- 2(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇(30.36 g, 175.2 mmol, 87%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 0.98 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；1.38 (s, 9H), 3.16 (qd,J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.28-3.38 (m, 2H)；3.39-3.49 (m, 1H)；4.58 (t,J = 5.8 Hz, 1H)；6.59 (d,J = 7.1 Hz, 1H) ppm。LCMS: C8 H17 NO3 [M+Na]+ : 198。
N-[(2R)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯：在N2 下，將MsCl (1.3當量，25.8 g，225.2 mmol)及Et3 N (1.6當量，38.53 mL，277.2 mmol)添加至(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇(1.0當量，30.36 g，173.2 mmol)於CH2 Cl2 (520 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌2.5 h且然後使用水(400 mL)稀釋。使用二氯甲烷(2 × 150 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以提供淺灰棕色固體形式之N-[(2R)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(41.7 g, 95%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.05 (d,J = 6.9 Hz, 3H)；1.38 (s, 9H), 3.16 (s, 3H)；3.69-3.79 (m, 1H)；4.03 (d,J = 5.8 Hz, 2H)；6.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H) ppm。LCMS: C9 H19 NO5 S [M+Na]+ : 276。
N-[(2R)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯：在N2 下，將硫代乙酸鉀(1.3當量，24.6 g，215.6 mmol)添加至N-[(2R)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，41.7 g，164.6 mmol)於DMF (505 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌18 h。然後，使用水(200 mL)及Et2 O (250 mL)稀釋混合物。使用Et2 O (2 × 200 mL)萃取水層。使用鹽水(2 × 400 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到灰棕色固體形式之N-[(2R)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(37.7 g, 90%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；1.37 (s, 9H)；2.32 (s, 3H)；2.83 (dd,J = 13.3, 7.3 Hz, 1H)；2.96 (dd,J = 12.6, 6.3 Hz, 1H)；3.50-3.60 (m, 1H)；6.82 (d,J = 7.9 Hz, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO3 S [M+Na]+ : 256。
2-{[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸甲酯：在N2 下，將溴乙酸甲酯(1.5當量，34 g，222.4 mmol)及K2 CO3 (1.5當量，30.74 g，222.4 mmol)添加至N-[(2R)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，34.6 g，148.3 mmol)於MeOH (1090 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌22 h。然後，濃縮混合物，然後使用AcOEt (300 mL)及水(300 mL)稀釋。使用鹽水(400 mL)洗滌有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之5%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到無色油狀物形式之2-{[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸甲酯(35.46 g, 89%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.06 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；1.38 (s, 9H)；2.52-2.64 (m, 2H)；3.34 (d,J = 2.8 Hz, 2H)；3.55-3.61 (m, 1H)；3.63 (s, 3H)；6.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H) ppm。LCMS: C11 H21 NO4 S [M+Na]+ : 286。
(5R)-5-甲基硫嗎啉-3-酮：在N2 下，將TFA (3.4當量，34.5 mL，465.7 mmol)添加至2-{[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸酯(1.0當量，35.46 g，134.6 mmol)於CH2 Cl2 (385 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌24 h。然後，將混合物蒸發至乾燥以得到Boc去保護產物。將NaHCO3 飽和溶液(450 mL)添加至於CH2 Cl2 (800 mL)中之Boc去保護產物中，且將混合物在室溫下攪拌96 h。使用CH2 Cl2 (4 × 250 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於CH2 Cl2 中之0%至7% MeOH)上純化該粗產物以得到白色固體形式之(5R)-5-甲基硫嗎啉-3-酮(13.1 g, 74%)。LCMS: C5 H9 NOS [M+H]+ : 132。
(3R)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，將BH3 •THF (1M，3.0當量，93.53 mL，93.53 mmol)添加至(5R)-5-甲基硫嗎啉-3-酮(1當量，4.09 g，31.18 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌2 h，且然後在0℃下冷卻。藉由逐滴添加MeOH (126 mL)來終止反應。在30℃下於真空中蒸發混合物。將殘餘物溶於MeOH (195 mL)中。將混合物在60℃下攪拌19 h，且然後在30℃下濃縮以得到N去保護中間體。將NaOH 10% (2當量，250 mL，62.35 mmol)添加至中間體於CH2 Cl2 (122 mL)中之溶液中。在攪拌15 min之後，添加於CH2 Cl2 (122 mL)中之Boc2 O (1.5當量，10.20 g，46.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。分離有機層。使用CH2 Cl2 (2 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至25% AcOEt)上純化該粗產物以得到白色固體形式之(3R)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(5.0 g, 72%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.23 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；1.40 (s, 9H)；2.38-2.47 (m, 2H)；2.50-2.56 (m, 1H)；2.85 (dd,J = 13.5, 3.9, 1H)；3.00-3.06 (m, 1H)；4.02 (dt,J = 14.0, 3.1 Hz, 1H)；4.42-4.49 (m, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO2 S [M-Boc+H]+ : 118。
(R)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物：在N2 下，將mCPBA (2.1當量，18.12 g，80.8 mmol)逐份添加至(3R)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量，8.37 g，38.5 mmol)於CH2 Cl2 (220 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1 h。然後，添加飽和Na2 CO3 (150 mL)及水(150 mL)。使用CH2 Cl2 (3 × 150 mL)萃取水層。使用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之10%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到白色固體形式之(R)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物(8.5 g, 89%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.30 (d,J = 7.1 Hz, 3H)；1.41 (s, 9H)；3.07-3.14 (m, 3H)；3.27-3.32 (m, 1H)；3.36-3.44 (m, 1H)；4.25-4.29 (m, 1H)；4.68-4.75 (m, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO4 S [M+Na]+ : 272。
(5R)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯：在N2 下，將LiHMDS (1M於THF中，1.0當量，18.65 mL，18.65 mmol)添加至(R)- 2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物(1當量，4.65 g，18.65 mmol)於THF (140 mL)中之溶液中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。然後，在-78℃下添加氯甲酸乙酯(1.0當量，1.78 mL，18.65 mmol)，且將混合物攪拌0.5 h。然後，添加LiHMDS (1M於THF中，1.0當量，18.65 mL，18.65 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加水及飽和NH4 Cl直至形成冰塊為止。然後，使用AcOEt (150 mL)及水稀釋混合物，且添加飽和NH4 Cl。使用AcOEt (2 × 250 mL)萃取水層。使用水(100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至40% AcOEt)上純化該粗產物以得到淺黃色油狀物形式之(5R)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(4.32 g, 68%)。LCMS: C13 H23 NO6 S [M+Na]+ : 344。
(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯：在0℃及N2 下，將60% NaH (1.2當量，1.52 g，37.94 mmol)添加至(5R)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(1當量，10.16 g，31.61 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中。在攪拌0.5 h之後，在0℃下添加NFSI (1.2當量，11.96 g，37.94 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3 h。使用水(100 mL)終止反應並濃縮。使用AcOEt (150 mL)及水(150 mL)稀釋殘餘物，且使用AcOEt (2 × 150 mL)萃取水層。使用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之5%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到無色油狀物形式之(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(9.4 g, 78%)。LCMS: C13 H22 FNO6 S [M+Na]+ : 362。
(5R)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸：將LiOH•H2 O (3.0當量，3.10 g，74 mmol)添加至(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸2-乙基酯(1當量，8.37 g，24.6 mmol)於THF (250 mL)及水(50 mL)之混合物之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。蒸發THF，然後添加1M HCl直至pH = 2，且使用AcOEt (4 × 200 mL)萃取水層。使用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到灰棕色固體形式之(5R)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(6.0 g, 72%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.32-1.52 (m, 12H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.48-3.82 (m, 3H), 4.23-4.82 (m, 2H) ppm。LCMS: C11 H18 FNO6 S [M-Boc+H]+ : 212。
(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，將TCFH (2.0當量，1.96 g，7.0 mmol)添加至(5R)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(1當量，1.09 g，3.50 mmol)於MeCN (45 mL)中之溶液中。在攪拌5 min之後，添加1-胺基-3-苯基丙烷-2-酮鹽酸鹽(1.1當量，720 mg，3.85 mmol)及N -甲基咪唑(5當量，1.44 mL，17.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 h。使用AcOEt及飽和Na2 CO3 (50 mL)稀釋混合物，且使用AcOEt (3 × 75 mL)萃取水層。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到橙色黏性固體形式之(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(930 mg, 57%)。LCMS: C20 H27 FN2 O6 S [M+Na]+ : 465。
(5R)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：在N2 下，將P2 S5 (2.0當量，1.82 g，4.09 mmol)添加至(5R)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸酯(1當量，906 mg，2.047 mmol)於甲苯(22 mL)中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌6 h。將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於CH2 Cl2 中之0%至10% MeOH +2% NH4 OH)上純化該粗產物以得到黃色油狀物形式之(5R)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(140 mg, 20%)。LCMS: C15 H17 FN2 O6 S2 [M+H]+ : 341。
化合物(47a)及(47b)：在N2 及室溫下，將TCFH (3.0當量，247 mg，0.88 mmol)、N -甲基咪唑(7.5當量，0.18 mL，2.20 mmol)及(5R)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(1.0當量，100 mg，0.29 mmol)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.7當量，117.6 mg，0.50 mmol)於MeCN (3.5 mL)中之懸浮液中，且將混合物在室溫下攪拌36 h。然後，添加飽和Na2 CO3 (30 mL)，且使用AcOEt (3 × 50 mL)萃取水層。使用水(2 × 30 mL)及鹽水(2 × 30 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至60% AcOEt)上純化該粗產物以得到非對映異構體混合物(41 mg, 25%)。藉由製備型HPLC (XBridge prep C18 5 µm, 30×150 mm, 40 mL/min, H2 O+0.1% AcOH/MeCN: 57%至68% MeCN, 25 min)純化非對映異構體混合物以得到(47a ) (12.2 mg, 7%)及(47b ) (3.4 mg, 2%)。
化合物(47a ):1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.51 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.45-4.58 (m, 1H) 4.92 (br s, 2H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H) ppm。LCMS: C22 H19 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 556.9/558.9/560.9。
化合物(47b ):1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.65-4.77 (m, 2H) 7.20 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.52 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS: C22 H19 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 556.9/558.9/560.9。實例 48 (4-溴-3-氯-苯基)-[(外消旋-2S,5S)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(48a )及(4-溴-3-氯-苯基)-[(外消旋-2R,5S)-2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-基]甲酮(48b )
(S)-2(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇：將Boc2 O (1.0當量，41.1 g，188.2 mmol)添加至於THF (755 mL)中之(S)-(-)-2-胺基-1-丙醇(1.0當量，14 g，188.2 mmol)中，且將混合物在室溫下攪拌4 h。將混合物蒸發至乾燥。添加水(300 mL)及AcOEt (300 mL)，且使用AcOEt (2 × 300 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到白色膠形式之(S)- 2(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇(30.4 g, 175.2 mmol, 92%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；1.37 (s, 9H), 3.15 (dt,J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H)；3.38-3.47 (m, 1H)；4.55 (t,J = 5.6 Hz, 1H)；6.48 (d,J = 7.3 Hz, 1H) ppm。LCMS: C8 H17 NO3 [M+Na]+ : 198。
N-[(2S)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯：在N2 下，將MsCl (1.3當量，26.7 g，230.5 mmol)及Et3 N (1.6當量，39.44 mL，283.7 mmol)添加至(S)- 2(第三丁氧基羰基胺基)-1-丙醇(1.0當量，30.4 g，173.5 mmol)於CH2 Cl2 (532 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌4 h。使用水(200 mL)稀釋混合物。使用二氯甲烷(200 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到淺灰棕色固體形式之N-[(2S)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(46.0 g，定量)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.05 (d,J = 6.9 Hz, 3H)；1.38 (s, 9H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H)；3.69-3.79 (m, 1H)；4.03 (d,J = 5.9 Hz, 2H) ppm。LCMS: C9 H19 NO5 S [M+Na]+ : 276。
N-[(2S)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯：在N2 下，將硫代乙酸鉀(1.5當量，29.75 g，260.5 mmol)添加至N-[(2S)-1-(甲磺醯基氧基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，44 g，173.7mmol)於DMF (545 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌24 h。使用水(500 mL)及Et2 O (500 mL)稀釋混合物。使用Et2 O (200 mL)萃取水層。使用鹽水(5×400 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到黃色油狀物形式之N-[(2S)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(38.3 g, 94%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.05 (d,J = 6.6 Hz, 3H)；1.37 (s, 9H)；2.32 (s, 3H)；2.83 (dd,J = 13.3, 7.3 Hz, 1H)；2.96 (dd,J = 13.2, 5.8 Hz, 1H)；3.50-3.61 (m, 1H)；6.83 (d,J = 8.2 Hz, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO3 S [M+Na]+ : 256。
2-{[(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸甲酯：在N2 下，將溴乙酸甲酯(1.5當量，37.47 g，245 mmol)及K2 CO3 (1.5當量，33.85 g，245 mmol)添加至N-[(2S)-1-(乙醯基硫烷基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量，34.6 g，148.3 mmol)於MeOH (1090 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物，然後使用AcOEt (300 mL)及水(300 mL)稀釋。使用鹽水(400 mL)洗滌有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到黃色油狀物形式之2-{[(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸甲酯(36.06 g, 84%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.06 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；1.37 (s, 9H)；2.49-2.64 (m, 2H)；3.34 (d,J = 2.8 Hz, 2H)；3.54-3.61 (m, 1H)；3.63 (s, 3H)；6.78 (d,J = 8.1 Hz, 1H) ppm。LCMS: C11 H21 NO4 S [M+Na]+ : 286。
(5S)-5-甲基硫嗎啉-3-酮：在N2 下，將TFA (3.4當量，34.6 mL，465.7 mmol)添加至2-{[(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙基]硫烷基}乙酸酯(1.0當量，36 g，136.9 mmol)於CH2 Cl2 (385 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥以得到Boc去保護產物。將NaHCO3 飽和溶液(450 mL)添加至於CH2 Cl2 (800 mL)中之Boc去保護產物中。將混合物在室溫下攪拌89 h。使用CH2 Cl2 (4 × 250 mL)萃取水層。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並蒸發至乾燥以得到灰棕色固體形式之(5S)-5-甲基硫嗎啉-3-酮(14 g, 71%)。LCMS: C5 H9 NOS [M+H]+ : 132。
(3S)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，將BH3 •THF (1M，3.0當量，100 mL，100 mmol)添加至(5S)-5-甲基硫嗎啉-3-酮(1當量，5.12 g，39.0 mmol)於THF (225 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌20 h。在0℃下冷卻混合物。藉由逐滴添加MeOH (195 mL)來終止反應。在30℃下於真空中蒸發混合物。將殘餘物溶於MeOH (240 mL)中，且將混合物在60℃下攪拌24 h。在30℃下濃縮混合物以得到N去保護中間體。將NaOH 10% (2當量，312 mL，78.13 mmol)添加至中間體於CH2 Cl2 (155 mL)中之溶液中。在攪拌15 min之後，添加於CH2 Cl2 (155 mL)中之Boc2 O (1.5當量，12.8 g，58.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。分離有機層，且使用CH2 Cl2 (2 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至40% AcOEt)上純化該粗產物以得到白色固體形式之(3S)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(5.84 g, 52%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.23 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；1.40 (s, 9H)；2.38-2.47 (m, 2H)；2.51-2.55 (m, 1H)；2.85 (dd,J = 13.5, 3.9, 1H)；3.00-3.06 (m, 1H)；4.00-4.04 (m, 1H)；4.45-4.47 (m, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO2 S [M-Boc+H]+ : 118。
(S)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物：在N2 下，將mCpBA (2.1當量，11.26 g，50.25 mmol)逐份添加至(3S)-3-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1當量，5.2 g，23.93 mmol)於CH2 Cl2 (135 mL)中之溶液中，且將混合物在0℃下攪拌1 h。然後，添加飽和Na2 CO3 (100 mL)及水(100 mL)，且使用CH2 Cl2 (3 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之10%至60% AcOEt)上純化該粗產物以得到白色固體形式之(S)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物(5.58 g, 94%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.31 (d,J = 7.3 Hz, 3H)；1.41 (s, 9H)；3.07-3.17 (m, 3H)；3.27-3.32 (m, 1H)；3.36-3.44 (m, 1H)；4.24-4.30 (m, 1H)；4.68-4.76 (m, 1H) ppm。LCMS: C10 H19 NO4 S [M+Na]+ : 272。
(5S)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯：在N2 下，將LiHMDS (1M於THF中，1.0當量，18.1 mL，18.1 mmol)添加至(S)-2-甲基硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯-1,1-二氧化物(1當量，4.51 g，18.1 mmol)於THF (135 mL)中之溶液中，且將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。然後，在-78℃下添加氯甲酸乙酯(1.0當量，1.73 mL，18.1 mmol)，且將混合物攪拌0.5 h。添加LiHMDS (1M於THF中，1.0當量，18.1 mL，18.1 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌1.5 h。向混合物中添加水及飽和NH4 Cl直至形成冰塊為止。使用AcOEt (150 mL)稀釋混合物且添加水及飽和NH4 Cl。使用AcOEt (2 × 250 mL)萃取水層。使用水(100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至40% AcOEt)上純化該粗產物以得到淺黃色油狀物形式之(5S)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(5.19 g, 80%)。LCMS: C13 H23 NO6 S [M+Na]+ : 344。
(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯：在0℃及N2 下，將60% NaH (1.2當量，750 mg，18.67 mmol)添加至(5S)-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(1.0當量，5 g，15.56 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中。在攪拌0.5 h之後，在0℃下添加NFSI (1.2當量，5.89 g，18.67 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2 h。使用水(100 mL)終止反應並濃縮。使用AcOEt (150 mL)及水(150 mL)稀釋殘餘物，且使用AcOEt (2 × 150 mL)萃取水層。使用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至60% AcOEt)上純化該粗產物以得到淺黃色油狀物形式之(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(5.7 g, 76%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.25-1.28 (m, 3H), 1.36-1.44 (m, 12H), 3.33-3.82 (m, 3H), 4.00-4.38 (m, 2H), 4.52-5.05 (m, 2H) ppm。LCMS: C13 H22 FNO6 S [M+Na]+ : 362。
(5S)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸：將LiOH•H2 O (3.0當量，2.41 g，57.5 mmol)添加至(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸2-乙基酯(1當量，6.5 g，19.15 mmol)於THF (195 mL)及水(40 mL)之混合物中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發THF，然後添加1M HCl直至pH = 2，且使用AcOEt (4 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到灰棕色固體形式之(5S)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(6.61 g, 96%)。1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 25℃): 1.32-1.42 (m, 12H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 2H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.20-4.65 (m, 1H), 4.76-5.01 (m, 1H), ppm。LCMS: C11 H18 FNO6 S [M-Boc+H]+ : 212。
(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在N2 下，將TCFH (2.0當量，3.79 g，13.5 mmol)添加至(5S)-4-[(第三丁氧基)羰基]-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2-甲酸(1當量，2.1 g，6.75 mmol)於MeCN (85 mL)中之溶液中。在攪拌5 min之後，添加1-胺基-3-苯基丙烷-2-酮鹽酸鹽(1.1當量，1.38 g，7.42 mmol)及N -甲基咪唑(5當量，2.70 mL，33.73 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌20 h。使用AcOEt及飽和Na2 CO3 (100 mL)稀釋混合物，且使用AcOEt (3 × 100 mL)萃取水層。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至50% AcOEt)上純化該粗產物以得到橙色黏性固體形式之(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.75 g, 59%)。LCMS: C20 H27 FN2 O6 S [M+Na]+ : 465。
(5S)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：在N2 下，將P2 S5 (2.0當量，1.76 g，7.91 mmol)添加至(5S)-2-氟-5-甲基-1,1-二側氧基-2-[(2-側氧基-3-苯基丙基)胺甲醯基]-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸酯(1當量，1.75 g，3.95 mmol)於甲苯(43 mL)中之溶液中，且將混合物在100℃下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於CH2 Cl2 中之0%至10% MeOH +5% NH4 OH)上純化該粗產物以得到褐色黏性固體形式之(5S)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(835 mg, 62%)。LCMS: C15 H17 FN2 O6 S2 [M+H]+ : 341。
化合物(48a)及(48b)：在N2 及室溫下，將TCFH (3.5當量，928 mg，3.31 mmol)、N -甲基咪唑(7.5當量，0.57 mL，7.09 mmol)及(5S)-2-氟-2-{5-[(4-氟苯基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}-5-甲基-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(1.0當量，370 mg，0.95 mmol)添加至4-溴-3-氯苯甲酸(1.1當量，245 mg，1.04 mmol)於MeCN (12 mL)中之懸浮液中，且將混合物在室溫下攪拌20 h。然後，添加飽和Na2 CO3 (70 mL)，且使用AcOEt (3 × 70 mL)萃取水層。使用水(2 × 100 mL)及鹽水(2 × 100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發至乾燥以得到粗產物，藉由急速層析在矽膠(於環己烷中之0%至40% AcOEt)上純化該粗產物以得到非對映異構體混合物(170 mg, 32%)。藉由製備型HPLC (XBridge prep C18 5 µm, 30×150 mm, 40 mL/min, H2 O+0.1% AcOH/MeCN: 57%至68% MeCN, 25 min)純化非對映異構體混合物以得到(48a ) (76.6 mg, 15%)及(48b ) (23.4 mg, 4%)。
化合物(48a )：1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.51 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.45-4.58 (m, 1H) 4.92 (br s, 2H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H) ppm。LCMS: C22 H19 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 556.9/558.9/560.9。
化合物(48b ):1 H-NMR (DMSO, 400 MHz, 80℃): 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 3.72 (dt, J = 14.6, 5.4 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.65-4.77 (m, 2H) 7.20 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.52 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.7 Hz, 1H) ppm。LCMS: C22 H19 BrClFN2 O3 S2 [M+H]+ : 556.9/558.9/560.9。實例 49 (外消旋-2R)-2-溴-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(50a )及(外消旋-2S)-2-溴-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(50b )
硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯之合成：在室溫下，向硫嗎啉(20.0 g，0.194 mol，1.00當量)及三乙胺(23.5 g，0.233 mol，1.20當量)於二氯甲烷(200 mL)中之經攪拌溶液中添加於二氯甲烷(100 mL)中之二碳酸第三丁基酯(42.3 g，0.194 mol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在減壓下濃縮。使用水(500 mL)稀釋混合物。使用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取混合物。使用鹽酸(1 M, 1 × 500 mL)及水(3 × 500 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(35.0 g，粗製物)。LCMS (ESI,m/z ): 204 [M+H]+ 。
1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：在0℃下，向硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(35.0 g，0.172 mol，1.00當量)於二氯甲烷(500 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(73.5 g，0.362 mol，2.10當量，85%純度)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下，使用飽和碳酸鈉(200 mL)及水(200 mL)終止反應。使用二氯甲烷(3 × 500 mL)萃取混合物。合併有機層，使用水(3 × 300 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得固體溶於乙酸乙酯(500 mL)中。使用飽和碳酸鈉(3 × 200 mL)及水(3 × 200 mL)洗滌所得溶液，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(35.0 g, 86%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 236 [M+H]+ 。
1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯：在-78℃及N2 下，向第三丁基 1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸酯(10.0 g，42.6 mmol，1.00當量)及無水 THF (150 mL)之溶液中添加六甲基二矽烷胺化鋰(42.5 mL，42.5 mmol，1.00當量，1 M於THF中)。將所得溶液在-78℃下攪拌1.5 h。然後在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(4.61 g，42.5 mmol，1.00當量)，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。將混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌5 h。使用飽和氯化銨溶液(200 mL)終止反應並使用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併有機層，使用水(3 × 50 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(11.0 g，84%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 308 [M+H]+ 。
2-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：將1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-2,4-二甲酸4-第三丁基酯2-乙基酯(4.00 g，13.0 mmol，1.00當量)及氨(40 mL，28%於水中)之溶液在65℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物以提供淺黃色固體形式之2-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.30 g，91%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 279 [M+H]+ 。
2-硫基胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：向250 mL圓底燒瓶中裝填2-胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(3.00 g，10.8 mmol，1.00當量)、勞森試劑(2.18 g，5.39 mmol，0.50當量)及THF (100 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌過夜並在減壓下濃縮。使用乙酸乙酯(200 mL)溶解殘餘物，使用水(3 × 100 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯:石油醚(1:4)純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之2-硫基胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.55 g，49%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 295 [M+H]+ 。
1,1-二側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯：將2-硫基胺甲醯基-1,1-二側氧基-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(1.00 g，3.40 mmol，1.00當量)、氯乙醛(1.20 g，6.15 mmol，1.80當量，40%於水中)、三乙胺(0.687 g，6.80 mmol，2.00當量)及乙醇(20 mL)之溶液在80℃下攪拌16 h，且在減壓下濃縮混合物。藉由使用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供淺黃色固體形式之1,1-二側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(700 mg，65%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 319 [M+H]+ 。
2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮三氟乙酸鹽：向50 mL圓底燒瓶中裝填1,1-二側氧基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-4-甲酸第三丁基酯(100 mg，0.314 mmol，1.00當量)、二氯甲烷(10 mL)及三氟乙酸(3 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮以提供淺黃色固體形式之2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮三氟乙酸鹽(90.0 mg，粗製物)。LCMS (ESI,m/z ): 219 [M+H-TFA]+ 。
4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮：向40 mL小瓶中裝填2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮三氟乙酸鹽(90.0 mg，0.271 mmol，1.00當量)、4-溴-3-氯苯甲酸(80.4 mg，0.342 mmol，1.26當量)、N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(81.8 mg，0.427 mmol，1.57當量)、羥基苯并三唑(57.7 mg，0.427 mmol，1.57當量)、N,N-二異丙基乙基胺(147 mg，1.14 mmol，4.20當量)及N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物。使用水(3 × 50 mL)洗滌混合物，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脫之矽膠管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(90.0 mg，76%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 435 [M+H]+ 。
化合物(50a )及(50b )：向20 mL小瓶中裝填4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(80.0 mg，0.184 mmol，1.00當量)及乙酸(5.0 mL)。在室溫下添加N-溴琥珀醯亞胺(65.4 mg，0.367 mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3 h且然後使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。使用飽和碳酸氫鈉溶液(2 × 50 mL)及水(50 mL)洗滌混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯:石油醚(1:1)純化殘餘物以提供粗產物。藉由SFC使用下列條件純化粗產物：管柱：(S,S)-Whelk-O1, 4.6 × 50 mm, 3.5 μm；移動相A：CO2 ，移動相B：MeOH (0.1% DEA)；流速：2 mL/min；梯度：10% B，從而提供白色固體形式之(外消旋-2R)-2-溴-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(50a ) (26.5 mg，28%產率，第一峰)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.93 (s, 1H), 7.81-7.49 (m, 3H), 7.24 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 14.7 Hz, 1H), 4.82-4.45 (m, 2H), 4.18-3.68 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)。LCMS (ESI,m/z ): 513 [M+H]+ ；及白色固體形式之(外消旋-2S)-2-溴-4-(4-溴-3-氯苯甲醯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1λ⁶-硫嗎啉-1,1-二酮(50b ) (25.7 mg, 27%產率，第二峰)。1 H NMR (300 MHz，氯仿-d ) δ 7.93 (s, 1H), 7.77-7.54 (m, 3H), 7.24 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.89 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 4.82-4.45 (m, 2H), 4.16-3.76 (m, 2H), 3.52 (s, 1H)。LCMS (ESI,m/z ): 513 [M+H]+ 。 實例50 化合物32、33a、33b、34、35a、35b、38a、38b、39、40a、40b、41a、41b、41c、41d、43a、43b、43c、43d、45a、45b、46b及49a
使用實例1-49之中間體及/或方案且使用熟習此項技術者已知之方法及條件來合成表A中所提供之化合物32、33a、33b、34、35a、35b、38a、38b、39、40a、40b、41a、41b、41c、41d、43a、43b、43c、43d、45a、45b、46b及49a。表 A .
結構 化合物編號 1 H NMR LCMS
32 (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.46-3.56 (m, 2H)；3.78-3.90 (m, 1H)；4.01 (dd, J = 14.3 Hz, 9.4 Hz, 1H)；4.07-4.27 (br. s., 1H)；4.30-4.61 (br. s., 1H)；5.29 (dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz, 1H)；7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H)；7.67-7.74 (m, 2H)；7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H)；7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ppm。 390.9
33a (DMSO, 600 MHz, 80℃): 1.56 (s, 3H)；3.34-3.45 (m, 1H)；3.52-3.63 (m, 1H)；3.67-3.87 (m, 2H)；3.91-4.22 (m, 3H)；4.44 (dd, J = 15.4 Hz, 6.3 Hz, 1H)；7.20-7.36 (m, 6H)；7.65 (s, 1H)；7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；8.23 (s, 1H) ppm。 501
33b (DMSO, 600 MHz, 80℃): 1.56 (s, 3H)；3.34-3.45 (m, 1H)；3.52-3.63 (m, 1H)；3.67-3.87 (m, 2H)；3.91-4.32 (m, 3H)；4.44 (dd, J = 15.4 Hz, 6.3 Hz, 1H)；7.20-7.36 (m, 6H)；7.65 (s, 1H)；7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；8.23 (s, 1H) ppm。 501
34 (DMSO, 600 MHz, 80℃): 1.79 (s, 3H)；3.48-3.58 (m, 1H)；3.59-3.69 (m, 1H)；3.77-3.97 (m, 1H)；3.98-4.20 (m, 2H)；4.22-4.38 (m, 1H)；7.22-7.38 (br. s., 1H)；7.47-7.68 (br.s., 1H)；7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H)；7.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H)；7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ppm。 450.9
35a (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.55-3.69 (m, 2H)；3.76-3.88 (m, 1H)；4.09-4.51 (m, 5H)；7.17-7.40 (m, 6H)；7.67 (s, 1H)；7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；9.07 (s, 1H) ppm。 504.9
35b (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.55-3.69 (m, 2H)；3.76-3.88 (m, 1H)；4.10-4.48 (m, 5H)；7.15-7.38 (m, 6H)；7.67 (s, 1H)；7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；9.07 (s, 1H) ppm。 504.9
39 (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃): 3.67-3.78 (m, 3H)；4.52 (br. s, 2H)；4.90 (br. s, 1H)；7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 1H)；7.42-7.46 (m, 1H)；7.46-7.52 (m, 2H)；7.68-7.77 (m；3H)；7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；8.37 (s, 1H) ppm。 530.9
38a (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃): 2.72-2.82 (m, 2H)；3.32-3.46 (m, 2H)；3.50-3.58 (m, 1H)；3.58-3.65 (m, 1H)；3.74-3.84 (m, 1H)；4.11-4.41 (m, 3H)；7.06-7.20 (m, 3H)；7.20-7.27 (m, 2H)；7.34 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H)；7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.84-7.89 (m, 1H)；8.43 (br. s, 1H) ppm。 518.9
38b (DMSO-d6, 600 MHz, 80℃): 2.72-2.82 (m, 2H)；3.32-3.46 (m, 2H)；3.50-3.58 (m, 1H)；3.58-3.65 (m, 1H)；3.74-3.84 (m, 1H)；4.11-4.41 (m, 3H)；7.06-7.20 (m, 3H)；7.20-7.27 (m, 2H)；7.34 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz, 1H)；7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；7.84-7.89 (m, 1H)；8.43 (br. s, 1H) ppm。 518.9
40a (400 MHz，氯仿-d) δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H)。 536
40b (400 MHz，氯仿-d) δ 7.79-7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.32 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。 536
41a (400 MHz，氯仿-d) δ 7.75-7.50 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.12-4.88 (m, 1H), 4.78-4.42 (m, 2H), 4.42-4.25 (m, 1H), 3.80-3.45 (m, 2H), 3.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 558.9
41b (400 MHz，氯仿-d) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.25-7.13 (m, 3H), 5.20-4.87 (m, 1H), 4.75-4.43 (m, 2H), 4.43-4.20 (m, 1H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.31 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 558.9
41c (400 MHz，氯仿-d) δ 7.77-7.62 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.15-4.83 (m, 1H), 4.75-4.42 (m, 2H), 4.42-4.17 (m, 1H), 3.78-3.48 (m, 2H), 3.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 558.9
41d (400 MHz，氯仿-d) δ 7.80-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 3H), 5.11-4.88 (m, 1H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.45-4.18 (m, 1H), 3.80-3.49 (m, 2H), 3.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 558.9
43a (400 MHz，氯仿-d) δ 7.82-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.55-4.32 (m, 1H), 3.81-3.51 (m, 2H), 3.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 567.95
43b (400 MHz，氯仿-d) δ 7.85-7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.55-4.28 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 2H), 3.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 567.95
43c (400 MHz，氯仿-d) δ 7.82-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.45 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.15-6.99 (m, 2H), 5.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.52-4.36 (m, 1H), 3.81-3.53 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 567.95
43d (400 MHz，氯仿-d) δ 7.81-7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 7.10-6.91 (m, 1H), 5.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 2H), 4.50-4.29(m, 1H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 567.95
45a (400 MHz，氯仿-d) δ 8.98-8.71 (m, 2H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 4.78-4.48 (m, 3H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 2H), 3.40-3.23 (m, 1H)。 614
45b (400 MHz，氯仿-d) δ 8.99-8.78 (m, 2H), 8.14-7.90 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.31 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.12-4.88 (m, 1H), 4.80-4.49 (m, 3H), 4.49-4.18 (m, 1H), 3.75-3.41 (m, 2H), 3.38-3.08 (m, 1H)。 614
46b (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.55-3.86 (m, 4H)；4.13 (s, 2H)；4.31-4.38 (m, 2H)；7.12 (s, 1H)；7.23-7.29 (m, 3H)；7.30-7.35 (m, 2H)；7.37 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)；7.70 (d, J = 1.5 Hz,1H)；7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm。 529 (Br、Cl圖案)
49a (DMSO, 600 MHz, 80℃): 3.60-3.72 (m, 3H)；3.77 (s, 3H)；3.82 (s, 3H)；4.11 (s, 2H)；4.31-4.55 (m, 2H)；4.67-4.98 (m, 1H)；6.50 (dd, J = 8.2 Hz, 2.5 Hz, 1H)；6.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H)；7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H)；7.70 (s, 1H)；7.76 (s, 1H)；7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ppm。 604.9
實例51 化合物51-59
可使用實例1-49之中間體及/或方案且使用熟習此項技術者已知之方法及條件來獲得表B中所提供之化合物51-59。可使用業內已知方法將化合物51-59進一步分離成其對映異構體。表 B .
結構 化合物編號 名稱
51 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-(喹喔啉-5-基甲基)噻唑-2-基)硫嗎啉基)甲酮
52 (2-(5-苄基噻唑-2-基)-2-氟-1,1-二側氧基硫嗎啉基)(4-溴-3-乙炔基苯基)甲酮
53 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-(2-(噠嗪n-3-基)苄基)噻唑-2-基)硫嗎啉基)甲酮
54 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-(2-(嘧啶-4-基)苄基)噻唑-2-基)硫嗎啉基)甲酮
55 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-2-(5-(2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苄基)噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲酮
56 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-(2-(吡嗪-2-基)苄基)噻唑-2-基)硫嗎啉基)甲酮
57 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-2-(5-(2-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲酮
58 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-2-(5-(1-(2-甲氧基苯基)乙基)噻唑-2-基)-1,1-二側氧基硫嗎啉基)甲酮
59 (4-溴-3-氯苯基)(2-氟-1,1-二側氧基-2-(5-(苯基胺基)噻唑-2-基)硫嗎啉基)甲酮
對於本文所展示之所有化合物而言，除硫嗎啉二氧化物環基之5位外，針對每一化合物所展示之立體化學係相對的且並不絕對。實例 A 使用HepG2.2.15細胞之HBV-DNA抗病毒分析
下列分析程序闡述HBV抗病毒分析。此分析使用已經HBV基因體轉染之HepG2.2.15細胞，且量化細胞外HBV DNA以作為終點。藉由使用來自Promega之CellTiter-Glo® 試劑量測細胞內ATP含量來平行評價細胞活力。
在第0天，將HepG2.2.15細胞以6.0×104 個細胞/孔(0.1 mL/孔)之密度接種於96孔板中。在37℃及5% CO2 下培育細胞。
在第1天，稀釋測試物品且添加至細胞培養孔中(8個濃度，4倍稀釋，一式兩份)。使用GLS4、泰諾福韋(Tenofovir)及索拉菲尼(Sorafenib)作為參考化合物。向板中添加100 µL含有化合物之培養基，且每孔之最終總體積為200 µL。培養基中之DMSO之最終濃度為0.5%。化合物處理之板圖展示於下文中。將細胞在37℃及5% CO2 下培養3天。化合物處理之板圖
在第4天，更新板中之含有化合物之培養基。
在第7天，使用CellTiter-Glo® 評價細胞活力，且收集細胞培養上清液，藉由qPCR測定HBV DNA。藉由 qPCR 量化 HBV DNA
使用QIAamp 96 DNA血液套組根據製造商手冊來分離細胞外DNA。然後藉由qPCR利用如表1中所指定之HBV特異性引子及探針使用來自Roche之FastStart Universal MasterMix在ABI-7900HT上來量化HBV DNA。PCR循環程式由以下部分組成：在95℃下10 min，隨後係40個循環之95℃下15 sec及60℃下1 min。表 1 ： HBV DNA 引子及探針
物品 名稱 Sequence(5’→3’)
HBV引子 HBV-正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ. ID. NO. 1)
HBV-反向 GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ. ID. NO. 2)
HBV探針 HBV探針 FAM-CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC-TAMRA (SEQ. ID. NO. 3)
藉由以介於10至1 × 107 個拷貝/uL之間之濃度稀釋pAAV2 HBV1.3質體來製備DNA標準品，且用於藉由對Ct值對HBV質體DNA標準品之濃度繪圖來生成標準曲線。藉由自標準曲線內插來測定每一試樣中之HBV DNA之量。細胞活力
在收穫上清液之後，藉由CellTiter-Glo® 根據製造商手冊來檢測細胞活力。簡言之，將50 μL新鮮細胞培養基添加至培養板中，隨後向每一孔中添加50 μL CellTiter-Glo。將板在室溫下培育10 min。在BioTek Synergy 2讀板儀上收集發光信號。數據分析
細胞活力計算如下：細胞活力% = (測試試樣之發光值-空白之平均發光值) / (0.5% DMSO對照之平均發光值-空白之平均發光) × 100%。HBV DNA抑制計算如下：100-(測試試樣之HBV DNA拷貝數-ETV之HBV DNA拷貝數) / 0.5% DMSO對照之HBV DNA拷貝數- ETV之HBV DNA拷貝數) × 100%。藉由經由GraphPad Prism使用「log (激動劑)對反應-可變斜率」擬合之劑量-反應曲線來測定CC50 、EC50 及EC90 值。
式(I)化合物可有效抵抗HBV，如表3中所展示，其中「A」指示EC50 ≤ 100 nM，「B」指示EC50 ＞ 100 nM且≤ 500 nM，「C」指示EC50 ＞ 500 nM且≤ 5000 nM，且「D」指示EC50 ＞ 5000 nM。細胞活力評價指示有效抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間存在大的窗口。實例 B 使用HepG2.117細胞之HBV-DNA抗病毒分析
下列分析程序闡述HBV抗病毒分析，該分析使用HepG2.117細胞(其攜載在Tet-off啟動子控制下之穩定整合之基因型D HBV基因體)且量化細胞內HBV DNA以作為終點。藉由使用ATPlite (Perkin Elmer)量測細胞內ATP含量來平行評價細胞活力。
在第0天，將HepG2.117細胞(其維持於常規細胞培養物，其中去氧羥四環素(doxycycline)以1 µg/mL之最終濃度存在於培養基中)以2.0 × 104 個細胞/孔之密度(0.1 mL/孔)接種於96孔板(白色且具有透明底部)中之無去氧羥四環素培養基中以誘導pgRNA轉錄及後續HBV顆粒形成。在37℃及5% CO2 下培育細胞。
在第1天，自每一孔去除培養基，在無去氧羥四環素培養基中稀釋測試物品且將100 µL添加至細胞培養孔中(9個濃度，4倍稀釋)。在每一板中，包含個6未處理(僅DMSO)孔。培養基中之DMSO之最終濃度為2%。一式兩份(一份用於HBV DNA提取，一份用於ATPlite量測)製備每一板。將細胞在37℃及5% CO2 下培育3天。
在第4天，使用ATPlite評價細胞活力且製備細胞溶解物以供HBV DNA提取及後續qPCR量化。藉由 qPCR 量化 HBV DNA
自每一孔去除培養基且將100 µL於H2 O中之0.33% NP-40添加至每一孔中。密封板，在4℃下培育5 min，深度渦旋且短暫離心。接下來，將35 µL溶解物添加至每一孔之PCR板中之65 µL QuickExtract DNA提取液(Epicentre)中。將PCR板在65℃下培育6 min，在98℃下培育2 min且最後冷卻至4℃。然後藉由qPCR利用如表2中所指定之HBV特異性引子及探針使用Bio-Rad SSOAdvanced Universal Probes Supermix在CFX96機器(Bio-Rad)上來量化HBV DNA。PCR循環程式由以下部分組成：在95℃下3 min，隨後係40個循環之95℃下10 sec及60℃下30 sec。表 2 ：用於 HepG2.117 分析之 HBV DNA 引子及探針
物品 名稱 序列(5’→3’)
HBV引子 HBV-正向 GTGTCTGCGGCGTTTTATCA (SEQ. ID. NO. 1)
HBV-反向 GACAAACGGGCAACATACCTT (SEQ. ID. NO. 2)
HBV探針 HBV探針 FAM/CCTCTKCAT/ZEN/CCTGCTGCTATGCCTCATC/3IABkFQ/ (SEQ. ID. NO. 4)
藉由以介於10^2至10^8個拷貝/輸入(亦即每4 µL)之間之濃度稀釋對應於擴增子之IDT gBlock來製備DNA標準品，且用於藉由對Cq值對HBV DNA標準濃度繪圖來生成標準曲線。藉由自標準曲線內插來測定每一試樣中之HBV DNA之量。細胞活力
使用其他板，藉由ATPlite根據製造商手冊來量化細胞活力。簡言之，將50 μL細胞裂解溶液添加至培養板中且振盪5’，隨後向每一孔中添加50 μL基板且進一步振盪。將板在室溫下培育10 min且隨後在VarioSkan Lux (ThermoFisher)讀板儀上量測發光信號。數據分析
細胞活力計算如下：細胞活力% = (測試試樣之發光值) / (2% DMSO對照之平均發光值) × 100%。HBV DNA抑制計算如下：100 - (測試試樣之HBV DNA拷貝數) / (2% DMSO對照之平均HBV DNA拷貝數) × 100%。無需正規化至恩替卡韋，此乃因此分析具有極佳動態窗口。藉由經由GraphPad Prism使用「log (激動劑)對反應--可變斜率」擬合之劑量-反應曲線來測定CC50 、EC50 及EC90 值。
式(I)化合物可有效抵抗HBV，如表3中所展示，其中「A」指示EC50 ≤ 100 nM，「B」指示EC50 ＞ 100 nM且≤ 500 nM，「C」指示EC50 ＞ 500 nM且≤ 5000 nM，且「D」指示EC50 ＞ 5000 nM。細胞活力評價指示有效抗病毒濃度與細胞毒性化合物濃度之間存在大的窗口。表 3
化合物編號 EC50 HepG2.2.15 EC50 HepG2.117
1    C
2    C
3    B
4    C
5a B   
5b C   
6a A   
6b B   
7a    B
7b    C
8a C   
8b B   
9a C   
9b B   
10a D   
10b    C
11a C   
11b C   
12a    D
12b    C
13a    C
13b    C
14a D   
14b D   
15a    C
15b    C
16a B   
16b C   
17    C
18a    C
18b    D
19a    B
20    C
19b    C
21    B
22 D   
23    C
24 B   
25    C
26    C
27    B
28    C
29    A
30    B
31    B
32    C
33a    B
33b    C
34    C
35a    A
35b    C
36a    C
36b    B
37a    A
37b    C
38a    D
38b    C
39    C
40a    C
40b    A
41a    A
41b    A
41c    C
41d    C
42a    A
42b    A
42c    D
42d    C
43a    A
43b    A
43c    C
43d    C
44a    A
44b    C
45a    A
45b    C
46a    A
46b      
47a    D
47b    A
48a    B
48b    B
49a    C
儘管已出於清晰及理解之目的以闡釋及實例之方式相當詳細地闡述上文，但熟習此項技術者應理解，可作出多種不同修改形式，此並不背離本發明精神。因此，應明確理解，本文所揭示形式僅具有闡釋性且並不意欲限制本發明範圍，而是亦涵蓋在本發明之真實範圍及精神內之所有修改及變化形式。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 109118959-A0305-02-0176-1
     其中：n為1；Z1係-C(=O)-、-NH-C(=O)-或-O-C(=O)-； R1係選自由以下組成之群：
    Figure 109118959-A0305-02-0176-4
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0176-6
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0176-8
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0176-2
    Figure 109118959-A0305-02-0177-22
     R2及R3獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4烷基)；R4及R5獨立地選自由以下組成之群：氫、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵代烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4烷基)；R6及R7獨立地選自由以下組成之群：氫及未經取代之C1-4鹵代烷基；R8係氫或鹵素；R9係選自由以下組成之群：經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之雜環基(C1-4烷基)、-NR10R11及-C(=O)NR12R13，其中該經取代C1-4烷基係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基；R10及R12獨立地係氫或未經取代之C1-4烷基； R11及R13獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之C1-4烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之環烷基(C1-4烷基)、視情況經取代之環烯基(C1-4烷基)、視情況經取代之芳基(C1-4烷基)、視情況經取代之雜芳基(C1-4烷基)及視情況經取代之雜環基(C1-4烷基)，其中在該C1-4烷基經取代時，該經取代C1-4烷基係經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、羥基、未經取代之C1-4烷氧基、胺基、C-醯胺基及N-醯胺基；或R10及R11與R10及R11所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R12及R13與R12及R13所連接之氮一起形成視情況經取代之4員至8員單環雜環基、視情況經取代之8員至13員稠合雙環雜環基或視情況經取代之7員至13員螺雙環雜環基；R2及R3與R2及R3所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R4及R5與R4及R5所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-6環烷基或視情況經取代之3員至6員單環雜環基；或R2及R4與R2及R4各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R3及R5與R3及R5各自連接之碳一起形成視情況單環C5-7環烷基或視情況經取代之5員至7員單環雜環基；或R6及R7與R6及R7所連接之碳一起形成視情況經取代之單環C3-4環烷 基、視情況經取代之氧雜環丁烷(oxetane)或視情況經取代之硫雜環丁烷(thietane)；且X1係O或NR14，其中R14係氫、未經取代之C1-4烷基、未經取代之C1-4鹵代烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基(C1-4烷基)。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中Z1係-C(=O)-。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中Z1係-NH-C(=O)-。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R1係選自 由以下組成之群：
    Figure 109118959-A0305-02-0179-25
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0179-26
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0179-27
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0179-29
    、
    Figure 109118959-A0305-02-0179-23
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R1係
    Figure 109118959-A0305-02-0179-24
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各自為氫。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R2、R3、R4、R5、R6及R7各自為氫；且R8為鹵素。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R9係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R9係未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
  10. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R9係經RC1取代之經取代雜芳基，其中RC1係選自未經取代之C1-4烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳基(C1-4烷基)、未經取代或經取代之雜芳基(C1-4烷基)、胺基、單取代胺及二取代胺。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R9係-C(=O)NR12R13。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R12 係氫。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中R13係未經取代之C1-4烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳基(C1-4烷基)。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中X1係O。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中：Z1係-C(=O)-；R2係氫或未經取代之C1-4烷基；R3、R4、R5、R6及R7各自為氫；R8係氫或鹵素；R9係選自由以下組成之群：視情況經取代之苯基、視情況經取代之單環雜芳基及-C(=O)NR12R13；R12係氫；R13係選自由以下組成之群：未經取代之C1-4烷基及視情況經取代之芳基(C1-4烷基)；X1係O或NH。
  16. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 109118959-A0305-02-0182-9
    Figure 109118959-A0305-02-0183-30
    Figure 109118959-A0305-02-0184-31
    Figure 109118959-A0305-02-0185-12
    Figure 109118959-A0305-02-0186-13
  17. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 109118959-A0305-02-0186-14
    Figure 109118959-A0305-02-0187-15
    Figure 109118959-A0305-02-0188-16
    Figure 109118959-A0305-02-0189-17
    Figure 109118959-A0305-02-0190-32
    Figure 109118959-A0305-02-0191-19
    Figure 109118959-A0305-02-0192-20
    Figure 109118959-A0305-02-0193-21
  18. 一種醫藥組合物，其包括有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體及賦形劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之用途，其用以製備用於治療B型肝炎之藥劑。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構體之用途，其用以製備用於治療D型肝炎之藥劑。
  21. 如請求項19之用途，其中該用途進一步包括使用選自由以下組成之群之其他藥劑：干擾素、核苷類似物、核苷酸類似物、序列特異性寡核苷酸、核酸聚合物、進入抑制劑及小分子免疫調節劑。
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