JP7381602B2 - 二環式及び三環式化合物 - Google Patents

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Description

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願とともに提出される出願データシート又は請求において、２０１９年４月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／８３５３０１号を含む、外国又は国内優先権の主張が確認されるいかなるそして全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の参照
本出願は、電子フォーマットでの配列表とともに出願される。配列表は、２０２０年４月１５日に作成された、ＡＬＩＧ０２５．ｔｘｔという名称のファイル（そのサイズは約２ｋｂである）として提供される。配列表の電子フォーマットの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びその合成方法が、開示される。また本明細書には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を用いて、疾患及び／又は健康不良状態を治療する方法も開示される。
Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）は、ＤＮＡウイルスであり、ヘパドナウィルス（Hepadnaviridae）科のメンバーである。ＨＢＶは、世界中で３億人を超える人々に感染し、慢性肝炎、硬変症、及び肝細胞癌などの肝癌及び肝疾患の原因病原体である。免疫系を増強するか、又はＨＢＶウイルスの増殖を遅らせるかのいずれかによってＨＢＶを治療するための承認された薬物が存在するが、ＨＢＶは、承認された薬物のそれぞれに関連する欠点により問題となっている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されているいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る、医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、あるいは有効量の本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容さる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効量含む医薬組成物に関する。
これらの実施形態及び他の実施形態は、以下により詳細に説明される。
ＨＢＶは、約３．２キロベース（ｋｂ）ペアの部分的二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ複製経路はこれまでに、非常に詳細に研究されている。Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ （２００９） ４９ （５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３－Ｓ２１。複製の一つの部分は、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命を通してウイルスが再び出現するリスクをもたらす。ＨＢＶキャリアは、数年にわたって当該疾病を伝染させる可能性がある。ある推定によれば、３億人の人々がＢ型肝炎ウイルスに感染した状態で生きており、世界中で、毎年７５０，０００人を超える人々がＢ型肝炎で死亡すると推定されている。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染症が再度活性化するリスクがある。ＨＢＶ感染症は、急性のもの及び／又は慢性のものであり得る。急性のＨＢＶ感染症は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。
ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝染され得る。この伝染は、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により起こることがあり、感染した母親からその乳児に出産過程中に起こることもある。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治癒するものではない。むしろ、それらの薬剤は、ウイルスの増殖を抑制するものである。
Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）はＤＮＡウイルスであり、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科に属するウイルスでもある。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝染することができる。ＨＤＶの伝染経路は、ＨＢＶの伝染経路と同様である。ＨＤＶの伝染は、ＨＢＶとの同時感染（共感染）を介して、又は慢性Ｂ型肝炎若しくはＢ型肝炎キャリア状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＢＶ単独による感染と比較して、ＨＤＶによる重感染及び共感染はともに、その結果としてより深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症においては肝臓障害、更には肝硬変への急速な進行を経る可能性が高いことが挙げられ、慢性感染症においては、肝癌を発症するリスクが増大することが挙げられる。Ｂ型肝炎との合併症において、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染症の中で最も高い致死率（２０％）を有する。現在、Ｄ型肝炎のための治療法もワクチンも存在しない。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、このセクションにおける定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときは常に、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示された「任意に置換された」又は「置換された」基は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド（アルキル）、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、二置換アミノ基、非置換Ｃ－アミド（Ｃ1~3アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換アルコキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、－Ｏ－（Ｃ1~3アルキル）－Ｏ－（非置換Ｃ－アミド）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2、及び非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮから個別にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃa～Ｃb」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ3－、ＣＨ3ＣＨ2－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2－、（ＣＨ3）2ＣＨ－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、及び（ＣＨ3）3Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲を想定するものとする。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなり、最大で２０個の炭素原子を含んでいてもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も含む）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであり得る。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。化合物のアルキル基は、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。あくまでも例としてではあるが、「Ｃ1～Ｃ4アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは、異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ2~4アルケニル、Ｃ2~6アルケニル、又はＣ2~8アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ2~4アルキニル、Ｃ2~6アルキニル、又はＣ2~8アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子、又は環中に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上の二重結合が存在する場合、それらの二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ6～Ｃ14アリール基、Ｃ6～Ｃ10アリール基、又はＣ6アリール基であり得る。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子とともに炭素原子が当該環系を構成する、単環式、二環式、及び三環式環系を指す。ヘテロ環は、１つ以上の不飽和結合を、ただし完全に非局在化したπ電子系が全ての環全体にわたって発生しないよう、任意に含有し得る。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、例としては酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよく、その場合には、ヘテロ環の定義には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどの、オキソ系及びチオ系が含まれるようになる。２つ以上の環から構成されている場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロ環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖－ＣＨ2－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ2－）、エチレン（－ＣＨ2ＣＨ2－）、プロピレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）、及びブチレン（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。更に、低級アルキレン基が置換されている場合、その低級アルキレンは、同一の炭素上の両方の水素をシクロアルキル基で置換することによって置換され得る（例えば、
Figure 0007381602000001
 ）。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である）を指す。アルコキシの非限定的なリストとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシが挙げられる。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がアルコキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、及びエトキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたＯ－アルキル基及びＯ－単環式シクロアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブトキシ、クロロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、クロロ置換シクロブチル、及びフルオロ置換シクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり得る）を指す。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい）を指す。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ2Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい）を指す。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す（式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい）を指す。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい）を指す。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ3ＣＳＯ2－」基（式中、各Ｘはハロゲンである）を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ3ＣＳ（Ｏ）2Ｎ（ＲA）－」基（式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である）を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ2基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ3基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ2Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ2Ｎ（ＲA）－」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）－」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲA）－」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲAＲB）」基（式中、ＲA及びＲBは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲA）－」基（式中、Ｒ及びＲAは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい）を指す。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ1～Ｃ3アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）参照）と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ1～Ｃ7アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な事例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含むこと」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であり得る。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれることが意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、生体内半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療的利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素の任意の同位体であってよく、その例としては、水素－１（プロチウム）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関するものである：
Figure 0007381602000002
 （式中、ｎは０又は１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ（ＣＦ3）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択されてよく、Ｒ2は、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択されてよく、Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択されてよく、又は、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてよく、又は、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル、又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル、又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し、かつ、Ｒ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~4アルキル、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてよく、又は、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し得る）。
本明細書で提供されるように、様々な基が、式（Ｉ）に示される５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンのピペラジン環に結合することができる。いくつかの実施形態では、ｎは０であってよく、Ｒ1は、式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）又はその薬学的に許容される塩であり得るように、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択することができる。他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、かつ、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択され得る。以下に示すように、Ｚ1が－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、式（Ｉ）は、それぞれ式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、若しくは（Ｉｄ）、又はそれらの薬学的に許容される塩であり得る。更に他の実施形態では、ｎが１であり得る場合、かつＺ1が－ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－である場合には、式（Ｉ）は、それぞれ式（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）であり得る。更に他の実施形態では、ｎが１であり得る場合、かつＺ1が－Ｃ（ＣＦ3）－である場合には、式（Ｉ）は、式（Ｉｇ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは０であってよく、Ｒ1は、
Figure 0007381602000003
 であってもよく、式中、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルであってよく、その結果、式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｈ）又はその薬学的に許容される塩であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し、式（Ｉｉ）の化合物を形成し得る。
Figure 0007381602000004
様々な環状部分が、Ｒ1のために存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、炭素環部分、例えば、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ1は、任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、置換フェニルであり得る。Ｒ1が置換フェニルである場合、フェニルは、一置換であり得る。一置換フェニルは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルソ置換フェニルであり得る。置換フェニルは、２、３、又は４回以上など、複数の部分によって置換され得る。例えば、Ｒ1の置換フェニルは、二置換のもの（メタ置換及びパラ置換フェニルなど）であり得る。２つ以上の部分が存在する場合、それらの部分は同じ部分であっても異なっていてもよい。
本明細書に記載されるように、Ｒ1は、環状部分であってもよく、その例としては、環中に１個以上のヘテロ原子を含むことができる環状部分が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、単環式又は二環式であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換の又は置換された単環式ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ1は、５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、非置換の又は置換されたヘテロアリールであり得る。二環式ヘテロアリールは、９員又は１０員のヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換の又は置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、５員又は６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、非置換の又は置換された二環式ヘテロシクリルであってよく、その例としては、９員又は１０員のヘテロシクリルが挙げられる。ヘテロシクリル中に存在し得るヘテロ原子の数及び種類は異なり得る。一例として、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの１、２、３、又は４以上のヘテロ原子は、Ｒ1のヘテロシクリル中に存在し得る。
いくつかの実施形態では、ｎは０であってもよく、かつＲ1は、
Figure 0007381602000005
 であってよく、式中、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、
Figure 0007381602000006
 であってよく、式中、環Ａ1は、任意に置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された、窒素を含有する、９員の二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された、窒素を含有する、１０員の二環式ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された、窒素を含有する、９員の二環式ヘテロシクリルであり得る。また更に他の実施形態では、環Ａ1は、任意に置換された、窒素を含有する、１０員の二環式ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換の又は置換された［５，５］二環式ヘテロアリール、非置換の又は置換された［５，６］二環式ヘテロアリール、非置換の又は置換された［６，５］二環式ヘテロアリール、非置換の又は置換された［６，６］二環式ヘテロアリール、非置換の又は置換された［５，５］二環式ヘテロシクリル、非置換の又は置換された［５，６］二環式ヘテロシクリル、非置換の又は置換された［６，５］二環式ヘテロシクリル、及び非置換の又は置換された［６，６］二環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、窒素を含有する、二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ1は、窒素を含有する、二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、一般構造
Figure 0007381602000007
 を有することができ、式中、環Ｚ1は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示し、かつ、式中、環Ｙ1及び環Ｚ1は、フェニル、フラン、フラザン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，２，３，４－テトラジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、及びチアモルホリンから独立して選択されてよく、かつ、環Ｙ1及び環Ｚ1は、それぞれ任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｙ1は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。いくつかの実施形態では、環Ｚ1は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。他の実施形態では、環Ｚ1は、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、及び任意に置換されたイソチアゾールから選択され得る。
様々な環状基が、Ｒ1のためのＣ1~4アルキルリンカーを介して結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例示的な任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）は、任意に置換されたベンジルである。他の実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ1は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルの例は、本明細書に記載されており、先の段落のものを含む。本明細書に記載されるように、リンカーは、１～４個の炭素を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1のためのＣ1~4アルキルリンカーは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、又は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－であり得る。更に、本明細書に記載されるように、Ｒ1のための低級アルキレンリンカー（Ｃ1~4アルキルリンカー）は、置換されたものであり得る。アリール（Ｃ1~4アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のための置換された低級アルキレンリンカー（Ｃ1~4アルキルリンカー）上に存在し得る置換基の例としては、非置換Ｃ1~4ハロアルキル（ＣＦ3など）が挙げられる。
本明細書で記載されるように、Ｒ1は、置換されたものであり得る。様々な置換基が、本明細書に記載のＲ1基を置換することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒなど）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、ヘキシル（直鎖又は分岐鎖））、非置換Ｃ1~6ハロアルキル（－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、－ＣＣｌ3、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＣｌ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、及び－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2など）、非置換Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｏ－（シクロブチル）、及び－Ｏ－（オキセタン）、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨＦ2、－ＯＣＨ2Ｆ、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ2、－ＯＣＣｌ3、－ＯＣＨ2ＣＨＦ2、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＯＣＨ2ＣＦ3、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＯＣＨ2ＣＣｌ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＦ3、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2、－Ｏ（ハロ置換シクロプロピル）、及び－Ｏ（ハロ置換シクロブチル））、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃ－アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｃ1~4アルキル）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、及び二置換アミン（例えば、ジ－アルキル置換アミン）から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）、シアノ、及び非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル）から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
置換されたＲ1基上に存在する置換基の数は、変化し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、１つの置換基で置換される。他の実施形態では、Ｒ1は、２つの置換基で置換される。更に他の実施形態では、Ｒ1は、３つの置換基で置換される。
例示的なＲ1基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 0007381602000008
 （式中、これらの部分のそれぞれは、非置換であっても置換されていてもよい）。
本明細書に記載されるように、Ｒ2は、アミド基又は環状基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ10は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ10は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ10は、置換Ｃ1~4アルキルであり得る。例えば、Ｒ10は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ11は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、非置換のＣ1~8アルキルであってよく、その例としては、非置換のＣ1~4アルキルが挙げられる。更に他の実施形態では、Ｒ11は、置換Ｃ1~8アルキルであってよく、その例としては置換Ｃ1~4アルキルが挙げられる。非置換又は置換Ｃ1~8アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）、ヘキシル（分枝鎖又は直鎖）、ヘプチル（分枝鎖又は直鎖）、及びオクチル（分枝鎖又は直鎖）であり得る。なお更に別の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたＣ2~6アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたＣ2~6アルキニルであり得る。Ｒ11のアルキルが置換される場合、アルキルは、非置換又は置換Ｃ3~6シクロアルキルなどの環状基で置換され得る。例えば、Ｒ11は、－ＣＨ2（シクロプロピル）、－ＣＨ（ＣＨ3）（シクロプロピル）、－ＣＨ2（シクロブチル）、－ＣＨ（ＣＨ3）（シクロブチル）、－ＣＨ2（シクロペンチル）、－ＣＨ（ＣＨ3）（シクロペンチル）、－ＣＨ2（シクロヘキシル）、又は－ＣＨ（ＣＨ3）（シクロヘキシル）であり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ11は、様々な炭素環基、ヘテロアリール基、又はヘテロ環基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたＣ3~10シクロアルケニルであり得る。任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル及び任意に置換されたＣ3~10シクロアルケニルは、単環式又は二環式（縮合二環式を含む）のものであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ11は、非置換又は置換フェニルであり得る。更なる他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。Ｒ11のためのヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された、５員又は６員の、単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、任意に置換された、９員又は１０員の二環式ヘテロアリール）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。
様々な環状基が、Ｒ11のためのＣ1~4アルキルリンカーを介して結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。一例として、Ｒ11は、非置換若しくは置換ベンジル、非置換若しくは置換－ＣＨ（ＣＨ3）（フェニル）、非置換若しくは置換－Ｃ（ＣＨ3）2（フェニル）、又は非置換若しくは置換－Ｃ（スピロ結合シクロプロピル）（フェニル）であり得る。別の例として、Ｒ11は、非置換又は置換－ＣＨ2ＣＨ2－フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ11は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）のヘテロアリールは、任意に置換された単環式ヘテロアリール（例えば、５員又は６員のヘテロアリール）又は任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、９員又は１０員のヘテロアリール）であり得る。任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）の、（Ｃ1~4アルキル）リンカーは、非置換のものであってよく、その結果、そのリンカーは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、又は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－であり得る。以下に示されるように、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）の、（Ｃ1~4アルキル）リンカーは、置換されたものであり得る。
様々なヘテロアリールは、Ｒ11の、任意に置換されたヘテロアリール及び／又は任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）内に存在して良く、Ｒ11の例としては、ピリジン（
Figure 0007381602000009
 ）、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、及びベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールが挙げられ、上記部分のそれぞれは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ11基の他の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
Figure 0007381602000010
 が挙げられ、それらの中で、前述の部分のそれぞれは、非置換であっても置換されていてもよい。
Ｒ11が置換されている場合には、様々な基が存在し得る。例えば、「任意に置換された」もののために列挙される基の任意のものは、置換されたＲ11基上に、本明細書で示されるそれらの基の任意のものとともに存在してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル）、非置換Ｃ3~6シクロアルキル、非置換Ｃ1~4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｏ－（シクロブチル）、及び－Ｏ－（オキセタン））、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ2ＯＨ及び－Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ）、非置換Ｃ1~4アルコキシアルキル（例えば、－ＣＨ2ＯＣＨ3）、非置換Ｃ1~4ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、－ＣＣｌ3、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＣｌ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、及びＣ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2）、非置換Ｃ1~4ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨＦ2、－ＯＣＨ2Ｆ、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ2、－ＯＣＣｌ3、－ＯＣＨ2ＣＨＦ2、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＯＣＨ2ＣＦ3、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＯＣＨ2ＣＣｌ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｏ（ハロ置換シクロプロピル）、及び－Ｏ－（ハロ置換シクロブチル））、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3）、非置換Ｃ－カルボキシ（例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3）、非置換Ｃ－アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃ－カルボキシ（Ｃ1~3アルキル）（例えば、－ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、及び－ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、及び－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3）、非置換Ｃアミド（Ｃ1~3アルキル）（例えば、－ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）、－Ｏ－（Ｃ1~3アルキル）－Ｏ－（非置換Ｃ－アミド）（例えば、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－ＯＣＨ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ－（非置換Ｃ1~4アルキル）（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、－ＯＣＨ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3））、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2）、－ＯＣＨ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2）、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2））、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ（例えば、－ＯＣＨ2ＣＮ）、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2（非置換Ｃ1~4アルキル）、非置換、ハロゲン置換、又は非置換Ｃ1~4アルキル置換単環式５員～６員ヘテロアリール（例えば、非置換又はフルオロ置換の、単環式で５員～６員の、窒素含有ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，４－トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、オキサゾール、１，２，４－オキサジアゾール、及び１，３，４－オキサジアゾール）））、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）（例えば、任意に置換されたベンジル）、及び非置換の、ハロゲン置換の、又は非置換Ｃ1~4アルキル単環式５員～６員のヘテロシクリル（例えば、オキセタン、アゼチジン、及びピロリジン）から選択される１つ以上の部分で置換され得る。
置換されたＲ11上に存在し得る部分の数は、変化し得る。Ｒ11基は、一置換のものであり得る。他の例では、Ｒ11基は２つ以上の部分（例えば２つの部分）で置換され得、それらの部分は、同一であっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ11は、本明細書に記載されるものを含む、非置換ハロゲン、Ｃ1~4アルコキシ、及び非置換又はフルオロ置換の、単環式５員～６員の、窒素を含有するヘテロアリールから選択される、１つ以上の部分で置換され得る。
更に、本明細書で示されるように、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）の、低級アルキレンリンカーは、置換されたものであり得る。低級アルキレンリンカー上に存在し得る例示的な部分としては、非置換Ｃ1~4アルキル（例えば、－ＣＨ3、－（ＣＨ3）2、－ＣＨ2ＣＨ3、及び－ＣＨ（ＣＨ3）2）、非置換Ｃ3~4シクロアルキル（非置換シクロプロピル及び非置換シクロブチル）、非置換Ｃ1~4ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ2及び－ＣＦ3）、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル（例えば、－ＣＨ2ＯＨ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2が挙げられるが、それらに限られず、及び／又は、同一炭素上の両方の水素をシクロアルキル基で置換することによるものが挙げられる。低級アルキレンリンカー上に存在する基に応じて、立体中心が存在し得る。いくつかの実施形態では、立体中心は、（Ｒ）－配置内にあり得る。他の実施形態では、立体中心は、（Ｓ）－配置内にあり得る。いくつかの実施形態では、置換された低級アルキレンリンカーは、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）－、－Ｃ（ＣＨ（ＣＨ3）2）2－、－ＣＨ（シクロプロピル）－、－ＣＨ（シクロブチル）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）－、－ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）－、及び
Figure 0007381602000011
 から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ10は水素であってよく、Ｒ11は、非置換又は置換メチレンリンカー（例えば、－ＣＨ2－及び－ＣＨ（ＣＨ3）－）を有する非置換又は置換ベンジルであり得る。他の実施形態では、Ｒ10は、水素であってよく、Ｒ11は、非置換又は置換単環式ヘテロアリール、例えば非置換又は置換、５員～６員、窒素含有ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ10は水素であってよく、Ｒ11は、非置換又は置換二環式ヘテロアリール、例えば、非置換又は置換された９員～１０員の、窒素含有ヘテロアリールであり得る。Ｒ11に好適なヘテロアリールの例は、本明細書で提供され、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、キノキサリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、及びベンゾ［１，２，５］オキサジアゾールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し得る。４員～８員の単環式ヘテロシクリル及び／又は７員～１２員の二環式ヘテロシクリルは、１つ以上の環窒素を含み得る。
様々な飽和及び不飽和環状基が、Ｒ2のために存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。例えば、Ｒ2は、非置換単環式Ｃ6~8シクロアルキル、置換単環式Ｃ6~8シクロアルキル、非置換単環式Ｃ6~8シクロアルケニル、又は置換単環式Ｃ6~8シクロアルケニルであり得る。更なる他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたアリールであり得る。任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチルであり得る。また更なる他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。例示的なヘテロアリールとしては、任意に置換された単環式ヘテロアリール（例えば、５員及び６員のヘテロアリール）、及び任意に置換された二環式ヘテロアリール（例えば、９員及び１０員のヘテロアリール）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。Ｒ2に好適なヘテロシクリルとしては、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（例えば、５員及び６員のヘテロシクリル）及び任意に置換された二環式ヘテロシクリル（例えば、９員及び１０員のヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ2に対しては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルは、Ｃ1~4アルキルリンカーを介して接続することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）のシクロアルキル部分は、非置換単環式Ｃ6~8シクロアルキル又は置換単環式Ｃ6~8シクロアルキルであってよく、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）のシクロアルケニル部分は、非置換単環式Ｃ6~8シクロアルケニル又は置換単環式Ｃ6~8シクロアルケニルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。一例として、Ｒ2は、任意に置換されたベンジルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）のヘテロアリールは、置換若しくは非置換のものであってよく、かつ／又は単環式若しくは二環式のものであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、任意に置換された、５員の単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、９員の二環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換された１０員の二環式ヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。同様に、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）のヘテロシクリルは、置換若しくは非置換のものであってよく、かつ／又は単環式若しくは二環式のものであり得る。他の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換された５員の単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、９員の二環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換された１０員の二環式ヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。
Ｒ2のための任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）は、環中に少なくとも１つの窒素を含むことができる。いくつかの実施形態では、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）の、Ｃ1~4アルキル部分のＲ2は、－ＣＨ2－であり得る。
好適なＲ2基の例としては、非置換又は置換オキサゾール、非置換又は置換イミダゾール、非置換又は置換イソオキサゾール、非置換若しくは置換ピリジン、非置換若しくは置換ピリミジン、非置換又は置換ピラゾール、非置換又は置換されたピラジン、非置換又は置換されたピリダジン、非置換又は置換されたチアゾール、非置換又は置換オキサジアゾール（非置換又は置換１，３，４－オキサジアゾール及び非置換又は置換１，２，４－オキサジアゾールを含む）が挙げられるが、それらに限られない。好適なＲ2基の更なる例としては、非置換又は置換ベンゾフラン、非置換又は置換ベンゾチオフェン、非置換又は置換インドール、及び非置換又は置換インダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
好適なＲ2基としては、以下が挙げられる：
Figure 0007381602000012
 （式中、前述の環のそれぞれは、非置換であっても置換されていてもよく、置換されている場合には、１つ以上の水素（示された窒素に結合した水素を含む）は、「任意に置換された」場合のために挙げられた置換基、及び本明細書で提供されるもののいずれかで置換され得る。いくつかの実施形態では、好適なＲ2基の前述の例のそれぞれは、以下の段落で提供される１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で示されるように、Ｒ2は、非置換であっても置換されていてもよい。置換されている場合、Ｒ2は、１、２、若しくは３回、又はそれより多くの回数だけ置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、重水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、及びＢｒ）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖）、非置換Ｃ1~6ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、－ＣＣｌ3、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＣｌ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、及び－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2）、非置換Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、Ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｏ－（シクロブチル）及び－Ｏ－（オキセタン））、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨＦ2、－ＯＣＨ2Ｆ、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ2、－ＯＣＣｌ3、－ＯＣＨ2ＣＨＦ2、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＯＣＨ2ＣＦ3、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＯＣＨ2ＣＣｌ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＦ3、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2、－Ｏ－（ハロ置換シクロプロピル）及び－Ｏ－（ハロ置換シクロブチル））、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、５員及び６員の単環式ヘテロアリールを含む、任意に置換された単環式ヘテロアリール）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリルを含む、任意に置換された単環式ヘテロアリール）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3アルキル）（例えば、任意に置換されたベンジル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）（例えば、
任意に置換された５員のヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）を含む、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル））、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）（例えば、任意に置換された５員のヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）を含む、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル））、非置換Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｓ－スルホンアミド（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2又は－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ－（Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃアミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ1~4アルキル）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、及び二置換アミン（例えば、ジ－アルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。前の段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ2は、非置換若しくは置換フェニル、又は非置換若しくは置換ベンジルで置換され得る。一例として、Ｒ2は、５員～６員の単環式、窒素含有ヘテロアリールであってよく、その例としては、オキサゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、及びピリダジンが挙げられ、またＲ2は、非置換若しくは置換フェニル又は非置換若しくは置換ベンジルで置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ3は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、非置換Ｃ1~4アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチル）であり得る。また、Ｒ3には、様々な環状部分が存在し得る。Ｒ3の環状部分は、飽和カルボシクリル又は不飽和カルボシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたシクロアルキルであり得る。上記の任意に置換されたヘテロアリールは、単環式又は二環式のものであり得る。例として、Ｒ3は、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、又は任意に置換された単環式Ｃ5~8シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換された単環式Ｃ5~8シクロアルケニル及び任意に置換された二環式シクロアルケニルなどの、任意に置換されたシクロアルケニルであり得る。更なる他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたアリールであり得る。例示的な任意に置換されたアリールとしては、非置換フェニル、一置換フェニル（例えば、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、及びオルソ置換フェニル）、二置換フェニル（例えば、２，３－二置換フェニル、２，４－二置換フェニル、及び３，４－二置換フェニル）、及び三置換フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ3のために存在し得る環状基は、ヘテロ原子を含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ3は、任意に置換された５員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された９員の二環式ヘテロアリール、又は任意に置換された１０員の二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。Ｒ3のためのヘテロシクリルは、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（例えば、５員又は６員のヘテロシクリル）、又は任意に置換された二環式ヘテロシクリル（例えば、９員又は１０員のヘテロシクリル）であり得る。
Ｒ3には、様々な環状基を、Ｃ1~4アルキルリンカーを介して接続することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、例えば、任意に置換されたベンジル及び任意に置換された－（ＣＨ2）2－フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ3は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。本明細書に記載されるように、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、単環式又は二環式のものであり得る。Ｃ1~4アルキルリンカーを介して接続され得る例示的なＲ3基としては、任意に置換された５員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された９員の二環式ヘテロアリール、任意に置換された１０員の二環式ヘテロアリール、任意に置換された５員の単環式ヘテロシクリル、任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリル、任意に置換された９員の二環式ヘテロシクリル、及び任意に置換された１０員の二環式ヘテロシクリルが挙げられるが、それらに限られない。いくつかの実施形態では、Ｃ1~4アルキルリンカーは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、又は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－であり得る。
Ｒ3の例としては、－Ｈ、－ＣＨ3、非置換又は置換シクロプロピル、非置換又は置換シクロブチル、非置換又は置換シクロペンチル、非置換又は置換シクロヘキシル、非置換又は置換
Figure 0007381602000013
 非置換又は置換ベンジル、非置換又は置換（ＣＨ2）2（非置換又は置換フェニル）、非置換又は置換ピリジン（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000014
 ）、非置換又は置換ピリミジン（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000015
 ）、非置換又は置換ベンゾフラン（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000016
 ）、非置換又は置換ベンゾチオフェン（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000017
 ）、非置換又は置換ベンゾオキサゾール（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000018
 ）、非置換又は置換インドール（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000019
 ）、非置換又は置換インダゾール（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000020
 及び非置換又置換
Figure 0007381602000021
 ）、非置換又は置換ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール（例えば、非置換又は置換
Figure 0007381602000022
 ）、非置換又は置換
Figure 0007381602000023
 非置換又は置換
Figure 0007381602000024
 非置換又は置換
Figure 0007381602000025
 及び非置換又は置換
Figure 0007381602000026
 が挙げられる。
Ｒ3基が置換される場合、様々な置換基が存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、重水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分岐鎖）、及びヘキシル（直鎖又は分岐鎖））、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール、その例として、５員及び６員の単環式ヘテロアリール（例えば、非置換又は置換ピラゾール、非置換又は置換イミダゾール、非置換又は置換１，２，３－トリアゾール、非置換又は置換１，２，４－トリアゾール、及び非置換又は置換ピリジン）が挙げられる）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール、その例として、４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリル（例えば、非置換又は置換アゼチジン（例えば、
Figure 0007381602000027
 ）、非置換又は置換アゼチジノン、非置換又は置換ピロリジニン（例えば、
Figure 0007381602000028
 ）、非置換又は置換ピロリジノン、及び非置換又は置換モルホリン）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3アルキル）（例えば、任意に置換されたベンジル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）（例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）、その例として、任意に置換された５員のヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）が挙げられる）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）（例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）、その例として、任意に置換された５員のヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）が挙げられる）、非置換Ｃ1~6ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、－ＣＣｌ3、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＣｌ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、及び－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2）、非置換Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｏ－（シクロブチル）、及び－Ｏ－（オキセタン））、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨＦ2、－ＯＣＨ2Ｆ、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ2、－ＯＣＣｌ3、－ＯＣＨ2ＣＨＦ2、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＯＣＨ2ＣＦ3、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＯＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＯＣＨ2ＣＣｌ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＦ3、－ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2、－Ｏ（ハロ置換シクロプロピル）、及び－Ｏ（ハロ置換シクロブチル））、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＯＨ（例えば、－Ｏ（ＣＨ2）2ＯＨ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換アルコキシ）（例えば、－Ｏ（Ｈ2）2ＯＣＨ3）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、及び－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－ＯＣ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、－ＯＣ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3））、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2（例えば、－ＯＣＨ2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、－ＯＣ（ＣＨ3）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び－ＯＣ（ＣＨ3）2－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2）、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ（例えば、－ＯＣＨ2ＣＮ）、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃ－アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換スルフェニル（例えば、－Ｓ（Ｃ1~4アルキル）（例えば、－ＳＣＨ3））、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｓ－スルホンアミド（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2及び－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、及び二置換アミン（例えば、ジアルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、任意に置換された５員及び６員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換アルコキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ、非置換Ｃ－アミド、非置換スルフェニル、非置換スルホニル、非置換Ｓ－スルホンアミド、非置換アミノ、モノアルキル置換アミン）、及びジアルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換Ｃ1~6アルコキシ、任意に置換された５員及び６員の単環式ヘテロアリール、及び任意に置換された４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
Ｒ3基が置換される場合、Ｒ3基上に存在する置換基の数は、変化し得る。例えば、Ｒ3基は、一置換であり得る。あるいは、Ｒ3基は、２つ以上の置換基で置換されてもよく、その場合には、それぞれの置換基が独立して選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＲ3は、非置換Ｃ1~4アルコキシで置換され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＲ3基は、非置換又は置換で５員及び６員の単環式ヘテロアリールで置換され得る。例えば、本明細書で提供されるＲ3基は、非置換ピラゾール、非置換イミダゾール、非置換１，２，３－トリアゾール、非置換１，２，４－トリアゾール、又は非置換ピリジンで置換され得る。
Ｒ2及びＲ3を一つにまとめることによって、第３の環を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された７員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。更に他の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された８員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ2及びＲ3を一つにまとめることによって形成される６員、７員、及び／又は８員のヘテロシクリルは、１つ以上の環窒素を含み、１つ以上のオキソ基が結合している。一例として、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、以下のものを形成し得、式中、「＋」は、Ｒ3の窒素への結合点を示し、「*」は、Ｒ2の炭素への結合点を示す：
Figure 0007381602000029
 （式中、前述の環のそれぞれは非置換であっても置換されていてもよく、置換されたとき、１つ以上の水素（示された窒素に結合した水素を含む）は、「任意に置換された」場合に挙げられた置換基、及び本明細書で提供されるもののいずれかで置換されてもよく、及び／又は、単一の炭素上の２個の水素をまとめて、非置換で３員又は４員の単環式シクロアルキル又は非置換で３員又は４員の単環式ヘテロシクリル（例えば、非置換又は置換オキセタン、非置換又は置換チエタン、及び非置換又は置換アゼチジン）を形成することができる）。窒素上の水素が置換されるとき、Ｒ2及びＲ3を一つにまとめることによって形成される６員、７員、及び／又は８員のヘテロシクリルは、１つ以上の環窒素を含み、１つ以上のオキソ基が結合しており、以下の
Figure 0007381602000030
 の構造を有することができ、式中、環のそれぞれは、更に置換されてもよく、Ｒ11Aは、Ｒ11に関して本明細書に記載された基から選択することができる。Ｒ11Aが水素でない場合、Ｒ11Aは、非置換又は置換Ｃ1~4アルキル、又は非置換又は置換アリール（Ｃ1~4アルキル）（例えば、非置換又は置換ベンジル）であってよく、置換Ｃ1~4アルキルは、非置換又は置換Ｃ3~6シクロアルキルで置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは、重水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1~5アルキル）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、及びヘキシル（直鎖又は分枝鎖））、非置換Ｃ1~6ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、－ＣＣｌ3、－ＣＨ2ＣＨＦ2、－ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、－ＣＨ2ＣＦ3、－ＣＨ2ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨ2ＣＨＣｌ2、－ＣＨ2ＣＣｌ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、及び－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨＦ2）、非置換Ｃ1~6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ1~4アルキル）、非置換Ｃ－アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ1~4アルキル）、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）2－Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたＣ3~6シクロアルキル（Ｃ1~3）アルキル（例えば、－ＣＨ2－シクロプロピル）、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3）アルキル（例えば、任意に置換されたベンジル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3）アルキル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）、その例として、任意に置換された５員のヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル））、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3）アルキル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）、その例として、任意に置換された５員のヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）及び任意に置換された６員の単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル））、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、及び二置換アミン（例えば、ジアルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合する原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは、一置換のものであり得る。他の実施形態では、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合する原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは、非置換のものであり得る。
Figure 0007381602000031
 （式中、前述の環のそれぞれは非置換であっても置換されていてもよく、置換されている場合には、１つ以上の水素（示された窒素に結合した水素を含む）は、「任意に置換された」場合のために挙げられた置換基、及び本明細書で提供されるもののいずれかで置換され得る。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、及び（Ｉｍ）の窒素上の水素が置換される場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ、
Figure 0007381602000032
 であってよく、式中、Ｒ11Aは、Ｒ11に関して本明細書に記載される基から選択することができる。この段落のものを含むいくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、及び／又は８員のヘテロシクリルは、非置換であり得る。この段落のものを含む他の実施形態では、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される６員、７員、及び／又は８員のヘテロシクリルは、ハロゲン、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、ヒドロキシ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ3~6シクロアルキル（Ｃ1~3）アルキル（例えば、－ＣＨ2－シクロプロピル）、及び非置換又は置換アリール（Ｃ1アルキル）（例えば、非置換ベンジル、－ＣＨ（ＣＨ3）－フェニル、及びメトキシ置換ベンジル）から独立して選択される部分で、１回、２回、又は３回置換され得る。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、及び／又は（Ｉｍ）のいくつかの実施形態では、ｎは０であってよく、その結果、Ｒ1は、ヘテロ環式の環に直接結合することができる。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、及び／又は（Ｉｍ）の他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり得る。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、及び／又は（Ｉｍ）の更に他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得る。式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、及び／又は（Ｉｍ）のまた更に他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得る。Ｒ11Aが水素ではない場合、いくつかの実施形態では、Ｒ11Aは、非置換又は置換Ｃ1~4アルキル、又は非置換又は置換アリール（Ｃ1~4アルキル）（例えば非置換又は置換ベンジル）であってよく、置換Ｃ1~4アルキルは、非置換又は置換Ｃ3~6シクロアルキルで置換され得る。
Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される６員、７員、及び／又は８員のヘテロシクリルの例としては、以下のものが挙げられ、式中、「＋」は、Ｒ3の窒素への結合点を示し、「*」は、Ｒ2の炭素への結合点を示す：
Figure 0007381602000033
Figure 0007381602000034
 （式中、Ｒ11Aは、Ｒ11に関して本明細書に記載される群から選択され得る）。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ11Aは、非置換又は置換されたＣ1~4アルキル、又は非置換又は置換アリール（Ｃ1~4アルキル）（例えば、非置換又は置換ベンジル）であってよく、置換Ｃ1~4アルキルは、非置換又は置換Ｃ3~6シクロアルキルで置換され得る。
前の段落に記載したように、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合する原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは置換され得、かつ、存在することができる置換基は、更に置換され得る。例えば、アリール（例えば、フェニル）、アリール（Ｃ1~3）アルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール（Ｃ1~3）アルキル（例えば、単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）、その例として、５員ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）及び６員単環式ヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）が挙げられる）、及びヘテロシクリル（Ｃ1~3）アルキル（例えば、単環式ヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）、その例として、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルを、置換することができる、５員ヘテロシリル（Ｃ1~3アルキル）及び６員単環式ヘテロシリール（Ｃ1~3アルキル）が挙げられる）が、更に置換され得る。アリール、アリール（Ｃ1~3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1~3）アルキル、及び／又はヘテロシクリル（Ｃ1~3）アルキルが、「任意に置換される」ことを説明する段落に列挙された部分、及び本明細書で提供されるものの任意のものが含まれる場合に存在し得る置換基の候補としては、例えば、ハロゲン、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ3、－ＯＣＨＦ2、及び－ＯＣＨ2Ｆ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合する原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは、非置換ベンジルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともに、Ｒ2及びＲ3をまとめることによって形成される、６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルは、置換ベンジル（例えば、（非置換Ｃ1~4アルコキシ）－置換ベンジル）で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し得る。例えば、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換されたスピロ［７．３］ヘテロシクリル又は任意に置換されたスピロ［８．３］ヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、一般構造
Figure 0007381602000035
 を有する、任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し得、式中、環Ｙ2は、７員又は８員のヘテロシクリルであってよく、環Ｚ2は、３員のシクロアルキル、４員のシクロアルキル、又は４員のヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、環Ｚ2は、任意に置換されたオキセタン、任意に置換されたチエタン、任意に置換されたチエタンオキシド、又は任意に置換されたチエタンジオキシドであり得る。Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成するＲ2及びＲ3の例としては、
Figure 0007381602000036
 が挙げられ、式中、「＋」は、Ｒ3の窒素への結合点を示し、「*」はＲ2の炭素への結合点を示し、Ｒ11Aは、Ｒ11であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ11Aは、非置換又は置換Ｃ1~4アルキル、又は非置換又は置換アリール（Ｃ1~4アルキル）（例えば、非置換又は置換ベンジル）であってよく、置換Ｃ1~4アルキルは、非置換又は置換Ｃ3~6シクロアルキルで置換され得る。
式（Ｉ）の５，６，７，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンのピペラジン環に結合することができる本明細書に記載の基に加えて、ピペラジン環は、更に非置換であっても又は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ4は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。例えば、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ4は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。好適な非置換Ｃ1~4ハロアルキルは、本明細書に記載され、かつその例としては、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3が挙げられる。また更に他の実施形態では、Ｒ4は、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換された単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３、４、５、又は６個の環原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ5は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ5は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ5は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例示的な非置換Ｃ1~4アルキル及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルは、本明細書に記載され、Ｒ4に関して記載されるものを含む。また更に他の実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ5は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例えば、Ｒ5は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例示的な単環式Ｃ3~6シクロアルキル及び３員～６員の単環式ヘテロシクリルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン、チエタン、チエタンオキシド、及びチエタンジオキシドが挙げられ、これらのそれぞれは任意に置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ6は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ6は、Ｆ又はＣｌなどのハロゲンであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ6は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ6は、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ6は、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル（例えば、非置換又は置換シクロプロピル及び非置換又は置換シクロブチル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ6は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ6は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ6は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ7は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ6は、Ｆ又はＣｌなどのハロゲンであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ7は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ7は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。例えば、Ｒ7は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ7は、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル（例えば、非置換又は置換シクロプロピル及び非置換又は置換シクロブチル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ7は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ7は、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）であり得る。例示的なＲ7基としては、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル）が挙げられるが、それらに限られない。また更に他の実施形態では、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例えば、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたオキセタン、任意に置換されたチエタン、任意に置換されたチエタンオキシド、又は任意に置換されたチエタンジオキシドを形成し得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ5~7シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式のＣ5~7シクロアルキルを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し得る。例示的な５員～７員の単環式ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピランが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ8は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ8は、非置換Ｃ1~4アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ8は、非置換Ｃ1~4ハロアルキルであり得る。好適な非置換Ｃ1~4アルキル及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ9は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ9は、非置換Ｃ1~4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ9は、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ2、－ＣＨ2Ｆ、－ＣＦ3、－ＣＨ2Ｃｌ、－ＣＨＣｌ2、及び－ＣＣｌ3であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、非置換の単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成する。他の実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、置換単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成する。更に他の実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、非置換オキセタン又は非置換チエタンを形成する。また更に他の実施形態では、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、置換オキセタン又は置換チエタンを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9のうちの少なくとも１つは、非水素基、例えば、本明細書内で、ここよりも前の段落中に記載されるものであり得る。他の実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、それぞれ水素であってよく、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成する。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9のうちの少なくとも１つが非水素基である場合、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ1~4アルキル（例えば、メチル）、非置換Ｃ3~4シクロアルキル、又はハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ水素であってよく、Ｒ6は、非置換Ｃ1~4アルキル（例えば、メチル）、非置換Ｃ3~4シクロアルキル、又はハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であり得る。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9のうちの少なくとも１つが非水素基である場合、立体中心が形成され得る。いくつかの実施形態では、形成される立体中心は、（Ｒ）－配置内であり得る。他の実施形態では、形成される立体中心は、（Ｓ）－配置内であり得る。
いくつかの実施形態では、ｎは０又は１であり得、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択されてよく、Ｒ2は、
－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択されてよく、Ｒ3は、水素、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から選択されてよく、又は、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成してもよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてよく、又は、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル、又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル、又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、又は、Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル、又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成することができ、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成してよく、かつ、Ｒ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~4アルキル、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択されてもよく、又は、Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成し得る。他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であってよく、Ｒ3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、
水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル（例として任意に置換されたＣ1~4アルキルが挙げられる）、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。更に別の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であってよく、Ｒ3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル（例として任意に置換されたＣ1~4アルキルが挙げられる）、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。いくつかの実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル（例として任意に置換されたＣ1~4アルキルが挙げられる）、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。他の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、別の実施形態では、Ｒ2は、任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ3は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル（例として任意に置換されたＣ1~4アルキルが挙げられる）、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。更に別の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル（例として任意に置換されたＣ1~4アルキルが挙げられる）、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。また更なる別の実施形態では、ｎは１であってよく、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであってよく、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ6及びＲ7は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルから独立して選択されてよく、かつＲ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~4アルキル、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）から独立して選択され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）及び式（Ｉｈ）：
Figure 0007381602000037
 又は前述のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、及び式（Ｉｐ）：
Figure 0007381602000038
 又は前述のうちのいずれかのものの薬剤的に許容される塩から選択され得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、それぞれ水素であり得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ3は、非置換又は置換フェニルであり得る。この段落の他の実施形態では、Ｒ3は、非置換又は置換ベンジルであり得る。本明細書で提供されるように、Ｒ3のフェニル及び／又はベンジルは、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、任意に置換された５員及び６員の単環式ヘテロアリール、任意に置換された４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換アルコキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ、非置換Ｃ－アミド、非置換スルフェニル、非置換スルホニル、非置換Ｓ－スルホンアミド、非置換アミノ、モノアルキル置換アミン）、及びジアルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ1は、非置換又は置換フェニルであり得る。Ｒ1のフェニルは、例えば、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）、シアノ及び非置換Ｃ1~6アルキル（例えば、メチル）から選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
薬学的に許容されるその塩を含む、式（Ｉ）の化合物の例は、表Ａに提供されるものであり、当該表内に提供される化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、及び１５であって、その薬学的に許容される塩を含むものである。
合成
式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）の化合物を調製するための全般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例とともに本明細書に示され、説明されている。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
Figure 0007381602000039
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、式（ＩＩＩ）の中間体から、酸性条件下でＢｏｃ保護基を切断することにより、例えば、好適な溶媒中でＨＣｌを使用することによって、又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）を使用して式（ＩＶ）の中間体を得ることによって、調製し得る。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知の方法によって得ることができる。例えば、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（Ｉ）の尿素は、式（ＩＶ）を、カルバメート（例えば、Ｒ1ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＯＰｈ）とカップリングさせることによって得ることができる。あるいは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（Ｉ）のアシルは、式（ＩＶ）を、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルなどの塩化アシルとカップリングさせることによって、又は好適なカップリング剤の存在下で、酸（例えば、Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）を使用することによって、得ることができる。他のＲ1－（Ｚ1）ｎ－基は、当業者に既知の方法によって導入することができる。
Figure 0007381602000040
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、スキーム２に示される当業者に既知の方法に従って、式（Ｖ）の中間体から調製し得る。例えば、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（ＶＩ）の尿素は、式（Ｖ）の中間体を、Ｒ1ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＯＰｈなどのカルバメートとカップリングさせることによって得ることができる。あるいは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（ＶＩ）のアシルは、式（Ｖ）を、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルとカップリングすることによって、又は、ＥＤＣＩ／ＨＯＡＴなどの好適なカップリング剤の存在下で、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨの酸を使用することによって得ることができる。他のＲ1－（Ｚ1）ｎ－基は、当該技術分野において既知の方法によって導入することができる。式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、好適な溶媒中で、好適な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、一般式Ｒ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり得る）のアルキル化剤を使用することにより、式（ＶＩ）から得ることができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、好適な溶媒中で、一般式Ｒ3－ＯＨのアルコールを用いた光延反応によって得ることができる。式（Ｉ）の他の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、式（ＶＩ）を用いて、塩基の存在下で、一般式Ｒ3－Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸及び触媒（Ｃｕ（ＡｃＯ）2など）を使用して、調製し得る。式（Ｉ）の他の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、加熱条件下で、ＤＭＳＯのような溶媒中で、ヨウ化銅、炭酸カリウム、及びＮ1，Ｎ2－ジメチルエタン１，２－ジアミンの存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、クロロであり得る）を用いて、式（ＶＩ）から調製し得る。式（Ｉ）の他の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、加熱条件下で、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、キサントホスなどの配位子、及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、クロロであり得る）を用いて、式（ＶＩ）から調製し得る。他のＲ3置換基は、当業者に既知の方法を用いて、式（ＶＩ）に導入することができる。
Figure 0007381602000041
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であり得る）を、スキーム３に示すようにして調製し得る。Ｂｏｃ基を用いて式（ＶＩＩ）の中間体を保護して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒ3置換基は、当該技術分野において既知の方法によって導入され得る。例えば、式（ＩＸ）の中間体は、好適な溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、一般式Ｒ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり得る）のアルキル化剤を使用することにより、式（ＶＩＩＩ）の中間体から得ることができる。あるいは、式（ＩＸ）は、好適な溶媒中で、一般式Ｒ3－ＯＨのアルコールを用いた光延反応により、得ることができる。式（ＩＸ）の他の化合物は、好適な塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）、一般式Ｒ3－Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、及び触媒（例えばＣｕ（ＡｃＯ）2）を使用して調製し得る。式（ＩＸ）の他の化合物は、加熱条件下で、ＤＭＳＯのような溶媒中で、ヨウ化銅、炭酸カリウム、及びＮ1，Ｎ2－ジメチルエタン－１，２－ジアミンの存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、又はクロロであり得る）を使用して、式（ＶＩＩＩ）から調製し得る。式（ＩＸ）の他の化合物は、加熱条件下で、ジオキサンのような好適な溶媒中で、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、キサントホスなどの配位子、及び炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、クロロであり得る）を用いて、式（ＶＩＩＩ）から調製し得る。ラクタムを官能化するために、当該技術分野において既知の他の方法も使用し得る。式（ＩＸ）のエステルは、水酸化リチウム又は他の好適な薬剤を用いて鹸化されて、式（Ｘ）の中間体を得ることができる。式（Ｘ）の、一般式ＨＮＲ10Ｒ11のアミンとのカップリングが、好適な溶媒中で、ＥＤＣＬ／ＨＯＡＴなどのカップリング剤を使用して実現されて、式（ＸＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＩ）のＢｏｃ保護基は、酸（例えば、ＨＣｌ）によって、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）を使用することによって、又は当該技術分野において既知の他の方法を使用することのいずれかによって、除去され、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、当該技術分野において既知の方法に従って、式（ＸＩＩ）の化合物から得ることができる。例えば、尿素（式中、Ｚ1は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｎ＝１である）は、式（ＸＩＩ）を、一般式Ｒ1ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＯＰｈのカルバメートとカップリングさせることによって得ることができる。あるいは、アシル（式中、Ｚ1は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｎ＝１）は、式（ＸＩＩ）を、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルとカップリングさせることによって、又は、好適なカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＡＴ）の存在下で、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨの酸を使用することによって、得ることができる。他のＲ1－（Ｚ1）ｎ－基は、当業者に既知の方法によって導入することができる。
Figure 0007381602000042
あるいは、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であり得る）は、スキーム４に提供される手順に従って合成することができる。式（ＸＩＶ）の中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って、式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。例えば、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（ＸＩＶ）の尿素は、式（ＶＩＩ）を、一般式Ｒ1ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＯＰｈのカルバメートとカップリングさせることによって得ることができる。あるいは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有し、ｎ＝１である式（ＸＩＶ）のアシルは、式（ＶＩＩ）を、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルとカップリングさせることによって、又は、好適なカップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＡＴ）の存在下で、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨの酸を使用することによって得ることができる。他のＲ1－（Ｚ1）ｎ－基は、当該技術分野において既知の方法によって導入され得る。Ｒ3置換基は、当該技術分野において既知の手順によって導入され得る。例えば、式（ＸＶ）の化合物は、好適な溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、一般式Ｒ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はヨードである）のアルキル化剤を使用することによって、式（ＸＩＶ）から得ることができる。あるいは、式（ＸＶ）は、好適な溶媒中で、一般式Ｒ3－ＯＨのアルコールを用いた光延反応により、得ることができる。式（ＸＶ）の他の化合物は、塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）、一般式Ｒ3－Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、及び触媒（例えばＣｕ（ＡｃＯ）2）を使用して調製し得る。式（ＸＶ）の他の化合物は、加熱条件下で、ＤＭＳＯのような溶媒中、ヨウ化銅、炭酸カリウム、及びＮ1，Ｎ2－ジメチルエタン－１，２－ジアミンの存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、又はクロロであり得る）を使用して、式（ＸＩＶ）から調製し得る。式（ＸＶ）の他の化合物は、加熱条件下で、ジオキサンのような好適な溶媒中で、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、キサントホスなどの配位子、及び炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、クロロであり得る）を用いて、式（ＸＩＶ）から調製し得る。他のＲ3基は、ラクタムの官能化のための既知の手順を使用して導入し得る。式（ＸＶ）の化合物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は別の好適な薬剤を用いて鹸化されて、式（ＸＶＩ）を得ることができる。式（ＸＶＩ）の酸の、一般式ＨＮＲ10Ｒ11のアミンとのカップリングが、好適な溶媒中で、ＥＤＣＬ／ＨＯＡＴなどのカップリング剤を使用して実現されて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
Figure 0007381602000043
Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9がそれぞれ水素である式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）のピラジン誘導体から出発して得ることができる。式（ＸＶＩＩ）を、好適な溶媒中で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、Ｎ－（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＶＩＩＩ）の脱保護を、酸性条件下、例えばＨＣｌの存在下で実現して、式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。例えば、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、トリホスゲンを使用して、式（ＸＩＸ）を環化して、式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸ）のピラジン環の還元は、溶媒（例えば、メタノール）中で、好適な触媒（Ｐｄ／Ｃなど）の存在下で、水素化手順を使用して実現し、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。スキーム３及び４に提供される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9がそれぞれ水素である式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。あるいは、Ｒ6がクロロである式（ＸＸ）の化合物を、スキーム２に対して報告された条件下で、最初に一般式Ｒ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり得る）の薬剤又は一般式Ｒ3－Ｂ（ＯＨ）2の薬剤と反応させ得る。次いで、ジオキサン中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｋ2ＣＯ3、又はそれぞれトルエン／水中のＰｄ（ＯＡｃ）2及びＳＰｈｏｓのような触媒の存在下で、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン及びシクロプロピルボロン酸を使用して、アルキル又はシクロアルキル、例えばメチル及びシクロプロピルに、それぞれ変化させることができる。得られた誘導体（式中、Ｒ6はメチル又はシクロプロピルである）を、エタノール中、Ｐｄ／Ｃによる水素化のような古典的条件下で、又はエタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって還元して、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ6は、メチル又はシクロプロピルであり、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9は、それぞれ水素である）を得ることができる。
Figure 0007381602000044
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩（式中、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9はそれぞれ水素であり、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成する）とともに、スキーム６に概説される経路に従って得ることができる。一般式（ＸＸＩＩ）の鎖を有する式（ＸＸ）（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はヨードを表す）のアルキル化は、好適な溶媒中、塩基の存在下で実現することができる。あるいは、式（ＸＸＩＩ）のヒドロキシ誘導体は、光延反応を用いて式（ＸＸ）と結合することができる。式（ＸＸＩＩＩ）からの、Ｂｏｃ保護基の除去を、好適な溶媒中で酸を使用して、又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）を使用して実現して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。好適な溶媒（例えば、メタノール）中の式（ＸＸＩＶ）の溶液を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で加熱することによって、式（ＸＸＩＶ）の環化を実現して、式（ＸＸＶ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＸＩＶ）のエステルは、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムを使用して、対応する酸に鹸化することができる。酸誘導体の形成後、対応する酸化合物を、アミドカップリング反応を用いて、式（ＸＸＶ）の化合物に環化し得る。触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、式（ＸＸＶ）を水素化することによって、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法を使用して得ることができる。例えば、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）を一般式Ｒ1ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＯＰｈのカルバメートとカップリングさせることによって得ることができる。あるいは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるＺ1を有する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）を一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルとカップリングさせることによって、又は好適なカップリング剤の存在下で、一般式Ｒ1－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨの酸を使用することによって得ることができる。他のＲ1－（Ｚ1）ｎ－基は、当該技術分野において既知の方法によって導入され得る。
Figure 0007381602000045
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩（式中、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9はそれぞれ水素であり、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成する）とともに、式（ＸＸＶ）に対してスキーム６において提供されるものと同様の、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ11は水素である）を用いる手順に従って、式（ＸＸ）から調製し得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒ11は非水素である）への変換は、スキーム７において概説されるように、一般式（Ｒ11－Ｈａｌｏ）の好適なアルキル化剤による、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアルキル化によって、又は一般式（Ｒ11－ＯＨ）のアルコールを用いた光延反応によって得ることができる。他のＲ11基は、ラクタムの官能化のための、当該技術分野において既知の方法によって導入し得る。
Figure 0007381602000046
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩（式中、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ9はそれぞれ水素であり、Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、置換７員単環式ヘテロシクリルを形成する）とともに、スキーム１において提供される２ステップ手順に従うことと、それに続く当該技術分野において既知の条件下でアルコールを脱保護することとによって、式（ＸＸＸＩＩＩ）から調製され得る。加えて、得られたアルコールを、フッ素化剤（例えば、ＤＡＳＴ）を使用して、フルオロ基などの本明細書に記載の他の基に変換したり、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを又は光延条件下で他のアルコールを用いてアルキル化したりすることができ、その際には、当該技術分野において既知の方法を、アルコールの変換及びアルキル化に対して適用する。アルコールはまた、スキーム１に記載の反応を実施する前に、脱保護されたり、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物上で直接アルキル化されたりしてもよく、その結果として式（Ｉ）の化合物の合成をもたらしてもよい。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に記載の合成経路に従って調製し得る。式（ＶＩＩＩ）の化合物を光延条件下で、オキシラン－２－イルメタノールでアルキル化して、式（ＸＸＩＸ）のエポキシドを得ることができ、これをアジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＸ）を得ることができる。２級アルコールの保護は、当該技術分野において既知の条件に従って行うことができる。好適な保護基は、例えば、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、イミダゾールの存在下で、ＴＢＤＭＳＣｌを用いて導入される、ＴＢＤＭＳ保護基などのシリル系保護基であり得る。続いて、アジドを還元するための当該技術分野において既知の条件、例えば、溶媒（例えば、ＴＨＦ／水）中のトリフェニルホスフィンを用いたシュタウディンガー反応を使用して、アジド基を対応するアミンに還元して、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。環化は、塩基（例えば、ＭｅＯＨ中のトリエチルアミン）を使用して実現することができ、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、当該技術分野において既知のアルキル化方法を用いて更にアルキル化して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ11は、非水素である）を得ることができる。例示的な条件としては、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、一般式（Ｒ11－Ｈａｌｏ）の好適なアルキル化剤を使用することが挙げられる。他のＲ11基は、ラクタムの官能化のための、当該技術分野において既知の方法によって導入し得る。
Figure 0007381602000047
Ｒ2が任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）のビス保護ピペラジンカルボン酸から出発して得ることができ、この式（ＸＸＸＩＶ）のビス保護ピペラジンカルボン酸は、カップリング剤（例えば、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ）の存在下、塩基（例えば、トリメチルアミン）の存在下、有機溶媒（ＤＭＦなど）中で、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＸＸＸＶ）のワインレブアミドを得ることができる。ハロアリール又はハロヘテロアリールＲ2－Ｈａｌｏ（式中、ＨａｌｏはＢｒ又はＣｌであり得る）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドと反応させて、その場で形成することができるグリニャール試薬、Ｒ2－ＭｇＣｌ又はＲ2－ＭｇＢｒを、式（ＸＸＸＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＸＸＶＩ）のケトンを得ることができる。Ｂｏｃ保護基の除去を、酸性条件下（例えば、ジオキサン中のＨＣｌ）で実現して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。酢酸／水中のシアン酸カリウムを使用した式（ＸＸＸＶＩＩ）の環化により、Ｒ2が任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである、二環式の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）が得られる。Ｒ3置換基は、当該技術分野において既知の手順によって導入され得る。例えば、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、好適な溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、一般式Ｒ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、クロロ、ブロモ又はヨードである）のアルキル化剤を使用することによって、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）から得ることができる。
あるいは、式（ＸＸＸＩＸ）は、好適な溶媒中で、一般式Ｒ3－ＯＨのアルコールを用いた光延反応により、得ることができる。式（ＸＸＸＩＸ）の他の化合物は、塩基の存在下で、一般式Ｒ3－Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸及び触媒（例えばＣｕ（ＡｃＯ）2）を使用して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）から調製し得る。式（ＸＸＸＩＸ）の他の化合物は、加熱条件下で、溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、ヨウ化銅、炭酸カリウム、及びＮ1，Ｎ2－ジメチルエタン－１，２－ジアミンの存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、又はクロロであり得る）を使用して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）から調製し得る。式（ＸＸＸＩＸ）の他の化合物は、加熱条件下で、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ2ｄｂａ3などのパラジウム触媒、キサントホスなどの配位子、及び塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールＲ3－Ｈａｌｏ（式中、Ｈａｌｏは、ヨード、ブロモ、クロロであり得る）を用いて、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）から調製し得る。他のＲ3基は、ラクタムの官能化のための既知の手順を使用して導入し得る。Ｃｂｚ保護基の脱保護は、当該技術分野に既知の条件を用いて実施することができ、Ｒ2が任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物を提供し得る。
Figure 0007381602000048
式（Ｘ）の化合物を、塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下で、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ／水）中でヨウ素と反応させて、式（ＸＸＸＸ）のヨード誘導体を得ることができる。式（ＸＸＸＸ）の化合物を、溶媒（例えば、ジオキサン／水）中、パラジウム系触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、一般式Ｒ2－Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ2は、任意に置換されたアリール又はヘテロアリールである）を得ることができる。
Figure 0007381602000049
Ｘが－Ｏ－又は－Ｓ－であってよく、Ｒ11が任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、又はアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）のカルボン酸から得ることができる。式（Ｘ）の化合物を、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中、ＮＭＩの存在下で、カップリング剤（例えば、ＴＣＦＨ）を使用して、一般式Ｒ11－ＣＯＣＨ2ＮＨ2のケトアミドとカップリングさせることにより、式（ＸＸＸＸＩ）のケトアミドを提供し得る。式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を、加熱条件下、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のバージェス試薬を使用して環化することにより、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｘは酸素であってよく、Ｒ11は、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、又はアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る）を得ることができる。
あるいは、式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を、クロロホルム中でＰ2Ｓ5を用いて環化することにより、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｘは硫黄であってよく、Ｒ11は、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、又はアリール（Ｃ1~4アルキル）であり得る）を得ることができる。式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物をスキーム１に示すように処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であり得る。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、全般的に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染症の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染症の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、急性ＨＢＶ感染症であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染症は、慢性ＨＢＶ感染症であり得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝硬変に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝硬変に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症のために開発された、肝硬変を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩で肝硬変を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝癌に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝癌に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝癌（肝細胞癌など）を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝臓障害に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝臓障害に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症のために開発された、肝臓障害を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝臓障害を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝臓障害を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者には既知のものである。好適な指標の例としては、ＨＢＶのＤＮＡ（又は負荷）の低減（例えば、血清１ｍＬあたり、１０5個未満まで低減すること）によって示されるウイルス負荷の低減、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶｅ－抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減、血漿ウイルス負荷の低減、ウイルス複製の低減、セロコンバージョン（患者血清中でウイルスが検出不能となること）にかかる時間の短縮、療法に対する持続的なウイルス応答の速度の増加、肝機能の改善、及び／又は臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態のあらゆる望ましくない兆候又は症状が、いかなる程度であれ軽減されることが、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」は、治療、観察、又は実験の被検体である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物は、疾患の症状を緩和若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得るが、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含むものである。有効量の判定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因に依存する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答、例えば、治療の完了１２ヶ月後の持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染と臨床的に診断された対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前治療されていない対象）、及び以前にＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療に失敗した対象（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には、「非応答者」（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの十分な低減を達成しなかった対象、例えば、抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ療法を開始した６ヶ月以内にベースラインから１ｌｏｇ１０を超える減少を達成できなかった対象）、及び「再発者」（ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前に治療された対象であって、ＡＬＴレベルが増加した、例えば、ＡＬＴが上正常限界の２倍超である対象、及びハイブリダイゼーションアッセイによって血清中におけるＨＢＶのＤＮＡが検出可能である対象）が含まれる。対象の更なる例としては、無症候性であるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の対象が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩が、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陽性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性があるが、ウイルス感染症のなんらの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫不全であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を受けていてもよい。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するために使用されている薬剤の例としては、免疫調節剤、及びヌクレオシド／ヌクレオチドが挙げられる。免疫調節剤の例としては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、及びＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａを含むＰＥＧ化インターフェロン）が挙げられ、ヌクレオシド／ヌクレオチドの例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。しかしながら、インターフェロン治療に関連する欠点のいくつかは、有害な副作用、皮下投与の必要性、及び高コストである。式（Ｉ）及び／若しくは（ＩＩ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であり得る。ヌクレオシド／ヌクレオチド治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。
耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ剤に対して耐性のあるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した対象に提供することができる。耐性が発達し得る抗ウイルス剤の例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象が本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されたときの、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発達は、記載されものなどの、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ用抗ウイルス剤に対するＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株耐性の発達と比較して遅延される。
組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療及び／又はＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、インターフェロン、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡ）、核酸ポリマー（ＮＡＰ、例えば、ＨＢｓＡｇレベルを低減する核酸ポリマー、その例として、ＳＴＯＰＳ（商標）化合物が挙げられる）、エントリー阻害剤及び／又は小分子免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、組み換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルが挙げられる。ＮＡＰの例としては、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、及び２０１９年１１月７日出願の米国特許出願第１６／６７６，９２９号（本開示に提供されるＳＴＯＰＳ（商標）化合物を説明するために、参照により本明細書に組み込まれる）に記載のＳＴＯＰＳ（商標）化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬剤とともに、単一の医薬組成物において投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬剤とともに、２つ以上の別個の医薬組成物として投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
エチル３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 0007381602000050
 ａ） エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２－（ピラジン－２－イル）アセテート
Figure 0007381602000051
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、２－クロロピラジン（６０．０ｇ、０．５２１モル、２．００当量）、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（７０．０ｇ、０．２６２モル、１．００当量）、Ｎ－メチルピロリドン（６００ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（８４．４ｇ、０．２６２モル、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１０９ｇ、０．７９０モル、３．００当量）を入れた。混合液を、１００℃の温度及びＮ2雰囲気の下で、一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色オイルとして、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２－（ピラジン－２－イル）アセテート（５４．０ｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ+、ＲＴ：１．０６５分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３～７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．２４～７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１５～４．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ｂ） エチル２－アミノ－２－（ピラジン－２－イル）アセテートヒドロクロリド
Figure 0007381602000052
２Ｌの丸底フラスコに、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２－（ピラジン－２－イル）アセテート（５４．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸（１８７ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ、１．２０当量、１ｍｏｌ／Ｌ）、及びエーテル（８００ｍＬ）を入れた。溶液を室温（ｒｔ）で、一晩撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（３×３００ｍＬ）。水層を減圧下で濃縮し、褐色の固体として、エチル２－アミノ－２－（ピラジン－２－イル）アセテートヒドロクロリド（３３．０ｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．３６６分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）δ８．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７～８．７０（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑｑ、Ｊ＝１０．８、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ｃ） エチル３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000053
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、エチル２－アミノ－２－（ピラジン－２－イル）アセテートヒドロクロリド（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（７０．０ｇ、６９０ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１４．３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、０．３５当量）を、０℃で、Ｎ2雰囲気下で撹拌しながら滴下した。溶液を一晩還流させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄することよって精製し、黄色の固体として、３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６０５分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）δ９．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド（１）
Figure 0007381602000054
 ａ） フェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート
Figure 0007381602000055
１Ｌの三つ口丸底フラスコに、３－クロロ－４－フルオロアニリン（３０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１８．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びジクロロメタン（１５６ｍＬ）を入れた。次に、フェニルクロロホルメート（３５．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、反応を、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：７）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ピンク色の固体として、フェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（４６．０ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．３０４分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１～７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３４～７．１８（ｍ、３Ｈ）。
ｂ） エチル２－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000056
５００ｍＬの丸底フラスコに、３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１７．０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモプロピル）カルバメート（２９．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＩ（１２．３ｇ、８２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２２．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、反応を、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×２００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）及び水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）とともに洗浄することによって精製した。固体を濾過により回収し、乾燥させ、淡黄色の固体として、エチル２－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１２．０ｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７２０分。
ｃ） エチル２－（３－アミノプロピル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド
Figure 0007381602000057
５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２－［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（９．５０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び塩化水素（２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、３．０７当量、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、粗生成物であるエチル２－（３－アミノプロピル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（８．００ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．５２３分。
ｄ） ４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000058
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル２－（３－アミノプロピル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレートヒドロクロリド（８．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、及びトリエチルアミン（５．３８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。溶液を、６０℃で２日間撹拌した。固体を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、淡黄色の固体として、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（４．５０ｇ、７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．５２０分。
ｅ） ４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000059
１００ｍＬの丸底フラスコに、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（２６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％のＰｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ）、及びメタノール（１０ｍＬ）を入れた。混合液を、室温及びＨ2雰囲気の下（３気圧）で、一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（２３０ｍｇ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．２６６分。
ｆ） Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキサミド
Figure 0007381602000060
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、３当量）、及びフェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（３０２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）及び水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１６％Ｂ～４６％Ｂ；２２０ｎＭ。精製の結果、白色の固体として、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキサミド（１７２．４ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０５９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４～７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、４．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄｔ、Ｊ＝１９．２、６．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）。
実施例２
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド（２）
Figure 0007381602000061
 ａ） １３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000062
４０ｍＬのバイアルに、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及びＮａＨ（０．２７５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量、鉱油中６０％）を入れた。溶液を、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．７８０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）及び水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ：ＰＥ（１：１、２０ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過により回収し、乾燥させて、淡黄色の固体として、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（６５０ｍｇ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．５０４分。
ｂ） １３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000063
１００ｍＬの丸底フラスコに、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（６５０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％のＰｄ／Ｃ（６５．０ｍｇ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温及びＨ2雰囲気の下（３気圧）で、一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（６６０ｍｇ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．３６５分。
ｃ） Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド
Figure 0007381602000064
４０ｍＬのバイアルに、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（２００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（２４７ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（２５７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水で洗浄（３×１００ｍＬ）した。有機相を、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％のＮＨ3 Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～３８％Ｂ；２２０ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－メチル－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド（５８．９ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．１５２分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２０～２．１７（ｍ、２Ｈ）。
実施例３
１１－ベンジル－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド（３）
Figure 0007381602000065
実施例２のａ）～ｃ）の手順に従って、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．３６２分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．２７～７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．００～３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５～１．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例４
Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１１－（４－メトキシベンジル）－６，１２－ジオキソ－１，３，４，８，９，１０，１１，１２－オクタヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボキサミド（４）
Figure 0007381602000066
実施例２のａ）～ｃ）の手順に従って、１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼンをヨウ化メチルの代わりに用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．３５５分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７～７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７～６．８６（ｍ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．００～３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９０～３．７７（ｍ、７Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０～１．８０（ｍ、２Ｈ）。
実施例５
４－（４－ブロモベンゾイル）－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（５）
Figure 0007381602000067
４０ｍＬのバイアルに、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－ベンゾイルクロリド（１１８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。混合物を、室温で２時間撹拌し、反応を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％のＮＨ3 Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１３％Ｂ～３４％Ｂ；２５４ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、４－（４－ブロモベンゾイル）－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（３０．１ｍｇ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９６９分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８６～７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、５Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例６
２－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－６Ｈ，１２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－６，１２－ジオン（６）
Figure 0007381602000068
４０ｍＬのバイアルに、４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１１８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１２９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（９１．９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。混合物を、室温で２時間撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の勾配条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％のＮＨ3 Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１３％Ｂ～３４％Ｂ；２５４ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、４－（４－ブロモ－３－フルオロベンゾイル）－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（３３．０ｍｇ、１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９５１分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８９～７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．８０～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６５～３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例７
２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－６Ｈ，１２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－６，１２－ジオン（７）
Figure 0007381602000069
実施例６の手順に従って、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸の代わりに４－ブロモ－３－クロロ安息香酸を用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９９９分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６９～３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例８
２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－メチル－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－６Ｈ，１２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－６，１２－ジオン（８）
Figure 0007381602000070
４０ｍＬのバイアルに、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（２００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（２３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、水で洗浄（３×１００ｍＬ）した。有機相を、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ18カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％のＮＨ3 Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～３８％Ｂ；２２０ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（６０．１ｍｇ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０７８分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．２０～３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．１４～１．９７（ｍ、２Ｈ）。
実施例９
２－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－（４－メトキシベンジル）－１，２，３，４，８，９，１０，１１－オクタヒドロ－６Ｈ，１２Ｈ－ピラジノ［１’，２’：３，４］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－６，１２－ジオン（９）
Figure 0007381602000071
実施例８の手順に従って、１３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオンを、１３－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオンの代わりに用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．３７３分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６～７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．９０～３．７０（ｍ、７Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０～１．７０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０
Ｎ7－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２－フェニル－Ｎ１－（プロパン－２－イル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキサミド（１０）
Figure 0007381602000072
 ａ） エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000073
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、及び１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を入れた。混合液を、室温及びＨ2雰囲気の下（３気圧）で、一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．４７０分。
ｂ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000074
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（２．８７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、室温で滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（９：１）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（７００ｍｇ、２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ＋Ｈ］+，ＲＴ：０．８５４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、５．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．５６～１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000075
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（２３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２，２’－ビピリジル（５０．１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸ジメチル（２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３４３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジアセトキシ銅（５８．０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。溶液を、６０℃及び酸素雰囲気下で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：２）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．６９１分。
ｂ） ７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000076
５０ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（９２．９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）、エタノール（１０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨ値を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で約４に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（４１０ｍｇ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．８１８分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．６８～７．３２（ｍ、６Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７６～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６３～３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル１－（イソプロピルカルバモイル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000077
４０ｍＬのバイアルに、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロピルアミン（４１．４ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１１９ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１６８ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（２：５）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、無色の油として、ｔｅｒｔ－ブチル１－（イソプロピルカルバモイル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９６１分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．６９～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７３～３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７～１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３４～０．９９（ｍ、６Ｈ）。
ｄ） Ｎ－イソプロピル－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007381602000078
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（イソプロピルカルバモイル）－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨ値を、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）で約１０に調整した。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として、Ｎ－イソプロピル－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７４５分。
ｅ） Ｎ7－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２－フェニル－Ｎ１－（プロパン－２－イル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキサミド
Figure 0007381602000079
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－イソプロピル－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバメート（９７．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～５５％Ｂ；２２０ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、Ｎ7－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２－フェニル－Ｎ１－（プロパン－２－イル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキサミド（６５．８ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：２．７７２分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７６～７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３９～７．２１（ｍ、５Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８９～３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．６９～３．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１１
Ｎ7－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－フェニル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキサミド（１１）
Figure 0007381602000080
実施例１０のｅ）～ｇ）の手順に従って、４－メトキシ－ベンゼンメタンアミンをイソプロピルアミンの代わりに用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：３．０９３分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３５～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２５～７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５～６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２～３．６７（ｍ、５Ｈ）。
実施例１２
７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－フェニル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１２）
Figure 0007381602000081
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－イソプロピル－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（２０６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ18 ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂ～４７％Ｂ；２２０ｎｍ。精製の結果、白色の固体として、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－フェニル－Ｎ－（プロパン－２－イル）－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（収率３１．４ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：２．６８６分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．９１～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８０～７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３５～７．２５（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、５Ｈ）、１．００～０．８３（ｍ、６Ｈ）。
実施例１３
７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－フェニル－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１３）
Figure 0007381602000082
実施例１２の手順に従って、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミドを、Ｎ－イソプロピル－３－オキソ－２－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミドの代わりに用いて、表題の化合物を、白色の固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．４７９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４４～７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４２～７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４０～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、３Ｈ）、４．８９～４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．２３～３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．９８～３．９５（ｍ、６Ｈ）。
実施例１４
２－ベンジル－７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１４）
Figure 0007381602000083
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－ベンジル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000084
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化ベンジル（３２９ｍｇ、１．９２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（２：５）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－ベンジル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５５０ｍｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．１４４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．４７～７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．２０～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７９～３．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４３～１．１８（ｍ、３Ｈ）。
ｂ） ２－ベンジル－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000085
５０ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－ベンジル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＯＨ（８９．７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（５ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で約４に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として、２－ベンジル－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（４１０ｍｇ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．９４３分。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000086
４０ｍＬのバイアルに、２－ベンジル－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（４１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－ベンゼンメタンアミン（１８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（２２４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（３１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（４５０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０８６分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．２４～７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０２～６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８～６．８０（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．４３～４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
ｄ） ２－ベンジル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007381602000087
４０ｍＬのバイアルフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］カルバモイル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨ値を、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）で約１０に調整した。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として、２－ベンジル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（３８０ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７５４分。
ｅ） ２－ベンジル－７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007381602000088
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－ベンジル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（２７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１９７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ18 ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～６０％Ｂ；２２０ｎｍ。その結果、白色の固体として、２－ベンジル－７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（２０８ｍｇ、３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０９ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．４５２分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２６～７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８１～６．７９（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｂｒ、２Ｈ）、３．９９～３．８１（ｍ、７Ｈ）。
実施例１５
７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（１５）
Figure 0007381602000089
 ａ） ７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000090
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（２６８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（１９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（２７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）としたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、白色の固体として、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２８ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：０．７１９分。
ｂ） エチル７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000091
４０ｍＬのバイアルに、エチル７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４４７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２８８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ヨウ化カリウム（１．７３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を入れた。（２－ブロモエチル）ベンゼン（１９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温で滴下した。混合物を、室温で６時間撹拌し、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］+，ＲＴ：０．７４３分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９５～７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４１～７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２２～７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３３～４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、１．３６～１．１７（ｍ、３Ｈ）。
ｃ） ７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000092
４０ｍＬのバイアルに、エチル７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＮａＯＨ（３１．５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。混合物を、６０℃で２時間撹拌し、反応を、ＨＣｌ（６ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×４０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２０２ｍｇ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．０３１分。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．０５～７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８１～７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３２～７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４～７．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１３～３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、２．９２～２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．３１～１．２１（ｍ、２Ｈ）。
ｄ） ７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007381602000093
４０ｍＬのバイアルに、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－ベンゼンメタンアミン（６５．２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール（８０．９ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。混合物を、５０℃で２時間撹拌し、反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（４×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ18、３０×２５０ｍｍ ５μｍ；μ移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ4ＨＣＯ3＋０．１％のＮＨ3 Ｈ2Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で７８％Ｂ～８８％Ｂ、２２０ｎｍ。精製の結果、黄色の固体として、７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－オキソ－２－（２－フェニルエチル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキサミド（９１．０ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２３ ［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ：１．２０９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８～７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．１９～６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．８１～３．６３（ｍ、７Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１６
１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－フルオロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（３７１＆３７２）
Figure 0007381602000094
 ａ） １３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007381602000095
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を投入し、実施例１７に記載のように、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を合成した。得られた溶液を、室温で８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオントリフルオロ酢酸塩（７００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ－ＴＦＡ］+。
ｂ） １３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000096
４０ｍＬフラスコに、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオントリフルオロ酢酸塩（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（３３５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウム（７３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５０２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ブラインで洗浄（３×５０ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、白色の固体として、１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（５００ｍｇ、５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６５９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） １３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－ヒドロキシ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000097
５０ｍＬの丸底フラスコに、１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（５００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．９８当量、テトラヒドロフラン中で１Ｍ）を添加した。溶液を、室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ブラインで洗浄（３×５０ｍＬ）した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体として、１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－ヒドロキシ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（３００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） １３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－フルオロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（３７１及び３７２）の２種の鏡像異性体
Figure 0007381602000098
４０ｍＬのバイアルに、１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－ヒドロキシ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（８０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４７．２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で添加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×２０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、キラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍｍ ＮＨ3－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で５０％ Ｂ；２２０／２５４ｎｍ）。その結果、１３－ベンジル－４－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－１１－フルオロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオンの２種類の純鏡像異性体を得た。第１の鏡像異性体（化合物３７２）が、白色の固体として溶離された（１０．７ｍｇ、１３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４７ ［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．００～３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）。第２の鏡像異性体（化合物３７３）が、白色の固体として溶離された（１０．７ｍｇ、１３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４７ ［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） ７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５～７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．０１（ｍ、３Ｈ）、４．００～３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１７
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体１）
Figure 0007381602000099
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000100
１００ｍＬのバイアルに、実施例１０（ａ）及び（ｂ）の経路に従って合成した７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（３．００ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、グリシドール（１．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、２．１０当量）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０９当量）、ジイソプロピルアゾジホルメート（１．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．１１当量）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。混合物を、６０℃の温度及びＮ2雰囲気の下で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、テトラヒドロフラン：水（０．０５％ＴＦＡ）を１：１として溶離させ、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２．１０ｇ、５９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000101
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．３０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、アジ化ナトリウム（１．１７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、５．０９当量）、水（４ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．３９０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、２．０６当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルを１：１として溶離させ、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．２０ｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000102
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．２０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．９００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、２．０４当量）、イミダゾール（０．４１０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．０６当量）、及びジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルを１：１として溶離させ、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．００ｇ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000103
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（０．７５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（１０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、メタノール：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（８００ｍｇ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） ｔｅｒｔ－ブチル１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000104
７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、３．１５当量）、及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ） ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000105
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化ベンジル（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１９当量）、炭酸セシウム（８６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．９９当量）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３ーベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１８
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メトキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体２）
Figure 0007381602000106
 ａ） ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－ヒドロキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000107
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（３０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．９４当量）、及びメタノール（１０ｍＬ）を入れた。溶液を、６０℃で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）し、水相を回収した。水層のｐＨ値を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸塩上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－ヒドロキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２３０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ｔｅｒｔ－ブチル１３－ベンジル－１１－メトキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000108
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－ヒドロキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（４２．８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％分散液）を、０℃で添加した。溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を、０℃で２時間撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨ：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３ーベンジル－１１－メトキシ－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１９
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（中間体３）
Figure 0007381602000109
 ａ） エチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート
Figure 0007381602000110
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の、２，５－ジクロロ－ピラジン（３０．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５３．８ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（６５．６ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応を、水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×２００ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル中０～２０％の酢酸エチルで溶離して、黄色の固体として、エチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（４８．９ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） エチル２－アミノ－２－（５－クロロピラジン－２－イル）アセテート塩酸塩
Figure 0007381602000111
エーテル（４００）中の、エチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（４０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、１．４２当量）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌して、エーテルで抽出（２×２０ｍＬ）した。合わせた水層を減圧下で濃縮して、白色の固体として、エチル２－アミノ－２－（５－クロロピラジン－２－イル）アセテート塩酸塩（２０．０ｇ、粗）を得て、これを更に精製することなく直接、次のステップにて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１６ ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］+。
ｃ） エチル６－クロロ－３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000112
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のエチル２－アミノ－２－（５－クロロピラジン－２－イル）アセテート塩酸塩（１９．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ、３．１６当量）、及びＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１２．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を６０℃で添加した。混合物を、６０℃で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン中０～５％のメタノールで溶離して、黄色の固体として、６－クロロ－３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１１．０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） エチル６－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000113
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、エチル６－メチル－３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び４－メトキシフェニルボロン酸（０．６５９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ピリジン（０．８５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（１．３１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温及び酸素雰囲気の下で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過して取り除き、濾液を酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。合わせた有機層を、水で洗浄（３×１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを２：１として溶離して、白色の固体として、６－クロロ－２－（４ーメトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000114
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、エチル６－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１．４３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、３．００当量、テトラヒドロフラン中５０％）の撹拌混合物に、炭酸カリウム（０．７８６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１３８ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ2雰囲気下で添加した。混合物を、１１０℃で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルで溶離して、黄色の固体として、エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ） エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000115
エタノール（２ｍＬ）中のエチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を、室温、３気圧、及びＨ2雰囲気の下で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として、エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000116
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、エチル２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４５５ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル中０～５０％の酢酸エチルで溶離して、白色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２０
１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（中間体４）
Figure 0007381602000117
 ａ） エチル６－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000118
２５０ｍＬの３つ口瓶に、エチル６－クロロ－３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（４．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、グリシドール（２．４５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリフェニルホスフィン（４．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、チイソプロピルアゾジホルメート（５．０２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃及びＮ2雰囲気の下でゆっくりと添加した。混合物を、６０℃で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｃ18カラムを用いた逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、水中のテトラヒドロフラン（０．０５％ＴＦＡ）（１：１）で溶離して、黄色の固体として、６－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（３．９０ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） エチル２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000119
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル６－クロロ－２－（オキシラン－２－イルメチル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、アジ化ナトリウム（３．２８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、５．０１当量）、塩化アンモニウム（１．０８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を入れた。混合物を、４５℃で一晩撹拌し、反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを１：１として溶離して、黄色の固体として、エチル２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、６４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） エチル２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000120
エチル２－（３－アジド－２－ヒドロキシプロピル）－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．９０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．５７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、イミダゾール（１．１６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物を、４５℃で一晩撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（２×１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを１：１として、淡黄色の油として、エチル２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、５９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） エチル２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000121
エチル２－［３－アジド－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（３．１０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（２．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（３０ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（２×１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、メタノール：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、黄色の固体として、エチル２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１．７０ｇ、５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） １１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000122
１００ｍＬのバイアルに、エチル２－［３－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］－６－クロロ－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、５．０２当量）、及びメタノール（５０ｍＬ）を入れた。混合物を、７０℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メタノール：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、褐色の固体として、１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（５００ｍｇ、４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ） １３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000123
２０ｍＬのバイアルに、１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化ベンジル（４４５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を入れた。溶液を、４０℃で一晩撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（２×１００ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メタノール：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、黄色の固体として、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（２４５ｍｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ） １３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000124
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（２５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．００当量、テトラヒドロフラン中５０％）を、室温及びＮ2雰囲気の下で添加した。混合液を、１１０℃の温度及びＮ2雰囲気の下で、一晩撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、溶液を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（２×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：ヘキサンを１：１として溶離して、黄色の固体として、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（１８０ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｈ） １３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン
Figure 0007381602000125
エタノール（１０ｍＬ）中の、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－クロロ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１，３，５－トリエン－８，１４－ジオン（１８０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、５．００当量）を、小分けにして、室温及びＮ2雰囲気の下で添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（２×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：ヘキサンを４：１として溶離して、灰白色の固体として、１３－ベンジル－１１－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－５－メチル－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－８，１４－ジオン（１５０ｍｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２１
Ｔｅｒｔ－ブチル－１２－ベンジル－８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体５）
Figure 0007381602000126
 ａ） ７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000127
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１０のステップ（ａ）及び（ｂ）に従って合成した７－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－エチル－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７（３Ｈ）－ジカルボキシレート（５．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（１．２８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。溶液を、８０℃で一晩撹拌した。混合物のｐＨ値を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体として、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（６．１０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ｔｅｒｔ－ブチル１－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］カルバモイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000128
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２－アミノエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２．４８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１．６２ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブライン（１×２００ｍＬ）及び水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン：メタノールを２０：１として溶離して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル１－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］カルバモイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（０．６５０ｇ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル１－［（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル］－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000129
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］カルバモイル）－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）、酢酸（８ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を入れた。溶液を、４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件下で精製した：カラム、Ｃ18、移動相、水中のアセトニトリル、１５分あたり５％～２０％の勾配；検出器ＵＶ ２５４ｎｍを用いた。その結果、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル１－［（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル］－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ｔｅｒｔ－ブチル８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000130
４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル１－［（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル］－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（３５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で滴下した。溶液を、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム、Ｃ18；移動相、水中アセトニトリル、１５分で５％～１０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いた。その結果、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） ｔｅｒｔ－ブチル－１２－ベンジル－８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000131
４０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸セシウム（４２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び臭化ベンジル（１３３ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。溶液を、室温で２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：２として溶離して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１２－ベンジル－８，１３－ジオキソ－４，７，９，１２－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾［２，７］］トリデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２２
Ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（中間体６）
Figure 0007381602000132
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000133
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１０のステップ（ａ）及び（ｂ）の経路に従って合成した７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（３．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシフェニルボロン酸（１．７６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ピリジン（２．２９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（３．４９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を、７０℃及び酸素雰囲気の下で、一晩撹拌した。反応を、水（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル：酢酸エチルを３：７として溶離して、淡黄色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２．８０ｇ、７０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000134
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２．８０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、室温で添加した。溶液を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、そのｐＨ値が３になるように、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２．４０ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９０ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル－１－ヨード－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000135
７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びヨウ化カリウム（３１９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）の、メタノール（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（２１５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４．００当量）及びヨウ素（１９５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合液を、７０℃及びＮ2雰囲気の下で、３時間撹拌した。反応を、飽和過硫酸ナトリウム（２ｍＬ水溶液）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄（３×３０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル－１－ヨード－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000136
ｔｅｒｔ－ブチル－１－ヨード－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルボロン酸（３８．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８７．０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を、８０℃及びＮ2雰囲気の下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－フェニル－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（８０ｍｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２３
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチリデン－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体７）
Figure 0007381602000137
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル２－［２－（クロロメチル）プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000138
実施例１０のステップ（ａ）及び（ｂ）のようにして合成した、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（０．８０３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）と、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）との混合物を、８０℃で４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、水で洗浄（３×１００ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを１：１として溶離させ、黄色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［２－（クロロメチル）プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．２０ｇ、９３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000139
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［２－（クロロメチル）プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ベンジルアミン（０．６４２ｇ、６．００ｍｍｏｌ、２．００当量）と、トリエチルアミン（０．９０９ｇ、９．００ｍｍｏｌ、３．００当量）と、メタノール（５０ｍＬ）との混合物を、７０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを３：１として溶離させ、黄色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（９５０ｍｇ、６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000140
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（９５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化リチウム（２４２ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５．００当量）、メタノール（４０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物のｐＨ値を７に、ＨＣｌ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を用いて中和し、次いで減圧下で濃縮して、黄色の固体として粗２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（８００ｍｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチリデン－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000141
２－［２－［（ベンジルアミノ）メチル］プロパ－２－エン－１－イル］－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（０．８００ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、次いで水で洗浄（３×５０ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを２：１として溶離して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチリデン－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２４
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチル－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000142
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチリデン－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、及びメタノール（２０ｍＬ）を入れた。溶液を、室温及び３気圧のＨ2雰囲気の下で、２時間撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチル－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１９０ｍｇ、９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２５
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－（ヒドロキシメチル）－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体８）
Figure 0007381602000143
ボラン（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、４．００当量、テトラヒドロフラン中で１．０ｍｏｌ／Ｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－メチリデン－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）との混合物に、０℃でＮ2雰囲気の下で添加した。混合物を、６５℃で一晩撹拌し、その後、氷浴温度まで冷却した。混合物に水酸化ナトリウム（８．００ｍＬ、４．０ｍｏｌ／Ｌ）、続いて３０％の過酸化水素（０．７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で、更に１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを４：１として溶離して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３－ベンジル－１１－ヒドロキシメチル－８，１４－ジオキソ－４，７，９，１３－テトラアザトリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカ－１－エン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２６
Ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｚ）－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカ－１，１１－ジエン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000144
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000145
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２．００ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化アリル（０．７８０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１９０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２００当量）、炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を、８０℃で一晩撹拌し、反応を、水（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．６０ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸
Figure 0007381602000146
４０ｍＬの丸底フラスコに、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１．６０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（５ｍＬ）中の、水酸化ナトリウム（０．２７０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びエタノール（１５ｍＬ）を添加した。混合物を、６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、そのｐＨ値が２になるように、塩酸（１．００ｍｏｌ／Ｌ水溶液）で酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（１．５３ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－１－［（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000147
１００ｍＬの丸底フラスコに、７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（１．５３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、アリルアミン（０．３２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７７０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（１．０９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－１－［（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１．０５ｇ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000148
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－１－［（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１７０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．４７当量、鉱油中６０％分散液）を、０℃で添加した。混合物を、室温で２０分間撹拌した。１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼン（０．７００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、灰白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（８８５ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｚ）－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカ－１，１１－ジエン－４－カルボキシレート
Figure 0007381602000149
２０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル－１－［［（４－メトキシフェニル）メチル］（プロパ－２－エン－１－イル）カルバモイル］－３－オキソ－２－（プロパ－２－エン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（８８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、グラブス触媒第２世代（７７．８ｍｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した後、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×４０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノールを１０：１として溶離して、灰白色の固体としてｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｚ）－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカン－１，１１－ジエン－４－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２７
Ｔｅｒｔ－ブチル－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカ－１－エン－４－カルボキシレート（中間体９）
Figure 0007381602000150
５０ｍＬの二つ口の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１１Ｚ）－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカ－１，１１－ジエン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０．０ｍＬ）、及び１０％のＰｄ／Ｃ（１１．７ｍｇ）を、室温で添加した。溶液を、室温及び３気圧のＨ2雰囲気の下で、４時間撹拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、灰白色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－８，１５－ジオキソ－４，７，９，１４－テトラアザトリシクロ［７．６．０．０＾［２，７］］ペンタデカ－１－エン－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２８
Ｔｅｒｔ－ブチル－１３’－ベンジル－８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート
Figure 0007381602000151
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000152
７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル３－オキソ－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，３－ビス（ブロモメチル）オキセタン（３１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加し、水で洗浄（３×５０ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルを３：１として溶離させ、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、６５％収率）を得た。
ｂ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000153
７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、アジ化ナトリウム（８２．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加し、水で洗浄（３×５０ｍＬ）した。有機層を、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との中の、トリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ、２．００当量）とを添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、水で洗浄（３×５０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、メタノール：ジクロロメタンを１：１０として溶離して、淡黄色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ｔｅｒｔ－ブチル８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート
Figure 0007381602000154
７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－［［３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル］メチル］－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（８８．７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、６５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として、粗ｔｅｒｔ－ブチル８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ） ｔｅｒｔ－ブチル１３’－ベンジル－８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート
Figure 0007381602000155
水素化ナトリウム（１３．２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％分散液）を、ｔｅｒｔ－ブチル８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物に、０℃で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物に臭化ベンジル（４２．２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を、室温で更に４時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、酢酸エチル：石油エーテルを４：１として溶離して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル－１３’－ベンジル－８’，１４’－ジオキソ－４’，７’，９’，１３’－テトラアザスピロ［オキセタン－３，１１’－トリシクロ［７．５．０．０＾［２，７］］テトラデカン］－１’－エン－４’－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、５３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２９
ベンジル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（中間体１０）
Figure 0007381602000156
 ａ） ４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000157
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１ｍＬ）中の、４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（３．１０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（１．０３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）との攪拌混合物に、Ｎ’（エチルコーレンストフイミドイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１，３－ジアミンヒドロクロリド（３．２６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）と、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２．３２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．００当量）と、トリエチルアミン（７．０９ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ、６．００当量）とを、室温で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（２×１００ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、無色の油として、４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３．２０ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） ４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000158
テトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）中の２－ブロモピリジン（１．１６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（６．２３ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量、ＴＨＦ中１．３０Ｍ）を、室温及びＮ2雰囲気の下で添加した。混合液を、室温及びＮ2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物に４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（３．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０３当量）を０℃で滴下した。混合物を、室温で更に一晩撹拌した。反応を、０℃で、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ、水溶液）によりクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを１：１として溶離して、無色の油として４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．４０ｇ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ベンジル３－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩
Figure 0007381602000159
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の４－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．４０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、塩化水素（４．１１ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を、室温及びＮ2雰囲気の下で添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、白色の固体として、ベンジル３－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６ ［Ｍ＋Ｈ－ＨＣｌ］+。
ｄ） ベンジル３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000160
酢酸（４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の、ベンジル３－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、シアン酸カリウム（０．５４８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、２．２２当量）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色の固体として、ベンジル３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（８００ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ） ベンジル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート
Figure 0007381602000161
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の、ベンジル３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４－メトキシフェニルボロン酸（６５．０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）との撹拌混合物に、ピリジン（６７．７ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、３．００当量）及び酢酸第二銅（１０３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温及び酸素雰囲気の下で添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、室温で、水（２０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（２×３０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、酢酸エチルで溶離して、白色の固体として、ベンジル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３０
７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（中間体１１）
Figure 0007381602000162
 ａ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000163
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、エチル６－メチル－３－オキソ－２Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．８００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－メトキシフェニルボロン酸（０．６５９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ピリジン（０．８５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（１．３１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温及び酸素雰囲気の下で、小分けにして添加した。混合液を、６０℃で一晩撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過して取り除き、濾液を酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、石油エーテル：酢酸エチルを２：１として溶離して、白色の固体として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（８００ｍｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ） エチル６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007381602000164
トルエン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、エチル－６－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びシクロプロピルボロン酸（３９５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の攪拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５１．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、リン酸カリウム（９７６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（９４．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ2雰囲気下で添加した。溶液を、１００℃で一晩撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、石油エーテル：酢酸エチルを２：１として溶離して、黄色の固体として、エチル－６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、７４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４ ［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ） ７－ｔｅｒｔ－ブチル１－エチル６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート
Figure 0007381602000165
エタノール（１０ｍＬ）中の、エチル６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、４．４０当量）を、０℃で、小分けにして添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、０℃の水／氷（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物に重炭酸ナトリウム（０．５８７ｇ、７．００ｍｍｏｌ、５．００当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．９９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を、室温で、小分けにして添加した。混合物を、室温で更に一晩撹拌した。反応を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチルを１：１とする）により精製し、無色の油として、７－ｔｅｒｔ－ブチル－１－エチル－６－シクロプロピル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１，７－ジカルボキシレート（５３０ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３１
Ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ベンジルオキサゾール－２－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１２）
Figure 0007381602000166
 ａ） ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）カルバモイル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000167
ＨＡＴＵ（１．１当量、２６８．５２ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５当量、２９０．４２ｍｇ、０．３７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、及び１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オンヒドロクロリド（１．１当量、１３１．１０６ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップ（ａ）及び（ｂ）の経路に従って合成した７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－カルボン酸（１当量、２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、更に追加的１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オンヒドロクロリド（０．５当量、５９．５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で更に３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、ＤＣＭで抽出（３×１０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、乾くまで蒸発させた。粗混合物を、シリカゲルを用いてのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中７０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色のゴム状物質として、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）カルバモイル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、２５℃）：１．４２（ｓ、９Ｈ）、３．５７～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６９～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４～７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ6 ［Ｍ＋Ｈ］+：５２１．２。
ｂ） ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ベンジルオキサゾール－２－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）カルバモイル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１当量、２７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びバージェス試薬（３．６７当量、３４５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波照射下で３０分間、８０℃で加熱した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５～１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－１－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）カルバモイル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、２５℃）：１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．６０～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７３～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．９３～６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．００～７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１～７．２７（ｍ、３Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ5 ［Ｍ＋Ｈ］+：５０３．２。
実施例３２
Ｔｅｒｔ－ブチル－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１３）
Figure 0007381602000168
 ａ） Ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドラジンカルボニル）－２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000169
ＴＣＦＨ（２当量、２０１．６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例２２に説明した手順に従って合成したカルボン酸（ただし、ステップ（ａ）で、４－メトキシフェニルボロン酸の代わりに、４－イソプロピルオキシフェニルボロン酸を用いたもの）の、ＭｅＣＮ（３．６ｍＬ）中の懸濁液（１当量、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、Ｎ－メチルイミダゾール（１０当量、２９５．０１８ｍｇ、０．２９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２当量、３５．９８ｍｇ、０．０３５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２３時間撹拌した。混合物を、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＡｃＯＥｔで抽出（３×２０ｍＬ）した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、粗状態の表題の化合物を、黄色の油として得て、これを直接、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ5 ［Ｍ＋Ｈ］+：４３２。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソ－１－（２－（２－フェニルアセチル）ヒドラジン－１－カルボニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000170
ＴＣＦＨ（２当量、７１６．５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のフェニル酢酸（１．２当量、２０８．６３ｍｇ、０．１９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｎ－メチルイミダゾール（１０当量、１０４８．４６ｍｇ、１．０１８ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドラジンカルボニル）－２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１当量、５５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで抽出（３×４０ｍＬ）した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して固体を得て、これを逆相クロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ中、０．１％のＴＦＡ、５％～９５％のアセトニトリル）により更に精製して、黄色の油として、表記の化合物（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２０％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、２５℃）：１．２６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５４～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８～７．３４（ｍ、５Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ6 ［Ｍ＋Ｈ］+：５５０。
ｃ） Ｔｅｒｔ－ブチル－１－（５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（４－メトキシフェニル）－３－オキソ－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000171
バージェス試薬（３．６７当量、５５．７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソ－１－（２－（２－フェニルアセチル）ヒドラジン－１－カルボニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１当量、３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下で、８０℃で３０分間加熱した後、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として表題の化合物（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、２５℃）：１．３０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、３．６０～３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７１～３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５～７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０～７．３４（ｍ、３Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ5 ［Ｍ＋Ｈ］+：５３２。
実施例３３
１－（５－ベンジルチアゾール－２－イル）－７－（４－ブロモ－３－クロロベンゾイル）－２－（４－イソプロポキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン（３２５）
Figure 0007381602000172
五硫化リン（１当量、１３．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（２ｍＬ）中の、実施例３１（ａ）に説明したように合成した、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－イソプロポキシフェニル）－３－オキソ－１－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）カルバモイル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１当量、３３ｍｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、１－（５－ベンジルチアゾール－２－イル）－２－（４－イソプロポキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オンを粗生成物として得て、これを直接、次のステップで使用した。
ＨＡＴＵ（１．１当量、３９．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロ安息香酸（１．２当量、２６．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の前ステップからの粗生成物の溶液を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２．５当量、０．０３７ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）を添加し、水層をＡｃＯＥｔで抽出（３×２０ｍＬ）した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体を得て、これをＥｔＯＨ及びＥｔ2Ｏ中で、摩砕し、白色の固体として、化合物３２５（４．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、７％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、６００ＭＨｚ、８０℃）：１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｈｅｐｔ．、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７～７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２４～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３７～７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ32Ｈ28ＣｌＢｒＮ4Ｏ3Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］+：６６３／６６５／６６７。
実施例３４
Ｔｅｒｔ－ブチル－１－（（２－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンジル）カルバモイル）－３－オキソ－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（中間体１４）
Figure 0007381602000173
 ａ） ４－（アミノメチル）－３－フルオロフェノール
Figure 0007381602000174
ラネーニッケル（０．１当量、０．４３ｇ、０．０４８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア中の、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１当量、５ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＨ2でパージし、室温で５時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、乾燥するまで蒸発させて、緑色の固体として４－（アミノメチル）－３－フルオロフェノール（５．５５ｇ、クアント）を得て、これを更に精製することなく使用した。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、２５℃）：３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．４６～６．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．１７（ｍ、１Ｈ）。
ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）カルバモイル）－３－オキソ－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000175
全般的なカップリング手順を使用して、表題の化合物（８７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６９％，無色の油）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ、２５℃）：１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．５４～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６４～３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４～６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ27Ｈ28Ｆ4Ｎ4Ｏ6 ［Ｍ＋Ｈ］+：５８１。
ｃ） オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 0007381602000176
トシルクロリド（２当量、２．５７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、オキセタン－３－オール（１当量、０．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（４当量、３．７５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を添加し、水層を、ＤＣＭで抽出（３×３０ｍＬ）した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中、０％～３０％のＡｃＯＥｔ）により精製して、白色の固体として、オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、２５℃）：２．４４（ｓ、３Ｈ）、４．６１～４．７６（ｍ、４Ｈ）、５．２５～５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ10Ｈ12Ｏ4Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］+：２２９。
ｄ） Ｔｅｒｔ－ブチル－１－（（２－フルオロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ベンジル）カルバモイル）－３－オキソ－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート
Figure 0007381602000177
オキセタン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（５当量、５８９．７８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）カルバモイル）－３－オキソ－２－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，５，６，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１当量、３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１０当量、７１４．１９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を、５０℃で４日間加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層を、ＡｃＯＥｔで抽出（３×３０ｍＬ）した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し（５×２５ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０％～１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中、３０％～１００％のＡｃＯＥｔ）により精製し、黄色の油として、表題の化合物（４５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ、２５℃）：１．４２（ｓ、９Ｈ）、３．５５～３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６４～３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７～４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｑ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８～４．９５（ｍ、２Ｈ）、５．２３～５．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５３～６．６８（ｍ、２Ｈ）、７．０１～７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．１４～７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．８２～７．８９（ｍ、１Ｈ） ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ30Ｈ32Ｆ4Ｎ4Ｏ7 ［Ｍ＋Ｈ］+：６３７。
実施例３５
化合物１６～４８３
表Ａに提供された化合物１６～４８３は、当業者に既知の方法及び条件を使用して、実施例１～３４の中間体及び／又はプロトコルを用いて合成したものである。
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Figure 0007381602000305
 実施例Ａ
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を使用したＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ
以下のアッセイ手順は、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。このアッセイは、ＨＢＶゲノムでトランスフェクトされたＨｅｐＧ２．２．１５細胞、及びエンドポイントとして細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量化を使用する。細胞生存率は、Ｐｒｏｍｅｇａ社製ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。
０日目に、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートに、６．０×１０4細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で播種した。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2濃度でインキュベートした。
１日目に、試験品を希釈し、細胞培養ウェル（２つ組で、８つの濃度、４倍希釈）に添加した。ＧＬＳ４、テノホビル、及びソラフェニブを参照化合物として使用した。化合物を含有する１００μＬの培養培地をプレートに添加し、ウェルあたりの最終全容積を２００μＬとした。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。化合物処理のプレートマップを以下に示す。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2濃度で３日間培養した。
４日目に、化合物を含む培養培地でプレートをリフレッシュした。
７日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）を使用して細胞生存率を評価し、細胞培養の上清を、ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの決定のために回収した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化
細胞外ＤＮＡを、製造業者のマニュアルによりＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔを用いて単離した。次いで、ＡＢＩ－７９００ＨＴで、Ｒｏｃｈｅ社製のＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＭａｓｔｅｒＭｉｘを使用して、表１に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いて、ｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で１０分間、続いて９５℃で１５秒間及び６０℃で１分間の４０サイクルからなった。
Figure 0007381602000307
ＤＮＡ標準を、１０～１×１０7コピー／μＬの範囲の濃度でｐＡＡＶ２ ＨＢＶ１．３プラスミドを希釈することにより調製し、Ｃｔ値対ＨＢＶプラスミドＤＮＡ標準の濃度をプロットすることによって標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から、内挿することによって決定した。
細胞生存率
上清を採取した後、細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により、製造業者のマニュアルに従って検出した。簡潔に述べると、５０μＬの新しい細胞培養培地を培養プレートに添加し、続いて各ウェルに５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを添加した。プレートを、室温で１０分間インキュベートした。発光シグナルを、ＢｉｏＴｅｋ社製Ｓｙｎｅｒｇｙ ２のプレートリーダー上に収集した。
データ分析
細胞生存率を以下のように計算した：パーセント細胞生存率＝（試験試料の発光値－ブランクの平均発光値）／（０．５％ＤＭＳＯ対照の平均発光値－ブランクの平均発光値）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／（０．５％ＤＭＳＯ対照のＨＢＶ ＤＮＡコピー数－ＥＴＶのＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。ＣＣ50、ＥＣ50、及びＥＣ90値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、表２に示すようにＨＢＶに対して活性であり、ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｂ」は、１００ｎＭ超かつ５００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｃ」は、５００ｎＭ超かつ５０００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｄ」は、５０００ｎＭ超のＥＣ50を示す。
Figure 0007381602000308
 実施例Ｂ
ＨｅｐＧ２．１１７細胞を使用したＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ
以下のアッセイ手順は、Ｔｅｔ－ｏｆｆプロモーターの制御下で安定して組み込まれた遺伝子型Ｄ ＨＢＶゲノムを保有するＨｅｐＧ２．１１７細胞、及びエンドポイントとして細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ定量化を使用する、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。細胞生存率は、ＡＴＰｌｉｔｅ （Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。
０日目に、ＨｅｐＧ２．１１７細胞（１μｇ／ｍＬの最終濃度で培地中に存在するドキシサイクリンを用いた通常の細胞培養に維持される）を、ｐｇＲＮＡの転写及び後のＨＢＶ粒子の形成を誘導するために、ドキシサイクリンなしの培地において、２．０×１０4細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で、９６ウェルプレート（透明な底の白色）に播種した。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2濃度でインキュベートした。
１日目に培地を各ウェルから除去し、試験品を、ドキシサイクリンなしの培養培地に希釈し、１００μＬを細胞培養ウェル（９つの濃度、４倍希釈）に添加した。各プレートについて、６つの未処理（単にＤＭＳＯ）ウェルが含まれた。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。各プレートを２つ組で調製した（ＨＢＶ ＤＮＡ抽出用に１つ、ＡＴＰｌｉｔｅ測定用に１つ）。細胞を３７℃及び５％のＣＯ2濃度で、３日間インキュベートした。
４日目に、ＡＴＰｌｉｔｅを使用して細胞生存率を評価し、細胞溶解物を、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出及び後のｑＰＣＲによる定量化のために調製した。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化
各ウェルから培地を除去し、Ｈ2Ｏ中の１００μＬの０．３３％ＮＰ－４０を各ウェルに添加した。プレートを密封し、４℃で５分間インキュベートし、激しくボルテックスし、短時間遠心分離した。次に、各ウェルのＰＣＲプレート中の６５μＬのＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ抽出溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）に３５μＬの溶解物を添加した。ＰＣＲプレートを６５℃で６分間、９８℃で２分間インキュベートし、最後に４℃に冷却した。次いで、ＣＦＸ９６装置（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社製）で、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＳＳＯ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用して、表３に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブで、ｑＰＣＲを行うことによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化した。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で３分間、続いて９５℃で１０秒間及び６０℃で３０秒間の４０サイクルからなった。
Figure 0007381602000309
ＤＮＡ標準を、１０2～１０8コピー／入力（すなわち４μＬあたり）の範囲の濃度でアンプリコンに対応するＩＤＴｇＢｌｏｃｋを希釈することにより調製し、Ｃｑ値対ＨＢＶ ＤＮＡ標準濃度をプロットすることにより標準曲線を生成するために使用した。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から、内挿することによって決定した。
細胞生存率
他のプレートを使用して、製造業者のマニュアルに従ってＡＴＰｌｉｔｅにより細胞生存率を定量化した。簡潔に述べると、５０μＬの細胞溶解溶液を培養プレートに添加し、５分間振盪させ、続いて各ウェルに５０μＬの基質を添加し、更に振盪させた。プレートを室温で１０分間インキュベートし、続いて発光シグナルをＶａｒｉｏＳｋａｎ Ｌｕｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社製）プレートリーダーで測定した。
データ分析
細胞生存率を以下のように計算した：％細胞生存率＝（試験試料の発光値）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均発光値）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。このアッセイの優れた動的ウィンドウにより、エンテカビルに対する正規化は必要ではなかった。ＣＣ50、ＥＣ50、及びＥＣ90値は、「ｌｏｇ（アゴニスト）対応答－可変勾配」を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにより適合された用量応答曲線によって決定された。
表４に示すように、式（Ｉ）の化合物はＨＢＶに対して活性であり、ここで、「Ａ」は、１００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｂ」は、１００ｎＭ超かつ５００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｃ」は、５００ｎＭ超かつ５０００ｎＭ以下のＥＣ50を示し、「Ｄ」は、５０００ｎＭ超のＥＣ50を示す。
Figure 0007381602000310
Figure 0007381602000311
Figure 0007381602000312
Figure 0007381602000313
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが
、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によ
って理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲
を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った
全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 0007381602000314
（式中、
ｎは、０又は１であり、
Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ（ＣＦ3）－であり；
Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から選択され；又は、
Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；又は、
Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、又は、
Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1~4アルキル、及び非置換Ｃ1~4ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、
Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し；
Ｒ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1~8アルキル、任意に置換されたＣ2~6アルケニル、任意に置換されたＣ2~6アルキニル、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3~10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）からなる群から独立して選択され；又は、
Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成する）。
〔２〕ｎが１である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ｚ1が、－Ｃ（＝Ｏ）－である、前記〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ｚ1が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である、前記〔２〕に記載の化合物。
〔５〕Ｚ1が、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である、前記〔２〕に記載の化合物。
〔６〕Ｚ1が、－ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）－である、前記〔２〕に記載の化合物。
〔７〕Ｚ1が、ーＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ーである、前記〔２〕に記載の化合物。
〔８〕Ｚ1が、－ＣＨ（ＣＦ3）－である、前記〔２〕に記載の化合物。
〔９〕ｎが０である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１０〕Ｒ1が任意に置換されたアリールである、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１〕Ｒ1が、任意に置換されたフェニルである、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕Ｒ1が、任意に置換されたヘテロアリールである、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１３〕Ｒ1が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、前記〔１２〕に記載の化合物。
〔１４〕Ｒ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、前記〔１２〕に記載の化合物。
〔１５〕Ｒ1が、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１６〕Ｒ1が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１７〕Ｒ1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、前記〔１５〕に記載の化合物。
〔１８〕Ｒ1が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１９〕Ｒ1が、任意に置換されたベンジルである、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔２０〕Ｒ1が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔２１〕Ｒ1が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔２２〕ｎが０であり、かつ、Ｒ1が
Figure 0007381602000315
であり、
環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリール又は任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、
前記〔１〕に記載の化合物。
〔２３〕Ｒ1が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔２４〕環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロアリールである、前記〔２３〕に記載の化合物。
〔２５〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロアリールである、前記〔２４〕に記載の化合物。
〔２６〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロアリールである、前記〔２５〕に記載の化合物。
〔２７〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロアリールである、前記〔２５〕に記載の化合物。
〔２８〕環Ａ1が、任意に置換された二環式ヘテロシクリルである、前記〔２３〕に記載の化合物。
〔２９〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有二環式ヘテロシクリルである、前記〔２８〕に記載の化合物。
〔３０〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有９員二環式ヘテロシクリルである、前記〔２９〕に記載の化合物。
〔３１〕環Ａ1が、任意に置換された窒素含有１０員二環式ヘテロシクリルである、前記〔２９〕に記載の化合物。
〔３２〕Ｒ2が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔３３〕Ｒ10が、水素である、前記〔３２〕に記載の化合物。
〔３４〕Ｒ10が、任意に置換されたＣ1~4アルキルである、前記〔３２〕に記載の化合物。
〔３５〕Ｒ11が、水素である、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔３６〕Ｒ11が、任意に置換されたＣ1~8アルキルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔３７〕Ｒ11が、任意に置換されたＣ2~6アルケニルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔３８〕Ｒ11が、任意に置換されたＣ2~6アルキニルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔３９〕Ｒ11が、任意に置換されたＣ3~8シクロアルキルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４０〕Ｒ11が、任意に置換されたＣ3~10シクロアルケニルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４１〕Ｒ11が、任意に置換されたアリールである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４２〕Ｒ11が、任意に置換されたヘテロアリールである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４３〕Ｒ11が、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４４〕Ｒ11が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４５〕Ｒ11が、非置換ベンジルである、前記〔４４〕に記載の化合物。
〔４６〕Ｒ11が、置換ベンジルである、前記〔４４〕に記載の化合物。
〔４７〕Ｒ11が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４８〕Ｒ11が、非置換又は置換二環式ヘテロアリール（Ｃ1アルキル）である、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔４９〕Ｒ11が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔３２〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５０〕Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ3~6シクロアルキル、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ1~4アルコキシアルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－カルボキシ、非置換Ｃ－アミド、非置換Ｃ－カルボキシ（Ｃ1~3アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、非置換Ｃ－アミド（Ｃ1~3アルキル）、－Ｏ－（Ｃ1~3アルキル）－Ｏ－（非置換Ｃアミド）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ、非置換スルホニル、非置換、ハロゲン置換、又は非置換Ｃ1~4アルキル置換単環式５員～６員ヘテロアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、及び非置換、ハロゲン置換、又は非置換Ｃ1~4アルキル単環式５員～６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔３２〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５１〕任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）及び／又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）の（Ｃ1~4アルキル）リンカー、が、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ3~4シクロアルキル、非置換Ｃ1~4ハロアルキル、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル、及び
Figure 0007381602000316
からなる群から選択される置換基で置換されている、前記〔３２〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５２〕Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔３２〕に記載の化合物。
〔５３〕Ｒ2が、任意に置換されたシクロアルキルである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５４〕Ｒ2が、任意に置換されたシクロアルケニルである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５５〕Ｒ2が、任意に置換されたアリールである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５６〕Ｒ2が、任意に置換されたヘテロアリールである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５７〕前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換された５員～６員の単環式窒素含有ヘテロアリールである、前記〔５０〕に記載の化合物。
〔５８〕Ｒ2が、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔５９〕Ｒ2が、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６０〕Ｒ2が、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６１〕Ｒ2が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６２〕Ｒ2が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６３〕Ｒ2が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６４〕Ｒ2が、非置換若しくは置換オキサゾール、非置換若しくは置換イミダゾール、非置換若しくは置換イソオキサゾール、非置換若しくは置換ピリジン、非置換若しくは置換ピリミジン、非置換若しくは置換ピラゾール、非置換若しくは置換ピラジン、非置換若しくは置換ピリダジン、非置換若しくは置換チアゾール、又は非置換若しくは置換オキサジアゾールである、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６５〕Ｒ2が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換アシル、非置換Ｓ－スルホンアミド、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕～〔６４〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６６〕Ｒ3が、水素である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６７〕Ｒ3が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６８〕Ｒ3が、任意に置換されたシクロアルキルである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔６９〕Ｒ3が、任意に置換されたシクロアルケニルである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７０〕Ｒ3が、任意に置換されたアリールである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７１〕Ｒ3が、非置換フェニルである、前記〔７０〕に記載の化合物。
〔７２〕Ｒ3が、置換フェニルである、前記〔７０〕に記載の化合物。
〔７３〕Ｒ3が、任意に置換されたヘテロアリールである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７４〕Ｒ3が、任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７５〕Ｒ3が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７６〕Ｒ3が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７７〕Ｒ3が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７８〕Ｒ3が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3アルキル）、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換Ｃ1~6ハロアルコキシ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換アルコキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ2、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1~4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1~4アルキル）2、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1~4アルキル）－ＣＮ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルフェニル、非置換スルホニル、非置換Ｓ－スルホンアミド、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕～〔７０〕又は〔７２〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔７９〕Ｒ3が、非置換Ｃ1~6アルコキシ、任意に置換された５員及び６員の単環式ヘテロアリール、並びに任意に置換された４員、５員、及び６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕～〔７０〕又は〔７２〕～〔７７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８０〕Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８１〕Ｒ２及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、
Figure 0007381602000317
Figure 0007381602000318
を形成し、式中、「＋」は、Ｒ3の、窒素への結合点を示し、「*」は、Ｒ2の、炭素への結合点を示し、かつ、Ｒ11AがＲ11である、前記〔８０〕に記載の化合物。
〔８２〕Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８３〕Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、
Figure 0007381602000319
を形成し、式中、「＋」は、Ｒ3の、窒素への結合点を示し、「*」は、Ｒ2の、炭素への結合点を示し、かつ、Ｒ11AがＲ11である、前記〔８２〕に記載の化合物。
〔８４〕Ｒ11Aが、非置換若しくは置換Ｃ1~4アルキル又は非置換若しくは置換アリール（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔８１〕又は〔８３〕に記載の化合物。
〔８５〕前記ヘテロシクリルが、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1~5アルキル）、シアノ、非置換Ｃ1~6アルキル、非置換Ｃ1~6ハロアルキル、非置換Ｃ1~6アルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ1~3）アルキル、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~3）アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~3）アルキル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔８０〕又は〔８２〕に記載の化合物。
〔８６〕前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、ヒドロキシ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ3~6シクロアルキル（Ｃ1~3）アルキル、及び非置換又は置換アリール（Ｃ1アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔８０〕又は〔８２〕に記載の化合物。
〔８７〕Ｒ4が、水素である、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８８〕Ｒ4が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔８９〕Ｒ4が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９０〕Ｒ4が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９１〕Ｒ4が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、前記〔９０〕に記載の化合物。
〔９２〕Ｒ4が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔８６〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９３〕Ｒ5が、水素である、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９４〕Ｒ5が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９５〕Ｒ5が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９６〕Ｒ5が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９７〕Ｒ5が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、前記〔９６〕に記載の化合物。
〔９８〕Ｒ5が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔９９〕Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔９２〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１００〕Ｒ6が、水素である、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０１〕Ｒ6が、ハロゲンである、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０２〕Ｒ6が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０３〕Ｒ6が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０４〕Ｒ6が、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキルである、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０５〕Ｒ6が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０６〕Ｒ6が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、前記〔１０５〕に記載の化合物。
〔１０７〕Ｒ6が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０８〕Ｒ7が、水素である、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１０９〕Ｒ7が、ハロゲンである、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１０〕Ｒ7が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１１〕Ｒ7が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１２〕Ｒ7が、任意に置換されたＣ3~4シクロアルキルである、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１３〕Ｒ7が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１４〕Ｒ7が、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、前記〔１１３〕に記載の化合物。
〔１１５〕Ｒ7が、任意に置換されたアリール（Ｃ1~4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1~4アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1~4アルキル）である、前記〔１〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１６〕Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔９９〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１７〕Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔８６〕、〔９３〕～〔９８〕、又は１０８～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１８〕Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5~7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成する、前記〔１〕～〔９２〕、又は〔１００〕～〔１０７〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１１９〕Ｒ8が、水素である、前記〔１〕～〔１１８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２０〕Ｒ8が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔１１８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２１〕Ｒ8が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔１１８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２２〕Ｒ9が、水素である、前記〔１〕～〔１２１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２３〕Ｒ9が、非置換Ｃ1~4アルキルである、前記〔１〕～〔１２１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２４〕Ｒ9が、非置換Ｃ1~4ハロアルキルである、前記〔１〕～〔１２１〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２５〕Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3~4シクロアルキルを形成する、前記〔１〕～〔１１８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２６〕Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換されたオキセタン又は任意に置換されたチエタンを形成する、前記〔１〕～〔１１８〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔１２７〕前記化合物が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、及び式（Ｉｈ）：
Figure 0007381602000320
又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１２８〕前記化合物が、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）及び式（Ｉｐ）：
Figure 0007381602000321
又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、
式（Ｉｊ）のピペラジノン環、式（Ｉｊ）のジアゼパノン環、式（Ｉｍ）のジアゾカノン環、式（Ｉｎ）のピペラジノン環、式（Ｉｏ）のジアゼパノン環、式（Ｉｐ）のジアゾカノン環は、それぞれ、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換Ｃ1~4アルキル、非置換Ｃ2~4アルケニル、ヒドロキシ、非置換Ｃ1~4アルコキシ、非置換Ｃ1~4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ3~6シクロアルキル（Ｃ1~3）アルキル、及び非置換又は置換アリール（Ｃ1アルキル）からなる群から独立して選択される部分で、１回、２回、又は３回置換されている、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１２９〕前記化合物が、表Ａ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４及び１５から選択される化合物、又は前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩である、前記〔１〕に記載の化合物。
〔１３０〕有効量の前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。
〔１３１〕前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｂ型肝炎の治療の為の医薬品の調製における使用。
〔１３２〕前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｄ型肝炎の治療の為の医薬品の調製における使用。
〔１３３〕前記使用が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤の使用を更に含む、前記〔１３１〕又は〔１３２〕に記載の使用。
〔１３４〕前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、前記〔１３３〕に記載の使用。
〔１３５〕Ｂ型肝炎の治療に使用するための、前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１３６〕Ｄ型肝炎の治療に使用するための、前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔１３７〕前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用される、前記〔１３５〕又は〔１３６〕に記載の化合物。
〔１３８〕前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、前記〔１３７〕に記載の化合物。
〔１３９〕対象におけるＢ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｂ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
〔１４０〕対象におけるＤ型肝炎を治療するための方法であって、有効量の前記〔１〕～〔１２９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、Ｄ型肝炎に罹患している、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
〔１４１〕インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、エントリー阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、前記〔１３９〕又は〔１４０〕に記載の方法。
〔１４２〕前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される、前記〔１４１〕に記載の方法。

Claims (29)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007381602000322
     （式中、
    ｎは、１であり、
    Ｚ1は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ（ＣＦ3）－であり；
    Ｒ1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ2は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から選択され；
    Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から選択され；又は、
    Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリル、又は任意に置換された９員～１４員のスピロ環状ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ4及びＲ5は、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から独立して選択され；
    Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルキル、任意に置換されたＣ3-4シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から独立して選択され；又は、
    Ｒ4及びＲ5は、Ｒ4及びＲ5が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3-6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ6及びＲ7は、Ｒ6及びＲ7が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3-6シクロアルキル又は任意に置換された３員～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し；又は、
    Ｒ4及びＲ6は、Ｒ4及びＲ6がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5-7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、又は、
    Ｒ5及びＲ7は、Ｒ5及びＲ7がそれぞれ結合している炭素とともにまとめられて、任意に単環式のＣ5-7シクロアルキル又は任意に置換された５員～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ8及びＲ9は、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、及び非置換Ｃ1-4ハロアルキルからなる群から独立して選択され；又は、
    Ｒ8及びＲ9は、Ｒ8及びＲ9が結合している炭素とともにまとめられて、任意に置換された単環式Ｃ3-4シクロアルキル、任意に置換されたオキセタン、又は任意に置換されたチエタンを形成し；
    Ｒ10及びＲ11は、水素、任意に置換されたＣ1-8アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-8シクロアルキル、任意に置換されたＣ3-10シクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）からなる群から独立して選択され；又は、
    Ｒ10及びＲ11は、Ｒ10及びＲ11が結合している窒素とともにまとめられて、任意に置換された４員～８員の単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された７員～１２員の二環式ヘテロシクリルを形成する）。
  2. Ｚ1が、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｚ1が、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ1が任意に置換されたアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ1が、任意に置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1が、重水素、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1-6アルキル、非置換Ｃ1-6ハロアルキル、非置換Ｃ1-6アルコキシ、非置換Ｃ1-6ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－アミド、非置換スルホニル、非置換アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ2が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ10Ｒ11である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ10が、水素であるか、任意に置換されたＣ1-4アルキルである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ11が、任意に置換されたＣ1-8アルキルであるか、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）である、請求項７～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ11が、置換ベンジルである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ11が、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ1-4アルキル）である、請求項７～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ11が、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ1-4アルキル）である、請求項７～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ11が、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ3-6シクロアルキル、非置換Ｃ1-4アルコキシ、非置換Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ1-4アルコキシアルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルコキシ、非置換アシル、非置換Ｃ－カルボキシ、非置換Ｃ－アミド、非置換Ｃ－カルボキシ（Ｃ1-3アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1-4アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、非置換Ｃ－アミド（Ｃ1-3アルキル）、－Ｏ－（Ｃ1-3アルキル）－Ｏ－（非置換Ｃアミド）、－Ｏ－（非置換Ｃ1-4アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ1-4アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ1-4アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ1-4アルキル）2、非置換－Ｏ－（非置換Ｃ1-4アルキル）－ＣＮ、非置換スルホニル、非置換単環式５員～６員ヘテロアリール、ハロゲン置換単環式５員～６員ヘテロアリール、非置換Ｃ1-4アルキル置換単環式５員～６員ヘテロアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ1-4アルキル）、非置換単環式５員～６員ヘテロシクリル、ハロゲン置換単環式５員～６員ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ1-4アルキル置換単環式５員～６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項９～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 置換ベンジルの－ＣＨ2－リンカーの１つ又は２つの水素が、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ3-4シクロアルキル、非置換Ｃ1-4ハロアルキル、及び非置換Ｃ1-4ヒドロキシアルキルからなる群から選択される置換基で置換されているか、置換ベンジルの－ＣＨ 2 －リンカーの両方の水素を置換してシクロプロピルを提供する、下式で表される置換基
    Figure 0007381602000323
     で置換されている、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ2が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ3が、任意に置換されたアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ3が、非置換フェニルであるか、置換フェニルである、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ3が、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ3が、任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、任意に置換された６員、７員、又は８員の単環式ヘテロシクリルを形成する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ2及びＲ3は、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ結合している原子とともにまとめられて、下記式で表される置換基：
    Figure 0007381602000324
    Figure 0007381602000325
    を形成し、式中、「＋」は、Ｒ3の、窒素への結合点を示し、
    Figure 0007381602000326
    かつ、Ｒ11AがＲ11である、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ11Aが、水素、非置換若しくは置換Ｃ1-4アルキル又は非置換若しくは置換アリール（Ｃ1-4アルキル）である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ4が水素であり、Ｒ5が水素であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素であり、Ｒ8が水素であり、Ｒ9が水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、及び式（Ｉｇ）：
    Figure 0007381602000327
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 、Ｒ 10 及びＲ 11 は請求項１に定義されたとおりである）。
  25. 式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）及び式（Ｉｐ）：
    Figure 0007381602000328
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、ｎ、Ｚ 1 、Ｒ 1 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 及びＲ 9 は請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ 11A はＲ 11 であり、請求項１に定義されたとおりであり、 式（Ｉｊ）のピペラジノン環、式（Ｉｋ）のジアゼパノン環、式（Ｉｍ）のジアゾカノン環、式（Ｉｎ）のピペラジノン環、式（Ｉｏ）のジアゼパノン環、式（Ｉｐ）のジアゾカノン環は、それぞれ、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換Ｃ1-4アルキル、非置換Ｃ2-4アルケニル、ヒドロキシ、非置換Ｃ1-4アルコキシ、非置換Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、非置換Ｃ3-6シクロアルキル（Ｃ1-3）アルキル、及び非置換又は置換アリール（Ｃ1アルキル）からなる群から独立して選択される置換基で、１回、２回、又は３回置換されている）。
  26. 下記表中の化合物から成る群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007381602000329



    Figure 0007381602000330



    Figure 0007381602000331



    Figure 0007381602000332



    Figure 0007381602000333



    Figure 0007381602000334



    Figure 0007381602000335



    Figure 0007381602000336



    Figure 0007381602000337



    Figure 0007381602000338



    Figure 0007381602000339



    Figure 0007381602000340



    Figure 0007381602000341



    Figure 0007381602000342



    Figure 0007381602000343



    Figure 0007381602000344



    Figure 0007381602000345


    Figure 0007381602000346



    Figure 0007381602000347



    Figure 0007381602000348



    Figure 0007381602000349



    Figure 0007381602000350



    Figure 0007381602000351



    Figure 0007381602000352


    Figure 0007381602000353



    Figure 0007381602000354



    Figure 0007381602000355



    Figure 0007381602000356



    Figure 0007381602000357




    Figure 0007381602000358



    Figure 0007381602000359



    Figure 0007381602000360



    Figure 0007381602000361



    Figure 0007381602000362



    Figure 0007381602000363



    Figure 0007381602000364



    Figure 0007381602000365





    Figure 0007381602000366


    Figure 0007381602000367


    Figure 0007381602000368


  27. Ｂ型肝炎の治療用の、有効量の請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  28. Ｄ型肝炎の治療用であることを更に含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 前記医薬組成物が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデフォビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノフォビルジソプロキシルからなる群から選択される追加の薬剤とともに提供される、請求項２７又は２８に記載の医薬組成物。
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