JP2010500336A - 炭酸脱水酵素阻害剤として有用な複素環 - Google Patents

炭酸脱水酵素阻害剤として有用な複素環 Download PDF

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Abstract

眼内圧を制御するのに有用な、スルホンアミドおよび式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物が開示される。この組成物を投与して眼内圧を制御する方法も開示される。
【化１】

Description

本発明は、複素環、その調製方法、そうした化合物を含有する医薬組成物、ならびにそうした化合物および組成物を使用して炭酸脱水酵素を阻害し、それによって眼内圧を低下させ、緑内障を治療する方法に関する。
緑内障は、視神経が不可逆的に損傷を受けるため、治療しなければ全盲に至りかねない程度まで進行性の視野の欠損が起こることを特徴とする眼疾患である。原発性開放隅角緑内障、またはＰＯＡＧという１つの型では、この視野の欠損は、罹患した眼の眼内圧（ＩＯＰ）が持続的に上昇することと関連付けられる。また、視野の欠損を伴わない眼内圧の上昇は、この型のＰＯＡＧの初期にあることの指標であると考えられる。
この型のＰＯＡＧに関連するＩＯＰの上昇を抑えることを目標とする療法はいくつか存在する。最も一般的なのは、βアドレナリン拮抗薬またはムスカリン作動薬の局所投与である。これらの治療は、ＩＯＰを低下させるのに有効ではあるが、かなりの望ましくない副作用をも引き起こす場合がある。ＰＯＡＧの別の治療は、炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与である。例えば、米国特許第５，６７９，６７０号、第４，７９７，４１３号、第４，８４７，２８９号、および４，７３１，３６８号は、炭酸脱水酵素を阻害してＩＯＰを低下させる、局所的に投与されるチオフェンスルホンアミドを開示している。しかし、これらの化合物も、悪心、消化不良、疲労、代謝性アシドーシスなどの望ましくない副作用を引き起こしかねない。
本発明の化合物は、炭酸脱水酵素活性を抑制し、それによって眼に局所的に送達したとき、著しい全身性副作用を引き起こすことなく、眼内圧を低下させ、緑内障を治療するのに有用となる複素環である。
本発明は、複素環、その方法調製、そうした化合物を含有する医薬組成物、ならびにそうした化合物および組成物を使用して炭酸脱水酵素を阻害し、それによって眼内圧を低下させ、緑内障を治療する方法に関する。
一態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物
Figure 2010500336
 または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
ＸはＣ、ＹはＮ、ＺはＣであり、または
ＸはＮ、ＹはＣ、ＺはＣもしくはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってもよく、または
Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｗは、１、２、または３である］に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、または
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣもしくはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、または
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣもしくはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣ、ＥがＮであり
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、または
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣもしくはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣ、ＥがＮであり、
ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合したピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣ、ＥがＮであり、
ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチレン基である式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、３〜１０員ヘテロシクリルが、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサラン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−イソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ’１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキス−アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピン、または６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オン基であり、各３〜１０員ヘテロシクリル基は、１〜５個のＲ１６基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物
Figure 2010500336
 または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員のヘテロシクリル）であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってもよく、または
Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｗは、１、２、または３である］に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式ＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合したピリジニル環を形成する、式ＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣ、ＥがＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式ＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチレン基である、式ＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、３〜１０員ヘテロシクリルが、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサラン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−イソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ’１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキス−アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピン、または６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オン基であり、各３〜１０員ヘテロシクリル基は、１〜５個のＲ１６基で置換されていてもよい、式ＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
Figure 2010500336
 または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってもよく、または
Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｗは、１、２、または３である］に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式ＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が、縮合ピリジニル環を形成する、式ＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣであり、ＥがＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、式ＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチレン基である、式ＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、３〜１０員ヘテロシクリルが、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサラン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−イソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキス−アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピン、または６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オン基であり、各３〜１０員ヘテロシクリル基が、１〜５個のＲ１６基で置換されていてもよい、式ＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物
Figure 2010500336
 または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｗは、１、２、または３である］に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）である、式ＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡおよびＥがＣであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）である、式ＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、
ＡがＣであり、ＥがＮであり、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）である、式ＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールが、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはナフチレン基である、式ＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、３〜１０員ヘテロシクリルが、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサラン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ−イソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキス−アゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピン、または６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オン基であり、各３〜１０員ヘテロシクリル基は、１〜５個のＲ１６基で置換されていてもよい、式ＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、次式を有する式Ｉの化合物に関する。
Figure 2010500336
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、次式を有する式Ｉの化合物に関する。
Figure 2010500336
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、次式を有する式Ｉの化合物に関する。
Figure 2010500336
Figure 2010500336
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、次式ＸＩＩＩを有する式Ｉの化合物に関する。
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、
ｉ）塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るステップ［式中、Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）である］と、
ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換するステップと
を含む、式ＩＶの化合物の調製方法に関する。
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、第１のステップにおいてｉ）塩基はトリエチルアミンであり、第２のステップにおいてｉｉ）変換はエステルを対応するアルコールにする加水分解である、式ＩＶの化合物の調製方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｖの化合物が式ＩＸを有し、式ＶＩの化合物が式Ｘを有し、式ＶＩＩの化合物が式ＸＩを有し、式ＶＩＩＩの化合物が式ＸＩＩを有し、式ＩＶの化合物が式ＸＩＩＩを有する、式ＩＶの化合物の調製方法に関する。
Figure 2010500336
別の態様では、本発明は、
Figure 2010500336
 ｉ）塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得［Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）である］、
ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する
方法によって調製される式ＸＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、緑内障および高眼圧症を治療する医薬を調製するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを、局所投与に適する形で含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを含む、緑内障および高眼圧症を治療するための医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを含み、前記化合物が、眼科的に許容できる媒体の溶液、懸濁液、または乳濁液として投与される医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、緑内障または高眼圧症の治療方法であって、眼圧を低下させ、眼圧を低下したレベルで維持するために、薬学的に許容できる担体と薬学的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを含む、眼内圧を低下させる有効量の医薬組成物を眼と接触させることを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式ＸＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、緑内障および高眼圧症を治療する医薬を調製するための式ＸＩＩＩの化合物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の式ＸＩＩＩの化合物とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と薬学的に有効な量の式ＸＩＩＩの化合物とを含む、局所投与用の医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と薬学的に有効な量の式ＸＩＩＩの化合物とを含む、緑内障および高眼圧症を治療するための医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体と薬学的に有効な量の式ＸＩＩＩの化合物とを含み、前記化合物が、眼科的に許容できる媒体の溶液、懸濁液、または乳濁液として投与される医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、緑内障または高眼圧症の治療方法であって、眼圧を低下させ、眼圧を低下したレベルで維持するために、薬学的に許容できる担体と薬学的に有効な量の式ＸＩＩＩの化合物とを含む、眼内圧を低下させる有効量の医薬組成物を眼と接触させることを含む方法に関する。
本明細書では、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」は、そのオープンな、非限定的な意味で使用する。
本明細書では、用語「置換されている」とは、指定の基または部分が１個または複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換」とは、指定の基が置換基をもたないことを意味する。
本明細書では、用語「置換されていてもよい」とは、指定の基が、無置換であるか、または１個または複数の置換基で置換されていることを意味する。
本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、予防的治療（例えば予防療法）および姑息的治療を包含する。
本明細書では、用語「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントにとって有害でないものでなければならないことを意味する。
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。好例となるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合、すなわちＣ＝Ｃを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。好例となるアルケニル基には、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合、すなわちＣ≡Ｃを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。好例となるアルキニル基には、アセチレニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、環状の飽和炭化水素を意味する。好例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合、すなわちＣ＝Ｃを有する環状炭化水素を意味する。好例となるシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「シクロアルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合、すなわちＣ≡Ｃを有する環状炭化水素を意味する。好例となるシクロアルキニル基には、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「アルコキシ」とは、酸素を介して結合した直鎖または分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。好例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「アルキレン」とは、末端の炭素のそれぞれから水素原子が除去されている、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。好例となるアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「シクロアルキルアリール」および「（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」には、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１−シクロペンチルベンゼン、１−（２−メチルシクロペンチル）ベンゼン、１−（３−メチルシクロペンチル）ベンゼン、１−シクロヘキシルベンゼン、１−（２−メチルシクロヘキシル）ベンゼン、１−（３−メチルシクロヘキシル）ベンゼン、１−（４−メチルシクロヘキシル）ベンゼンなどの、線状および／または縮合した環系が含まれる。
本明細書では、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
本明細書では、用語「アリール」とは、水素の除去によって芳香族化合物から誘導される有機の基を意味する。好例となるアリール基には、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれるがこの限りでない。
本明細書では、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる芳香族または非芳香族の環式基を意味し、各基は、その環系中に３〜１０個の原子を有する。非芳香族複素環基には、その環系中に原子を３個しかもたない基が含まれるのに対し、芳香族複素環基は、その環系中に少なくとも５個の原子を有する。複素環基には、ベンゾ縮合した環などの縮合環系が含まれる。好例となる３員複素環基はアジリジンであり、４員複素環基は（アゼチジンから誘導される）アゼチジニルであり、５員複素環基はチアゾリルであり、７員環複素環基はアゼピニルであり、１０員複素環基はキノリニルである。
非芳香族複素環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルが含まれるがこの限りでない。
芳香族複素環（ヘテロアリール）基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが含まれるがこの限りでない。
前述の基は、そうしたことが考えられる場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。複素環基は、任意の環上炭素原子、硫黄原子、または窒素原子が、環あたり１〜２個の酸素（オキソ）によって置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有する、好例となる５〜６員複素環式芳香環には、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが含まれるがこの限りでない。
酸素、硫黄、および窒素からそれぞれ独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和した、または完全に不飽和の好例となる５〜８員複素環には、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなどが含まれるがこの限りでない。好例となる別の５員環は、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロイル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルである。好例となる別の６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニル、および１，３，５，２−オキサジアジニルである。好例となる別の７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、および１，２，４−ジアゼピニルである。好例となる別の８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルである。
好例となる二環式の環は、それぞれ独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素からそれぞれ独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的に飽和した、完全に飽和した、または完全に不飽和の２個の縮合した５員または６員環から構成されるものであり、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈキノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）−ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、および４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
好例となる３〜１０員ヘテロシクリル基には、その限りでないが、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，３−ジオキサレーン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ピロリジン−２，５−ジオン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピペリジン−２−オン、ピペリジン−４−オン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、１，３−オキサジナン−２−オン、モルホリン−３−オン、ピペラジン−２−オン、アゼパン、１，４−オキサゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼパン−２−オン、１，４−ジアゼパン−５−オン、キヌクリジン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン、１−メチル−５，６−ピロリル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オン、２，２−ジメチル−テトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール、３，３−シクロヘキシルピロリジン、１，５−ジアキソ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロピロロ［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロ’１Ｈ−ピリド［１，２ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン、デカヒドロピラジノ［１，２−ａ］アゼピン、フラン、１Ｈ−ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−イミダゾール、チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアゾール、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール［５，４−ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、キノリン、イソキノリン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ベンゾフラン、１Ｈ−インドール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，３−ｄ］アゼピン、および６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｇ］［１，４］ジアゼピン−３（５Ｈ）−オンが含まれ、これらを以下に示す。
Figure 2010500336
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炭素環式または複素環式の部分が、特定の結合点が表示されることなく、異なる環原子を介して示される基質に化学結合し、または別な形で結合していることがあるならば、炭素原子を介していようと、または例えば三価の窒素原子を介していようと、すべての考えられる点が企図されることを理解されたい。例えば、用語「ピリジル」とは２−、３−、または４−ピリジルを意味し、用語「チエニル」とは、２−または３−チエニルを意味する等々である。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その（二塩を含めた）酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿する場合もあるので濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収する。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化した程度からほとんどイオン化していない程度まで様々でよい。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と薬学的に許容できる１種または複数の溶媒分子、例えばエタノール、水などとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、用語「溶媒和物」の意味の範囲内に含まれ、溶媒が水であるとき頻用される。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体によって置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでよい溶媒和物（水和物）が挙げられる。
クラスレートや薬物−ホスト包接錯体などの錯体である本発明の化合物は、本発明の範囲内である。上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含んでいる錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８頁（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明の化合物には、本発明のすべての化合物、光学的異性体、幾何異性体、および互変異性体を含めて、以下で定義するようなその多形体および異性体、ならびに同位体標識された化合物が含まれる。
１種または複数の不斉炭素原子を含んでいる本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在する場合もある。化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、幾何的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物が、例えば、ケト基、オキシム基、または芳香族部分を含んでいる場合では、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、単一化合物が、１種類に留まらない異性を示し得るということである。
１種類に留まらない異性を示す化合物およびその１種または複数の混合物を含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体形態が、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性のあるもの、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リジン、またはラセミ化合物、例えばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基の塩も含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
別法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、例えばアルコールと、または本発明の化合物が酸性または塩基性の部分を含んでいる場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
キラルな本発明の化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる［例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい］。
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された本発明の化合物を包含する。
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃは、組込みが容易であり、検出手段が手近であることから、この目的に特に有用である。
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高くなるために得られる特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがってある状況において好ましいといえる。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）調査において有用となり得る。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
本明細書では、「反応に不活性な溶媒」および「不活性溶媒」という表現は、出発材料、試薬、中間体、または生成物と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす形で相互作用しない溶媒を指す。
本明細書で命名法において用いる括弧に入ったマイナスまたはプラスの符号は、特定の立体異性体によって平面偏光が回転する方向を示す。
当業者ならば、本発明の特定の化合物が、特定の立体化学的または幾何的な配置にあることのある１個または複数の原子を含んで、立体異性体および立体配置的な異性体を生じさせる場合もあることがわかるであろう。そのようなすべての異性体およびその混合物が本発明に含まれる。本発明の化合物の溶媒和物（水和物）も含まれる。
他の特徴および利点は、本発明について述べてある明細書および特許請求の範囲から明白となろう。
一般に、本発明の化合物は、化学分野で知られている方法によって、特に本明細書に含まれる記述に照らして調製することができる。本発明の化合物を製造するためのいくつかの方法は、本発明の別の特徴として提供し、実験の項で示す反応スキームで例示する。それらの反応での様々な保護基の使用についても、よく知られており、すべての意図でその全体が参照により援用される「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９１年、２２７〜２２９頁に例示されている。
本発明の化合物の、眼内圧を低下させ、したがって緑内障を治療する医薬としての有用性は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイおよび受容体結合アッセイを含めて、従来のアッセイにおける化合物の活性によって実証される。このようなアッセイは、化合物の活性を互いに、また他の既知の化合物の活性と比較することのできる手段ともなる。それらの比較の結果は、そのような疾患を治療するためのヒトを含めた哺乳動物における投与量レベルを決定するのに有用である。
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の製品として投与することができる。これらの製品は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、単独で、または１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と合同で製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まることになる。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）］で見ることができる。
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与を使用することもできる。
経口投与に適する製剤には、固体製剤、例えば、錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤、（液体充填型を含めた）トローチ剤、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、（粘膜付着性のものを含めた）フィルム、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによる「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ」、第１１巻（６）、９８１〜９８６頁（２００１年）に記載のものなどの、急速溶解急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。薬物に加え、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。
錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も含んでよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
他の考えられる成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。［これらの特定の範囲が妥当であることを確認する。］
錠剤ブレンドを、直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し成形の処理にかけてから打錠してもよい。最終の製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論述されている。
様々な種類の投与に向けた前述の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４頁（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
非経口製剤は通常、塩、炭水化物、（好ましくはｐＨを３〜９にする）緩衝剤などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または無菌水などの発熱物質を含まない適切な媒体と共に使用する乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して、容易に実現することができる。
非経口溶液の調製で使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することもできる。そのような製剤の例には、薬物でコーティングされたステントおよびＰＧＬＡ［ｄｅｆｉｎｅ］ミクロスフェアが含まれる。
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に、または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい［例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８頁（１９９９年１０月）を参照されたい］。
他の局所投与手段には、電気穿孔、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
本発明の化合物は、通常は（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬剤と、溶媒としての噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの随意選択の界面活性剤とを含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。［これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に、メントールやｌ−メントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてもよい。
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、例えばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が挙げられる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は通常、．．．〜．．．μｇの本発明の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」が投与されるように整えられる。全体としての１日量は通常、．．．μｇ〜．．．ｍｇの範囲にあり、この量を１回で、またはより普通には日中を通して数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばケイ素樹脂）の植込錠、ウェハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー；セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース；またはヘテロ多糖体ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
本発明の化合物は、様々な種類の眼科製剤に混ぜて、眼に送達することができる。これらの化合物を、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透性改善剤、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と合わせると、無菌の眼科用水性懸濁液または溶液を生成することができる。無菌眼軟膏製剤を調製するためには、活性成分を、鉱油、液状ラノリン、白色ワセリンなどの適切な媒体中で保存剤と合わせる。無菌の眼科用ゲル製剤は、活性成分を、例えば、類似の眼科調製物用の公開されている処方に従ってカルボポル９４０などの組合せから調製した親水性基剤に懸濁させて調製することができ、保存剤および張性調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）を混ぜることができる。眼科用の溶液製剤は、活性成分を生理学的に許容できる等張性の水性緩衝液に溶解させて調製することができる。さらに、眼科用の溶液に眼科学的に許容できる界面活性剤を含めることで、活性成分の溶解を補助してもよい。また、眼科用の溶液は、医薬の結膜嚢での保持を向上させるために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの増粘剤を含有してもよい。
本発明の化合物は、ｐＨ約４．５〜７．８の局所的な眼科用懸濁液または溶液として製剤することが好ましい。化合物は、これらの製剤に０.１重量％〜１０重量％の量で含まれるのが普通であるが、０．２５重量％〜５．０重量％の量が好ましい。したがって、局所的な体裁では、熟練した臨床家のごく普通の裁量に従って、これらの製剤１〜３滴が１日１〜４回眼の表面に送達されることになる。
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けて、その溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子物質と組み合わせることもできる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接の錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、およびＷＯ９８／５５１４８で見ることができる。
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができよう。用語「治療」は、本明細書では、患者の［疾患および］状態に応じて、治癒的、姑息的、および予防的な治療の１つまたは複数を包含し得る。
本発明の化合物が眼内圧を低下させる能力は、以下で述べるアッセイを使用して測定することができる。
以下の非限定的な調製例および実施例で、本発明の化合物の調製を例示する。
以下に記載する実施例では、別段の指摘がない限り、温度はすべてセルシウス度で記載し、部および割合はすべて重量によるものである。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．などの民間の供給元から購入することができ、別段の指摘がない限り、それ以上精製せずに使用することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトル入りで購入し、標準とされるとおりに使用することができる。すべての溶媒は、別段の指摘がない限り、当業者に知られている標準の方法を使用して精製することができる。配位子ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンはｄｐｐｆと略される。ジエチルエーテルはＥｔ２Ｏと略される。トリフルオロ酢酸はＴＦＡと略される。酢酸はＨＯＡｃまたはＡｃＯＨと略される。カップリング試薬のヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムはＨＡＴＵと略される。
以下で述べる反応は、一般に、アルゴンもしくは窒素の陽圧下、または乾燥管を用い、（別段の記述がない限り）周囲温度にて、無水溶媒中で実施し、反応フラスコには、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムを装着した。ガラス製品は、オーブンおよび／または熱で乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、裏面がガラス製のシリカゲル６０Ｆ ２５４プレコーティッドプレート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ５７１９）を使用して実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応は、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって検定し、出発材料の消費によって判断されたところで終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、紫外光（波長２５４ｎｍ）で実施し、または適切なＴＬＣ可視化溶媒で実施し、熱で活性化した。分析用ＨＰＬＣは、ＷａｔｅｒｓまたはＡｇｉｌｅｎｔの機器で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第４３巻、２９２３頁）は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ９３８５）、またはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩＳＣＯ精製システムなどの種々のＭＰＬＣシステムを使用して実施した。分取ＨＰＬＣは、単一化合物、本明細書で詳述する組合せの溶液系サンプルについて、ＷａｔｅｒのＰｒｅｐ ＬＣ４０００システムで、Ｐｅｅｋｅ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＵｌｔｒａ１２０ １０ｍｍＣ８カラムを用い、常法どおりに実施した。マイクロ波化学処理は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．（現Ｂｉｏｔａｇｅ）のＥｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ ＥＸＰを使用して実施した。
以下の実施例中の化合物の構造は、プロトン磁気共鳴法、質量分析、および元素微量分析の方法のうちの１つまたは複数によって確認した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の場の強さで作動させたＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して求めた。化学シフトは、テトラメチルシラン内標準物質から低磁場方向への百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別法として、ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ＝１．９４ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤまたはメタノール−ｄ４＝３．３０ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍのように、重水素化された溶媒中に残留するプロトンからのシグナルを基準として参照用に載せた。ピーク多重度は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｔ：三重線、ｄｔ：三重線の二重線、ｑ：四重線、ｂｒ：ブロード、ｍ：多重線のように示す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ質量分析計を使用してＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化によって得た。高分解能ＭＳ（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ３２５０ＡＡ ＬＣＭＳＤ／ＴＯＦ質量分析計で実施した。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ Ｉｎｃ．によって実施し、元素について理論値の±０．４％内で記した結果を示す。
本発明による好ましい化合物は、以下で具体的に述べるものと同様にして調製することができる。
以下に示す実施例および調製例で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法についてさらに説明し例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によってはいかなる点でも限定されないことを理解されたい。当業者ならば、以下の記述において異なる酸、アミン、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、カップリング試薬、および複素環を代わりに用いて、所望の実施形態の調製に合わせてもよいことはわかるであろう。以下の方法は、所望の材料の量に合わせてさらに多くまたはさらに少なく調整することができる。
Figure 2010500336
方法Ａ
（実施例Ａ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ａ−１）
Figure 2010500336
 全体的な経路は、Ｂｒｕｃｈｅ，Ｌ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６年、７７２〜７７４頁に記載のものと類似している。
ステップ１：｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］ヒドラゾノ｝（アジド）酢酸エチル（ａ−２）
Figure 2010500336
 ｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］ヒドラゾノ｝−（クロロ）酢酸エチル（ａ−１、Ｃｏｃｃｏ，Ｍ．Ｔ、Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ．Ｓｃｉ、１９８５年、第４０巻、２７２〜２８４頁、３０．６ｇ、０．１ｍｏｌ）に、ＮａＮ３（３２．５ｇ、０．５ｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を終夜激しく攪拌した。生成した沈殿を濾過によって分離し、風乾して恒量にした。化合物ａ−２（３０．０ｇ）を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
ステップ２：｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］ヒドラゾノ｝［（トリフェニルホスホラニリデン）−アミノ］酢酸エチル（ａ−３）
Figure 2010500336
 ｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］ヒドラゾノ｝（アジド）酢酸エチル（ａ−２、３０．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２５．２ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を２時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（６００ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を濾別し、最初に空気中で、次いで加熱しながら減圧下で乾燥させて、化合物ａ−３（４８．７ｇ、収率８９％）を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５４〜７．６９（ｍ，１１Ｈ）７．７２〜７．８１（ｍ，６Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．１
ステップ３：１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ａ−４）
Figure 2010500336
 エチル−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］ヒドラゾノ｝［（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ］アセタート（ａ−３、１５．８ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させた。塩化ベンゾイル（１１．５ｍＬ、０．０８７ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏ（１．１Ｌ）を加えた。生成した沈殿を濾過によって分離し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、橙色の固体を得た。この物質をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（２４ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、蒸発にかけた。残渣を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル １：１）によって精製して、化合物ａ−４（６．５ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ−０．２ヘキサンの計算値：５７．１３、Ｈ，５．１９、Ｎ，１３．８８。実測値：Ｃ，５７．２５、Ｈ，５．３４、Ｎ，１３．８９。
ステップ４：１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（ａ−５）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルａ−４（６．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）中で２時間還流させた。溶媒を蒸発にかけ、残渣に水（３０ｍＬ）を注いだ。溶液をＫＯＨでｐＨ１０〜１１にアルカリ化した。得られた水溶液をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）および酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、この水溶液をｐＨ２〜３に酸性化し、０℃に冷却した。生成した沈殿を濾過によって分離し、最初に空気中で、次いでデシケーター中のＰ２Ｏ５によって乾燥させて、化合物ａ−５（４．７９ｇ、収率７９％）をベージュ色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．０６、Ｈ，４．２８、Ｎ，１４．８９。実測値：Ｃ，５１．０９、Ｈ，４．２６、Ｎ，１４．９８。
ステップ５：１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ａ−１）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸ａ−５（１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中に、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ、１．２７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルフェネチルアミン（０．４９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、ＣＨ３ＣＮおよび水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物（１．１９ｇ）を白色粉末、収率９０％として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ．０．５ＴＦＡの計算値：Ｃ，５８．６４、Ｈ，４．８３、Ｎ，１３．１５。実測値：Ｃ，５８．５５、Ｈ，５．０４、Ｎ，１３．４６。
実施例ａ−４ａ〜ａ−４ｚは、適切な出発材料から、実施例ａ−４の方法と同様にして調製した。
実施例ａ−５〜ａ−５ｃは、適切な出発材料から、実施例ａ−５の方法と同様にして調製した。
実施例Ａ−１ａ〜Ａ−１ｅは、適切な出発材料から、実施例Ａ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｂ
（実施例Ｂ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルｂ−１（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、塩化クロロアセチルから化合物ａ−４の手順に従って生成）の入った２ｍＬのアセトニトリルに、モルホリン（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌した。溶媒を蒸発にかけ、残渣を１：１エーテルおよびヘキサンで希釈し、懸濁液を５分間すばやく攪拌し、濾過した。固体を、ＣＨ３ＣＮおよび水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色粉末（１５８ｍｇ、６９％収率）として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ．１．５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４２．６９、Ｈ，５．０４、Ｎ，１５．５６。実測値：Ｃ，４２．９１、Ｈ，５．０８、Ｎ，１５．３８。
実施例Ｂ−１ａは、適切な出発材料から、実施例Ｂ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｃ
（実施例Ｃ−１）
４−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｃ−１）
表題化合物は、反応時間を１時間としたことを除き、実施例Ｂ−１と同様にして生成して、収率９０％を実現した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ．２．４ＴＦＡの計算値：Ｃ，４０．３８、Ｈ，３．９２、Ｎ，１２．３９。実測値：Ｃ，４０．５４、Ｈ，４．１０、Ｎ，１２．２３。
実施例Ｃ−１ａは、適切な出発材料から、実施例Ｃ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｄ
（実施例Ｄ−１）
５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（Ｄ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルａ−４ｇ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、化合物ａ−４からの手順に従って生成）を、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物中で終夜攪拌した。溶媒を蒸発にかけた。固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮおよび水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色粉末（８９ｍｇ、収率４２％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，４４．１９、Ｈ，４．２８、Ｎ，１９．８２。実測値：Ｃ，４４．３１、Ｈ，４．３５、Ｎ，１９．９８。
Figure 2010500336
方法Ｅ
（実施例Ｅ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−Ｎ，５−ジイソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｅ−１）
Figure 2010500336
 ２−メチルプロパン−１−アミン（０．８９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした、０℃に冷却した溶液に、２Ｍのトルエン中トリメチルアルミニウム（０．３１６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を、１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ａ−４ｚ、０．０８６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の入ったテトラヒドロフラン（１ｍＬ）にゆっくりと加え、混合物を６５℃で１８時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨおよび１Ｎ塩酸で失活させ、次いである程度濃縮した。残渣を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノールおよびメタノール中３Ｎ塩酸塩に溶解させ、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、トルエンに懸濁させ、濃縮乾燥して、表題化合物Ｅ−１の塩酸塩（０．０８１ｇ、８６％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３Ｓ−０．３ＨＣｌ−０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．２９、Ｈ，６．１７、Ｎ，１６．５６。実測値：Ｃ，４８．１９、Ｈ，６．０８、Ｎ，１６．３０。
実施例Ｅ−１ａおよびＥ−１ｂは、適切な出発材料から、実施例Ｅ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｆ
（実施例Ｆ−１）
４−（５−ベンジル−３−｛［２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｆ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：酢酸２−エトキシ−２−イミノエチル塩酸塩（ｆ−２）
Figure 2010500336
 酢酸シアノメチル（ｆ−１、１４．８６ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ｗａｇｅｎｋｎｅｃｈｔ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９７２年、第２巻、２１５〜２１９頁）および無水エタノール（６．９１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（６９ｍＬ）溶液に、ＨＣｌガスを導入し、０℃で１５分間バブルした。白色固体が沈殿した後、反応混合物を０℃で３０分間継続的に攪拌した。エーテル（７０ｍｌ）を加えて、塩を懸濁させた。濾過し、収集すると、白色固体が得られた。これを減圧下にて室温で乾燥させて、酢酸２−エトキシ−２−イミノエチル塩酸塩を白色固体（２３．６ｇ、８６％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）
ステップ２：酢酸｛１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル（ｆ−３）
Figure 2010500336
 手順１：温度計および滴下漏斗を備え付けた５００ｍＬ容３つ口フラスコに、酢酸２−エトキシ−２−イミノエチル塩酸塩（ｆ−２、２０．０ｇ、０．１１０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、アルゴン流中で激しく攪拌しながらトリエチルアミン（３０．３ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下した。混合物を同温度で３０分間攪拌し、次いで塩化フェニルアセチル（１８．５ｇ、０．１２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで３−フルオロ−４−ヒドラジノベンゼン−スルホンアミド（２０．５ｇ、０．１ｍｏｌ、Ｐａｌ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、第４６巻、３９７５〜３９８４頁）を少量ずつ加えた。冷却浴を取り外した。反応混合物を室温に加熱し、１時間還流させ、ロータリーエバポレーターにかけた。残渣を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。酢酸（５０ｍＬ）を加え、溶液をＴＬＣでモニターしながら２時間還流させた。反応塊をロータリーエバポレーターにかけて乾燥させた。残渣を水で希釈し、生成物をクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥させ、蒸発にかけた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール（１００：０→８０：２０）によって精製して、表題化合物ｆ−３（２７．６ｇ、６８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
手順２：酢酸２−エトキシ−２−イミノエチル塩酸塩（ｆ−２）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、窒素中にて０℃でトリエチルアミン（３．５３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物に塩化フェニルアセチル（１．４６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。３−フルオロ−４−ヒドラジノベンゼン−スルホンアミド（２．２５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に加え、混合物を６０℃で６時間加熱し、冷ました。溶媒を蒸発にかけ、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）に溶解させた。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整し、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の硬い泡沫の表題生成物（２．７６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．２。
ステップ３：４−［５−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｆ−４）
Figure 2010500336
 酢酸｛１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル（ｆ−３、１３．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）とメタノール（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９．４ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を（ＴＬＣでモニターしながら）室温で１時間攪拌した。反応塊を体積が２分の１になるまで蒸発にかけ、室温に冷却した。生成した沈殿を濾過によって分離し、エーテルで洗浄し、水に溶解させた。溶液をクエン酸で酸性化した。生成した沈殿を濾過によって分離し、フィルター上にて水で数回洗浄し、ロータリーエバポレーターで真空乾燥して、表題化合物（８．１ｇ、６５％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。
ステップ４：４−［５−ベンジル−３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼン−スルホンアミド（ｆ−５）
Figure 2010500336
 フラスコに入った４−［５−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミドｆ−４（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、窒素中で塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。塩化チオニルを蒸発させ、残渣を３回ヘプタン（５ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を黄色の粉末として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１１（ｓ，２Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．１１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｓ，２Ｈ）７．７６〜７．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１
ステップ５：４−（５−ベンジル−３−｛［２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｆ−１）
Figure 2010500336
 ４−［５−ベンジル−３−（クロロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｆ−５、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の入った無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に、２，６−シス−ジメチルモルホリン（２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％トリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した後、表題化合物Ｃ−１（１５０ｍｇ、２ステップで６２％）を白色粉末として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３Ｓ．１．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，５３．２７、Ｈ，５．４９、Ｎ，１４．１２。実測値：Ｃ，５３．３５、Ｈ，５．５６、Ｎ，１４．０８。
実施例ｆ−３ａ〜ｆ−３ｋは、適切な出発材料から、化合物ｆ−３の方法（方法Ｆ、ステップ２）と同様にして調製した。
実施例ｆ−４ａ〜ｆ−４ｐは、適切な出発材料から、実施例ｆ−４の方法と同様にして調製した。
実施例Ｆ−１ａ〜Ｆ−１ｚは、適切な出発材料から、実施例ｆ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｇ
（実施例Ｇ−１）
ステップ１：４−（５−ベンジル−３−ホルミル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｇ−１）
Figure 2010500336
 ２５０ｍＬのフラスコに、アルコールｆ−４（８．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍＬ）を装入した。アルゴン流中にて激しく攪拌しながらＭｎＯ２（０．２２ｍｏｌ、１９．２ｇ）を室温で４時間かけて少量ずつ加えた（ＴＬＣでモニターしながら）。反応混合物をセライトの薄層で濾過し、フィルター上の固体をアセトンで何回も洗浄した。濾液を２８℃の真空中で蒸発にかけて、表題化合物ｇ−１（４．２３ｇ、５３％、ＨＰＬＣおよびＮＭＲによる純度＞９０％）を得た。通常は、それ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：４−（５−ベンジル−３−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼン−スルホンアミド（Ｇ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、実施例ＰＰ−１、ステップ５に記載のものと同様の手順で生成した。４−（５−ベンジル−３−ホルミル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミドｇ−１およびＮ−メチル−２−フェニルエタンアミンから、表題化合物を８３％の収率で得た。
実施例Ｇ−１ａ〜Ｇ−１ｋは、適切な出発材料から、実施例Ｇ−１の方法と同様にして調製した。ＮＭＲおよびＭＳは表中に示す。
Figure 2010500336
方法Ｈ
（実施例Ｈ−１）
４−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｈ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：Ｎ−２−クロロアセトイミド酸エチル（ｈ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、Ｂａｙａｒｄ，Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８８年、第２９巻、３７９９〜３８０２頁の手順に従って生成した。激しく攪拌したアセトイミド酸エチル塩酸塩（１０．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２中スラリーに、−３５℃でトリエチルアミン（２４．８ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化クロロアセチル（６．４４ｍＬ、８０．９ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。冷却浴を取り外した。混合物を３０分間攪拌し、石油エーテル（２００ｍＬ）を一度に加えた。混合物を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を再度石油エーテルに溶解させた。不溶性の材料を濾過によって除去し、溶液を濃縮した。得られる黄色の油状物は、通常はそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ２：４−［５−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｈ−２）
Figure 2010500336
 ２−クロロ−Ｎ−［（１Ｅ）−２−メトキシ−１−メチルエチリデン］アセトアミド（ｈ−１、２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および４−ヒドラジノベンゼン−１−スルホンアミドＨＣｌ塩（３６１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、次いでトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去した。残渣を１０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３およびブラインで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られる黄色の油状物を２ｍＬのメタノールに溶かし、終夜放置した。黄色の沈殿を少量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を黄色の粉末（３０５ｍｇ、収率５５％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８７．１
ステップ３：４−（５−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］メチル｝−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｈ−１）
Figure 2010500336
 ４−［５−（クロロメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｈ−２、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に懸濁させ、４−フルオロベンジルアミン（０．２４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、すばやく攪拌しながら１：１のエーテル／ヘキサン２０ｍＬで希釈した。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色粉末（１９０ｍｇ、収率６９％）として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５４．３９、Ｈ，４．８３、Ｎ，１８．６５。実測値：Ｃ，５４．３５、Ｈ，４．８７、Ｎ，１８．５６。
実施例Ｈ−１ａ〜Ｈ−１ｘは、適切な出発材料から、実施例Ｈ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｉ
（実施例Ｉ−１）
１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：エチル−２−アミノ［（フェニルアセチル）ヒドラゾノ］酢酸（ｉ−２）
Figure 2010500336
 Ｃａｔａｒｚｉ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第３８巻、２１９６〜２２０１頁に記載のものと同様の経路を適合させて、２−フェニル−アセトヒドラジド（ｉ−１、６．９２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、Ｐｒａｔａ，Ｊ．Ｖ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｎｓ．第１巻、２００２年、５１３〜５２８頁）およびエトキシ（イミノ）酢酸エチル（６．６９ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、ＭｃＫｉｌｌｏｐ，Ａ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７年、第３巻、３０１〜３０４頁）の入ったＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を、窒素中にて周囲温度で終夜攪拌した。得られる懸濁液を濾過した。白色固体をＥｔＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｉ−２（９．０ｇ、収率７８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）異性体混合物３．５１（ｓ，０．５６Ｈ，多い方の異性体）３．８７（ｓ，０．４４Ｈ，少ない方の異性体）６．４４（ｓ，０．８８Ｈ，少ない方の異性体）６．５３（ｓ，１．１２Ｈ，多い方の異性体）９．９３（ｓ，１．１２Ｈ，多い方の異性体）９．９８（ｓ，０．８８Ｈ，少ない方の異性体）
ステップ２：５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ｉ−３）
Figure 2010500336
 Ｃａｔａｒｚｉ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８巻、１９９５年、２１９６〜２２０１頁に記載のものと同様の手順を適合させて、未希釈の２−アミノ［（フェニルアセチル）ヒドラゾノ］酢酸メチル（ｉ−２、６．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の入ったフラスコを、予熱した油浴に２００℃で１５分間浸した。融解物を冷まし、得られる固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、次いで溶媒を蒸発させた。得られる白色固体をエーテル（６０ｍＬ）に懸濁させ、１０分間攪拌し、濾別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｉ−３（３．１ｍｇ、収率４９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）４．１４（ｓ，２Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２３〜７．３８（ｍ，５Ｈ）１４．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３２
ステップ３：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ｉ−４）
Figure 2010500336
 ５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ｉ−３、１．１６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（１．７３ｇ、９．００ｍｍｏｌ、Ａｄａｍｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第７１巻、１９４９年、３８７〜３８９頁）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（８４２ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置に入れて１２０℃で９０分間加熱した。ＴＬＣによって出発材料の一部が残っていることが示された。溶液をマイクロ波装置に入れて１２０℃でさらに９０分間加熱し、冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、デカントした。粘着性の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間すばやく攪拌し、濾過した。黄色の固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｉ−４（８６０ｍｇ、収率４４％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。位置化学は、ピラゾール実施例ｍｍ−１について述べる同様の実験から想定した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５２．７０、Ｈ，４．４２、Ｎ，１８．０８。実測値：Ｃ，５２．５７、Ｈ，４．４５、Ｎ，１８．００。
ステップ４：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（ｉ−５）
Figure 2010500336
 １−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（ｉ−４、８６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの濃塩酸および２０ｍＬの水に懸濁させた懸濁液を１時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を、水中アセトニトリルを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物ｉ−５を白色固体（７１０ｍｇ、収率８９％）として得た。通常は、酸ｉ−５をそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｏ４Ｓ．０．６ＨＣｌの計算値：Ｃ，４７．２６、Ｈ，３．６０、Ｎ，１８．３７。実測値：Ｃ，４７．４１、Ｈ，３．６９、Ｎ，１８．４８。
ステップ５：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、実施例Ａ−１、ステップ５について述べたのと同じようにして得た。１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（ｉ−５、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルフェニルエチルアミン（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、表題化合物Ｅ−１が白色粉末（２３４ｍｇ、収率８８％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ．０．２ＴＦＡの計算値：Ｃ，５８．６９、Ｈ，４．８８、Ｎ，１６．８３。実測値：Ｃ，５８．９９、Ｈ，５．０３、Ｎ，１６．７７。
実施例Ｉ−１ａは、適切な出発材料から、実施例Ｉ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｊ
（実施例Ｊ−１）
５−（アミノスルホニル）−２−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｊ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：５−（アミノスルホニル）−２−ヒドラジノ安息香酸（ｊ−１）
Figure 2010500336
 ５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（ｋｋ−２、１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌し、懸濁液が溶液になった。溶媒を蒸発させ、残渣を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３に酸性化した。得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。表題化合物（９．５５ｇ、９０％）が黄色の粉末として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｓ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２：５−（アミノスルホニル）−２−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ｊ−２）
Figure 2010500336
 表題化合物は、反応温度を６０℃としたことを除き、実施例Ｈ−１、ステップ２に記載したのと同様にして生成した。５−（アミノスルホニル）−２−ヒドラジノ安息香酸（ｊ−１、２．８０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１Ｅ）−２−メトキシ−１−メチルエチリデン］−２−フェニルアセトアミド（２．７３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、化合物ｈ−１の手順に従って生成）から、表題化合物が黄色の固体（３．８ｇ、収率８４％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５４．８３、Ｈ，４．３３、Ｎ，１５．０４。実測値：Ｃ，５４．５９、Ｈ，４．３２、Ｎ，１４．９３。
ステップ２：５−（アミノスルホニル）−２−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミド（Ｊ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、実施例Ａ１、ステップ５に記載したのと同様にして生成した。５−（アミノスルホニル）−２−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ｊ−２、２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（０．０７６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から、表題化合物が黄色の粉末（２０１ｍｇ、収率６５％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ．３．０ＨＣｌ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４４、Ｈ，４．８１、Ｎ，１３．８２。実測値：Ｃ，４５．３１、Ｈ，４．６５、Ｎ，１３．６１。
Figure 2010500336
方法Ｋ
（実施例Ｋ−１）
４−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｋ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：４−ヒドラジノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ｋ−１）
Figure 2010500336
 ５−（アミノスルホニル）−２−ヒドラジノ安息香酸（ｊ−１、２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン中にて０℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍを３４．６ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。加えた後、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで温度を室温に上昇させた。２日間攪拌した後、混合物に０℃で慎重にＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加え、室温で３時間、次いで６０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去した。白色固体を真空中で乾燥させて、表題化合物（１．６９ｇ、収率９０％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：４−（５−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｋ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、化合物ｈ−２について述べたのと同様にして生成した。４−ヒドラジノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミドｊ−１（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１Ｅ）−２−メトキシ−１−メチルエチリデン］−２−フェニルアセトアミド（１．０４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、化合物ｈ−１の手順に従って生成）から、表題化合物が白色固体（１．０５ｇ、収率６４％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ．１．０ＨＣｌ．０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．８９、Ｈ，５．０７、Ｎ，１３．６９。実測値：Ｃ，４９．８３、Ｈ，４．９８、Ｎ，１３．４６。
Figure 2010500336
方法Ｌ
（実施例Ｌ−１）
４−（５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｌ−１）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（ａ−５ｃ、０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のフェニルエーテル溶液を１４０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノールおよびメタノール中３Ｎ塩酸塩に溶解させ、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、トルエンに懸濁させ、濃縮乾燥して、表題化合物の塩酸塩（０．０２１ｇ、１１％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２Ｓ−１．１ＨＣｌ−１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．１４、Ｈ，４．１６、Ｎ，１４．３５。実測値：Ｃ，４６．２８、Ｈ，３．８１、Ｎ，１４．０１。
Figure 2010500336
方法Ｍ
（実施例Ｍ−１）
３−フルオロ−４−（５−（３−メチルベンジル）−３−｛［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｍ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：３−フルオロ−４−（５−（３−メチルベンジル）−３−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｍ−１）
Figure 2010500336
 ４−［３−（クロロメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミドｆ−５ａ（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、化合物ｆ−５について方法Ｆに記載したのと同様にして生成）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、無水炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾燥し、化合物を褐色の油状物（１００ｍｇ）として得、さらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２．２０
ステップ２：３−フルオロ−４−（５−（３−メチルベンジル）−３−｛［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｍ−１）
Figure 2010500336
 ３−フルオロ−４−（５−（３−メチルベンジル）−３−｛［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｍ−１、０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、３５％のホルムアルデヒド水溶液（５４μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物を酢酸で中性にし、濃縮乾燥した。分取ＨＰＬＣで精製すると、表題化合物が白色固体（１４ｍｇ、１３％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ．１．１ＨＣｌ．１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．２４、Ｈ，４．８６、Ｎ，１２．８４。実測値：Ｃ，４６．４５、Ｈ，４．８１、Ｎ，１２．５０。
実施例Ｍ−１ａは、適切な出発材料から、実施例Ｍ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法Ｎ
（実施例Ｎ−１）
３−フルオロ−４−［５−（３−メチルベンジル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｎ−１）
Figure 2010500336
 ４−［３−（クロロメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｆ−５ａ、０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３１ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール：トルエン（３ｍＬ、１：２）溶液に、ピリジン−２−イルボロン酸（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、２．５Ｍの炭酸セシウム水溶液（０．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で４８時間攪拌した。未精製の反応混合物を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％の酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の酢酸塩２６ｍｇ（７％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓ−１．７ＡｃＯＨ−２．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．６７、Ｈ，５．４３、Ｎ，１２．０９。実測値：Ｃ，５２．３９、Ｈ，４．８８、Ｎ，１２．３５。
Figure 2010500336
方法Ｏ
（実施例Ｏ−１）
３−フルオロ−４−［５−（３−メチルベンジル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｏ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｏ−１）
Figure 2010500336
 ｆ−４ｊ（１．０８４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３２９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水でさらに洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．６８ｇ、７７％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値＋［Ｍ＋Ｈ＋］：４３２．１５００、実測値：４３２．１４９９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．３９（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０〜７．８７（ｍ，３Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−｛５−（３−メチルベンジル）−３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ｏ−２）
Figure 2010500336
 Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｏ−１、０．４７７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１．４４２ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。追加の０．９１７ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣（０．２１２ｇ）をそれ自体として次のステップに使用した。
塩化トリフェニル（２−ピリジルメチル）−ホスホニウム塩酸塩（０．３１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液を、窒素中で−４０℃に冷却した。この懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍを１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０分間かけて５℃に温めた。この混合物に、未精製のＮ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−［３−ホルミル−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．２１２ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を−７０℃で５分間かけて滴下した。反応混合物を周囲温度に温め、終夜攪拌した。粗製材料を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％の酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、９４ｍｇ（３８％）の表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）４．１３（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８〜７．８９（ｍ，３Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．５８〜８．６６（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値＋［Ｍ＋Ｈ＋］：５０５．１８１７、実測値：５０５．１８１５。
ステップ３：３−フルオロ−４−［５−（３−メチルベンジル）−３−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｏ−１）
Figure 2010500336
 Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−｛５−（３−メチルベンジル）−３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ｏ−２、０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）のメタノール（１．２５ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気中にて周囲温度で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンに希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣（０．０７７ｇ）をそれ自体として次のステップに使用した。
残渣（０．０７７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）に溶かした溶液を、４５℃で３時間、次いで６０℃で１８時間攪拌した。未精製の反応混合物を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％の酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の酢酸塩７ｍｇ（１０％）を得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］実測値：４５２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）２．２４（ｓ，３Ｈ）３．１５〜３．３２（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｓ，２Ｈ）６．７２〜６．７７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０〜７．８５（ｍ，３Ｈ）８．４６〜８．５１（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2010500336
方法Ｐ
（実施例Ｐ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸イソプロピル（Ｐ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、Ｋｕｄｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９９年、第４７巻、８５７〜８６８頁に記載の手順に従って生成した。１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（ａ−５）およびプロパン−２−オールから、表題化合物が白色固体として収率５６％で得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ−０．０４ヘキサンの計算値：Ｃ，５７．２１、Ｈ，５．１３、Ｎ，１３．８７。実測値：Ｃ，５７．２１、Ｈ，５．１３、Ｎ，１３．８７。
Figure 2010500336
方法Ｑ
（実施例Ｑ−１）
２，３−ジフルオロ−４−［３−メチル−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｑ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：２，３，４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（ｑ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、化合物ｋｋ−２について述べたのと同様にして、白色固体（７４％収率）として生成した。元素分析：Ｃ６Ｈ４Ｆ３ＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ，３４．１３、Ｈ，１．９１、Ｎ，６．６３。実測値：Ｃ，３３．８１、Ｈ，２．００、Ｎ，６．８５。Ｃ６Ｈ４Ｆ３ＮＯ２ＳのＨＲＭＳ計算値Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ＋］：２３３．９８０７、実測値：２３３．９８０６。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６３〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ステップ２：２，３−ジフルオロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミド（ｑ−２）
Figure 2010500336
 表題化合物は、化合物ｊ−１について述べたのと同様にして、黄色の固体（収率２６％）として生成した。Ｃ６Ｈ８Ｆ２Ｎ３Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値＋［Ｍ＋Ｈ＋］：２２４．０３００、実測値：２２４．０３００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ４．１４（ｓ．，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ．，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
位置化学は、示した構造と最も一致したデータによって確認した。２Ｄ ＣＯＳＹ １Ｈ ＮＭＲ、１Ｈおよび１３Ｃの割当を相関させるＨＭＱＲ、および１３Ｃ ＮＭＲシフトは、計算値と一致した（ＡＣＤ Ｌａｂｓ ｓｏｆｔｗａｒｅ ＣＮＭＲ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｍｏｄｕｌｅ、バージョン８．０）。
Figure 2010500336
 ステップ３：２，３−ジフルオロ−４−［３−メチル−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｑ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物は、実施例ｆ−３について述べたものと同様にして、白色固体（収率２％）として生成した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］：３７９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）ｄｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１６．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．７３（ｍ，１Ｈ）７．９５〜８．０３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2010500336
方法ＡＡ
（実施例ＡＡ−１）
４−［５−（４−ブチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＡＡ−１）
Figure 2010500336
 ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％を０．４８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、４−ブチルアセトフェノン（０．２７６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、トリフルオロ酢酸エチル（０．３５８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６４℃で１８時間攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて濃縮乾燥した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７７℃で１８時間攪拌し、次いである程度濃縮した。残渣を、１０〜４０％の勾配のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５１７ｇ、８１％）を得た。位置選択性は、Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４０巻、１９９７年、１３４７〜１３６５頁から類推して想定した。１Ｈ ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５６．７３、Ｈ，４．７６、Ｎ，９．９２。実測値：Ｃ，５６．８２、Ｈ，４．８１、Ｎ，９．８２。
実施例ＡＡ−１ａ〜ＡＡ−１ｇは、適切な出発材料から、実施例ＡＡ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＢＢ
（実施例ＢＢ−１）
４−（３−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＢＢ−１）
Figure 2010500336
 １−アセチル−シクロヘキセン（０．２８９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１８時間攪拌し、次いである程度濃縮した。残渣を、２５〜６０％のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２９３ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５７．３１、Ｈ，６．５３、Ｎ，１４．３２。実測値：Ｃ，５７．４２、Ｈ，６．４８、Ｎ，１３．９８。
Figure 2010500336
方法ＣＣ
（実施例ＣＣ−１およびＣＣ−１ａ）
４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＣＣ−１）および４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｃｃ−１ａ）
Figure 2010500336
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素中にて周囲温度で未希釈のシクロヘキサノン（１．０３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、２０ｍＬのエタノールで希釈した。４−スルホンアミドフェニルヒドラジン（１．６７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をある程度濃縮した。残渣を、１０〜７５％のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物ＣＣ−１（１．６１４ｇ、５８％）およびＣＣ−１ａ（１４６ｍｇ、５．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは表中に示す。元素分析：ＣＣ−１、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ−０．２ＴＦＡ−０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３０、Ｈ，５．１４、Ｎ，１３．９２。実測値：Ｃ，５３．５７、Ｈ，５．３９、Ｎ，１３．５９。ＣＣ−１ａ、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ−０．３ＴＦＡ−０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．３９、Ｈ，５．１９、Ｎ，１２．９６。実測値：Ｃ，５０．６１、Ｈ，５．２１、Ｎ，１２．５４。
Figure 2010500336
方法ＤＤ
（実施例ＤＤ−１）
４−（３−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゼン−スルホンアミド（ＤＤ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：４−アセチル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ｄｄ−１）
Figure 2010500336
 Ｕｒｂａｎ，Ｆ．ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．、２００１年、第５巻、５７５〜５８０頁の３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−４−プロピオニル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンへの経路と同様に生成した。
ステップ２：４−［６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｄｄ−２）
Figure 2010500336
 ４−アセチル−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンｄｄ−１（０．５ｍｍｏｌ）の入ったエタノール（２ｍＬ）に、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（０．１２２ｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をある程度濃縮した。残渣を、５０〜１００％の勾配のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、未精製の表題化合物ｄｄ−２を０．１６２ｇ得た。この材料をそれ自体として次のステップに使用した。
ステップ３：４−（３−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンゼン−スルホンアミド（ＤＤ−１）
Figure 2010500336
 ４−［６−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｄｄ−２、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．０３ｍＬ）に溶かした溶液を、７０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を水に希釈し、濃縮乾燥した。残渣を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノールおよびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥して、表題化合物の塩酸塩（０．０４３ｇ、６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲは表中に示す。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ−１．０ＨＣｌ−３．０Ｈ２Ｏ−０．４ジオキサンの計算値：Ｃ，３７．０７、Ｈ，５．１６、Ｎ，１１．８４。実測値：Ｃ，３６．６８、Ｈ，４．９４、Ｎ，１１．５２。
Figure 2010500336
方法ＥＥ
（実施例ＥＥ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＥＥ−１）
Figure 2010500336
 リチウムヘキサメチルジシラミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍを４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に、４−フルオロ−アセトフェノン（０．２４２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、シュウ酸ジメチル（０．３５４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて濃縮乾燥した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた。４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３３５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７７℃で１８時間攪拌し、次いである程度濃縮した。残渣を、２０〜７５％のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ｑ−１（０．４５４ｇ、７８％）を得た。位置選択性は、Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４０巻、１９９７年、１３４７〜１３６５頁から類推して想定した。１Ｈ ＮＭＲは表中に示す。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５５．５２、Ｈ，４．１４、Ｎ，１０．７９。実測値：Ｃ，５５．２３、Ｈ，４．１８、Ｎ，１０．６８。
実施例ＥＥ−１ａ〜ＥＥ−１ｇは、適切な出発材料から、実施例ＥＥ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＦＦ
（実施例ＦＦ−１）
３−シアノ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（ＦＦ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−３−シアノ−４−ヒドラジニルベンゼンスルホンアミド（ｆｆ−１）
Figure 2010500336
 塩化４−フルオロ−３−シアノベンゼンスルホニル（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした、５℃に冷却した溶液に、ｔ−ブチルアミン（２．６３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を５℃から周囲温度で１８時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。ヒドラジン（１．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。追加のヒドラジン（０．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水に溶解させた。水層を２０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて希０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を、４０〜１００％のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．３６ｇ、３９％）を得た。元素分析：Ｃ１１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，４９．２４、Ｈ，６．０１、Ｎ，２０．８８。実測値：Ｃ，４９．１１、Ｈ，５．９４、Ｎ，２０．６１。ＬＲＭＳ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ０．９３〜０．９９（ｍ，９Ｈ）、５．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．７２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｆｆ−２）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＥＥ−１）を調製する手順を使用して、ｆｆ−１と、実施例ｋｋ−１の手順と同様にして一時的に調製した未精製の２−トリフルオロアセチル−シクロヘキサノンとから、表題化合物（ｆｆ−２）を調製した。３種の生成物、すなわち実施例ＥＥ−１ｂ、ＥＥ−１ｃ、ＥＥ−１ｄをもたらした実験からの類推（スペクトルの類似性）による位置異性体の割当。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．１
ステップ３：３−シアノ−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＦＦ−１）
Figure 2010500336
 Ｎ−ｔ−ブチル−３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）ベンゼン−スルホンアミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、５０℃で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、メタノールおよびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、周囲温度で１０分間攪拌し、濃縮して、固体（０．０７５ｇ、９２％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ−０．２ＨＣｌの計算値：Ｃ，４７．７１、Ｈ，３．５２、Ｎ，１４．８４。実測値：Ｃ，４７．９６、Ｈ，３．６８、Ｎ，１４．４４。
実施例ＦＦ−１ａは、実施例ＦＦ−１の方法と同様にして適切な出発材料から調製した。
Figure 2010500336
方法ＧＧ
（実施例ＧＧ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルＧＧ−１
Figure 2010500336
 ４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（３．５０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４．８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）溶液を、１１０℃で３日間加熱した。反応混合物を、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、および酢酸エチルに希釈した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣を、２５〜７５％のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体（０．７９ｇ、１１％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。
位置化学は、ＲＯＥＳＹ １Ｈ ＮＭＲ実験で確認したが、これによって以下の構造上に示すようなＣ５’メチルとＣ３，５芳香族水素の関係が示された。
Figure 2010500336
 元素分析：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５０．４７、Ｈ，４．８９、Ｎ，１３．５８。実測値：Ｃ，５０．５９、Ｈ，４．８９、Ｎ，１３．６７。
実施例ＧＧ−１ａ〜ＧＧ−１ｅは、適切な出発材料から、実施例ＧＧ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＨＨ
（実施例ＨＨ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＨＨ−１）
Figure 2010500336
 メチルアミン（テトラヒドロフラン中２ＭをｘｍＬ）をＴＨＦに溶かした０℃の冷溶液に、トリメチルアルミニウム（？中ｙＭをｘｍＬ）をゆっくりと加えた。０℃で５分経過後、混合物を周囲温度に温め、次いで１時間攪拌した。１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｇｇ−１、０．０９９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の入ったテトラヒドロフラン（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を６５℃で２時間攪拌し、冷まし、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍＬ）および水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノール／ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、周囲温度で５分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥して、表題化合物（０．０８４ｇ、４６％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓ−０．３ＨＣｌの計算値：Ｃ，４７．０３、Ｈ，４．７３、Ｎ，１８．１５。実測値：Ｃ，４７．２１、Ｈ，４．７２、Ｎ，１８．５３。
実施例ＨＨ−１ａ〜ＨＨ−１ｄは、適切な出発材料から、実施例ＨＨ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＩＩ
（実施例ＩＩ−１）
４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＩＩ−１）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＨＨ−１ａ、０．０８８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例ＨＨ−１の手順に従って生成）のテトラヒドロフラン溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍを０．７７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１８時間経過後、反応混合物を水および２ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液にゆっくりと加えた。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、残渣を、水中アセトニトリル（５〜９５％、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノールおよびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥して、表題化合物の塩酸塩（０．０２４ｇ、２２％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ−２．０ＨＣｌ−０．２ジオキサンの計算値：Ｃ，４３．１４、Ｈ，５．６４、Ｎ，１４．３０。実測値：Ｃ，４３．０６、Ｈ，５．６６、Ｎ，１４．５６。
実施例ＩＩ−１ａ〜ＩＩ−１ｃは、適切な出発材料から、実施例ＩＩ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＪＪ
（実施例ＪＪ−１）
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルＪＪ−１
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルＧＧ−１（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした、０℃に冷却した溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中臭素（０．０１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで１ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。有機層を濃縮し、残渣を、０〜１０％のジクロロメタン中メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８８ｇ、９４％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，４０．２２、Ｈ，３．６３、Ｎ，１０．８２。実測値：Ｃ，４０．１９、Ｈ，３．８３、Ｎ，１０．５１。
Figure 2010500336
方法ＫＫ
（実施例ＫＫ−１）
３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼン−スルホンアミド（ＫＫ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（ｋｋ−１）
Figure 2010500336
 ０℃のリチウムヘキサメチルジシラミド（テトラヒドロフラン中１Ｍを７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（３．３７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、２，２，２−トリフルオロ酢酸４−ニトロフェニル（１１．４６ｍＬ、４８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間経過後、ヒドラジン（４．７６ｇ、９７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で１８時間経過後、周囲温度に冷まし、次いで３８％濃ＨＣｌ水溶液（３２．５ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間かけて６５℃に温め、真空中で濃縮し、５〜２５％の勾配のヘキサン中酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．２７ｇ、２１％）を得た。ＨＲＭＳ：１９１．０７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．６４〜１．７８（ｍ，４Ｈ）２．４８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）１３．０９（ｓ，１Ｈ）
ステップ２：５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（ｋｋ−２）
Figure 2010500336
 ２−フルオロ安息香酸（３２０ｇ、２．２８ｍｏｌ）を、周囲温度でクロロスルホン酸（７５０ｍＬ）に少量ずつ加えた。得られる混合物を周囲温度で０．５時間攪拌し、次いで１３０〜１４０℃で終夜加熱した。混合物を周囲温度に冷まし、砕いた氷上にゆっくりと注いだ。混合物を０．５時間攪拌し、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄して、灰色の固体を得、これを５８％水酸化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）に０℃で少量ずつ加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して体積を小さくし、次いで０℃で激しく攪拌しながらｐＨ＝５になるまでＨ２ＳＯ４水溶液で慎重に希釈した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、５０℃の真空中で乾燥させて、５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（ｋｋ−２、２９３ｇ、５８．７％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ：２４１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４９〜７．５８（ｍ，３Ｈ）８．０２〜８．０８（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ステップ３：４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ｋｋ−３）
Figure 2010500336
 ５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（０．５０４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした、０℃に冷却した溶液に、モルホリン（０．４０１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で５分間攪拌した後、反応液を周囲温度に温め、終夜攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合物をある程度濃縮し、周囲温度でもう３時間攪拌した。次いで、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。水層を塩化メチレンでさらに抽出し、有機抽出物を合わせて真空中で濃縮した。未精製の４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゼンスルホンアミドｋｋ−３を、それ以上精製せずにそれ自体として使用した。
ステップ４：３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（ＫＫ−１）
Figure 2010500336
 ３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（ＫＫ−１）は、未精製の４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ｋｋ−３）と３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（ｋｋ−１）とから、実施例ＧＧ−１に記載したのと同様の手順を使用して調製した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ−２Ｈ２Ｏ−０．５ＨＣｌ−０．２トルエンの計算値：Ｃ，４５．９７、Ｈ，５．１３、Ｎ，１０．５８。実測値：Ｃ，４５．８４、Ｈ，４．８７、Ｎ，１０．１７。
実施例ＫＫ−１ａ〜ＫＫ−１Ｕは、適切な出発材料から、実施例ＫＫ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＬＬ
（実施例ＬＬ−１）
３−［（エチルアミノ）メチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼン−スルホンアミド（ＬＬ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ｌｌ−１）
Figure 2010500336
 ５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（ｋｋ−２）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（ＴＨＦ中２Ｍを４．５６ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）ゆっくりと加えると、泡立ちを伴った。２７℃で４時間攪拌した後、混合物を６５℃に温め、次いで周囲温度に冷まし、追加のボラン−ジメチルスルフィドを加えた。出発材料が消費されるまで混合物を周囲温度で攪拌した。メタノールを加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、未精製の４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ｌｌ−１、１．１５ｇ、１００％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−：２０３．９
ステップ２：３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｌｌ−２）
Figure 2010500336
 ３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、未精製の４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ｌｌ−１）と３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（ｋｋ−１）とから、実施例ＧＧ−１に記載の手順を使用して調製した。位置化学は、実施例ＦＦ−１、ＥＥ−１ｂ、ｃ、ｄ、および文献の化合物の同様のスペクトルデータから想定した（Ｂｅｒｔｅｎｓｈａｗ，Ｓ．Ｒ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６年、第６巻、２８２７〜２８３０頁を参照されたい）。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ−０．０５トルエンの計算値：Ｃ，４８．５２、Ｈ，４．３５、Ｎ，１１．０６。実測値：Ｃ，４８．６２、Ｈ，４．５８、Ｎ，１０．７３。
ステップ３：３−［（エチルアミノ）メチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（ＬＬ−１）
Figure 2010500336
 ３−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ベンゼン−スルホンアミド（ｌｌ−２、０．１２６ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、４０℃で３０分間攪拌し、次いで濃縮乾燥した。エチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍを５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間攪拌し、濃縮し、水中アセトニトリル（５〜９５％の勾配、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られる材料をメタノール／ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、周囲温度で５分間攪拌し、濃縮乾燥して、表題化合物ＬＬ−１の塩酸塩（０．０１２ｇ、８％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２ＳのＨＲＭＳ計算値＋［Ｍ＋Ｈ＋］：４０３．１４１０、実測値：４０３．１４０８。
実施例ｌｌ−２ａは、適切な出発材料から、実施例ｌｌ−２の方法と同様にして調製した。
実施例ＬＬ−１ａは、適切な出発材料から、実施例ＬＬ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＭＭ
（実施例ＭＭ−１）
１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＭＭ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｍｍ−１）
Figure 2010500336
 ３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶かした溶液に、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（６２３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、Ａｄａｍｓ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４９年、第７１巻、３８７〜３９０頁）を加えた後、カリウムｔ−ブトキシド（４００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置に入れて１００℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって、出発材料の３分の１が消費されたことが示された。混合物を１００℃でもう１時間加熱し、すばやく攪拌しながら水（５０ｍＬ）で希釈した。得られる懸濁液を濾過した。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｍｍ−１（０．７５ｇ、収率７５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。
位置化学は、２Ｄ ＮＯＥＳＹ １Ｈ ＮＭＲ実験で確認したが、これによって、以下の構造上に示す関係が示された。
Figure 2010500336
 元素分析：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，４６．４４、Ｈ，４．５５、Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，４６．４８、Ｈ，４．５６、Ｎ，１７．９６。
ステップ２：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ｍｍ−２）
Figure 2010500336
 １−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｍｍ−１、２．５１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、４Ｎ ＮａＯＨ（６．１ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間経過後、混合物を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ４とした。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｍｍ−２（２．１ｇ、収率９２％）を得、これを通常はそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，４２．５５、Ｈ，３．５７、Ｎ，１９．８５。実測値：Ｃ，４２．６４、Ｈ，３．６７、Ｎ，１９．６８。
ステップ３：塩化１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（ｍｍ−３）
Figure 2010500336
 アルゴン中の１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ｍｍ−２、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えた後、無水ＤＭＦを２滴加えた。懸濁液を７０℃で５時間加熱した。得られる溶液を蒸発乾燥し、トルエンと共沸させて、表題化合物ｍｍ−３（５３３ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
ステップ４：１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＭＭ−１）
Figure 2010500336
 塩化１−［５−（アミノスルホニル）ピリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（ｍｍ−３、１７７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍを１．０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、水中アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物ＭＭ−１（１２３ｍｇ、収率７１％）を白色の綿毛状粉末として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ．０．２Ｈ２Ｏ．０．１ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．４５、Ｈ，４．３８、Ｎ，２２．５７。実測値：Ｃ，４３．４２、Ｈ，４．６９、Ｎ，２２．３３。
実施例ＭＭ−１ａ〜ＭＭ−１ｄは、適切な出発材料から、実施例ＭＭ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＮＮ
（実施例ＮＮ−１）
６−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（ＮＮ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：６−［５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（ｎｎ−１）
Figure 2010500336
 ４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（３８９μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の入った９８％のＨＯＡｃ（１．２ｍＬ）に、６−ヒドラジノピリジン−３−スルホンアミド（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間加熱した。懸濁液が透明な溶液になり、これを冷ました。混合物を水で希釈し、濾過した。白色固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物ｎｎ−１（２４５ｍｇ、収率５５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）６．０４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３０５．９０［Ｍ−Ｈ＋］
ステップ２：６−［５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（ＮＮ−１）
Figure 2010500336
 ６−［５−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−スルホンアミドｎｎ−１（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１３８μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波装置に入れて１５０℃で１０分間加熱した。混合物をエチルエステルで抽出し、濃縮した有機層を、水中アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物ＮＮ−１（１０４ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，３７．５０、Ｈ，３．１５、Ｎ，１５．９０。実測値：Ｃ，３７．３３、Ｈ，３．０５、Ｎ，１５．７１。
実施例ＮＮ−１ａ〜ＮＮ−１ｃは、適切な出発材料から、実施例ＮＮ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＯＯ
（実施例ＯＯ−１）
６−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＯＯ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：１−ピリジン−４−イルブタン−１，３−ジオン（ｏｏ−１）
Figure 2010500336
 ＮａＯＭｅ（４．７５ｇ）および無水エーテル（１３０ｍＬ）を含む５００ｍＬ容フラスコに、イソニコチン酸メチル（１０．０ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１２．４ｍｍｏｌ、１６９ｍｍｏｌ）のエーテル（４５ｍＬ）溶液を順次加えた。懸濁液を還流温度で６時間攪拌し、冷却し、濾過した。分離した固体をエーテルで洗浄し、水（４０ｍＬ）に溶解させた。氷酢酸（５．２ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物ｏｏ−１（８．６ｇ、収率６２％）を褐色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：１６４．１０［Ｍ＋Ｈ＋］
ステップ２：６−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（ＯＯ−１）
Figure 2010500336
 １−ピリジン−４−イルブタン−１，３−ジオン２１−１（２４５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の入った１．５ｍＬの酢酸に、６−ヒドラジノピリジン−３−スルホンアミド（２８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間加熱し、冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に塩基性化した。得られる固体を濾過し、水およびヘキサン／エーテル（１：１）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物Ｕ−１（３４９ｍｇ、収率７４％）を淡褐色の固体として得た。位置化学は、文献の化合物と同様のスペクトルデータから想定したが、Ｐｅｎｎｉｎｇ，Ｔ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第４０巻、１３４７〜１３５５頁を参照されたい。ＮＭＲは表中に示す。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１４Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，５３．３２、Ｈ，４．１６、Ｎ，２２．２１。実測値：Ｃ，５３．５５、Ｈ，４．１９、Ｎ，２１．９３。
実施例ＯＯ−１ａ〜ＯＯ−１ｅは、適切な出発材料から、実施例ＯＯ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＰＰ
（実施例ＰＰ−１）
４−［３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＰＰ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｐｐ−１）
Figure 2010500336
 １−（３−メチルフェニル）アセトン（３２．４ｇ、０．２１９ｍｏｌ、Ｇａｒｄｒａｔ，Ｃ．、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．、１９８４年、第９３巻、８９７〜９０２頁）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムメトキシド（１７．７ｇ、０．３２８ｍｏｌ）を−５〜０℃で攪拌しながら加えた。５分後、シュウ酸ジエチル（３２ｇ、０．２１９ｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を３０分間かけて６０℃に加熱し、この温度で３．５時間攪拌し、５℃に冷却した。酢酸（９３ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）、無水エタノール（４００ｍＬ）、および３−フルオロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミド（３８．２ｇ、０．１８６ｍｏｌ、Ｐａｌ，Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第４６巻、３９７５〜３９８４頁）を加えた。混合物をゆっくりと（２時間かけて）６０℃に加熱し、この温度で終夜攪拌し、冷却し、蒸発にかけた。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）と共に攪拌し、生成物をジクロロメタン／メタノールの９：１混合物（３×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／クロロホルム、５：９５）によって精製し、それ以上精製せずに使用した。収率：２１．３ｇ（２７．５％）。ＬＣＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，２Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ｐｐ−２）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｐｐ−１、２１．３ｇ、５１０ｍｍｏｌ）をメタノール（４５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（７．００ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を滴下し、周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出にかけた。水層をｐＨ４〜２．５に酸性化し、生成物をクロロホルム／ＴＨＦの４：１混合物（４×１２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥して、２０．５ｇ（１００％）を得た。ＬＣＭＳ：３９０［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ２．１９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７２〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．８３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３：３−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｐｐ−３）
Figure 2010500336
 ＬｉＢＨ４（３．９ｇ、０．１７８ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。攪拌し、氷で冷却しながら、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（７．６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外した。混合物を周囲温度で４０分間攪拌し、再度冷却した。１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ｐｐ−２）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を慎重に加えて、気体放出を制御した。反応混合物をゆっくりと５５℃に加熱し、この温度で３．５時間攪拌し、冷却した。メタノール（３００ｍＬ）とジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）の混合物を滴下した。激しい気体放出が止んだとき、混合物をゆっくりと５５℃に加熱し、この温度で３時間攪拌し、冷却し、蒸発にかけた。残渣をメタノール（４００ｍＬ）との同時蒸発にかけ、水（５０ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を濾過によって分離し、乾燥させ、ＴＨＦ／ベンゼン／ヘキサンの１：１：１混合物から再結晶化し、それ以上精製せずに使用した。収率：１３．５ｇ（７０．６％）。ＬＣＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０１〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６〜６．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６９〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０９ Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８３ Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：３−フルオロ−４−［３−ホルミル−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｐｐ−４）
Figure 2010500336
 活性ＭｎＯ２（７０ｇ、０．７０ｍｏｌ、８８％）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁させた。３−フルオロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼン−スルホンアミド（ｐｐ−３、１３．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）、およびアセトン（２００ｍＬ）の混合物に溶かした冷却した溶液を、アルゴン中にて冷却氷浴を用いて一度に加えた。反応混合物を０℃で３．５時間攪拌し、セライトで濾過した。分離した固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発にかけて固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。収率：１１ｇ（８２％）。ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ２．１１〜２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、６．７１〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｂｓ，２Ｈ）、７．７４〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、９．８２〜９．８８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：４−［３−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−５−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＰＰ−１）
Figure 2010500336
 アルデヒドｐｐ−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン（１２９ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＡに溶かした溶液およびトリエチルアミン（８６μＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を順次加えた。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）分散液を加えた。反応混合物を周囲温度で８時間攪拌した。過剰の水素化物を水で失活させた後、揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分別した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＣＸ固相抽出カラム（Ｖａｒｉａｎ（商標））にかけて精製した。生成物を含有する画分を濃縮乾燥し、残渣をエタノール中０．５Ｎ ＨＣｌに溶解させた。揮発性物質を除去した後、残渣を水／ＭｅＣＮで希釈し、凍結乾燥して、生成物を白色固体（８９％）として得た。ＮＭＲは表中に示す。ＬＣＭＳ：４６５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例ｐｐ−１２ａ〜ｐｐ−２ｂは、適切な出発材料から、実施例ｐｐ−２の方法と同様にして調製した。
実施例ＰＰ−１ａ〜ＰＰ−１ｂは、適切な出発材料から、実施例ＰＰ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＱＱ
（実施例ＱＱ−１）
４−（５−ベンジル−３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＱＱ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（ｑｑ−１）
Figure 2010500336
 方法ＰＰ、ステップ１に記載のものと同じようにして得た。１−（４−ブロモフェニル）アセトン（１５．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５．７ｇ）、シュウ酸ジメチル（１１．５ｇ）、および３−フルオロ−４−ヒドラジノベンゼンスルホンアミド（１２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ、Ｐａｌ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第４６巻、３９７５〜３９８４頁）から、表題化合物が黄色の固体（１１．３ｇ、収率３４％）として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２：１−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（ｑｑ−２）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−（４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（ｑｑ−１、１３．２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）を５０ｐｓｉで終夜水素化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、表題化合物を白色固体（９．４１ｇ、収率８６％）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１６〜７．２５（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）７．７６〜７．８５（ｍ，３Ｈ）
ステップ３：４−［５−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｑｑ−３）
Figure 2010500336
 １−［４−（アミノスルホニル）−２−フルオロフェニル］−５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（ｑｑ−２、６．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン中でＬＩＡｌＨ４（８００ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に少量ずつ加えた。混合物を６０℃で終夜加熱した。ＨＰＬＣによって約５０％が変換されたことが示されたので、ＬＩＡｌＨ４をもう４７０ｍｇ加えた。混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を慎重に加えて反応を失活させた。混合物をセライトパッチで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をセライトパッチに通し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を蒸発にかけて、白色固体（４．４６ｇ、収率７８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓ．１．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，５１．３２、Ｈ，４．３１、Ｎ，１０．５６。実測値：Ｃ，５１．４８、Ｈ，４．２９、Ｎ，１０．５０。
ステップ４：４−［５−ベンジル−３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｑｑ−４）
Figure 2010500336
 ４−［５−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｑｑ−３、１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン中に置き、塩化チオニル（５ｍＬ）を加えた。得られる溶液を１時間攪拌した。残渣をトルエンと共沸させて、１．１ｇの黄色粉末を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．０２〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１９〜７．３０（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｓ，２Ｈ）７．７４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ５：４−（５−ベンジル−３−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（ＱＱ−１）
Figure 2010500336
 表題化合物ＱＱ−１は、実施例Ｆ−１、ステップ４について述べたのと同じようにして生成した。４−［５−ベンジル−３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（ｑｑ−３、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−プロピルアミン（１１６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とから、その後メタノール中３Ｎ ＨＣｌで処理した後、表題化合物ＱＱ−１が白色固体（０．４６ｍｍｏｌ、収率８６％）として得られた。ＮＭＲは表中に示す。元素分析：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓ．１．０ ＨＣｌの計算値：Ｃ，５５．６８、Ｈ，５．７９、Ｎ，１２．３７。実測値：Ｃ，５５．６０、Ｈ，５．８５、Ｎ，１２．２２。
実施例ｑｑ−３ａ〜ｑｑ−３ｄは、適切な出発材料から、実施例ｑｑ−３の方法と同様にして調製した。
実施例ＱＱ−１ａ〜ＱＱ−１ｏは、適切な出発材料から、実施例ＱＱ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＡＡＡ
（実施例ＡＡＡ−１）
３−フルオロ−４−［１−（３−メチルベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＡＡＡ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：４−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（ａａａ−１）
Figure 2010500336
 還流温度の２−フルオロ−４−トルエンスルホンアミド（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＭｎＯ４（３．３０ｇ）を２時間かけて少量ずつ加え、次いで冷まし、周囲温度で４８時間攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄した。濾液を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥して、１．００ｇの白色固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ−１＝２１８（３０％）、１７４（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，１Ｈ）。
ステップ２：３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ａａａ−２）
Figure 2010500336
 未精製の４−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３．ＳＭｅ２（２ｍＬ）を加えた。周囲温度で終夜攪拌した後、メタノールを少量ずつ慎重に加えた。溶媒を蒸発させ、得られる残渣をＭｅＯＨ／トルエンに溶解し直し、濃縮して、０．９４ｇ（１００％）の白色固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、ネガティブモード）２０４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）、δ４．７７（ｓ，２Ｈ）、５．９４（ｂｓ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（ａａａ−３）
Figure 2010500336
 ３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を最小限のＭｅＣＮに溶解させたものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間経過後、揮発性物質を除去して白色固体（１．１ｇ、８６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５９〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（ａａａ−４）
Figure 2010500336
 Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（３．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で８時間攪拌した後、混合物をセライトベッドで濾過し、ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して淡黄色の固体（９５０ｍｇ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ、ポジティブモード）Ｍ＋１＝２５９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．３０〜１０．３７（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（ａａａ−５）
Figure 2010500336
 酢酸ナトリウム（２．７１ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）および３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（５．９５ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で１時間加熱し、次いで氷浴を用いて０℃に冷却した。アルデヒドａａａ−４（９５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。温度を５℃未満に保ちながら、５８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（６ｍＬ）を少量ずつ加えた。得られる混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、１．０ｇ（７１％）の所望の生成物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ、ポジティブモード）Ｍ＋１＝３６５．１（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、７．６４〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、１２．５９〜１３．４５（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ６：３−フルオロ−４−［１−（３−メチルベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（ＡＡＡ−１）
Figure 2010500336
 イミダゾールａａａ−５（ＤＭＡ中０．２５Ｍを１．１６ｍＬ）溶液に、３−メチルベンジル−塩化物（ＤＭＡ中０．５Ｍを０．５８ｍＬ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（８３ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られる混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加えた。５０℃でもう２時間経過後、混合物を周囲温度に冷まし、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、固相抽出ＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ）を使用して精製した。遊離塩基を５Ｎ ＨＣｌ／エタノールに溶解させて、塩酸塩を得た。揮発性物質を除去した後、残渣をＭｅＣＮ／水に溶かし、凍結乾燥して、生成物を白色固体（６５ｍｇ、６０％）として得た。ＮＭＲは表中に示す。位置化学は、ＮＯＥＳＹ １Ｈ ＮＭＲ実験で確認したしたが、これによって、以下の構造上に示すようなＣ１２、Ｃ４、およびＣ１８水素の関係が示された。
Figure 2010500336
 実施例ＡＡＡ−１ａ〜１ｍは、適切な出発材料から、実施例ＡＡＡ−１の方法と同様にして調製した。
Figure 2010500336
方法ＢＢＢ
（実施例ＢＢＢ−１）
２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ＢＢＢ−１）
Figure 2010500336
 ステップ１：イソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（ｂｂｂ−１）
Figure 2010500336
 ＮＨ４Ｃｌ（３１７ｇ、５．９３ｍｏｌ）の水（１．４Ｌ）溶液に、４−ニトロイソオキサゾール（３０．９ｇ、０．２６ｍｏｌ、純度９５％、Ｒｅｉｔｅｒ，Ｌ．Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第５２巻、２７１４〜２７２６頁）を加えた。得られる懸濁液を０℃に冷却し、Ｚｎ（１４３ｇ、２．２０ｍｏｌ）を少量ずつ加えて（０．５〜１ｇ）、温度を５℃未満に保った（氷浴）。約４０％のＺｎを加えた後、発熱が明らかに治まった。Ｚｎを加え終えた後、混合物を５℃で１０時間攪拌し、冷却浴を取り外し、周囲温度に温め、激しく攪拌しながら酢酸エチル（１７５０ｍＬ）を慎重に滴下した。次いで、混合物を濾過して亜鉛塩を除去し（注意：使い残りのＺｎがフィルター上で発熱を伴って反応した）、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油性の生成物（１３．０ｇ）を得、これをジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）と混合し、冷蔵庫に入れて終夜保存した。生じた沈殿を濾過によって分離し、無水エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、淡褐色の固体を収率４８％（１５．１ｇ）で得、これをそれ以上の精製または特徴付けなしで使用した。
ステップ２：４−（アミノスルホニル）−Ｎ−イソオキサゾール−４−イルベンズアミド（ｂｂｂ−２）
Figure 2010500336
 ４−（アミノスルホニル）安息香酸（５１．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１Ｌ）を、温度計、塩化カルシウム管付き還流冷却器、およびマグネチックスターラを備え付けた２Ｌ容３つ口フラスコ中に入れた。短時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５２．０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、混合物を３０〜３５℃で２時間攪拌した。未精製のイソオキサゾール−４−アミン塩酸塩（ｂｂｂ−１、３３．１ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を周囲温度で１６〜２０時間攪拌した。溶媒を減圧下にてロータリーエバポレーターで蒸発させた。アセトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を活性炭が加えられたシリカゲルの層で濾過した。濾液を蒸発にかけた。残渣に水（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を３０分間加熱還流し、濾過した。生成物を９５℃で乾燥させて、固体（３６．７ｇ、５５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−［２−アミノ−１−ホルミルビニル］−４−（アミノスルホニル）ベンズアミド（ｂｂｂ−３）
Figure 2010500336
 ４−（アミノスルホニル）−Ｎ−イソオキサゾール−４−イルベンズアミド（ｂｂｂ−２、３６．５ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、蒸留ＤＭＦ（４００ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、およびラネーニッケル（３０ｇ）を、マグネチックスターラを備え付けた１Ｌ容オートクレーブ中に入れた。混合物を周囲温度で２０気圧の水素圧下にて１０〜１２時間攪拌した。生じた固体を濾別し、ＤＭＦで洗浄した。濾液を減圧下でロータリーエバポレーターにかけ、得られる残渣を水（３００ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を３０分間加熱還流し、冷ました。得られる固体を濾別し、水で洗浄し、９５℃で乾燥させて、白色固体（３４．７ｇ、９５％）を得、これをそれ以上精製せずに直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ４：４−［１−（２−フルオロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｂｂｂ−４）
Figure 2010500336
 アルデヒドｂｂｂ−３（４．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、蒸留ＤＭＦ（２０ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、および（２−フルオロベンジル）アミン（５．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を、還流冷却器を備え付けた１Ｌ容丸底フラスコ中に入れた。完全に溶解するまで（４０〜５０時間）懸濁液を加熱還流した。溶媒を真空中で留去した。残渣（９．７ｇ）を無水エーテルで摩砕した。エーテルをデカントし、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ベンゼン（４：１）で溶出した。得られる油状物を酢酸エチルで処理し、得られる沈殿を７０％の酢酸水溶液から再結晶化して、３７０ｍｇの固体（７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．９７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．７７〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、９．７９（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ｂｂｂ−５）
Figure 2010500336
 ４−（１−（２−フルオロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｂｂｂ−４、０．５００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、過マンガン酸カリウム（０．２９７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム（０．７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で失活させ、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、水中アセトニトリル（５〜９５％の勾配）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．２１３ｇ（５５％）を得た。Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋のＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ＋］：３７６．０７６２、実測値：３７６．０７７５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．４２（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８７（ｓ，４Ｈ）。
ステップ６：２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ＢＢＢ−１）
Figure 2010500336
 ２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ｂｂｂ−５、０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ＤＯＷＥＸ５０Ｘ８−２００樹脂（０．０６７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、水中アセトニトリル（５〜９５％の勾配）を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物０．０１６ｇ（３０％）を得た。ＮＭＲは表中に示す。Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋のＨＲＭＳ計算値［Ｍ＋Ｈ＋］：４０４．１０７５、実測値：４０４．１０９０。
Figure 2010500336
方法ＣＣＣ
（実施例ＣＣＣ−１）
４−［４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］メチル｝−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼン−スルホンアミド（ＣＣＣ−１）
Figure 2010500336
 ４−（１−（２−フルオロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ｂｂｂ−４、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、２，６−シス−ジメチルモルホリン（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を加えた。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３７ｍｇ、６４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）懸濁液を加えた。反応液を室温で８時間攪拌した。過剰の水素化物を５％ＮａＯＨ水溶液で失活させ、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、予め洗浄されたＳＣＸカートリッジ（メタノール、２×５ｍＬ）にかけた。メタノールで洗浄した後、生成物を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した。減圧下でロータリーエバポレーターによって揮発性物質を除去した後、生成物を白色固体（１１５ｍｇ、収率９３％）として得た。ＮＭＲは表中に示す。Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ４Ｏ３ＳのＨＲＭＳ計算値＋［Ｍ＋Ｈ＋］：４５９．１８６６、実測値：４５９．１８５５。
実施例ＣＣＣ−１ａおよびＣＣＣ−１ｂは、適切な出発材料から、実施例ＣＣＣ−１の方法と同様にして調製した。
方法Ｒ、ＲＲ、またはＲＲＲ：コンビナトリアルなアミドカップリング
Figure 2010500336
 酸の保存液（無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．１２５Ｍ溶液を５６０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、アミン（無水ＤＭＦ中０．２０Ｍ溶液を３５０ｕＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（無水ＤＭＦ中１．０Ｍを２８０ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウム（ＨＡＴＵ、ＤＭＦ中０．５Ｍを１４０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応試験管中に入れた。反応混合物を、予熱したＡｌａＳｙｎ（商標）リアクターブロック中にて６０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（０．０１％の２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）を含有する）に溶解させて、０．０５７２Ｍ溶液（理論上）を得た。この溶液を自動化されたクロマトグラフィーシステム（「分取パラメータ」として挙げる特定の勾配溶離液、条件）に注入し、生成物を含有する画分を収集した。溶媒を蒸発させ、残渣を適切な体積のＤＭＳＯに溶解させて、３０ｍＭまたは１０ｍＭの溶液を得た。生成物溶液をＬＣＭＳによって分析し、スクリーニングに出した。
方法Ｓ、ＳＳ、またはＳＳＳ：コンビナトリアルな還元的アミノ化
Figure 2010500336
 Ｎ−（ジメチルアミノ）メチレン保護されたスルホンアミド基を有する（上で示すとおり）または特定の場合ではそれをもたないアルデヒドの保存液（無水アセトニトリル中０．４０Ｍを１７５ｕＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、アミン（無水アセトニトリル中０．４Ｍを１７５ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（無水アセトニトリル中０．８００Ｍ懸濁液を２１０ｕＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を反応試験管中に入れて順次加えた。試験管立てにＰａｒａｆｉｌｍ（商標）をかぶせ、周囲温度にて終夜（１６〜２４ｈ）ボルテックスシェーカーで攪拌した。反応液を２８０ｕＬのＨ２Ｏで処理し、室温にて３０分間ボルテックスシェーカーで攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。各試験管中の残渣に、無水エタノール５６０μＬおよびＫ２ＣＯ３の０．５Ｍ水溶液（０．３５ｍｍｏｌ）７００μＬを加えた。反応試験管を、５０℃に予熱しておいたＡｌａｓｙｎ（商標）リアクターブロックに入れ、その温度で４時間攪拌した。冷却した後、各試験管に２．５ＭのＨＣｌ水溶液２８０μＬ（０．７ｍｍｏｌ）を１４０μＬずつ２回で加えた。反応試験管立てに１枚のＰａｒａｆｉｌｍ（商標）をかぶせ、オービットシェーカーで２時間攪拌した。すべての試験管が乾燥したと思われるまで真空中でエタノールおよび水を除去した。残渣をＤＭＳＯ（０．０１％のＢＨＴを含有）に溶解させて、０．０５７２Ｍ溶液（理論上）を得た。この溶液を、自動化されたクロマトグラフィーシステム（特定の勾配溶離液、「分取パラメータ」において列挙する条件）に注入し、生成物を含有する画分を収集した。溶媒を蒸発させ、残渣を適切な体積のＤＭＳＯに溶解させて、３０ｍＭまたは１０ｍＭの溶液を得た。生成物の溶液をＬＣＭＳによって分析し、スクリーニングに出した。
方法ＴまたはＴＴ：コンビナトリアルなアミンアルキル化
Figure 2010500336
 ２ｍＬ容ポリプロピレン製深型ウェルプレートのウェルに、無水ジイソプロピルエチルアミン（３９ｕＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、１）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の遊離アミンモノマー（０．４Ｍを５６３ｕＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）と共に、または２）アミンの酸の塩については、対する酸（ｃｏｕｎｔｅｒ ａｃｉｄ）と等しい当量のジイソプロピルエチルアミンと共に加え、対応するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液中の３−クロロメチル−アゾール類似体（０．４Ｍを１１３ｕＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。プレートをＭａｔ Ｃａｐ Ｌｉｎｅｄ Ｐｌａｔｅ Ｖｉｓｅ（商標）装置に密閉し、終夜５０℃で加熱した（１６〜２４時間）。真空中で溶媒を除去した後、残渣をＤＭＳＯ（０．０１％のＢＨＴを含有）に溶解させて、０．０５７２Ｍ溶液（理論上）を得た。この溶液を、自動化されたクロマトグラフィーシステム（特定の勾配溶離液、「分取パラメータ」として挙げる条件）に注入し、生成物を含有する画分を収集した。溶媒を蒸発させ、残渣を適切な体積のＤＭＳＯに溶解させて、３０ｍＭまたは１０ｍＭの溶液を得た。生成物の溶液をＬＣＭＳによって分析し、スクリーニングに出した。
方法ＪＪＪ：コンビナトリアルな位置選択的３−トリフルオロメチル−イミダゾールＮ１−アルキル化
Figure 2010500336
 窒素中のグローブボックスにおいて、反応試験管に約６９ｍｇのＣｓ２ＣＯ３、ＤＭＡ中Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−４−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド保存液（０．２５Ｍを２８０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を入れ、アルキル塩化物モノマーを含む試験管に約１０．５ｍｇ（約０．０７ｍｍｏｌ）のＮａＩを加えた。次いで、反応試験管にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液中ハロゲン化アルキル（１４０ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を加えた。反応試験管を５０℃に予熱しておいたＡｌａｓｙｎ（商標）リアクターブロックに入れ、その温度で１６時間攪拌した。次いで、反応試験管を遠心分離した（加熱または減圧なし）。反応試験管から約３５０μＬの上清溶液を、新しい組のきれいな試験管に移した。１７５μＬのエタノールをもとの各反応試験管に分注して、残りの内容物を抽出した。再度、反応試験管から上清溶液を対応する新しいセットのきれいな試験管に移した。各試験管の残渣に、Ｋ２ＣＯ３の０．５Ｍ水溶液７００μＬ（０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応試験管を、５０℃に予熱しておいたＡｌａｓｙｎ（商標）リアクターブロックに入れ、その温度で４時間攪拌した。冷却した後、各試験管に１４０μＬの５Ｍ（０．７ｍｍｏｌ）ＨＣｌ水溶液を加えた。反応試験管立てに１枚のＰａｒａｆｉｌｍ（商標）をかぶせ、オービットシェーカーで少なくとも２時間攪拌した。すべての試験管が乾燥したと思われるまで、真空中でエタノールおよび水を除去した。残渣をＤＭＳＯ（０．０１％のＢＨＴを含有）に溶解させて、０．０５７２Ｍの溶液（理論上）を得た。この溶液を、自動化されたクロマトグラフィーシステム（特定の勾配溶離液、「分取パラメータ」において列挙する条件）に注入し、生成物を含有する画分を収集した。溶媒を蒸発させ、残渣を適切な体積のＤＭＳＯに溶解させて、３０ｍＭまたは１０ｍＭの溶液を得、ＬＣＭＳによって分析し、スクリーニングに出した。
ライブラリは、「分取パラメータ」として挙げる勾配条件でカラムを使用して精製した。
精製の分取パラメータ
精製方法
分取ＬＣ法Ａ（ＬＣ−Ａ）
分取ＬＣ法Ｂ（ＬＣ−Ｂ）
分取ＬＣ法Ｃ（ＬＣ−Ｃ）
分取ＬＣ法Ｄ（ＬＣ−Ｄ）
分取ＬＣ法Ｄ（ＬＣ−Ｄ）
分取ＬＣ法Ｅ（ＬＣ−Ｅ）
分取ＬＣ法Ｆ（ＬＣ−Ｆ）
分取ＬＣ法Ｇ（ＬＣ−Ｇ）
分取ＬＣ法Ｈ（ＬＣ−Ｈ）
分取ＳＦＣ法Ａ（ＳＦ−Ａ）
分取ＳＦＣ法Ａ（ＳＦ−Ａ）
分取ＳＦＣ法Ａ（ＳＦ−Ａ）
分取ＳＦＣ法Ａ（ＳＦ−Ａ）
分取ＳＦＣ法Ｂ（ＳＦ−Ｂ）
ＨＰＬＣ機器構成部品：Ｗａｔｅｒｓ２７４７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ２７５７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒコレクター、Ｗａｔｅｒｓ２５２５ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒカラム選択弁、Ｗａｔｅｒｓ５１５ ＨＰＬＣポンプ（ＭＳ準備フロー用）、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器、ＳＦＣ ＨＰＬＣ計測手段、Ｂｅｒｇｅｒ ＰｒｅｐＳＦＣ（商標）半分取精製システム（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．）。
分取ＬＣ法Ａ（ＬＣ−Ａ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：１０．０ｍＭの水中酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：アセトニトリル；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、５％のＢ；勾配：２．５５分で５→９０％のＢ、０．２分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；流速：５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｂ（ＬＣ−Ｂ）：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：０．０５％の水中ＴＦＡ；溶離液Ｂ：０．０５％のアセトニトリル中ＴＦＡ；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、５％Ｂ；２．５５分で勾配：５→９０％のＢ、０．２分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；流速：勾配スタート時で５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｃ（ＬＣ−Ｃ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：０．１％の水中水酸化アンモニウム；溶離液Ｂ：アセトニトリル；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、５％のＢ；勾配：２．５５分で５→９０％のＢ、０．２分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；勾配スタート時で流速：５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｄ（ＬＣ−Ｄ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：１０．０ｍＭの水中酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：アセトニトリル；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、５％のＢ；勾配：２．５５分で５→９０％のＢ、０．２分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；流速：勾配スタート時で５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｅ（ＬＣ−Ｅ）：カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ｐｒｅｐ ＲＰ−１８ｅ、２０ｍｍ×１００ｍｍ；溶離液Ａ：１０．０ｍＭの水中酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：アセトニトリル；注入前平衡：約１．０分、１０％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、１０％のＢ；勾配：３．４０分で１０→９０％のＢ、０．４０分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；流速：勾配スタート時で５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｆ（ＬＣ−Ｆ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＡＸＩＡ Ｃ１８、２１．２ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶離液Ａ：１０．０ｍＭの水中酢酸アンモニウム；溶離液Ｂ：アセトニトリル；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：４０ｍＬ／分で０．９分、５％のＢ；勾配：２．５５分で５→９０％のＢ、０．２分間９０％のＢを保持、次いで０．１分で９０％から５％に降下；流速：勾配スタート時で５０．０ｍｌ／分；カラム温度：周囲温度；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＥＳＩポジティブモード、フローから１：１００００分離、ＭｅＯＨ担体。
分取ＬＣ法Ｇ（ＬＣ−Ｇ）：カラム：Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｕｌｔｒｏ ６０Ｃ１８ ５μｍ、５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ；溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ；注入前平衡：１０％のＢ；注入後保持：２５ｍＬ／分で０．１５分、１０％のＢ；勾配：０．１５分〜５分の間で１０→９５％のＢ、１．５分間９５％のＢを保持、次いで０．２５分で９５％から１０％に降下、次いで０．５分間１０％のＢを保持；流速：２５．０ｍｌ／分；カラム温度：４１℃；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を２５００μＬ；検出：ＵＶ２００〜４００ｎｍ、ＥＬＳＤ
分取ＬＣ法Ｈ（ＬＣ−Ｈ）：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μ １１０Ａ ５０×２１．２ｍｍ；溶離液Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ；溶離液Ｂ：アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ；注入前平衡：５％のＢ；注入後保持：２５ｍＬ／分で０．２分、５％のＢ；勾配：０．２分〜５分の間で５→７５％のＢ、１分間９５％のＢを保持、次いで０．２５分で９５％から５％に降下、次いで０．１５分間５％のＢを保持；流速：２５．０ｍｌ／分；カラム温度：４１℃；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を２０００μＬ；検出：ＵＶ２００〜４００ｎｍ、ＥＬＳＤ。
分取ＳＦＣ法Ａ（ＳＦ−Ａ）：カラム：ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ Ｄｉｏｌ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、１００Ａ、５μｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ ｗ／０．１％のイソプロピルアミン；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ、注入後保持：なし；勾配：９％／分で５→５０％のＢの傾斜、０．５分間５０％のＢを保持、次いで９９％／分で５０％から５％に降下；流速：約６２．０ｍｌ／分；圧力：１４０バール；カラム温度：３５℃；ノズル（ＢＰＲ）温度：４０℃；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物１２００μＬ；検出：ＵＶ２６０ｎｍ。
分取ＳＦＣ法Ｂ（ＳＦ−Ｂ）：カラム：ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ Ｐｙｒ／Ｄｉｏｌ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、１００Ａ、５μｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：なし；勾配：９％／分で５→５０％のＢの傾斜、０．５分間５０％のＢを保持、次いで９９％／分で５０％から５％に降下；流速：約６２．０ｍｌ／分；圧力：１４０バール；カラム温度：３５℃；ノズル（ＢＰＲ）温度：４０℃；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＵＶ２６０ｎｍ。
分取ＳＦＣ法Ｃ（ＳＦ−Ｃ）：カラム：Ｚｙｍｏｒ Ｐｅｇａｓｕｓ ２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、１００Ａ、５μｍ；溶離液Ａ：ＣＯ２；溶離液Ｂ：ＭｅＯＨ；注入前平衡：約１．０分、５％のＢ；注入後保持：なし；勾配：９％／分で５→５０％のＢの傾斜、０．５分間５０％のＢを保持、次いで９９％／分で５０％から５％に降下；流速：約６２．０ｍｌ／分；圧力：１４０バール；カラム温度：３５℃；ノズル（ＢＰＲ）温度：４０℃；注入量：濾過したＤＭＳＯ中未精製反応混合物を１２００μＬ；検出：ＵＶ２６０ｎｍ。
炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ−ＩＩ）蛍光定量アッセイ−ＩＣ５０測定
化合物を、１ｍＭ、次いで５０μＭの濃度でＤＭＳＯに希釈し、９６ウェルプレートに移して、２通りにさらに希釈した（１：３希釈、１１点）。このＣＡ−ＩＩ蛍光定量アッセイにおける化合物の最高最終濃度は、１μＭとする。アッセイは、黒色の９６ウェルアッセイプレートにおいて、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのＮａ２ＳＯ４、および０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０で最終体積１００μＬで行った。二酢酸フルオレセインを基質として使用した。酵素阻害は、８μＬのヒトＣＡ−ＩＩ（５ｎＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号：Ｃ６１６５）を、８８μＬのアッセイ緩衝液中に２μＬの化合物および２μＬの基質（１０μＭ）を含有するアッセイプレートにピペットで移して測定した。二酢酸フルオレセインの加水分解速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２蛍光リーダーを２５℃で使用して、分光光度法によって４８８ｎｍ（励起）、５３８ｎｍ（発光）、および５３０ｎｍ（カットオフ）で測定した。ＩＣ５０、すなわち酵素活性を５０％阻害する阻害剤濃度を、４パラメータのロジスティック式を使用するＩＣ５０カーブフィッティングを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍまたは同様の社内ソフトウェアを使用して算出した。
炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ−ＩＩ）蛍光偏光強結合アッセイ−ＩＣ５０が２．５ｎＭ以下である化合物のＫｄ測定
化合物を、１ｍＭ、５０ｕＭ、次いで０．５ｕＭの濃度でＤＭＳＯに希釈し、９６ウェルプレートに移して、４通りにさらに希釈した（１：１．３５３希釈、１１点）。ＣＡ−ＩＩ Ｋｄ ＦＰ強結合アッセイにおける最終の化合物最高濃度は、０．０１ｕＭとする。アッセイは、黒色の９６ウェルアッセイプレートにおいて、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのＮａ２ＳＯ４、および０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０で最終体積１００μＬで行った。色素コンジュゲートＢＯＤＩＰＹ（登録商標）５５８／５６８−アセタゾラミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）をトレーサーとして使用した。結合阻害は、８μＬのヒトＣＡ−ＩＩ（１．５ｎＭ）を、８８μＬのアッセイ緩衝液中に２μＬの化合物および２μＬのトレーサー（２ｎＭ）を含有するアッセイプレートにピペットで移して測定した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、蛍光偏光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ａｎａｌｙｓｔ）において５２４／４５ｎｍ（励起）、５９５／６０ｎｍ（発光）、および５６１ｎｍ（ビームスプリッタ）で読み取った。Ｋｄ結合は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、およびＭｏｒｒｉｓｏｎの強結合リガンド式を使用して算出した。
炭酸脱水酵素ＩＶ（ＣＡ−ＩＶ）蛍光偏光アッセイ−ＩＣ５０測定
ヒトＣＡＩＶは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）から、プライマー：５’−ｇｇａａｔｔｃｃａｔａｔｇｇｃａｇａｇｔｃａｃａｃｔｇｇｔｇｃｔａｃｇａｇおよび５’−ｃｃｇｃｔｃｇａｇｔｔａｃｔａｇｇａｃｔｔｔａｔｃａｃｃｇｔｇｃｇｃｔｇｃｃｃを使用して、ＫＯＤポリメラーゼ（Ｎｏｖａｇｅｎ）で増幅した。ＰＣＲ増幅産物を、ＮｄｅＩ／ＸｈｏＩで切断したｐＥＴ−４３．１ａ（＋）（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローン化し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）細胞に入れて形質転換した。これらの細胞を、８００ｕＭのＺｎＣｌ２を補充したＬｕｒｉａブロス（ＬＢ）培地（Ｂｉｏｍｙｘ）において、Ｏ．Ｄ．６００が０．７になるまで３７℃で増殖させ、その時点で、１００ｕＭのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用い２０℃で２０時間かけて細胞を誘導した。凍結させたペレットをｐＨ６．０の５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）、１００ｍＭのＮａＣｌ、８００ｕＭのＺｎＣｌ２、および無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。細胞をマイクロフルイダイザーで溶解させ、可溶化液を４℃で４５分間４００００ｒｐｍで回転させ、可溶性画分を、５０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ６．０および１００ｍＭのＮａＣｌ中にて４℃で終夜透析した。次いで可溶性の画分を、１００ｍｌのＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにかけ、５０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ６．０、７５０ｍＭのＮａＣｌの勾配で溶出した。次いで、ピーク画分をＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４ １０，０００ＭＷＣＯ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）スピンカラムで２．０ｍＬに濃縮し、２５ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス−ＨＣｌ）ｐＨ７．０および１００ｍＭのＮａＣｌ中でＳｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−１００ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにかけた。次いで、ピーク画分をＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４ １０，０００ＭＷＣＯ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）スピンカラムで７．０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、終夜室温にさらしておいた。完全に酸化されたタンパク質を、Ｐｉｅｒｃｅ試薬および非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを利用するＥｌｌｍａｎアッセイを実施して特徴付けた。文献の阻害剤で比活性を確認した（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ，Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、第１５巻、１１４９〜１１５４頁、およびＳｕｐｕｒａｎ，Ｃ．Ｔ．ら、Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００３年、第２３巻、１４６〜１８９頁で報告されているとおり、ＩＣ５０は、アセタゾラミド（１２０ｎＭ）、エトキシゾラミド（８８ｎＭ）、ドルゾラミド（４３ｎＭ）、およびブリンゾラミド（４５ｎＭ））。
炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）蛍光偏光アッセイ−ＩＣ５０測定
化合物を、１ｍＭ、次いで２５０μＭの濃度でＤＭＳＯに希釈し、９６ウェルプレートに移して、２通りにさらに希釈した（１：３希釈、１１点）。ＣＡ−ＩＶ ＦＰアッセイにおける最終の化合物最高濃度は、５ｕＭとする。アッセイは、黒色の９６ウェルアッセイプレートにおいて、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのＮａ２ＳＯ４、および０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０で最終体積１００μＬで行った。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）５５８／５６８−アセタゾラミドをトレーサーとして使用した。結合阻害は、８μＬのヒトＣＡ−ＩＶ（２５ｎＭ）を、８８μＬのアッセイ緩衝液中に２μＬの化合物および２μＬのトレーサー（２ｎＭ）を含有するアッセイプレートにピペットで移して測定した。アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、蛍光偏光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ａｎａｌｙｓｔ）において５２４／４５ｎｍ（励起）、５９５／６０ｎｍ（発光）、および５６１ｎｍ（ビームスプリッタ）で読み取った。ＩＣ５０、すなわち酵素活性を５０％阻害する阻害剤濃度を、４パラメータのロジスティック式を使用するＩＣ５０カーブフィッティングを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍまたは同様の社内ソフトウェアを使用して算出した。
炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ−ＩＸ）蛍光偏光アッセイ−ＩＣ５０測定
化合物を、１ｍＭ、次いで５０μＭの濃度でＤＭＳＯに希釈し、９６ウェルプレートに移して、２通りにさらに希釈した（１：３希釈、１１点）。ＣＡ−ＩＸ ＦＰアッセイにおける最終の化合物最高濃度は、１μＭとする。アッセイは、黒色の９６ウェルアッセイプレートにおいて、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのＮａ２ＳＯ４、および０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０で最終体積１００μＬで行った。ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）５５８／５６８−アセタゾラミドをトレーサーとして使用した。結合阻害は、８μＬのヒトＣＡ−ＩＸ（８ｎＭ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．カタログ番号２１８８−ＣＡ−０１０）を、８８μＬのアッセイ緩衝液中に２μＬの化合物および２μＬのトレーサー（２ｎＭ）を含有するアッセイプレートにピペットで移して測定した。アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、蛍光偏光リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ａｎａｌｙｓｔ）において５２４／４５ｎｍ（励起）、５９５／６０ｎｍ（発光）、および５６１ｎｍ（ビームスプリッタ）で読み取った。ＩＣ５０、すなわち酵素活性を５０％阻害する阻害剤濃度を、４パラメータのロジスティック式を使用するＩＣ５０カーブフィッティングを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍまたは同様の社内ソフトウェアを使用して算出した。
炭酸脱水酵素−ＸＩＩ（ＣＡ−ＸＩＩ）蛍光定量アッセイ−ＩＣ５０測定
ヒトＣＡＸＩＩは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ）から、プライマー：５’−ｇｇａａｔｔｃｃａｔａｔｇａａｇｔｇｇａｃｔｔａｔｔｔｔｇｇｔｃｃｔｇａｔおよび５’−ｃｃｃａａｇｃｔｔｔｔａｃｔａｇｇａｇａａｇｇａｇｇｔｇｔａｔａｃｃａｇｃｃｔを使用して、ＫＯＤポリメラーゼ（Ｎｏｖａｇｅｎ）で増幅した。ＰＣＲ増幅産物を、ＮｄｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩで切断したｐＥＴ−４３．１ａ（＋）にクローン化し、大腸菌ＡＤ４９４（ＤＥ３）（Ｎｏｖａｇｅｎ）細胞に入れて形質転換した。これらの細胞を、８００ｕＭのＺｎＣｌ２を補充したＬＢ（Ｂｉｏｍｙｘ）において、Ｏ．Ｄ．６００が０．７になるまで３７℃で増殖させ、その時点で１００ｕＭのＩＰＴＧを用い２０℃で２０時間かけて細胞を誘導した。凍結させたペレットを５０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ６．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、８００ｕＭのＺｎＣｌ２、および無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）に再懸濁した。細胞をマイクロフルイダイザーで溶解させ、可溶化液を４℃で４５分間４００００ｒｐｍで回転させた。次いで、可溶性の画分を、１００ｍｌのＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムにかけ、５０ｍＭのＭＥＳ ｐＨ６．０、７５０ｍＭのＮａＣｌの勾配で溶出した。次いで、ピーク画分を１０ｍＭのトリス−ＳＯ４ ｐＨ７．３で終夜透析し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４ １０，０００ＭＷＣＯ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）スピンカラムで７．０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって特徴付けた。文献の阻害剤で比活性を確認した（Ｖｕｌｌｏ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５年、第１５巻、９６３〜９６９頁で報告されているとおり、ＩＣ５０は、アセタゾラミド（４２ｎＭ）、エトキシゾラミド（１７ｎＭ）、ドルゾラミド（１４ｎＭ）、およびブリンゾラミド（１７ｎＭ））。
化合物を、１ｍＭ、次いで５０μＭの濃度でＤＭＳＯに希釈し、９６ウェルプレートに移して、２通りにさらに希釈した（１：３希釈、１１点）。ＣＡ−ＸＩＩ蛍光定量アッセイにおける最終の化合物最高濃度は、１μＭとする。アッセイは、黒色の９６ウェルアッセイプレートにおいて、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭのＮａ２ＳＯ４、および０．００５％のＴｗｅｅｎ−２０で最終体積１００μＬで行った。二酢酸フルオレセインを基質として使用した。酵素阻害は、８μＬのヒトＣＡ−ＸＩＩ（５０ｎＭ）を、８８μＬのアッセイ緩衝液中に２μＬの化合物および２μＬの基質（１０μＭ）を含むアッセイプレートにピペットで移して測定した。二酢酸フルオレセインの加水分解速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２蛍光リーダーを２５℃で使用して、４８８ｎｍ（励起）、５３８ｎｍ（発光）、および５３０ｎｍ（カットオフ）で分光光度法によって測定した。ＩＣ５０、すなわち酵素活性を５０％阻害する阻害剤濃度を、４パラメータのロジスティック式を使用するＩＣ５０カーブフィッティングを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍまたは同様の社内ソフトウェアを使用して算出した。
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Claims (20)

  1. 式Ｉを有する化合物
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     または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
    ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    ＸはＣ、ＹはＮ、ＺはＣであり、または
    ＸはＮ、ＹはＣ、ＺはＣもしくはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってもよく、または
    Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｗは、１、２、または３である］。
  2. ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、または
    ＸがＮ、ＹがＣ、ＺがＣもしくはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
    Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    ＸがＣ、ＹがＮ、ＺがＣであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであってもよく、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
    Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 式ＩＩを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2010500336
     または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
    ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってよく、または
    Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｗは、１、２、または３である］。
  5. ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
    Ｒ７およびＲ８が縮合したピリジニル環を形成する、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 式ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2010500336
     または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
    ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であってもよく、または
    Ｒ７およびＲ８は、縮合６員ヘテロアリール環を形成し、
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｗは、１、２、または３である］。
  7. ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、または
    Ｒ７およびＲ８が縮合ピリジニル環を形成する、
    請求項６に記載の化合物。
  8. 式ＩＶを有する請求項１に記載の化合物
    Figure 2010500336
     または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
    ＡおよびＥは、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ６、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔＮＲ１４Ｒ１５、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔＮＨ２、（ＣＨ２）ｔＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＮ（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル）２、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５基は、１〜５個のＲ１６基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）であり、各Ｒ１６基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、−ＯＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、および（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）から選択される１〜３個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、
    ｔ、ｕ、およびｖは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｗは、１、２、または３である］。
  9. ＡおよびＥが、それぞれ独立にＣまたはＮであり、
    Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ８〜Ｃ１２）シクロアルキニル、（ＣＨ２）ｔＣＮ、（ＣＨ２）ｔＣＦ３、（ＣＦ２）ｔＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣＦ３、（ＣＨ２）ｔＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＯＲ９、（ＣＨ２）ｔＳＯ２Ｒ９、（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｗ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）、または（ＣＨ２）ｔＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｕ（３〜１０員ヘテロシクリル）である、
    請求項８に記載の化合物。
  10. 次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
  11. 次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
  12. 次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
    Figure 2010500336
  13. 式ＸＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2010500336
  14. 請求項８に記載の式ＩＶの化合物の調製方法であって、
    ｉ）塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得るステップ［式中、Ｒ１７は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（ＣＨ２）ｔ（３〜１０員ヘテロシクリル）である］と、
    ｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するステップと
    を含む方法。
    Figure 2010500336
  15. 請求項１４に記載の方法によって調製される式ＸＩＩＩの化合物。
    Figure 2010500336
  16. 医薬として使用するための請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物。
  17. 緑内障および高眼圧症を治療する医薬を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の使用。
  18. 薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の請求項１から１３に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物とを含む医薬組成物。
  19. 緑内障および高眼圧症を治療する医薬を調製するための、請求項１３に記載の式ＸＩＩＩの化合物の使用。
  20. 薬学的に許容できる担体と、薬学的に有効な量の請求項１３に記載の式ＸＩＩＩの化合物とを含む医薬組成物。
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