FI110687B - Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja - Google Patents

Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja Download PDF

Info

Publication number
FI110687B
FI110687B FI953794A FI953794A FI110687B FI 110687 B FI110687 B FI 110687B FI 953794 A FI953794 A FI 953794A FI 953794 A FI953794 A FI 953794A FI 110687 B FI110687 B FI 110687B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
propylthio
adenylic
bisphosphonic acid
formula
Prior art date
Application number
FI953794A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI953794A0 (fi
FI953794A (fi
Inventor
Anthony Howard Ingall
Peter Alan Cage
Nicholas David Kindon
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939302636A external-priority patent/GB9302636D0/en
Priority claimed from GB939325712A external-priority patent/GB9325712D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI953794A0 publication Critical patent/FI953794A0/fi
Publication of FI953794A publication Critical patent/FI953794A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110687B publication Critical patent/FI110687B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i 11068/
Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja. -Förfarande för framställning av N-alkyl-2-substituerade ATP-analoger.
Tämä keksintö koskee menetelmiä farmaseuttisesti käyttökelpoisten uusien 5 yhdisteiden tuottamiseksi.
Adenosiinitrifosfaatilla (ATP) on voimakkaita farmakologisia vaikutuksia erilaisissa kudoksissa. ATP:n ja muiden solunulkoisten adeniininukleotidien, adenosiinidifosfaatin (ADP) ja adenosiinimonofosfaatin (AMP) aktiivisuutta 10 välittävät P2-purinoseptorit. ATP:n teho voi kuitenkin olla alentunut joissain kudoksissa, esimerkiksi virtsarakossa, johtuen näissä kudoksissa läsnä olevien ektonukleotidaasien aiheuttamasta AMP:ksi ja adenosiiniksi defosforyloitumisesta.
15 Viimeaikaisissa tutkimuksissa ATP-analogeja, jotka kestävät defosforyloi-tumista, on käytetty biologisina koettimina erilaisissa kudoksissa läsnä olevien P2-purinoseptorien tutkimiseksi:
Cusack et ai. Br. J. Pharmacol., 1987, 90, 791 - 795, kuvaa 2-metyylitio-5'-20 adenyylihappo, monoanhydridin metyleenibisfosfonihapon kanssa, 2-metyyli-: . ·. tio-5'-adenyylihappo, monoanhydridin dikloorimetyleenibisfosfonihapon • :*: kanssa ja 2-metyylitio-5'-adenyylihappo, monoanhydridin difluorimetyleeni- : bisfosfonihapon kanssa aktiivisuuden marsun paksusuolen pitkittäisellä nauhalla ja virtsarakolla. Stone ja Cusack, Br. J. Pharmacol., 1989, 97, 631 - » · 25 635, kuvaavat mm. 2-metyylitio-5'-adenyylihappo, monoanhydridin difluori- metyleenibisfosfonihapon kanssa käytön rotan aivoturson P2-purinoseptorien , · i tutkimisessa. Maguire ja Satchell teoksessa "Physiological and Regulatory ,..: Functions of Adenosine and Adenine Nucleotides", toimittajat H.P. Baer ja : Y: G.I. Drummond, Raven Press, New York, 1979, s. 33 - 43, kuvaavat marsun 30 paksusuolen pitkittäisen nauhan eston yhdisteellä 2-kloori-5'-adenyylihappo, monoanhydridi metyleenibisfosfonihapon kanssa.
2 11068·?
Cusack ja Hourani, Nucleosides & Nucleorides, 1991,10(5), 1019 -1028, ovat myös kuvanneet, että 2-metyylitio-5'-adenyylihappo, monoanhydridi metyleenibisfosfonihapon kanssa estää ADP-a-S:n indusoimaa verihiutaleiden 5 aggregoitumista.
Kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa WO 92/17488 (Fisons plc) kuvataan joukko 2-substituoituja ATP-analogeja ja niiden aktiivisuus verihiutaleiden aggregoitumisen estäjinä.
10
Olemme nyt keksineet ryhmän uusia N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analo-geja, joilla on farmakologista aktiivisuutta.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista 15 kaavan I mukaista yhdistettä.
NHR3 n . j&>
20 B s N
: ;x-cr1rz-p(o)(oh)-o-p(o)(oh)-o— [ H·; \H h/ 1—f
25 HiiH
...: jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni, 11068/ R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta fenyyli, tai Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai usealla substituentilla, joita ovat OR5, Ci-6-alkyylitio, NR6R7, fenyyli, COOR8 ja halogeeni, 5 R5, R6, R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta Ci-6-alkyyli, ja X on hapan ryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
10
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä tautomeerisissä, enantiomeeri-sissä ja diastereomeerisissä muodoissa, jotka kaikki sisältyvät keksinnön suoja-alaan.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että: , . a) kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola 20 NHR3 ä .JuÖ r4s^ : ·’: 25
Ll-P(O)(Y)-0--j 0 11 \h h/ \_r 30 1 |
HO OH
4 11068/ o 1 2 1
X—CR1 R —P—OH
ς I
5 OH
jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritelty; minkä jälkeen siinä tapauksessa, että Y on L2/ hydrolysoidaan, 10 (b) poistetaan suojaryhmä vastaavasta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useita funktionaalisia ryhmiä on suojattu, ja haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, tulokseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, tai sen muu suola, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 15 suolakseen tai toisin päin.
Menetelmässä a)(i), kun Y on OH, poistuvia ryhmiä, joita Li voi olla, ovat . mm. amiinit, esimerkiksi dialkyyliamiinit, tai tyydyttyneet tai tyydyttymättö- mät sykliset amiinit; erityisiä poistuvia ryhmiä, joita voidaan mainita, ovat 20 mm. morfolinyyli, imidatsolyyli ja triatsolyyli. Reaktio suoritetaan edullisesti .·. liuottimessa, edullisesti dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, heksametyylifosforitri-amidissa, Ν,Ν'-dimetyylipropyleeniureassa tai l-metyyli-2-pyrrolidinonissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -20 - 100°C, esimerkiksi 10 - 30°C.
M 25 • - : Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y on OH, ovat joko tunnettuja tai i voidaan valmistaa käyttämällä ammattimiesten tuntemia menetelmiä, :esimerkiksi tekniikoilla, jotka ovat analogisia tekniikoille, jotka kuvataan : V: kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa WO 92/17488 (Fisons plc).
30 Esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa Li on morfolinyyli, voidaan valmistaa vastaavista 5'-monofosfaateista käsittelemällä morfoliinilla 5 11060/ -λ* kondensointireagenssin kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa, edullisesti proottisen liuottimen tai liuottimien seoksen kuten t-butanolin ja veden läsnä ollessa.
5 Menetelmässä a)(ii), kun Y on L2, poistuvia ryhmiä, joita U ja L2 voivat olla, ovat mm. halogeeni, esimerkiksi kloori. Li ja L2 voivat olla erilaisia, mutta edullisesti ne ovat samat. Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Y on L2, voidaan valmistaa vastaavasta nukleosidista reaktiolla fosforylointireagenssin kanssa, jossa on kolme poistuvaa ryhmää, ts. POLiL2L3; erityisiä fosforyloin-10 tiaineita, jotka voidaan mainita, ovat esimerkiksi POCI3. Tulokseksi saatua kaavan II mukaista yhdistettä ei tarvitse eristää, vaan se voidaan saattaa reagoimaan in situ kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen seuraa hydrolyysi, esimerkiksi emäskatalysoitu hydrolyysi Na2C03:a käyttämällä.
15
Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyt nukleosidit ja nukleosidi-5'-monofosfaatit ovat joko tunnettuja, tai ne voidaan valmistaa . tunnetuista yhdisteistä tunnettuja tekniikoita käyttämällä, katso esimerkiksi ·. "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", voi. 2, toimittaja Leroy B. Town- , 20 send, Plenum Press 1991.
I : ‘ Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa : tunnetuista yhdisteistä käyttämällä tunnettuja tekniikoita, jotka kuvataan esimerkiksi kansainvälisessä PCT-patenttihakemuksessa WO 92/17488 : ·: 25 (Fisons plc).
I : : Edellä mainitussa menetelmässä voi olla välttämätöntä, että kaikki lähtö- * · ‘ aineissa läsnä olevat funktionaaliset ryhmät, esimerkiksi hydroksi- tai amino- :: ryhmät on suojattu, siten menetelmään b) voi liittyä yhden tai usean suoja- 30 ryhmän poisto.
•>*k 6 11068/
Suojaryhmiä ja menetelmiä niiden poistamiseksi ovat esimerkiksi ne, jotka kuvataan teoksessa "Protective Groups in Organic Synthesis", kirjoittajat T. Greene ja P.G.M. Wutts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Hydroksiryhmät voi olla suojattu esimerkiksi aryylimetyyliryhmillä kuten fenyylimetyyli, difenyyli-5 metyyli tai trifenyylimetyyli; asyyliryhmillä kuten asetyyli, triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli; tai tetrahydropyranyylijohdannaisina. Sopivia aminosuoja-ryhmiä ovat mm. aryylimetyyliryhmät kuten bentsyyli, (R, S)-a-fenyylietyyli, difenyylimetyyli tai trifenyylimetyyli, ja asyyliryhmät, kuten asetyyli, triklooriasetyyli tai trifluoriasetyyli. Voidaan käyttää tavanomaisia suojauksenpoisto-10 menetelmiä, joita ovat mm. hydrogenolyysi, happo- tai emäshydrolyysi, tai fotolyysi. Aryylimetyyliryhmät voidaan poistaa esimerkiksi hydrogenolyysillä metallikatalysaattorin, esimerkiksi Pd/C:n läsnä ollessa. Tetrahydropyranyyli-ryhmät voidaan lohkaista hydrolyysillä happamissa olosuhteissa. Asyyliryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla emäksellä kuten natriumhydroksidilla tai 15 kaliumkarbonaatilla, tai ryhmä kuten triklooriasetyyli voidaan poistaa pelkistämällä esimerkiksi sinkillä ja etikkahapolla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan eristä reaktioseoksis-·. taan tavanomaisia tekniikoita käyttämällä.
: ·.. 20
Edellä mainittujen julkaisujen opetukset liitetään tähän viitteeksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa saattamalla vapaan hapon tai sen suolan reagoimaan sopivan emäksen tai hapon yhden , ; 25 tai usean ekvivalentin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematonta, tai liuottimessa, johon suola on : liukoista, esimerkiksi etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, ;·' jotka voidaan poistaa tyhjössä tai pakastuskuivauksella. Reaktio voi olla myös metateettinen prosessi, tai se voidaan suorittaa ioninvaihtohartsissa.
30 7 .11068/
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium- ja kaliumsuolat; maa-alkali-metallisuolat, esimerkiksi kalsium- ja magnesiumsuolat; ryhmän III alkuaineiden suolat, esimerkiksi alumiinisuolat; ja ammoniumsuolat. Suolat sopi-5 vien orgaanisten emästen kanssa, esimerkiksi suolat hydroksyyliamiinin kanssa; alempien alkyyliamiinien, esimerkiksi metyyliamiinin tai etyyliamiinin kanssa; substituoitujen alempien alkyyliamiinien, esimerkiksi hydroksisubsti-tuoitujen alkyyliamiinien kanssa; tai monosyklisten typpiheterosyklisten yhdisteiden, esimerkiksi piperidiinin tai morfoliinin kanssa; ja suolat amino-10 happojen, esimerkiksi arginiinin, lysiinin ja vastaavien, tai näiden N-alkyyli-johdannaisen kanssa; tai aminosokerin, esimerkiksi N-metyyli-D-glukamiinin tai glukosamiinin kanssa. Ei-toksiset fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, vaikka muut suolat ovat myös käyttökelpoisia, esimerkiksi tuotteen eristyksessä tai puhdistuksessa.
15
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voi olla tautomeriaa, esimerkiksi imiini/ enamiini-tautomeriaa adeniinin 6-asemassa. Yhdisteet voivat myös sisältää .. yhden tai useita asymmetrisiä hiiliatomeja, ja sen vuoksi niillä on optista - . *. ja/tai diastereoisomeriaa. Diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttämällä 20 tavanomaisia tekniikkoja, esimerkiksi kromatografiaa tai jaekiteytystä. Eri ' optiset isomeerit voidaan eristää erottamalla yhdisteiden raseemista tai : muuta seosta käyttämällä tavanomaisia, esimerkiksi jaekiteytys- tai HPLC- : ·' tekniikkoja. Vaihtoehtoisesti halutut optiset isomeerit voidaan valmistaa sopivien optisesti aktiivisten lähtöaineiden reaktiolla olosuhteissa, jotka eivät : 25 aiheuta rasemisoitumista.
! Alkyyliryhmät, joita R3 - R8 edustavat, ovat mm. suoraketjuisia, haaroittuneita - · * tai syklisiä, tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä alkyyliryhmiä.
30 Halogeenit, joita R1 ja R2 edustavat, ovat mm. F, Cl, Br ja I.
8 11068/
Suosimme yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat samat. Erityisesti suosimme yhdisteitä, joissa R1 ja R2 ovat Cl.
Suosimme yhdisteitä, joissa R3 ja R4 ovat Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti 5 substituoitu yhdellä tai usealla substituentilla, joka on OR5, Ci-6-alkyylitio, NR6R7, fenyyli, COOR8 tai halogeeni.
Halogeeneja, joilla R3 ja R4 voi olla substituoitu, ovat mm. Cl, Br ja I, ja erityisesti F.
10
Erityisesti suosimme yhdisteitä, joissa R3 on Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyylitiolla. Erityisiä alkyyliryhmiä, joita R3 voi olla, ovat mm. propyyli ja butyyli, ja erityisesti etyyli. Erityisiä substituoituja alkyyliryhmiä, joita R3 voi olla, ovat mm. 2-(metyylitio)etyyli.
15
Erityisesti suosimme yhdisteitä, joissa R1 on Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai usealla, esimerkiksi kolmella, halogeeniatomilla. Erityisiä ryhmiä, joita R4 voi edustaa, ovat mm. propyyli ja 3,3,3-trifluoripro- : pyyn.
:: . 20 Γ ·; Happamia ryhmiä, joita X voi edustaa, ovat mm. Bronsted-Lowry -hapot, ts.
j : ryhmät, jotka toimivat protoninluovuttajina. Hapan ryhmä voi olla mono- tai : poly-hapan. Erityisiä happamia ryhmiä, jotka voidaan mainita, ovat mm.
-P(0)(0H)2/ -SO3H ja -C02H.
;! 25 • ·’ Suosimme kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Z on -P(0)(0H)2.
• _ ·! Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia, koska niillä on farmako logista aktiivisuutta nisäkkäissä. Erityisesti niillä on aktiivisuutta verihiuta-•: 30 leiden aggregoitumisen estossa.
g 11063/
Kaavan I mukaisten yhdisteiden teho verihiutaleiden aggregoitumisen estäjinä voidaan määrittää niiden kyvystä toimia P2T-reseptoriantagonisteina, katso esimerkkiä X.
5 Yhdisteitä voidaan käyttää missä hyvänsä tilassa, johon verihiutaleiden aggregoituminen liittyy. Täten yhdisteet voivat toimia veren hyytymistä estävinä aineina, ja niitä käytetään epästabiilin angiinan, tromboembolisen halvauksen ja ääreisverisuonisairauden hoitoon tai ennaltaestoon. Niitä käytetään myös angioplastiasta, veritulppien liuotuksesta, valtimon ahtauden 10 poistosta, sepelvaltimo- ja verisuonensiirtokirurgiasta, munuaisdialyysistä ja kardiopulmonaarisesta ohituksesta aiheutuvien tromboottisten komplikaatioiden jälkitilojen hoitoon tai ennalta estoon.
Muita hoidonaiheita ovat mm. DIC:n (disseminated intravascular coagu-15 lation), syvän valtimoveritulpan tai pre-eklampsian/eklampsian hoito tai ennaltaesto, kirurgisen - ja tapaturmavamman jälkeinen kudoksen pelastus, suonitulehduksen, valtimotulehduksen, veren runsasverihiutaleisuuden, iskemian ja migreenin hoitoon tai ennalta estoon.
20 Annettava annostelu vaihtelee laajalti, riippuen muiden tekijöiden ohella :' : käytetystä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, antotavasta, hoidettavasta j : tilasta ja sen vakavuudesta. Yleensä miehelle voi olla kuitenkin sopiva päivit- :. ·' täiskokonaisannos 0,1 - 1000 mg, joka voidaan antaa jaettuina annoksina, esimerkiksi enintään 6 kertaa päivässä. Jos yhdiste on määrä antaa ; '1 25 infuusiolla, niin tyypillinen annosmäärä miehelle on esimerkiksi 0,5 pgkg^min'1.
; · ‘ Yhdisteet annetaan yleensä farmaseuttisen koostumuksen muodossa.
•: 30 Farmaseuttinen koostumus, voi sisältää edullisesti alle 80% paino/paino, edullisemmin alle 50% paino/paino, esimerkiksi 0,1 - 20% kaavan I mukaista ίο Ίΐϋοϋ/ yhdistettä tai sen edellä määriteltyä, farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai väliaineen kanssa.
5 Esimerkkejä farmaseuttisista formulaatioista, joita voidaan käyttää, ja sopivista laimennusaineista tai väliaineista, ovat seuraavat: laskimonsisäiseen injektioon tai infuusioon - puhdistettu vesi tai suolaliuos; 10 inhalaatiokoostumuksiin - karkea laktoosi; tabletteihin, kapseleihin ja rakeisiin - mikrokiteinen selluloosa, kalsiumfos-faatti, piimää, sokeri kuten laktoosi, dekstroosi tai mannitoli, talkki, steariinihappo, tärkkelys, natriumbikarbonaatti ja/tai gelatiini; 15 peräpuikkoihin - luonnolliset tai kovetetut öljyt tai vahat.
Kun yhdisteitä on määrä käyttää vesiliuoksessa, esimerkiksi infuusioon, voi olla välttämätöntä sisällyttää muita apuaineita. Erityisesti voidaan mainita 20 kelatointi- tai sekvestrausaineet, hapetuksenestoaineet, toonisuudensäätö- : aineet, pH-arvonmodifiointiaineet ja puskuroimisaineet.
: ·' Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävät liuokset voidaan, haluttaessa, haihduttaa, esimerkiksi pakastuskuivauksella tai spraykuivauksella, jolloin : ' i 25 saadaan kiinteää koostumusta, joka voidaan liuottaa uudelleen ennen « » käyttöä.
» · '’··' Kun kaavan I mukainen yhdiste ei ole liuoksessa, se on edullisesti muodossa, v jonka massa keski määräinen halkaisija on 0,01 -10 pm. Koostumus voi myös • ·: 30 sisältää sopivia säilöntä-, stabilointi- ja kostutusaineita, liuottavia aineita, esimerkiksi vesiliukoista selluloosapolymeeriä, kuten hydroksipropyylimetyyli- u 13068, selluloosaa, tai vesiliukoista glykolia, kuten propyleeniglykolia, makeutus- ja väriaineita ja aromiaineita. Mikäli soveliasta, koostumukset voidaan myös formuloida jatkuvasti vapauttavaan muotoon.
5 Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat siinä edullisia, että ne voivat tuottaa vähemmän sivuvaikutuksia, niillä on esimerkiksi vähentynyt kapasiteetti tuottaa hypotermiaa esimerkin Y menettelytavalla määritettynä, niillä voi olla edullinen kesto, ne voivat olla vähemmän toksisia, tehokkaampia stabiilimpia, helpommin imeytyviä, helpommin kehosta puhdistuvia, niillä voi 10 olla laajempi aktiivisuusalue, tai niillä voi olla muita käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia tekniikan tasolla tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna.
Keksintöä kuvataan, muttei millään lailla rajoittuen, seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat ovat yksikössä °C. Esimerkit nimetään Chemical Abstracts 15 -terminologiaa käyttämällä.
Esimerkki 1 N-Etwli-2-fproDwlitioV5'-adenwlihaDDO. monoanhvdrididikloorimetv-. 20 leenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola j » !. I a) N-Etwli-2-fpropvvlitiotedenosiini 9-(2,3,5-Tri-0-asetyyli-p-D-ribofuranosyyli)-6-kloori-2-(propyylitio)puriinia • * / 25 (1,3 g) ja etyyliamiinia (1,6 ml) dioksaanissa (30 ml) ja vedessä (30 ml) ‘I ‘ kuumennettiin suljetussa painekattilassa 110°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttäen *; : huoneenlämpötilaan, haihduttaen saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Edelleen puhdistamalla kromatografisesti (S1O2, metanoli:
t I
: *: .: etyyliasetaatti, 1:15 eluointiaineena) saatiin alaotsikon yhdistettä (0,46 g).
:···: 30 MS (FAB): 370 (M+H, 100 %), 238 (30%).
12 13060/ b) N-Etwli-2-fpropwlitioVS'-adenvvIihappo. monoammoniumsuola
Fosforioksikloridia (0,66 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen a) tuotetta (0,4 g) tri etyy I ifosfa a ti ssa (12 ml) 0°C:ssa. 41/2 tunnin kuluttua 5 reaktioseos kaadettiin jää/veteen (100 g), joka sisälsi natriumvetykarbo-naattia (1,45 g). 45 minuutin kuluttua liuos pestiin eetterillä (2x100 ml) ja saatettiin Dowex 50W X 8 (H+-muoto)-pylvääseen. Pylväs pestiin vedellä kunnes eluointiaineen pH saavutti arvon 6, sitten eluoitiin 2M ammonium-hydroksidilla. Lyofilisoimalla saatiin alaotsikon yhdistettä (0,32 g).
10 31P NMRö(D20): 2,03 (s).
c) N-Etwli-2-fDroDwlitioV5'-adenwlihaDDO. monoanhvdridi dikloorimetv-leenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 15
Vaiheen b) tuote (0,38 g) ja tributyyliamiini (0,15 g) yhdistettiin pieneen tilavuuteen pyridiiniä, ja liuos haihdutettiin kuiviin. Kuivaamalla aseotroop-pisesti pyridiinillä (3x15 ml), minkä jälkeen vedettömällä N,N-dimetyyliform-amidilla (DMF) (2x15 ml) saatiin jäännös, joka liuotettiin vedettömään . 20 DMF:iin (10 ml). Karbonyylidi-imidatsolia (0,66 g) lisättiin, ja reaktio jätettiin huoneenlämpötilaan 4 tunniksi ennen metanolin (0,209 g) lisäystä. 30 mi nuutin kuluttua lisättiin dikloorimetyleenibisfosfonihappo, mono(tributyyli-: ammonium)suolaa (2,09 g) vedettömässä DMF:ssa (30 ml), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Suodattamalla ja haihduttamalla ’;, : 25 saatiin jäännös, joka puhdistettiin kromatografisesti (DEAR-Sephadex, ': trietyyliammoniumbikarbonaatti OM - 0,6M eluointiaineena). Lyofilisoimalla I · : ; saatiin trietyyliammoniumsuolaa, joka muunnettiin natriummuodoksi liuot-
I I
’: ’ ’ tamalla metanoliin (2 ml) ja lisäämällä natriumjodidiliuosta (IM asetonissa ’ ·: * 30 ml). Saostuma otettiin talteen sentrifugoimalla, suspensio pestiin toistu- •' 30 vasti asetonissa (4x40 ml) ja uudelleensentrifugoitiin. Lopuksi kiinteä aine 13 V1W>£'· liuotettiin veteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikkosuolaa värittömänä jauheena (0,25 g).
31P NMR δ (D20): 9,00 (d, 3=18,6 Hz), 1,18 (dd, J=18,6 Hz, J=30,4 Hz), -5 9,35 (d, J=30,4 Hz).
Esimerkki 2 N-Butwli-2-fDroDwlitioV5'-adenwlihaDDo. monoanhvdridi dikloorimetvleeni-10 bisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola a) N-Butwli-2-rDroDwlitio)adenosiini
Alaotsikon yhdistettä valmistettiin esimerkin la) menetelmän mukaisesti.
15 MS (FAB): 398 (M+H+, 100%).
b) N-Butwli-2-fpropwlitioVS'-adenwIihappo. monoanhvdridi dikloorimetv-leenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola ; , 20 Fosforioksikloridia (1,39 g) lisättiin tipoittain jäähdyttäen liuokseen, jossa oli !’· : vaiheen a) tuotetta (1,8 g) trietyylifosfaatissa (50 ml). Saatua liuosta sekoi- tettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia.
* *
Tributyyliamiinia (2,16 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli dikloo-; 25 rimetyleenibisfosfonihappo, mono(tributyyliammonium)suolaa (5,76 g) trietyylifosfaatissa (60 ml). Sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen saatu liuos lisättiin yli 15 minuutin ajan edellä kuvattuun I » liuokseen. Sekoittaen edelleen 4 tuntia reaktioseos kaadettiin 5% natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (113 ml), sitten sekoitettiin 18 tuntia. Saatu liuos ' - ' 30 pestiin eetterillä (4x50 ml), sitten pakastekuivattiin. Puhdistamalla (käänteis- faasi Ci8 silika, 4% suolaliuos, minkä jälkeen vesi eluointiaineena) saatiin 14 11068: otsikkosuolaa värittömänä kiinteänä aineena (0,69 g).31P NMR δ (D2O): 9,70 (d, 3=18,4 Hz), 3,4 (dd, J=18,4 Hz, J=30,5 Hz), -9,19 (d, J=30 Hz).
Esimerkki 3 5
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti.
a3 N-Propwli-Z-fpropwlitioVS'-adenwIihaPDO. monoanhvdridi dikloorimety-leenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 10 i. N-Propwli-2-fproDwlitio3adenosiini MS (FAB): 384 (M+H+, 100%).
15 ii. N-Propwli-2-fpropwlitioVS'-adenwIihappo. monoanhvdridi dikloorimetv-leenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 31P NMR δ (D20): 8,92 (d, J=18,5 Hz), 1,07 (dd, J=18,7 Hz, J=29,0 Hz), -9,4 (d, J=29,4 Hz).
20 ] >. b^ N-fl-Metwlietwlfl-2-(propwlitioVS'-adenwIihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, diammoniumsuola I · * · • · i \\ i. N-f l-MetwlietwliV2-(propvvlitiotedenosiini : 25 MS (FAB): 384 (M+H+, 100%), 252.
* * · ;·* ii. N-(l-Metvvlietvvlfl-2-f propwlitioVS'-adenwIihappo. monoanhvdridi : : dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, diammoniumsuola 1 ·;·*' 30 I 1 I I I i 15 11068.
Edelleen puhdistamalla raakatuote kromatografoimalla (DEAE-Sephadex, ammoniumbikarbonaattiliuos, OM - 0,6M eluointiaineena) saatiin otsikko-suolaa.
5 31P NMR δ (D20): 8,71 (d, J=18,6 Hz), 0,38 (dd, J=19,l Hz, J=28,7 Hz), - 9,49 (d, J=29,0 Hz).
c) N-i2-Metoksietyvlil-2-propwlitiol-5'-adenvvlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 10 i. N-f2-MetoksietwliV2-fpropwlitioladenosiini MS (FAB): 400 (M+H+, 100%), 268.
15 ii. N-(,2-MetoksietwliV2-(rpropwlitioV5'-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 31P NMR δ (D20): 9,05 (d, J=18,7 Hz), 1,44 (dd, J=18,8 Hz, J=29,3 Hz), -9,40 (d, J=29,5 Hz).
20 ·. dl N-Svklopentwli-2-rpropwlitioV5l-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola : · i. N-Svklopentwli-2-(proPwlitioladenosiini ; : 25 MS (FAB): 410 (M+H+), 278 (100%).
ii. N-Svklopentwli-2-ίpropwlitioV5'-adenwlihappo. monoanhvdridi • : dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 30
Analyysillä saatu C 24,43 H 4,43 N 7,52 S 3,76% 16 114368/
Ci9H26Cl2N5Na40i2P3S.7H20 edellyttää C 24,56 H 4,30 N 7,53 S 3,44% e) N-Fenwli-2-fpropwlitioVS'-adenwIihappo. monoanhvdridi 5 dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola i. N-Fenwli-2-(propwlitio)adenosiini MS (FAB): 418 (M+H+, 100%), 278.
10 ii. N-Fenwli-2-(propwlitioV5'-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 31P NMR δ (D20): 8,98 (d, J=18,3 Hz), 2,70 (dd, J=18,3 Hz, J=30,6 Hz), -15 9,89 (d, J=30,6 Hz).
0 N-f2.2.2-trifluerietwin-2-fpropwlitioV5'-adenwlihappo. mpnoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola :. 20 i. N-f2.2.2-TrifluorietwliV2-fpropwlitio1adenosiini MS (FAB): 424 (M+H+), 292 (100%).
: · ii. N-(2.2.2-TrifluorietwliV2-(propwlitioV5,-adenwlihappo. monoanhvdridi - : 25 dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola t ' [’} MS (FAB): 822, 820, 818 (M+H+), 115 (100%).
; : ai N-fMetoksikarbonwlimetwliV2-fpropwlitio1-5,-adenwlihappe.
’ ;·* 30 mpnoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuela „ 110368/ i. N-('MetoksikarbonwlimetwliV2-('DrQPwlitio)adenosiini
Analyysillä saatu C 46,44 H 5,43 N 16,80 S 7,67%
CieHhNsOeS edellyttää C 46,48 H 5,61 N 16,94 S 7,76% 5 il. N-(MetoksikarbonwlimetwliV2-fDropwlitioV5,-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola
Edelleen puhdistamalla raakatuote kromatografisesti (DEAE-Sephadex, 10 ammoniumbikarbonaattiliuos, OM - 0,6M eluointiaineena) saatiin otsikkosuolaa.
31P NMR δ (D20): 9,05 (d, 3=18,7 Hz), 1,44 (dd, J=18,8 Hz, 3=29,3 Hz), -9,40 (d, 3=29,5 Hz).
15 h) N-r2-fMetwlitio)etwli1-2-rpropwlitioV5l-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola i. N-r2-(rMetwlitio’ietwlil-2-fpropwlitio’)adenosiini 20 / MS (FAB): 416 (M+H+, 100%).
ii. N-r2-fMetwlitio)etwli1-2-fpropwlitio)-5'-adenwlihappo. monoanhvdridi • · dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola ; 25
Edelleen puhdistamalla raakatuote kromatografisesti (DEAE-Sephadex, / ammoniumbikarbonaattiliuos, OM - 0,6M eluointiaineena) saatiin otsikkosuolaa.
k 30 31P NMR δ (D20): 8,68 (d, 3=18,6 Hz), 0,33 (dd, 3=18,9 Hz, 3=29,0 Hz), - 9,53 (d, 3=29,0 Hz).
is 11Mb/ j) N^-fN.N-DimetvvIiaminotetvvin^-fpropvvIitioVS'-adenvvIihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, trinatriumsuola i. N^-fN.N-Dimetvvliaminotetvvlil^-fpropvvIitioladenosiini 5 MS (FAB): 413 (M+H+, 100%).
ii. N-r2-(N.N-Dimetwliamino)etwin-2-fpropwlitioV5'-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, trinatriumsuola 10 MS (FAB): 789, 787, 785 (M+H+), 93 (100%).
Esimerkki 4 15 2-(SvklohekswlitioVN-etwli-5'-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihaoon kanssa, tetranatriumsuola a) 9-(2.3.5-Tri-0-asetvvli-8-D-ribofuranosvvliV6-kloori-2-fsvklo-hekswlitiolpuriini • 20 : ·: Disykloheksyylidisulfidia (51,5 g) ja isoamyylinitriittiä (16,96 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-amino-9-(2,3,5-triO-asetyyii-p-D-ribofuranosyyli)-6-j V klooripuriinia (10,0 g) asetonitriilissä (200 ml). Liuoksesta poistettiin kaasu i · typellä, sitten kuumennettiin 60°C:ssa 16 tuntia. Liuos väkevöitiin, ja jäännös : 25 puhdistettiin (S1O2, etyyliasetaatti:petrolieetteri, 1:1 eluointiaineena), jolloin saatiin alaotsikon yhdistettä oranssina kumina (3,88 g).
: MS (EI): 528, 526 (M+), 43 (100%).
* : ’ 30 b) 2-fSvklohekswlitioVN-etwliadenosiini 19 11« 6 δ;
Alaotsikon yhdistettä valmistettiin esimerkin la) menetelmän mukaisesti vaiheen a) tuotetta käyttäen.
MS (FAB): 410 (M+H\ 100%).
5 c) 2-(SvklohekswIitioVN-etwli-5'-adenwlihaDPO. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola
Otsikkosuolaa valmistettiin esimerkin 2b) menetelmän mukaisesti vaiheen b) 10 tuotetta käyttäen.
31P NMR δ (D20): 9,85 (d, J=18,5 Hz), 3,85 (dd, J=18,5 Hz, J=30,4 Hz), - 9,07 (d, 3=30,4 Hz).
15 Esimerkki 5 N-Etwli-2-rf3.3.3-trifluoripropwl0tiol-5'-adenyvlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, trinatriumsuola 20 a) 2-rf3.3.3-TrifluoriDropwlfltio1adenosiini
Suspensiota, jossa oli natriumhydridiä (60 %, 1,453 g) ja adenosiini-2- tionimonohydraattia (5,35 g) DMF:ssa (80 ml) sekoitettiin huoneen- : lämpötilassa tunnin ajan ennen 3-kloori-1,1,1-trifluoripropaanin (6,6 ml) : 25 lisäystä. Sekoitettiin 5 päivää, minkä jälkeen liuos väkevöitiin, ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (250 ml) ja veden kesken (150 ml). Orgaaninen faasi / kuivattiin, sitten väkevöitiin. Puhdistamalla (Si02, dikloorimetaani:metanoli, : ’ 9:1 eluointiaineena) saatiin alaotsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä » : aineena (5,55 g).
30 .: MS (FAB): 396 (M+H+, 100%).
J0 - 11068: b) N-AsetwIi^-rO.S.B-trifluoripropwintioladenosiini-Z'.B'.S'-triasetaatti
Vaiheen a) tuotetta (5,28 g) ja vedetöntä natriumasetaattia (0,723 g) etikkahappoanhydridissä (42 ml) sekoitettiin 80°C:ssa 6V2 tuntia. Liuos 5 laimennettiin vedellä (100 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten uutettiin dikloorimetaanilla (4x200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (200 ml), sitten haihdutettiin, ja jäännös kromatografoitiin (S1O2, dietyylieetteri:metanoli, 97:3 eluoin-tiaineena), jolloin saatiin alaotsikon yhdistettä värittömänä vaahtona (5,35 10 g).
MS (FAB): 564 (M+H+), 139 (100%).
c) N-Asetwli-N-etwli-2-rf3.3.3-trifluoripropwintioladenosiini-2'.3l.5l-15 triasetaatti
Vaiheen b) tuotetta (5,12 g) DMF:ssa (100 ml) lisättiin yli 3 tunnin ajan suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (60%, 0,443 g) DMF:ssa (100 ml), joka sisälsi etyylijodidia (2,2 ml). Sekoitettiin 2 päivää, minkä jälkeen liuos 20 haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml), sitten pestiin -; vedellä (3x100 ml). Orgaaninen faasi väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin " ,. (S1O2, etyyliasetaatti:sykloheksaani, 1:1 eluointiaineena), jolloin saatiin V alaotsikon yhdistettä keltaisena kumina (4,54 g).
• : 25 MS (FAB): 592 (M+H+), 139 (100%).
d) N-Etwli-2-rf3.3.3-trifluoripropwintio1adenosiini : Vaiheen c) tuotetta (4,54 g) natriumhydroksidiliuoksessa (0,1M metanolissa, 30 155 ml) kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdyttäen huoneen lämpötilaan lisättiin jääetikkaa (0,89 ml), ja liuos väkevöitiin. Puhdistamalla 21 11068, (Si02, dikloorimetaankmetanoli, 95:5 eluointiaineena) saatiin alaotsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (2,73 g) MS (FAB): 424 (M+H+, 100%).
5 e) N-Etwli-2-r(3.3.3-trif1uoripropwli’itiol-5,-adenwlihappo. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, trinatriumsuola
Otsikkosuolaa valmistettiin esimerkin 2b) menetelmän mukaisesti vaiheen d) 10 tuotetta käyttäen.
31P NMR δ (D20): 8,89 (d, J=18,0 Hz), 2,34 (dd, J=18,0 Hz, J=30,0 Hz), -9,90 (d, J=30,0 Hz).
15 Esimerkki 6
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 2 menetelmän mukaisesti: a) N-(2.2.2-TrifluorietwliV2-r(3.3.3-trifluoripropwli)tiol-5,-adenwlihapolla. 20 monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola ; i. N-Asetvvli-N-(2.2.2-trifluorietvvliV2-r(3.3.3-trifluoripropvvintio1adenosiini- I 2'.3'.5'-triasetaatti : 25 MS (FAB): 646 (M+H+).
ii. N-(2.2.2-Trifluorietvvin-2-r(3.3.3-trifluoripropvvliUioladenosiini : MS (FAB): 478 (M+H+), 346 (100%).
;·: 30 11068/ 22 ui. N-f2.2.2-TrifluorietwliV2-r(3.3.3-trifluoripropwintio1-5l-adenwlihaDDQ. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola 31P NMR δ (D20): 8,82 (d, 3=18,6 Hz), 0,63 (dd, 3=18,9 Hz, 3=28,9 Hz), -5 9,43 (d, 3=29,0 Hz).
b) N-r2-(Metwlitio^etwin-2-r(3.3.3-trifluoriprppwliltio1-5'-adenwlihappo· monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihappn kanssa, triammpniumsuola 10 i. N-Asetwli-N-r2-fMetwlitio)etwlil-2-rf3.3.3-trifluoripropwl0tioladenosiini- 2,.3,.5'-triasetaatti MS (FAB): 638 (M+H+), 139 (100%).
15 ii. N-r2-rMetwritio)etwlil-2-rf3.3.3-trifluoripropwliltioladenosiini
Analyysillä saatu C 40,70 H 4,82 N 14,79 S 13,60% C16H22F3N5O4S2 edellyttää C 40,90 H 4,72 N 14,92 S 13,70% 20 iii. N-r2-(Metwlitiotetwli1-2-rf3.3.3-trifluoripropwlfltiol-5'-adenwlihappo· . . monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, triammoniumsuola I [·. Edelleen puhdistamalla raakatuote kromatografisesti (DEAE-Sephadex, • ammoniumbikarbonaattiliuos, OM - 0,6M eluointiaineena) saatiin 25 otsikkosuolaa.
31P NMR δ (D20): 8,77 (d, 3=18,7 Hz), 0,38 (dd, 3=18,9 Hz, 3=27,4 Hz), -9,43 (d, J=28,8 Hz) 23 11068/
Esimerkki 7 N-fZ-MetoksietwIiVZ-rG.S.S-trifluoriproDwIiUiol-S'-adenwIihaPDQ. monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola 5 a) N-(,2-MetoksietwliV2-r(3.3.3-trifluoripropwli>)tioladenosiini
Liuosta, jossa oli esimerkin 5b) yhdistettä (4,8 g), 2- bromietyyli-metyylieetteriä (1,2 ml) ja kaliumkarbonaattia (1,77 g) kuivassa DMF:ssa 10 (190 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 päivää. Edelleen lisättiin 2- bromietyylimetyylieetteriä (1/2 m) ja kaliumkarbonaattia (1,77 g), ja seosta sekoitettiin 40°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos väke-vöitiin, jolloin saatiin öljyä, joka jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja veden (200 ml) kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin, sitten väkevöitiin. Saatu kumi 15 liuotettiin 0,1M liuokseen, jossa oli natriummetoksidia metanolissa (180 ml), sitten kuumennettiin refluksoiden 45 minuuttia. Neutraloitiin etikkahapolla, minkä jälkeen liuos väkevöitiin, ja jäännös puhdistettiin (Si02, dikloori-metaani:metanoli, 92:8 eluointiaineena), jolloin saatiin alaotsikon yhdistettä värittömänä kiinteänä aineena (3,41 g).
20 , . MS (FAB): 454 (M+H+, 100%).
* I · ; b^ N-f2-MetoksietwliV2-rf3.3.3-trifluoripropwli^tio1-5'-adenwlihappo· ; monoanhvdridi dikloorimetvleenibisfosfonihapon kanssa, tetranatriumsuola ! : 25
Otsikkosuolaa valmistettiin esimerkin 2b) menetelmän mukaisesti vaiheen a) / yhdistettä käyttäen.
* : 31P NMR δ (D20): 9,88 (d, J=19,0 Hz), 3,80 (dd, J=19,0 Hz, J=31,0 Hz), - 30 9,12 (d, J=31,0 Hz).
» * 24 11068/
Esimerkki X
Ρπ-reseptori-aaonisti/antaaonisti-aktiivisuuden kvantisointi ihmisen pestyillä verihiutaleilla 5
Valmistus
Ihmisen laskimoverta (100 ml) jaettiin tasaisesti kolmen putken välillä, jotka sisälsivät kukin 3,2% trinatriumsitraattia (4 ml) hyytymisenestoaineena.
10 Putkia sentrifugoitiin 15 min ajan 250 x g:llä, jolloin saatiin verihiutalerikasta plasmaa (PRP), johon lisättiin 300 ng-ml'1 prostasykliiniä (PGI2, 3 pi-mi'1 PRP 1/10-laimennoksesta suolaliuoksessa kantaliuoksesta, jossa oli 1 mg-ml'1 etanolissa) verihiutaleiden stabiloimiseksi pesuproseduurin aikana. Punaisista verisoluista vapaata PRP:tä saatiin sentrifugoimaila 10 min ajan 125 x g:llä ja 15 sentrifugoimalla sen jälkeen 15 min ajan 640 x g:llä. Supernatantti heitettiin pois, ja perihiutalepelletti suspendoitiin uudelleen modifioituun, kalsium-vapaaseen Tyrode-Iluokseen [(10 ml) CTF, koostumus: NaCI 1327 mM (8 g-l"1), NaHCOs 11,9 mM (1 gl'1), NaH2P04 0,38 mM (0,06 gl'1), KCI 2,86 mM (1 ml 20%:ista liuosta·!"1), MgCI21,05 mM (1 ml 10-%:ista liuosta Γ1), 20 dekstroosi 5,55 mM (1 g l'1)], kaasutettiin 95 % 02/5 % C02:lla ja pidettiin 37°C:ssa. Kun oli lisätty edelleen 300 ng-ml'1 PGI2:ta, yhdistettyä suspensiota sentrifugoitiin vielä kerran 15 min ajan 640 x g:llä. Supernatantti heitettiin pois, ja verihiutaleet suspendoitiin uudelleen aluksi 10 ml:aan CFT:tä lisäten : ’ - edelleen CFT:tä lopullisen verihiutalemäärän säätämiseksi tasolle 2 x ΙΟ^μΓ1.
; : 25 Tätä lopullista suspensiota varastoitiin 60-ml ruiskussa 3°C:ssa ilman pois sulkien.
I » t · > ·
l » I
PGI2-estosta normaaliin toimintaan palautumisen sallimiseksi verihiutaleita t : : käytettiin aggregoitumistutkimuksiin aikaisintaan 2 tuntia lopullisen *; · * 30 suspendoinnin jälkeen. Kaikissa tutkimuksissa lisättiin 430-μΙ erät , v verihiutalesuspensiota silikonisoituihin aggregoitumiskyvetteihin, jotka * I » J t I * » 25 11060, sisälsivät CaCh-liuosta (10 μΙ 45 mM liuosta, lopullinen konsentraatio 1 mM), ja sekoitettiin nopeudella 900 r/min PAP4-aggregometrissä (Biodata).
Lisättiin ihmisen fibrinogeeniä (Sigma, F 4883) ja 8-sulfofenyyliteofylliiniä (8-SPT, yhdisteiden kaiken Pi-agonistiaktiivisuuden estämiseksi), jotta saataisiin 5 lopulliset konsentraatiot 0,2 mg/ml (10 μΙ hyytymiskykyisen proteiinin 10-mg-ml'1 liuosta suolaliuoksessa) ja 3 x 10*4 M (10 μΙ 5,6-mgmr1 liuosta 6%:isessa glukoosissa), vastaavasti. Sitten aloitettiin aggregoitumisen muistiin merkintä.
10 Protokolla a) Submaksimaalisen ADP-konsentraation valinta
Valittiin juuri submaksimaalisen vasteen tuottava ADP-konsentraatio 15 muodostamalla konsentraatio/vaste -käyrän alueella 10 - 300 μΜ. Lisättiin sopivaa ADP-liuosta aggregoitumiskyvettiin tilavuus 10 μΙ 20 min aggregoitumisseurannan alun jälkeen. Aggregoitumisvasteet mitattiin käyttämällä valonläpäisyn muutoksen maksimimäärää, joka on merkki, joka saadaan PAP4-kulmakerroinlukijasta. Seuraavassa yhdisteiden agonistitehon : : : 20 määrityksessä käytettiin protokollan tässä vaiheessa valittua ADP:n submaksimaalista konsentraatiota. Kaikki mittaukset suoritettiin kunkin * luovuttajan verihiutaleiden rinnakkaismäärityksin.
b) Aaonisti/antaaonisti -tehokkuuden määritys , 25 . ‘; 5 min aggregoitumisen seurannan aloituksen jälkeen aggregoitumiskyvettiin ’ ·, lisättiin tilavuus 30 μΙ suolaliuosta tai testiyhdisteen sopivaa liuosta, jolloin > t . saatiin lopullinen konsentraatio 0,10,100 tai 1000 μΜ. Aggregoituminen tässä pisteessä ilmaisi agonistiaktiivisuuden, ja mikäli aggregoitumista .· ·. 30 tapahtui, agonistiteho arvioitiin vertaamalla kohdassa a) saatuihin kontrolli- ADP-vasteisiin.
26 1-1068;'
Jos aggregoitumista ei tapahtunut, lisättiin tilavuus 10 pl aikaisemmin valittua ADP:n submaksimaalista konsentraatiota, 15 min testiyhdisteen jälkeen. Antagonistiteho arvioitiin kontrolli-ADP-vasteen esto-%:ina likimäärisen ICso-arvon saamiseksi. Yhdisteet, jotka estivät ADP-vasteen 5 täysin alkukonsentraatioilla, testattiin uudelleen alhaisemmalla konsent-raatioalueella. Yhdisteet, joilla oli IC50 < 10'8 M, testattiin uudelleen 8-SPT:n puuttuessa kaiken Pi-agonistiaktiivisuuden puuttumisen varmistamiseksi ja 2-min inkuboinnilla 15-min inkuboinnin sijasta sen tarkistamiseksi, oliko esto ajasta riippuvaa.
10
Tulokset
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut edustavat tiedut esitetään taulukossa 1 antagonistitehon negatiivisena logaritmina (pIC5o).
15
Esimerkki no. pIC5o 1 9,04 ± 0,15 5 8,68 ±0,33 ;:.>t 6a 9,14 ±0,11 • > i.: : Taulukko 1 • *
Esimerkki Y
20 Hvpotermisen aktiivisuuden mittaus tajuissaan olevilla hiirillä Käytettiin CR/CD-1 -hiiriä (25 - 45 g). Hiiret punnittiin, ja niiden rektaalinen ; alkulämpötila mitattiin termistorikoetinta käyttämällä. Kukin eläin sijoitettiin rajoituskartioon, ja häntävaltimo kanyloitiin käyttämällä 27G ihonalaista 25 neulaa, joka oli yhdistetty polyteenikanyyliin ja teipattiin paikoilleen. Eläin käsiteltiin testiyhdisteen annoksella annettuna 10-min laskimonsisäisenä 27 Ί1 θ 6 8 / infuusiona nopeudella 0,5 ml kg ^min'1. Rektaalinen lämpötila mitattiin V2,1, 1V2, 2, 3, 4, 6 ja 24 tuntia infuusion lopetuksen jälkeen.
Rektaalisen lämpötilan keskimääräinen maksimialeneminen piirrettiin 5 yhdisteen annoksen funktiona, ja määritettiin annos, joka vaaditaan lämpötilan alentamiseen 5°C:lla.
· · > *

Claims (8)

  1. 28 11068/
  2. 1. Menetelmä valmistaa kaavan I mukaista farmaseuttisesti käyttökelpoista yhdistettä nhr3 ;X-C8IRZ-P(0)(OH)-0-P(0)(OH)-0-ή i 10 / \ \h H/ W HO OH jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai halogeeni,
  3. 15 R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta fenyyli, tai Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai usealla substituentilla, joita ovat OR5, Ci-6-alkyylitio, NR6R7, fenyyli, COOR8 ja halogeeni, R5, R6, R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta Ci-6-alkyyli, ja X on hapan ryhmä, 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että ; ; a) kaavan II mukainen yhdiste tai sen suola nhr3 R's^Nr'·' Ll-P(0) (Y) -O--1 1 1 !i . r 7 w HO OH 29 tl 06 8/ jossa R3 ja R4 ovat edellä määritelty, Li on poistuva ryhmä, ja Y on (i) OH tai (ii) poistuva ryhmä L2, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, 0 5 12« X—CR1R —P—OH OH jossa R1, R2 ja X ovat edellä määritelty; minkä jälkeen siinä tapauksessa, että 10 Y on L2, hydrolysoidaan, (b) poistetaan suojaryhmä vastaavasta suojatusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa yksi tai useita funktionaalisia ryhmiä on suojattu, 15 ja haluttaessa tai mikäli välttämätöntä, tulokseksi saatu kaavan I mukainen yhdiste, tai sen muu suola, muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai toisin päin. ,. 1. ‘ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yhdiste, jolla on ' · ’ ’ 20 kaava I, joka on N-etyyli-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi ; ; dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, ‘ ’ * N-etyyli-2-[(3,3,3-trifluoripropyyli)tio]-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, , : 25 N-[2-(metyylitio)etyyli]-2-[(3,3,3-trifluoripropyyli)tio]-5'-adenyylihappo, ‘: monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, •. N-butyyli-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloori- . metyleenibisfosfonihapon kanssa, ' ·, N-propyyli-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi • ·. 30 dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, - ·» N-(l-metyylietyyli)-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi 30 Π 0 6 8 / dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-(2-metoksietyyli)-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-sykloppentyyli-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi 5 dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-fenyyli-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloori-metyleenibisfosfonihapon kanssa, N-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa,
  4. 10 N-(metoksikarbonyylimetyyli)-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-(2-metyylitioetyyli)-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-[2-(N,N-dimetyyliamino)etyyli]-2-(propyylitio)-5'-adenyylihappo, 15 monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, 2-(sykloheksyylitio)-N-etyyli-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, N-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-[(3,3,3-trifluoripropyyli)tio]-5'-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, : · : 20 N-(2-metoksietyyli)-2-[(3,3,3-trifluoripropyyli)tio]-5,-adenyylihappo, monoanhydridi dikloorimetyleenibisfosfonihapon kanssa, tai minkä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä,että ‘ ‘ ’ käytetään vastaavia lähtöaineita. 1 » 3i 110.68'
FI953794A 1993-02-10 1995-08-10 Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja FI110687B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939302636A GB9302636D0 (en) 1993-02-10 1993-02-10 Compounds
GB9302636 1993-02-10
GB9325712 1993-12-16
GB939325712A GB9325712D0 (en) 1993-12-16 1993-12-16 Compounds
PCT/GB1994/000237 WO1994018216A1 (en) 1993-02-10 1994-02-08 N-alkyl-2-substituted atp analogues
GB9400237 1994-02-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI953794A0 FI953794A0 (fi) 1995-08-10
FI953794A FI953794A (fi) 1995-08-10
FI110687B true FI110687B (fi) 2003-03-14

Family

ID=26302434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI953794A FI110687B (fi) 1993-02-10 1995-08-10 Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5721219A (fi)
EP (1) EP0683789B1 (fi)
JP (1) JP3083156B2 (fi)
KR (1) KR100315612B1 (fi)
CN (1) CN1042430C (fi)
AT (1) ATE159950T1 (fi)
AU (1) AU679721B2 (fi)
CA (1) CA2155673C (fi)
CZ (1) CZ286050B6 (fi)
DE (1) DE69406649T2 (fi)
DK (1) DK0683789T3 (fi)
ES (1) ES2108425T3 (fi)
FI (1) FI110687B (fi)
GR (1) GR3025995T3 (fi)
HK (1) HK1002936A1 (fi)
HU (1) HU221501B (fi)
IL (1) IL108602A (fi)
NO (1) NO305209B1 (fi)
NZ (1) NZ261159A (fi)
PL (1) PL175623B1 (fi)
RU (1) RU2136693C1 (fi)
SG (1) SG47943A1 (fi)
SK (1) SK281309B6 (fi)
TW (1) TW326045B (fi)
UA (1) UA54366C2 (fi)
WO (1) WO1994018216A1 (fi)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2108425T3 (es) * 1993-02-10 1997-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp sustituidos con n-alquilo-2.
CA2241687A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-07 Kenneth A. Jacobson P2y receptor antagonists
US6686462B2 (en) * 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
AU2003257524B2 (en) * 1997-07-11 2006-04-06 Astrazeneca Ab New formulation
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
FI104901B (fi) * 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US6750340B2 (en) * 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) * 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6303774B1 (en) * 1999-08-20 2001-10-16 Sri International Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds
SE9903345D0 (sv) 1999-09-17 1999-09-17 Astra Pharma Prod Novel process
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6867199B2 (en) 2000-08-21 2005-03-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
CA2477741A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
IL166312A0 (en) * 2002-07-18 2006-01-15 Sankyo Co A pharmaceutical composition containing an adp receptor antagonist and an acat inhibitor
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
EP1563858A4 (en) * 2002-11-21 2010-09-29 Kowa Co PERITONEAL DIALYSIS TECHNIQUE
US8293890B2 (en) * 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
EP1604669A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
EA028885B1 (ru) * 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US9493502B2 (en) 2011-01-26 2016-11-15 Beijing Kbd Pharmaceuticals Co., Ltd. Ribofuranosyl purine compounds, methods for preparing the same and use thereof
JP5947316B2 (ja) 2011-02-09 2016-07-06 ザ メディシンズ カンパニー 肺高血圧症を処置するための方法
WO2013019874A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Mbc Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
EP2964233B1 (en) 2013-03-09 2021-12-15 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
JP2017512183A (ja) 2014-02-13 2017-05-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
CN105273025B (zh) * 2014-07-22 2019-07-26 上海医药工业研究院 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
BR112017014996A2 (pt) 2015-01-14 2018-03-20 Chiesi Farm Spa formulações farmacêuticas e recipientes selados
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
WO2017076266A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN107973798B (zh) * 2016-10-25 2020-04-24 上海医药工业研究院 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法
CN107973832B (zh) * 2016-10-25 2021-11-12 上海医药工业研究院 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法
CN106674322B (zh) * 2016-12-07 2019-04-16 上海博志研新药物技术有限公司 一种坎格雷洛中间体的纯化方法
WO2018185715A1 (en) * 2017-04-06 2018-10-11 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of n6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid and its pharmaceutically acceptable salts
BR112019022676A2 (pt) 2017-06-23 2020-05-19 Chiesi Farm Spa método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar
ES2905104T3 (es) * 2017-11-10 2022-04-07 Olon Spa Método eficiente para la preparación de Cangrelor
CN109912674A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US20190241606A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparation of cangrelor tetrasodium and intermediate therefor
CN108033983B (zh) * 2018-02-09 2021-06-08 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
EP4289435A1 (en) 2022-06-07 2023-12-13 Université de Liège N-alkyl-2-substituted atp analogues for use as antibacterial agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049550A (en) * 1987-11-05 1991-09-17 Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents
EP0464206A4 (en) * 1989-03-24 1992-05-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving brain function
GB9107236D0 (en) 1991-04-06 1991-05-22 Fisons Plc Compounds
ES2078654T3 (es) * 1991-04-06 1995-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp.
ES2108425T3 (es) * 1993-02-10 1997-12-16 Astra Pharma Prod Analogos de atp sustituidos con n-alquilo-2.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2155673C (en) 2004-08-17
IL108602A0 (en) 1994-05-30
WO1994018216A1 (en) 1994-08-18
ES2108425T3 (es) 1997-12-16
ATE159950T1 (de) 1997-11-15
HU221501B (en) 2002-10-28
US5955447A (en) 1999-09-21
FI953794A0 (fi) 1995-08-10
JP3083156B2 (ja) 2000-09-04
NO953126D0 (no) 1995-08-09
NZ261159A (en) 1997-06-24
SK281309B6 (sk) 2001-02-12
AU5977094A (en) 1994-08-29
RU2136693C1 (ru) 1999-09-10
PL310160A1 (en) 1995-11-27
CZ286050B6 (cs) 1999-12-15
TW326045B (en) 1998-02-01
JPH08506335A (ja) 1996-07-09
CN1119869A (zh) 1996-04-03
SK99495A3 (en) 1996-02-07
DE69406649D1 (de) 1997-12-11
CN1042430C (zh) 1999-03-10
NO953126L (no) 1995-09-28
GR3025995T3 (en) 1998-04-30
CZ203295A3 (en) 1995-12-13
AU679721B2 (en) 1997-07-10
DK0683789T3 (da) 1998-02-09
DE69406649T2 (de) 1998-03-05
HUT72464A (en) 1996-04-29
EP0683789B1 (en) 1997-11-05
FI953794A (fi) 1995-08-10
CA2155673A1 (en) 1994-08-18
NO305209B1 (no) 1999-04-19
PL175623B1 (pl) 1999-01-29
US5721219A (en) 1998-02-24
HK1002936A1 (en) 1998-09-25
EP0683789A1 (en) 1995-11-29
UA54366C2 (uk) 2003-03-17
SG47943A1 (en) 1998-04-17
KR100315612B1 (ko) 2002-06-20
IL108602A (en) 1999-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110687B (fi) Menetelmä valmistaa N-alkyyli-2-substituoituja ATP-analogeja
EP0508687B1 (en) ATP analogues
US7018985B1 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
US7132408B2 (en) Composition and method for inhibiting platelet aggregation
HU221880B1 (hu) Vérlemezke-aggregáció inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
JP2009514604A (ja) Ｐ２ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物でコートされた薬剤溶出ステント
US5654285A (en) ADP and ATP analogues, process for making and administration to inhibit ADP-induced platelet aggregation
AU648885C (en) ATP analogues
JPH02247191A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired