CN1119869A - N-烷基-2-取代的atp类似物 - Google Patents

N-烷基-2-取代的atp类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN1119869A
CN1119869A CN94191559A CN94191559A CN1119869A CN 1119869 A CN1119869 A CN 1119869A CN 94191559 A CN94191559 A CN 94191559A CN 94191559 A CN94191559 A CN 94191559A CN 1119869 A CN1119869 A CN 1119869A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dichloro
medronate
band
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94191559A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1042430C (zh
Inventor
A·H·英戈尔
P·A·凯治
N·D·金顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939302636A external-priority patent/GB9302636D0/en
Priority claimed from GB939325712A external-priority patent/GB9325712D0/en
Application filed by Astra Pharmaceuticals Ltd filed Critical Astra Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1119869A publication Critical patent/CN1119869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1042430C publication Critical patent/CN1042430C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • C07H19/20Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了式I化合物及其药物上可接受的盐,其中R1和R2分别代表氢和卤素,R3和R4分别代表苯基或任意被一个或多个选自取代基OR5,C1-6烷硫基,NR6R7,苯基,COOR8和卤素取代的C1-6烷基,R5,R6,R7和R8分别代表氢或C1-6烷基,X代表酸性部分。同时还公开了制备方法和药物组合物以及用它们进行治疗的方法。

Description

N-烷基-2-取代的ATP类似物
本发明涉及药用的新化合物,它们的制备方法,含有它们的药物组合物和用它们进行治疗的方法。
三磷酸腺苷(ATP)对多种组织有药物疗效。ATP和其它细胞外腺嘌呤核苷酸,二磷酸腺苷(ADP)以及一磷酸腺苷(AMP)的活性通过P2-嘌呤受体作媒介。然而,在一些组织中,如膀胱,由于这些组织中外核苷酸酶的存在,ATP可能被迅速脱磷酸成为AMP和腺苷而使其药效降低。
最近研究的阻抗脱磷酸的ATP类似物已被用作生物探子用于探查多种组织中P2-嘌呤受体的存在:
Cusack等人,在Br.J.Pharmacol.,1987,90,791-795中,描述了2-甲硫基-5′-腺苷酸,具有亚甲基二磷酸的单酐,2-甲硫基-5′-腺苷酸,具有二氯亚甲基二磷酸的单酐和2-甲硫基-5′-腺苷酸,具有二氟亚甲基二磷酸的单酐,作用在豚鼠绦虫coli和尿膀胱上的活性。Stone和Cusack,在Br.J.Pharmacol.,1989,97,631-635中,描述了使用inter alia 2-甲硫基-5′-腺苷酸,具有二氟亚甲基二磷酸的单酐,调查鼠海马体内P2-嘌呤受体。Maguire和Satchell在“Physiological andRegulatory Functions of Adenosine and AdenineNucleotides″,Ed.H.P.Bear和G.I.Drummond,RavenPress,New York,1979,p.33-43,一书中公开了化合物2-氯-5′-腺苷酸,具有亚甲基二磷酸的单酐,对豚鼠绦虫coli的抑制作用。
Cusack和Hourani,Nucleosides & Nucleotides,1991,10(5),1019-1028,也报导了2-甲硫基-5′-腺苷酸,具有亚甲基二磷酸的单酐抑制ADP-α-S诱发血小板凝聚。
国际专利申请WO92/17488(Eisons plc)公开了一系列2-取代的ATP类似物和它们作为血小板凝聚拮抗剂的活性。
我们现在发现了一组显示药理活性的新的N-烷基-2-取代的ATP类似物。
本发明第一个方面提供式I化合物及其药物上可接受的盐,
Figure A9419155900071
其中R1和R2分别代表氢和卤素,
R3和R4分别代表苯基或任意被一个或多个选自取代基OR5,C1- 6烷硫基,NR6R7,苯基,COOR8和卤素取代的C1-6烷基,
R5,R6,R7和R8分别代表氢或C1-6烷基,
X代表酸性部分。
式I化合物可以存在互变异构体,对映异构体和非对映异构体形式,所有这些均属于本发明的范围。
本发明进一步提供式I化合物及其盐的制备方法,包括:
a)式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应,
Figure A9419155900081
其中R3和R4定义如上,L1代表离去基团,Y代表(i)OH,或(ii)离去基团L2
Figure A9419155900082
其中R1,R2和X定义如上;当Y代表L2时,接着进行水解,
b)从其中一个或多个功能团被保护的适当保护的式I化合物中除去一个保护基,
以及如果要求或需要,将所得式I化合物或其它盐转变成药物上可接受的盐,反之亦然。
在方法a)(i)中,当Y代表OH时,L1可以代表包括胺,比如二烷基胺,或饱和或不饱和环胺的离去基团;特别的离去基团可以包括所说的吗啉基,咪唑基和噻唑基。反应优选在溶剂中进行,优选偶极非质子传递溶剂,比如吡啶,二甲基甲酰胺,乙腈,六甲基磷酸三酰胺,N,N-二甲基亚丙基脲或1-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可以在-20到100℃,如10到30℃,的温度下进行。
其中Y代表OH的式II化合物既可以是已知的,也可以是用现有技术中的已知方法,比如,类似国际专利申请WO92/17488(Fisons plc)中所述技术。比如,其中L1代表吗啉基的式II化合物可以通过在缩合剂,如二环己基碳化二亚胺存在下,优选在protic溶剂或混合溶剂,如叔-丁醇和水存在下,用吗啉处理相应的5′-单磷酸酯制备。
在方法a)(ii)中,当Y代表L2时,L1和L2可以代表包括卤素如氯的离去基团,L1和L2可以不同但优选相同的。其中Y代表L2的式II化合物可以通过相应的核苷与带有三个离去基团,即POL1L2L3,的磷酸化试剂反应来制备;特别的磷酸化试剂可以是所说的包括POCl3的试剂。所得的式II化合物不必分离便可以直接与式III化合物反应,然后水解,如用Na2CO3进行碱催化水解。
用于式II化合物制备的核苷和5′-单磷酸核苷既可以是已知的也可以是用已知技术由已知化合物制备的,比如,见″Chemistryof Nucleosides and Nucleotides″Vol.2,Ed.Leroy B.Townsend,Plenum Press,1991。
式III化合物既可以是已知的也可以是用已知技术,比如,国际专利申请WO92/17488(Eisons plc)中所述,由已知化合物制备的。
在上述方法中,保护起始原料中存在任何功能基如羟基或氨基是必要的,因此,方法b)包括除去一个或多个保护基。
适当的保护基和除去它们的方法有,比如在T.Greene和P.G.M.Wutts的″Protective Groups in Organic Synthesis″,John Wiley and Sons Inc.,1991,中所述的那些。比如,羟基可以是被芳甲基如苯甲基,二苯甲基或三苯甲基;酰基如乙酰基,三氯乙酰基或三氟乙酰基;或四氢吡哺基衍生物保护的。适当的氨基保护基包括芳甲基如苄基,(R,S)-α-苯乙基,二苯甲基或三苯甲基,以及酰基如乙酰基,三氯乙酰基或三氟乙酰基。脱保护的常规方法可以使用包括氢解,酸或碱水解,或光解等方法。芳甲基比如可以在金属催化剂如钯-炭存在下通过氢解除去。四氢吡喃基可以在酸条件下通过水解裂解。酰基可以用碱如氢氧化钠或碳酸钾水解去除,或如三氯乙酰基可以通过用比如锌和乙酸还原除去。
式I化合物及其盐可以用常规技术从它们的反应混合物中分离。
上述文献所述内容在此一并引作参考。
式I化合物的盐可以通过游离酸或其盐,或游离碱,或盐或其衍生物,与一个或多个适当的碱或酸的等价物反应生成。反应可以在溶剂或不溶盐介质中,或在可溶盐的溶剂如乙醇,四氢呋喃或乙醚中进行,溶剂可用真空或冻干除去。反应可以是置换反应或在离子交换树脂中进行。
式I化合物的药物上可接受的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐;碱土金属盐如钙盐和镁盐;第三族元素的盐如铝盐;以及铵盐。适合有机碱的盐比如羟胺;低级烷胺如甲胺或乙胺;取代的低级烷胺如羟基取代的烷胺;或单环氮杂环化合物如哌啶或吗啉;以及与氨基酸如精氨酸,赖氨酸等形成的盐,或它们的N-烷基衍生物;或氨基糖如N-甲基-D-葡糖胺或葡糖胺。尽管其它盐也可以用,如分离或纯化产物,但优选无毒生理可接受的盐。
式I化合物可存在互变异构体如腺嘌呤6-位上的亚胺-烯胺互变异构体。该化合物还包含一个或多个不对称碳原子,因此存在旋光和/或非对映异构体。非对映异构体可以用常规技术如色谱或分级结晶分离。各种旋光异构体可以通过用常规技术如分级结晶或HPLC技术分离外消旋体的或其它混合物得到。或者,所需的旋光异构体可以通过在不会引起外消旋作用的条件下使适当的光活性起始原料进行反应制得。
其中R3至R8代表烷基,包括直链,支链或环状,饱和或不饱和烷基。
其中R1和R2代表卤素,包括F,Cl,Br和I。
我们优选其中R1和R2是相同的化合物,尤其优选其中R1和R2是Cl的化合物。
我们优选其中R3和R4代表被一个或多个选自OR5,烷硫基C1-6,NR6R7,苯基,COOR8和卤素的取代基取代的C1-6烷基。
其中R3和R4可以被取代的卤素,包括Cl,Br和I,特别是F。
我们尤其优选这样的化合物,其中R3代表被烷硫基C1-6任意取代的C1-6烷基,尤其是R3代表包括丙基和丁基,特别是乙基在内的烷基,以及R3代表包括2-(甲硫基)乙基在内的取代烷基。
我们尤其优选这样的化合物,其中R4代表被一个或多个如三个卤原子任意取代的C1-6烷基,尤其是R4代表包括丙基和3,3,3-三氟丙基在内的基团。
酸性部分,其中X代表包括Bronsted-Lowry酸,即作为质子给体的部分。该酸性部分可以是单或多酸。所述具体的酸性部分包括-P(O)(OH)2,-SO3H和-CO2H。
我们优选其中Z代表-P(O)(OH)2的式I化合物。
式I化合物是有用的,因为它们对哺乳动物表现出药理活性,特别是它们在预防血小板凝聚方面表现出活性。
式I化合物作为血小板凝聚拮抗剂的药效可以从它们作为P2T受体拮抗剂的能力确定,参见实施例X。
该化合物可以用于血小板凝聚的任何情况。因此,该化合物可以作为抗血栓形成剂和用于治疗和预防不固定心绞痛,血栓栓塞中风和末梢血管疾病。它们还可以用于治疗和预防由血管成形术,血栓溶解,动脉内膜切除术,冠状和心血管移植手术,肾透析和心肺分流术引起的血栓并发症的后遗症。
进一步应用包括治疗和预防传播血管内凝固,深静脉血栓,子痫前期/子病,外科手术或事故创伤,脉管炎,动脉炎,血小板增多,局部缺血和偏头痛。
本发明另一方面提供了用如上所述的式I化合物作为药物。
另一方面,我们提供式I化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗血小板凝聚的药物组合物方面的应用。
用药剂量在很宽范围变化,相对于其它因素,主要依赖于所用的特定的式I化合物,给药方式,要治疗的病情以及它的严重程度。但一般情况,成人的日剂量从0.1mg至1000mg是适宜的,每天可以最多分6次给药。如果所用化合物是输液给药,则对成人来说典型的剂量率是如0.5μg.kg.-1min.-1
该化合物一般以药物组合物形式给药。
因此,根据本发明进一步方面,提供优选含有少于80%w/w,更优选含有少于50%w/w如0.1到20%的式I化合物或如上定义的药物上可接受的盐的药物组合物,以及与其混合的药物上可接受的稀释剂或载体。
我们还提供含有混合组分的药物组合物的制备方法。
可用的药物制剂以及适宜的稀释剂或载体的实例如下:
用于静脉注射或输液的有:纯水或盐水;
用于吸入剂的有:粗乳糖;
用于片剂,胶囊和糖衣剂的有:微晶纤维素,磷酸钙,硅藻土,糖如乳糖,右旋糖或甘露糖醇,滑石,硬脂酸,淀粉,碳酸氢钠和/或明胶;
用于栓剂的有:天然或硬化油或蜡。
当化合物是用于水溶液如输液时,与其它赋形剂一起使用是必要的,特别是所说的螯合剂或多价螯合剂,抗氧化剂,增强调节剂,pH-调节剂和缓冲剂。
含有式I化合物的溶液如果需要可以蒸发,如冻干或喷雾干燥,得到固体组合物,使用前再调制。
如果式I化合物不是溶液形式,则优选质量介质直径从0.01到10μm形式。该组合物还可以含有适当防腐剂,稳定剂和润湿剂,溶解剂,例如可溶于水的纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素,或可溶于水的二元醇如丙二醇,甜味剂和色素,以及调味剂。如果适宜,该组合物可以配成缓释剂。
本发明进一步提供了治疗包括血小板凝聚在内的疾病的方法,该方法包括给患有此类疾病的病人服用有治疗效果剂量的如上所述的式I化合物。
本发明化合物的优点在于它们副作用较小,例如,用较小剂量即可产生降温作用,如实施例Y方法测定。本发明化合物与现有技术中的已知化合物相比,其药力持久、低毒、灵敏、高效、稳定、易吸收、更易从体内排泄,本发明化合物显示广谱的活性或其它有用的药理性质。
用下列实施例来说明本发明,但是它不以任何方式限定本发明,其中温度用摄氏度表示。实施例用化学文摘命名法命名。
实施例1
N-乙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
a)N-乙基-2-(丙硫基)腺苷
将9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-氯-2-(丙硫基)嘌呤(1.3g)和乙胺(1.6ml)的二恶烷(30ml)和水在密封高压釜中和110℃加热20小时。冷却至室温,蒸发所得剩余物,用乙酸乙脂重结晶。用色谱法(SiO2,甲醇∶乙酸乙脂,1∶15作为洗脱剂)进一步纯化得到子标题化合物(0.46g)。
MS(FAB):370(M+H.100%),238(30%).
b)N-乙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,单铵盐
在0℃将三氯氧化磷(0.66g)加到搅拌的步骤a)产物(0.4g)的磷酸三乙酯(12ml)溶液中。4.5小时后将反应混合物倒入含有碳酸氢钠(1.45g)的冰水(100g)中。45分钟后用乙醚(2×100ml)洗涤溶液并通过Dowex 50WX8柱(H+形式)。该柱用水洗涤直至洗脱剂达pH6,然后用2M氢氧化铵洗脱,冷冻干燥,得到子标题化合物(0.32g)。
31P NMRδ(D2O);2.03(s).
c)N-乙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
将步骤b)产物(0.38g)和三丁胺(0.15g)与少量吡啶合并,并将溶液蒸发至干。用吡啶(3×15ml)接着用无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(2×15ml)共沸干燥,将剩余物溶解于无水DMF(10ml)。加入羰基二咪唑(0.66g)并将反应物在加入甲醇(0.209g)前在室温下放置4小时。30分钟后加入二氯亚甲基二磷酸单盐(三丁胺)(2.09g)的无水DMF(30ml)并在室温下将混合物搅拌18小时。过滤和蒸发所得剩余物并进行色谱法纯化(DEAE交联葡聚糖,OM至0.6M二碳酸三乙铵作为洗脱剂)。冷冻干燥得到三乙胺盐,通过溶解在甲醇(2ml)中并加入碘化钠溶液(1M丙酮,30ml)将之转化成钠盐形式。离心过滤收集沉淀,即反复悬在丙酮(4×40ml)中洗涤和离心过滤。最后将固体溶解于水并冷冻干燥得到标题盐为无色粉末(0.25g)。
31P NMRδ(D2O):9.00(d.J=18.6Hz),1.18(dd,J=18.6Hz J=30.4Hz),9.35(d,J=30.4Hz).
实施例2
N-丁基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
a)N-丁基-2-(丙硫基)腺苷
根据实施例1a)方法制备子标题化合物。
MS(FAB):398(M+H-,100%).
b)N-丁基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
冷却条件下将三氯氧化磷(1.39g)滴加到步骤a)产物(1.8g)的磷酸三乙酯(50ml)溶液中,在室温下将所得溶液搅拌4小时。
将三丁胺(2.16ml)加入搅拌的二氯亚甲基二磷酸单盐(三丁铵)(5.76g)的磷酸三乙酯(60ml)中。在室温下搅拌1小时后,用15分钟将所得溶液加到上述溶液中。继续搅拌4小时,将反应混合物倒入5%碳酸氢钠水溶液(113ml)再搅拌18小时。所得溶液用乙醚(4×50ml)洗涤然后冻干,纯化(反相C18硅胶,4%盐水接着用水作洗脱剂)得到标题化合物为无色固体(0.69g)。
31P NMRδ(D2O):9.70(d,J=18.4Hz),3.4(dd,J=18.4Hz,J=30.5Hz),-9.19(d,J=30.5Hz)
实施例3
根据实施例2方法制备下列化合物。
a)N-丙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
i.N-丙基-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):384(M+H-,100%).
ii.N-丙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
31P NMRδ(D2O):8.92(d,J=18.5Hz),1.07(dd,J=18.7Hz,J=29.0Hz),-9.4(d,J=29.4Hz).
b)N-(1-甲乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸二铵盐的单酐
i.N-(1-甲乙基)-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):384(M+H-.100%),252
ii.N-(1-甲乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸二铵盐的单酐
用色谱法(DEAE交联葡聚糖,0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)将所得粗产品进一步纯化得到标题盐。
31P NMRδ(D2O):8.71(d,J=18.6Hz),0.38(dd,J=19.1Hz,J=28.7Hz),-9.49(d,J=29.0Hz).
c)N-(2-甲氧基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
i.N-(2-甲氧基乙基)-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):400(M+H+,100%),268.
ii.N-(2-甲氧基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
31P NMRδ(D2O):9.05(dd,J=18.7Hz),1.44(dd,J=18.8Hz,J=29.3Hz),-9.40(d,J=29.5Hz).
d)N-环戊基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
i.N-环戊基-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):410(M+H+),278(100%).
ii.N-环戊基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
C19H26Cl2N5Na4O12P3S.7H2O的元素分析
理论值:C:24.56,H:4.30,N:7.53,S:3.44%;
实测值:C:24.43,H:4.43,N:7.52,S:3.76%。
e)N-苯基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
i.N-苯基-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):418(M+H-,100%),278.
ii.N-苯基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
31P NMRδ(D2O):8.98(d,J=18.3Hz),2.70(dd.J=18.3Hz,J=30.6Hz),-9.89(d,J=30.6Hz)
f)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
i.N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):424(M+H+),292(100%).
ii.N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
MS(FAB):822,820,818(M+H+),115(100%).
g)N-(甲氧羰基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
i.N-(甲氧羰基乙基)-2-(丙硫基)腺苷
C16H23N5O6S的元素分析
理论值:C:46.48,H:5.61, N:16.94,S:7.76%;
实测值:C:46.44,H:5.43,N:16.80,S:7.67%。
ii.N-(甲氧羰基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
用色谱法(DEAE交联葡聚糖,0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)进一步纯化粗产品得到标题盐。
31P NMRδ(D2O):9.05(d.J=18.7Hz),1.44(dd,J=18.8Hz,J=29.3Hz),-9.40(d,J=29.5Hz).
h)N-[2-(甲硫基)乙基]-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
i.N-[2-(甲硫基)乙基]-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):416(M+H-.100%).
ii.N-[2-(甲硫基)乙基]-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
色谱法(DEAE交联葡聚糖,0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)进一步纯化粗产品得到标题盐。
31P NMRδ(D2O):8.68(d.J=18.6Hz),0.33(dd.J=18.9Hz,J=29.0Hz),-9.53(d,J=29.0Hz).i)N-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三钠盐的单酐
i.N-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]-2-(丙硫基)腺苷
MS(FAB):413(M+H-.100%).
ii.N-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三钠盐的单酐
MS(FAB):789,787,785(M+H+),93(100%).
实施例4
2-(环己硫基)-N-乙基-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
a)9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-氯-2-(环己硫基)嘌呤
将二环己基二硫化物(51.5g)和亚硝酸异戊酯(16.96g)加到2-氨基-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-6-氯嘌呤(10.0g)的乙腈溶液(200ml)中。该溶液用氮脱气,然后在60℃加热16小时。浓缩溶液并纯化剩余物(SiO2,乙酸乙酯∶石油醚1∶1作为洗脱剂)得到子标题化合物为橘黄色胶状物(3.88g)。
MS(EI):528,526(M+),43(100%).
b)2-(环己硫基)-N-乙基-腺苷
根据实施例1a)方法用步骤a)产物制备子标题化合物。
MS(FAB):410(M+H+,100%).
c)2-(环己硫基)-N-乙基-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
根据实施例2b)方法用步骤b)产物制备标题盐。
31P NMRδ(D2O):9.85(d,J=18.5Hz),3.85(dd,J=18.5Hz,J=30.4Hz),-9.07(d,J=30.4Hz).
实施例5
N-乙基-2-[(3,3, 3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三钠盐的单酐
a)2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷
将氢化钠(60%,1.453g)和腺苷-2-硫酮-一水合物(5.35g)的DMF(80ml)悬浮液在室温下搅拌1小时之后加入3-氯-1,1,1-三氟丙烷(6.6ml)。搅拌5天后浓缩溶液,并将剩余物在乙酸乙醇(250ml)和水(150ml)之间分配。干燥有机相然后浓缩。纯化(SiO2,二氯甲烷∶甲醇9∶1作为洗脱剂)得到子标题化合物为无色固体(5.55g)。
MS(FAB):396(M+H-,100%).
b)N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2′,3′,5′-三乙酯
在80℃下将步骤a)的产物(5.28g)和无水乙酸钠(0.723g)的乙酐(42ml)搅拌6.5小时。该溶液用水(100ml)稀释并在室温下搅拌18小时,然后用二氯甲烷(4×200ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤,然后蒸发,用色谱法(SiO2,乙醚∶甲醇97∶3作为洗脱剂)纯化剩余物得到子标题化合物为无色泡沫(5.35g)。
MS(FAB):564(M+H+),139(100%).
c)N-乙酰基-N-乙基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2′,3′,5′-三乙酯
用3小时将步骤b)产物(5.12g)的DMF(100ml)加到含乙基碘(2.2ml)的氢化钠(60%,0.443g)的DMF(100ml)悬浮液中。搅拌2天后蒸发溶液并将剩余物溶解于乙酸乙酯(300ml),然后用水(3×100ml)洗涤。浓缩有机相,纯化剩余物(SiO2,乙酸乙酯∶环己烷1∶1作为洗脱剂)得到子标题化合物为黄色胶状物(4.54g)。
MS(FAB):592(M+H+),139(100%).
d)N-乙基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷
将步骤c)产物(4.54g)的氢氧化钠溶液(0.1M于甲酵,155ml)加热回流30分钟。冷却至室温,加入冰乙酸(0.89ml),然后浓缩溶液。纯化(SiO2,二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱剂)得到子标题化合物为无色固体(2.73g)。
MS(FAB):424(M+H+,100%).
e)N-乙基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三钠盐的单酐
根据实施例2b)的方法用步骤d)的产物制备标题盐。
31P NMRδ(D2O):8.89(d,J=18.0Hz),2.34(dd,J=18.0Hz,J=30.0Hz),-9.90(d,J=30.0Hz).
实施例6
用实施例2的方法制备下列化合物:
a)N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
i.N-乙酰基-N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2′,3′,5′-三乙酯
MS(FAB):646(M+H+).
ii.N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷MS(FAB):478(M+H+),346(100%)
iii.N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
31P NMRδ(D2O):8.82(d,J=18.6Hz),0.63(dd,J=18.9Hz,J=28.9Hz),-9.43(d,J=29.0Hz).
b)N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
i.N-乙酰基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2′,3′,5′-三乙酯
MS(FAB):638(M+H+),139(100%).
ii.N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷
C16H22F3N5O4S2的元素分析
理论值:C:40.90,H:4.72,N:14.92,S:13.70%;
实测值:C:40.70,H:4.82,N:14.79,S:13.60%。
iii.N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸三铵盐的单酐
用色谱法(DEAE交联葡聚糖,0M至0.6M碳酸氢铵溶液作为洗脱剂)进一步纯化粗产品得到标题盐。
31P NMRδ(D2O):8.77(d,J=18.7Hz),0.38(dd,J=18.9Hz,J=27.4Hz),-9.43(d,J=28.8Hz).
实施例7
N-(2-甲氧乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
a)N-(2-甲氧乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷
将实施例5b)(4.8g),2-溴乙基甲醚(1.2ml)和碳酸钾(1.77g)的无水DMF(190ml)溶液在室温下搅拌3天,再加入2-溴乙基甲醚(1.2ml)和碳酸钾(1.77g),并将混合物在40℃下搅拌24小时。过滤反应混合物并将滤液浓缩,得到一种油,将其在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。干燥有机相然后浓缩。将所得胶状物溶解在0.1M甲醇钠的甲醇(180ml)溶液中,然后回流加热45分钟。用乙酸中和后将溶液浓缩,纯化剩余物(SiO2,二氯甲烷∶甲醇92∶8作为洗脱剂)得到子标题化合物为无色固体(3.41g)。
MS(FAB):454(M+H+,100%).
b)N-(2-甲氧乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸四钠盐的单酐
根据实施例2b)方法用步骤a)化合物制备标题盐。
31P NMRδ(D2O):9.88(d,J=19.0Hz),3.80(dd,J=19.0Hz,J=31.0Hz),-9.12(d,J=31.0Hz).
实施例X
在冲洗过的人类血小板中P2T受体激动剂/拮抗剂活性的定量制备
人体静脉血(100ml)等分于三个试管中,每个含有3.2%柠檬酸三钠(4ml)作为阻凝剂。将三个试管以240G离心15分钟得到富集血小板浆(PRP),向其中加入300ng.ml-1prostacyclin(PGI2,1/10 diln.的3μl.ml-1PRP,以乙醇中含有1mg.ml-1的盐水形式)以便在冲洗过程中稳定血小板。以125G离心10分钟,接着以640G离心15分钟得到游离PRP的红细胞。倒掉上清液,将血小板小球重新悬浮于处理过的,无钙的Tyrode溶液[(10ml)CFT,组合物:NaCl 137mM(8g.l-1),NaHCO3 11.9mM(1g.l-1),NaH2PO40.38mM(0.06g.l-1),KCl2.86mM(1ml20%溶液.l-1),MgCl21.05mM(1ml 10%溶液.l-1),右旋糖5.55mM(lg.l-1)]中,充95%O2/5%CO2气体并保持在37℃。接着再加入300ng.ml-1PGI2,以640G再离心15分钟。倒掉上清液,将最初的血小板重新悬浮于10ml CFT中,加入CFT进行调节使最后血小板的量为2×105.μl-1。将最后的悬浮液保存在3℃的隔绝空气的60ml注射器内。
为了恢复正常功能的PGI2拮抗作用,对最终悬浮之后血小板凝聚的研究不超过2小时。在所有研究中均将430μl等分血小板悬浮液加入装有CaCl2溶液(10μl 45mM溶液,最后浓缩至1mM)的硅化聚集比色杯中,并在PAP4集料称量计(Biodata)中以900rpm搅拌。加入人体原纤维组织(Sigma,F4883)和8-磺苯基噻吩(8-SPT,以阻断化合物的任何P1激动剂活性),分别得到最终浓度为0.2mg/ml(10μl 10mg.ml-1可凝蛋白质的盐水溶液)和3×10-4M(10μl 5.6mg.ml-16%葡萄糖溶液)。然后开始记录(血小板)凝聚。备忘录
a)次最大ADP浓度的选择
产生恰好次最大响应的ADP浓度是通过建立10-300μM浓度/响应曲线来选择。开始凝聚后20分钟,在10μl聚集比色杯中加入ADP溶液。凝聚响应用光传播中的最大变化率测量,PAP4斜率指示器给出指示值。这一阶段选择的ADP次最大浓度用于随后的化合物拮抗剂药效的评估。全部测量对每个供血者提供的血小板重复进行两次。
b)激动剂/拮抗剂药效的评估
开始凝聚后5分钟,在30μl聚集比色杯中加入盐水或适量的试验化合物溶液,得到最终浓度为0,10,100或1000μM。这一点的凝聚表示激动剂的活性,而且,如果出现,激动剂的药效还可以通过比较a)得到的控制ADP响应来估计。
如果未发生凝聚,15分钟后将10μl上面选取的次最大浓度的ADP加到试验化合物中。拮抗剂药效的估计以控制ADP对得到近似IC50响应的抑制的百分比表示。完全抑制ADP响应在最初浓度的化合物在低浓度范围重新试验。IC50<10-8M的化合物也在无8-SPT情况下重新试验以确定没有任何P1激动剂活性,并培养2分钟而不是15分钟以检查拮抗性是否依赖于时间。结果
对式I化合物,所得代表性数据以拮抗剂药效(pIC50)的负对数形式列于表1。
                  表1
    实施例编号     pIC50
    1     9.04±0.15
    5     8.68±0.33
    6a     9.14±0.11
实施例Y
对有知觉鼠降温活性的测量
用CR/CD-1鼠(25-45g)。对这些鼠称重并用体温计测量它们最初的体温。每个动物被放入限制锥中,用连着27G体温针的聚乙烯套管套在其尾静脉上并捆扎固定。以0.5ml.kg.-1min.-1试验化合物的剂量给这些动物输液10分钟。输液终止后每0.5,1,1.5,2,3,4,6和24小时测一次体温。
最后作出所用化合物剂量-平均最大降温曲线,并确定降低5℃所需的剂量。

Claims (10)

1.式I化合物及其药物上可接受的盐。
Figure A9419155900021
其中R1和R2分别代表氢和卤素,
R3和R4分别代表苯基或任意被一个或多个选自取代基OR5,C1- 6烷硫基,NR6R7,苯基,COOR8和卤素取代的C1-6烷基,
R5,R6,R7和R8分别代表氢或C1-6烷基,
X代表酸性部分。
2.根据权利要求1的式I化合物及其药物上可接受的盐,其中X是-P(O)(OH)2
3.根据权利要求1或2的式I化合物及其药物上可接受的盐,其中R4是任意被卤素取代的C1-6烷基。
4.根据上述任一权利要求的式I化合物及其药物上可接受的盐,其中R1和R2是Cl。
5.根据上述任一权利要求的式I化合物及其药物上可接受的盐,其中R3是任意被C1-6烷硫基取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1的式I化合物,它们是:
N-乙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-乙基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
或它们任一个的药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1的式I化合物,它们是:
N-丁基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-丙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(1-甲基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(2-甲氧基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-环丙基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-苯基-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(甲氧羰基甲基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(2-甲硫基乙基)-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-[2-(N,N-二甲氨基)乙基]-2-(丙硫基)-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
2-(环己硫基)-N-乙基-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
N-(2-甲氧乙基)-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸,带二氯亚甲基二磷酸的单酐,
或它们任一个的药物上可接受的盐。
8.一种药物组合物,包含任一上述权利要求定义的式I化合物或其药物上可接受的盐,以及与其混合的药物上可接受的载体或稀释剂。
9.权利要求1至7中任一个定义的式I化合物及其药物上可接受的盐的用途,在制备治疗包括血小板凝聚在内疾病的药物组合物方面。
10.一种制备权利要求1至7中任一个定义的式I化合物及其药物上可接受的盐的方法,包括:
a)式II化合物或其盐,
Figure A9419155900051
其中R3和R4定义如上,L1代表离去基团,Y代表(i)OH,或(ii) 离去基团L2与式III化合物及其盐反应,
其中R1,R2和X定义如上;当Y代表L2时,接着进行水解。
b)从其中一个或多个功能基被保护的适当保护的式I化合物中除去一个保护基,
以及如果要求或需要,将所得式I化合物或其它盐转变成其药物上可接受的盐,反之亦然。
CN94191559A 1993-02-10 1994-02-08 N-烷基-2-取代的atp类似物、其制备方法和用途 Expired - Lifetime CN1042430C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939302636A GB9302636D0 (en) 1993-02-10 1993-02-10 Compounds
GB9302636.7 1993-02-10
GB939325712A GB9325712D0 (en) 1993-12-16 1993-12-16 Compounds
GB9325712.9 1993-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1119869A true CN1119869A (zh) 1996-04-03
CN1042430C CN1042430C (zh) 1999-03-10

Family

ID=26302434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94191559A Expired - Lifetime CN1042430C (zh) 1993-02-10 1994-02-08 N-烷基-2-取代的atp类似物、其制备方法和用途

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5721219A (zh)
EP (1) EP0683789B1 (zh)
JP (1) JP3083156B2 (zh)
KR (1) KR100315612B1 (zh)
CN (1) CN1042430C (zh)
AT (1) ATE159950T1 (zh)
AU (1) AU679721B2 (zh)
CA (1) CA2155673C (zh)
CZ (1) CZ286050B6 (zh)
DE (1) DE69406649T2 (zh)
DK (1) DK0683789T3 (zh)
ES (1) ES2108425T3 (zh)
FI (1) FI110687B (zh)
GR (1) GR3025995T3 (zh)
HK (1) HK1002936A1 (zh)
HU (1) HU221501B (zh)
IL (1) IL108602A (zh)
NO (1) NO305209B1 (zh)
NZ (1) NZ261159A (zh)
PL (1) PL175623B1 (zh)
RU (1) RU2136693C1 (zh)
SG (1) SG47943A1 (zh)
SK (1) SK281309B6 (zh)
TW (1) TW326045B (zh)
UA (1) UA54366C2 (zh)
WO (1) WO1994018216A1 (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103429605A (zh) * 2011-01-26 2013-12-04 北京化工大学 呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用
CN103582480A (zh) * 2011-02-09 2014-02-12 医药公司 治疗肺高压的方法
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN105061431A (zh) * 2015-07-28 2015-11-18 济南百诺医药科技开发有限公司 6-n-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-9h-嘌呤及其制备方法和应用
CN106674322A (zh) * 2016-12-07 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 一种坎格雷洛中间体的纯化方法
CN107001405A (zh) * 2015-11-06 2017-08-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN107973832A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 上海医药工业研究院 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法
CN107973798A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 上海医药工业研究院 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法
CN108033983A (zh) * 2018-02-09 2018-05-15 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
WO2019114674A1 (zh) * 2017-12-12 2019-06-20 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679721B2 (en) * 1993-02-10 1997-07-10 Astrazeneca Ab N-alkyl-2-substituted ATP analogues
EP0929218A4 (en) * 1996-10-30 2001-05-16 Univ North Carolina R2Y RECEPTOR ANTAGONISTS
US6686462B2 (en) * 1997-02-28 2004-02-03 The Regents Of The University Of California Antiviral compounds and methods of administration
AU2003257524B2 (en) * 1997-07-11 2006-04-06 Astrazeneca Ab New formulation
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
FI104901B (fi) * 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US6750340B2 (en) * 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) * 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6303774B1 (en) 1999-08-20 2001-10-16 Sri International Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds
SE9903345D0 (sv) 1999-09-17 1999-09-17 Astra Pharma Prod Novel process
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
US6867199B2 (en) 2000-08-21 2005-03-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
JP2005525358A (ja) * 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
BR0312778A (pt) * 2002-07-18 2005-05-03 Sankyo Co Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de arteriosclerose ou doenças derivadas de arteriosclerose, e, usos de um antagonista de receptor de adp e de um inibidor de acat
AU2003284594B2 (en) * 2002-11-21 2009-01-15 Kowa Co., Ltd Peritoneal dialysis method
US8293890B2 (en) * 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
EP1604669A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-14 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases
US20130303477A1 (en) * 2008-05-13 2013-11-14 The Medicines Company Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
US8759316B2 (en) * 2008-05-13 2014-06-24 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
WO2009140092A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 The Medicines Company Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
US20120141468A1 (en) * 2008-05-13 2012-06-07 Lisa Ruderman Chen Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy
EA028885B1 (ru) * 2009-11-11 2018-01-31 Чиези Фармачеутичи С.П.А. Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты)
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CN106102750A (zh) 2013-03-09 2016-11-09 凯西制药公司 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法
CN103772461A (zh) * 2014-01-06 2014-05-07 南京正科制药有限公司 一种坎格雷洛晶型ⅰ
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CN105273025B (zh) * 2014-07-22 2019-07-26 上海医药工业研究院 一种制备坎格雷洛的中间体及其制备方法和应用
MA41326A (fr) 2015-01-14 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Formulations pharmaceutiques comprenant du cangrelor de haute pureté et leurs procédés de préparation et d'utilisation
WO2018185715A1 (en) * 2017-04-06 2018-10-11 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of n6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-5'-adenylic acid, monoanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid and its pharmaceutically acceptable salts
WO2018234565A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY
ES2905104T3 (es) * 2017-11-10 2022-04-07 Olon Spa Método eficiente para la preparación de Cangrelor
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
US20190241606A1 (en) * 2018-02-05 2019-08-08 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparation of cangrelor tetrasodium and intermediate therefor
EP4289435A1 (en) 2022-06-07 2023-12-13 Université de Liège N-alkyl-2-substituted atp analogues for use as antibacterial agent

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049550A (en) * 1987-11-05 1991-09-17 Worcester Foundation For Experimental Biology Diadenosine 5', 5'"-p1, p4,-tetraphosphate analogs as antithrombotic agents
EP0464206A4 (en) * 1989-03-24 1992-05-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for improving brain function
PL297372A1 (en) * 1991-04-06 1993-09-06 Fisons Plc Atp analogs
GB9107236D0 (en) 1991-04-06 1991-05-22 Fisons Plc Compounds
AU679721B2 (en) * 1993-02-10 1997-07-10 Astrazeneca Ab N-alkyl-2-substituted ATP analogues

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103429605A (zh) * 2011-01-26 2013-12-04 北京化工大学 呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用
CN103429605B (zh) * 2011-01-26 2017-11-07 北京康倍得医药技术开发有限公司 呋喃核糖基嘌呤类化合物及其制备方法和应用
CN103582480A (zh) * 2011-02-09 2014-02-12 医药公司 治疗肺高压的方法
CN103582480B (zh) * 2011-02-09 2016-03-16 医药公司 治疗肺高压的方法
US11141422B2 (en) 2011-02-09 2021-10-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Methods for treating pulmonary hypertension
US10300084B2 (en) 2011-02-09 2019-05-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Methods for treating pulmonary hypertension
CN104447928A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛二水化合物
CN104447927A (zh) * 2013-09-13 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 坎格雷洛一水合物晶体及其制备方法
CN105061431A (zh) * 2015-07-28 2015-11-18 济南百诺医药科技开发有限公司 6-n-(2-(甲硫基)乙基)-2-((3,3,3-三氟丙基)硫代)-9h-嘌呤及其制备方法和应用
CN107001405A (zh) * 2015-11-06 2017-08-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 制备坎格雷洛中间体的方法
CN107973798A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 上海医药工业研究院 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法
CN107973832A (zh) * 2016-10-25 2018-05-01 上海医药工业研究院 6-n-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷的制法
CN107973798B (zh) * 2016-10-25 2020-04-24 上海医药工业研究院 2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-6-氨基-9h-嘌呤及制法
CN106674322B (zh) * 2016-12-07 2019-04-16 上海博志研新药物技术有限公司 一种坎格雷洛中间体的纯化方法
CN106674322A (zh) * 2016-12-07 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 一种坎格雷洛中间体的纯化方法
WO2019114674A1 (zh) * 2017-12-12 2019-06-20 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
CN109912674A (zh) * 2017-12-12 2019-06-21 亚宝药业集团股份有限公司 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
US11440934B2 (en) 2017-12-12 2022-09-13 Yabao Pharmaceutical Group Co., Ltd. Method for preparing cangrelor tetrasodium salt
CN108033983A (zh) * 2018-02-09 2018-05-15 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法
CN108033983B (zh) * 2018-02-09 2021-06-08 盐城锦明药业有限公司 一种2‐(3,3,3‐三氟丙基)硫代腺苷的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69406649D1 (de) 1997-12-11
IL108602A (en) 1999-12-22
CA2155673C (en) 2004-08-17
HU221501B (en) 2002-10-28
DE69406649T2 (de) 1998-03-05
PL310160A1 (en) 1995-11-27
FI110687B (fi) 2003-03-14
UA54366C2 (uk) 2003-03-17
SG47943A1 (en) 1998-04-17
PL175623B1 (pl) 1999-01-29
NO305209B1 (no) 1999-04-19
US5721219A (en) 1998-02-24
ES2108425T3 (es) 1997-12-16
AU679721B2 (en) 1997-07-10
CN1042430C (zh) 1999-03-10
FI953794A0 (fi) 1995-08-10
NO953126D0 (no) 1995-08-09
AU5977094A (en) 1994-08-29
KR100315612B1 (ko) 2002-06-20
TW326045B (en) 1998-02-01
RU2136693C1 (ru) 1999-09-10
EP0683789B1 (en) 1997-11-05
ATE159950T1 (de) 1997-11-15
CA2155673A1 (en) 1994-08-18
HUT72464A (en) 1996-04-29
IL108602A0 (en) 1994-05-30
JPH08506335A (ja) 1996-07-09
US5955447A (en) 1999-09-21
SK281309B6 (sk) 2001-02-12
HK1002936A1 (en) 1998-09-25
JP3083156B2 (ja) 2000-09-04
WO1994018216A1 (en) 1994-08-18
SK99495A3 (en) 1996-02-07
GR3025995T3 (en) 1998-04-30
CZ286050B6 (cs) 1999-12-15
FI953794A (fi) 1995-08-10
EP0683789A1 (en) 1995-11-29
NO953126L (no) 1995-09-28
DK0683789T3 (da) 1998-02-09
CZ203295A3 (en) 1995-12-13
NZ261159A (en) 1997-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1042430C (zh) N-烷基-2-取代的atp类似物、其制备方法和用途
CN1069321C (zh) 新的血小板凝集抑制剂
JP2022019747A (ja) B型肝炎感染症の治療用のpapd5阻害剤及びpapd7阻害剤
CN1031879C (zh) 腺嘌呤三磷酸类似物的制备方法
CN1134439C (zh) 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1056145C (zh) 1,3-氧硫环戊烷核苷类似物药物组合物的制备方法
CN1177833C (zh) 取代的间二氮杂萘衍生物
CN1084177A (zh) 具抗病毒和抗癌活性的2′-脱氧-2′,2′-二氟(4-取代嘧啶)核苷以及中间体
CN1308535A (zh) 供治疗关节病的法呢基(Farnesyl)蛋白质转移酶抑制剂
CN1292795A (zh) 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用
CN1121714A (zh) 新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物
CN1306533A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1646142A (zh) 包括给予A1腺苷激动剂以及β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或强心苷的治疗心律失常的方法
CN1236616A (zh) 苯并咪唑衍生物在制备药物中的应用
KR20140058438A (ko) 타이로신 키나아제 저해제
CN1093860C (zh) 哒嗪并[4,5-b]喹啉5-氧化物衍生物,它们的制备和作为甘氨酸拮抗剂的应用
CN1195741C (zh) 嘧啶酮化合物,包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法
CN1029968C (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法
CN1023804C (zh) 新型炔属、氰基芒霉素/腺苷衍生物的制备方法
CN1357002A (zh) 治疗炎症应答的组合物
CN1062860C (zh) 用作抗病毒剂的含阴离子化合物的三嗪
CN1032815C (zh) 选择性腺苷受体剂的制备方法
CN1045973A (zh) 选择性腺苷受体剂
CN1906196A (zh) 具有hiv和hcv抗病毒活性的4'-取代的卡波韦-和阿巴卡韦-衍生物以及相关化合物
CN1046334A (zh) 新的2′-卤代亚甲基、2′-亚乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C53 Correction of patent of invention or patent application
COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD. TO: ASTRAZENCA AB

CP03 Change of name, title or address

Address after: Swedish Sodertalje

Patentee after: Astra Zeneca Aktiebolag

Address before: Hertfordshire

Patentee before: British Astra Pharmaceuticals Ltd.

CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20140208

Granted publication date: 19990310

CX01 Expiry of patent term