KR20140058438A - 타이로신 키나아제 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 타이로신 키나아제 저해제, 특히, BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK 및 TXK이고, 따라서, 암 및 관절염과 같은 염증성 질환 등과 같이 타이로신 키나아제 저해로 치료할 수 있는 질병의 치료에 유용한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

타이로신 키나아제 저해제{TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 타이로신 키나아제 저해제, 특히, BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK 및 TXK이고, 따라서, 암 및 관절염과 같은 염증성 질환 등과 같이 타이로신 키나아제 저해로 치료할 수 있는 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
인간 게놈은 단백질 키나아제를 암호화하는 적어도 500개의 유전자를 함유한다. 이러한 키나아제 대부분은 인간의 질병에 연루되었으며, 따라서 잠재적으로 매력적인 치료 표적을 대표한다. 예를 들어, EGFR은 유방암, 두경부암에서 과발현되고, 과발현은 빈약한 생존율과 관련이 있다(Do N. Y., et al., Expression of c-ErbB receptors, MMPs and VEGF in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oncol Rep. Aug. 12:229-37. 2004 및 Foley J., et al., EGFR signaling in breast cancer: bad to the bone. Semin Cell Dev Biol. 21:951-60. 2010 참조). 또 다른 EGFR 패밀리 구성원인 HER2 또한 유방암의 최대 30%에서 증폭 또는 과발현되고, 빈약한 생존율과도 관련이 있다(Murphy C. G, Modi S. HER2 breast cancer therapies: a review. Biologics 3:289-301. 2009 참조). 또한 EGFR 패밀리에 속하는 HER4는 두경부 편평상피암에서 과발현된다(Rosen F. S., et al. The primary immunodeficiencies. New Engl. J. Med. 333:431-40. 1995 참조). 다른 연구는 특정 암에서 감소된 HER4 발현을 나타내어, 종양 억제자 활성을 시사한다(Thomasson M, et al., ErbB4 is downregulated in renal cell carcinoma--a quantitative RT-PCR and immunohistochemical analysis of the epidermal growth factor receptor family. Acta Oncol. 43:453-9. 2004 참조). 전반적으로, 해당 데이터는 암에서 EGFR 패밀리 구성원의 역할을 뒷받침한다. TEC 키나아제 패밀리의 구성원인 ITK는 T 세포와 비만 세포의 활성화와 관련이 있으며(Iyer A. S. et al.. Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2 Inducible T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses. J. Biol Chem. ;286:9503-13. 2011 참조), 천식과 같은 염증성 면역 질환에서의 잠재적인 표적이다. ITK 결핍 마우스는 알레르기성 천식의 발달에 저항성을 나타낸다(Sahu N, et al., Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine production and chemokine-mediated migration. J. Immunol. 180:3833-8. 2008 참조). 또 다른 패밀리 구성원인 BMX는 종양 맥관 내피에서의 역할을 통해 종양 혈관형성을 지지하는 데 관련이 있으며(Tu T, et al., Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium. Cancer Res. 68:2861-9. 2008 참조), 방광암 진행 중에도 점진적으로 상향 조절되어(Guo S., et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One. 6:e17778. 2011 참조), 이러한 유형의 암에서 잠재적인 치료 표적임을 시사한다. B 림프구 키나아제(BLK)는 전신 홍반 루푸스 및 전신 경화증을 포함하는 다양한 류마티스 질환과의 유전적 연관성을 통해 연결되어 있다(Ito I, et al., Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 62:890-5. 2010 참조).
B 세포에 필수적인, Tec 패밀리 비수용체 타이로신 키나아제의 구성원인 부루톤 타이로신 키나아제(Bruton's tyrosine kinase, BTK로 약칭)는 B 세포 수용체로부터 하류 방향으로 신호를 전달한다. BTK는 B 세포 및, 단핵구, 대식세포 및 비만세포와 같은 기타 조혈세포에서 발현된다. BTK는 B 세포 레퍼토리를 유지하는 B 세포 기능의 다양한 측면에서 기능한다(Gauld S. B. et al., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Science, 296:1641-2. 2002 참조). RA에서 B 세포의 역할에 관한 임상 검증은 리툭산(Rituxan, 항-CD20 항체)의 효능에 의해 제공되었는데, 리툭산은 작용 메커니즘으로 B 세포를 격감시킨다(Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260-77. 2010 및 Doerner T, et al. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010 참조). Btk는 X 연관 무감마글로불린혈증이라는 질환을 앓는 환자 때문에 B 세포 발달에 필요한 것으로 알려져 있다(Rosen F. S., et al., The primary immunodeficiencies. N Engl J Med. 333:431-40. 1995 참조). 특히, 전 임상 발달에서 소형 분자 BTK 저해제는 콜라겐 유도 관절염에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다(Pan Z., et al., Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. J. Med. Chem. 2:58-61. 2007 참조). 그러나, BTK 저해제의 (생물제제보다 유리한 소형 분자 고유의 장점을 능가하는) 잠재적인 장점은 BTK 조절로 B 세포 자체를 영구적으로 제거하지 않고 B 세포 기능을 저해할 수 있다는 점이다. 따라서, BTK를 표적화함으로써, 리툭산으로 겪었던 장기간의 낮은 B 세포 수준을 막을 수 있을 것이다.
또한, BTK의 질병 완화 활성은 질병 확산과 관련이 있는 세포 표적 추가에 미치는 영향 덕분에 리툭산의 질병 완화 활성을 넘어설 것으로 기대된다. 예를 들어, 항원으로 유도된 비만세포 탈과립은 BTK 결핍 마우스의 골수로부터 유래된 비만세포에서 손상되어, BTK가 FcεR1 수용체의 하류임을 보여준다(Setoguchi R., et al., Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice. Immunol Lett. 64:109-18. 1998 참조). 비슷한 신호 전달 모듈이 FcγR1 수용체를 위한 단핵구 및 대식세포에 존재하여, BTK 저해가 IgG에 대한 TNF 생산을 조절할 가능성이 매우 높음을 나타낸다. 비만세포와 대식세포는 질병에 걸린 윤활막의 염증성 사이토카인 환경 전파의 원인이 되는 것으로 생각된다.
위에 기술된 BTK 저해의 말초적 효과 및 윤활막 효과 이외에도, BTK 저해가 염증이 생긴 관절에서 뼈를 보호하는 효과를 나타낼 것이라는 증거가 있다(Gravallese E. M., et al., Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 43:250-8. 2000 참조). BTK가 결핍되거나 손상된 BTK 기능을 나타내는 마우스를 대상으로 한 연구 결과, Rank 리간드 유도된 뼈 파괴세포 분화는 BTK 기능 부재 시에 손상되는 것으로 나타났다(Lee S. H., et. al., The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation. J. Biol. Chem. 283:11526-34. 2008 참조). 이들 연구 결과를 종합하면, BTK 저해제는 RA 환자에서 발생하는 뼈 파괴를 저해하거나 뒤바꿀 수 있음을 시사한다. 자가 면역 질환에서 B 세포의 중요성을 고려하면, BTK 저해제는 전신 홍반 루푸스와 같은 다른 자가 면역 질환에서도 유용성을 나타낼 수 있다(Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295-306. 1994 참조). 특히, 비가역적인 BTK 저해제는 마우스 MRL/lpr 루푸스 모델에서 효능을 나타내어, 자가 항체 생산 및 신장 손상을 줄이는 것으로 나타났다(Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075-80. 2010 참조).
또한, BTK 저해제는 알레르기 질환을 치료할 잠재력이 있다(Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조). 게다가, 비가역적인 저해제는 마우스에서 IgE 항원 복합체에 의해 유도된 수동 피부 아나필락시스(PCA)를 억제한다(Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008 참조). 이러한 발견은 BTK 돌연변이 비만세포와 유전자 제거 마우스로 주목 받은 발견들과 일치하며, 기도의 IgE 의존적 알레르기 질환인 천식의 치료에 BTK 저해제가 유용할 수 있음을 시사한다.
게다가, 콜라겐 또는 콜라겐 관련 펩티드에 대한 혈소판 응집은 BTK 기능이 결여된 XLA 환자에서 손상되어 있다(Quek L. S, et al., A role for Bruton's tyrosine kinase (BTK) in platelet activation by collagen. Curr. Biol. 8:1137-40.1998 참조). 이는 PLC감마2의 인산화 및 칼슘 플럭스와 같은 GPIV로부터의 하류 변화에 의해 드러나며, 혈전색전성 질환 치료에 잠재적인 유용성이 있음을 시사한다.
BTK의 선택적 저해제를 이용한 전 임상 연구는 자발적인 개의 B 세포 림프종에 영향을 미쳐, 인간 림프종 또는 만성 림프성 백혈병을 포함하는 기타 혈액암에서의 잠재적인 유용성을 시사하였다.
따라서, 타이로신 키나아제를 저해하여, 자가 면역 질환, 혈전색전성 질환 및 암과 같은 질환을 치료하는 화합물이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구 및 관련된 요구를 충족시킬 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 식(IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상으로 한다:
Figure pct00001
(IA)
여기서, 점선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-으로, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상 둘 이하는 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR'SO2, SO2NR' 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa (여기서 Ra는 수소 또는 알킬), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, -(Za)n1-아릴- 또는 -(Za)n1-헤테로아릴(이때, n1은 0 또는 1이고, Za는 NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환됨)이며, EWG는 결합 또는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다), 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이며;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 시클로프로필, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 알키닐, 시클로프로필, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, -CONH2, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 3원자, 4원자 또는 5원자 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고; 및
R6 및 R7는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노 또는 단일 치환 또는 2기 치환 아미노이고; 단, (a)
Figure pct00002
은
Figure pct00003
이고, 여기서 (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00004
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00005
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고, (iii) Rc가 시클로프로필이고 Z가 시클로헥실일 때, EWG는 -NHCO-가 아니고, 여기서 NH는 시클로헥실에 결합되고, 또는 (b) 식 (IA)의 화합물이 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필 아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일 양태에서, 식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (I')의 화합물이다:
Figure pct00006
(I')
여기서, 점선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-으로, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상 둘 이하는 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR'SO2, SO2NR' 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa (여기서 Ra는 수소 또는 알킬), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, -(Za)n1-아릴- 또는 -(Za)n1-헤테로아릴(이때, n1은 0 또는 1이고, Za는 NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환됨)이며, EWG는 결합 또는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다)이며;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3는 수소, 알킬, 시클로프로필, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R4는 수소, 알킬, 알키닐, 시클로프로필, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, -CONH2 , 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 3원자, 4원자 또는 5원자 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고; 및
R6 및 R7는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노 또는 단일 치환 또는 2기 치환 아미노이고; 단, (a)
Figure pct00007
은
Figure pct00008
이고, 여기서 (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00009
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00010
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고, 및 (iii) Rc가 시클로프로필이고 Z가 시클로헥실일 때, EWG는 -NHCO-가 아니고, 여기서 NH는 시클로헥실에 결합되고, 또는 (b) 식 (I')의 화합물이 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필 아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 양태에서, 식 (I')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00011
(I)
여기서, 점선은 선택적인 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-으로, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상 둘 이하는 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR'SO2, SO2NR' 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa (여기서 Ra는 수소 또는 알킬), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, -(Za)n1-아릴- 또는 -(Za)n1-헤테로아릴(이때, n1은 0 또는 1이고, Za는 NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), O, S, SO, SO2, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환됨)이며, EWG는 결합 또는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬이다)이며;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노 또는 단일 치환 또는 2기 치환 아미노이고;
단, (a)
Figure pct00012
은
Figure pct00013
이고, 여기서 (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00014
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00015
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고, 및 (iii) Rc가 시클로프로필이고 Z가 시클로헥실일 때, EWG는 -NHCO-가 아니고, 여기서 NH는 시클로헥실에 결합되고, 또는 (b) 식 (I)의 화합물이 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필 아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제2 양태에서, 본 발명은 식(IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 대상으로 한다.
제3 양태에서, 본 발명은 환자에서 BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK 및 TXK와 같은 타이로신 키나아제, 바람직하게는 BTK를 저해함으로써 치료할 수 있는 질환을 치료하는 방법으로, 식(IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 대상으로 한다. 일 구현예에서, 질환은 관절염과 같은 염증성 질환, 신장 질환 또는 B 세포 비호지킨 림프종과 같은 암이다.
이러한 양태의 일 구현예에서, 필요로 하는 대상자는 자가 면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환, 관절염, 루프스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸씨병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가 면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 사이질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증 또는 여성 외음부통을 앓고 있다. 바람직하게는, 질환은 류마티스 관절염이다. 바람직하게는, 자가 면역 질환은 루푸스이다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 이종 면역 상태 또는 질환, 예컨대, 이식 편대 숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, 1형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염 또는 아토피 피부염으로 고통받고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선 염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염을 앓고 있다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 환자는 예를 들어, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관의 흉터가 있는 건선성 병소를 포함하는 염증성 피부 질환을 앓고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 대상자는 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 증식 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 주변 영역 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 외부 결절성 주변 영역 B 세포 림프종, 노드 주변 영역 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관 내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)은 또 다른 항암제와 병행하여 투여된다. 예컨대, 항암제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제 신호 전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 넥사바(Nexavar®), 타르세바(Tarceva®), 수텐트(Sutent®), 티커브(Tykerb®), 스프리셀(Sprycel®), 크리조티닙(Crizotinib), 잴코리(Xalkori®) 또는 LY294002이다.
또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 혈전색전 장애, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관형성술 후의 재폐색, 혈관형성술 후의 재협착증, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재폐색, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증을 앓고 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물 (및 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 약물로서의 용도를 대상으로 한다. 일 구현예에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 용도는 키나아제, 바람직하게는 BTK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 있으며, 더욱 바람직하게는, 질환은 염증성 질환 또는 암과 같은 증식성 질환이다.
제5 양태에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물 (및 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 용도는 BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK 및 TXK와 같은 타이로신 키나아제, 바람직하게는 BTK의 활성이 질환의 병리학 및/또는 증상의 원인이 되는 환자에 있어서 염증성 질환을 치료하는 약물의 제조에 있다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 타이로신 키나아제 단백질은 BTK이다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 염증성 질환은 호흡 질환, 심장혈관 질환, 또는 증식성 질환이다.
암을 포함하는 증식성 장애의 치료를 수반하는 임의의 전술된 양태에서, 추가적인 구현예는 알렘투주맙, 3산화 비소, 아스파라기나아제(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 시스플라틴과 같은 백금 기반 화합물, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/아이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투자맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 택솔(TaxolTM), 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체), 알파 인터페론과 같은 인터페론, 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민과 같은 니트로겐 머스타드, 트레티노인과 같은 레티노이드, 이리노테칸 또는 토포테칸과 같은 토포이성질화효소 저해제, 게피니티니브 또는 이마티니브와 같은 타이로신 키나아제 저해제를 포함하는 약물 부류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는, 그러한 치료법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 작용제와 조합하여, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)을 투여하는 단계를 포함한다. 병행 요법이 이용될 때, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 식 (II)의 중간체를 대상으로 한다:
Figure pct00016
이때, R3와 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 플루오로 또는 클로로이고; 바람직하게는 R4는 수소이고 R3는 플루오로이고, 바람직하게는 플루오로는 페닐 고리의 2번 위치에 있으며, 이때, 피라졸로피리미딘 고리에 달린 페닐 고리의 탄소 원자가 1번 위치이다;
R6와 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고; 바람직하게는 R6와 R7은 수소이고; 바람직하게는 R6와 R7은 플루오로이고, 더욱 바람직하게는 R6와 R7은 페닐 고리의 2번 위치와 3번 위치에 달리며, 이때, R3 및 R4로 치환된 페닐 고리에 달린 탄소 원자가 1번 위치이다;
-Z-EWG- 는
Figure pct00017
이고, 여기서 각 고리는 선택적으로 알킬, 플루오로 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되며; 바람직하게는 -Z-EWG-는 선택적으로 알킬, 플루오로, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된
Figure pct00018
이다. 더욱 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00019
이고, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다. 바람직하게는 -Z-EWG-는
Figure pct00020
이고, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (RS), (R) 또는 (S)이고; 바람직하게는 (R)이다. 바람직하게는 *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다. 단, R3, R4, R6 및 R7 중 적어도 하나가 수소가 아니며, 바람직하게는 R3 및 R4 중 하나가 수소가 아니다.
제7 양태에서, 본 발명은 식 (III)의 중간체를 대상으로 한다:
Figure pct00021
(III)
여기서, X는 할로, 바람직하게는 요오드이고;
R은 아미노 보호 기, -COCH2CN 또는 -CO-C(CN)=CHRc이고, 여기서 Rc는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴; 또는 이의 염이다.
바람직하게는,
Figure pct00022
은
Figure pct00023
이고, *C에서의 입체 화학 구조는 (R) 또는 (S)이다.
바람직하게는, Rc가 알킬, 시클로알킬, [하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고 R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로아미노로 치환된] 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다.
바람직하게는, Rc가 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다.
바람직하게는, Rc가 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로아미노로 치환된 알킬일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다. 바람직하게는, Rc가 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다.
제8 양태에서, 본 발명은 식 (IV)의 중간체를 대상으로 한다:
Figure pct00024
(IV)
여기서, X'은 하이드록시 또는 이탈 기, 바람직하게는 할로이고;
R은 -COCH2CN 또는 -CO-C(CN)=CHRc, 여기서 Rc는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴; 또는 이의 염이다.
바람직하게는,
Figure pct00025
은
Figure pct00026
이고, *C에서의 입체 화학 구조는 (R) 또는 (S)이다. 바람직하게는, Rc가 알킬, 시클로알킬, [하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고 R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로아미노로 치환된] 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다. 바람직하게는, 여기서 Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
바람직하게는, Rc가 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로아미노로 치환된 알킬일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
제9 양태에서, (a) 식 (A)의 화합물:
Figure pct00027
이때, Z2는 -N-이고;
R3는 플루오로이고;
R4는 수소이며;
R6 및 R7는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
-Z-EWG-는:
Figure pct00028
이고, 여기서 각 고리는 알킬, 플루오로 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 식 (A)의 화합물을,
식 RcCHO의 알데히드, 여기서 Rc는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인, 식 RcCHO의 알데히드와 반응시키는 단계; 또는
(b) 식 (B)의 화합물:
Figure pct00029
여기서, Z2, R3, R4, R5 및 R6는 위에 기술된 바와 같고; 및
-Z-EWG' 은
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이며, 각 고리는 알킬, 하이드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 식 (B)의 화합물을,
식 RcCOX의 화합물, 여기서 X는 이탈 기이고, Rc는 위에 기술된 바와 같은, 식 RcCOX의 화합물과 반응시키는 단계;
(c) 선택적으로, 위의 (a) 단계 또는 (b) 단계에서 수득된 화합물의 산 부가염을 제조하는 단계;
(d) 선택적으로, 위의 (a) 단계 또는 (b) 단계에서 수득된 화합물의 유리 염기를 제조하는 단계를 포함하는, 식 (Id)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00032
(Id)
여기서, Z2는 -N-이고;
R3는 플루오로이고;
R4는 수소이며;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
-Z-EWG-는
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이고, 이때, 각 고리는 알킬, 하이드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
Figure pct00035
및
Figure pct00036
내의 카르보닐 및 설포닐 기는 -C(CN)=CHRc에 부착되고; 및
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬임) 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴; 또는 이의 약학적 염이다.
일 구현예에서는, 위의 공정에서,
Figure pct00037
는 식 페닐 또는
Figure pct00038
의 고리이다.
또 다른 구현예에서는, 위의 공정에서,
Figure pct00039
는 식 페닐 또는
Figure pct00040
의 고리이고,
Figure pct00041
및
Figure pct00042
는 각각
Figure pct00043
및
Figure pct00044
이며, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (R) 또는 (S)이다. 바람직하게는, Rc가 알킬, 시클로알킬, 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다. 바람직하게는, 여기서 Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
바람직하게는, Rc가 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리를 통해 알킬에 부착되고, 선택적으로 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬일 때, *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
또 다른 구현예에서는, 위의 공정에서,
Figure pct00045
는 식 페닐 또는
Figure pct00046
의 고리이고, -Z-EWG-는
Figure pct00047
이며;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), [하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는, 선택적으로, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환된 헤테로시클로아미노]로 치환된 알킬, 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 이소프로필 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
바람직하게는, 식 (Id)의 화합물은
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체이다.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 다음과 같은 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되었으며, 다음과 같은 의미를 나타낸다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부틸, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜틸 등을 의미한다.
"알키닐"은 3중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 2-프로피닐, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부티닐, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜티닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알킬티오"는 -SR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
"알킬설포닐"은 -SO2R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 2-프로필아미노 등을 의미한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-, iso- 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 위에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 알콕시 기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 알콕시 기로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 가지형 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬이며, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -CONRR' 라디칼로, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, R'은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 하이드록실, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 예컨대, -CONH2, 메틸아미노카르보닐, 2-디메틸아미노카르보닐 등을 의미한다. -CONRR'에서 R이 수소이고 R'이 알킬일 때, 이 작용 기는 본원에서 알킬아미노카르보닐이라고도 하고, -CONRR'에서 R과 R'이 모두 알킬일 때, 이 작용 기는 본원에서 디알킬아미노카르보닐이라고도 한다.
"아미노설포닐"은 -SO2NRR' 라디칼로, 여기서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, R'은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 하이드록실, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 예컨대, -SO2NH2, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 등을 의미한다. -SO2NRR'에서 R이 수소이고 R'이 알킬일 때, 이 작용 기는 본원에서 알킬아미노설포닐이라고도 하고, -SO2NRR'에서 R과 R'이 모두 알킬일 때, 이 작용 기는 본원에서 디알킬아미노설포닐이라고도 한다.
"아실"은 -COR 라디칼로, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 하이드록실, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -COR 라디칼, 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 피리디닐카르보닐 등을 의미한다. R이 알킬일 때, 이 라디칼은 본원에서 알킬카르보닐이라고도 한다.
"아릴"은 6 내지 10개 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 탄화수소 라디칼, 예컨대, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴인, -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개 탄소 원자의 고리형 포화 1가 탄화수소 라디칼로, 이때 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 옥소 기로 대체될 수 있는 라디칼, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬인 라디칼, 예컨대, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸 또는 시클로헥실메틸 등을 의미한다.
"시클로알킬렌"은 3 내지 10개 탄소 원자의 고리형 포화 2가 탄화수소 라디칼로, 이때, 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 옥소 기로 대체될 수 있는 라디칼, 예컨대, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌 등을 의미한다.
"카르복시"는 -COOH를 의미한다.
"2기 치환 아미노"는 -NRR' 라디칼로, 여기서 R과 R'은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이며, 각각은 본원에 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 하이드록실, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -NRR' 라디칼, 예컨대, 디메틸아미노, 페닐메틸아미노 등을 의미한다. R과 R' 기가 알킬일 때, 2기 치환 아미노 기는 본원에서 디알킬아미노라고 할 수 있다.
용어 "전자 끄는 기" 는 가까운 화학 반응 중심으로부터 음전하를 끌어당김으로써 그 화학 반응 중심에 작용하는 정전기력을 수정하는 화학적 치환기를 나타낸다. 따라서, 전자 끄는 기는 반응 중심으로부터 전자를 떼어낸다. 그 결과, 반응 중심은, 전자 끄는 기가 없을 때보다 아주 약간 더 양성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화학 반응 중심은 탄소-탄소 이중결합(올레핀)을 형성하는 두 개의 탄소 중 하나이다. 일부 구현예에서, 화학 반응 중심은 EWG에 부착된 올레핀 탄소이다. 전자 끄는 기는 이러한 올레핀 탄소로부터 전하 또는 전자를 떼어내는 기능을 하여, 올레핀 탄소를 (전자 끄는 기가 없을 때에 비해) 전자가 부족한 상태로 만든다. 이에 의해, 전자가 부족한 올레핀 탄소는 키나아제 활성 부위인 시스테인의 설프하이드릴과 같은 전자가 풍부한 화학 기를 향해 더욱 반응성을 나타내게 된다.
EWG의 일부 비제한적인 예로 -NR'-, -CH(할로알킬)-, -S(O2), -S(O), -CO-, -NR'CO-, -NR'SO2-, -PO(OR')-,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, 헤테로아릴, 또는 아릴을 포함하나, 이에 한정되지 않고; 이때, 각 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이며; 고리 A는 헤테로시클로아미노이고, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되며; 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터, 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오 또는 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 이전 단락에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐 또는 피리디닐 N-옥사이드이다. -NR'CO- 및 -NR'SO2 기에서, CO 및 SO2 기는 -C(CN)=CHRc에 부착된다.
바람직하게는, EWG는 -NR'CO-, -NR'SO2-,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 헤테로아릴 또는 아릴이고; 이때, 각 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬이고; 고리 A는 헤테로시클로아미노이며, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되고; 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터, 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 헤테로아릴 고리는 이전 단락에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 피리디닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, 또는 피리디닐 N-옥사이드이다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물에서, R1 또는 R5가 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc이고, R1 또는 R5가 부착되는 고리는 전자가 부족한 π 시스템일 때, Z 및 EWG는 결합일 수 있고, -C(CN)=CHRc에서 시아노 기로 치환된 탄소 원자는 그러한 전자가 부족한 고리에 직접적으로 부착될 수 있다. 고리가 전자 끄는 기로 치환될 때 또는 고리 그 자체가 전자가 부족할 때, 예컨대, 질소, 산소 또는 황과 같은 전기적으로 음성인 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리일 때, 고리는 전자가 부족한 π 시스템을 가지고 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 식 (IA), (I') 또는 (I)에 해당하는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)로서, 이때, R1 또는 R5가 Z-(EWG)-C(CN)=CHRc이고, R1 또는 R5가 부착되는 고리는 전자가 부족한 π 시스템인 화합물을 포함한다. 그러한 구현예에서, Z 및 EWG는 각각 결합일 수 있고, -C(CN)=CHRc에서 시아노 기로 치환된 탄소 원자는 그러한 전자가 부족한 고리에 직접적으로 부착될 수 있다. 일반적으로, 고리가 전자 끄는 기로 치환될 때 또는 고리 그 자체가 전자가 부족할 때, 예컨대, 질소, 산소 또는 황과 같은 전기적으로 음성인 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리일 때, 고리는 전자가 부족한 π 시스템을 가지고 있다. 예를 들어, 고리
Figure pct00052
는 치환되지 않거나, 할로, 시아노 또는 할로알킬로 치환될 때, 전자가 부족한 π 시스템이고, Ar이 헤테로아릴일 때, 예컨대, R5 또는 R6로 치환된
Figure pct00053
또는 R5 또는 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 R5 또는 R6 중 적어도 하나는 전자 끄는 기, 즉, 할로, 할로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CONH2일 때, Ar은 전자가 부족한 π 시스템일 수 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 하나 내지 다섯 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함하며, 예컨대, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 의미한다. 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알킬이라 한다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼로서, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR 라디칼, 예컨대, -OCF3, -OCHF2 등을 의미한다. R이 할로알킬이고, 여기서 알킬이 플루오로만으로 치환될 때, 본 출원에서는 플루오로알콕시라 한다.
"하이드록시알킬"은 하나 또는 두 개의 하이드록시 기로 치환되며, 다만, 두 개의 하이드록시 기가 존재할 경우, 두 개의 하이드록시 기가 모두 동일한 탄소 원자 위에 있지 않은, 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소의 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴"은 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서 n은 0 내지 2의 정수임)로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인 단일고리 기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같은 (하나의) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 접합된다. 다만, 아릴 및 헤테로아릴 고리가 단일고리이다. 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합된 헤테로사이클릴 고리는 본 출원에서 "두고리 헤테로사이클릴" 고리라고도 한다. 추가적으로, 헤테로사이클릴 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 용어 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화일 때, 헤테로사이클릴 고리는 하나 또는 두 개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있다. 다만, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 헤테로사이클릴 기는 본원에서 헤테로시클로아미노라고도 하며, 헤테로사이클릴 기의 부분집합이다. 헤테로사이클릴 기가 포화 고리이고, 위에 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되지 않을 때, 본원에서는 포화 단일고리 헤테로사이클릴이라고도 한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 고리이며, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.
"헤테로시클로아미노"는 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단일고리 기로, 이때, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 고리 원자들 중 적어도 하나가 N이라면, 나머지 고리 원자는 C인 것을 의미한다. 추가적으로, 헤테로시클로아미노 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 선택적으로 -CO- 기에 의해 교체될 수 있다. 헤테로시클로아미노 고리가 불포화일 때, 그것은 하나 또는 두 개의 고리 이중결합을 함유할 수 있다. 다만, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로아미노 고리는 선택적으로, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 알킬, 하이드록실, 알콕시, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 단일고리 또는 두고리 방향족 라티칼로, 여기서 하나 이상, 바람직하게는, 하나, 둘 또는 세 개의 고리 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 것을 의미한다. 대표적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로, 여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬렌"은 -(알킬렌)- 라디칼로, 여기서 알킬렌 사슬 내의 하나, 둘 또는 세 개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬 또는 치환된 알킬), S, SO, SO2 또는 CO로 교체되는 -(알킬렌)- 라디칼을 의미한다.
"1기 치환 아미노"는 -NHR 라디칼로, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 알킬이며, 각각은 본원에서 정의된 바와 같고, 이때, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 단독으로 또는 또 다른 기의 일부분이, 예컨대, 아르알킬이, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알콕시, 하이드록실, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 선택적으로 치환된, -NHR 라디칼, 예컨대, 메틸아미노, 페닐아미노, 하이드록시에틸아미노 등을 의미한다. R이 알킬일 때, 1기 치환 아미노 기는 본원에서 알킬아미노라 지칭될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물을 포함한다. 용어 전구약물은 공유적으로 결합된 담체를 대표하고자 한 것으로, 이것은 전구약물이 포유류 대상자에 투여될 때, 식 (IA), (I') 또는 (I)(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 활성 성분을 방출할 수 있다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 전구약물은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기법은 일반적으로 주어진 화합물 내의 적당한 기능 기를 수정한다. 그러나 이렇게 수정된 기능 기는 생체 내에서 또는 통상적인 조작에 의해 본래의 기능 기를 재생한다. 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물은 하이드록시, 아미노, 카르복실 또는 비슷한 기가 수정된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물 내의 하이드록시 또는 아미노 기능 기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐), 아미드(예컨대, 트리플루오로아세틸아미노, 아세틸아미노 등) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 전구약물은 또한 본 발명의 범위 내에 해당한다.
본 발명은 또한 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 보호 유도체를 포함한다. 예를 들어, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)이 하이드록시, 카르복시, 티올 기와 같은 기 또는 질소 원자(들)을 함유하는 임의의 기를 함유할 때, 이들 기는 적절한 보호 기로 보호될 수 있다. 적절한 보호 기의 종합 목록은 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)에서 찾아볼 수 있으며, 그 개시내용은 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 보호 유도체는 당해 기술 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 다형태(비결정성 형태와 결정성 형태) 및 중수소화 형태를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 소유하는 염을 의미한다. 그러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되었거나; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가염; 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합할 때 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무독성임은 이해된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 추가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 통합된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지고 있을 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 선택적으로 활성 형태 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 물질의 분별에 의해서와 같이, 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당해 기술 분야에 주지되어 있다. 특이적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 특별히 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 해당된다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 특정 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)은 호변이성질체 및/또는 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 가능성 있는 호변이성질체 및 시스와 트랜스 이성질체는 개별 형태 및 이의 혼합물로서 본 발명의 범위 내에 해당된다. 추가적으로, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 상기 알킬 기의 모든 가능성 있는 이성질체 형태를 포함한다. 나아가, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴과 같은 고리형 기가 치환될 때, 비록 소수의 예만 기재되어 있지만, 그것들은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 나아가, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 모든 다형태 및 수화물은 본 발명의 범위 내에 해당된다.
"옥소" 또는 "카르보닐"은 C=(O)기를 의미한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수 있지만, 그럴 필요가 있는 것은 아니고, 이러한 기술 내용은 그러한 사건 또는 환경이 일어나는 경우와 그렇지 아니한 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기"는 알킬 기가 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요가 있지는 않고, 이러한 기술 내용이 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되는 경우와 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적이지 않은 것도, 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것도 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 인간을 위한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 그러한 부형제를 한 가지 및 한 가지를 초과하여 포함한다.
"치환된 알킬"은 하이드록실, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, -CONRR' 또는 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, 각 R'은 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는, 알킬, 하이드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 할로, 또는 -CONRR' (여기서 R 및 R'은 위에서 정의된 바와 같음)으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는 헤테로시클로아미노)로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
질환의 "치료(treating 또는 treatment)" 는
(1) 질환을 예방, 즉, 질환에 노출될 수 있거나 질환에 잘 걸릴 수 있으나, 아직 질환을 앓거나 질환의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 발달하지 않게 하는 것;
(2) 질환을 억제, 즉, 질환의 발달 또는 그의 임상적 증상을 저지하거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질환을 경감, 즉, 질환 또는 그의 임상적 증상을 퇴행하게 하는 것을 포함한다.
"치료적으로 유효한 양"은 질환의 치료를 위해 포유동물에 투여 시, 질환의 그러한 치료를 가져오는 데 충분한 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(또는 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 그리고 치료되는 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물 또는 거울상 이성질체의 RS 혼합물, 또는 E 또는 Z 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 아래 표 1과 표 2에 나타내었다.
Figure pct00054
화합물 # 입체
화학
구조		 Z3 R2
Figure pct00055
Figure pct00056
 -Z-EWG- Rc 질량 스펙트럼
M++1
1 N - 페닐 페닐 시클로프로필 506
2 N - 페닐 페닐
Figure pct00058
 시클로프로필 506
3 N - 페닐 페닐
Figure pct00059
 시클로프로필 506
4 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00060
 시클로프로필 604
5 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00061
 시클로프로필 604
6 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00062
 시클로프로필 604
7 N - 페닐 페닐
Figure pct00063
 tert-부틸 522
8 N - 페닐 페닐
Figure pct00064
 tert-부틸 522
9 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00065
 tert-부틸 620
10 N - 페닐 페닐
Figure pct00066
 tert-부틸 522
11 1s,4s N - 페닐 페닐
Figure pct00067
 시클로프로필 520
12 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00068
 tert-부틸 620
13 1r,4r N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00069
 시클로프로필 618
14 1s,4s N - 페닐 페닐
Figure pct00070
 tert-부틸 536
15A 15B R
S		 N - 페닐 3-플루오로페닐
Figure pct00071
 시클로프로필 524
-
16 1r,4r N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00072
 tert-부틸 634
17A 17B R
S 		N - 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00073
 시클로프로필 542
-
18A 18B R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00074
 시클로프로필 524
-
19 N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00075
 tert-부틸 622
20 1s,4s N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00076
 시클로프로필 618
21 1s,4s N - 3-메톡시페닐 3,4-디클로로페닐
Figure pct00077
 tert-부틸 635
22A 22B R
S		 N - 페닐 페닐
Figure pct00078
 시클로프로필 506
506
23A 23B R
S		 N - 페닐 페닐
Figure pct00079
 tert-부틸 522
-
24A 24B R
S		 N - 페닐 3-플루오로페닐
Figure pct00080
 시클로프로필 524.2
-
25A 25B R
S		 N - 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00081
 시클로프로필 542.2
-
27A 27B R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00082
 시클로프로필 524.2
524
28 N - 페닐 페닐
Figure pct00083
 tert-부틸 522
29A 29B R
S		 N - 페닐 페닐
Figure pct00084
 tert-부틸 522
-
30A 30B R
S		 N - 페닐 페닐
Figure pct00085
 시클로프로필 506
-
31A
31B		 R
S		 N - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00086
 시클로프로필 542.40
542.15
32A
32B		 R
S		 N - 페닐 2,6-디플루오로페닐
Figure pct00087
 시클로프로필 542
542.30
33A
33B		 R
S		 N - 페닐 2-플루오로페닐
Figure pct00088
 시클로프로필 524.2
-
34 N - 페닐 페닐 -(CH2)2NHCO- 시클로프로필 466
35A 35B R
S		 N - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00089
 시클로프로필 542
-
36A
36B		 R
S		 N - 페닐 2,6-디플루오로페닐
Figure pct00090
 시클로프로필 542
-
37A
37B		 R
S		 N - 페닐 2,5-디플루오로페닐
Figure pct00091
 시클로프로필 542
-
38A
38B		 R
S		 N - 페닐 2-플루오로페닐
Figure pct00092
 시클로프로필 524
-
39A
39B		 R
S		 N - 페닐 2,5-디플루오로페닐
Figure pct00093
 시클로프로필 542
542.30
40A 40B R
S		 N - 2-플루오로페닐 3-플루오로페닐
Figure pct00094
 시클로프로필 542.30
542
41A
41B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00095
 시클로프로필 560
-
42A
42B		 R
S		 N - 3-플루오로페닐 페닐
Figure pct00096
 시클로프로필 524.45
-
43A
43B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00097
 시클로프로필 560.40
560
44A 44B R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,6-디플루오로페닐
Figure pct00098
 시클로프로필 560.40
560.30
45 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)2NHCO- 시클로프로필
46 N - 2-플루오로페닐 페닐 -C(CH3)2CH2NHCO- 시클로프로필
47 N - 2-플루오로페닐 페닐 -CH2C(CH3)2NHCO- 시클로프로필
48 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)2NHSO2- 시클로프로필
49 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)2N(CH3)SO2- 시클로프로필
50 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)2OCO- 시클로프로필
51 N - 2-플루오로페닐 페닐 -CH2C(CH3)2OCO- 시클로프로필
52 N - 2-플루오로페닐 페닐 -CH2CH2SO2- 시클로프로필
53 N - 2-플루오로페닐 페닐 5-CH2옥사졸-2-일 시클로프로필
54A
54B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00099
 시클로프로필 505
-
55A 55B R
S		 CH - 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00100
 시클로프로필 541
-
56A
56B		 R
S		 CH - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00101
 시클로프로필 523
-
57A
57B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00102
 시클로프로필 -
505
58A 58B R
S		 CH - 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00103
 시클로프로필 -
541
59A
59B		 R
S		 CH - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00104
 시클로프로필 -
523
60A
60B		 R
S		 C CH3 페닐 페닐
Figure pct00105
 시클로프로필
61A
61B		 R
S		 C CH3 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00106
 시클로프로필
62A
62B		 R
S		 C CH3 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00107
 시클로프로필
63A
63B		 R
S		 C CH3 페닐 페닐
Figure pct00108
 시클로프로필 -
519
64A 64B R
S		 C CH3 페닐 3,5-디플루오로페닐
Figure pct00109
 시클로프로필 -
555
65A
65B		 R 또는 S C CH3 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00110
 시클로프로필 -
536
66 RS N - 페닐 페닐
Figure pct00111
 시클로프로필 506
67 - N - 페닐 페닐 -CH2C(CH3)2-CH2NHCO- 시클로프로필 508
68 N - 페닐 페닐
Figure pct00112

*-C(CN)=Rc에 부착됨.		 시클로프로필 472
69A
69B		 R
S		 N - 2-메틸페닐 페닐
Figure pct00113
 시클로프로필 520
-
70A
70B		 R
S		 N - 2-클로로페닐 페닐
Figure pct00114
 시클로프로필 541
-
71A
71B		 R
S		 N - 페닐 2,5-디플루오로페닐
Figure pct00115
 -CH(CH3)2 -
544.20
72A
72B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 3-플루오로페닐
Figure pct00116
 -C(CH3)2NH2 559
558.90
73A
73B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 3-플루오로페닐
Figure pct00117
 -CH(CH3)2 -
544
74A
74B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00118
 tert-부틸 540
-
75A
75B		 R
S		 N - 페닐 2,6-디플루오로페닐
Figure pct00119
 -CH(CH3)2 -
544.45
76A
76B		 R
S		 N - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00120
 -CH(CH3)2 -
544.05
77A
77B		 R
S		 C CH3 페닐 페닐
Figure pct00121
 -C(CH3)2N(CH3)2 -
564
78A
78B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,6-디플루오로페닐
Figure pct00122
 -CH(CH3)2 -
562.25
79A
79B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00123
 시클로프로필 -
560.10
80A
80B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00124
 -CH(CH3)2 -
562.1
81A
81B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00125
 -CH(CH3)2 526.35
526.35
82A
82B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00126
 -C(CH3)2NH2 541
541
83A
83B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00127
 -C(CH3)2NHCH3 555
555.05
84A
84B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00128
 -C(CH3)2N(CH3)2 569
569
85A
85B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00129
 -C(CH3)2-NHCH2CH3 569
569
86A
86B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00130
 -C(CH3)2NH-CH(CH3)2 -
583
87A
87B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00131
 -C(CH3)2NH-시클로프로필 -
581
88A
88B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00132
 -C(CH3)2-NH(CH2)2OCH3 -
599
89A
89B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00133
 -C(CH3)2-OCH2CH3 570
570
90A
90B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00134
 1-아미노-시클로프로프-1-일 539
91A
91B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00135
 1-메틸아미노-시클로프로프-1-일
92A
92B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00136
 1-에틸아미노-시클로프로프-1-일
93A
93B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00137
 1-이소프로필-아미노시클로프로프-1-일
94A
94B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00138
 피롤리딘-2-일
95A
95B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00139
 -C(CH3)2-모르폴린-4-일 611
611
96A
96B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00140
 1-디에틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
97A
97B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00141
 1-디메틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
98A
98B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00142
 1-메틸-피페리딘-4-일
99A
99B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00143
 테트라하이드로-피란-4-일
100A
100B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00144
 피페리딘-4-일
101A
101B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00145
 피페리딘-3-일
102A
102B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00146
 -CH(CH3)2 562
562
103A
103B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00147
 -C(CH3)3 -
576
104A
104B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00148
 -C(CH3)2NH2 577
577
105A
105B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00149
 -C(CH3)2NHCH3 591
591
106A
106B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00150
 -C(CH3)2N(CH3)2 605
605
107A
107B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00151
 -C(CH3)2-NHCH2CH3 605
-
108A
108B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00152
 -C(CH3)2NH-CH(CH3)2 -
583
109A
109B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00153
 -C(CH3)2NH-시클로프로필
110A
110B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00154
 -C(CH3)2-NH(CH2)2OCH3
111A
111B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00155
 -C(CH3)2-OCH2CH3 606
606
112A
112B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00156
 1-아미노-시클로프로프-1-일
113A
113B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00157
 1-메틸아미노-시클로프로프-1-일
114A
114B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00158
 1-에틸아미노-시클로프로프-1-일
115A
115B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00159
 1-이소프로필아미노-시클로프로프-1-일
116A
115B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00160
 피롤리딘-2-일
117A
117B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00161
 -C(CH3)2-모르폴린-4-일
118A
118B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00162
 1-디에틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
119A
119B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00163
 1-디메틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
120A
120B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00164
 1-메틸피페리딘-4-일
121A
121B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00165
 테트라하이드로피란-4-일
122A
122B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00166
 피페리딘-4-일
123A
123B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00167
 피페리딘-3-일
124A
124B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00168
 -CH(CH3)2 526
-
125A
125B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00169
 -C(CH3)3 540
-
126A
126B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00170
 -C(CH3)2NH2 542
-
127A
127B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00171
 -C(CH3)2NHCH3
128A
128B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00172
 -C(CH3)2N(CH3)2 569
-
129A
129B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00173
 -C(CH3)2-NHCH2CH3
130A
130B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00174
 -C(CH3)2NH-CH(CH3)2
131A
131B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00175
 -C(CH3)2NH-시클로프로필
132A
132B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00176
 -C(CH3)2-NH(CH2)2OCH3
133A
133B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00177
 -C(CH3)2-OCH2CH3 570
-
134A
134B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00178
 1-아미노-시클로프로프-1-일
135A
135B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00179
 1-메틸아미노-시클로프로프-1-일
136A
136B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00180
 1-에틸아미노-시클로프로프-1-일
137A
137B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00181
 1-이소프로필아미노-시클로프로프-1-일
138A
138B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00182
 피롤리딘-2-일
139A
139B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00183
 -C(CH3)2-모르폴린-4-일 611
-
140A
140B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00184
 1-디에틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
141A
141B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00185
 1-디메틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
142A
142B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00186
 1-메틸피페리딘-4-일
143A
143B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00187
 테트라하이드로피란-4-일
144A
144B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00188
 피페리딘-4-일
145A
145B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00189
 피페리딘-3-일
146A
146B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00190
 시클로프로필 560
-
147A
147B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00191
 -CH(CH3)2 562
-
148A
148B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00192
 -C(CH3)3 576
-
149A
149B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00193
 -C(CH3)2NH2 577
-
150A
150B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00194
 -C(CH3)2NHCH3
151A
151B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00195
 -C(CH3)2N(CH3)2 605
-
152A
152B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00196
 -C(CH3)2-NHCH2CH3
153A
153B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00197
 -C(CH3)2NH-CH(CH3)2
154A
154B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00198
 -C(CH3)2NH-시클로프로필
155A
155B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00199
 -C(CH3)2-NH(CH2)2OCH3
156A
156B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00200
 -C(CH3)2-OCH2CH3 606
-
157A
157B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00201
 1-아미노-시클로프로프-1-일
158A
158B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00202
 1-메틸아미노-시클로프로프-1-일
159A
159B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00203
 1-에틸아미노-시클로프로프-1-일
160A
160B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00204
 1-이소프로필아미노-시클로프로프-1-일
161A
161B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00205
 피롤리딘-2-일
162A
162B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00206
 -C(CH3)2-모르폴린-4-일 647.3
-
163A
163B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00207
 1-디에틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
164A
164B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00208
 1-디메틸아미노-메틸시클로펜트-1-일
165A
165B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00209
 1-메틸피페리딘-4-일
166A
166B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00210
 테트라하이드로피란-4-일
167A
167B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00211
 피페리딘-4-일
168A
168B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00212
 피페리딘-3-일
169A
169B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00213
 -C(CH3)2-피페리딘-1-일 609
609
170A
170B		 R
S		 CH - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00214
 -C(CH3)2N(CH3)2 -
468
171A
171B		 R
S		 CH - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00215
 시클로프로필 -
541
172A
172B		 R
S		 CH - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00216
 -CH(CH3)2 -
543
173A
173B		 R
S		 CH - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00217
 -C(CH3)3 -
557
174A
174B		 R
S		 CH - 페닐 2,3-디플루오로페닐
Figure pct00218
 -C(CH3)2N(CH3)2 -
586
175A
175B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00219
 -C(CH3)2N(CH3)2 550
550
176A
176B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00220
 -CH(CH3)2 507
507
177A
177B		 R
S		 CH - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00221
 -C(CH3)2NH2 540
540
178A
178B		 R
S		 CH - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00222
 -C(CH3)2N(CH3)2 550
-
179A
179B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00223
 -C(CH3)2-모르폴린-4-일 592
592
180A
180B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00224
 -C(CH3)2N(CH2CH3)2 578
578
181A
181B		 R
S		 CH - 페닐 페닐
Figure pct00225
 -C(CH3)2OCH2CH3 551
551
182A
182B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)CH(CH3)NHCO- tert-부틸 514-
-
183A
184B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)CH(CH3)NHCO- 이소프로필 500-
-
184A
184B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2OCH2CH3 544-
-
185A
185B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2N(CH3)2 543-
-
186
 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00226
 2(S)피롤리딘-2-일 553
187 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00227
 2(R)피롤리딘-2-일 553
188
 R N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2NH2 515
189 N - 페닐 페닐 -(CH2)2N(CH3)CO- 시클로프로필 480
190A
190B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00228
 -C(CH3)2피페리딘-1-일 609
191 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- tert-부틸 514
192 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- iso-프로필 500
193 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2N(CH3)2 543
194 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2OCH2CH3 544
195 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- -C(CH3)2NH2 515
196 S N - 2-플루오로페닐 페닐 -(CH2)*CH(CH3)NHCO- 시클로프로필 498
197A
197B		 R
S		 N - 2-플루오로페닐 페닐
Figure pct00229
Figure pct00230
 -
554.3
주: 위의 표에서, 문자 A는 R 이성질체를 나타내고, 문자 B는 그것에 상응하는 S 이성질체를 나타낸다. 예컨대, 168A = R 이성질체이고, 168B는 동일한 화합물의 상응하는 S 이성질체이다.
그리고 다음과 같이 명명된다:
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시(3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
2-(4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드*;
2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드*;
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드*;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드*;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드*;
N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드*;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;23
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴*;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드*; 30
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드;
2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 53
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 58
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-(2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 또는
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴; 65
2-(3-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴*;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 77
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴; 80
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
(S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
(S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물 또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
*= 특허청구범위에 없는 화합물.
Figure pct00231
화합물 # 입체
화학
구조		 Z3 R2
Figure pct00232
Figure pct00233
 -Z-EWG- Rc
1 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00234
 시클로프로필
2 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00235
 시클로프로필
3 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00236
 tert-부틸
4 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00237
 시클로프로필
5 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00238
 tert-부틸
6 RS N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00239
 tert-부틸
7 1r,4r N - 페닐 3-CF3페닐
Figure pct00240
 시클로프로필
8 1r,4r N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00241
 tert-부틸
9 1s,4s N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00242
 시클로프로필
10 1s,4s N - 페닐 4-CF3페닐
Figure pct00243
 tert-부틸
그리고 다음과 같이 명명된다:
N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1r,4r)-4-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1r,4r)-4-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1s,4s)-4-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(4-(4-아미노-1-((1s,4s)-4-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미도)시클로헥실)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 또는 이의 E 또는 Z 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예
구현예 A
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위에서 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용된 염)으로서, 이때, 이의 접합된 두고리 잔기는
Figure pct00244
가
Figure pct00245
인 구조를 가지고 있다. 바람직하게는,
Figure pct00246
이다. 바람직하게는,
Figure pct00247
이다. 바람직하게는,
Figure pct00248
이다. 바람직하게는,
Figure pct00249
이다.
구현예 B
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위에서 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용된 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A)와 그 안에 함유된 군 내에서 정의된 것으로서, 이때, 화합물 1군에서 L은 O, S, SO, SO2, NR 또는 NHCONH이고; 바람직하게는 O, S, NH, 또는 N(메틸), 또는 NHCONH이고; 더욱 바람직하게는 L은 O 또는 NHCONH이다. 본 구현예 내에서, 화합물 1군에서 L은 O이다. 본 구현예 내에서, 화합물 1군에서 L의 NHCONH, NHCO, 또는 CONH이고, 바람직하게는 NHCONH이다. 본 구현예 및 그에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에서, R2는 수소, 메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며, 더욱 바람직하게는 수소이다.
구현예 C
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위에서 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용된 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A) 및/또는 (B)와 그 안에 함유된 군에서 정의된 것으로서, 이때, 화합물 1군에서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고; 바람직하게는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다. 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다. 바람직하게는, 화합물 1군에서,
Figure pct00250
는 식
Figure pct00251
의 고리로서, 여기서, R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 클로로이고, 훨씬 더 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고, 특히 바람직하게는 플루오로이다. 바람직하게는, 또 다른 화합물 군에서,
Figure pct00252
은 식
Figure pct00253
의 고리로서, 여기서, R3는 알킬 또는 할로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직하게는, 또 다른 화합물 군에서,
Figure pct00254
는 식
Figure pct00255
의 고리이고; 바람직하게는,
Figure pct00256
이다.
구현예 D
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위에서 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용된 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B) 및/또는 (C)와 그 안에 함유된 군에서 정의된 것으로서, 이때, 화합물 1군에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, 또 다른 화합물 군에서,
Figure pct00257
은 식
Figure pct00258
의 고리이고, 바람직하게는
Figure pct00259
은
Figure pct00260
의 고리이다.
실시예 E
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위에서 정의된 것(또는 이의 약학적으로 허용된 염)으로서 또는 더욱 구체적으로는 구현예 (A), (B), (C) 및/또는 (D)와 그 안에 함유된 군에서 정의된 것으로서, 이때, 화합물 1군에서,
(a) R5는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R1은 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc이고, 여기서, Z는 결합, NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴이고, EWG는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
L은 O이다.
(b) 또 다른 화합물 군에서, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 또는 시아노이다. 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R5는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc이고, 여기서 Z는 결합, NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬렌이고, EWG는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이며;
L은 NHCONH, NHCO 또는 CONH이다.
(c) 구현예 (E)의 군, 예컨대, 하위 부분 (a)와 (b) 내의 화합물 1군에서, Z는 결합, NRa, O, 또는 메틸렌이고, EWG는 -CH(할로알킬)-, -NR'-, -S(O2)-, -S(O)-, -C(O)-, -NR'C(O)-, -NR'S(O2)-, -PO(OR')-,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
, 헤테로아릴, 또는 아릴이고; 이때, 각 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 시클로알킬이고; 고리 A는 헤테로시클로아미노이며, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되며; 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터, 바람직하게는 수소, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬설포닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다.
(c)의 군 내의 화합물 1군에 있어서, EWG는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는, EWG는
Figure pct00263
로부터 선택되며, 이때, 각각의 그러한 고리는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, EWG가 헤테로아릴이고, 이때, 헤테로아릴 고리가 위에 나타난 6원자 고리일 때, Z는 결합, O 또는 NRa이고, 바람직하게는 결합이고;
Figure pct00264
기호는 Z가 결합 이외의 것일 때, -Z-에 대한 고리의 부착 지점을, 그리고 Z가 결합일 때, 분자의 나머지 부분에 대하여 직접적으로 부착되는 지점을 나타내고;
Figure pct00265
는 -C(CN)=CHRc에 대하여 고리를 부착시키는 결합이다.
바람직하게는, 또 다른 화합물 군에서, EWG는 2번 위치에서 -C(CN)=CHRc에 연결되는 옥사졸-5-일이다.
(d) 구현예 (E)의 군, 예컨대, 하위 부분 (a)와 (b) 내의 화합물 1군에서, -Z-EWG-는 각각 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된
Figure pct00266
로부터 선택된다. 바람직하게는, -Z-EWG-는 위에서 정의된 바와 같이 치환된, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜로부터 선택된다.
(i) 구현예 (E)의 군, 예컨대, 하위 부분 (a), (b), (c) 및/또는 (d)와 그에 함유된 군 내의 화합물 1군에서, EWG가 6원자 고리일 때, -C(CN)=CH(Rc) 기는 6원자 고리 내의 탄소 원자에 부착되며, 이는 6원자 고리를 -Z-에 부착시키는 탄소 원자에 대해 바람직하게는 메타 위치이다.
(ii) 구현예 (E)의 군, 예컨대, 하위 부분 (a), (b), (c) 및/또는 (d)와 그에 함유된 군 내의 화합물 1군에서, EWG가 5원자 고리일 때, -C(CN)=CH(Rc) 기는 5원자 고리 내의 원자에 부착되며, 이는 5원자 고리를 -Z-에 부착시키는 원자에 대해 바람직하게는 오쏘 위치이다.
(e) (c)의 군 내의 화합물 1군에 있어서, Z는 결합, NRa, O, 또는 메틸렌이고, EWG는
Figure pct00267
, 또는
Figure pct00268
이고, 여기서 고리 A는 헤테로시클로아미노이고, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되며; 헤테로시클로아미노는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 고리 A는 선택적으로 메틸 또는 플루오로로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
구현예 (e) 및 그에 함유된 군 내에서, Z는 결합, 메틸렌 또는 O이다. 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00269
이다. 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00270
이고, 여기서, *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다.
(f) 또 다른 화합물 군에서, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R5는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc이고, 여기서 Z는 결합이고, EWG는 결합이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
L은 Ar이 전자가 부족한 π 시스템일 때, NHCONH, NHCO 또는 CONH이다.
(g) 구현예 (e), 즉, (a) 및 (b)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Z는 결합 또는 알킬렌이고, EWG는 -OCO-, -SO2-, -NR'CO- 또는 -NR'SO2-이다. 바람직하게는, EWG는 -NR'CO- 또는 -NR'SO2-이고, 더욱 바람직하게는 -NHCO-이다. (g)의 군 및 그에 함유된 군 내의 화합물 1군에 있어서, Z는 알킬렌, 바람직하게는 에틸렌, -C(CH3)2-CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, 바람직하게는 메틸렌 또는 -CH2-C(CH3)2-이다.
구현예 F
위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 내에서, 이때, 구현예 (A), (B), (C), (D) 및/또는 (E) 및 그에 함유된 군에서, 그리고 구현예 E의 하위 부분 (a) 내지 (g) 및 그에 함유된 군에서, 화합물 1군에서 Rc는 메틸, 에틸, tert-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-메틸-2-메틸아미노에틸, 2-메틸-2-디메틸아미노에틸, 또는 1-메틸아미노시클로프로프-1-일렌, 또는 1-디메틸아미노시클로프로프-1-일렌이고; 바람직하게는 Rc는 시클로프로필 또는 tert-부틸이고, 더 바람직하게는 Rc가 시클로프로필이다.
구현예 G
또 다른 구현예에서, 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 내에서, 이때, 구현예 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 (F) 및 그에 함유된 군에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00271
기는 페닐 고리의 4번 위치에 부착되고,
Figure pct00272
에 부착된 페닐 고리의 탄소 원자는 탄소 1이다.
(i) 구현예 G의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00273
는 페닐이다.
(ii) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 메타 또는 파라 위치에서, 바람직하게는 메타 위치에서 R5로 치환된 페닐이고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다.
(iii) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜 고리의 고리 질소에 인접한 탄소에서 R5로 치환된 피리딜이고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다.
(iv) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 메타 및/또는 파라 위치에서 R5 또는 R6로 치환된 페닐이며, 이때, 페닐에 부착된 Ar의 탄소 원자가 1번 위치이다. 바람직하게는, R5 또는 R6는 클로로 또는 트리플루오로메틸이다.
(v) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 헤테로아릴, 바람직하게는 R5~R7로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이다.
(vi) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 헤테로사이클릴, 바람직하게는, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2,3-디하이드로인돌릴이다.
(vii) 구현예 G의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, Ar은 식
Figure pct00274
의 고리이다. 바람직하게는,
Figure pct00275
는 식
Figure pct00276
의 고리이다.
구현예 H
또 다른 구현예에서, 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물은 아래에 나타난 구조 (Ia) 또는 (Ib)를 가지고 있다:
Figure pct00277
이때,
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 플루오로 또는 클로로이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
Z는 결합, 알킬렌, 또는 알킬렌-O-이고, 이때, -O-는 EWG에 연결되며;
EWG는 -CO-, -NR'CO-, -NR'SO2-,
Figure pct00278
, -SO2- 또는 5개 원자의 헤테로아릴 고리로서, 여기서 R'은 수소 또는 알킬이고, 고리 A는 각각의 고리가 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환된, 2-피롤리디닐 또는 3-피페리디닐이다. 단, (i) Z가 결합일 때, EWG는 하나 또는 두 개의 알킬로 선택적으로 치환된 3-피페리디닐카르보닐이고; (ii) Z가 알킬렌-O-일 때, EWG는 -CO-이고, (iii) Z가 알킬렌일 때, 고리 A는 하나 또는 두 개의 알킬로 선택적으로 치환된 3-피페리디닐카르보닐이 아니다; 그리고
Rc는 시클로알킬, 알킬, 또는 치환된 알킬이다; 단, Z가
Figure pct00279
일 때, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다.
(주: EWG에 대한 정의에 있는 기에 대하여, 기의 좌측은 Z에 부착되고, 우측은 -C(CN)=Rc에 부착된다. 예컨대, -NR'CO-에서, NR'이 Z에 부착되고, CO가 -C(CN)=Rc에 부착된다).
(i) 구현예 H 내에서, 화합물 1군에 있어서, 식 (I)의 화합물은 구조 (Ia)를 가지고 있다.
(ii) 구현예 H 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, 식 (I)의 화합물은 구조 (Ib)를 가지고 있다.
(a) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00280
은 식
Figure pct00281
의 고리이다. 바람직하게는,
Figure pct00282
은 식
Figure pct00283
의 고리이다.
(b) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (H)의 하위 부분 (a)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00284
은 식
Figure pct00285
의 고리로서, 여기서, R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 클로로이고, 훨씬 더 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고, 특히 바람직하게는 플루오로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00286
은 식
Figure pct00287
의 고리로서, 여기서 R3는 알킬 또는 할로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00288
은 식
Figure pct00289
의 고리이고; 바람직하게는,
Figure pct00290
이다.
(c) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (H)의 하위 부분 (a) 및/또는 (b)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Z는 알킬렌 또는 알킬렌-O-이고, 이때, -O-는 EWG에 연결되고;
EWG는 -CO-, -NR'CO-, -NR'SO2-, 또는 -SO2-이고, 여기서 R'은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다. 바람직하게는, (c)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, -Z-EWG-는 -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-, -(알킬렌)-OCO-, 또는 -(알킬렌)-SO2-으로, 이때, Z는 에틸렌, -C(CH3)2-CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, EWG는 -NHCO-, -N(CH3)CO-, NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2-, 또는 -OCO-이고, 더욱 바람직하게는 Z는 에틸렌, -C(CH3)2-CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, EWG는 -NHCO-, -N(CH3)CO-, -NHSO2-, 또는 -N(CH3)SO2-이고, 훨씬 더 바람직하게는, EWG는 -NHCO-이다.
(d) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (H)의 하위 부분 (a) 및/또는 (b)와 그 안에 함유된 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Z는 결합 또는 알킬렌이고;
EWG는
Figure pct00291
이고, 고리 A는 각 고리가 하나 또는 두 개의 알킬, 바람직하게는 메틸로 선택적으로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다. 하위 부분 (d)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, -Z-EWG-는 3(R)-피페리딘-1-카르보닐이다. 하위 부분 (d)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, -Z-EWG-는 2-CH2-피롤리딘-1-일카르보닐, 2-CH(CH3)-피롤리딘-1-일카르보닐; -CH2-에 부착된 피롤리디닐 고리의 탄소 원자가 (R) 입체 화학 구조를 가지고 있는, 2-CH2-3,3-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐 또는 2-CH2-4,4-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐이다.
(e) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (H)의 하위 부분 (a) 및/또는 (b)와 그 안에 함유된 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Z는 알킬렌이고;
EWG는 5개 원자의 헤테로아릴 고리이고, 바람직하게는 Z는 메틸렌, 에틸렌, -C(CH3)2CH2 -, -CH2-C(CH3)2-이고, Z는 옥사졸릴, 더 바람직하게는 -Z-EWG-는 2-C(CN)=CRc-옥사졸-5-일이다.
(f) 구현예 (H)와 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d) 및/또는 (e)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 시클로알킬, 알킬, 또는 치환된 알킬, 바람직하게는, 이소프로필, tert-부틸 또는 1-디메틸아미노-1-메틸에틸, 더 바람직하게는 시클로프로필이다.
구현예 I
또 다른 구현예에서, 위에서 정의된 식 (IA)의 화합물은 아래의 구조 (Ic)를 가지고 있다:
Figure pct00292
이때, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 플루오로 또는 클로로이고;
R6 및 R7는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
Z-EWG는 각 고리가 알킬, 플루오로, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된,
Figure pct00293
이고;
Rc는 시클로알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
다만, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 바람직하게는 R3 와 R4 중 하나는 수소가 아니다.
(a) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00294
은 식
Figure pct00295
의 고리이다. 바람직하게는,
Figure pct00296
은 식 페닐,
Figure pct00297
의 고리이다.. (a) 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00298
은 페닐이다. (a) 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00299
은
Figure pct00300
이다.. (a) 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00301
은
Figure pct00302
이다.
(b) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (I)의 하위 부분 (a) 및 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Figure pct00303
은 식
Figure pct00304
의 고리로서, 여기서 R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이고, 더 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 클로로이고, 훨씬 더 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고, 특히 바람직하게는 플루오로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00305
는 식
Figure pct00306
의 고리로서, 여기서 R3는 알킬 또는 할로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 바람직하게는, (b)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서,
Figure pct00307
은 식
Figure pct00308
의 고리이며; 바람직하게는
Figure pct00309
이다.
(c) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (I)의 하위 부분 (a) 및/또는 (b)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Z-EWG는 알킬, 플루오로, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00310
이다. 하위 부분 (c)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, -Z-EWG-는
Figure pct00311
로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다.
(d) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 구현예 (I)의 하위 부분 (a) 및/또는 (b)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서,
Z-EWG는
Figure pct00312
이다. 하위 부분 (d)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, -Z-EWG-는
Figure pct00313
로서, 여기서, *C에서의 입체 화학 구조는 (RS), (R) 또는 (S)이고; 바람직하게는 (R)이다. 더 바람직하게는 (S)이다.
(e) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 시클로알킬이고, 바람직하게는 시클로프로필이다.
(f) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 tert-부틸이고, 더 바람직하게는 이소프로필이다.
(g) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 치환된 알킬, 바람직하게는, 알콕시 또는 NRR' (여기서 R은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 시클로알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임), 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬이고, 바람직하게는 Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2모르폴린-4-일이다. (g)의 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2 또는 -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3이다. (g)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, Rc는 -C(CH3)2NH시클로프로필이다. (g)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, Rc는 -C(CH3)2OCH2CH3이다. (g)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다. (g)의 군 내에서, 또 다른 화합물 군에 있어서, Rc는 -C(CH3)2NH2이다.
(h) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 바람직하게는
Figure pct00314
(여기서 n은 1~3이고, Rd는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필임)이다.
(i) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 바람직하게는
Figure pct00315
(여기서 Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필임)이다.
(j) 구현예 (I) 및 그 안에 함유된 군, 그리고 하위 부분 (a) 및/또는 (b) 및/또는 (c) 및/또는 (d)와 그 안에 함유된 군 내에서, 화합물 1군에 있어서, Rc는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 또는 테트라하이드로피라닐, 더 바람직하게는 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
구현예 J
아래의 추가적인 구현예 1~100에서, 본 발명은 다음을 포함한다:
1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00316
(I)
이때, 점선은 선택적인 이중 결합이고;
Z1, Z2 및 Z3는 -N- 또는 -CH-으로, 다만, Z1, Z2 및 Z3 중 적어도 하나 그리고 많아야 둘은 동시에 -N-이고;
L은 O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR'SO2, SO2NR' 또는 NRCONR이고(여기서 각각의 R 및 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬임);
Ar은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
R1 및 R5 중 하나는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고, 나머지는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa (여기서 Ra는 수소 또는 알킬), -O-, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, -(Za)n1-아릴- 또는 -(Za)n1-헤테로아릴(이때, n1은 0 또는 1이고, Za는 NRa 이며(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), -O-, S, SO, SO2, 알킬렌, 또는 헤테로알킬렌이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환됨)이고, EWG는 결합 또는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re 는 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬임)이며;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로 또는 할로알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, -CONH2, 아미노 또는 단일 치환 또는 2기 치환 아미노이고;
단, (a)
Figure pct00317
은
Figure pct00318
이고, 여기서 (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00319
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00320
이 아니고, 여기서 Z는 결합 또는 메틸렌이고, 및 (iii) Rc가 시클로프로필이고 Z가 시클로헥실일 때, EWG는 -NHCO-가 아니고, 여기서 NH는 시클로헥실에 결합되고, (b) 식 (IA)의 화합물은 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
2. 이전 구현예 1의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00321
는
Figure pct00322
이다. 바람직하게는,
Figure pct00323
이다. 바람직하게는,
Figure pct00324
이다. 바람직하게는,
Figure pct00325
이다. 바람직하게는,
Figure pct00326
이다.
3. 이전 구현예 1 또는 2의 화합물 또는 염으로, 이때, L은 O, S, SO, SO2, NR 또는 NHCONH이고; 바람직하게는 O, S, NH, 또는 N(메틸), 또는 NHCONH이다.
4. 이전 구현예 1 또는 2의 화합물 또는 염으로, 이때, L은 O 또는 NHCONH이다.
5. 이전 구현예 1 또는 2의 화합물 또는 염으로, 이때, L은 O이다.
6. 이전 구현예 1 또는 2의 화합물 또는 염으로, 이때, L은 NHCONH, NHCO, 또는 CONH이고, 바람직하게는 NHCONH이다.
7. 이전 구현예 1 내지 6 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R2는 수소, 메틸, 플루오로, 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 수소이다.
8. 이전 구현예 1 내지 7 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고; 바람직하게는 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 메톡시, 클로로, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시이다. 바람직하게는, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.
9. 이전 구현예 1 내지 8 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이다.
10. 이전 구현예 1 내지 9 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로,
이때, R5는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R5는 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R1은 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), -O-, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
EWG는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
L은 O이다.
11. 이전 구현예 1 내지 9 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로,
이때, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R5는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합, NRa(여기서 Ra는 수소 또는 알킬임), -O-, S, SO, SO2, 알킬렌, 시클로알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬렌이고,
EWG는 전자 끄는 기이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
L은 NHCONH, NHCO 또는 CONH이다.
12. 이전 구현예 1 내지 11 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 결합, NRa, O, 또는 메틸렌이고, EWG는 -CH(할로알킬)-, -NR'-, -S(O2)-, -S(O)-, -C(O)-, -NR'CO-, -NR'SO2-, -PO(OR')-,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
, 헤테로아릴, 또는 아릴이고; 이때, 각 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 또는 시클로알킬이고; 고리 A는 헤테로시클로아미노이며, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되며; 헤테로시클로아미노, 아릴 및 헤테로아릴은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터, 바람직하게는 수소, 알콕시, 알킬, 시아노, 니트로, 할로, 알킬설포닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된다.
13. 이전 구현예 1 내지 12 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, EWG는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는, EWG는 각각이 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된,
Figure pct00329
로부터 선택된다. 바람직하게는, EWG가 헤테로아릴이고, 이때, 헤테로아릴 고리가 위에 나타난 6원자 고리일 때, Z는 결합, O 또는 NRa이고, 바람직하게는 결합이다.
Figure pct00330
기호는 Z가 결합 이외의 것일 때, -Z-에 대한 고리의 부착 지점을, 그리고 Z가 결합이고
Figure pct00331
가 -CH=C(Rb)(EWG)에 대하여 고리를 부착시키는 결합일 때, 분자의 나머지 부분에 대하여 직접적으로 부착되는 지점을 나타낸다.
14. 이전 구현예 1 내지 12 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, -Z-EWG-는 각각 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환된
Figure pct00332
로부터 선택된다.
바람직하게는, -Z-EWG-는 위에서와 같이 치환된, 페닐, 2-, 3-, 또는 4-피리딜로부터 선택된다.
15. 이전 구현예 1 내지 12 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 결합, NRa, O, 또는 메틸렌이고, EWG는
Figure pct00333
,
Figure pct00334
이고, 여기서 고리 A는 헤테로시클로아미노이고, 여기서 카르보닐 및 설포닐 기는 식 (I)의 화합물의 R1 및 R5의 정의에서 -C(CN)=CHRc에 부착되며; 헤테로시클로아미노는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록실, 시아노, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐 또는 아미노설포닐로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 고리 A는 선택적으로 메틸 또는 플루오로로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 바람직하게는, Z는 결합, 메틸렌, 또는 O이다. 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00335
이다.
16. 이전 구현예 1 내지 8 및 구현예 11 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이다. 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
R5는 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc으로, 여기서 Z는 결합이고, EWG는 결합이고, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe이고, 여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
L은 Ar이 전자가 부족한 π 시스템일 때, NHCONH, NHCO 또는 CONH이다.
17. 이전 구현예 1 내지 12 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 결합 또는 알킬렌 및 EWG -NR'CO-, -NR'SO2-이다. 바람직하게는, EWG는 -NHCO-이다.
18. 이전 구현예 1 내지 17 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Rc는 tert-부틸, 이소프로필, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-메틸-2-메틸아미노에틸, 2-메틸-2-디메틸아미노에틸, 또는 1-메틸아미노시클로프로프-1-일렌, 또는 1-디메틸아미노시클로프로프-1-일렌이다.
19. 이전 구현예 1 내지 18 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때,
Figure pct00336
기는 페닐 고리의 4번 위치에 부착되고,
Figure pct00337
에 부착된 페닐 고리의 탄소 원자가 탄소 1이다.
20. 이전 구현예 1 내지 19 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때,
Figure pct00338
은 페닐이다.
21. 이전 구현예 20의 화합물 또는 염으로, 이때, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노일 때, 페닐 고리는 메타 또는 파라 위치에서, 바람직하게는 메타 위치에서 R5로 치환되고, R6는 R5에 대해 오쏘 또는 파라 위치이다.
22. 이전 구현예 1 내지 19 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R1이 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고, Ar은 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜 고리의 고리 질소에 인접한 탄소에서 R5로 치환된 피리딜이다.
23. 이전 구현예 1 내지 19 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R5가 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고, 바람직하게는, Ar은 메타 및/또는 파라 위치에서, 바람직하게는 클로로 또는 트리플루오로메틸인 R5 또는 R6로 치환된 페닐이며, 페닐에 부착된 Ar의 탄소 원자가 1번 위치이다.
24. 이전 구현예 1 내지 19 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R5는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 또는 시아노이고, Ar은 헤테로아릴, 바람직하게는 R5~R7로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이다.
25. 이전 구현예 1의 화합물 또는 염으로, 이때, 식 (I)의 화합물은 다음과 같은 구조를 가지고 있다:
Figure pct00339
이때,
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 플루오로 또는 클로로이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
Z는 결합, 알킬렌, 또는 알킬렌-O-이고, 이때, -O-는 EWG에 연결되며;
EWG는 -CO-, -NR'CO-, -NR'SO2-,
Figure pct00340
, -SO2- 또는 5개 원자의 헤테로아릴 고리로서, 여기서 R'은 수소 또는 알킬이고, 고리 A는 각각의 고리가 선택적으로 하나 또는 두 개의 알킬로 치환된, 2-피롤리디닐 또는 3-피페리디닐이다. 단, (i) Z가 결합일 때, EWG는 하나 또는 두 개의 알킬로 선택적으로 치환된 3-피페리디닐카르보닐이고; (ii) Z가 알킬렌-O-일 때, EWG는 -CO-이고, (iii) Z가 알킬렌일 때, 고리 A는 하나 또는 두 개의 알킬로 선택적으로 치환된 3-피페리디닐카르보닐이 아니고;
Rc는 시클로알킬, 알킬, 또는 치환된 알킬이며; 단, Z가
Figure pct00341
일 때, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 수소이다.
26. 이전 구현예 25의 화합물 또는 염으로서, 이때, 식 (I)의 화합물은 구조 (Ia)를 가지고 있다.
27. 이전 구현예 25의 화합물로서, 이때, 식 (I)의 화합물은 구조 (Ib)를 가지고 있다.
28. 이전 구현예 25 내지 27 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때,
Figure pct00342
은 식
Figure pct00343
의 고리이다.
29. 이전 구현예 25 내지 27 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때,
Figure pct00344
은 식
Figure pct00345
의 고리이다.
30. 이전 구현예 25, 27, 28 및 29 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
31. 이전 구현예 25, 27, 28 및 29 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소이고;
Figure pct00346
은 식
Figure pct00347
의 고리로서, 여기서, R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 클로로 또는 플루오로이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 클로로이고, 훨씬 더 바람직하게는 클로로 또는 플루오로이고, 특히 바람직하게는 플루오로이다.
32. 이전 구현예 25, 27, 28 및 29 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소이고;
Figure pct00348
은 식
Figure pct00349
의 고리로서, 여기서 R3는 알킬 또는 할로이고, 바람직하게는 메틸, 클로로 또는 플루오로이다.
32. 이전 구현예 25, 27, 28 및 29 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸, 더욱 바람직하게는 수소이고;
Figure pct00350
은 식
Figure pct00351
의 고리이고; 바람직하게는,
Figure pct00352
이다.
33. 이전 구현예 25 내지 32 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 알킬렌 또는 알킬렌-O-이고, 이때, -O-는 EWG에 연결되고;
EWG는 -CO-, -NR'CO-, -NR'SO2-, 또는 -SO2-이고, 여기서 R'은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
34. 이전 구현예 25 내지 32 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, -Z-EWG-는 -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-, -(알킬렌)-OCO-, 또는 -(알킬렌)-SO2-으로, 이때, Z는 에틸렌, -C(CH3)2-CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, EWG는 -NHCO-, -N(CH3)CO-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2-, 또는 -OCO-이다.
34. 이전 구현예 25 내지 32 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 에틸렌, -C(CH3)2-CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, EWG는 -NHCO-, -N(CH3)CO-, -NHSO2-, 또는 -N(CH3)SO2-이고, 훨씬 더 바람직하게는, EWG는 -NHCO-이다.
35. 이전 구현예 25 내지 32 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 결합 또는 알킬렌이고;
EWG는
Figure pct00353
으로, 여기서 고리 A는 하나 또는 두 개의 알킬, 바람직하게는 메틸로 선택적으로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
36. 이전 구현예 35의 화합물 또는 염으로, 이때, -Z-EWG-는 2(R)-피페리딘-1-카르보닐이다.
37. 이전 구현예 35의 화합물 또는 염으로, 이때, -Z-EWG-는 2-CH2-피롤리딘-1-일카르보닐, 2-CH(CH3)-피롤리딘-1-일카르보닐; 2-CH2-3,3-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐 또는 2-CH2-4,4-디메틸피롤리딘-1-일카르보닐이고, 바람직하게는 2-CH2-피롤리딘-1-일카르보닐이고, 이때, CH2로 치환된 피롤리딘-1-일 고리의 C-2 탄소는 R 입체 화학 구조를 가지고 있다.
38. 이전 구현예 25 내지 32 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Z는 알킬렌이고; EWG는 5개 원자의 헤테로아릴 고리이고, 바람직하게는 Z는 메틸렌, 에틸렌, -C(CH3)2CH2 -, 또는 -CH2-C(CH3)2-이고, Z는 옥사졸릴, 더 바람직하게는 -Z-EWG-는 2-C(CN)=CRc-옥사졸-5-일이다.
39. 이전 구현예 25 내지 38 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로, 이때, Rc는 시클로알킬, 알킬, 또는 치환된 알킬, 바람직하게는, Rc는 이소프로필, tert-부틸 또는 1-디메틸아미노-1-메틸에틸, 더 바람직하게는 Rc는 시클로프로필이다.
40. 식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00354
이때, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 플루오로 또는 클로로이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
Z-EWG는 각 고리가 알킬, 플루오로, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된,
Figure pct00355
이고;
Rc는 시클로알킬, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
다만, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 바람직하게는 R3 와 R4 중 하나는 수소가 아니다.
41. 이전 구현예 40의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00356
은 식
Figure pct00357
의 고리이다.
42. 이전 구현예 40의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00358
은 식 페닐,
Figure pct00359
의 고리이다.
43. 이전 구현예 40의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00360
은 페닐이다.
44. 이전 구현예 40의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00361
은
Figure pct00362
이다.
45. 이전 구현예 40 내지 44 중 임의의 구현예의 화합물로서, 이때,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
46. 이전 구현예 40 내지 44 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때,
Figure pct00363
은 식
Figure pct00364
의 고리로서, 여기서 R3는 플루오로이다.
47. 이전 구현예 40 내지 46 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Z-EWG는 알킬, 플루오로, 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00365
이다. 바람직하게, -Z-EWG-는
Figure pct00366
로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다.
48. 이전 구현예 40 내지 46 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Z-EWG는
Figure pct00367
이다. 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00368
로서, 여기서, *C에서의 입체 화학 구조는 (RS), (R) 또는 (S)이고; 더 바람직하게는 (R)이다.
49. 이전 구현예 40 내지 46 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Z-EWG는
Figure pct00369
이다. 바람직하게는, -Z-EWG-는
Figure pct00370
로서, 여기서, *C에서의 입체 화학 구조는 (S)이다.
50. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 시클로알킬이고, 바람직하게는 시클로프로필이다.
51. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 알킬, 바람직하게는 이소프로필 또는 tert-부틸이고, 더 바람직하게는 이소프로필이다.
52. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 치환된 알킬, 바람직하게는, 알콕시 또는 NRR' (여기서 R은 수소, 알킬, 알콕시알킬 또는 시클로알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임), 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 치환된 알킬이고, 더 바람직하게는 Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2모르폴린-4-일이고, 훨씬 더 바람직하게는 -C(CH3)2NH2이다.
53. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 시클로알킬렌(알킬렌)-NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 바람직하게는
Figure pct00371
(여기서 n은 1~3이고, Rd는 수소, 메틸 또는 에틸이고, Re는 수소, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필임)이다.
54. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 바람직하게는
Figure pct00372
(여기서 Re는 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필임)이다.
55. 이전 구현예 40 내지 49 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 또는 테트라하이드로피라닐, 더 바람직하게는 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
56. 식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00373
(Id)
이때, Z2는 -N- 또는 CR2로서, 여기서 R2는 수소 또는 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
-Z-EWG-는 -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-,
Figure pct00374
, 또는
Figure pct00375
이고, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-,
Figure pct00376
및
Figure pct00377
내의 카르보닐 및 설포닐 기는 -C(CN)=CHRc에 부착되고; 각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이며; 다만, (a)
Figure pct00378
이
Figure pct00379
일 때, (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00380
이 아니고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00381
이 아니고, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이고;
(b)
Figure pct00382
이
Figure pct00383
으로, 여기서 Rc가 시클로프로필 또는 tert-부틸일 때, -Z-EWG-는
Figure pct00384
또는
Figure pct00385
이 아니고; 또는 (c) 식 (I)의 화합물은 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
57. 이전 구현예 56의 화합물 또는 염으로서,
이때, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬 또는, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Figure pct00386
는
Figure pct00387
이다.
58. 이전 구현예 56의 화합물 또는 염으로서,
이때, Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬 또는, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
Figure pct00388
는
Figure pct00389
이다.
59. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00390
는 식
Figure pct00391
의 고리이다.
60. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00392
는 식
Figure pct00393
의 고리로서, 여기서 R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
61. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00394
는 식
Figure pct00395
의 고리이다.
62. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00396
는 식
Figure pct00397
의 고리이고,
Figure pct00398
는 식
Figure pct00399
의 고리이다.
63. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00400
는 식
Figure pct00401
의 고리로서, 여기서 R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
Figure pct00402
은 식
Figure pct00403
의 고리이다.
64. 이전 구현예 56 내지 58 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00404
는 식
Figure pct00405
의 고리이고,
Figure pct00406
는 식
Figure pct00407
의 고리이다.
65. 이전 구현예 62의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00408
은 식
Figure pct00409
의 고리이다.
66. 이전 구현예 63의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00410
은 식 페닐 또는
Figure pct00411
의 고리이다.
67. 이전 구현예 64의 화합물 또는 염으로서,
이때,
Figure pct00412
은 식 페닐 또는
Figure pct00413
의 고리이다.
68. 이전 구현예 56 내지 60 및 62 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서,
이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00414
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, Rc는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬이다.
69. 이전 구현예 68의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
70. 이전 구현예 63, 65 및 66 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00415
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
71. 이전 구현예 70의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
72. 이전 구현예 69 및 71의 화합물 또는 염으로서, 여기서 Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
73. 이전 구현예 61, 64 및 67 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00416
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
74. 이전 구현예 73의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 -C(CH3)2모르폴린-4-일, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다.
75. 이전 구현예 60 및 62 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00417
이고;
Rc는 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬이다.
76. 이전 구현예 75의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
77. 이전 구현예 63, 65 및 66 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00418
이고;
Rc는 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬이다.
78. 이전 구현예 77의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
79. 이전 구현예 61, 64 및 67 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00419
이고;
Rc는 -NRR' (여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬이고;
*C에서의 입체 화학 구조는 (R)이다.
80. 이전 구현예 79의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
81. 이전 구현예 76, 78 또는 80 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 -C(CH3)2NH2 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
82. 이전 구현예 56 내지 60 및 62 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00420
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
83. 이전 구현예 63, 65 및 70 중 임의의 구현예의 화합물로서, 이때, -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00421
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
84. 이전 구현예 61, 64 및 67 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 수소, 알킬, 하이드록시, 또는 할로(바람직하게는 알킬 또는 할로, 더 바람직하게는 비치환)로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
Figure pct00422
이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
85. 이전 구현예 83의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 이소프로필 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
86. 이전 구현예 84의 화합물 또는 염으로서, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐이다. 바람직하게는, Rc는 이소프로필 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
87. 이전 구현예 56 내지 60 및 62 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
88. 이전 구현예 63, 65 및 66 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
89. 이전 구현예 61, 64 및 67 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re은 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR' (여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴이다.
90. 이전 구현예 87 내지 89 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
91. 이전 구현예 90의 화합물 또는 염으로서, 이때, Rc는 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일이다.
92. 다음 군으로부터 선택된 화합물:
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
93. 구현예 1 내지 92 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
94. 환자에서 키나아제 억제에 의해 치료 가능한 질환의 치료방법으로, 이를 필요로 하는 환자에 구현예 1 내지 93 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
95. 구현예 94의 방법으로, 이때, 키나아제는 BTK이다.
96. 구현예 94 또는 95 중 임의의 구현예의 방법으로, 이때, 질환은 염증성 질환 또는 암이고, 구현예 1 내지 92의 화합물 또는 염은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여된다.
97. 약물로서의 용도를 위한, 구현예 1 내지 92 중 임의의 구현예의 화합물 또는 염.
98. 구현예 97의 화합물 또는 염으로, 이때, 용도는 환자에서 키나아제 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 것이다.
99. 구현예 97 또는 98의 화합물 또는 염으로, 이때, 용도는 BTK의 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하는 것이다.
100. 구현예 98 또는 99의 화합물로서, 이때, 용도는 염증성 질환 또는 암을 치료하는 것이고, 화합물은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여된다.
일반 합성 경로
본 발명의 화합물은 아래에 나타낸 반응식에 묘사된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물 제조에 이용된 출발 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Co.,(미국 위스콘신 주 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 주 토런스), 또는 Sigma(미국 미주리 주 세인트루이스)와 같은 상업적인 공급업체로부터 구입할 수 있거나, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 참고문헌에 기재된 과정에 따라, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 경로는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법들을 단순히 예시하는 것으로, 이들 경로에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명을 참조하는, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 시사될 것이다. 출발 물질과 중간체, 그리고 반응의 최종 산물은 원한다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다. 그러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성을 분석할 수 있다.
반대로 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 그리고 가장 바람직하게는 약 실온(주위 온도), 예컨대, 약 20℃의 온도 범위에 걸쳐 대기압에서 일어난다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서 Z1은 질소, Z2는 탄소 또는 질소, 그리고 Z3은 탄소, Ar, R1, R3, R4, R6, R7, 및 L, Ar은 위에서 정의된 바와 같고, R5은 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시임)은 아래의 경로 A에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 A
Figure pct00423
스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 I의 요오드 화합물과 식 2의 보론산 화합물 또는 이의 보로네이트 에스테르(여기서 Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)와의 커플링은 식 3의 화합물을 제공한다. 스즈키 커플링 반응은 (나트륨 에틸레이트, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민 등과 같은) 염기와 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 아세테이트 등과 같은) 팔라듐 촉매의 존재 하에 (톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, 디메톡시에탄, 아세톤 등과 같은) 유기 용매 또는 물에서 이루어질 수 있다. 반응은 실온 내지 120℃에서 이루어진다. 식 1의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
식 3의 화합물의 식 R1-LG의 화합물(여기서 LG는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적합한 이탈기임)과의 처리는 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물을 제공한다. 알킬화 또는 아릴화 반응은 전형적으로 수산화 나트륨 또는 tert-부톡사이드 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기와, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 내의 18-크라운-6와 같은 촉매 존재 하에 이루어진다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기의 전구체가 위의 경로 A에 도시된 합성 과정의 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 위에 정의된 바와 같은 R1 기로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 예를 아래에 기술하였다.
R1이 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc(여기서 Z는 결합 또는 알킬렌이고, EWG는 N-카르보닐헤테로시클로아미노임)일 때, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 합성에서 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법 (a)에 도시하고 기술하였다.
방법 (a):
Figure pct00424
알코올을 가지고 있는, N-보호된 헤테로시클로아미노 R1 전구체 화합물(적합한 질소 보호기(PG)로는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM))을 미츠노부 반응 조건 하에서 식 3의 화합물과 처리하면, 식 10의 화합물(여기서, Ar, R3, R4, R5, R6, R7, L, Ar, 및 Z2는 위에서 정의된 바와 같음)이 얻어진다. 식 11의 아민을 제공하기 위하여, 강산(Boc 기의 경우, TFA 또는 HCL, Cbz의 경우 수소 첨가 분해, 또는 SEM을 제거하기 위한 불소 음이온)을 이용하여 아미노 보호기의 제거가 이루어질 수 있다. 카본 디이미다졸(CDI) 등이나 이의 산 유도체와 같은 일반적인 아미드 커플링 조건 하에서 식 11의 화합물을 2-시아노아세트산 또는 2-트리플루오로메틸아세트산과 같은 식 CNCH2CO2H의 화합물과 커플링시킬 경우, 식 12의 화합물이 얻어진다. 실온 내지 환류 범위의 온도에서, 에탄올 등과 같은 용매 내 아세트산 등의 존재 또는 부재 하에서, 피페리딘 등과 같은 염기를 이용하는 것과 같은 일반적인 축합 반응 조건 하에서, 식 12의 화합물을 식 RcCHO(여기서 Rc는 위에서 정의된 바와 같음)의 알데히드와 차후에 축합시키면 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물이 얻어진다. 식 RcCHO의 알데히드는 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, tert-부틸알데히드, 이소프로필알데히드 및 시클로프로필알데히드는 시판되고 있다. 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서, Rc는 -C(CH3)2NH2 및 -C(CH3)2NHCH3)은 식 12의 화합물을 각각 식 BocNHC(CH3)2CHO 및 BocN(CH3)C(CH3)2CHO의 알데히드와 반응시킨 다음, Boc 기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 식 BocNHC(CH3)2CHO의 알데히드는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00425
.
유기 아민 존재 하에서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 (Boc)2O와 함께 처리하면, 상응하는 2-BocNH-2-메틸프로판-1-올이 얻어지고, 이는 적합한 산화제와 반응 시, 식 2-BocNH-2-메틸프로판알데히드의 바람직한 알데히드를 제공한다.
식 BocN(CH3)C(CH3)2CHO의 알데히드는 아래에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00426
유기 아민 존재 시, 2-아미노-2-메틸프로파노익을 (Boc)2O와 함께 처리하면, 상응하는 2-BocNH-2-메틸프로파노익이 얻어지고, 이는 수소화 나트륨 존재 하의 요오드화 메틸과 같은 알킬화제와 반응 시, 2-BocN(CH3)-2-메틸프로판 에스테르를 제공한다. BocN(CH3)-2-메틸프로판 에스테르의 에스테르 기를 적합한 환원제로 환원시키면, 상응하는 알코올이 얻어지고, 이는 이전에 기술된 바와 같은 바람직한 알데히드로 전환된다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 EWG 잔기가 합성 경로 전반에 걸쳐 여러 지점에서 조립될 수 있다는 점과 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서 Z1 및 Z3는 질소이고, Z2는 탄소, Ar, R1, R3, R4, R6, R7이고, L, Ar은 위에서 정의된 바와 같으며, R5는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시임)은 아래의 경로 B에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 B
Figure pct00427
(경로 A에 기술된 바와 같이) (시판되는) 식 13의 화합물과 적당히 치환된 보론산 또는 식 13의 보로네이트 에스테르와의 교차 결합(스즈키)은 식 15의 화합물(여기서 R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 제공한다. -78℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서 (DMF, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 아세트산, 물 등과 같은) 유기 용매 내에서 N-브로모석신아미드, 브롬 등과 같은 적합한 할로겐화제로 화합물 15를 할로겐화하면, 식 16의 화합물이 얻어진다. 그런 다음, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서, Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)을 제공하기 위하여, 화합물 16은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 식 17의 화합물과 커플링된다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1에 대한 전구체는 위의 경로 2에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 변태를 아래에 기술하였다.
R1이 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 결합이고, EWG는 N-헤테로시클로아미노카르보닐임)일 때, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법(b)에 도시하고 기술하였다. EWG 잔기는 합성 경로의 여러 지점에서 조립될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
Figure pct00428
(예를 들어, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란(THF) 내의 이소프로필 마그네슘 염화물과의 처리에 의한) 그리나르 반응에 의한 처리 전에, 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 THF과 같은 용매 내의 트리메틸실릴 염화물과 화합물 13을 처리하고, 그 이후에 케톤 잔기를 품고 있는 식 23의 R1 전구체 화합물(여기서 PG는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질(Bn) 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM)과 같은 적합한 보호기임)을 첨가하면, 식 24의 화합물이 얻어지고, 이는 탈수 반응 조건 하에서, 예컨대, 화합물 24를 피리딘, 톨루엔, 메탄올 등과 같은 용매 내의 트리플루오로아세트산 무수물 또는 트리풀루오로아세트산 등과 같은 산으로 처리하는 조건과 -20℃ 내지 환류 범위의 온도에서, 식 25의 화합물로 전환된다. 식 25의 화합물 내의 이중결합을 예컨대, 아세트산의 존재 또는 부재 하에서, 그리고 수소 대기 하에서, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올 용매 내에서, 산화 백금 또는 수산화팔라듐 또는 탄소 담지 팔라듐과의, 적합한 수소 첨가 반응 조건으로 환원시키면 식 26의 화합물이 얻어진다.
위에서의 경로 B에 기술된 바와 같은 적합한 할로겐화제를 이용한 식 26의 화합물의 할로겐화는 식 27의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 방법 (a)에 기술된 바와 같은 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서 Z1 및 Z2는 질소이고, Z3는 탄소이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 C에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 C
Figure pct00429
식 1의 하이드라진 화합물(여기서, R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매 내에서, 그리고 0℃ 내지 환류 온도에서, 에톡시메틸렌 말로나이트릴과 반응시키면 식 30의 화합물이 얻어진다. 식 1의 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 용이하게 합성된다.
화합물 30을 실온 내지 200℃의 온도에서 용매 부재 하에서 또는 에탄올 등의 용매 내에서 포름아미드 또는 포름아미딘으로 처리하면, 식 31의 화합물이 얻어진다. 위에서 기술된 할로겐화 조건 하에서의 31의 할로겐화는 식 32의 화합물을 제공하며, 이는 이후에 위의 경로 A에서 기술된 바와 같이, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기에 대한 전구체는 위의 경로 C에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 그러한 몇 가지 변태를 아래에 기술하였다.
R1이 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 결합이고, EWG는 N-카르보닐헤테로시클로아미노임)일 때, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 방법(c)에 도시하고 기술하였다. EWG 잔기는 합성 경로의 여러 지점에서 조립될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있다.
방법 (c):
Figure pct00430
식 33의 화합물(여기서, Z는 결합 또는 알킬렌이고, PG는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질(Bn) 또는 2-트리메틸실릴-에톡시메틸(SEM)과 같은 적합한 질소 보호기임)을 식 44의 화합물과 치환한 후, 위의 방법(g)에서의 단계 2 내지 5를 거치면, 식 46의 화합물이 얻어진다. BOC에 대해 0℃ 내지 환류 온도에서, 에틸 아세테이트 내의 HCl 또는 디클로로메탄 내의 트리플루오로아세트산과 같은 일반적인 조건 하에서의 아민 보호기의 제거 및 CBZ에 대해 에틸 알코올 내에서의 촉매 수소화 반응은 식 46a의 화합물을 제공하며, 이는 방법 (a)에서 앞서 기술된 방법에 의해 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서 Z1은 질소이고, Z2 및 Z3는 탄소이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)은 아래의 경로 D에서 도시되고 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
경로 D
Figure pct00431

식 R1NH2의 화합물(여기서 R1은 위에서 정의된 바와 같음)을 일반적인 알킬화 반응 조건 하에서 식 47의 화합물로 알킬화하면, (예컨대, 수소화 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산 칼륨 등과 같은 염기 및 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 내의 18-크라운-6와 같은 촉매 존재 하에서 반응시키면) 식 48의 화합물이 얻어진다. 화합물 48을 0℃ 내지 환류 온도에서 말로나이트릴 및 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 적합한 용매 내의 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기와 반응시키면 식 49의 화합물이 얻어지고, 이는 위의 경로 C에서 기술된 바와 같이 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물로 전환된다.
앞서 논의된 바와 같이, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 R1 기에 대한 전구체가 위의 경로 D에서 R1이 존재하는 임의의 단계에서 치환되어, 변태 실현 가능성을 기초로 한 합성 과정의 대체 단계에서 R1으로 전환될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 식
Figure pct00432
의 아민은 각각
Figure pct00433
의 화합물을 생성하기 위하여 위의 경로 D에서 R1NH2 대신에 이용될 수 있으며, 이는 위에서 기술된 과정에 따라, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물(여기서, R1은 -(헤테로시클로아미노)-C(CN)=CHRc임)로 전환된다.
R1이 -Z-(EWG)-C(CN)=CHRc(여기서, Z는 헤테로알킬렌 또는 아릴이고, EWG는 -NR'CO-임)일 때, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 합성에서의 R1에 대한 전구체의 치환을 아래 경로 E에 도시하고 기술하였다.
경로 E
Figure pct00434
식 50(여기서, Z는 헤테로알킬렌 또는 아릴이고, EWG는 -NR'CO-이며, R3~R7, L 및 Ar은 위에서 정의된 바와 같음)의 하이드라진을 함유하는 R1 전구체를 경로 C에 기술된 바와 같이 에톡시메틸렌 말로나이트릴과 함께 처리하면, 식 51의 화합물이 얻어지며, 이는 경로 C에 기술된 바와 같이 식 53의 화합물로 전환된다. 식 53의 브롬 화합물을 경로 A에서 기술된 바와 같은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 보론산 화합물 또는 식 17의 보로네이트 에스테르와 커플링시키면, 식 54의 화합물이 얻어진다. 식 55의 화합물을 제공하기 위하여, 화합물 54의 니트로 치환기 환원은 아세트산 등과 같은 적합한 용매 내의 아연 분말 등과 같은 환원제로 처리하거나, 촉매 수소화에 의해 달성될 수 있다. 탄소 디이미다졸(CDI) 등 또는 이의 산 유도체와 같은 일반적인 아미드 커플링 조건 하에서, 식 55의 화합물을 2-시아노아세트산 또는 2-트리플루오로메틸아세트산과 같은 식 CNCH2CO2H의 화합물과 커플링시키면, 식 56의 화합물이 얻어진다. 다음으로, 실온 내지 환류 온도에서 에탄올 등과 같은 용매 내에서 아세트산의 존재 또는 부재 하에서, 피페리딘 등과 같은 염기를 이용하는 것과 같은 일반적인 축합 반응 하에서, 식 56의 화합물을 식 RcCHO의 알데히드(여기서 Rc는 위에서 정의된 바와 같음), 예컨대, t-부틸 또는 시클로프로필 알데히드와 축합시키면, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물이 얻어진다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, EWG' 잔기가 합성 경로 전반에 걸쳐 여러 지점에서 조립될 수 있으며, 일반적인 보호기(PG) 전략이 필요에 따라 이용될 수 있음을 인식할 것이다.
유용성
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물은 타이로신 키나아제 저해제, 특히 BTK로, 따라서 자가 면역 질환, 예컨대, 염증성 장 질환, 관절염, 루프스, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸씨병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 병, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가 면역 간염, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가 면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 사이질성 방광염, 신경근 긴장증, 피부경화증 또는 여성 외음부통의 치료에 유용하다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물은 또한 …의 치료에 유용하다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 이종 면역 상태 또는 질환, 예컨대, 이식 편대 숙주병, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기, 1형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염 또는 아토피 피부염으로 고통받고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 염증성 질환, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위창자염, 간염, 화농성 한선염, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선 염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음염을 앓고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 환자는 예를 들어, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증 및 피부, 관절 또는 기타 조직 또는 기관의 흉터가 있는 건선성 병소를 포함하는 염증성 피부 질환을 앓고 있다.
이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 필요로 하는 대상자는 암을 앓고 있다. 일 구현예에서, 암은 B 세포 증식 장애, 예컨대, 광범위 큰 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 주변 영역 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 외부 결절성 주변 영역 B 세포 림프종, 노드 주변 영역 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (흉선) 큰 B 세포 림프종, 혈관 내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증이다. 일부 구현예에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물은 또 다른 항암제와 병행하여 투여된다. 예컨대, 항암제는 미토겐 활성화된 단백질 키나아제 신호 전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 또는 LY294002이다.
또 다른 구현예에서, 필요로 하는 환자는 혈전색전 장애, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관형성술 후의 재폐색, 혈관형성술 후의 재협착증, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재폐색, 대동맥 관상동맥 우회수술 후의 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전증 또는 심부정맥혈전증을 앓고 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물 (및 본원에 기술된 이의 임의의 구현예)의 약물로서의 용도를 대상으로 한다. 일 구현예에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 용도는 염증성 질환 또는 증식성 질환을 치료하는 데 있다.
제5 양태에서, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 용도는 BTK 또는 기타 타이로신 키나아제의 활성이 질환의 병리학 및/또는 증상의 원인이 되는 환자에 있어서 염증성 질환을 치료하는 약물의 제조에 있다. 이러한 양태의 일 구현예에서, 타이로신 키나아제 단백질은 BTK이다. 이러한 양태의 또 다른 구현예에서, 염증성 질환은 호흡 질환, 심장혈관 질환, 또는 증식성 질환이다.
암을 포함하는 증식성 장애의 치료를 수반하는 임의의 전술된 양태에서, 추가적인 구현예는 알렘투주맙, 3산화 비소, 아스파라기나아제(페길화 또는 비페길화), 베바시주맙, 세툭시맙, 시스플라틴과 같은 백금 기반 화합물, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/아이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투자맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 택솔(TaxolTM), 테모졸로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐, 또는 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체), 알파 인터페론과 같은 인터페론, 부설판 또는 멜팔란 또는 메클로레타민과 같은 니트로겐 머스타드, 트레티노인과 같은 레티노이드, 이리노테칸 또는 토포테칸과 같은 토포이성질화효소 저해제, 게피니티니브 또는 이마티니브와 같은 타이로신 키나아제 저해제를 포함하는 약물 부류, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 드로나비놀을 포함하는, 그러한 치료법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하는 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 작용제와 조합하여, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 병행 요법이 이용될 때, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
시험
본 발명의 화합물의 키나아제 저해 활성은 아래의 생물학적 실시예 1 내지 6에 기술된 시험관 내 및 생체 내 분석법을 이용하여 시험할 수 있다. 키나아제의 시스테인 잔기, 바람직하게는 BTK의 Cys481(UniprotKB 서열 ID Q06187)과 가역적인 공유결합을 형성하는 본 발명 화합물의 능력은 아래 실시예 8 내지 11에 기술된 분석법으로 확인할 수 있다.
투여 및 약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 작용제에 대하여 용인된 임의의 투여 방식에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 1일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 500mg 범위일 수 있으며, 이는 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 약 0.1 내지 약 250mg/kg일 것이다. 더욱 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 약 100mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 약 0.01 내지 약 250mg/kg, 1일 약 0.05 내지 약 100mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 50mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 1일 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5, 또는 약 5 내지 약 50mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 약 1.0 내지 약 1000mg, 구체적으로는 활성 성분을 약 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000밀리그램을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 활용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태 및 기타 요인들과 같은 무수한 인자들에 달려 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 경로들 중 임의의 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신(예컨대, 경피, 비강 내 또는 좌제에 의한) 투여 또는 비경구(예컨대, 근육 내, 정맥 내 또는 피하) 투여. 선호되는 투여 방식은 편리한 매일 투여량 계획을 이용하는 경구 투여이며, 고통 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐제, 반고체제, 산제, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 또는 임의의 기타 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식(예컨대, 경구 투여의 경우, 정제, 환제 또는 캡슐제 형태의 제형이 선호됨) 및 약물의 생물학적 이용가능성과 같은 다양한 요인들에 의해 결정된다. 최근, 생물학적 이용가능성은 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가시킬 수 있다는 원리를 기초로 하여, 특별히 빈약한 생물학적 이용가능성을 나타내는 약물을 위한 약학적 제형이 개발된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허번호 제4,107,288호는 10 내지 1,000nm 범위의 입자 크기를 나타내는 약학적 제형으로서, 활성 물질이 거대분자가 교차 결합된 매트릭스 위에 지지되는 약학적 제형을 기술하고 있다. 미국 특허번호 제5,145,684호는 표면 개질제 존재 하에 약물이 나노 입자(평균 입자 크기 400nm)로 분쇄된 다음, 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생물학적 이용가능성을 나타내는 약학적 제형을 제공하는 약학적 제형의 생산에 관해 기술하고 있다.
조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물로 이루어진다. 허용 가능한 부형제는 무독성으로, 투여를 도우며, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 치료적 유익에 부정적으로 영향을 미치지 않는다. 그러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있고, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이용 가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화나트륨, 건조탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물 유래 기름, 식물 유래 또는 합성 유래 기름, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는 다양한 기름으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사액을 위하여, 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜을 포함한다.
에어로졸 형태의 본 발명의 화합물을 분산시키는 데 압축 기체가 이용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
기타 적합한 약학적 부형제 및 그 제형은 E. W. Martin이 편집한 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)에 기술되어 있다.
제형 내의 화합물의 수준은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 이용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제형은 중량 퍼센트(wt%) 기준으로, 전체 제형에 대해 약 0.01~99.99wt%의 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1~80wt%의 수준으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 질환 또는 병태의 치료에 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 이용될 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물 또는 나머지 약물이 유용성을 나타낼 수 있기 때문이고, 여기서 약물을 서로 조합하는 것은 약물을 단독으로 이용하는 것보다 안전하거나 더욱 효과적이다. 그러한 다른 약물(들)은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 그러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여형의 약학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩되는 스케줄에 따라 투여되는 치료법도 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용하여 이용될 때, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 이용될 때보다 더 낮은 투여량으로 이용될 수 있음도 고려된다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물도 포함한다.
위의 조합은 본 발명의 화합물이 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라, 둘 이상의 다른 활성 화합물들과 조합되는 것을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 예방, 치료, 조절, 경감 또는 질환 또는 병태의 위험 감소에 이용되는 다른 약물들과 조합되어 이용될 수 있다. 그러한 다른 약물은 따라서 흔히 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 발명의 화합물 이외에 그러한 다른 약물을 함유하는 약학적 조성물이 선호된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분들도 함유하는 약학적 조성물도 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효 투여량에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 이용될 것이다.
대상자가 자가 면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물이 하나 이상의 다음과 같은 치료제와의 임의의 조합으로 이용될 수 있다: 면역억제제(예컨대, 타크롤리무스, 시클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예컨대, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드 항염증제(예컨대, 살리실산, 아릴알카노산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕십 또는 설폰아닐리드), Cox-2 특이적 저해제(예컨대, 발데콕십, 셀레콕십 또는 로페콕십), 레플루노미드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말산, 오로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노시클린, TNF-알파 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타너셉트 또는 아달리무밥), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타 작용제, 테오필린 또는 항콜린제.
대상자가 B 세포 증식성 장애(예컨대, 형질세포 골수종)를 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항암제는 아폽토시스 유도제이다. 항암제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로퓨신, 올-트랜스 레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙(글리벡TM), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스트주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 탁솔TM("파클리탁셀"이라고도 하며, 미세소관 형성을 증진 및 안정화시킴으로써 작용하는 잘 알려진 항암제) 및 탁소테레(TaxotereTM)와 같은 탁솔(TaxolTM) 유사체. 공통적인 구조적 특징으로 기본적인 탁산 골격을 가지고 있는 화합물 또한 안정화된 미세소관 덕분에 G2-M 단계에서 세포를 정지시키는 능력을 가지고 있는 것으로 나타났으며, 본원에 기술된 화합물과 조합하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가적인 예로는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호전달 저해제, 예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 저해제; mTOR 저해제; 및 항체(예컨대, 리툭산)를 포함한다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산 아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스탯; 벤조데파; 비칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 염산 카루비신; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 키롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산 다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산 에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산 에피루비신; 에르불로졸; 염산 에소루비신; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 염산 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산 겜시타빈; 하이드록시우레아; 염산 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 인터루킨 II(재조합 인터루킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 염산 이리노테칸; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 루프롤리드 아세테이트; 염산 리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 염산 로속산트론; 마소프로콜; 마이탄신; 염산 메클로레타민; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 염산 미톡산트론; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 염산 피록산트론; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 염산 프로카르바진; 푸로마이신; 염산 푸로마이신; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 염산 사핑골; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 염산 스피로게르마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 염산 텔록산트론; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 염산 투불로졸; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈루로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 염산 조루비신을 포함한다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 기타 항암제로는 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-도살라이징 형태형성(anti-dorsalizing morphogenetic) 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절인자; 아폽토시스 조절인자; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나아제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스탯; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래의 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를른; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테퓨르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 프마스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 염산 플루오로다우노루니신; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산 갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레귤린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스탯; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플라크트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 루프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 루프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스탯; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제제 1-기반 치료제; 머스터드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절인자; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 염산 필로카르핀; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절인자; 단백질 키나아제 C 억제제; 미세조류 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 타이로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전이효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 메틸이 제거된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R11 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래의 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호전달 조절인자; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조퓨란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성의 혈관작용 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가퓨르; 텔루라피릴륨; 텔로머라아제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나아제 저해제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 비뇨생식동 유래의 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 또 다른 항암제로는 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물, 또는 호르몬을 포함하며, 예컨대, 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과의 조합에 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)(예컨대, 에토포시드), 항생제(예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예컨대, L-아스파라기나아제), 또는 생물학적 반응 개질제(예컨대, 인터페론 알파)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대, 부설판), 니트로소우레아(예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신(streptozocin) 등), 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항대사물질의 예로는 엽산 유사체(예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 성선자극 호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 루프롤리드)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위하여 본원에 기술된 방법 및 조성물에 이용될 수 있는 기타 작용제로는 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예컨대, 프로카바진), 부신피질 억제제(예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
안정화된 미세소관 덕분에 G2~M단계의 세포를 정지시킴으로써 작용하고, 본 발명의 BTK저해제 화합물과 조합하여 이용될 수 있는 항암제의 예로는 다음과 같은 시판 약물 및 개발 중인 약물을 제한 없이 포함한다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-1O 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐), ABT-751(애보트(Abbott), E-7010으로도 알려짐), 알토르히르틴 (예를 들어, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 염산 세마도틴(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B라고도 함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론, 오리스타틴 PE(NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(파마시아(Pharmacia), LS-4577로도 알려짐), LS-4578(파마시아, LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이치(Daiichi)), FR-182877(후지사와(Fujisawa), WS-9885B로도 알려짐), GS-164(타케다(Takeda)), GS-198 타케다), KAR-2(헝가리과학원(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651(바스프(BASF), ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(릴리/노바티스(Lilly/Novartis)), SDZ-268970(릴리/노바티스), AM-97(아매드/쿄와 하코 (Armad/Kyowa Hakko)), AM-132(아매드), AM-138(아매드/쿄와 하코), IDN-5005(인데나(Indena)), 크립토파이신 52(LY-355703으로도 알려짐), AC-7739 (아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HC1으로도 알려짐), AC-7700(아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드(Vitilevuamide), 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 알려짐), T-138067(툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 알려짐), COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H1O (캔자스 주립 대학교), H16(캔자스 주립 대학교), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME으로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B. 라우리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972(애보트), 헤미아스털린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN(애리조나 주립 대학교), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라릭), 몬사트롤, 이나노신(NSC-698666으로도 알려짐), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(애보트), T-607 (툴라릭, T-900607로도 알려짐), RPR-115781 (아벤티스), 엘루테로빈(예를 들어, 데스메틸엘루테로빈, 데스아에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(애보트), NPI-2350(네레우스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245(아벤티스), A-259754(애보트), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411(젠타리스(Zentaris), D-81862로도 알려짐), A-289099(애보트), A-318315(애보트), HTI-286(SPA-110, 트리플루오로아세테이트염으로도 알려짐)(Wyeth), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes) 및 SSR-250411(사노피(Sanofi)).
대상자가 혈전색전성 장애(예컨대, 뇌졸중)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있다면, 대상자는 식 (IA), (I') 또는 (I)과 하나 이상의 다른 항혈전색전제와의 임의의 조합으로 치료될 수 있다. 항혈전색전제의 예로는 다음 중 임의의 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예컨대, 알테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제 또는 조직 플라스미노겐 활성인자), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예컨대, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예컨대, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
실시예
다음과 같은 식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물 및 중간체(참조물질)의 제조는 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자가 더욱 명확하게 본 발명을 이해하고 실현할 수 있게 하고자 제공하였다. 그것들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단순히 예시적인 것이자 그것들을 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 아래 화합물에 있어서, 알켄 탄소에서의
Figure pct00435
선은 화합물이 (E) 및 (Z) 이성질체의 규정되지 않은 혼합물로서 분리됨을 나타낸다.
실시예 1
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00436

1단계
포름아미드(80mL) 내의 5-아미노-1H-피라졸-4-카보나이트릴(10g, 92.51 mmol, 1.00당량)의 용액을 165℃의 질소 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 수집하였다. 여과 케이크를 먼저 20mL 물로 세척한 후 20mL 메탄올로 세척하고 건조시켜 9.5g(76%)의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
N,N-디메틸포름아미드(2.5L) 내의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(150g, 1.11mol, 1.00당량)과 N-요오드-석신이미드(375g, 1.67mol, 1.58당량)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 10L의 물로 희석하였다. 고체를 여과시켜 수집하고, 2x1L의 포화 수성 아황산나트륨으로 세척하여 진공 하에서 건조시켜, 150g(52%)의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 고체로 수득하였다.
3단계
테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 용액을 10℃의 테트라하이드로퓨란(300mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량) 및 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2.0당량)의 교반된 혼합물에 30분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물은 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 3g(33%)의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
4단계
1,4-디옥산(60mL)과 물(15mL) 내의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1g, 2.25mmol, 1.00당량), (4-페녹시페닐)보론산(530mg, 2.48mmol, 1.10당량), 탄산 나트륨(480mg, 4.53mmol, 2.01당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(78mg, 0.07mmol, 0.03당량)의 혼합물을 90℃의 질소 하에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 500mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 그에 따른 용액을 물 200mL로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 700mg(64%)의 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로 수득하였다.
5단계
디클로로메탄(100mL) 및 트리플루오로아세트산(20mL) 내 tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(700mg, 1.44mmol, 1.00당량)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 580mg의 미정제 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 오일로 수득하였다.
6단계
디클로로메탄(100mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(580mg, 1.50mmol, 1.00당량), 카르보닐디이미다졸 (365mg, 2.25mmol, 1.50당량) 및 2-시아노아세트산(190mg, 2.24mmol, 1.49당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 3x100mL의 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 380mg(56%)의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
메탄올(8mL) 내의 3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.26mmol, 1.00당량), 피페리딘(27mg, 0.28mmol, 1.07당량) 및 시클로프로판카발데히드(28mg, 0.40mmol, 1.51당량)의 혼합물을 실온에서 24시간 밀봉 튜브 내에서 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 85.4mg(64%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 506 (M+1). 1HNMR(300MHz,CDCl3, ppm) 8.392 (1H, s), 7.676~7.581 (2H, t), 7.445~7.393 (2H, t), 7.202~7.097 (5H, m), 6.601~6.566 (1H,d,J=10.5), 5.737(2H,s), 5.010~4.912 (1H,m), 4.691~3.185 (4H,m), 2.464~2.035 (5H,m), 1.275~0.876 (4H,m).
실시예 2
2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00437

1단계
N,N-디메틸포름아미드(250mL) 내의 3,4-디클로로페놀(38g, 233.13mmol, 1.00당량), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(40g, 233.75mmol, 1.00당량) 및 탄산 칼륨(64g, 463.77mmol, 1.99당량)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 용액을 물 1000mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 3x200mL으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수(brine)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 60g(82%)의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠을 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
테트라하이드로퓨란/물(1/2)(600 mL) 내의 1,2-디클로로-4-(2-메톡시-4-니트로페녹시)벤젠(60g, 190.40mmol, 1.00당량), Fe(53g, 946.43mmol, 4.97당량) 및 염화암모늄(10g, 188.68mmol, 0.99당량)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 3x500mL로 추출하고, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 3x500mL의 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 40g(74%)의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린을 담회색의 고체로 수득하였다.
3단계
물 내의 질산 나트륨(14.4g, 208.70mmol, 1.98당량) 용액을 황산(1000mL) 내의 4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시아닐린(30g, 105.58mmol, 1.00당량) 용액에 0℃에서 교반하면서 점적 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물을 물 내의 요오드화 칼륨 용액(1000mL, 5%)에 50℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 반응은 즉시 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 3x500mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 그에 따른 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 3x500mL과 함수 3x500mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 24g(미정제)의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠을 적색 오일로 수득하였다.
4단계
1,4-디옥산(500mL) 내의 1,2-디클로로-4-(4-요오드-2-메톡시페녹시)벤젠(93g, 235.43mmol, 1.00당량), 칼륨 아세테이트(46g, 469.39mmol, 1.99당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(89g, 350.39mmol, 1.49당량) 및 Pd(dppf)Cl2(4.65g)의 혼합물을 질소 불활성 대기 하의 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고, 물과 함수 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/100)으로 용리시킨 실리카겔 컬럼에 적용하여, 10g(11%)의 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 담황색 오일로 수득하였다.
그런 다음, 2-[4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 위의 실시예 1의 4~7단계에 기술된 과정에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 3
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00438
3-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.33mmol, 1.00당량), 메탄올(15mL), 디클로로메탄(5mL), 피페리딘(56mg, 0.66mmol, 2당량) 및 피발알데히드(142mg, 1.66mmol, 5당량)의 혼합물을 25mL의 밀봉 튜브 내에 30℃에서 48시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1)로 용리시킨 실리카겔 컬럼에 적용시켜, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴 45mg(26%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1) 1HNMR(300MHz,CDCl3, ppm) 8.396 (1H, s), 7.684~7.656 (2H, d,J=8.4), 7.440~7.388 (2H, t), 7.222~7.092 (5H, m), 6.956 (1H,s), 5.613(2H,s), 5.006~4.909 (1H,m), 4.626~3.290 (4H,m), 2.419~1.732 (4H,m) ,1.275 (9H,s).
실시예 4
2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00439

위의 실시예 1 및 3에 따라, 그러나 (S)-tert-부틸-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1).
실시예 5
(N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)시클로헥실)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure pct00440

(S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸(1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실카바메이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 1 및 3에 따라 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 536 (M+1).
실시예 6
2-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00441
(S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 1 및 3에 따라 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 522 (M+1).
실시예 8
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,4-디클로로페녹시)-3-메톡시페닐)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00442
시클로프로판카발데히드 대신 피발데히드를 이용한다는 점을 제외하고는 위의 실시예 7 및 3에 따라 합성하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 620 (M+1).
실시예 9
(R)-N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00443

1단계
테트라하이드로퓨란(300mL) 내 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(5.9g, 22.6mmol, 1.00당량), (S)-tert-부틸3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 50mmol, 2.2당량), 트리페닐포스핀(11.8g, 45mmol, 2당량)의 혼합물을 10℃에서 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(30mL) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 30분 내에 천천히 혼합물 내에 떨어뜨렸다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3g(33%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 445 (M+1).
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지(purge)시키고 유지시킨 250mL 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(2g, 4.50mmol, 1.00당량), 4-보로노-벤젠아미니움 클로라이드(0.934g), Pd(PPh3)4(0.312g), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(100mL), 탄산 나트륨(1.194g) 및 물(20mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1.5g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 410(M+1)
3단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.44mmol, 1.00당량), HATU(0.746g), 4-(트리플루오로메틸)벤조산(374mg, 1.97mmol, 0.81당량), 트리에틸아민 (500 mg, 4.94mmol, 2.02당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 5시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 물로 급냉(quench)시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, (포화) 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.15g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 582 (M+1)
4단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-tert-부틸 3-[4-아미노-3-(4-[[4-(트리플루오로메틸)벤젠]아미도]페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1g, 1.89mmol, 1.00당량) 및 디클로로메탄(100mL)을 넣었다. 다음으로, 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 CF3COOH(20mL)를 점적 추가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, (R)-N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 0.829g(91%)을 갈색 오일로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 382 (M+1)
5단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(80mL) 내의, (R)-N-[4-[4-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(828mg, 1.72mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(220mg, 2.59 mmol, 1.50당량), CDI(420mg, 2.59mmol, 1.51당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 로딩하고 디클로로메탄/메탄올(50:1)로 용리시켜, N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-4-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 300mg(32%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 549 (M+1)
6단계
10mL 둥근 바닥 플라스크 안에 (R)-N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드(65mg, 0.12mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(16.6mg, 0.24mmol, 2.00당량), 피페리딘(10mg, 0.12mmol, 0.99당량), 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올 (50:1)로 용리시켜 (R)-N-[4-(4-아미노-1-[1-[2-시아노-2-(시클로프로필메틸리덴)아세틸]피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 43mg(60%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 601 (M+1), 1HNMR (300MHz, CDCl3 , ppm), 8.6(1H, s), 8.348 (1Hs), 8.065~8.038 (2H,d,J=8.1),7.880~7.852 (1H,d,J=8.4), 7.768~7.659 (4H,m), 6.532~6.496 (1H,dJ=10.8), 5.949 (2H,s), 4.976~4.907 (1H,m), 4.638~3.218 (4H,m), 2.436~1.818 (5H,m),1.221~1.198 (2H,m) ,0.89~0.772 (2H,m).
실시예 10
(R)-N-(4-(4-아미노-1-(1-(2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct00444
50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 N-(4-[4-아미노-1-[1-(2-시아노아세틸)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(130mg, 0.24mmol, 1.00당량), 2,2-디메틸프로판알(2mL), 피페리딘(1 mL) 및 메탄올(30mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 30℃로 24시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, N-[4-(4-아미노-1-[1-[2-시아노-2-(2,2-디메틸프로필리덴)아세틸]피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 40mg(27%)을 백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 617 (M+1), 1HNMR (300MHz, CDCl3 , ppm), 8.364 (1H, s), 8.212 (1H,s), 8.086~8.059(2H,t), 7.929~7.901 (2H,d,J=8.4), 7.827~7.800 (2H,d,J=8.1), 7.742~7.715 (2H,d,J=8.1), 6.963(1H,s), 6.3(2H,s), 5.031~4.934 (1H,m),4.8~3.05 (4H,m), 2.738~2.067 (5H,m), 1.274 (9H,s).
실시예 11
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00445

1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 미츠노부 반응에서 (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트, 2-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(254mg, 0.81mmol, 1.20당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(47mg, 0.04mmol, 0.06당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 탄산 나트륨(180mg, 1.70mmol, 2.50당량) 및 물(10mL)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.27g(79%)를 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(270mg, 0.54mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그 후, 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분에 걸쳐 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하여, 미정제된 3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.216g을 갈색 오일로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(216mg, 0.53mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(36.8mg, 0.43mmol, 0.80당량), HATU(166mg, 0.44mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(109mg, 1.08mmol, 2.00당량), N,N-디메틸포름아미드(50mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 150mg(60%)을 황색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.32mmol, 1.00당량), 피페리딘(27mg, 0.32mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(44.5mg, 0.63mmol, 2.00당량), 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 표제 화합물 48.5mg(29%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): MS (ESI, pos. ion) m/z: 524 (M+1). H-NMR: (CDCl3, ppm):1HNMR(300MHz, CD3OD, ppm), 8.253 (1H, s), 7.686~7.749 (2H, t), 7.363~7.440 (1H, t), 7.185~7.232 (2H, t), 6.833~6.941 (3H, m), 6.450~6.600 (1H, d), 4.301~4.555(3H, m), 3.604~3.638 (2H, m), 1.868~2.005 (5H, m), 1.200~1.294 (3H, m), 0.798~0.810 (2H, m).
실시예 12
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00446

1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 1L의 2구 둥근 바닥 플라스크 안에 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(10g, 38.31mmol, 1.00당량), tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(15.4g, 76.52mmol, 2.00당량), PPh3(20.1g, 76.63mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(400mL)를 넣었다. DIAD(15.5g, 76.65mmol, 2.00당량)을 30분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 물 1L로 희석시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 위치시키고, 클로로포름/메탄올(100/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.2g(6%)을 황백색 고체로 수득하였다.
2단계
500mL 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화나트륨(4.05g, 168.75mmol, 1.70당량) 용액을 넣었다. N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1-플루오로-4-니트로벤젠(14g, 99.22mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 20분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. Cu2Cl2(9.83g, 100.31mmol, 1.01당량)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,6-디플루오로페놀(15.5g, 119.15mmol, 1.20당량) 용액을 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 12시간 교반하고, 물 500mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 위치시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 1,3-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 20g(80%)을 갈색 오일로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내 1,3-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠(20g, 79.62mmol, 1.00당량)의 용액, 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 메탄올(50mL) 내 하이드라진 수화물(12.67g)의 용액을 교반하면서 15분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 여과시키고, 여과물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 f 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 함수로 세척하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 16g(91%) 4-(2,6-디플루오로페녹시)아닐린을 검은색 오일로 수득하였다.
4단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,6-디플루오로페녹시)-아닐린(8.84g, 39.96mmol, 1.00당량), 염화수소(37%)(10.14g, 277.81mmol, 6.95당량) 및 물(20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.04g, 44.06mmol, 1.10당량)를 0℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 5분에 걸쳐 배치 내에서 25℃의 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.00당량) 용액 안에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합쳐진 유기층은 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켜 1,3-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠 10.2g(77%)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 내에 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,3-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량)의 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2- 디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(1.76g, 17.93mmol, 3.0당량) 및 Pd(OAc)2(68mg, 0.30mmol, 0.05당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상으로 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색 고체로 수득하였다.
6단계
불활성의 질소 대기 내에 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/물(60/15mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량)의 용액, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(290mg, 0.87mmol, 1.3당량), 탄산나트륨(180mg, 1.68mmol, 2.5당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(40mg, 0.03mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석하고, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 280mg(79%)을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(280mg, 0.54mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(2mg, 0.02mmol, 0.03당량)을 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 및 H2O, 함수로 세척하고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 200mg(88%)을 백색 고체로 수득하였다.
8단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내 3-[4-(2,6-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(200mg, 0.47mmol, 1.00당량)의 용액, 2-시아노아세트산(121mg, 1.42mmol, 3.00당량) 및 1,1-카르보닐디이미다졸(230mg, 1.42mmol, 3.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 112mg(48%)을 백색 고체로 수득하였다.
9단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(3mL), 시클로프로판카발데히드(1mL) 및 피페리딘(1mL) 내 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.20mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 10mL로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰으며, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(20/1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물 26mg(23%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H]. H-NMR: (CDCl3, ppm): δ8.38 (s,1H); δ7.66 (d,2H); δ7.26 (d,1H); δ7.11 (d,4H); δ6.77 (d,1H); δ5.51 (s,2H); δ4.81 (m,1H); δ4.65 (d,2H); δ3.51~δ3.70 (m,2H); δ1.91~δ2.01 (m,4H); δ1.81 (m,1H); δ0.83~1.25 (m,4H).
실시예 13
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00447

1단계
250mL의 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(100mL)내 4-브로모-3-플루오로페놀(5g, 26.18mmol, 1.00당량) 용액, 페닐보론산(3.5g, 28.70mmol, 1.10당량), Cu(AcO)2(5.7g), 트리에틸아민(5.3g) 및 4A 분자체(15g)를 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 걸러냈다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100~1:50)로 용리시켰다. 그 결과, 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠 2g(29%)이 무색 오일로 얻어졌다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(20mL) 내의 1-브로모-2-플루오로-4-페녹시벤젠(2g, 7.49mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. BuLi(1M)(8mL)를 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 액체 질소 배스 내에서 -70 내지 -80℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리스(프로판-2-일)보레이트(1.7g, 9.04mmol, 1.21당량)을 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 온도를 -70 내지 -80℃로 유지시키면서, 그에 따른 용액을 교반하여 추가적으로 2시간 동안 반응하도록 하였다. 그런 다음, 물 100mL를 첨가하여 반응을 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)로 용리시켜, (2-플루오로-4-페녹시페닐)-보론산 1.6g(92%)을 백색 고체로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(380mg, 0.86mmol, 1.00당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(240mg, 1.03mmol, 1.20당량), 테트라키스-(트리페닐포스판)팔라듐(60mg, 0.05mmol, 0.06당량), 디옥산(50mL), 탄산나트륨(228mg, 2.15mmol, 2.50당량) 및 물(10 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 합하여, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 0.347g(80%)을 갈색 고체로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(347mg, 0.69mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분에 걸쳐 교반하면서 점적 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.278g(미정제)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(278mg, 0.69mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(36.8mg, 0.43mmol, 0.80당량), HATU(210mg, 0.55mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(109mg, 1.08mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 200mL로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하고, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 200mg (62%)을 황색 고체로 수득하였다.
6단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.21mmol, 1.00당량), 피페리딘(18mg, 0.21mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(30mg, 0.43mmol, 2.00당량) 및 메탄올(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 표제 화합물 38mg(33%)을 황백색 고체로 수득하였다.
LC-MS; (ES, m/z):MS (ESI, pos. ion) m/z: 524 (M+1). H-NMR (CDCl3, ppm): 1HNMR (300MHz, CD3Cl, ppm), 8.263 (1H, s), 7.444~7.918 (3H, t),7.512~7.284 (5H, t), 6.894~6.981(2H, m), 6.445~6.610 (1H, d), 4.574~4.878(3H, m), 3.604~3.619(2H, m), 1.945~1.988 (5H, m), 1.25~1.306 (3H, m), 0.736~0.834 (2H, m).
실시예 14
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00448

1단계
500mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(250mL) 내 (2,3-디플루오로페닐)-보론산(30g, 189.98mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. H2O2(30mL)를 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 2,3-디플루오로페놀 23g(93%)을 갈색 오일로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화나트륨(6.8g, 170.00mmol, 1.70당량, 60%) 용액을 넣었다. N, N-디메틸포름아미드(50mL) 내 1-플루오로-4-니트로벤젠(14.1g, 99.93mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서, 15분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. CuCl(10g, 101.01mmol, 1.00당량)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,3-디플루오로페놀(15.6g, 119.91mmol, 1.20당량) 용액을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃의 온도를 유지시키며 교반하면서, 추가적으로 12시간 동안 반응을 시켰다. 그에 따른 용액을 에테르로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 용리시켜, 1,2-디플루오로-3-(4-니트로페녹시)벤젠 21.2g(84%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내의 1,2-디플루오로-3-(4-니트로페녹시)벤젠(21.2g, 84.40mmol, 1.00당량) 용액 및 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 메탄올(50mL) 내의 하이드라진 수화물(12.67g, 3.00당량) 용액을 15분 내에 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 200mL로 희석하고, 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2,3-디플루오로페녹시)아닐린 16.3g(87%)을 검은색 오일로 수득하였다.
4단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,3-디플루오로페녹시)-아닐린(8.84g, 39.96mmol, 1.00당량), 염화수소(10.14g, 100.01mmol, 2.50당량) 및 물 (20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.04g, 44.06mmol, 1.10당량) 용액을 0℃에서 부분으로 나누어 교반하면서 점적 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 반시간 교반하였다. 여기에 우레아(1g, 16.65mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 교반하고, 실온에서 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.00당량) 용액에 부었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 1,2-디플루오로-3-(4-요오드페녹시)벤젠 10.5g(79%)을 갈색 오일로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,2-디플루오로-3-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량) 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(68mg, 0.69mmol, 0.05당량) 및 Pd(OAc)2(1.76g, 7.84mmol, 3.00당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 합하였다. 유기물을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜, 2-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색의 고체로 수득하였다.
6단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량), 디옥산(9mL) 내 2-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(290mg, 0.87mmol, 1.10당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(40mg, 0.03mmol, 0.05당량) 용액 및 물(3mL) 내 탄산나트륨(179mg, 1.67mmol, 2.50당량) 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 안에서 100℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 그에 따른 혼합물을 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 250mg(71%)을 백색의 고체로 수득하였다.
7단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트(350mg, 0.67mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 교반하면서 점적 첨가하였고, 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스(트리플루오로아세트산) 염 200mg(46%)을 갈색 고체로 수득하였다.
8단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 비스(트리플루오로아세트산) 염(200mg, 0.31mmol, 1.00당량)의 용액, CDI(324mg, 2.00mmol, 6.50당량) 및 2-시아노아세트산(170mg, 2.00mmol, 6.50당량)을 넣었다. 그에 다른 용액을 25℃에서 12시간 교반하고, 그에 따른 혼합물을 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜, 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 109mg(72%)을 백색의 고체로 수득하였다.
9단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(10mL), 시클로프로판카발데히드(1mL) 및 피페리딘(1mL) 내 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(109mg, 0.22mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 그에 따른 혼합물을 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜, 표제 화합물 32mg(25%)을 백색의 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M +H]+. 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ8.38 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.18 (d, 2H) , 7.08 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 0.88 (m, 3H).
실시예 15
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00449

1단계
250mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(100mL) 내 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(5g, 22.72mmol, 1.00당량)의 용액, (3,5-디플루오로페닐)보론산(4g, 25.33mmol, 1.11당량), Cu(AcO)2(5g), 4A 분자체(15g), 트리에틸아민(4.6g)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 걸러냈다. 여과액은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:50)과 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 2-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 2g(27%)을 무색의 오일로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(250mg, 0.56mmol, 1.00당량), 2-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(226mg, 0.68mmol, 1.20당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(39mg, 0.03mmol, 0.06당량), 디옥산(50mL), 탄산나트륨(149mg, 1.41mmol, 2.50당량) 및 물(10mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 80℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 진공 하에서 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 0.237g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(230mg, 0.44mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 이후, 교반하면서 트리플루오로아세트산(10mL)을 10분 내에 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.185g(미정제)을 갈색 오일로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(185mg, 0.44mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(30.7mg, 0.36mmol, 0.80당량), HATU(138mg, 0.36mmol, 0.80당량), 트리에틸아민(91mg, 0.90mmol, 2.00당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(50mL)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 101mg(47%)을 황백색 고체로 수득하였다.
5단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 시클로프로판카발데히드(28.7mg, 0.41mmol, 2.00당량), 피페리딘(17.4mg, 0.20mmol, 1.00당량), 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.20mmol, 1.00당량) 및 메탄올(5 mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시켜, 표제 화합물 53.12mg(45%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z):MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1). H-NMR: (CDCl3, ppm): 1HNMR (300MHz, CD3OD, ppm), 8.28 3(1H, s), 7.777~7.806 (2H,t), 7.269~7.298 (2H,t), 6.703~6.754 (3H,t), 6.455~6.600 (1H,d), 4.400~4.878 (3H,m), 3.338~3.618(2H,m), 1.700~2.188 (4H,m), 1.280~1.305 (4H,m), 0.710~0.912 (2H,m).
실시예 16
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00450

1단계
불활성 질소의 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 디옥산/H2O(7/3=V/V)(30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량) 용액, [4-(2-플루오로페녹시)페닐]보론산(500mg, 2.16mmol, 6.99당량), 탄산나트륨(200mg, 1.89mmol, 0.26당량) 및 Pd(PPh3)4(500mg, 0.43mmol, 3.19당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 0.2g(59%)을 담황색 고체로 수득하였다.
2단계
불활성 질소의 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(20mL) 내의 tert-부틸 (3R)- 3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.40mmol, 1.00당량) 용액 및 트리플루오로아세트산(10g, 87.70mmol, 221.25당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 용액의 pH값을 10% 수성 탄산나트륨으로 8~10으로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1-((3R)-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.1g(62%)을 담황색 고체로 수득하였다.
3단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내의 3-[4-(2-플루오로페녹시)-페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.25mmol, 1.00당량) 용액, 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(60mg, 0.37mmol, 1.50당량) 및 2-시아노아세트산(110mg, 1.29mmol, 5.23당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 0.06g(51%)을 담황색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(10mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(60mg, 0.13mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(50mg, 0.71mmol, 5.61당량) 및 피페리딘(70mg, 0.82mmol, 6.46당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜, 표제 화합물 0.015g(23%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS0: (ES, m/z): 524 [M+H]+. H-NMR (CD3OD, ppm) 8.270 (1H, s), 7.711 (2H, d), 7.316~7.242 (4H, m), 7.149 (2H, d), 6.450 (1H,d), 4.872 (1H,s), 4.192 (1H,s), 3.966 (2H,d), 3.556-3.488 (1H,m), 2.392~2.363 (1H,m), 2.253~2.209 (2H,m), 1.951 (1H,s).; 1.306-1.181 (3H, m); 0.918-0.793 (2H, m)
실시예 17
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00451
1단계
250mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(100mL) 내의 4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(5g, 22.72mmol, 1.00당량) 용액, (3-플루오로페닐)보론산(3.5g, 25.01mmol, 1.10당량), Cu(AcO)2(5g), 4A 분자체(15g) 및 트리에틸아민(4.6g)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 걸러내고, 여과액은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100-1:50)로 용리시켜, 2-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.8g(25%)을 무색의 오일로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 100mL 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량), 2-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(255mg, 0.81mmol, 1.20당량), 탄산나트륨(143g, 1.35mol, 1998.01당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 물(15mL) 및 Pd(PPh3)4(40mg, 0.03mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 80℃로 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜, tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 260mg(76%)을 황색의 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(260mg, 0.52mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 트리플루오로아세트산(10mL)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물 20mL로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 > 7으로 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 180mg(86%)을 갈색 고체로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 3-[4-(3-플루오로페녹시)-페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(180mg, 0.45mmol, 1.00당량) 용액, 2-시아노아세트산(56mg, 0.66mmol, 1.50당량) 및 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(108mg, 0.67mmol, 1.50당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 24시간 교반한 다음, 100mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 120mg(57%)을 백색 고체로 수득하였다.
5단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(20mL) 내 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.25mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(54mg, 0.77mmol, 3.00당량), 피페리딘(11mg, 0.13mmol, 0.50당량) 및 디클로로메탄(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 표제 화합물 36mg(27%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 524 [M+H]+. H-NMR: (300MHz,CDCl3, ppm) 8.396 (1H, s), 7.721~7.674 (2H, m), 7.393~7.316 (1H, m), 7.237~7.191 (2H, m), 6.923~6.786 (3H,m),6.607~6.570 (1H,d,J=11.1), 5.795 (2H, s), 5.018~4.919 (1H, m), 4.8~3.1 (4H,m), 2.465~2.269 (5H,m),1.274 (2H,m), 0.887 (2H,m).
실시예 18
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00452

1단계
500mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 피리딘(200mL) 내의 tert-부틸 (3S)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10g, 49.69mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(28.5g, 149.49mmol, 3.0당량)를 30분 이내에 0℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 5시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 200mL로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 염화수소(1M)로 3으로 조정하였고, 그에 따른 혼합물을 중탄산나트륨과 물로 세척하였다. 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 15g(85%)을 담황색 고체로 수득하였다.
2단계
1000mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(500mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(6g, 22.99mmol, 1.00당량) 용액, tert-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(9.8g, 27.57mmol, 1.20당량) 및 탄산세슘(13.3g, 40.82mmol, 1.78당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 60℃로 12시간 교반한 다음, 물 1500mL을 첨가하여 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(60%)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(96.5%, 오류 제외) 2.8g(27%)을 황백색 고체로 수득하였다.
3단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔여물을 물로 희석시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 합하고, 함수로 세척하고 여과시켰다. 여과액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 480mg(82%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 및 CF3COOH(10mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄 50mL로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 400mg(미정제)을 백색 고체로 수득하였다.
5단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)-페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량), 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 240mg(69%)을 백색 고체로 수득하였다.
6단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량) 및 피페리딘(78mg)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 10mL로 희석시키고, 그에 따른 혼합물을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 표제 화합물 28.5mg (17%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H] +, H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8.54 (s,1H); δ7.68 (d,2H); δ7.20 (d,2H); δ7.16 (d,2H); δ6.95 (m,1H); δ6.55 (d,1H); δ5.52 (s,2H); δ6.98 (m,1H); δ4.76 (m,1H); δ4.34 (m,1H); δ3.82 (m,1H); δ3.23 (m,1H); δ2.01~δ2.42 (m,4H); δ1.88 (m,1H); δ0.85~δ1.21 (m,4H).
실시예 19
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00453
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 15시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)-페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 500mg(85%)을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. CF3COOH(10mL)을 10분에 걸쳐 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하고, 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 410mg을 백색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,6-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량), HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 230mg(60%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 피페리딘(78mg, 0.92mmol, 3.0당량) 및 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 10mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 용액을 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(20/1)로 용리시켜 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-3-시클로프로필프로프-2-엔나이트릴 36mg(21%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H]. H-NMR: (CDCl3, ppm): δ8.27 (s,1H); δ7.82 (d,2H); δ7.41 (m,1H); δ7.21 (d,2H); δ7.11 (d,1H); δ6.42 (d,1H); δ4.94 (m,1H); δ4.21 (m,1H); δ3.92 (m,2H); δ3.55 (m,1H); δ2.01~2.29 (m,4H); δ1.94 (m,2H); δ0.83~1.31 (m,4H).
실시예 20
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00454
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 0.90mmol, 1.00당량), 2-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(360mg, 1.08mmol, 1.20당량), 탄산나트륨(190mg, 1.79mmol, 1.99당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 물(15mL) 및 Pd(PPh3)4(52mg, 0.04mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 80℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 340mg(72%)을 황색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(340mg, 0.65mmol, 1.00당량) 용액을 넣은 다음, 트리플루오로아세트산(10mL)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 20mL의 물로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 > 7로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 210mg(76%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내 3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(210mg, 0.50mmol, 1.00당량) 용액, 2-시아노아세트산(63mg, 0.74mmol, 1.50당량) 및 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(120mg, 0.74mmol, 1.50당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 24시간 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 150mg(62%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(20mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.00당량), 피페리딘(13mg, 0.15mmol, 0.50당량) 및 디클로로메탄(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 표제 화합물 70mg(42%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS: (ES, m/z): 542 [M+H]+. 1HNMR (300MHz,CDCl3, ppm) 8.405 (1H, s), 7.762~7.715 (2H, m), 7.282~7.223 (2H, m), 6.656~6.575 (4H, m), 6.696 (2H,s),5.022~4.924 (1H,m),4.8~2.9 (4H,m), 2.424~2.301 (2H,m),2.271~2.259 (3H,d),1.295~1.228 (2H,t),0.903~0.892 (2H,d).
실시예 21
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00455
1단계
500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(200mL) 내의 수소화 나트륨(3.9g, 162.50mmol, 1.7당량)의 용액을 넣었다. 그런 다음, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1-플루오로-4-니트로벤젠(13.6g, 96.39mmol, 1.00당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 20분에 걸쳐 점적 추가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 교반한 다음, CuCl(9.6g, 96.97mmol, 1.0당량)을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 2,5-디플루오로페놀(15.5g, 119.15mmol, 1.2당량) 용액을 25℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 12시간 교반한 다음, 물로 희석하고, 에테르, 물 및 함수로 세척하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜 1,4-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 19.5g(81%)을 갈색 고체로 수득하였다.
2단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(200mL) 내의 1,4-디플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠 (19.5g, 77.63mmol, 1.00당량) 용액 및 레이니 니켈(2g)을 넣었다. 그런 다음, 메탄올(50mL) 내의 하이드라진 수화물(11.66g) 용액을 25℃에서 교반하면서 15분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 후 여과하여, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2,5-디플루오로페녹시)아닐린 16g(93%)을 검은색 오일로 수득하였다.
3단계
250mL의 4구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2,5-디플루오로페녹시)-아닐린(9g, 40.69mmol, 1.00당량), 염화수소(37%)(10.2g, 100mmol, 2.5당량) 및 물(20mL)을 넣었다. 물(10mL) 내의 NaNO2(3.1g, 44.93mmol, 1.10당량) 용액을 0℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 점적 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(20mL) 내의 NaI(18g, 120.00mmol, 3.0당량) 용액에 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 1,4-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠 10.5g(78%)을 갈색 오일로 수득하였다.
4단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 내의 1,4-디플루오로-2-(4-요오드페녹시)벤젠(2g, 6.02mmol, 1.00당량) 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.68g, 6.62mmol, 1.10당량), 칼륨 아세테이트(1.76g, 17.93mmol, 3.0당량) 및 Pd(OAc)2(68mg, 0.30mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 85℃로 12시간 교반한 다음, 물로 희석하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/8)로 용리시켜 2-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 1.5g(75%)을 담황색 고체로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 1,4-디옥산/H2O(100/30mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.13mmol, 1.00당량) 용액, 2-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(420mg, 1.26mmol, 1.1당량), 탄산나트륨(240mg, 2.26mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(65mg, 0.06mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 90℃로 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고, 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 합한 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 510mg(87%)을 백색 고체로 수득하였다.
6단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(40mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 0.86mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그런 다음, CF3COOH(10mL)을 5분에 걸쳐 25℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 3시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 희석하고, 그에 따른 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 400mg(99%)을 백색 고체로 수득하였다.
7단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(30mL) 내의 3-[4-(2,5-디플루오로-페녹시)페닐]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 0.71mmol, 1.00당량) 용액, HATU(400mg, 1.05mmol, 1.5당량), 트리에틸아민(220mg, 2.17mmol, 3.0당량) 및 2-시아노아세트산(90mg, 1.06mmol, 1.5당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 10시간 교반한 다음, 물과 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 200mg(58%)을 백색 고체로 수득하였다.
8단계
10mL의 밀봉 튜브 안에 메탄올(5mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(150mg, 0.31mmol, 1.00당량) 용액, 피페리딘(78mg, 0.92mmol, 3.0당량) 및 시클로프로판카발데히드(64mg, 0.91mmol, 3.0당량)를 넣었다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 염화암모늄, 물 및 함수로 세척하였다. 유기물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시켜 2-[[(3R)-3-[4-아미노-3-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]카르보닐]-3-시클로프로필프로프-2-엔나이트릴 38mg(23%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 542 [M+H], H-NMR (CDCl3, ppm): δ8.51 (s,1H); δ7.66 (d,2H); δ7.12 (m,3H); δ6.88 (m,2H); δ6.51 (d,1H); δ5.57 (s,2H); δ4.95 (m,1H); δ4.82 (m,1H); δ4.23 (m,1H); δ3.65 (m,1H); δ3.28 (m,1H); δ2.33 (m,2H); δ2.01 (m,2H); δ1.83 (m,1H); δ1.20 (m,2H); δ0.78 (m,2H).
실시예 22
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00456
1단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400mg, 0.90mmol, 1.00당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(250mg, 1.08mmol, 1.20당량), 탄산나트륨(190mg, 1.79mmol, 1.99당량), 에틸렌글리콜 디메틸에테르(50mL), 물(15mL) 및 Pd(PPh3)4(52mg, 0.04mmol, 0.05당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 80℃에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100/1)로 용리시켜 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 320mg(70%) 을 황색 고체로 수득하였다.
2단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내의 tert-부틸 (3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(320mg, 0.63mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산(10mL)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 >7로 조정하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 190mg(74%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3단계
100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(50mL) 내 3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(190mg, 0.47mmol, 1.00당량) 용액, 2-시아노아세트산(60mg, 0.71 mmol, 1.50당량) 및 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(114mg, 0.70mmol, 1.50당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 24시간 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 그에 따른 혼합물을 NH4Cl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 100mg(45%)을 백색 고체로 수득하였다.
4단계
50mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(20mL) 내의 3-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(100mg, 0.21mmol, 1.00당량) 용액, 시클로프로판카발데히드(45mg, 0.64mmol, 3.00당량), 피페리딘(9mg, 0.11mmol, 0.50당량) 및 디클로로메탄(5mL)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 12시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 표제 화합물 24mg(24%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 524 [M+H]+. H-NMR (CDCl3, ppm): 8.397 (1H, s), 7.628~7.427 (3H, m), 7.283~7.231 (1H, m), 7.203~7.124 (2H, m), 6.979~6.866 (2H,m),6.722(1H,s), 5.717 (2H,s),4.973 (1H,s),4.8~3.1 (4H,m),2.581~2.045 (5H,m),1.329~1.228 (2H,m),0.893 (2H,m).
위에서 기술한 바와 같이 진행하지만, 시클로프로판카발데히드를 아세트알데히드로 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴을 합성하였다.
실시예 23
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00457

1단계
100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 내의 2-플루오로페놀(2.6g, 23.19mmol, 1.00당량) 용액 및 CuCl(2.2g, 2.41당량)을 넣었다. 그런 다음, 수소화나트륨(1.34g, 55.83mmol, 0.86당량)을 소량씩, 그런 다음 1-플루오로-4-니트로벤젠(2.8g, 19.84mmol, 0.67당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 5시간 교반하고, 그에 따른 용액을 물/얼음으로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100)로 용리시켜 1-(2-플루오로페녹시)-4-니트로벤젠 1.7g(31%)을 담황색 고체로 수득하였다.
2단계
250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올/H2O(2/1=V/V)(100mL) 내의 1-플루오로-2-(4-니트로페녹시)벤젠(5g, 21.44mmol, 1.00당량) 용액 및 NH4Cl(1g, 18.70mmol, 0.87당량)을 넣었다. 그런 다음, Fe(7g, 5.83당량)를 80℃에서 소량씩 20분 내에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 환류 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수조에서 냉각시켰다. 고체는 걸러내고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 4-(2-플루오로페녹시)아닐린 3.2g(73%)을 담황색 고체로 수득하였다.
3단계
250mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-(2-플루오로페녹시)아닐린(2g, 9.84mmol, 1.00당량) 및 37% 염화수소(20mL)를 넣었다. NaNO2(800mg, 11.59mmol, 1.18당량)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 교반한 다음, 우레아(1g, 16.65mmol, 1.69당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 교반하고, 실온에서 물(20mL) 내의 KI(10g) 용액에 부었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:100;1:50)로 용리시켜 1-플루오로-2-(4-요오드페녹시)-벤젠 1g(32%)을 담황색 고체로 수득하였다.
4단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 테트라하이드로퓨란(50mL) 내 1-(2-플루오로페녹시)-4-요오드벤젠 (3.3g, 10.51mmol, 1.00당량) 용액을 넣었다. n-BuLi(4.4mL)을 -78℃에서 교반하면서 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 트리스(프로판-2-일)보레이트(2.1g, 11.17mmol, 1.06당량)을 -78℃에서 교반하면서 10분 내에 점적 첨가하였다. 온도를 -78℃에서 실온까지 가온하는 한편, 그에 따른 용액을 교반하였다. 그런 다음, 반응을 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 급냉시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 10% 수성 수산화칼륨으로 희석한 다음, 에테르로 세척하였다. 수성 ---의 pH를 염화수소(37%)로 2~4로 조정하였다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 [4-(2-플루오로페녹시)페닐]보론산 2.2g(90%)을 백색 고체로 수득하였다.
5단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 디옥산/H2O(7/3=V/V)(30mL) 내의 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, 0.68mmol, 1.00당량) 용액, [4-(2-플루오로페녹시)페닐]보론산(500mg, 2.16mmol, 3.19당량), 탄산나트륨(500mg, 4.72mmol, 6.99당량) 및 Pd(PPh3)4(200mg, 0.17mmol, 0.26당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 오일 배스 내에서 100℃로 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1)로 용리시켜 tert-부틸 (2S)-2-([4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-피롤리딘-1-카르복실레이트 0.2g(59%)을 담황색 고체로 수득하였다.
6단계
불활성의 질소 대기 하에서 퍼지시키고 유지시킨 100mL의 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(20mL) 내 tert-부틸 (2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(200mg, 0.40mmol, 1.00당량) 용액 및 트리플루오로아세트산(10g, 87.70mmol, 221.25당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 그에 따른 용액을 10% 수성 탄산나트륨으로 희석하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 0.1g(62%)을 담황색 고체로 수득하였다.
7단계
50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 디클로로메탄(10mL) 내 3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100 mg, 0.25mmol, 1.00당량)의 용액, 1-[(1H-이미다졸-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸(80mg, 0.49mmol, 1.25당량) 및 2-시아노아세트산(50mg, 0.59mmol, 3.80당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1;50:1)로 용리시켜 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 0.05g(43%)을 담황색 고체로 수득하였다.
8단계
50mL 둥근 바닥 플라스크 안에 메탄올(10mL) 내 3-[(2R)-2-([4-아미노-3-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(50mg, 0.11mmol, 1.00당량) 용액, 피페리딘(50mg, 0.59mmol, 6.73당량) 및 시클로프로판카발데히드(50 mg, 0.71 mmol, 5.54당량)을 넣었다. 그에 따른 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올(100:1, 50:1)로 용리시켜 표제 화합물 0.0179g(32%)을 황백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 524 [M+H]+, 1HNMR(300MHz,CDCl3, ppm) 8.396 (1H, s), 7.689~7.628 (2H, m), 7.284~7.085 (6H, m), 6.825-6.798 (1H, d); 5.663 (2H, s); 4.868 (1H, d); 4.676 (2H, d); 3.708-3.470 (2H, m); 2.060-1.980 (5H, m); 1.226 (2H, t); 0.873 (2H, s).
실시예 24
(S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00458
1단계
디옥산(30mL) 내의 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(245mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(935mg, 5mmol, 10당량) 용액에 피페리딘 0.5mL, AcOH 1방울 및 4A 분자체 2g을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃에서 6시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 에틸 아세테이트 200mL로 희석시켜, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/MeOH 10/1)으로 정제하여 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일카바메이트 60mg을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DCM(20mL) 내의 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일카바메이트(60mg, 0.091mmol) 용액에 CF3COOH(5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 농축시키고, Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈(SHIMADZU))): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 12mg을 담황색의 고체로 수득하였다.
LC-MS: m/z 559 (M+ H+). H1-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ13.19 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.00-6.84 (m, 5H), 4.87-4.72 (m, 3H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.15-1.76 (m, 4H), 1.56-1.52 (d, 6H).
실시예 25
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00459
1단계
디옥산(30mL) 내 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(236mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸 메틸(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.01g, 10mmol, 20당량)의 용액에 피페리딘 0.5mL, AcOH 1방울 및 4A 분자체 2g을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃에서 6시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 EA 50mL로 희석하고, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(EA에서 EA/MeOH 10/1)으로 정제하여, tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(메틸)카바메이트 60mg을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DCM(5mL) 내의 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(메틸)카바메이트(60mg, 0.092mmol) 용액에 CF3COOH 1.5mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 농축하여, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과 표제 화합물 염 12mg을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS: m/z 555 (M+ H+). H1-NMR (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H) 4.88-4.68 (m, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 4H), 1.48-1.45 (d, 6H).
실시예 26
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴 트리플루오로아세트산 염의 합성
Figure pct00460
1단계
테트라하이드로퓨란(15mL) 내 1-tert-부틸 2-메틸 (2S)-4, 4-디플루오로피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트(900mg, 3.39mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃의 배치 내의 LiBH4(200mg, 9.1mmol, 2.7당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, EA로 희석하고, 물과 함수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 tert-부틸 (2S)-4, 4-디플루오로-2-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 0.8g을 적색 오일로 수득하였다.
2단계
질소 하에서, THF 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.61g, 10.00mmol, 1.00당량), tert-부틸(2S)-4,4-디플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.37g, 9.99mmol, 1.00당량) 및 TPP(4g, 15.2mmol, 1.50당량) 용액에 DIAD(3.00g, 15.0mmol, 1.50당량)을 0℃에서 30분 내에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(3/1)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하여, tert-부틸 (2S)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]- 피리미딘-1-일]메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 1g을 적색 오일로 수득하였다.
3단계
질소 대기 하에서, 1,4-디옥산/물(40/10mL) 내의 tert-부틸(2S)-2-([4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(800mg, 1.67mmol, 1.00당량), (2-플루오로-5-페녹시페닐)보론산(480mg, 2.07mmol, 1.20당량), Pd(dppf)Cl2(140mg, 0.17mmol, 0.10당량), 탄산나트륨(0.53g, 5.00mmol, 3.00당량) 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2에서 3:1)로 용리시켜, tert-부틸 (2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 0.6g(67%)을 적색 고체로 수득하였다.
4단계
디클로로메탄(10mL) 내 tert-부틸(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(600mg, 1.11mmol, 1.00당량) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜, 1-[[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸]-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염 0.85g (미정제)을 갈색 반고체로 수득하였다.
5단계
디클로로메탄(30mL) 내 1-[[(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-일]메틸]-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(850mg, 미정제), 2-시아노아세트산(120mg, 1.31mmol, 1.29당량) 및 TEA(650mg, 6.45mmol, 5.00당량)의 용액에 HATU(500mg, 1.32mmol, 1.29당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, HCl(2N), 포화 NaHCO3, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔여물을 대상으로 크로마토그래피(SiO2, DCM: MeOH = 30:1)를 수행하여, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴 0.4g(77%)을 연노란색의 고체로 수득하였다.
6단계
에탄올(10mL) 내의 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판나이트릴(120mg, 0.24mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(80mg, 1.14 mmol, 5.00당량), 피페리딘(41mg, 0.48mmol, 2.00당량) 용액을 70℃에서 2시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물 및 CH3CN(20분에 걸쳐 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과 표제 화합물 24mg(18%)을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS m/z: 560 (M+1). H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.94(brs,1H) 8.29 (s,1H), 7.55-7.45(m, 3H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 3.94-3.77 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H), 1.27-1.14 (m,2 H).
실시예 27
(R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00461
1단계
THF(400mL) 내의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 65.12mmol, 1.0당량) 및 (S)-tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(13.0g, 65.12mmol, 1.0당량) 및 PPh3(34.20g, 130.24mmol, 2.0당량)의 용액에 DEAD(22.68g, 130.24mmol, 2.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과적 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 반응 혼합물을 컬럼(석유 에테르 내 10% EtOAc)으로 정제하여, (R)-tert-부틸3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다(2.1g, 수득률 10 %).
2단계
DMF(20mL) 내의 (R)-tert-부틸3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7g, 5.05mmol) 및 NIS(1.25g, 5.55mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, EA로 추출하여, 합한 유기층을 건조시키고, 컬럼으로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(2.0g, 수득률 86%).
3단계
NH3로 포화된 IPA(20mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g, 4.32mmol) 용액을 100mL의 오토클레이브 내에서 12시간 동안 100℃로 교반하였다. 유기층을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE : EtOAc = 1 : 1로 용리)로 정제하여, (R)-tert-부틸3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.5g, 수득률 78%).
4단계
디옥산/H2O(40/10ml) 내 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(250mg, 0.56mmol), 4-페녹시페닐보론산(133mg, 0.62mmol), Pd(PPh3)4(100mg) 및 Na2CO3(150mg, 1.41mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 Pre-TLC로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(150mg, 수득률 55%).
5단계
10ml DCM 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150mg, 0.31mmol)의 혼합물에 TFA(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하고, 포화 NaHCO3(10mL)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하여 (R)-5-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 수득하였으며(100mg, 수득률 83%), 이는 추가적인 정제 없이, 다음 단계에 이용되었다.
6단계
10mL DCM 내의 (R)-5-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.26mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(45mg, 0.32mmol, 1.2당량) 및 DIPEA(102mg, 0.78mmol, 3당량)의 혼합물에 HATU(150mg, 0.40mmol, 1.5당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 실온으로 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Pre-TLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(60mg, 수득률 54%). LCMS: m/z (505.0) (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ0.826~0.837 (m, 2H), 1.147~1.183 (m, 6H), 1.744~2.210 (m, 5H), 4.661~4.699 (m, 1H), 5.212~5.226 (m, 2H), 6.499~6.524 (m, 1H), 6.921~7.367 (m, 10H) 및 8.223(S, 1H).
위에서 기술한 바와 같이 진행하되, 4-페녹시페닐보론산을 2-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란로 치환하여, 각각 (R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 523.1 (M+H)+) 및 (R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 541.1 (M+H)+)를 제조하였다.
실시예 28
(S)-2-{2-[4-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-3-시클로프로필-아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00462
1단계
DMF(40mL) 내 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(8.0g, 52.32mmol, 1.0당량) 용액에 NIS(15.7g, 57.55mmol, 1.1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(40mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 수득하였다(14.6g, 수득률 100%).
2단계
건조 THF(30mL) 내의 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4.0g, 14.34mmol, 1.0당량), (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(4.04g, 20.08mmol, 1.4당량) 및 PPh3(7.5g, 28.68mmol, 2.0당량)의 용액에 DIAD(5.80g, 28.68mmol, 2.0당량)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EtOAc = 1:1로 용리시킴)로 정제하여, (S)-2-(4-클로로-5-요오드-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다(5.1g, 수득률 77%).
3단계
MeOH(NH3로 포화됨) 내 (S)-2-(4-클로로-5-요오드-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(3.5g, 6.93mmol) 용액을 100℃에서, 그리고 밀봉 튜브 100mL 내에서 밤새 교반하였다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜, 백색 고체를 얻었고, 이는 PE:EtOAc = 1:1로 용리시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제되어, (S)-2-(4-아미노-5-요오드-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르가 얻어졌다(2.7g, 수득률 87.98%).
4단계
디옥산/H2O(40/10ml) 내의 (S)-2-(4-아미노-5-요오드-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(500.00mg, 1.13mmol, 1.0당량), 4-페녹시페닐보론산(240.00mg, 1.13mmol, 1.0당량), Pd(PPh3)4(100.00mg) 및 Na2CO3(300.00mg, 2.83mmol, 2.5당량) 용액을 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Pre-TLC로 정제하여, (S)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다(500mg, 수득률 91%).
5단계
DCM 10mL 내의 (S)-2-[4-아미노-5-(4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(500mg, 1.03mmol) 용액에 TFA(10ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, (S)-5-(4-페녹시페닐)-7-피롤리딘-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(400mg)을 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
6단계
10ml DCM 내의 (S)-5-(4-페녹시-페닐)-7-피롤리딘-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(100mg, 0.26mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필-아크릴산(45mg, 0.32mmol, 1.2당량) 및 DIEA(102mg, 0.78mmol, 3.0당량) 혼합물에 HATU(150mg, 0.40mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 Pre-TLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(71mg). LCMS: m/z 486.2 (M+H)+
위에 기술된 바와 같이 진행하되, 4-페녹시페닐보론산을 3,5-디플루오로-페녹시페닐보론산 및 2-플루오로-4-페녹시페닐보론산으로 치환하여, 각각 (S)-2-(2-{4-아미노-5-[4-(3,5-디플루오로-페녹시)-페닐]-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸}-피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필-아크릴로나이트릴(LCMS m/z m/z 541.1(M+H)+)과 (S)-2-{2-[4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-3-시클로프로필-아크릴로나이트릴 (LCMS m/z 523.2(M+H)+)를 제조하였다.
실시예 29
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00463

1단계
THF(300mL) 내 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 65.12mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(5.30g, 130.24mmol, 2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 염화 벤젠설포닐(22.53g, 130.24mmol, 2당량)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하여, 1시간을 계속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE 내 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(4.5g, 수득률 24%).
2단계
THF(120mL) 내의 4-클로로-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3g, 12.6mmol, 1.0당량) 및 TMEDA(3.0mL, 18.9mmol, 1.5당량)의 용액에 n-BuLi(7.5mL, 18.9mmol, 1.5당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 3분 후, CH3I(3.7mL, 59.2mmol, 4.7당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 -78℃의 포화 NH4Cl(10mL)을 첨가하여 급냉시켰다. EtOAc(200mL)과 물(100mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜, 4-클로로-6-메틸-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(6.7g, 수득률 90%).
3단계
THF(400mL) 내의 4-클로로-6-메틸-7-(페닐설포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10g, 32.5mmol, 1.0당량)의 용액에 t-BuOK(18.23g, 163.0mmol, 5당량)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 포화 NaHCO3(50mL)를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축하여 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 갈색 고체로 수득하였다(2.7g, 수득률 50%).
4단계
THF(50mL) 내 4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.0g, 5.97mmol, 1.0당량) 및 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.32g, 6.57mmol, 1.1당량) 및 PPh3(3.03g, 11.94mmol, 2.0당량)의 용액에 DIEA(2.08g, 11.94mmol, 2.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피(PE 내 10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였다(2.08g, 수득률 100%).
5단계
DMF(20mL) 내 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0g, 2.86mmol, 1.0당량)의 용액에 NIS(0.675g, 3.00mmol, 1.05당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 교반하고, 실온까지 12시간 가온하였다. 용매를 제거하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((4-클로로-5-요오드-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로 수득하였고(1.0g, 수득률 77%), 이는 위의 실시예 30에서 기술된 바와 같이 표제 화합물로 전환되었다. LCMS m/z 519.1 (M+H)+.
위에 기술된 바와 같이 진행하되, 4-페녹시페닐보론산을 2-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 치환하여, 각각 (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z m/z 555.2 (M+H)+) 및 (S)-2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴(LCMS m/z 536.6 (M+H)+)을 제조하였다.
실시예 30
(S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00464

EtOH(2mL) 내의 (S)-3-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(0.1g, 0.21mmol, 1.0당량) 용액에 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판알(0.06g, 0.53mmol, 2.5당량) 및 피페리딘 아세테이트(5mg)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 용액을 70℃에서 12시간 교반하고, 농축시키고, pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(5mg, 수득률 4%). LCMS m/z 564.1 (M+H)+.
실시예 31
(R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 트리스(2, 2, 2-트리플루오로아세테이트) 염의 합성
Figure pct00465
1단계
1,4-디옥산(15mL) 내 3-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(141mg, 0.30mmol, 1.0당량), tert-부틸 2-메틸-1-옥소프로판-2-일카바메이트(1.12g, 6.00mmol, 20.0당량), 피페리딘(255mg, 3.0mmol, 10.0당량)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피를 수행하여, (R)-tert-부틸(5-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)카바메이트 90 mg을 연한 노란색 고체로 수득하였다.
2단계
16mL DCM 내의 (R,E)-tert-부틸(5-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일)카바메이트(90 mg, 0.14 mmol, 1당량) 용액에 4mL 트리플루오로아세트산을 점적 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%로); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물을 연한 담황색 고체로 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1). H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 12.23 (brs, 1H), 11.77 (brs, 1H), 10.36 (brs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8, 1H), 6.88 (d, J=11.2, 1H), 6.09 (brs, 1H), 4.88-4.74 (m, 3H), 4.76-4.55 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.17-1.74 (m, 4H), 1.56 (d, 6H).
실시예 32
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00466
1단계
DMF(30mL) 내의 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민(3.0g, 22.20mmol, 1.0당량) 용액에 NIS(6.7g, 24.42mmol, 1.1당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 NaHCO3(150mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고형물을 여과하고, DMF 용매로부터 재결정화하여 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다(4.0g, 수득률 69%).
2단계
건조 THF(200mL) 내의 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아민 (4.0g, 15.32mmol, 1.0당량), (S)-3-하이드록시피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(4.313g, 21.44mmol, 1.4당량) 및 PPh3(8.031g, 30.64mmol, 2.0당량)의 용액에 DIAD(4.658g, 22.98mmol, 1.5당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(PE: EtOAc =1:1로 용리시킴)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(2.8g, 수득률 41.2%).
3단계
디옥산/H2O(40/10mL) 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.8g, 6.16mmol, 1.0당량), 2-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.7g, 6.16mmol, 1.0당량), Pd(PPh3)4(0.28g, 0.08mmol, 0.07당량) 및 Na2CO3(1.7g, 15.4mmol, 2.5당량) 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Pre-TLC로 정제하여, (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(1.7g, 수득률 51.1%).
4단계
DCM 20ml 내의 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7g, 3.15mmol) 용액에 TFA(20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(10mL)로 세척하고 농축하여 (R)-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 수득하였다(1.1g, 수득률 80%).
5단계
10ml DCM 내의 (R)-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(100mg, 0.23mmol, 1.0당량), 2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔산(38mg, 0.27mmol, 1.2당량) 및 DIEA(88mg, 0.68mmol, 3.0당량)의 혼합물에 HATU(130mg, 0.34mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Pre-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(25mg, 수득률 40%). LCMS: m/z+ (562.2) (M+H)+ 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ0.784~1.186 (m, 7H), 1.765~2.254 (m, 5H), 2.861~4.937 (m, 4H), 6.218 (m, 0.4H), 6.857~7.600 (m, 6H), 8.255 (s, 1H) and 9.888 (m, 1H).
실시예 33
2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸) 피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴 2, 2, 2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00467
EtOH(20mL) 내의 3-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3, 4-d] 피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(202.8mg, 0.40mmol, 1.0당량), 2-에톡시-2-메틸프로판알(232mg, 2.00mmol, 5.0당량), 피페리딘(68mg, 0.80mmol, 2.0당량) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물을 백색의 고체로 30mg(10.43%) 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 606 (M-TFA+1)
H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.51 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.90 (d, J=10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (brs, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.49-3.43 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.19-1.82 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.27-1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H).
실시예 34
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성.
Figure pct00468
에탄올(36mL) 내의 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(2173.mg, 4.61mmol) 용액에 시클로프로판카발데히드(0.53mL, 6.91mmol) 및 피페리딘 (0.23mL, 2.3mmol)을 첨가하였다. 반응을 75분 동안 90℃까지 가열한 다음, 냉각시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200mL)에 용해시키고, 물로 세척한 다음, 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 Isolera(100g 컬럼, 1%~7% MeOH/DCM)으로 정제하여, 표제 화합물을 1.32g(수득률 55%) 수득하였다. LCMS m/z 524 (M+H)+.
실시예 35
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure pct00469
1단계
THF(25mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(300mg, 1.0mmole), 트리페닐포스핀(1.04g, 3.96mmole) 및 tert-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(238mg, 1.5mmole) 용액에 DIAD(0.4mL, 2 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 교반한 다음, 물(30mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 그에 따른 tert-부틸 (2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카바메이트를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2단계
tert-부틸(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)카바메이트를 TFA(5mL)에 용해시켰다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 NaOH로 pH = 11~12까지 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 320mg을 모았다.
3단계
DMF(10mL) 내의 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(287mg, 0.829mmole), 2-시아노아세트산(85mg, 1.0mmole) 및 TEA(0.14ml, 1.0mmole) 용액에 HATU(347mg, 0.912mmole)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO3 및 함수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 그에 따른 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)를 수행하여, N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노아세트아미드 90mg(1단계로부터 22%의 수득률)을 수득하였다.
4단계
MeOH(5mL) 내의 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노아세트아미드(90mg, 0.22mole), 시클로프로필카르복시알데히드(18mg, 0.26mmole) 및 피페리딘(22mg, 0.26mmole) 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 그런 다음, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)를 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체로 39mg(38% 수득률) 수득하였다. LCMS m/z 466 (M+H)+.
실시예 36
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드의 합성
Figure pct00470
표제 화합물을 tert-부틸 (2-하이드록시에틸)(메틸)카바메이트를 1단계에서 이용한다는 점을 제외하고는 실시예 35에 기술된 바와 같이 제조하였다. LCMS m/z 480 (M+H)+.
실시예 37
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00471
1단계
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 내의 3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-((R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(50mg, 0.12mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(14mg, 0.18mmol, 1.50당량), HATU(52mg，0.18mmol，1.5당량) 및 TEA(42mg, 0.40mmol, 5.00당량) 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그것을 물(50mL)로 급냉시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 합하여, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, PE: EtOAc = 2:1에서 1:1)를 행하여, 3-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴 48mg(83%)을 황색 고체로 수득하였다.
2단계
에탄올(15 mL) 내의 3-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(240mg, 0.47mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(98.7mg, 1.41mmol, 3.00당량) 및 피페리딘(42mg, 0.47mmol, 1.00당량)의 용액을 65℃에서 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05% TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물을 백색 고체로 100mg(36%) 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 560(M+1) H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 8.36 (s, 1H), 7.68-7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.14-7.11 (t, 1H), 7.03-7.00 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.92-4.87(m, 1H) 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 4H),1.24-1.23(m, 2H), 0.93-0.77(m, 2H).
위에 기술된 바와 같이 진행하되, 3-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴로, 그리고 시클로프로판카발데히드를 2-메틸-2-모르폴리노-프로판알로 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴을 제조하였다.
실시예 38
(S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00472
1단계
1,4-디옥산(40mL) 내의 (S)-tert-부틸 2-((4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.7g, 6.00mmol, 1.00당량), 4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐보론산(1.6g, 6.00mmol, 1.00당량), 탄산칼륨(3.3g, 24.00mmol, 4.00당량)의 현탁액 및 물(10mL)에 질소 대기 하에서 Pd(PPh3)4(488mg, 0.60mmol, 0.10당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5에서 2:1)와 함께 실리카겔 컬럼에 적용시켰다. 그 결과, (2S)-tert-부틸 2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트가 적색 고체로 1.97g(61%) 얻어졌다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 541 (M+1)
2단계
DCM(30mL) 내의 (2S)-tert-부틸 2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3, 4-d] 피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.97g, 3.65mmol, 1.00당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(7.5mL)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 이 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과, 3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-((S)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-4-아민 트리플루오로아세트산 염이 적색 오일로 2.4g(미정제) 얻어졌다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 441 (M+1)
3단계
DCM(40mL) 내 3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1-((S)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3, 4-d] 피리미딘-4-아민(2.4g 미정제, 3.65mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(0.47g, 5.48mmol, 1.50당량), HATU(2.08g, 5.48mmol, 1.50당량), TEA(2.54ml, 18.25mmol, 5.00당량) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 대상으로 플래시 크로마토그래피(SiO2, PE: EtOAc = 2:1에서 1:1)를 행하여 3-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일) 메틸) 피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴을 황색 고체로 1.28g(69 %)를 수득하였다.
4단계
EtOH(20mL) 내의 3-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2, 3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3, 4-d] 피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(304.2mg, 0.60mmol, 1.00당량), 시클로프로판카발데히드(210mg, 3mmol, 5당량), 피페리딘(102mg, 1.20mmol, 2당량) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그런 다음, 농축시키고 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물이 백색 고체로 90mg(22.3 %) 얻어졌다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 560 (M-TFA+1)H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 11.94 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.91 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.01 (brs, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.61-3.45 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 5H), 1.30-1.28 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H).
실시예 39
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로 [3, 4-d] 피리미딘-1-일)-2, 2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드의 합성
Figure pct00473
1단계
2, 2-디메틸프로판-1,3-디올(20.8g, 199.72mmol, 1.00당량) 및 HBr(1mL) 용액을 오일 배스 내에서 110℃로 1시간 교반한 다음, AcOH(100mL) 내 HBr(17.82g, 220mmol, 1.10당량)을 점적 로딩하였고, 그에 따른 혼합물을 110℃로 11시간 더 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이러한 잔여물에, 에틸렌글리콜 디메틸에테르(270mL), 물(90mL) 및 LiOH(9.6g, 2.00당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 25℃로 3시간 교반하였고, 이를 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염화수소(1N)로 세척하고, 함수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜, 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올을 무색 오일로 15g(45%) 수득하였다.
2단계
THF(100mL) 내 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(3.1g, 21.07mmol, 1.00당량), 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올(3.4g, 23.2mmol, 1.10당량), 트리페닐포스판(10.9g, 41.56mmol, 2.00당량)으로 이루어진 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(8.3g, 41.09mmol, 2.00당량)를 질소 대기 하 0℃에서 점적 로딩하였다. 그에 따른 용액을 25℃에서 12시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/50)으로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 2-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)-2, 3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온을 무색 오일로 3.2g(51%) 수득하였다.
3단계
NMP(50mL) 내의 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(400mg, 1.3mmol, 1.00당량), 2-(3-브로모-2,2-디메틸프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(570mg, 1.95mmol, 1.50당량) 및 탄산세슘(847mg, 2.60mmol, 2.00당량)로 이루어진 현탁액을 질소 대기 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 그것을 물(150mL)로 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트(5x30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 2-(2-[[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]-2-메틸프로필)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온이 황색 오일로 280mg(41%) 얻어졌다.
4단계
에탄올(30mL) 내의 2-(3-[[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-2,2-디메틸프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(200mg, 0.39mmol, 1.00당량) 및 하이드라진(130mg, 3.25mmol, 8.00당량)의 용액을 오일 배스 내에서 70℃로 3시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 물(50mL)을 잔여물에 첨가하였다. 그에 따른 용액을 디클로로메탄(3x50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(30/1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 황색 오일로 0.06g(40%) 수득하였다.
5단계
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 내 1-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(110mg, 0.28mmol, 1.00당량), 2-시아노아세트산(36mg, 0.42mmol, 1.50당량), HATU(0.108g, 1.00당량) 및 트리에틸아민(57mg, 0.56mmol, 2.00당량) 용액을 25℃에서 5시간 교반하였다. 그것을 물(100mL)로 급냉시켰다. 그에 따른 용액을 에틸 아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 함수로 세척하고, 건조시켜, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(50/1)로 용리시키는 실리카겔 컬럼 상에 적용시켰다. 그 결과, N-[3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일]-2,2-디메틸프로필]-2-시아노아세트아미드를 황색 오일로 100mg(78%) 수득하였다.
6단계
에탄올(15mL) 내의 N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노아세트아미드(0.12g, 0.26mmol, 1.0당량), 시클로프로판카발데히드(56mg, 0.78mmol, 3.0당량) 및 피페리딘 1방울로 이루어진 용액을 밤새 환류시켰다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 석유: 에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카겔 상에 적용시켰다. 그 결과, 표제 화합물 50mg(38%)을 백색의 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 508 (M+1) H-NMR (300MHz, DMSO- d6, ppm): 8.59 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69-7.66 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.46-7.41 (t, J=6.6, 7.5 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H), 7.05-7.02 (d, 10.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.04-3.02(d, J=6.3Hz, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.0-0.92 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
실시예 40
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00474
1단계
1N NaOH(100mL) 및 THF(30mL) 내의 2-아미노-2-메틸프로판산(10.3g, 0.1mol, 1.0당량)의 용액에 (Boc)2O(26g, 0.12mol, 1.2당량)를 실온에서 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(100mLx2)로 추출하였다. 수상을 pH=3~4로 조정하고, 에틸 아세테이트(200mLx2)로 추출하였다. 유기상을 합하여, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 원하는 생성물 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산 9g(44%)을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DMF(100mL) 내 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸프로판산(8.12g, 0.04mol, 1당량)에 NaH(4.8g, 0.12mol, 3.0당량)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분간 교반한 다음, 에틸요오드(18.7g, 0.12mol, 3.0당량)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, H2O로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여, 함수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(PE/EA=5/1)으로 정제하여, 원하는 생성물 에틸 2-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트 6g(57%)을 무색의 오일로 수득하였다.
3단계
THF(50mL) 내의 LiAlH4(760mg, 20mmol, 1.0당량)의 현탁액에 N2 하의 0℃에서 에틸2-(tert-부톡시카르보닐(에틸)아미노)-2-메틸프로파노에이트(5.18g, 20mmol, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 교반하였다. 그것을 0℃에서 얼음/물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(50mLx3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸 아세테이트=4/1)으로 정제하여, tert-부틸에틸(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트 2g(45%)을 무색의 오일로 수득하였다.
4단계
DCM(150mL) 내의 tert-부틸에틸(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트(2.18g, 10mmol, 1.0당량)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(Dess-martin periodinane)(4.24g, 10mmol, 1.0당량)을 0℃로 소량씩 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 수성 탄산수소 나트륨 및 티오황산 나트륨의 포화용액들을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 유기상을 분리하여, 포화 탄산수소 나트륨, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, tert-부틸메틸(2-에틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 1.5g(71%)을 무색 오일로 수득하였다.
5단계
디옥산(30mL) 내의 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(236mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸에틸(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.15g, 10 mmol, 20당량)의 용액에 0.5mL 피페리딘, 1방울의 AcOH 및 2g의 4A 분자체를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃에서 2시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 200mL의 에틸 아세테이트로 희석하여, 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/MeOH 10/1)으로 정제하여, tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(에틸)카바메이트 60mg(19%)을 백색 고체로 수득하였다.
6단계
DCM(8mL) 내의 tert-부틸 5-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐) -1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(에틸)카바메이트(60mg, 0.089mmol)에 2 mL의 CF3COOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 농축시키고 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 12mg(16%)을 백색 고체로, 그리고 비스 TFA 염을 얻었다. LC-MS: m/z 569 (M+ H+). H1-NMR (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (q, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.89-4.65 (m, 3H), 3.76-3.57 (m, 4H), 2.14-1.83 (m, 4H), 1.50-1.49 (d, 6H), 1.31 (t, q = 6.8 Hz, 3H).
실시예 41
2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00475
1단계
디옥산(30mL) 내 3-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(236mg, 0.5mmol, 1당량) 및 tert-부틸 에틸(2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(2.15g, 10mmol, 20당량)의 용액에 0.5mL의 피페리딘, AcOH 한 방울 및 2g의 4A 분자체를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 110℃로 2시간 교반하였다. 고체를 걸러내고, 여과액을 에틸 아세테이트 200mL로 희석하고, 함수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/MeOH 10/1)으로 정제하여, tert-부틸5-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(에틸)카바메이트 60mg(19%)를 백색 고체로 수득하였다.
2단계
DCM(10mL) 내의 tert-부틸5-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-시아노-2-메틸-5-옥소펜트-3-엔-2-일(에틸)카바메이트(60mg, 0.089mmol) 용액에 CF3COOH 2.5mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 휘발성 상을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 이내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 12mg(16%)을 백색 고체로, 그리고 비스 TFA 염을 수득하였다. LC-MS: m/z 569 (M+ H+). H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): 8.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, 8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
실시예 42
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00476
1단계
250mL의 밀봉 튜브에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(19.4g, 0.1mol, 1.0당량), 시클로프로판아민(11.4g, 0.2mol, 2.0당량), K2CO3(27.6g, 0.2mol, 2.0당량), KI(1.66g, 0.01mol, 0.1당량) 및 200mL의 MeCN을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 고체를 걸러냈다. 여과액을 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1로 용리시키는 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 에틸 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로파노에이트 8.0g(46%)을 수득하였다.
2단계
THF(50mL) 내의 LiAlH4(760mg, 20mmol, 1.0당량) 용액에 N2 하, 0℃에서 THF(10mL) 내의 에틸 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로파노에이트(3.42g, 20mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 그에 따른 현탁액을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응을 0℃에서 Na2SO4 .10H2O(3.0g)으로 급냉시켰다. 고체를 걸러내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 결과, 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판-1-올 1.3g(50%)이 백색 고체로 수득되었다.
3단계
DCM(300mL) 내의 염화옥살릴(11.43g, 90mmol, 1.5당량) 용액에 N2 대기 하의 -78℃에서 DMSO(11.7g, 150mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 0.5시간 교반한 다음, DCM(20mL) 내 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판-1-올(7.74g, 60mmol, 1.0당량) 용액을 -78℃에서 점적 첨가한 다음 추가 1시간 동안 교반하였다. 그 후 TEA(36.4g, 0.36mol, 6.0당량)을 추가하였고, 실온에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 반응물을 DCM(200mL)로 희석하고, 수성 NaHCO3 및 함수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 미정제 산물을 수득하였으며, 이를 감압 하에서 증류로 정제하였다. 그 결과, 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판알 1.0g(13%)이 무색 오일로 수득되었다.
4단계
MeCN(10mL) 내 3-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴(118mg, 0.25mmol, 1.0당량), 2-(시클로프로필아미노)-2-메틸프로판알(0.16g, 1.25mmol, 5.0당량) 및 피페리딘 1방울로 이루어진 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.05%TFA를 함유하는 물과 CH3CN(20분 이내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 40mg(27%)을 백색의 고체로, 그리고 비스 TFA 염을 수득하였다. LC-MS: m/z 581 (M+ H+). H1-NMR (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8.33 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.89-4.64 (m, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 4H), 1.57-1.55(d, 6H), 1.20 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
실시예 43
2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(2-메톡시에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00477
CH3CN(15mL) 내 4-아미노-2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴(210mg, 0.39mmol, 1.0당량), KI(130mg, 0.78mmol, 2.0당량) 및 탄산칼륨(166mg, 1.17mmol, 3.0당량)으로 이루어진 현탁액에 1-브로모-2-메톡시에탄(160mg, 1.17mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 다음, 물(20mL)을 잔여물에 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL*3)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하였다. 조건: (1#-Pre-HPLC-001(시마즈)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; 이동상, 0.5%NH4OH를 함유하는 물과 CH3CN(20분 내에 CH3CN 40%에서 100%까지); 검출기, 254 nm. 그 결과, 표제 화합물 8.7mg(3.7%)을 황백색 고체로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 599 (M+1) H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 8.38 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.4, 7.2Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6, 8.0Hz, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0Hz, 2H), 6.95 (dd, J=8.4, 2.0Hz, 1H), 6.87 (dd, J=11.2, 2.4Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.42 (brs, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.20-2.89 (m, 3H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
실시예 44
2-{2-[4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르보닐}-3-시클로프로필-아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00478
1단계
디옥산/H2O(40/10ml) 내의 2-(4-아미노-5-요오드-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(500.00mg, 1.13mmol, 1.0당량), 3-플루오로-4-페녹시페닐보론산(240.00mg, 1.13mmol, 1.0당량), Pd(PPh3)4(100.00mg) 및 Na2CO3(300.00mg, 2.83mmol, 2.5당량)으로 이루어진 혼합물을 90℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, Pre-TLC로 정제하여, 2-[4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르 400mg(70%)을 수득하였다.
2단계
DCM 10mL 내 2-[4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸]-피롤리딘-1-카르복시산 tert-부틸에스테르(400mg, 0.79mmol)의 용액에 TFA(10ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시켜, 5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-7-피롤리딘-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(320mg)을 수득하였으며, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
3단계
DCM 10ml 내 5-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-7-피롤리딘-2-일메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민(100mg, 0.25mmol, 1.0당량), 2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(42mg, 0.3mmol, 1.2당량) 및 DIEA(97mg, 0.75mmol, 3.0당량)의 혼합물에 HATU(145mg, 0.38mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하, 실온에서 4시간 교반하였다. LCMS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시키고, Pre-TLC로 정제하여, 표제 화합물 71mg(54%)이 얻어졌다. LCMS: m/z 523.2 (M+H)+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.866~0.920 (m, 2H), 1.177~1.194 (m, 2H), 1.569 (m, 1H), 1.721 (m, 2H), 1.883 (m, 2H), 3.200 (m, 2H), 3.511 (m, 1H), 4.360~4.475 (m, 2H), 6.125(m, 2H), 6.642~6.664 (m, 1H), 6.898~6.920 (m, 1H), 6.977~7.010 (m, 1H), 7.150~7.232 (m, 4H), 7.371~7.471 (m, 3H) 및 8.131 (m, 1H).
실시예 45
(R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴의 합성
Figure pct00479
1단계
DCM(8mL) 내 tert-부틸(1-(하이드록시메틸)시클로프로필)카바메이트(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(6), 2188)(135mg, 0.72mmoles)의 용액에 데스마틴 퍼아이오디난(277mg, 0.65mmole)을 첨가하였다. 1시간 교반 후, 반응물을 셀라이트로 여과시키고, 황색 오일로 농축하였으며, 이는 Isolera(7%~70% 에틸 아세테이트/헥산)로 더 정제되어, tert-부틸(1-포르밀시클로프로필)-카바메이트 84mg(87%)을 백색 고체로 제공하였다.
2단계
메탄올(4mL) 및 DCM(4mL)에 용해시킨 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(100mg, 0.2100mmol)의 용액에 피페리딘(0.1mL, 0.8500mmol) 및 tert-부틸 N-(1-포르밀시클로프로필)카바메이트(58.9mg, 0.3200mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하도록 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 물(50mL)로 세척한 다음, 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 잔여물을 Isolera(1%~8% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]시클로프로필]카바메이트 39mg(13% 수득률)를 제공하였다.
3단계
DCM(3mL) 내 tert-부틸 N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]시클로프로필]카바메이트(27mg, 0.04mmol)의 용액에 TFA(1mL)을 첨가하였다. 용액을 5시간 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 prep-TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 2.68mg(12%)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 539 (M+1).
실시예 46
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-모르폴리노-펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00480
밀봉 튜브에 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(900mg, 1.91mmol), 에탄올(12mL), 피페리딘(0.23mL, 2.29mmol) 및 2-메틸-2-모르폴리노-프로판알(0.49mL, 2.86mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 105℃까지 24시간 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고, 농축한 다음, 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 5% 시트르산(100ml)로 세척한 다음, 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 미정제 물질을 Isolera(컬럼 크기 100g. 용매 시스템 4%~8% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 245mg(21% 수득률)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 611 (M+1).
위에 기술한 바와 같이 진행하되, 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴을 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판나이트릴로 치환하여, (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴을 제조하였다.
실시예 47
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-모르폴리노-펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00481

밀봉 튜브에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(762.6mg, 1.62mmol), 2-메틸-2-모르폴리노-프로판알(508.54mg, 3.23mmol), 피페리딘(0.08mL, 0.81 mmol) 및 에탄올(6mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 100℃에서 가열하였다. 22시간 후, 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 잔여물을 Isolera(컬럼 크기 100g, 3%~7% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 550mg(56% 수득률)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 611 (M+1).
실시예 48
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-(1-피페리딜)펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00482

에탄올(8mL) 내 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(150mg, 0.32mmol), 피페리딘(0.03mL, 0.32 mmol) 및 2-메틸-2-(1-피페리딜)프로판알 (74.08mg, 0.48mmol)으로 이루어진 용액을 밀봉 튜브 내에서 90℃로 16시간 가열하였다. 용액을 냉각시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 시트르산 및 함수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 Isolera(0% 내지 6% MeOH/에틸 아세테이트에서 컬럼 10그램)에 의해 정제하여, 표제 화합물 15mg(8%)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 609 (M+1).
실시예 49
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-(1-피페리딜)펜트-2-엔나이트릴의 합성
Figure pct00483
마이크로웨이브 바이알에 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(139.3mg, 0.30 mmol), 피페리딘(0.04mL, 0.35mmol), 2-메틸-2-(1-피페리딜)프로판알(68.8mg, 0.4400mmol) 및 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 바이알을 160℃의 마이크로웨이브 조건 하에서 3시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 2M HCl로 세척하였다. 수성층을 포화 NaHCO3로 pH 약 7.5까지 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시키고, 미정제 물질을 Isolera(1%~10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물 32mg(18%)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 609 (M+1).
실시예 50
N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]-2-시아노-4-에톡시-4-메틸-펜트-2-엔아미드의 합성
Figure pct00484
1단계
얼음 배스로 냉각시킨 THF(80mL) 내의 tert-부틸 N-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]카바메이트(1.9g, 10.8mmol), 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.0g, 7.7mmol) 및 PPh3(6.1g, 23.2mmol)의 용액에 DIAD(3.0mL, 15.5mmol; THF 28ml에 용해시킴)를 1시간에 걸쳐 점적 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 실온에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물과 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 그에 따른 물질을 디옥산(1000mL) 내의 20% 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 1시간 초음파 처리했다. 여과에 의해 고체를 모아, tert-부틸 N-[(1R)-2-(4-아미노-3-요오드-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-메틸-에틸]카바메이트 2.1g(66%)을 백색 고체로 수득하였다.
2단계
마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 N-[(1R)-2-(4-아미노-3-요오드-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-1-메틸-에틸]카바메이트(1.7g, 4.1mmol), (2-플루오로-4-페녹시-페닐)보론산(1.4g, 6.1mmol), K2CO3(1.27g, 9.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(213mg, 0.18mmol) 및 1,4-디옥산(12mL) 및 물(3mL)을 첨가하였다. 혼합물의 뚜껑을 덮고, 140℃, 10분 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(50mL)과 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 미정제 tert-부틸 N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]카바메이트 2.56g을 수득하였다. 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
3단계
DCM(20mL) 내의 tert-부틸 N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]카바메이트(2.56g, 5.35mmol) 의 용액에 디옥산(15ml) 내 4N HCl을 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 반응물을 DCM(100mL)로 희석하고, 물(200mL)로 추출하였다. 수성층을 DCM(50mL)로 다시 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL)와 함께, 2L 비커에 넣고, NaOH(비즈)를 첨가하여 pH를 약 11로 조정하면서 교반하였다. 더 많은 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가한 다음, 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층을 함수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 1-[(2R)-2-아미노프로필]-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.8g(90%)을 고체로 수득하였다.
4단계
DMF(25mL) 내의 1-[(2R)-2-아미노프로필]-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1826mg, 4.83mmol), 2-시아노아세트산(821mg, 9.7mmol) 및 TEA(2.0mL, 14.5mmol)로 이루어진 용액에 HATU(2.75g, 7.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 오일까지 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 5% 시트르산(50mL) 및 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 물질을 Isolera(컬럼 10g, 2% ~ 6% MeOH/DCM)로 정제하여, N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]-2-시아노아세트아미드 2.1g(98%)을 수득하였다.
5단계
밀봉 튜브에 N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]-2-시아노아세트아미드(105mg, 0.24mmol), 피페리딘(0.01mL, 0.12mmol), 2-에톡시-2-메틸-프로판알(0.07mL, 0.47mmol) 및 에탄올(4mL)을 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 덮고, 85℃까지 60시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켰다. 그에 따른 미정제 오일을 DCM(30mL)에 용해시키고, 물(30mL)과 함수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 그에 따른 물질을 Isolera(컬럼 10g, 3%~7% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 10mg(8%)을 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 544 (M+1).
실시예 51
4-아미노-N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]-2-시아노-4-메틸-펜트-2-엔아미드 HCl의 합성
Figure pct00485
1단계
밀봉 튜브에 N-[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]-2-시아노아세트아미드(160mg, 0.36mmol), tert-부틸 N-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)카바메이트(0.13mL, 0.54mmol), 피페리딘(0.02mL, 0.18mmol) 및 에탄올(4mL)을 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 덮고, 110℃로 2시간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(30mL)에 용해시키고, 물(30mL)과 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 미정제 물질을 isolera(컬럼 25g, 2%~7% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 N-[4-[[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]아미노]-3-시아노-1,1-디메틸-4-옥소-부트-2-에닐]카바메이트 77mg(35%)을 고체로 수득하였다. MS (pos. ion) m/z: 615 (M+1).
2단계
메탄올(1mL) 내 tert-부틸 N-[4-[[(1R)-2-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-메틸-에틸]아미노]-3-시아노-1,1-디메틸-4-옥소-부트-2-에닐]카바메이트(71mg, 0.12mmol)의 용액에 디옥산(2mL) 내 4N HCl을 첨가하였다. 용액을 4일 동안 교반한 다음, 교반 중인 에틸 에티르(70mL)에 점적 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하여, 에틸 에테르(10mL)로 헹구어 표제 화합물 57mg(95%)을 HCl 염으로 수득하였다.
실시예 52
2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔나이트릴 HCl의 합성
Figure pct00486
1단계
밀봉 튜브에 3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(507mg, 1.07mmol), tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(0.2mL, 1.1mmol), 피페리딘(0.05mL, 0.54mmol) 및 에탄올(3mL)을 첨가하였다. 튜브의 뚜껑을 덮고, 100℃로 16시간 가열하였다. 반응이 완료되지 않아, tert-부틸 (2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(732mg, 3당량) 추가량을 첨가하고, 가열을 110℃에서 4시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, DCM(50mL)에 용해시키고, 물(50mL)과 함수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축시켰다. 그에 따른 물질을 Isolera(컬럼 250g; 2% ~ 3% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 403mg(57%)을 고체로 수득하였다.
2단계
1,4-디옥산(2mL) 내의 tert-부틸 (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-2-시아노-3-옥소-프로프-1-에닐]피롤리딘-1-카르복실레이트(84mg, 0.13mmol) 용액에 디옥산(0.16mL) 내 4N HCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 교반한 다음, 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(약 1mL)에 용해시키고, 교반하면서 에틸 에테르(20mL)에 점적 첨가하였다. 그에 따른 고체를 여과에 의해 모으자, 표제 화합물 42mg(59%)이 HCl 염으로 수득되었다. MS (pos. ion) m/z: 553 (M+1).
실시예 53
N-((S)-1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드의 합성
Figure pct00487
1단계
불활성의 질소 대기로 퍼지시키고 유지시킨 500mL의 3구 둥근 바닥 플라스크 안에 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(7.83g, 30.00mmol, 1.00당량), TPP(11.8g, 44.99mmol, 1.50당량), 테트라하이드로퓨란(200mL), tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(6.3g, 35.95mmol, 1.00당량)의 혼합물을 첨가하였다. DIAD(9.1g, 45.00mmol, 1.50당량)를 0℃에서 점적 첨가하였다. 감압 하에서 용매 대부분을 제거하고, 고체를 여과에 의해 모아, 석유 에테르로 세척하였다. 그 결과, tert-부틸-N-[(2S)-1-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]카바메이트 5.6g(45%)이 황색 분말 고체로 수득되었다.
2단계
디옥산/H2O(4/1)(50mL) 내 tert-부틸 N-[(2S)-1-[4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]카바메이트(3.5g, 8.37mmol, 1.00당량), Pd(dppf)Cl2(310mg, 0.42mmol, 0.05당량), 탄산칼륨(3.5g, 25.32mmol, 3.00당량), (2-플루오로-4-페녹시페닐)보론산(2.05g, 8.84mmol, 1.10당량)의 혼합물을 100℃에서 4시간 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 그 결과, tert-부틸 N-[(2S)-1-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]카바메이트 3.7g(92%)이 황색 고체로 얻어졌다.
3단계
디클로로메탄(40mL) 내 tert-부틸 N-[(2S)-1-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]카바메이트(3.7g, 7.73mmol, 1.00당량) 및 트리플루오로아세트산(10mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 그 결과, 1-[(2S)-2-아미노프로필]-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민; 트리플루오로아세트산 4.5g(미정제)이 갈색 고체로 수득되었다.
4단계
DMF(40mL) 내의 N-[(2R)-1-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(4.5g, 9.49mmol, 1.00당량), 트리에틸아민(4.6g, 45.4mmol, 6.00당량), 2-시아노아세트산(980mg, 11.52mmol, 1.50당량) 의 혼합물에 HATU(4.4g, 11.57mmol, 1.50당량)을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 50mL로 희석하였다. 고체를 걸러내고, 석유 에테르로 세척하였다. 그 결과, N-[(2S)-1-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]-2-시아노아세트아미드 2.5g(59%, 2단계)가 황색 고체로 수득되었다.
5단계
메탄올(15mL) 내의 N-[(2S)-1-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-2-일]-2-시아노아세트아미드(250mg, 0.56mmol, 1.00당량), 2-메틸프로판알(81mg, 1.12mmol, 2.00당량) 및 피페리딘(47mg, 0.55mmol, 1.00당량)으로 이루어진 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)와 함께 실리카겔 컬럼 상에 적용하였다. 정제된 생성물을 TFA (0.05%)/H2O와 CH3CN으로 용리시키는 Prep-HPLC로 재정제하였다. 유기상을 감압 하에서 제거하였다. 수상을 탄산칼륨으로 10으로 조정하였으며, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 함수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜, 농축하였다. 그 결과, 표제 화합물 46.4mg(17%)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS m/z: 500 (M+1). H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 8.49 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.2, 2.4Hz, 1H), 5.51 (brs, 2H), 4.74-4.55 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8, 3H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 6H).
실시예 54
2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴
Figure pct00488
에탄올(3mL) 내의 3-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-일]-3-옥소-프로판나이트릴(74mg, 0.16mmol)의 슬러리에 3-메틸옥세탄-3-카발데히드(78.54mg, 0.78mmol)을 첨가한 다음, 피페리딘(0.02mL, 0.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 함수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 제거하여 오일을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(순수 염화메틸렌으로부터 95-5 염화메틸렌:MeOH까지의 경사)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시킨 다음, 아세토나이트릴/물 안으로 흡수시키고, 냉동 및 동결시켜, 2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴을 14mg의 무색의 고체로 수득하였다.
생물학적 실시예
타이로신 키나아제 TR-FRET 분석
화합물에 의한 타이로신 키나아제 효소 활성 저해를 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(time-resolved fluorescence resonance energy transfer: TR-FRET)을 이용하여 측정하였다(인비트로젠(Invitrogen) 팜플렛: Optimization of a LanthaScreen Kinase assay for BTK). 여기서는 유로퓸이 결합된 포스포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다. 화합물은 먼저 100% DMSO로 제조하였고, 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 다음으로, 최종 분석 농도 4배의 저해제 2.5?를 384웰 분석 플레이트(코닝(Corning) 카탈로그 # 3676)로 이전시켰다. 다음으로, 최종 농도 2배의 적당한 키나아제 효소와 알렉사플루오르 647이 결합된 펩티드 기질(인비트로젠 카탈로그 # 5693)의 용액을 50mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2 및 1mM EGTA의 키나아제 완충용액에 미리 제조하였다. 이러한 용액의 경우, 적당한 키나아제 및 펩티드의 최종 농도는 각각 전형적으로 1nM 및 100nM이다. 과정의 제2 단계로, 키나아제와 펩티드의 이러한 2배 혼합물 5?를 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 효소 반응을 개시하기 위하여, 키나아제 완충액 내의 4배 초과 ATP 용액 2.5?을 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 최종 ATP 농도는 전형적으로 ATP에 대한 Km으로 정해진다. 반응을 60분 동안 진행시킨다. 키나아제 반응 도중, EDTA 및 유로퓸을 함유하는 포스포타이로신 항체(인비트로젠 카탈로그 # 5692)로 이루어지는 정지액을 TR-FRET 희석 완충용액(인비트로젠 카탈로그 # 3574)으로 제조하였다. 정지액은 20mM 농도의 EDTA와 4nM 농도의 항체를 함유한다. 60분 반응 후, 정지액 10?를 모든 웰에 첨가하였다. 각 웰을 혼합하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. 플레이트를 LanthaScreen 설정 하에서 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 엔비젼(Envision) TR-FRET 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 여기 파장은 337nm이고, 방출 파장은 620nm와 665nm이다. 데이터를 665nm에서의 방출/620nm에서의 방출 비율로 획득하여, 화합물의 효능을 확인하기 위하여 화합물 농도의 함수로 나타냈다. 여기서, 유로퓸이 결합된 포스포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다.
실시예 2
BTK 방사능 효소 분석
[33P]ATP로부터 바이오틴 태그가 부착된 기질 펩티드 안으로의 33PO4 도입을 기초로 하여, 생성물 형성으로 BTK 활성을 측정하였다(Dinh M., et . al ., Activation mechanism and steady state kinetics of Bruton's tyrosine kinase. J. Biol Chem . 282:8768-76. 2007 참조). 스트렙트아비딘이 코팅된 비즈를 이용하여, 반응하지 않은 [33P]ATP로부터 펩티드를 분리한다. 96웰 V형 플레이트(그라이너(Greiner), 미국 노스캐롤라이나 주 먼로)의 각 웰은 분석 완충액(8mM 이미다졸, pH 7.2, 8mM 글리세롤 2-인산, 200uM EGTA, 20mM MgCl2, 1mM MnCl2, 0.1mg/ml 소 혈청 알부민 및 2mM 디티오트레이톨)을 함유하고 있으며, 이는 최종 농도가 1uCi의 [33P]ATP, 100uM ATP 및 펩티드 기질(바이오틴-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)이 되도록 분석 완충액에 용해된 기질 혼합물과 함께 합쳐져 40ul였다. 반응 개시는 BTK를 10nM의 최종 농도까지 첨가하여 이루어진다. 반응물을 30℃에서 15분 항온처리하였다. 시료 25ul를 인산 완충 식염수 플러스 50mM EDTA 내에 용해시킨 10% 스트렙트아비딘-세파로오스 비즈(GE 헬스케어)를 함유하는 96웰의 1.2um 친수성 폴리비닐리덴 디플루오라이드 필터 플레이트(밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠 주 빌러리카)로 옮김으로써 반응이 중지된다. 필터 플레이트를 2M NaCl로 세척한 다음, 1% 인산을 함유하는 2M NaCl로 세척하고, 그 후, H2O로 세척하였다. 플레이트를 건조시키고, 마이크로신트(microscint)-20(PerkinElmer Life Sciences, 미국 매사추세츠 주 보스턴)를 첨가하였다. [33P] 인 생성물을 톱-카운트 신틸레이션 계수기로 검출하였다. 각 데이터 지점에 대해 효소 활성을 계산하였다. 측정된 계수로부터 배경 계수를 빼서, 각 웰의 계수에 대한 정정된 수를 결정하였다. 그런 다음, 이 값을, (동일한 부피의, 필터 플레이트 상의 미세척된 시료를 스팟팅하고 카운팅하여 결정한) 용액 내에 본래 존재했던 계수의 총 수로 나누고, 용액 내 ATP의 농도를 곱하여, 형성된 인산화 생성물의 농도를 제공하였다. BTK에 대한 선택성은 상업적으로 이용 가능한 키나아제 교차 스크리닝 서비스(DiscoveRx, 미국 캘리포니아 주, 샌디에고, CA)를 이용하여 결정될 것이다.
실시예 3
BTK TR-FRET 분석
화합물에 의한 BTK 효소 활성 저해를 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(TR-FRET)을 이용하여 측정하였다(인비트로젠 팜플렛: Optimization of a LanthaScreen Kinase assay for BTK). 여기서는 유로퓸이 결합된 포스포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다. 화합물은 먼저 100% DMSO로 제조하였고, 3배 희석을 통해 단계적으로 10회 희석하였다. 다음으로, 최종 분석 농도 4배의 저해제 2.5μl를 384웰 분석 플레이트(코닝 카탈로그 # 3676)로 이전시켰다. 다음으로, 최종 농도 2배의 BTK 효소(인비트로젠 카탈로그 # PV3363)와 알렉사플루오르 647이 결합된 펩티드 기질(인비트로젠 카탈로그 # 5693)의 용액을 50mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2 및 1mM EGTA의 키나아제 완충용액에 미리 제조하였다. 이러한 용액의 경우, BTK 및 펩티드의 최종 농도는 각각 전형적으로 1nM 및 100nM이다. 과정의 제2 단계로, BTK와 펩티드의 이러한 2배 혼합물 5μL를 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 효소 반응을 개시하기 위하여, 키나아제 완충액 내의 4배 초과 ATP 용액 2.5μl을 384웰 분석 플레이트에 첨가하였다. 최종 ATP 농도는 전형적으로 100uM의 ATP에 대한 Km으로 정해진다. 반응을 60분 동안 진행시킨다. 키나아제 반응 도중, EDTA 및 유로퓸을 함유하는 포스포타이로신 항체(인비트로젠 카탈로그 # 5692)로 이루어지는 정지액을 TR-FRET 희석 완충용액(인비트로젠 카탈로그 # 3574)으로 제조하였다. 정지액은 20mM 농도의 EDTA와 4nM 농도의 항체를 함유한다. 60분 반응 후, 정지액 10μl를 모든 웰에 첨가하였다. 각 웰을 혼합하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. 플레이트를 LanthaScreen 설정 하에서 퍼킨 엘머 엔비젼 TR-FRET 플레이트 리더 상에서 판독하였다. 여기 파장은 337nm이고, 방출 파장은 620nm와 665nm이다. 데이터를 665nm에서의 방출/620nm에서의 방출 비율로 획득하여, 화합물의 효능을 확인하기 위하여 화합물 농도의 함수로 나타냈다. 여기서, 유로퓸이 결합된 포스포타이로신 항체가 인이 첨가된 펩티드와 결합할 때에만 신호가 관찰된다.
실시예 4
Ramos 세포에서의 리포터 분석법으로 측정한 세포 BTK 활성
BTK의 세포를 기초로 한 활성을 측정하기 위하여, 베타 락타마제를 기초로 한 셀렉트 스크린 리포터 분석법을 이용하였다(Invitrogen Selectscreen Screening Protocol and Assay Conditions document. Revised 08-Feb-2010). 적당한 세포 밀도로 분석 배지로 희석한 NFAT-bla RA1(인비트로젠) 세포 32μL를, BTK 대조군 화합물 또는 시험 화합물의 10배 단계별 희석액 4μL를 함유하는 폴리-D-리신 분석 플레이트에 첨가하였다. 가습 처리된 배양기 내에서 37℃/5% CO2에서 화합물 및 대조군과 미리 항온처리한 후, 저해제 적정을 30분 동안 하였다. 소정의 EC80 농도의 10X 대조군 활성제 염소 항-인간 IgM 4μL를 대조군 저해제 또는 화합물을 함유하는 웰에 첨가하였다. 플레이트를 가습 처리된 배양기 내에서 37℃/5% CO2에서 5시간 항온처리하였다. 1μM 기질 로딩 용액 8μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 2시간 항온처리하였다. 플레이트를 형광 플레이트 리더로 판독하여, 데이터를 분석하였다. 절단 및 미절단 기질의 방출로부터 반응 비율을 계산하였다. 각 화합물 농도에서 저해 퍼센트를 계산하기 위해, 화합물 희석액을 함유하는 웰의 반응 비율을 DMSO만을 함유하는 웰과 비교하였다. 용량 반응 곡선을 구성하고, IC50을 계산하였다.
실시예 5
Btk 효소 활성 분석
식 (IA), (I') 또는 (I)의 화합물의 Btk 키나아제 활성의 저해를 측정하기 위하여, 캘리퍼를 기초로 한 키나아제 분석법(Caliper Life Sciences, 미국 매사추세츠 주 홉킨튼)을 이용하였다. 시험 화합물의 단계별 희석액을 인간 재조합 Btk(2nM), ATP(40M) 및 인 수용체 펩티드 기질 FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2(1μM)과 실온에서 3시간 항온처리하였다. 그런 다음, 반응을 최종 농도 20mM의 EDTA로 종결시키고, 인산화된 반응 생성물을 캘리퍼 데스크탑 프로파일러(캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000)로 정량하였다. 각 화합물 희석액에 대하여 저해 퍼센트를 계산하여, 50% 저해를 나타낸 농도를 계산하였다. 이 값을 IC50으로 제시하였다. 본 발명의 화합물들의 대표적인 번호에 대한 IC50을 아래에 제공하였다.
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491

실시예 6
전혈 시료에서의 CD69 발현 봉쇄
B 세포 수용체의 활성화는 증가된 BTK 활성, 칼슘 이동 및 B 세포 활성화로 이어진다(Honigberg L.A., et . al ., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010 참조). BTK 저해제는 CD69 발현으로 측정된 바와 같이 B 세포 활성화를 차단하는 것으로 나타났다(Karp, R., et . al ., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting, Sept, 2010 참조). 본 발명자들은 전혈 내에서 BTK 활성의 척도로 B 세포 활성화 후의 CD69의 발현을 이용하였다. 전혈의 분취량을 시험 화합물의 단계적인 희석액과 30분 동안 미리 항온처리한 다음, 항 IgM(염소 Fab'2, 50ug/ml)로 활성화하였다. 제조사의 지시에 따라, 시료를 37℃에서 밤새 항온처리한 다음, 항-CD20으로 라벨을 붙인 PE와 항-cd69로 라벨을 붙인 APC(BD Pharmingen)로 30분 동안 착색하였다. 그런 다음, 전혈을 용해시키고, CD20 발현 시 게이팅 된 세포를 CD69 발현에 대하여 FACS로 정량화하였다. 저해 없음에 대한 DMSO 대조군을 기초로 하여, 저해 퍼센트를 계산하고, 시험 화합물 농도의 함수로 나타내었으며, 이로부터 IC50 값을 계산하였다.
실시예 7
마우스 콜라겐 유도 관절염의 저해
쥣과의 콜라겐 유도 관절염(mCIA) 저해는 류마티스 관절염에 대한 표준 동물 질병 모델이다. 이전의 연구 결과는 BTK 저해가 mCIA를 차단하는 데 효과가 있음을 증명한 바 있다(Honigberg L.A., et . al ., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010 참조). 0일에 시작하여, 완전 프로인트 항원보강제 내의 II형 콜라겐 유화액을 DBA/1 마우스에 주사하였다. 질병의 발달을 동기화하기 위해, 21일 후에 마우스에 추가 접종하였다. 가벼운 질병이 발달한 후, 연구에 동물을 등록하고 무작위화하였다. 약물 주입은 일반적으로, 시험 화합물 또는 대조군으로 덱사메타손(0.2 mg/kg)을 11일 동안 매일 경구로 하였다. 한 집단은 용제만을 투여하였다. 부기의 정도 및 관절염의 중증도를 기초로 하여 임상 점수를 매겼다(0~4점). 최대 점수 16이 되도록 네 발 모두에 대한 점수를 더하였다. 연구 종료 시 Elisa로 각 동물에 대한 항 콜라겐 항체 및 총 Ig를 측정하였다(Bolder BioPath, 미국 콜로라도 주 볼더).
실시예 8
투석 시의 키나아제 활성의 회복
가역성을 확립하는 표준 실험 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 단백질 투석은 그러한 한 가지 방법이다. 키나아제 저해제가 가역적인지를 확립하기 위한 광범위한 투석에 대해, 식 I의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나아제를 함유하는 용액을 대상으로 할 수 있다. 투석을 하는 동안, 시간의 경과에 따른 단백질 키나아제 활성의 부분적 또는 완전한 회복은 가역성에 관한 지표가 된다.
방법:
본원에 기술된 식 I의 화합물(1uM)을 20mM Hepes[pH 8.0], 10mM MgCl2, 2.5mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀(TCEP), 0.25mg/mL BSA 및 100uM ATP를 함유하는 완충액 내의 단백질 키나아제(50nM, 필요하다면 미리 활성화시킴) 용액에 첨가하였다. 실온에서 60분 후, 반응물을 투석 카세트(0.1~0.5mL 슬라이드-A-Lyzer, MWCO 10kDa, 피어스(Pierce))로 옮기고, 4℃에서 완충액(20mM Hepes[pH 8.0], 10mM MgCl2, 1mM DTT) 2L에 대해 투석을 행하였다. 투석 완충액을 2시간 후에 교환한 다음, 실험이 끝날 때까지 24시간마다 교환하였다. 투석 카세트로부터 분취량을 24시간마다 취하여, 액체 질소로 급속 동결시키고, 이후에 삼반복으로 단백질 키나아제 활성을 분석하였다. 각 시료에 대한 키나아제 활성을 그 시점에 대한 DMSO 대조군에 대해 정규화하여, 평균 ±SD로 나타내었다.
결과: 키나아제 활성은 투석 시, 가역적인 키나아제 저해제에 의해 저해로부터 회복된다. 4℃ 또는 실온에서의 광범위한 투석 시, 키나아제 활성은 과량(20당량, 1.0uM)의 가역적인 키나아제 저해제에 의한 저해로부터 시간 의존적인 방식으로 부분적으로 또는 완전히 회복된다.
실시예 9
질량 스펙트럼 분석
식 I의 화합물에 의해 저해되는 단백질 키나아제는 영구적, 비가역적 공유 부가체 형성을 평가하기 위하여, 질량 스펙트럼 분석의 대상이 될 수 있다. 온전한 전체 단백질 또는 단백질 키나아제의 트립신 가수분해에 의한 절단 시 발생되는 펩티드 단편을 확인하기 위한 적합한 분석 방법은 일반적으로 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 그러한 방법은 대조군 시료의 질량 더하기 비가역적인 부가체의 질량에 해당하는 질량 피크를 관찰함으로써, 영구적, 비가역적인 공유 단백질 부가체를 식별한다. 두 가지의 그러한 방법을 아래에 기술하였다.
온전한 전체 키나아제의 질량 스펙트럼 분석
방법:
단백질 키나아제(5 uM)를 완충액(20mM Hepes [pH 8.0], 100mM NaCl, 10mM MgCl2) 내에서 실온에서 1시간 동안 식 I의 화합물(25 uM, 5당량)과 함께 항온처리하였다. 식 I의 화합물을 포함하지 않는 대조군 시료도 준비하였다. 동일한 부피의 0.4% 포름산을 첨가하여 반응을 정지시키고, 액체 크로마토그래피(마이크로트랩 C18 단백질 컬럼[Michrom Bioresources], 5% MeCN, 0.2% 포름산, 0.25mL/min; 95% MeCN, 0.2% 포름산으로 용리시킴) 및 직렬 ESI 질량 분석계(LCT 프리미어, 워터스(Waters))로 시료를 분석하였다. 단백질 키나아제 및 임의의 부가체의 분자 질량을 MassLynx 디콘볼루션 소프트웨어로 결정할 수 있다.
결과: 식 I의 화합물에 의해 저해되는 키나아제의 고해상도의 온전한 질량 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 질량 스펙트럼에 있어서, 키나아제의 분자 질량 더하기 식 I의 화합물의 분자 질량에 해당하는 새로운 피크가 형성되지 않을 것이다. 이러한 실험을 기초로 하여, 어떠한 영구적, 비가역적 단백질 부가체도 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명백하지 않을 것이다.
키나아제 트립신 소화물의 질량 스펙트럼 분석
방법:
트립신으로 소화시키기 전에 단백질(10~100pmol)을 식 I의 화합물(100~1000pmol, 10당량)과 3시간 항온처리하였다. 요오드아세트아미드가 화합물 항온처리 후 알킬화제로 이용될 수 있다. 식 I의 화합물을 포함하지 않는 대조군 시료도 준비하였다. 탈착 매트릭스로 알파 시아노-4-하이드록시 신남산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 내에 5mg/mol)을, 또는 탈착 매트릭스로 시나핀산(0.1% TFA:아세토나이트릴 50:50 내에 10mg/mol)을 이용하여, MALDI 표적 상에 직접적으로 마이크로 C18 집티핑(Zip Tipping)하기전에, 트립신 소화물을 위해, 1ul의 분취량(3.3pmol)을 0.1% TFA 10ul로 희석하였다.
결과: 식 I의 화합물에 의해 저해되는 키나아제의 트립신 가수분해 단편의 고해상도 질량 분석은 저해제 부재 시의 키나아제(예컨대, 대조군 시료)와 비슷한 스펙트럼을 나타낼 것이다. 대조군 시료에 존재하지 않는 어떠한 변경된 펩티트에 대한 증거도 없을 것이다. 이러한 실험을 기초로 하여, 어떠한 영구적, 비가역적 단백질 부가체도 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 명백하지 않을 것이다.
세포 분석법 또한 본원 또는 이의 구현예에 제공된 식 I의 화합물의 저해하는 특성을 평가하는 데 선택적으로 이용된다. 세포 분석법은 식물 세포 및 동물 세포(예를 들어, 포유동물의 세포)를 포함하는 임의의 적당한 공급원으로부터의 세포를 포함한다. 세포 분석법은 또한 인간 세포에 있어서 선택적으로 수행된다. BTK 저해의 세포 분석법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 저해제가 세포 내로 전달되고(예컨대, 전기천공, 수동확산, 미세주입 등에 의해), 세포 기질의 인산화량, 세포 단백질의 발현량, 또는 BTK의 촉매 활성에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있는 세포의 표현형에서의 몇몇 다른 변화와 같은 활성 종점을 측정하는 방법들을 포함한다. 예를 들어, 특이적인 검출 항체 또는 인산화된 세포 기질을 이용한 후, 웨스턴 블로팅 기법과 임의의 적당한 수단을 이용하는 시각화(예컨대, 형광으로 라벨을 붙인 항체의 형광 검출)를 이용하여, 특정 세포 기질의 인산화를 선택적으로 평가한다.
본원에 개시된 저해제의 부재 시의 활성에 대한 저해제 존재 하에서의 BTK 촉매 활성의 감소 측정은 아래의 실시예 절에 기술된 분석법과 같이 당해 기술 분야에 공지된 다양한 방법을 이용하여 선택적으로 이루어진다. BTK 활성을 분석하기 위한 다른 방법들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
실시예 10
약물-키나아제 체류 시간 결정... 약물 해리 속도 분석
다음은 공유결합이 화합물과 표적 사이에 형성될 경우, 전형적으로 발생하는 것과 같이, 화합물이 BTK로부터 느리거나 존재하지 않는 해리속도를 나타내는지 여부를 알아보기 위한 프로토콜이다. 느린 해리에 대한 판독 결과는 시간 분해 형광성 공명 에너지 전달(TR-FRET)을 이용하여 검출된 바와 같이, 관심있는 화합물이 높은 친화도의 형광성 추적자 분자가 키나아제 활성 부위에 대하여 결합하는 것을 차단하는 능력을 나타낸다. 실험은 50mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.01% 트리톤 X-100 및 1mM EGTA로 이루어지는 완충액 내에서 이루어졌다.
과정의 첫번째 단계는 500nM BTK(인비트로젠 카탈로그 #PV3587)를 식 (IA)의 화합물 1.5uM과 10uL 부피 내에서 30분간 항온처리하는 것이었다. 그런 다음, 혼합물을 완충액 40uL를 첨가하여, 5배 희석하였다. 그런 다음, 10uL 부피의, 희석된 키나아제/화합물 용액을 적은 부피의 384웰 플레이트(예컨대, 그라이너 카탈로그 #784076)의 웰에 첨가하였다. 키나아제-화합물 결합 상호작용의 가역성을 조사하기 위하여, 고친화도 형광 추적자와 유로퓸에 결합시킨 항체 둘 다를 함유하는 경쟁 용액을 제조하였다. BTK의 경우, 경쟁 용액은 1.5uM 추적자 178(인비트로젠 카탈로그 #PV5593)을 함유하였으며, 이는 형광단 알렉사플루오르 647에 결합된 BTK에 대하여, 고유의 높은 친화도의 리간드이다. 경쟁 용액은 또한 유로퓸에 결합된 항 폴리히스티딘 항체(인비트로젠 카탈로그 #PV5596) 80nM을 함유하였다. 이는 BTK 내의 폴리히스티딘 정제 태그와 결합하도록 설계된 것이다.
경쟁 용액 10uL를 그라이너 플레이트에 첨가한 후, 비공유적 저해제가 해리할 수 있고, 높은 친화도의 추적자가 결합할 수 있는 시간을 허용하고자 혼합물을 1시간 이상 항온처리하였다. 공유적 저해제 및 느리게 해리하는 저해제는 추적자의 결합을 차단할 것이나, 빠르게 해리하는 비공유적 저해제는 그렇지 않을 것으로 예상되었다. 항 히스티딘 항체의 유로퓸 잔기와 추적자 178의 알렉사플루오르 647 기 사이에서의 TR-FRET를 이용하여 추적자의 BTK에 대한 결합을 검출하였다. LANCE형 TR-FRET 실험과 호환되는 필터 및 거울을 구비한 퍼킨 엘머 엔비젼 기기(모델 2101)을 이용하여 결합을 평가하였다. 경쟁자 화합물의 부재 하에 획득된 신호의 백분율에서 데이터를 표시하였다. 반응으로부터 BTK를 생략하여 배경신호를 획득하였다.
결합의 가역성
다음의 접근법은 아크릴아미드 화합물과 같이, 표적과 비가역적인 결합을 형성하는 화합물을 가역적으로 결합하는 화합물과 구분하고자 개발되었다. 관심 있는 화합물보다 더 높은 농도의 단백질 표적을 이용하여 반응을 준비하였다. 비가역적인 화합물과 가역적인 화합물은 표적과 결합하여, 용액으로부터 고갈되었다. 그런 다음, 반응을 5M 염산구아니딘을 이용한 변성 및 트립신을 이용한 소화를 포함하는 작은 변화들로 처리하여, 표적의 적절한 접힘을 방해하였다. 작은 변화는 가역적인 화합물을 표적으로부터 해리시켜 용액으로 되돌아가게 하나, 비가역적인 화합물은 표적에 결합된 채로 남아있는 것으로 밝혀졌다. 직렬 질량 분광계와 연결시킨 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 를 이용하여, 작은 변화 전과 후의 용액 내 화합물의 농도를 평가하였다. 이러한 기법을 이용하여, 아크릴아미드를 함유하는 화합물 1(아래 표에 도시됨)은 천연 상태와 변화시킨 상태의 용액에서 고갈되었지만, 가역적인 화합물 1과 27은 접힌 상태에서는 고갈되었나, 표적의 작은 변화 후에는 용액으로 되돌아갔음이 증명되었다(아래 표 참조).
Figure pct00492

제형예
다음은 식 (IA)의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
정제 제형
다음의 성분들을 직접적으로 혼합하여, 단일 할선의 정제로 압축하였다.
성분 정제당 함량
mg
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로오스 나트륨 25
락토오스 120
스테아르산 마그네슘 5
캡슐 제형
다음과 같은 성분들을 직접적으로 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
성분 캡슐당 함량
mg
본 발명의 화합물 200
분무 건조한 락토오스 148
스테아르산 마그네슘 2
주사제 제형
2% HPMC 내 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 1), 탈이온수 내의 1% Tween 80, 충분한 양 내지 적어도 20mg/mL의 MSA로 pH를 2.2로 조정.
상술한 개시 내용은 명확성 및 이해를 돕기 위한 목적을 위해, 예시 및 설명으로 제법 상세하게 기술된 것이다. 당해 기술 분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게는 첨부된 청구항의 범위 내에서 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 위의 기술 내용은 예시적으로 의도된 것으로, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 위에서 기술한 내용을 참고로 하여 결정되어서는 안 되고, 그 대신 다음의 첨부된 청구항과 그러한 청구항에 자격을 부여하는 전 범위의 균등물을 참고로 하여 결정되어야 한다.
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 출판물은 각각의 개별적인 특허, 특허 출원 또는 출판물이 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본원에 통합된다.

Claims (47)

  1. 식 (Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00493

    (Id)
    이때, Z2는 -N- 또는 CR2로서, 여기서 R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노이고;
    -Z-EWG-는 -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-,
    Figure pct00494
    , 또는
    Figure pct00495
    이고, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고, -(알킬렌)-NR'CO-, -(알킬렌)-NR'SO2-,
    Figure pct00496
    및
    Figure pct00497
    내의 카르보닐 및 설포닐 기는 -C(CN)=CHRc에 부착되고; 각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이며; 다만, (a)
    Figure pct00498
    이
    Figure pct00499
    일 때, (i) Rc가 시클로프로필, tert-부틸, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2N(CH3)2, 시클로펜틸, 이소프로필, -C(CH3)2OCH2CH3, 또는 아제티딘-3-일일 때, -Z-EWG-는
    Figure pct00500
    이 아니고; (ii) Rc가 시클로프로필일 때, -Z-EWG-는
    Figure pct00501
    이 아니고, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (R)이고;
    (b)
    Figure pct00502
    이
    Figure pct00503
    으로, 여기서 Rc가 시클로프로필 또는 tert-부틸일 때, -Z-EWG-는
    Figure pct00504
    또는
    Figure pct00505
    이 아니고; 또는 (c) 식 (I)의 화합물은 2-(3-(4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴이 아님; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
    Figure pct00506
    는
    Figure pct00507
    인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴이고;
    Figure pct00508
    는
    Figure pct00509
    인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00510
    는 식
    Figure pct00511
    의 고리인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00512
    는 식
    Figure pct00513
    의 고리로서, 여기서 R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00514
    는 식
    Figure pct00515
    의 고리인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00516
    는 식
    Figure pct00517
    의 고리이고,
    Figure pct00518
    은 식
    Figure pct00519
    의 고리인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00520
    는 식
    Figure pct00521
    의 고리로서, 여기서 R3는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 시클로프로필, 하이드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    Figure pct00522
    은 식
    Figure pct00523
    의 고리인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00524
    는 식
    Figure pct00525
    의 고리이고,
    Figure pct00526
    은 식
    Figure pct00527
    의 고리인 화합물 또는 염.
  10. 제7항에 있어서,
    Figure pct00528
    은 식 페닐 또는
    Figure pct00529
    의 고리인 화합물 또는 염.
  11. 제8항에 있어서,
    Figure pct00530
    은 식 페닐 또는
    Figure pct00531
    의 고리인 화합물 또는 염.
  12. 제9항에 있어서,
    Figure pct00532
    은 식 페닐 또는
    Figure pct00533
    의 고리인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00534
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  15. 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00535
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  17. 제14항 또는 제16항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  18. 제6항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 하이드록시, 알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00536
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  19. 제18항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  20. 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00537
    이고;
    Rc는 -NRR'(여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬인 화합물 또는 염.
  21. 제20항에 있어서,
    Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  22. 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00538
    이고;
    Rc는 -NRR'(여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬인 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서,
    Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  24. 제6항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00539
    이고;
    Rc는 -NRR'(여기서 각 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소임) 또는, 질소 고리 원자를 통해 알킬에 부착되고, 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된, 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬인 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서,
    Rc는 -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  26. 제21항, 제23항, 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc는 -C(CH3)2NH2 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  27. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00540
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  28. 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00541
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  29. 제6항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된
    Figure pct00542
    이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 수소 또는 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  30. 제28항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  31. 제29항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2모르폴린-4-일, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐인 화합물 또는 염.
  32. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  33. 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  34. 제6항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    -Z-EWG-는 -CH2 *CH(CH3)NHCO-로서, 여기서 *C에서의 입체 화학 구조는 (S), RS 또는 (R)이고;
    Rc는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 하이드록시, 알콕시, -NRR'(여기서 각 R은 알킬, 시클로알킬, 하이드록시알킬, 또는 알콕시알킬이고, R'은 알킬임) 또는 알킬 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클로아미노로 치환된 알킬, 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하고, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 화합물 또는 염.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, 시클로프로필, 2-피롤리디닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 또는 4-테트라하이드로피라닐, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  36. 제35항에 있어서,
    Rc는 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NH시클로프로필, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, 또는 -C(CH3)2모르폴린-4-일인 화합물 또는 염.
  37. 다음 군으로부터 선택된 화합물:
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;23
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(3-플루오로-4-(페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필에텐설폰아미드;
    N-(2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-1-시아노-2-시클로프로필-N-메틸에텐설폰아미드;
    2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
    1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2-메틸프로판-2-일 2-시아노-3-시클로프로필아크릴레이트;
    2-((2-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)설포닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    2-(5-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)옥사졸-2-일)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    2-((3R)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    2-((3S)-3-(4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)- (2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)- (2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    또는
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-디메틸프로필)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-메틸-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-클로로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-(3-플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-6-메틸-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)메틸)시클로펜틸)-아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(메틸아미노)펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(이소프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-(시클로프로필아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-((2-메톡시에틸)아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-아미노시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(메틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(에틸아미노)시클로프로필)-아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-(이소프로필아미노)-시클로프로필)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디에틸아미노)메틸)-시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-((디메틸아미노)-메틸)시클로펜틸)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-4-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    2-((S)-3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-3-(피페리딘-3-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-5-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-(디에틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-5-(4-페녹시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드
    (R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (R)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((S)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    2-((R)-2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-((R)-피롤리딘-2-일)아크릴로나이트릴;
    (R)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-시아노-3-시클로프로필-N-메틸아크릴아미드;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4,4-디메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-(디메틸아미노)-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-4-아미노-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-엔아미드;
    (S)-N-(1-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-일)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴아미드;
    2-[(2R)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴; 또는
    2-[(2S)-2-[[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]메틸]- 피롤리딘-1-카르보닐]-3-(3-메틸옥세탄-3-일)프로프-2-엔나이트릴;
    또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
    또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 다음 군으로부터 선택된 화합물:
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-4-아미노-2-(2-((4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (S)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(2-((4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-(2,3-디플루오로페녹시)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔나이트릴;
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴; 또는
    (R)-2-(3-(4-아미노-3-(2,3-디플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔나이트릴;
    또는 R 및 S 이성질체의 혼합물;
    또는 이의 개별적인 (E) 또는 (Z) 이성질체;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  40. 환자에서 키나아제 억제에 의해 치료 가능한 질환의 치료방법으로, 이를 필요로 하는 환자에 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    키나아제는 BTK인 방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서,
    질환은 염증성 질환 또는 암이고, 제1항 내지 제38항의 화합물 또는 염은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여되는 방법.
  43. 약물로서의 용도를 위한, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염.
  44. 제43항에 있어서,
    용도는 환자에서 키나아제 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하기 위한 것인 화합물 또는 염.
  45. 제44항에 있어서,
    용도는 BTK의 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하는 것인 화합물 또는 염.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서,
    용도는 염증성 질환 또는 암을 치료하는 것이고, 화합물은 선택적으로, 하나 이상의 항암제 또는 항염증제와 병용하여 투여되는, 화합물 또는 염.
  47. 식 (Id)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    Figure pct00543

    (Id)
    여기서, Z2는 -N-이고;
    R3는 플루오로이고;
    R4는 수소이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    -Z-EWG-는
    Figure pct00544
    또는
    Figure pct00545
    로서, 각각의 고리는 알킬, 하이드록시, 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환되고,
    Figure pct00546
    및
    Figure pct00547
    내의 카르보닐 및 설포닐 기는 -C(CN)=CHRc에 부착되고; 각각의 R'은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    Rc는 알킬, 할로알콕시, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임), 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 6개 원자의 포화 단일고리 헤테로사이클릴인 방법으로,
    (a) 식 (A)의 화합물:
    Figure pct00548

    이때, Z2는 -N-이고;
    R3는 플루오로이고;
    R4는 수소이며;
    R6 및 R7는 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    -Z-EWG-는:
    Figure pct00549
    이고, 여기서 각 고리는 알킬, 플루오로 또는 하이드록시로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 식 (A)의 화합물을,
    식 RcCHO의 알데히드, 여기서 Rc는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬렌NRdRe 또는 시클로알킬렌(알킬렌)NRdRe(여기서 Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 시클로알킬임) 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 선택적으로 하이드록시, 알킬 또는 플루오로로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된 3원자 내지 6원자 포화 단일고리 헤테로사이클릴인, 식 RcCHO의 알데히드와 반응시키는 단계; 또는
    (b) 식 (B)의 화합물:
    Figure pct00550

    여기서, Z2, R3, R4, R5 및 R6는 위에 기술된 바와 같고; 및
    -Z-EWG'은
    Figure pct00551
    또는
    Figure pct00552
    이며, 각 고리는 알킬, 하이드록시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된, 식 (B)의 화합물을,
    식 RcCOX의 화합물, 여기서 X는 이탈 기이고, Rc는 위에 기술된 바와 같은, 식 RcCOX의 화합물과 반응시키는 단계;
    (c) 선택적으로, 위의 (a) 단계 또는 (b) 단계에서 수득된 화합물의 산 부가염을 제조하는 단계;
    (d) 선택적으로, 위의 (a) 단계 또는 (b) 단계에서 수득된 화합물의 유리 염기를 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
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