BR112013028846B1

BR112013028846B1 - Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivos usos, processo de preparação, intermediários e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112013028846B1
Application number: BR112013028846-9A
Authority: BR
Inventors: David Michael Goldstein; Kenneth Albert Brameld
Original assignee: Principia Biopharma Inc
Priority date: 2011-05-17
Filing date: 2012-05-16
Publication date: 2021-12-07
Also published as: EP2710005A1; AU2015243110A1; BR112013028846A2; AU2012255860A1; ES2604191T3; EP2710005B1; PT2710005T; US20140094459A1; US8962831B2; HRP20170017T1; AU2012255860B2; SI2710005T1; EA201391528A1; KR102027598B1; JP5974084B2; EA025496B1; CN103534258A; CA2836410C; AU2012255860C1; JP2014517838A

Abstract

inibidores da tirosina cinase a presente invenção divulgação proporciona compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são inibidores da tirosina cinase, em particular blk, bmx, egfr, her2, her4, itk, tec, btk e txk e são portanto úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de tirosinas cinases tais como câncer e doenças inflamatórias tais como artrite, e similares. também proporcionadas são composições farmacêuticas contendo tais compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e processos para preparação de tais compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO

[001] A presente divulgação proporciona compostos que são inibidores da tirosina cinase, em particular BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, e TXK e são portanto úteis para o tratamento de doenças tratáveis por inibição de tirosinas cinases tais como câncer e doenças inflamatórias tais como artrite, e similares. Também proporcionadas são composições farmacêuticas contendo tais compostos e processos para preparação de tais compostos.

[002] O genoma humano contém pelo menos 500 genes codificando cinases proteicas. Muitas destas cinases têm sido implicadas em doenças humanas e como tal representam alvos terapêuticos potencialmente atrativos. Por exemplo, o EGFR é sobre- expresso nos cânceres da mama, cabeça e pescoço e a sobre-expressão está correlacionada com sobrevivência fraca (ver Do N. Y., et al., Expression of c-ErbB receptors, MMPs and VEGF in squamous cell carcinoma of the head and neck. Oncol Rep. ag. 12:229-37. 2004 e Foley J., et al., EGFR signaling in breast cancer: bad to the bone. Semin Cell Dev Biol. 21:951-60. 2010). HER2, outro membro da família dos EGFR, está também amplificado ou sobre-expresso em até 30% dos cânceres da mama, também se correlacionando com sobrevivência fraca (ver Murphy C. G, Modi S. HER2 breast cancer therapies: a review. Biologics 3:289-301. 2009). HER4, também da família dos EGFR, está sobre- expresso nos carcinomas das células escamosas da cabeça e do pescoço (ver Rosen F. S., et al. The primary immunodeficiencies. New Engl. J. Med. 333:431-40. 1995). Outros estudos mostram expressão diminuída de HER4 em certos cânceres e sugerem atividade supressora do tumor (ver Thomasson M, et al., ErbB4 is downregulated in renal cell carcinoma--a quantitative RT-PCR and immunohistochemical analysis of the epidermal growth factor receptor family. Acta Oncol. 43:453-9. 2004). Globalmente, os dados apoiam um papel para membros da família dos EGFR nos cânceres. ITK, um membro da família das cinases TEC, está envolvido na ativação de células T e mastócitos (ver Iyer A. S. et al.. Absence of Tec Family Kinases Interleukin-2 Inducible T cell Kinase (Itk) and Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Severely Impairs Fc{epsilon}RI-dependent Mast Cell Responses. J. Biol Chem. ;286:9503- 13. 2011) e é um alvo potencial em doenças imunes inflamatórias tais como asma. Camundongos deficientes em ITK são resistentes ao desenvolvimento de asma alérgica (ver Sahu N, et al., Differential sensitivity to Itk kinase signals for T helper 2 cytokine production and chemokine-mediated migration. J. Immunol. 180:3833-8. 2008). Outro membro da família, BMX, está envolvido no apoio à angiogênese tumoral através do seu papel no endotélio vascular do tumor (ver Tu T, et al., Bone marrow X kinase-mediated signal transduction in irradiated vascular endothelium. Cancer Res. 68:2861-9. 2008) e é também progressivamente regulado positivamente durante o progresso do câncer da bexiga (ver Guo S., et al., Tyrosine Kinase ETK/BMX Is Up-Regulated in Bladder Cancer and Predicts Poor Prognosis in Patients with Cystectomy. PLoS One. 6:e17778. 2011) sugerindo um alvo terapêutico potencial em este tipo de câncer. A cinase linfoide B (BLK) está ligada através de associação genética a uma variedade de doenças reumáticas incluindo lúpus eritematoso sistêmico e esclerose múltipla (ver Ito I, et al., Association of the FAM167A-BLK region with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 62:890-5. 2010).

[003] A tirosina cinase de Bruton (abreviada como BTK), um membro da família Tec de tirosina cinases não receptoras que é essencial para a sinalização das céulas B a jusante do receptor das células B. É expressa nas células B e em outras células hematopoiéticas tais como monócitos, macrófagos e mastócitos. Funciona em vários aspetos da função das células B que mantêm o repertório de células B (ver Gauld S. B. et al., B cell antigen receptor signaling: roles in cell development and disease. Crop Science 296:1641-2). 2002). A validação clínica do papel das células B na AR tem sido proporcionada pela eficácia de Rutixan (um anticorpo anti-CD20), que anula as células B como um mecanismo de ação (ver Perosa F., et al., CD20-depleting therapy in autoimmune diseases: from basic research to the clinic. J Intern Med. 267:260-77. 2010 e Dõrner T, et al. Targeting B cells in immune-mediated inflammatory disease: a comprehensive review of mechanisms of action and identification of biomarkers. Pharmacol Ther. 125:464-75. 2010). Btk é conhecida como sendo requerida para o desenvolvimento das células B porque pacientes com a doença agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (ver Rosen F. S., et al., The primary immunodeficiencies. N Engl J Med. 333:431-40. 1995). Notavelmente, se mostrou que inibidores de BTK de pequena molécula em desenvolvimento pré-clínico são eficazes na artrite induzida por colágeno (ver Pan Z., et al., Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. J. Med. Chem. 2:58-61. 2007). No entanto, a vantagem potencial de um inibidor de BTK (para além da vantagem inerente de uma pequena molécula em relação a uma biológica) é que a modulação da BTK pode inibir a função das células B sem remoção permanente das próprias células B. Portanto, os longos períodos de baixos níveis de células B experienciados com Rituxan devem ser evitáveis por direcionamento da BTK.

[004] Adicionalmente, é expetável que as atividades da BTK que modificam a doença se prolonguem para além daquelas do Rituxan devido aos efeitos da adição de alvos celulares que estão envolvidos na propagação da doença. Por exemplo, a degranulação dos mastócitos induzida por antigênio é prejudicada nos mastócitos derivados da medula óssea de camundongos deficientes em BTK, demonstrando que a BTK está a jusante do receptor FcεR1 (ver Setoguchi R., et al., Defective degranulation and calcium mobilization of bone-marrow derived mast cells from Xid and BTK-deficient mice. Immunol Lett. 64:109-18. 1998). Um módulo de sinalização similar existe em monócitos e macrófagos para o receptor FCYRI indicando que é altamente provável que a inibição da BTK module a produção de TNF em resposta à IgG. Se acredita que quer os mastócitos, quer os macrófagos contribuem para a propagação do ambiente de citocinas inflamatório da sinóvia doente.

[005] Adicionalmente aos efeitos periféricos e sinoviais da inibição da BTK descritos acima, existe evidência de que a inibição da BTK terá efeitos protetores do osso na articulação inflamada (ver Gravallese E. M., et al., Synovial tissue in rheumatoid arthritis is a source of osteoclast differentiation factor. Arthritis Rheum. 43:250-8. 2000). Estudos com camundongos que ou são deficientes em BTK ou têm função de BTK debilitada demonstraram que a diferenciação dos osteoclastos induzida pelo ligando de Rank é prejudicada na ausência da função da BTK (ver Lee S. H., et. al., The tec family tyrosine kinase BTK Regulates RANKL-induced osteoclast maturation. J. Biol. Chem. 283:11526-34. 2008). Tomados em conjunto, estes estudos sugerem que um inibidor da BTK poderia inibir ou reverter a destruição óssea que ocorre em pacientes com AR. Dada a importância das células B na doença autoimune, os inibidores da BTK poderiam também ter utilidade em outras doenças autoimunes tais como lúpus eritematoso sistêmico (ver Shlomchik M. J., et. al., The role of B cells in lpr/lpr-induced autoimmunity. J. Exp Med. 180:1295-1306. 1994). Notavelmente, se mostrou que um inibidor da BTK irreversível exibia eficácia no modelo de lúpus de camundongo MRL/lpr, reduzindo a produção de autoanticorpos e danos renais (ver Honigberg L. A., The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. 107:13075-80. 2010).

[006] Existe também potencial para inibidores da BTK para tratamento de doenças alérgicas (ver Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI-32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Adicionalmente, um inibidor irreversível suprime a anafilaxia cutânea passiva (ACP) induzida pelo complexo IgE antigênio em camundongos (ver Honigberg, L., et. al., The selective BTK inhibitor PCI- 32765 blocks B cell and mast cell activation and prevents mouse collagen indiced arthritis. Clin. Immunol. 127 S1:S111. 2008). Estas descobertas estão de acordo com aquelas notadas com mastócitos e camundongos nocaute mutantes quanto à BTK e sugerem que os inibidores da BTK podem ser úteis para o tratamento de asma, uma doença alérgica da via respiratória dependente de IgE.

[007] Adicionalmente, a agregação de plaquetas em resposta ao colágeno ou péptideo relacionado com colágeno é prejudicada em pacientes com ALX que não têm função de BTK (ver Quek L. S, et al., A role for Bruton's tyrosine kinase (BTK) in platelet activation by collagen. Curr. Biol. 8:1137-40,1998). Isto é manifestado por mudanças a jusante da GPIV, tais como fosforilação de PLCgama2 e fluxo de cálcio, o que sugere utilidade potencial no tratamento de doenças tromboembólicas.

[008] Estudos pré-clínicos com um inibidor seletivo da BTK mostraram efeitos em linfomas da célula B espontâneos caninos sugerindo uma utilidade potencial em linfomas humanos ou em outras malignidades hematológicas incluindo leucemia linfocítica crônica.

[009] Conformemente, existe uma necessidade de compostos que inibam tirosinas cinases proporcionando desse modo tratamento para doenças tais como doenças autoimunes, doenças tromboembólicas e câncer. A presente divulgação pode satisfazer esta necessidade e necessidades relacionadas.

[0010] Em um aspeto, esta divulgação está direcionada para um composto da Fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(IA) em que: as linhas tracejadas são uma ligação opcional. Z , Z2, e Z3 são -N- ou -CH-, contanto que pelo menos um e não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 sejam simultaneamente -N-; cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; R2 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou haloalquila; R3 é hidrogênio, alquila, ciclopropila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; R4 é hidrogênio, alquila, alquinila, ciclopropila, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, alquilaminosulfonila, dialquilaminosulfonila, -CONH2, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, heterocilila com 3, 4 ou 5 membros, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonila, ciano, - CONH2, amino, ou amino monosubstituído ou disubstituído; contanto

quando Rc é ciclopropila, tert-butila, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, ciclopentila, isopropila, -C(CH3)2OCH2CH3, ou azetidin-3-ila, então -Z-

GRE- não é onde Z é uma ligação ou metileno; (ii) quando Rc é ciclopropila então -Z-GRE- não é

onde Z é ligação ou metileno, e (iii) quando Rc é ciclopropila e Z é ciclohexila, então GRE não é -NHCO- onde NH está ligado a ciclohexila ou (b) o composto da Fórmula (IA) não é 2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0011] Em um aspeto, o composto da Fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é um composto da Fórmula (I'):

em que: as linhas tracejadas são uma ligação opcional. Z1, Z2, e Z3 são -N- ou -CH-, contanto que pelo menos um e não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 sejam simultaneamente -N-; L é O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, ou NRCONR, onde (cada R e R’ é independentemente hidrogênio ou alquila); Ar é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila; um de R1 e R5 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, ou haloalcoxi e o outro é -Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila) , O, S, SO, SO2, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, -(Za)n1-arila-, ou -(Za)n1-heteroarila (em que n1 é 0 ou 1, Za é NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila), O, S, SO, SO2, alquileno, ou heteroalquileno e a arila ou heteroarila está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, alquila, alcoxi, alquiltio, haloalquila, ou haloalcoxi), GRE é uma ligação ou grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; R2 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou haloalquila; R3 é hidrogênio, alquila, ciclopropila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; R4 é hidrogênio, alquila, alquinila, ciclopropila, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, alquilaminosulfonila, dialquilaminosulfonila, -CONH2, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, heterocilila com 3, 4 ou 5 membros, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonila, ciano, - CONH2, amino, ou amino monosubstituído ou disubstituído; contanto que: (a) quando

quando Rc é ciclopropila, tert-butila, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, ciclopentila, isopropila, -C(CH3)2OCH2CH3, ou azetidin-3-ila, então -Z- z 9 GRE- não é

onde Z é uma ligação ou metileno; (ii) quando Rc é ciclopropila então -Z-GRE- não é

onde Z é ligação ou metileno, e (iii) quando Rc é ciclopropila e Z é ciclohexila, então GRE não é -NHCO- onde NH está ligado a ciclohexila ou (b) o composto da Fórmula (I') não é 2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0012] Em outro aspeto, o composto da Fórmula (I') ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é um composto da Fórmula (I):

em que: as linhas tracejadas são uma ligação opcional. Z1, Z2, e Z3 são -N- ou -CH-, contanto que pelo menos um e não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 sejam simultaneamente -N-; L é O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, ou NRCONR, onde (cada R e R’ é independentemente hidrogênio ou alquila); Ar é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila; um de R1 e R5 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, ou haloalcoxi e o outro é -Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila) , O, S, SO, SO2, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, -(Za)n1-arila-, ou -(Za)n1-heteroarila (em que n1 é 0 ou 1, Za é NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila), O, S, SO, SO2, alquileno, ou heteroalquileno e a arila ou heteroarila está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, alquila, alcoxi, alquiltio, haloalquila, ou haloalcoxi), GRE é uma ligação ou grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; R2 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou haloalquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonila, ciano, - CONH2, amino, ou amino monosubstituído ou disubstituído; contanto que: (a) quando

é

onde (i) quando Rc é ciclopropila, tert-butila, - C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, ciclopentila, isopropila, C(CH3)2OCH2CH3, ou azetidin-3-ila, então -Z-GRE- não é

onde Z é uma ligação ou metileno; (ii) quando Rc é /-z O rV\ ciclopropila então -Z-GRE- não é

onde Z é ligação ou metileno, e (iii) quando Rc é ciclopropila e Z é ciclohexila, então GRE não é -NHCO- onde NH está ligado a ciclohexila ou (b) o composto da Fórmula (I) não é 2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0013] Em um segundo aspeto, esta divulgação está direcionada para uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0014] Em um terceiro aspeto, esta divulgação está direcionada para um método de tratamento de uma doença tratável por inibição de uma tirosina cinase tal como BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, e TXK , preferencialmente BTK, em um paciente cujo método compreende a administração ao paciente com necessidade dela de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, a doença é doença inflamatória tal como artrite, doença do rim, ou câncer tal como linfoma não de Hodgkin das células B.

[0015] Em uma forma de realização deste aspeto, o sujeito com necessidade está sofrendo de uma doença autoimune, e.g., doença inflamatória da bexiga, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain- Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anema aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, artrite de Takayasu, artrite temporal, anemia hemolítica autoimune do tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fatiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, ou vulvodínia. Preferencialmente, a doença é artrite reumatoide. Preferencialmente, a doença autoimune é lúpus. Em outra forma de realização deste aspeto, o paciente com necessidade está sofrendo de uma condição ou doença heteroimune, e.g., doença do enxerto contra o hospedeiro, transplantação, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.

[0016] Em outra forma de realização deste aspeto, o paciente com necessidade está sofrendo de uma doença inflamatória, e.g., asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite. Em outra forma de realização deste aspeto, o paciente está sofrendo de doença inflamatória da pele o que inclui, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, e lesões psoriáticas cicatrizantes na pele, articulações, ou em outros tecidos ou órgãos.

[0017] Ainda em outra forma de realização deste aspeto, o sujeito com necessidade está sofrendo de um câncer. Em uma forma de realização, o câncer é uma desordem proliferativa das células B, e.g., linfoma largo de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfoplamascítico/macroglobulinemia de Waldestrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma das células do plasma, plasmacitoma, linfoma da zona marginal nodal das células B, linfoma das células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, ou granulomatose linfomatoide. Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) é administrado em combinação com outro um agente anticâncer e.g., o agente anticâncer é um inibidor da sinalização das cinases proteicas ativada pelo mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, Nexavar®, Tarceva®, Sutent®, Tykerb®, Sprycel®, Crizotinib, Xalkori®, ou LY294002.

[0018] Ainda em outra forma de realização, o paciente com necessidade está sofrendo de uma doença tromboembólica, e.g., infarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, retenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, uma desordem oclusiva artéria periférica, embolismo pulmonar, ou trombose venosa profunda.

[0019] Em um quarto aspeto, a divulgação está direcionada para o uso de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) como um medicamento. Em uma forma de realização, o uso de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) é para tratamento de uma doença mediada por uma cinase, preferencialmente BTK, com maior preferência a doença é uma doença inflamatória ou uma doença proliferativa tal como câncer.

[0020] Em um quinto aspeto é o uso de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença inflamatória em um paciente no qual a atividade de uma tirosina cinase tal como BLK, BMX, EGFR, HER2, HER4, ITK, TEC, BTK, e TXK, preferencialmente BTK, contribui para a patologia e/ou sintomas da doença. Em uma forma de realização deste aspeto, a proteína de tirosina cinase é BTK. Em outra forma de realização deste aspeto, a doença inflamatória é doença respiratória, cardiovascular, ou proliferativa.

[0021] Em qualquer um dos aspetos acima mencionados envolvendo o tratamento de desordens proliferativas, incluindo câncer, são formas de realização adicionais compreendendo a administração do composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui), em combinação com pelo menos um agente adicional selecionado do grupo consistindo em alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina /idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracil, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, TaxolTM, temozolomida, tioguanina, ou classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio, ou análogos do hormônio que libera gonadotropina, interferons tais como interferon alfa, mostardas de nitrogênio tais como busulfana ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores da topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidores da tirosina cinase tais como gefinitinib ou imatinib, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ ondansetrona/palonosetrona, dronabinol. Quando é usada terapia de combinação, os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente.

[0022] Em um sexto aspeto, esta divulgação está direcionada para um intermediário da Fórmula (II):

em que: R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, flúor ou cloro; preferencialmente R4 é hidrogênio e R3 é flúor, preferencialmente o flúor está na posição 2 do anel de fenila, estando o átomo de carbono do anel de fenila anexado ao anel de pirazolopirimidina na posição 1; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; preferencialmente R6 e R7 são hidrogênio; preferencialmente R6 e R7 são flúor, com maior preferência, R6 e R7 estão anexados na posição 2 e 3 do anel de fenila, estando o átomo de carbono anexado ao anel de fenila substituído por R3 e R4 na posição 1; -Z-GRE- é:

onde cada anel está opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi; preferencialmente -Z-GRE- é:

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi. Com maior o nde a estereoquímica –Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (R).Preferencialmente -Z-GRE- é:

(RS), (R) ou (S); preferencialmente (R). Preferencialmente a esterequímica em *C é (S). contanto que pelo menos um de R3, R4, R6 e R7 não seja hidrogênio, preferencialmente um de R3 e R4 não é hidrogênio. Em um sétimo aspeto, esta divulgação está direcionada para um intermediário da Fórmula (III):

(III) onde: X é halo, preferencialmente iodo; R é um grupo protetor amino, -COCH2CN ou -CO-C(CN)=CHRc onde Rc é alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; ou um seu sal. [ N-R [ * N-R

[0023] Preferencialmente,

onde a estereoquímica em *C é (R) ou (S).

[0024] Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (S) onde Rc é alquila, cicloalquila, alquila [substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila], ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (S) quando Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila.

[0025] Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (R) quando Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio e que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (R) quando Rc é - C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila.

[0026] Em um oitavo aspeto, esta divulgação está direcionada para um intermediário da Fórmula (IV):

onde: X’ é hidroxi ou um grupo abandonante, preferencialmente halo; R é -COCH2CN ou -CO-C(CN)=CHRc onde Rc é alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; ou um seu sal. p p I N-R I N-R

[0027] Preferencialmente,

onde a estereoquímica em *C é (R) ou (S). Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (S) onde Rc é alquila, cicloalquila alquila [substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila], ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. Preferencialmente, onde Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila.

[0028] Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (R) quando Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio e que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. Preferencialmente, Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, - C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila.

[0029] Em um nono aspeto, é proporcionado um processo de preparação de um composto da Fórmula (Id):

(Id) onde: Z2 é -N-; R3 é flúor; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor;-Z-GRE- é

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi, ou halo, e o grupo carbonila e sulfonila

está anexado a -C(CN)=CHRc; e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; ou um seu sal farmacêutico; compreendendo: (a) reação de um composto da Fórmula (A):

em que: Z2 é -N-; R3 é flúor; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; -Z-GRE- é:

onde cada anel está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi; com um aldeído da fórmula RcCHO onde Rc é alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; ou (b) reação de um composto da fórmula (B):

onde Z2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos acima; e-Z-GRE’ é

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo; com um composto da fórmula RcCOX onde X é um grupo abandonante e Rc é como definido acima; (c) opcionalmente fabricação de um sal de adição ácida de um composto obtido a partir dos Passos (a) ou (b) acima; (d) opcionalmente fabricação de uma base livre de um composto obtido a partir dos Passos (a) ou (b) acima.

[0030] Em uma forma de realização, no processo acima

um anel da fórmula: fenila ou

[0031] Em outra forma de realização, no processo acima,

um anel da fórmula: fenila ou

respetivamente, onde a estereoquímica em *C é (R) ou (S). Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (S) onde Rc é alquila, cicloalquila, alquila substituída por hidroxi, alcoxi, –NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. Preferencialmente, onde Rc é isopropila, tert-butila, –C(CH3)2OCH2CH3, –C(CH3)2N(CH3)2, –C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila.

[0032] Preferencialmente, a estereoquímica em *C é (R) quando Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio e que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. Preferencialmente, Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, - C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila.

[0033] Ainda em outra forma de realização, no processo acima,

um anel da fórmula: fenila ou

-Z-GRE- é

Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio ou alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. Preferencialmente, Rc é isopropila, tert-butila, - C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, - C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metil-piperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é isopropila ou -C(CH3)2morfolina-4-ila.

[0034] Preferencialmente, o composto da Fórmula (Id) é: (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; ou (R)-2-(3-(4-amino-3-(2,3-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; ou uma mistura de isômeros R e S; ou um seu isômero (E) ou (Z) individual;

[0035] Definições:

[0036] A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos usados na especificação e nas Reivindicações são definidos para os propósitos desta Aplicação e têm o seguinte significado:

[0037] “Alquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, e.g., metila, etila, propila, 2-propila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), pentila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.

[0038] “Alquinila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono que contém uma ligação tripla, e.g., etinila, propinila, 2- propinila, butinila (incluindo todas as formas isoméricas), pentinila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.

[0039] “Alquileno” significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono a não ser que indicado de outro modo, e.g., metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e similares.

[0040] “Alquiltio” significa um radical -SR onde R é alquila como definido acima, e.g., metiltio, etiltio, e similares.

[0041] “Alquilsulfonila” significa um radical -SO2R onde R é alquila como definido acima, e.g., metilsulfonila, etilsulfonila, e similares.

[0042] “Amino” significa um -NH2.

[0043] “Alquilamino” significa um radical -NHR onde R é alquila como definido acima, e.g., metilamino, etilamino, propilamino, ou 2- propilamino, e similares.

[0044] “Alcoxi” significa um radical -OR onde R é alquila como definido acima, e.g., metoxi, etoxi, propoxi, ou 2-propoxi, n-, iso-, ou tert-butoxi, e similares.

[0045] “Alcoxialquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído por pelo menos um grupo alcoxi, preferencialmente um ou dois grupos alcoxi, como definido acima, e.g., 2-metoxietila, 1-, 2-, ou 3-metoxipropila, 2-etoxietila, e similares.

[0046] “Alcoxicarbonila” significa um radical -C(O)OR onde R é alquila como definido acima, e.g., metoxicarbonila, etoxicarbonila, e similares.

[0047] “Aminocarbonila” significa um radical -CONRR’ onde R é independentemente hidrogênio, alquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui e R’ é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui e em que o anel de arila, heteroarila, ou heterociclila quer sozinho, quer como parte de outro grupo e.g., aralquila, está opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxila, carboxi, ou alcoxicarbonila, e.g., -CONH2, metilaminocarbonila, 2-dimetilaminocarbonila, e similares. Quando R é hidrogênio e R’ é alquila em -CONRR’, o grupo é também referido aqui como alquilaminocarbonila e R e R’ são ambos alquila em -CONRR’, o grupo é também referido aqui como dialquilaminocarbonila.

[0048] “Aminosulfonila” significa um radical -SO2NRR’ onde R é independentemente hidrogênio, alquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui e R’ é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, heterociclilalquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui e em que o anel de arila, heteroarila, ou heterociclila quer sozinho, quer como parte de outro grupo e.g., aralquila, está opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxila, carboxi, ou alcoxicarbonila, e.g., -SO2NH2, metilaminosulfonila, dimetilaminosulfonila, e similares. Quando R é hidrogênio e R’ é alquila em -SO2NRR’, o grupo é também referido aqui como alquilaminosulfonila e R e R’ são ambos alquila em -SO2NRR’, o grupo é também referido aqui como dialquilaminosulfonila.

[0049] “Acila” significa um radical -COR onde R é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila, cada um como definido aqui, e em que o anel de arila, heteroarila, ou heterociclila quer sozinho, quer como parte de outro grupo e.g., aralquila, está opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxila, carboxi, ou alcoxicarbonila, e.g., acetila, propionila, benzoíla, piridinilcarbonila, e similares. Quando R é alquila, o radical é também referido aqui como alquilcarbonila.

[0050] “Arila” significa um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos no anel, e.g., fenila ou naftila.

[0051] “Aralquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é arila como definido acima.

[0052] “Cicloalquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono em que um ou dois átomos de carbono podem estar substituídos por um grupo oxo, e.g., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila, e similares.

[0053] “Cicloalquilalquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é cicloalquila como definido acima; e.g., ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentiletila, ou ciclohexilmetila, e similares.

[0054] “Cicloalquileno” significa um radical hidrocarboneto divalente saturado cíclico de três a dez átomos de carbono em que um ou dois átomos de carbono podem estar substituídos por um grupo oxo, e.g., ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ou ciclohexileno, e similares.

[0055] “Carboxi” significa -COOH.

[0056] “Amino disubstituído” significa um radical -NRR' onde R e R' são independentemente alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, acila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui, e em que o anel de arila, heteroarila, ou heterociclila quer sozinho, quer como parte de outro grupo e.g., aralquila, está opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxila, carboxi, ou alcoxicarbonila, e.g., dimetilamino, fenilmetilamino, e similares. Quando os grupos R e R' são alquila, o grupo amino disubstituído pode ser referido aqui como dialquilamino.

[0057] O termo “grupo de remoção de elétrons” se refere a um substituinte químico que modifica as forças eletrostáticas atuando em um centro de reação química próximo por remoção da carga negativa desse centro de reação química. Assim sendo, os grupos de remoção de elétrons removem os elétrons de um centro de reação. Como resultado, o centro de reação é fracionariamente mais positivo do que seria na ausência do grupo de remoção de elétrons. Em algumas formas de realização, o centro de reação química é um de dois carbonos formando a ligação dupla carbono-carbono (olefina). Em algumas formas de realização, o centro de reação química é o carbono da olefina anexado ao GRE. O grupo de remoção de elétrons funciona removendo carga ou elétrons deste carbono da olefina tornando deste modo o carbono da olefina deficiente (relativamente à ausência do grupo de remoção de elétrons). O carbono da olefina deficiente em elétrons é deste modo tornado mais reativo relativamente a grupos químicos ricos em elétrons, tais como a sulfhidrila de uma cisteína com local ativo para cinases.

[0058] Alguns exemplos não limitantes de GRE incluem, mas sem limitação, -NR’-, -CH(haloalquil)-, -S(O2), -S(O), -CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-, -PO(OR’)-,

heteroarila, ou arila; em que cada R’ é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou cicloalquila; o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I); e heterocicloamino, arila e heteroarila estão substituídos por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila, preferencialmente de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, ou alquilsulfonila. Preferencialmente, o anel de heteroarila é piridinila, pirazolila, indazolila, indolila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, benzotiazolila, oxazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, triazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pirimidinila, ou N-óxido de piridinila opcionalmente substituído como definido no parágrafo prévio. Em grupos -NR’CO- e - NR’SO2, os grupos CO e SO2 estão anexados a -C(CN)=CHRc.

[0059] Preferencialmente, o GRE é -NR’CO-, -NR’SO2-,

independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, cicloalquila; o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I); e heterocicloamino, arila e heteroarila estão substituídos por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila, preferencialmente de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila. Preferencialmente, o anel de heteroarila é piridinila, pirazolila, indazolila, indolila, tienila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, benzotiazolila, oxazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, isoxazolila, benzisoxazolila, triazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pirimidinila, ou N-óxido de piridinila opcionalmente substituído como definido no parágrafo prévio.

[0060] Nos compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I), onde R1 ou R5 é - Z-(GRE)-C(CN)=CHRc e o anel ao qual R1 ou R5 está anexado é um sistema π deficiente em elétrons, ambos o Z e o GRE podem ser uma ligação e o átomo de carbono substituído pelo grupo ciano em - C(CN)=CHRc pode se anexar diretamente a tal anel deficiente em elétrons. Um anel tem um sistema π deficiente em elétrons quando está substituído por um grupo de remoção de elétrons ou o próprio anel é deficiente em elétrons, e.g., anéis de heteroarila contendo átomos do anel eletronegativos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[0061] Em algumas formas de realização, uma composição da presente divulgação compreende um composto correspondendo à Fórmula (IA), (I’) ou (I) (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) na qual R1 ou R5 é –Z-(GRE)-C(CN)=CHRc e o anel ao qual R1 ou R5 está anexado é um sistema π deficiente em elétrons. Em tais formas de realização, Z e GRE podem ser cada um ligações e o átomo de carbono substituído pelo grupo ciano em -C(CN)=CHRc pode se anexar diretamente a tal anel deficiente em elétrons. Em geral, um anel tem um sistema π deficiente em elétrons quando está substituído por um grupo de remoção de elétrons ou o próprio anel é deficiente em elétrons, e.g., anéis de heteroarila contendo átomos do anel eletronegativos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Por exemplo, o anel

é um sistema π deficiente em elétrons quando não está substituído ou está substituído por halo, ciano ou haloalquila e Ar pode ser um sistema π deficiente em elétrons quando Ar é heteroarila, e.g.,

substituída por R5 ou R6 ou fenila substituída por R5 ou R6 onde pelo menos um de R5 ou R6 é um grupo de remoção de elétrons i.e., halo, haloalquila, carboxi, alcoxicarbonila, ciano, ou –CONH2.

[0062] “Halo” significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, preferencialmente flúor ou cloro.

[0063] “Haloalquila” significa radical alquila como definido acima, o qual está substituído por um ou mais átomos de halogênio, preferencialmente um a cinco átomos de halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos por diferentes halogênios, e.g., -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, e similares. Quando a alquila está substituída somente com flúor, ela é referida nesta Aplicação como fluoroalquila.

[0064] “Haloalcoxi” significa um radical -OR onde R é haloalquila como definido acima, e.g., -OCF3, -OCHF2, e similares. Quando R é haloalquila onde a alquila está substituída somente com flúor, ele é referido nesta Aplicação como fluoroalcoxi.

[0065] “Hidroxialquila” significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído por um ou dois grupos hidroxi, contanto que se dois grupos hidroxi estiverem presentes eles não estão ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas sem limitação, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4- hidroxibutila, 2,3-dihidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3- dihidroxibutila, 3,4-dihidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferencialmente 2-hidroxietila, 2,3-dihidroxipropila, e 1- (hidroximetila)-2-hidroxietila.

[0066] “Heterociclila” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos no anel no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos no anel C. O anel de heterociclila está opcionalmete fundido a (um) anel de arila ou heteroarila como definido aqui contanto que os anéis de arila e heteroarila sejam monocíclicos. O anel de heteroarila fundido ao anel de arila ou heteroarila monocíclico é também referido nesta Aplicação como anel “de heterociclila bicíclico”. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono no anel no anel de heterociclila podem estar opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, mas sem limitação, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolino, piperazino, tetrahidropiranila, tiomorfolino, e similares. Quando o anel de heterociclila está insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel contanto que o anel não seja aromático. Quando o grupo heterociclila contém pelo menos um átomo de nitrogênio, ele é também referido aqui como heterocicloamino e é um subconjunto do grupo heterociclila. Quando o grupo heterociclila é um anel saturado e não está fundido a um anel de arila ou heteroarila como indicado acima, ele é também referido aqui como heterociclila monocíclica saturada.

[0067] “Heterociclilalquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é um anel de heterociclila como definido acima; e.g., tetrahidrofuranilmetila, piperazinilmetila, morfoliniletila, e similares.

[0068] “Heterocicloamino” significa um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos no anel no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S(O)n, onde n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos no anel C contanto que pelo menos um dos átomos no anel seja N. Adicionalmente, um ou dois átomos de carbono no anel no anel de heterocicloamino podem estar opcionalmente substituídos por um grupo -CO-. Quando o anel de heterocicloamino está insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas no anel contanto que o anel não seja aromático. O anel de heterocicloamino pode estar opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxila, alcoxi, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila, amino, alquilamino, ou dialquilamino a não ser que indicado aqui de outro modo.

[0069] “Heteroarila” significa um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de carbono onde um ou mais, preferencialmente um, dois, ou três átomos no anel são heteroátomos selecionados de N, O, ou S, sendo os restantes átomos no anel carbono. Exemplos representativos incluem, mas sem limitação, pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, e similares.

[0070] “Heteroaralquila” significa um radical -(alquileno)-R onde R é heteroarila como definido acima.

[0071] “Heteroalquileno” significa um radical -(alquileno)- onde um, dois ou três átomos de carbono na cadeia de alquileno estão substituídos por -O-, N(H), alquila, ou alquila substituída), S, SO, SO2, ou CO.

[0072] “Amino monosubstituído” significa um radical -NHR onde R é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, acila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila, ou alquila substituída, cada um como definido aqui, e em que o anel de arila, heteroarila, ou heterociclila quer sozinho, quer como parte de outro grupo e.g., aralquila, está opcionalmente substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcoxi, halo, haloalcoxi, hidroxila, carboxi, ou alcoxicarbonila, e.g., metilamino, fenilamino, hidroxietilamino, e similares. Quando R é alquila, o grupo amino monosubstituído pode ser referido aqui como alquilamino.

[0073] A presente divulgação também inclui os pró-fármacos dos compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui). O termo pró-fármaco se destina a representar transportadores covalentemente ligados, que são capazes de liberar o ingrediente ativo da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui), quando o pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Os pró-fármacos podem ser preparados por técnicas conhecidas de um perito na técnica. Estas técnicas modificam geralmente grupos funcionais apropriados em um dado composto. Estes grupos funcionais apropriados regeneram no entanto grupos funcionais originais in vivo por manipulação de rotina. Os pró-fármacos de compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino, carboxílico, ou similar está modificado. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas sem limitação, ésteres (e.g., derivados de acetato, formato, e benzoato), carbamatos (e.g., N,N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidroxi ou amino em compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I), amidas (e.g., trifluoroacetilamino, acetilamino, e similares), e similares. Os pró-fármacos de compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) estão também dentro do escopo desta divulgação.

[0074] A presente divulgação também inclui derivados protegidos dos compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui). Por exemplo, quando compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) contêm grupos tais como hidroxi, carboxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo(s) de nitrogênios, estes grupos podem ser protegidos com um grupo protetor adequado. Uma lista global de grupos protetores adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999), a divulgação da qual é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Os derivados protegidos dos compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[0075] A presente divulgação também formas polimórficas (amorfas bem como cristalinas) e formas deuteradas dos compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui).

[0076] Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto progenitor. Tais sais incluem:

[0077] sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoíl)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido camforsulfônico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido sulfúrico de laurila, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares; ou

[0078] sais formados quando um próton ácido presente no composto progenitor é substituído por um íon de metal, e.g., um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso, ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares. Se entende que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informação adicional sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o qual é incorporado aqui por referência.

[0079] Os compostos da presente divulgação podem ter centros assimétricos. Compostos da presente divulgação contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de materiais. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas estão dentro do escopo desta divulgação, a não ser que a estereoquímica ou forma isomérica específica seja especificamente indicada.

[0080] Certos compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) podem existir como tautômeros e/ou formas geométricas. Todos os possíveis tautômeros e isômeros cis e trans, bem como suas formas individuais e misturas, estão dentro do escopo desta divulgação. Adicionalmente, como usado aqui, o termo alquila inclui todas as possíveis formas isoméricas do referido grupo alquila embora somente alguns exemplos sejam estabelecidos. Além do mais, quando os grupos cíclicos tais como arila, heteroarila, heterociclila estão substituídos, eles incluem todos os isômeros posicionais embora somente alguns exemplos sejam estabelecidos. Além do mais, todas as formas polimórficas e hidratos de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou quaisquer das suas formas de realização descritas aqui) estão dentro do escopo desta divulgação.

[0081] “Oxo” ou “carbonila” significa grupo C=(O).

[0082] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode mas não necessita de ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre. Por exemplo, “grupo heterociclila opcionalmente substituído por um grupo alquila” significa que a alquila pode mas não necessita de ser presente, e que a descrição inclui situações onde o grupo heterociclila está substituído por um grupo alquila e situações onde o grupo heterociclila não está substituído por alquila.

[0083] Um “transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um transportador ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não tóxico nem biologicamente ou de outro modo indesejável, e inclui um transportador ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário bem como uso farmacêutico humano. Um “transportador/excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado na especificação e nas Reivindicações inclui um ou mais do que um de tais excipientes.

[0084] “Alquila substituída” significa grupo alquila como definido aqui que está substituído por um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, alcoxi, carboxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonila, alquiltio, alquilsulfonila, halo, -CONRR’ ou - NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila, e cada R’ é hidrogênio, alquila, ou cicloalquila) ou heterociclila (preferencialmente heterocicloamino) que está opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, hidroxila, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, halo, ou -CONRR’ onde R e R’ são como definidos acima.

[0085] “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: (1) prevenção da doença, i.e. fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa ser exposto à ou estar predisposto para a doença mas que não experiencie ou exiba ainda sintomas da doença; (2) inibição da doença, i.e., interrupção ou redução do desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos; ou (3) alívio da doença, i.e., causando regressão da doença ou dos seus sintomas clínicos.

[0086] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) que, quando administrada a um mamífero para tratamento de uma doença, seja suficiente para efetivar tal tratamento para a doença. A “quantidade terapeuticamente eficaz” variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.

[0087] Compostos representativos da Divulgação são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo: Tabela 1

[0088] Nota: Na tabela acima, a letra A se refere ao isômero R e B se refere ao seu isômero S correspondente e.g., 168A = isômero R e 168B é o isômero S correspondente do mesmo composto. e são chamados como se segue: 2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; 2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; 2-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; 2-(3-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila*; 2-(2-((4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi(3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrla*; 2-(4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila*; 2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; 2-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; 2-(4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila*; 2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida*; 2-(2-((4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enonitrila*; N-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-3- ciclopropilacrilamida*; N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; N-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enonitrila*; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; 2-(3-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila*; N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-3- ciclopropilacrilamida*; N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enonitrila*; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila;23 (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; 2-(3-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila*; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida*; 30 (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilamida; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-(fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(3-fluoro-4-(fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; N-(2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; N-(2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2-metilpropil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2-metilpropan-2-il)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; N-(2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-1-ciano-2-ciclopropiletenossulfonamida; N-(2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)-1-ciano-2-ciclopropil-N-metiletenossulfonamida; 2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil-2-ciano-3-ciclopropilacrilato; 1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-2-metilpropan-2-il 2-ciano-3-ciclopropilacrilato; 2-((2-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)sulfonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; 2-(5-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)oxazol-2-il)-3-ciclopropilacrilonitrila; 53 (R)-2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; (S)-2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; (R)-2-(3-(4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; 58 (R)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; 2-((3R)-3-(4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; 2-((3S)-3-(4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-(2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-(2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; ou (S)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; 65 2-(3-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila*; N-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)-2,2-dimetilpropil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; 2-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piridin-2-il)-3-ciclopropilacrilonitrila*; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-metil-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-metil-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-cloro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-cloro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; 77 (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; 80 (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(ciclopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-((2-metoxietil)lamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-((2-metoxietil)lamino)- 4-metilpent-2-enonitrila (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; 2-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2- il)acrilonitrila; 2-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2- il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)metil)ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)metil)ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1-metilpiperidin-4- il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1-metilpiperidin-4- il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4- il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4- il)acrilonitrila; 2-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3- il)acrilonitrila; 2-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3- il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enonitrila; (S)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (dimetilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (dimetilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (dimetilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (dimetilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (isopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (isopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (ciclopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (ciclopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-((2- metoxietil)amino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-((2- metoxietil)amino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; 2-((S)-2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin- 2-il)acrilonitrila; 2-((R)-2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin- 2-il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- morfolinopent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4- morfolinopent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dietilamino)metil)ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dietilamino)metil)ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)metil)ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)-metil)ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- metilpiperidin-4-il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- metilpiperidin-4-il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin- 4-il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin- 4-il)acrilonitrila; 2-((S)-2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin- 3-il)acrilonitrila; 2-((R)-2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(piperidin- 3-il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-4-amino-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(metilamino)pent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-(metilamino)pent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)-4-metilpent- 2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(ciclopropilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((2-metoxietil)lamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((2-metoxietil)lamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)ciclopropil)acrilonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2-il)acrilonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2-il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1-((dietilamino)metil)- ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1-((dietilamino)metil)- ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)metil)ciclopentil)-acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)metil)ciclopentil)-acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1-metilpiperidin-4- il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1-metilpiperidin-4- il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4-il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4-il)acrilonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3-il)acrilonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3-il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (R)-4-amino-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-4-amino-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4- (metilamino)pent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(etilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-(isopropilamino)- 4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- (ciclopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- (ciclopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((2- metoxietil)amino)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-((2- metoxietil)amino)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)-acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)-acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)-acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (metilamino)ciclopropil)-acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)-acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (etilamino)ciclopropil)-acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)-ciclopropil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- (isopropilamino)-ciclopropil)acrilonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2- il)acrilonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(pirrolidin-2- il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4- morfolinopent-2-enonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4- morfolinopent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dietilamino)metil)-ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dietilamino)metil)-ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)-metil)ciclopentil)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- ((dimetilamino)-metil)ciclopentil)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- metilpiperidin-4-il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(1- metilpiperidin-4-il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H- piran-4-il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(tetrahidro-2H- piran-4-il)acrilonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4- il)acrilonitrila; (S)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-4- il)acrilonitrila; 2-((R)-3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3- il)acrilonitrila; 2-((S)-3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3-(piperidin-3- il)acrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperidin-4- il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperidin-4- il)pent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-4-amino-2-(2-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrila (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dietilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(dietilamino)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida (R)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enamida; (R)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamida; (R)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enamida; 2-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-((S)-pirrolidin-2- il)acrilonitrila; 2-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-((R)-pirrolidin-2- il)acrilonitrila; (R)-4-amino-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2- enamida; (S)-4-amino-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2- enamida; N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)etil)-2-ciano-3-ciclopropil-N-metilacrilamida; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperidin-4- il)pent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(piperidin-4- il)pent-2-enonitrila; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2-enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-(dimetilamino)-4-metilpent-2- enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamida; (S)-4-amino-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2- enamida; (S)-N-(1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; ou uma sua mistura de isômeros R e S ou um seu isômero (E) ou (Z) individual; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. *= cpds não nas Reivindicações. e são chamados como se segue:

N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)piperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoíl)piperidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)pirrolidin-2- il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4- (trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoíl)pirrolidin- 2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4- (trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2-enoíl)piperidin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-(2-ciano-3- ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)- 4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1r,4r)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enamido)ciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4- (trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1s,4s)-4-(2-ciano-3- ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)- 4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(4-amino-1-((1s,4s)-4-(2-ciano-4,4-dimetilpent-2- enamido)ciclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-4- (trifluorometil)benzamida; ou e seu isômero E ou Z ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Formas de Realização Forma de Realização A

[0089] Em uma forma de realização, um composto da Fórmula (I) é como definido acima (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) na qual a sua fração bicíclica fundida tem a estrutura:

Preferencialmente,

Preferencialmente,

Preferencialmente,

Forma de Realização B

[0090] Em outra forma de realização, um composto da Fórmula (I) é como definido acima (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ou como mais especificamente definido na forma de realização (A) e grupos contidos aí, em que em um grupo de compostos L é O, S, SO, SO2, NR ou NHCONH; preferencialmente O, S, NH, ou N(metil), ou NHCONH; com maior preferência L é O ou NHCONH. Dentro desta forma de realização, em um grupo de compostos L é O. Dentro desta forma de realização, em um grupo de compostos L é NHCONH, NHCO, ou CONH, preferencialmente NHCONH. Dentro desta forma de realização e grupos contidos aí, em um grupo de compostos R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou trifluorometila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio. Forma de Realização C

[0091] Em outra forma de realização, um composto da Fórmula (I) é como definido acima (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ou como mais especificamente definido nas formas de realização (A) e/ou (B) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; preferencialmente R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, flúor, metoxi, cloro, trifluorometila, ou trifluorometoxi. Preferencialmente, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou flúor. Preferencialmente, em um grupo de compostos

é um anel da fórmula:

onde R3 é metila, etila, cloro, flúor ou trifluorometila, preferencialmente metila, etila, cloro ou flúor, com maior preferência, metila, etila, ou cloro, ainda com maior preferência cloro ou flúor, particularmente preferencialmente flúor. Preferencialmente, em outro grupo de compostos

é um anel da fórmula

onde R3 é alquila ou halo, preferencialmente metila, cloro ou flúor.Preferencialmente, ainda em outro grupo de compostos

um anel da fórmula

preferencialmente,

Forma de Realização D-

[0092] Em outra forma de realização, um composto da Fórmula (I) é como definido acima (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ou como mais especificamente definido nas formas de realização (A), (B) e/ou (C) e grupos contidos aí, em que em um grupo de compostos R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi ou ciano. Preferencialmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano. Preferencialmente, em outro grupo de compostos:

é um anel da fórmula:

preferencialmente,

é um anel da fórmula:

Forma de Realização E

[0093] Em outra forma de realização, um composto da Fórmula (1) é como definido acima (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) ou como mais especificamente definido nas formas de realização (A), (B), (C) e/ou (D) e grupos contidos aí, em que em um grupo de compostos: (a) R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R5 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R1 é -Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, arila ou heteroarila, GRE é um grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é O. (b) Em outro grupo de compostos R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R1 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R5 é -Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila), -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, alquileno, cicloalquileno, arila, heteroarila, ou heteroalquileno, GRE é um grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é NHCONH, NHCO ou CONH. (c) Dentro dos grupos na forma de realização (E), e.g., subpartes (a) e (b), em um grupo de compostos Z é ligação, NRa, O, ou metileno e GRE é -CH(haloalquil)-, -NR’-, -S(O2), -S(O), -CO-, -NR’CO-,-NR’SO2-, -PO(OR’)-,

arila; em que cada R’ é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou cicloalquila; o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (I); e heterocicloamino, arila e heteroarila estão susbtituídos por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila, preferencialmente hidrogênio, alcoxi, alquila, ciano, nitro, halo, alquilsulfonila, haloalquila, ou haloalcoxi

[0094] Dentro dos grupos em (c), em um grupo de compostos GRE é arila ou heteroarila, preferencialmente, GRE é selecionado de:

em que cada tal anel está substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, aquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila. Preferencialmente quando GRE é heteroarila em que o anel de heteroarila é o anel com seis membros mostrado acima, então Z é uma ligação, O, ou NRa, preferencialmente uma ligação; símbolo denota um ponto de anexação ao anel a -Z- quando Z é outro que não ligação e diretamente ao resto da molécula quando Z é uma ligação; e é é ligação anexando o anel a -C(CN)=CHRc.

[0095] Preferencialmente, em outro grupo de compostos GRE é oxazol-5-ila que está conectada na posição 2 a -C(CN)=CHRc (d) Dentro dos grupos na forma de realização (E) e.g., subpartes (a) e (b), em um grupo de compostos -Z-GRE- é selecionado de:

cada substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, aquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila.

[0096] Preferencialmente, -Z-GRE- é selecionado de: fenil, 2-, 3-, ou 4-piridila substituídos como definido acima. (i) Dentro dos grupos na forma de realização (E), e.g., subpartes (a), (b), (c), e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos quando GRE é um anel com seis membros, então o grupo - C(CN)=CH(Rc) está anexado ao átomo de carbono no anel com seis membros que é preferencialmente meta em relação ao átomo de carbono que anexa o anel com seis membros a -Z-. (ii) Dentro dos grupos na forma de realização (E), e.g., (a), (b), (c), e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos quando GRE é um anel com cinco membros, então o grupo -C(CN)=CH(Rc) está anexado ao átomo no anel com cinco membros que é preferencialmente orto em relação ao átomo que anexa o anel com cinco membros a -Z-. (e) Dentro dos grupos em (c), em um grupo de compostos Z éligação, NRa, O, ou metileno e GRE é

ou

onde o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (I); e heterocicloamino está susbtituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila. Preferencialmente, o anel A é pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila opcionalmente substituídas por metila, ou flúor.

[0097] Dentro da forma de realização (e) e grupos contidos aí Z é uma ligação, metileno, ou O. Preferencialmente, -Z-GRE- é:

Preferencialmente, -Z-GRE- é:

onde a estereoquímica em *C é (R). (f) Em outro grupo de compostos R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R1 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R5 é -Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação e GRE ligação, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é NHCONH, NHCO ou CONH quando Ar é um sistema π deficiente em elétrons. (g) Dentro dos grupos na forma de realização (E) i.e., (a) e (b), em um grupo de compostos Z é ligação, ou alquileno e GRE - OCO-, -SO2-, -NR’CO- ou -NR’SO2-. Preferencialmente, GRE é - NR’CO- ou -NR’SO2-, com maior preferência -NHCO-. Dentro dos grupos em (g) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Z é alquileno, preferencialmente etileno, -C(CH3)2-CH2 -, ou -CH2- C(CH3)2-, preferencialmente metileno ou -CH2-C(CH3)2-. Forma de Realização F

[0098] Dentro dos compostos da Fórmula (I) como definido acima, em que nas formas de realização (A), (B), (C), (D), e/ou (E) e grupos contidos aí, e em que nas subpartes (a)-(g) da Forma de Realização E e grupos contidos aí, um grupo de compostos Rc é metila, etila, tert-butila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 2-metil-2-metilaminoetila, 2-metil-2-dimetilaminoetila, ou 1-metilaminocicloprop-1-ileno, ou 1-dimetilaminocicloprop-1- ileno; preferencialmente Rc é ciclopropila ou tert-butila, com maior preferência Rc é ciclopropila. Forma de Realização G

[0099] Em outra forma de realização, dentro do composto da Fórmula (I) como definida acima em que nas formas de realização (A), (B), (C), (D), (E), e/ou (F), e grupos contidos aí, em um grupo de compostos o grupo

está anexado na posição 4 do anel de fnila, sendo o átomo de carbono do anel de fenila anexado a

carbono 1. (i) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos,

fenila. (ii) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, então, Ar é fenila substituída em meta ou para, preferencialmente posição meta por R5, e R6 é orto ou para em relação a R5. (iii) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, então, Ar é heteroarila, preferencialmente piridila substituída por R5 no carbono adjacente ao nitrogênio no anel no anel de piridila, e R6 é orto ou para em relação a R5. (iv) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, então, Ar é fenila substituída em meta e/ou para, preferencialmente posição meta por R5 ou R6, estando o átomo de carbono de Ar anexado à fenila na posição 1. Preferencialmente, R5 ou R6 é cloro ou trifluorometila. (v) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, Ar é heteroarila, preferencialmente piridila ou pirimidinila opcionalmente substituída por R5-R7. (vi) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, Ar é heterociclila, preferencialmente piperidinila, pirrolidinila, 2,3-dihidroindolila. (vii) Dentro dos grupos na forma de realização G, em um grupo de compostos quando R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, então, Ar é um anel da fórmula:

Preferencialmente,

um anel da fórmula:

Forma de Realização H

[00100] Ainda em outra forma de realização, o composto da Fórmula (I) como definida acima tem a estrutura (Ia) ou (Ib) mostrada abaixo:

em que: R2 é hidrogênio ou alquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, flúor ou cloro; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; Z é uma ligação, alquileno, ou alquileno-O- em que -O- está conectado a GRE; O r5tÃ',N'Ss GRE é -CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-, ,

-sO , -SO2- ou um anel de heteroarila com cinco membros onde R’ é hidrogênio ou alquila e o anel A é 2-pirrolidinila ou 3-piperidinila, cada anel opcionalmente subsituído por uma ou duas alquilas contanto que (i) quando Z é uma ligação então GRE é 3-piperidinilcarbonila opcionalmente substituída por uma ou duas alquilas; (ii) quando Z é alquileno-O- então GRE é -CO- e (iii) quando Z é alquileno, então o anel A não é 3- piperidinilcarbonila opcionalmente substituída por uma ou duas alquilas; e Rc é cicloalquila, alquila, ou alquila substituída; contanto que: quando Z é

então pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é hidrogênio. (nota: para os grupos na definição de GRE, o lado esquerdo do grupo está anexado a Z e o lado direito está anexado a -C(CN)=Rc e.g., em -NR’CO-, NR’ está anexado a Z e CO está anexado a -C(CN)=Rc). (i) Dentro da forma de realização H, em um grupo de compostos o composto da Fórmula (I) tem a estrutura (Ia). (ii) Dentro da forma de realização H, em outro grupo de compostos o composto da Fórmula (I) tem a estrutura (Ib). (a) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos:

é um anel da fórmula:

Preferencialmente,

um anel da fórmula:

(b) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, e subparte (a) da Forma de Realização (H) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos: R2 é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, flúor ou cloro. Preferencialmente, dentro dos grupos em (b), em um grupo de compostos

é um anel da fórmula:

onde R é metila, etila, cloro, flúor ou trifluorometila, preferencialmente metila, etila, cloro ou flúor, com maior preferência, metila, etila, ou cloro, ainda com maior preferência cloro ou flúor, particularmente preferencialmente flúor. Preferencialmente, dentro metila, cloro ou flúor. Preferencialmente, dentro dos grupos em (b),

é um anel da fórmula

onde R3 é alquila ou halo, preferencialmente metila, cloro ou flúor. Preferencialmente, dentro dos grupos em (b), ainda em um grupo de compostos

é um anel da fórmula

preferencialmente,

(c) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) da Forma de Realização (H) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos: Z é um alquileno, ou alquileno-O- em que -O- está conectado a GRE; GRE é -CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-, ou -SO2- onde R’ é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila. Preferencialmente, dentro dos grupos em (c), em um grupo de compostos -Z-EWG- é -(alquileno)-NR’CO-, -(alquileno)-NR’SO2-, - (alquileno)-OCO-, ou -(alquileno)-SO2- em que Z é etileno, -C(CH3)2- CH2 -, ou -CH2-C(CH3)2- e GRE é -NHCO-, -N(CH3)CO-, -NHSO2-, - N(CH3)SO2-, -SO2-, ou -OCO-, com maior preferência Z é etileno, - C(CH3)2-CH2 -, ou -CH2-C(CH3)2- e GRE é -NHCO-, -N(CH3)CO-, - NHSO2-, ou -N(CH3)SO2-, ainda com maior preferência, GRE é - NHCO-. (d) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) da Forma de Realização (H) e grupos contidos aí, em outro grupo de compostos: Z é uma ligação ou alquileno; e GRE

o anel A é pirrolidinila ou piperidinila, cada anel opcionalmente substituído por uma ou duas alquilas, preferencialmente metila. Dentro dos grupos na subparte (d), em um grupo de compostos -Z-GRE- é 3(R)-piperidin-1-carbonila. Dentro dos grupos na subparte (d), em um grupo de compostos -Z-GRE- é 2- CH2-pirrolidin-1-ilcarbonila, 2-CH(CH3)-pirrolidin-1-ilcarbonila; 2- CH2-3,3-dimetilpirrolidin-1-ilcarbonila ou 2-CH2-4,4- dimetilpirrolidin-1-ilcarbonila tendo o átomo de carbono do anel de pirrolidinila anexado a -CH2- estereoquímica (R). (e) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) da Forma de Realização (H) e grupos contidos aí, em outro grupo de compostos: Z é alquileno; e GRE é um anel de heteroarila com 5 membros, preferencialmente Z é metileno, etileno, -C(CH3)2CH2 -, -CH2-C(CH3)2- e Z é oxazolila, com maior preferência -Z-GRE- é 2-C(CN)=CRc-oxazol- 5-ila. (f) Dentro da forma de realização (H) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e/ou (e) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Rc é cicloalquila, alquila, ou alquila substituída, preferencialmente, isopropila, tert-butila ou 1- dimetilamino-1-metiletila, com maior preferência ciclopropila. Forma de Realização I:

[00101] Ainda em outra forma de realização, o composto da Fórmula (IA) como definida acima tem a estrutura (Ic) abaixo:

em que: R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, flúor ou cloro; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; Z-GRE é:

substituído por um ou dois substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi; e Rc é cicloalquila, alquila, alquila substituída, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; contanto que pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogênio, preferencialmente um de R3 e R4 não é hidrogênio. (a) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos:

é um anel da fórmula:

Preferencialmente,

um anel da fórmula: fenila,

. Dentro de (a), em um grupo de compostos

fenila. Dentro de (a), em outro grupo de compostos

. Dentro de (a), ainda em outro grupo de compostos

(b) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subparte (a) da Forma de Realização (I) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos: R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, flúor ou cloro. Preferencialmente, dentro dos grupos em (b), em um grupo de compostos

é um anel da fórmula:

onde R3 é metila, etila, cloro, flúor ou trifluorometila, preferencialmente metila, etila, cloro ou flúor, com maior preferência, metila, etila, ou cloro, ainda com maior preferência cloro ou flúor, particularmente preferencialmente flúor. Preferencialmente, dentro metila, cloro ou flúor. Preferencialmente, dentro dos grupos em (b),em outro grupo de compostos

é um anel da fórmula

é um anel da fórmula

preferencialmente,

(c) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) da Forma de Realização (I) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos: Z-GRE é:

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi. Dentro dos grupos na subparte (c), em um grupo de compostos -Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (R). (d) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) da Forma de Realização (I) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos: Z-GRE é:

Dentro dos grupos na subparte (d), em um grupo de compostos –Z-GRE- é

a estereoquímica em *C é (RS), (R) ou (S); preferencialmente (R). Com maior preferência (S). (e) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos, Rc é cicloalquila, preferencialmente ciclopropila. (f) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subparte (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos, Rc é alquila, preferencialmente isopropila ou tert-butila, com maior preferência isopropila. (g) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subpartes (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Rc é alquila substituída, preferencialmente, alquila substituída por alcoxi ou NRR’ (onde R é hidrogênio, alquila, alcoxialquila ou cicloalquila e R’ é hidrogênio ou alquila), ou heterociclcila que está opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, preferencialmente Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, - C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, - C(CH3)2morfolina-4-ila. Dentro dos grupos em (g), em um grupo de compostos, Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2 ou -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3. Dentro dos grupos em (g), em outro grupo de compostos Rc é - C(CH3)2NHciclopropila. Dentro dos grupos em (g), ainda em outro grupo de compostos Rc é -C(CH3)2OCH2CH3. Dentro dos grupos em (g), ainda em outro grupo de compostos Rc é -C(CH3)2morfolina-4-ila. Dentro dos grupos em (g), ainda em outro grupo de compostos Rc é - C(CH3)2NH2. (h) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subpartes (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Rc é cicloalquileno(alquileno)NRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ! /--NRdRe preferencialmente

onde n é 1-3, Rd é hidrogênio, metila ou etila, e Re é hidrogênio, metila, etila, ou isopropila. (i) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subpartes (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Rc é cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, ou alquila), preferencialmente !

onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou isopropila. (j) Dentro da forma de realização (I) e grupos contidos aí, e subpartes (a) e/ou (b) e/ou (c) e/ou (d) e grupos contidos aí, em um grupo de compostos Rc é heterociclila monocíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; preferencialmente pirrolidinila, piperidinila, tetrahidrofuranila, ou tetrahidropiranila, com maior preferência 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1- metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. Forma de Realização (J):

[00102] Nas formas de realização adicionais 1-100 abaixo, a presente divulgação inclui: 1. Um composto da Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que: a linha tracejada é uma ligação dupla opcional; Z1, Z2, e Z3 são –N- ou CH, contanto que pelo menos um e não mais do que dois de Z1, Z2, e Z3 sejam simultaneamente N; L é O, CO, CH2, S, SO, SO2, NR, NRCO, CONR, NR’SO2, SO2NR’, ou NRCONR, onde (cada R e R’ é independentemente hidrogênio ou alquila); Ar é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila; um de R1 e R5 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, ou haloalcoxi e o outro é –Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila) , -O-, S, SO, SO2, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, -(Za)n1-arila, ou -(Za)n1- heteroarila (em que n1 é 0 ou 1, Za é NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila), -O-, S, SO, SO2, alquileno, ou heteroalquileno e a arila ou heteroarila está opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, alquila, alcoxi, alquiltio, haloalquila, ou haloalcoxi), GRE é uma ligação ou grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; R2 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo ou haloalquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonila, ciano, - CONH2, amino, amino monosubstituído e disubstituído;

onde (i) quando Rc é ciclopropila, tert butila, -C(CH3)2CH2OH,-C(CH3)2N(CH3)2, ciclopentila, isopropila, -C(CH3)2OCH2CH3, ou azetidin-3-ila, então –Z-GRE- não é

onde Z é uma ligação ou metileno; (ii) quando Rc é ciclopropila então –Z-GRE- não é

onde Z é ligação ou metileno, e (iii) quando Rc é ciclopropila e Z é ciclohexila, então GRE não é –NHCO- onde NH está ligado a ciclohexila, e (b) o composto da Fórmula (IA) não é 2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 em que:

Preferencialmente,

Preferencialmente,

Preferencialmente,

3. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 ou 2 em que L é O, S, SO, SO2, NR ou NHCONH; preferencialmente O, S, NH, ou N(metil), ou NHCONH; 4. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 ou 2 em que L é O ou NHCONH. 5. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 ou 2 em que L é O. 6. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 ou 2 em que L é NHCONH, NHCO, ou CONH, preferencialmente NHCONH. 7. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-6 em que R2 é hidrogênio, metila, flúor, ou trifluorometila, preferencialmente hidrogênio. 8. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-7 em que R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, alcoxi, ciano, halo, haloalquila ou haloalcoxi; preferencialmente R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, flúor, metoxi, cloro, trifluorometila, ou trifluorometoxi. Preferencialmente, R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou flúor. 9. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-8 em que R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano. 10. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-9 em que: R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R5 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R1 é –Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila) , -O-, S, SO, SO2, alquileno, cicloalquileno, heteroalquileno, arila ou heteroarila, GRE é um grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é O. 11. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-9 em que: R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R1 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R5 é –Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação, NRa (onde Ra é hidrogênio ou alquila) , -O-, S, SO, SO2, alquileno, cicloalquileno, arila, heteroarila, ou heteroalquileno, GRE é um grupo de remoção de elétrons, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é NHCONH, NHCO ou CONH. 12. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-11 em que Z é ligação, NRa, O, ou metileno e GRE é -CH(haloalquil)-, -NR’-, -S(O2), -S(O), -CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-,-PO(OR’)-,

heteroarila, ou arila; em que cada R’ é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou cicloalquila; o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (I); e heterocicloamino, arila e heteroarila estão susbtituídos por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila, preferencialmente hidrogênio, alcoxi, alquila, ciano, nitro, halo, alquilsulfonila, haloalquila, ou haloalcoxi. 13. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-12 em que GRE é arila ou heteroarila, preferencialmente, GRE é selecionado de:

cada substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, aquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ouaminosulfonila. Preferencialmente quando GRE é heteroarila em que o anel de heteroarila é o anel com seis membros mostrado acima, então Z é uma ligação, O, ou NRa, preferencialmente uma ligação. O símbolo denota um ponto de anexação do anel a -Zquando Z é outro que não ligação e diretamente ao resto da molécula quando Z é uma ligação e é ligação anexando o anel a - CH=C(Rb)(GRE). 14. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-12 em que –Z-GRE- é selecionado de:

cada substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, aquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila. Preferencialmente, -Z-GRE- é selecionado de: fenila, 2-, 3-, or 4-piridila substituídos como acima. 15. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-12 em que Z é ligação, NRa, O, ou metileno e GRE é

onde o anel A é heterocicloamino onde os grupos carbonila e sulfonila estão anexados a -C(CN)=CHRc na definição de R1 e R5 no composto da Fórmula (I); e heterocicloamino está susbtituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alcoxi, hidroxila, ciano, nitro, halo, haloalquila, haloalcoxi, alquiltio, alquilsulfonila, carboxi, alcoxicarbonila, aminocarbonila ou aminosulfonila. Preferencialmente, o anel A é pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila opcionalmente substituídas por metila, ou flúor. Preferencialmente, Z é uma ligação, metileno, ou O.Preferencialmente, -Z-GRE- é:

16. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-8 e 11 em que R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano. Preferencialmente, R1 é hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; R5 é –Z-(GRE)-C(CN)=CHRc onde Z é ligação e GRE ligação, e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila; e L é NHCONH, NHCO ou CONH; e quando Ar é um sistema π deficiente em elétrons. 17. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-12 em que Z é ligação, ou alquileno e GRE - NR’CO-, -NR’SO2-. Preferencialmente, GRE é –NHCO-. 18. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-17 em que Rc é tert-butila, isopropila, ciclopropila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-metil-2- metilaminoetila, 2-metil-2-dimetilaminoetila, ou 1- metilaminocicloprop-1-ileno, ou 1-dimetilaminocicloprop-1-ileno. 19. O composto ou sal de qualquer uma as formas de realização prévias 1-18 em que o grupo

está anexado na posição 4 do anel de fenila, sendo o átomo de carbono do anel de fenila anexado a

carbono 1. 20. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 1-19 em que

é fenila. 21. O composto ou sal da forma de realização prévia 20 em que quando R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, então o anel de fenila está substituído em meta ou para, preferencialmente posição meta por R5, e R6 é orto ou para em relação a R5. 22. O composto ou sal de qualquer uma as formas de realização prévias 1-19 em que R1 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, Ar é heteroarila, preferencialmente piridila substituída por R5 no carbono adjacente ao nitrogênio no anel no anel de piridila. 23. O composto ou sal de qualquer uma as formas de realização prévias 1-19 em que R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, preferencialmente, Ar é fenila substituída em meta e/ou para por R5 ou R6 que são preferencialmente cloro ou trifluorometila, estando o átomo de carbono de Ar anexado à fenila na posição 1. 24. O composto ou sal de qualquer uma as formas de realização prévias 1-19 em que R5 é hidrogênio, alquila, alcoxi, halo, haloalquila, haloalcoxi, ou ciano, Ar é heteroarila, preferencialmente piridila ou pirimidinila opcionalmente substituída por R5-R7. 25. O composto ou sal da forma de realização prévia 1 em que o composto da Fórmula (I) tem a estrutura:

em que: R2 é hidrogênio ou alquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, flúor ou cloro; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; Z é uma ligação, alquileno, ou alquileno-O- em que –O- está conectado a GRE; GRE é –CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-,

-SO2- ou um anel de heteroarila com cinco membros onde R’ é hidrogênio ou alquila e o anel A é 2-pirrolidinila ou 3-piperidinila, cada anel opcionalmente subsituído por uma ou duas alquilas contanto que (i) quando Z é uma ligação então GRE é 3-piperidinilcarbonila opcionalmente substituída por uma ou duas alquilas; (ii) quando Z é alquileno-O- então GRE é –CO- e (iii) quando Z é alquileno, então o anel A não é 3- piperidinilcarbonila opcionalmente substituída por uma ou duas alquilas; e Rc é cicloalquila, alquila, ou alquila substituída; contanto que: quando Z é

então pelo menos um de R2, R3, R4 e R5 é hidrogênio. 26. O composto ou sal da forma de realização prévia 25 em que o composto da Fórmula (I) tem a estrutura (Ia). 27. O composto da forma de realização prévia 25 em que o composto da Fórmula (I) tem a estrutura (Ib). 28. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-27 em que:

é um anel da fórmula:

29. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-27 em que:

um anel da fórmula:

30. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25, 27, 28 e 29 em que R2 é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio; e R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, flúor ou cloro. 31. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25, 27, 28 e 29 em que R2 é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio; e

é um anel da fórmula:

onde R3 é metila, etila, cloro, flúor ou trifluorometila, preferencialmente metila, etila, cloro ou flúor, com maior preferência, metila, etila, ou cloro, ainda com maior preferência cloro ou flúor, particularmente preferencialmente flúor. 32. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25, 27, 28 e 29 em que R2 é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio; e

é um anel da fórmula

onde R3 é alquila ou halo, preferencialmente metila, cloro ou flúor. 32. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25, 27, 28 e 29 em que R2 é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila, com maior preferência hidrogênio; e

é um anel da fórmula

preferencialmente,

33. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-32 em que: Z é um alquileno, ou alquileno-O- em que –O- está conectado a GRE; GRE é –CO-, -NR’CO-, -NR’SO2-, ou -SO2- onde R’ é hidrogênio ou alquila, preferencialmente hidrogênio ou metila. 34. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-32 em que –Z-GRE- é -(alquileno)-NR’CO-, - (alquilen)-NR’SO2-, -(alquileno)-OCO-, ou -(alquileno)-SO2 em que Z é etileno, -C(CH3)2-CH2 -, ou -CH2-C(CH3)2- e GRE é –NHCO-, - N(CH3)CO-, –NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2-, ou –OCO-. 34. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-32 em que Z é etileno, -C(CH3)2-CH2 -, ou -CH2- C(CH3)2- e GRE é –NHCO-, -N(CH3)CO-, –NHSO2-, ou -N(CH3)SO2-,ainda com maior preferência GRE é -NHCO-. 35. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-32 em que Z é uma ligação ou alquileno; e GRE é

onde o anel A é pirrolidinila ou piperidinila opcionalmente substituída por uma ou duas alquilas, preferencialmente metila. 36. O composto ou sal da forma de realização prévia 35 em que –Z-GRE- é 2(R)-piperidin-1-carbonila. 37. O composto ou sal da forma de realização prévia 35 em que –Z-GRE- é 2-CH2-pirrolidin-1-ilcarbonila, 2-CH(CH3)-pirrolidin-1- ilcarbonila; 2-CH2-3,3-dimetilpirrolidin-1-ilcarbonila ou 2-CH2-4,4- dimetilpirrolidin-1-ilcarbonila, preferencialmente 2-CH2-pirrolidin-1- ilcarbonila, o carbono C-2 do anel de pirrolidin-1-ila substituído por CH2 tendo estereoquímica R. 38. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-32 em que Z é alquileno; e GRE é um anel de heteroarila com cinco membros, preferencialmente Z é metileno, etileno, -C(CH3)2 CH2-, ou -CH2-C(CH3)2- e Z é oxazolila, com maior preferência –Z-GRE- é 2-C(CN)=CRc-oxazol-5-ila. 39. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 25-38 em que Rc é cicloalquila, alquila, ou alquila substituída, preferencialmente, Rc é isopropila, tert-butila ou 1- dimetilamino-1-metiletila, com maior preferência Rc é ciclopropila. 40. Um composto da Fórmula (Ic) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi; e Rc é cicloalquila, alquila, alquila substituída, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; contanto que pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 não seja hidrogênio, preferencialmente um de R3 e R4 não é hidrogênio. 41. O composto ou sal da forma de realização prévia 40 em que:

um anel da fórmula:

42. O composto ou sal da forma de realização prévia 40 em que:

um anel da fórmula: fenila,

43. O composto ou sal da forma de realização prévia 40 em que:

é fenila. 44. O composto ou sal da forma de realização prévia 40 em que:

45. O composto de qualquer uma das formas de realização 40-44 em que: R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, flúor ou cloro. 46. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-44 em que:

é um anel da fórmula:

onde R3 é flúor. 47. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-46 em que: Z-GRE é:

opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, flúor, ou hidroxi. Preferencialmente, –Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (R). Preferencialmente, –Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (S). 48. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-46 em que:Z-GRE é:

Preferencialmente, -Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (RS), (R) ou (S); preferencialmente (R). 49. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-46 em que:

Preferencialmente, –Z-GRE- é

onde a estereoquímica em *C é (S). 50. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é cicloalquila, preferencialmente ciclopropila. 51. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é alquila, preferencialmente isopropila ou tert-butila, com maior preferência isopropila. 52. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é alquila, preferencialmente, alquila substituída por alcoxi ou NRR’ (onde R é hidrogênio, alquila, alcoxialquila ou cicloalquila e R’ é hidrogênio ou alquila), ou heterociclcila que está opcionalmente substituída por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila, com maior preferência Rc é –C(CH3)2NH2, –C(CH3)2NHCH3, –C(CH3)2N(CH3)2, – C(CH3)2NHCH2CH3, –C(CH3)2NHCH(CH3)2, –C(CH3)2NHciclopropila, – C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, –C(CH3)2OCH2CH3, –C(CH3)2morfolina-4-ila, ainda com maior preferência –C(CH3)2NH2 . 53. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é cicloalquileno(alquileno)-NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), preferencialmente

onde n é 1-3, Rd é hidrogênio, metila ou etila, e Re é hidrogênio, metila, etila, ou isopropila. 54. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, ou alquila), preferencialmente

onde Re é hidrogênio, metila, etila, ou isopropila. 55. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 40-49 em que Rc é heterociclila monocíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; preferencialmente pirrolidinila, piperidinila, tetrahidrofuranila, ou tetrahidropiranila, com maior preferência 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. 56. Um composto da Fórmula (Id) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(Id) em que: Z2 é –N- ou CR2 onde R2 é hidrogênio ou alquila; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, metila, cloro, flúor, ciclopropila, hidroxi, metoxi, ciano, trifluorometila ou trifluorometoxi; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi, ou ciano; -Z-GRE- é –(alquileno)-NR’CO-, -(alquileno)-NR’SO2-

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi, ou halo (preferencialmente alquila ou halo), e o grupo carbonila e sulfonila em –(alquileno)-NR’CO-, -(alquileno)-NR’SO2-

está anexado a -C(CN)=CHRc; e cada R’ é independentemente hidrogênio ou alquila; e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; contanto que (a) quando

é:

então (i) quando Rc é ciclopropila, tert-butila, - C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2N(CH3)2, ciclopentila, isopropila, -C(CH3)2OCH2CH3, ou azetidin-3-ila, então –Z-GRE- não é

; e (ii) quando Rc é ciclopropila então –Z-GRE- não é

onde a estereoquímica em *C é (R); (b) quando

ciclopropila ou tert-butila, então –Z-GRE- não é

ou

; ou (c) o composto da Fórmula (I) não é 2-(3-(4-amino-5-(4- fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 57. O composto ou sal da forma de realização prévia 56 em que: Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; e

58. O composto ou sal da forma de realização prévia 56 em que Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila, ou cicloalquila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; e

59. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmula:

60. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmula

onde R3 é metila, etila, cloro, flúor, ciclopropila, hidroxi, metoxi, trifluorometila ou trifluorometoxi. 61. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmula

62. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmula:

e

é um anel da fórmula:

63. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmula

onde R3 é metila, etila, cloro, flúor, ciclopropila, hidroxi, metoxi, trifluorometila ou trifluorometoxi; e

é um anel da fórmula:

64. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-58 em que:

é um anel da fórmul

e

um anel da fórmula:

65. O composto ou sal da forma de realização prévia 62 em que:

é um anel da fórmula:

66. O composto ou sal da forma de realização prévia 63 em que:

é um anel da fórmula: fenila ou

67. O composto ou sal da forma de realização prévia 64 em que:

é um anel da fórmula: fenila ou

68. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-60 e 62 em que: -Z-GRE- é

pcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, –NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. Preferencialmente, Rc é alquila substituída por heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. 69. O composto ou sal da forma de realização prévia 68 em que Rc é isopropila, tert-butila, –C(CH3)2OCH2CH3, –C(CH3)2N(CH3)2, – C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é –C(CH3)2morfolina-4-ila, 2- pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1- metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. 70. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 63, 65 e 66 em que: -Z-GRE- é

opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, –NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi,alquila ou flúor. 71. O composto ou sal da forma de realização prévia 70 em que Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é -C(CH3)2morfolina-4-ila, 2- pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1- metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. 72. O composto ou sal das formas de realização prévias 69 e 70 onde Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4- ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é -C(CH3)2morfolina-4-ila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1- metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. 73. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 61, 64 e 67 em que:

é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 74. O composto ou sal da forma de realização prévia 73 em que Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2morfolina-4-il, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é -C(CH3)2morfolina-4-ila, 2- pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1- metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila. 75. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 60 e 62 em que:

é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio e que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. 76. O composto ou sal da forma de realização prévia 75 em que Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila. 77. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 63, 65 e 66 em que:

opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila. 78. O composto ou sal da forma de realização prévia 77 em que Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila. 79. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 61, 64 e 67 em que:

opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); e Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através de um átomo do anel de nitrogênio e está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila; a estereoquímica em *C é (R). 80. O composto ou sal da forma de realização prévia 79 em que Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila. 81. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 76, 78, ou 80 em que Rc é -C(CH3)2NH2 ou - C(CH3)2morfolina-4-ila. 82. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-60 e 62 em que:-Z-GRE- é

um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio ou alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 83. O composto de qualquer uma das formas de realização prévias 63, 65 e 70 em que:-Z-GRE- é

ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio ou alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 84. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 61, 64 e 67 em que:-Z-GRE- é

ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, flúor, ou halo (preferencialmente alquila ou halo, com maior preferência não está substituído); Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio ou alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 85. O composto ou sal da forma de realização prévia 83 em que Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, - C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é isopropila ou - C(CH3)2morfolina-4-ila. 86. O composto ou sal da forma de realização prévia 84 em que Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, - C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4- piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila. Preferencialmente, Rc é isopropila ou - C(CH3)2morfolina-4-ila. 87. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 56-60 e 62 em que: -Z-GRE- é -CH2*CH(CH3)NHCO- onde a estereoquímica em *C é (S), RS ou (R); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 88. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 63, 65 e 66 em que: -Z-GRE- é -CH2*CH(CH3)NHCO- onde a estereoquímica em *C é (S), RS ou (R); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 89. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 61, 64 e 67 em que: -Z-GRE- é -CH2*CH(CH3)NHCO- onde a estereoquímica em *C é (S), RS ou (R); e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor. 90. O composto ou sal de qualquer uma das formas de realização prévias 87-89 em que Rc é isopropila, tert-butila, - C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila. 91. O composto ou sal da forma de realização prévia 90 em que: Rc é isopropila, tert-butila, ciclopropila, -C(CH3)2NH2, - C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, - C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou - C(CH3)2morfolina-4-ila. 92. Um composto selecionado do grupo: (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent- 2-enonitrila; (R)-4-amino-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent- 2-enonitrila; (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent- 2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4- metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2- enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila; (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; ou (R)-2-(3-(4-amino-3-(2,3-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2- enonitrila; ou uma mistura de isômeros R e S; ou um seu isômero (E) ou (Z) individual; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 93. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal de qualquer uma das formas de realização 1-92, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 94. Um método de tratamento de uma doença tratável por inibição de uma cinase em um paciente cujo método compreende a administração ao paciente com necessidade dela de uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal de qualquer uma das formas de realização 1-93 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 95. O método da forma de realização 94 em que a cinase é BTK. 96. O método de qualquer uma das formas de realização 94 ou 95 em que a doença é uma doença inflamatória ou câncer e o composto ou sal das formas de realização 1-92 é administrado opcionalmente em combinação com um ou mais agentes anticâncer ou anti-inflamatórios. 97. Composto ou sal de qualquer uma das formas de realização 1-92 para uso como um medicamento, 98. Composto ou sal da forma de realização 97 em que o uso é para tratamento de uma doença tratável por inibição de uma cinase em um paciente. 99. Composto ou sal da forma de realização 97 ou 98 em que o uso é para tratamento de uma doença tratável por inibição da BTK. 100. Composto da forma de realização 98 ou 99 em que o uso é para tratamento de uma doença inflamatória ou câncer e o composto é administrado opcionalmente em combinação com um ou mais agentes anticâncer ou anti-inflamatórios. Esquema Sintético Geral

[00103] Os compostos desta divulgação podem ser feitos pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação mostrados abaixo.

[00104] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos estão disponíveis de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos daqueles peritos na técnica seguindo procedimentos estalelecidos em referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta divulgação podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas a um perito na técnica tendo referido esta divulgação. Os materiais de partida e os intermediários, e os produtos finais da reação podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais, incluindo, mas sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados dos espetros.

[00105] A não ser que especificado de outro modo, as reações descritas aqui têm lugar à pressão atmosférica ao longo de uma gama de temperaturas de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C, com maior preferência de cerca de 0 °C a cerca de 125 °C e o com maior preferência a cerca da temperatura ambiente, e.g., cerca de 20 °C.

[00106] Os compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Z1 é nitrogênio, Z2 é carbono ou nitrogênio e Z3 é carbono Ar, R1, R3, R4, R6, R7, e L, Ar são como definidos acima e R5 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, ou haloalcoxi podem ser preparados como ilustrado e descrito no Esquema A abaixo. Esquema A

[00107] O acoplamento de um composto de iodo da fórmula 1 com um composto de ácido borônico da fórmula 2 ou seus ésteres de boronato onde Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, e Ar são como definidos acima sob condições de reação de acoplamento de Suzuki proporciona um composto da fórmula 3. A reação de acoplamento de Suzuki pode ser levada a cabo em solventes inorgânicos (tais como tolueno, benzeno, N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetonitrila, dimetoxietano, acetona e similares) ou água na presença de base (tal como etilato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, bicarbonateo de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, e similares) e um catalisador de paládio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio, acetato de paládio, e similares). A reação é levada a cabo da temperatura ambiente a 120 °C. Os compostos da fórmula 1 estão comercialmente disponíveis ou podem ser prontamente preparados por métodos bem conhecidos na técnica.

[00108] O tratamento de um composto da fórmula 3 com um composto da fórmula R1-GA onde GA é um grupo abandonante adequado tal como halo, tosilato, mesilato, triflato, e similares proporciona um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I). A reação de alquilação ou arilação é tipicamente levada a cabo na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou tert-butóxido de potássio, carbonato de potássio, e similares, e um catalisador tal como 18- coroa-6 em um solvente adequado tal como N-metilpirolidona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, e similares.

[00109] Será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que precursores do grupo R1 podem ser substituídos em qualquer passo no procedimento sintético ilustrado no Esquema A acima e convertidos no grupo R1 como definido acima em estágios alternados no processo sintético com base na viabilidade das transformações. Alguns tais exemplos são descritos abaixo:

[00110] A substituição dos precursores para R1 na síntese de compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) quando R1 é -Z-(GRE)- C(CN)=CHRc onde Z é uma ligação ou alquileno e GRE é N- carbonilheterocicloamino está ilustrada e descrita no Método (a) abaixo.

[00111] Método (a):

[00112] O tratamento de um composto precursor de R1 de heterocicloamino protegido por N (Grupos protetores (GP) de nitrogênio adequados incluem t-butiloxicarbonila (BOC), carbobenziloxi (Cbz), ou 2-trimetilsilil-etoximetila (SEM)) carregando um álcool com um composto da fórmula 3 sob condições da reação de Mitsunobu proporciona um composto da fórmula 10 onde Ar, R3, R4, R5, R6, R7, L, Ar, e Z2 são como definidos acima. A remoção do grupo protetor amino pode ser efetivada uasndo ácido forte (TFA ou HCl no caso de um grupo Boc, hidrogenólise no caso de Cbz, ou ânion de fluoreto para remover a SEM), para proporcionar a amina da fórmula 11. O acoplamento do composto da fórmula 11 com um composto da fórmula CNCH2CO2H tal como ácido 2-cianoacético ou ácido 2- trifluorometilacético, sob condições de acoplamento de amida padrão tal como diimidazole de carbono (CDI) e similares ou um seu derivado ácido proporciona um composto da fórmula 12. A condensação subsequente de um composto da fórmula 12 com aldeídos da fórmula RcCHO onde Rc é como definido acima sob condições de condensaçao padrão tais como uso de uma base tal como piperidina e similares, na presença ou ausência de ácido acético e similares em solventes tais como etanol e similares a temperaturas variando da temperatura ambiente até ao refluxo proporciona então um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I). Aldeídos da fórmula RcCHO estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo tert-butilaldeído, isopropilaldeído e ciclopropilaldeído estão comercialmente disponíveis. Os compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Rc -C(CH3)2NH2, e -C(CH3)2NHCH3 podem ser preparados por reação de um composto da fórmula 12 com um aldeído da fórmula BocNHC(CH3)2CHO e BocN(CH3)C(CH3)2CHO respetivamente, seguida de remoção do grupo Boc. Aldeídos da fórmula BocNHC(CH3)2CHO podem ser preparados como mostrado abaixo:

[00113] O tratamento de 2-amino-2-metilpropan-1-ol com (Boc)2O na presença de amina orgânica proporciona o correspondente 2- BocNH-2-metilpropan-1-ol o qual após reação com um agente oxidante adequado proporciona o aldeído desejado da fórmula 2- BocNH-2-metilpropanaldeído.

[00114] Aldeídos da fórmula BocN(CH3)C(CH3)2CHO podem ser preparados como mostrado abaixo:

[00115] O tratamento de 2-amino-2-metilpropanoico com (Boc)2O na presença de amina orgânica proporciona o correspondente 2- BocNH-2-metilpropanoico o qual após reação com um agente alquilante tal como iodeto de metila na presença de hidreto de sódio proporciona éster 2-BocN(CH3)-2-metilpropanoico. A redução do grupo éster no éster 2-BocN(CH3)-2-metilpropanoico com um agente redutor adequado proporciona o correspondente álcool o qual é depois convertido ao aldeído desejado como descrito previamente.

[00116] Será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que a fração GRE pode ser montada em múltiplos pontos ao longo do esquema sintético e podem ser empregues estratégias de grupo protetor (GP) padrão como requerido.

[00117] Os compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Z1 e Z3 são nitrogênio e Z2 é carbono, Ar, R1, R3, R4, R6, R7, e L, Ar são como definidos acima e R5 é hidrogênio, alquila, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquila, ou haloalcoxi podem ser preparados como ilustrado e descrito no Esquema B abaixo.

[00118] Esquema B

[00119] O acoplamento cruzado (Suzuki) de um composto da fórmula 13 (disponível comecialmente) com um ácido borônico ou ésteres de boronato apropriadamente substituídos da fórmula 13 (como descrito no Esquema A) proporciona um composto da fórmula 12 onde R1 é como definido acima. A halogenação do composto 15 com um agente halogenante adequado tal como N- bromosuccinamida, brometo, e similares, em um solvente orgânico (tal como DMF, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno, ácido acético, água e similares) a temperaturas variando de -78 °C à temperatura de refluxo proporciona um composto da fórmula 16. O composto 16 é depois acoplado com um composto da fórmula 17 sob condições de reação de acoplamento de Suzuki para proporcionar um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, e Ar são como definidos acima.

[00120] Será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que precursores de R1 podem ser substituídos em qualquer passo no Esquema 2 cima quando R1 existe e convertidos em R1 em estágios alternados no processo sintético com base na viabilidade das transformações. Algumas tais transformações são descritas abaixo:

[00121] A substituição dos precursores para R1 na síntese de compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) quando R1 é -Z-(GRE)- C(CN)=CHRc onde Z é uma ligação e GRE é N- heterocicloaminocarbonila está ilustrada e descrita no Método (b) abaixo. A fração GRE pode ser montada em múltiplos pontos no esquema sintético. Estratégias de grupo protetor (GP) padrão empregues por aqueles peritos na técnica podem ser empregues como requerido.

[00122] Método (b):

[00123] O tratamento do composto 13 com cloreto de trimetilsilila em solventes tais como tetrahidrofurano (THF) a temperaturas variando de 0 °C à temperatura ambiente antes do tratamento por uma reação de Grignard (por exemplo, por tratamento com cloreto de magnésio de isopropila em THF em temperaturas variando de 0 °C à temperatura ambiente) e adição subsequente de composto precursor de R1 da fórmula 23 carregando uma fração cetona onde GP é um grupo protetor adequado tal como tert-butiloxicarbonila (BOC), benzila (Bn) ou 2-trimetilsilil-etoximetila (SEM)) proporciona um composto da fórmula 24 que é convertido em um composto da fórmula 25 sob condições de reação de desidratação, e.g., tratamento do composto 24 com ácidos tais como anidrido trifluoroacético ou ácido trifluoroacético, e similares, em solventes tais como piridina, tolueno, metanol, e similares e temperaturas variando de -20 °C ao refluxo. A redução da ligação dupla no composto da fórmula 25 com condições de reação de hidrogenação padrão, e.g., com óxido de platina ou hidróxido de paládio ou paládio em carbono em solventes alcoólicos tais como metanol ou etanol, e similares na presença ou ausência de ácido acético e sob uma atmosfera de hidrogênio proporciona um composto da fórmula 26.

[00124] A halogenação de um composto da fórmula 26 com um agente halogenante adequado como descrito no esquema B acima proporciona um composto da fórmula 27 que pode ser depois convertido em um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) como descrito no método acima.

[00125] Os compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Z1 e Z2 são nitrogênio e Z3 é carbono e R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, e Ar são como definidos acima podem ser preparados como ilustrado e descrito no Esquema C abaixo.

[00126] Esquema C

[00127] A reação de um composto de hidrazina da fórmula 1 onde R1 é como definido acima com malonitrila de etoximetileno em um solvente orgânico adequado tal como etanol e similares e a temperaturas de 0 °C até ao refluxo proporciona um composto da fórmula 30. O composto da fórmula 1 está comercialmente disponível ou é prontamente sintetizado por métodos que são bem conhecidos na técnica.

[00128] O tratamento do composto 30 com formamida ou formamidina na ausência de solvente ou em solventes tais como etanol e similares a temperaturas da temperatura ambiente a 200 °C proporciona um composto da fórmula 31. A halogenação de 31 sob condições de halogenação descritas acima proporciona o composto da fórmula 32 que pode ser depois convertido em um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) como descrito no Esquema A acima.

[00129] Será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que precursores do grupo R1 podem ser substituídos em qualquer passo no Esquema C acima quando R1 existe e depois convertidos em R1 em estágios alternados no processo sintético com base na viabilidade das transformações. Algumas tais transformações são descritas abaixo:

[00130] A substituição dos precursores para R1 na síntese de compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) quando R1 é -Z-(GRE)- C(CN)=CHRc onde Z é uma ligação e GRE é N- carbonilaheterocicloamino está ilustrada e descrita no método (c) abaixo. A fração GRE pode ser montada em múltiplos pontos no esquema sintético. Estratégias de grupo protetor (GP) padrão empregues por aqueles peritos na técnica podem ser empregues como requerido.

[00131] Método (c):

[00132] A substituição do composto da fórmula 33 onde Z é uma ligação ou alquileno e onde GP é um grupo protetor de nitrogênio adequado tal como tert-butoxicarbonila (Boc), benzila (Bn) ou 2- trimetilsilil-etoximetila (SEM) com um composto da fórmula 44 seguida dos passos 2-5 no Método (g) acima proporciona um composto da fórmula 46. A remoção do grupo protetor de amina sob condições padrão tais como HCl em acetato de etila ou ácido trifluoroacético em diclorometano a 0 °C até ao refluxo para BOC e hidrogenação catalítica em álcool de etila para CBZ proporciona um composto 46a que pode ser depois convertido em um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) por métodos previamente descritos no Método A.

[00133] Os compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde Z1 é nitrogênio e Z2 e Z3 são carbono e R1, R3, R4, R5, R6, R7, L, e Ar são como definidos acima podem ser preparados como ilustrado e descrito no Esquema D abaixo.

[00134] Esquema D

[00135] A alquilação de um composto da fórmula R1NH2 onde R1 é como definido acima com um composto da fórmula 47 sob condições de reação de alquilação padrão (e.g., reação na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou tert-butóxido de sódio, carbonato de potássio, e similares, e um catalisador tal como 18- coroa-6 em um solvente adequado tal como N-metilpirrolidona, dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno e similares) proporciona um composto da fórmula 48. A reação do composto 48 com malonitrila e uma base tal como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, e similares em um solvente adequado tal como metanol ou etanol e similares a temperaturas variando de 0 °C até ao refluxo proporciona um composto da fórmula 49 que é depois convertido em um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) como descrito no Esquema C acima.

[00136] Como previamente discutido, será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que precursores do grupo R1 podem ser substituídos em qualquer passo no Esquema D acima onde R1 existe e depois convertidos em R1 em estágios alternados no processo sintético com base na viabilidade das transformações. Por exemplo, uma amina da fórmula

pode ser usada em vez de R1NH2 no Esquema D acima para dar um composto de

" respetivamente, que é depois convertido em um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) onde R1 é -(heterocicloamino)-C(CN)=CHRc seguindo os procedimentos descritos acima.

[00137] A substituição dos precursores para R1 na síntese de compostos da Fórmula (IA), (I’) ou (I) quando R1 é -Z-(GRE)- C(CN)=CHRc onde Z é heteroalquileno ou arila e GRE é -NR’CO- está ilustrada e descrita no Esquema E abaixo.

[00138] Esquema E

[00139] O tratamento de um precursor de R1 contendo hidrazinas da fórmula 50 onde Z é heteroalquileno ou arila e GRE é -NR’CO- e R3-R7, L e Ar definidos acima com malonitrila de etoximetileno como descrito no Esquema C proporciona um composto da fórmula 51 que é convertido em um composto da fórmula 53 como descrito no Esquema C. O acoplamento de um composto de bromo da fórmula 53 com um composto de ácido borônico ou seus ésteres de boronato da fórmula 17 sob condições de reação de acoplamento de Suzuki como descrito no Esquema A proporciona um composto da fórmula 54. A redução do substituinte nitro do composto 54 pode ser alcançada por tratamento com um agente redutor tal como pó de zinco e similares em um solvente adequado tal como ácido acético e similares, ou por hidrogenação catalítica para proporcionar um composto da fórmula 55. O acoplamento de composto da fórmula 55 com um composto da fórmula CNCH2CO2H tal como ácido 2-cianoacético ou ácido 2- trifluorometilacético, sob condições de acoplamento de amida padrão tal como diimidazole de carbono (CDI) e similares ou um seu derivado ácido proporciona um composto da fórmula 56. A condensação subsequente de um composto da fórmula 56 com aldeídos da fórmula RcCHO onde Rc é como definido acima, e.g., aldeído de t-butila ou ciclopropila, sob condições de condensaçao padrão tais como uso de uma base tal como piperidina e similares, na presença ou ausência de ácido acético e similares em solventes tais como etanol e similares a temperaturas variando da temperatura ambiente até ao refluxo proporciona então um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I). Será reconhecido por uma pessoa perita na técnica que a fração GRE' pode ser montada em múltiplos pontos ao longo do esquema sintético e podem ser empregues estratégias de grupo protetor (GP) padrão como requerido. Utilidade

[00140] Os compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) são inibidores da tirosina cinase, em particular BTK e consequentemente são úteis no tratamento de doença autoimune, e.g., doença inflamatória da bexiga, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus- mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídico, anema aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, artrite de Takayasu, artrite temporal, anemia hemolítica autoimune tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behcet, fatiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma, ou vulvodínia.

[00141] Os compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) são também úteis no tratamento uma condição ou doença heteroimune, e.g., doença do enxerto contra o hospedeiro, transplantação, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade do tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.

[00142] Em outra forma de realização deste aspeto, o paciente com necessidade está sofrendo de uma doença inflamatória, e.g., asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendonite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, ou vulvite.

[00143] Em outra forma de realização deste aspeto, o paciente está sofrendo de doença inflamatória da pele o que inclui, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, e lesões psoriáticas cicatrizantes na pele, articulações, ou em outros tecidos ou órgãos.

[00144] Ainda em outra forma de realização deste aspeto, o sujeito com necessidade está sofrendo de um câncer. Em uma forma de realização, o câncer é uma desordem proliferativa das células B, e.g., linfoma largo de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfoplamascítico/macroglobulinemia de Waldestrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma das células do plasma, plasmacitoma, linfoma da zona marginal nodal das células B, linfoma das células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, ou granulomatose linfomatoide. Em algumas formas de realização, o composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) é administrado em combinação com outro um agente anticâncer e.g., o agente anticâncer é um inibidor da sinalização das cinases proteicas ativada pelo mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002.

[00145] Ainda em outra forma de realização, o paciente com necessidade está sofrendo de uma doença tromboembólica, e.g., infarte do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, retenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, uma desordem oclusiva arteria periférica, embolismo pulmonar, ou trombose venosa profunda.

[00146] Em um quarto aspeto, a divulgação está direcionada para o uso de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) (ou qualquer uma das suas formas de realização descritas aqui) para uso como um medicamento. Em uma forma de realização, o uso do composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) é para tratamento de doença inflamatória ou doenças proliferativas.

[00147] Em um quinto aspeto é o uso de um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença inflamatória em um paciente no qual a atividade de BTK ou outras tirosinas cinases contribui para a patologia e/ou sintomas da doença. Em uma forma de realização deste aspeto, a proteína de tirosina cinase é BTK. Em outra forma de realização deste aspeto, a doença inflamatória é doença respiratória, cardiovascular, ou proliferativa.

[00148] Em qualquer um dos aspetos acima mencionados envolvendo o tratamento de desordens proliferativas, incluindo câncer, são formas de realização adicionais compreendendo a administração do composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) em combinação com pelo menos um agente adicional selecionado do grupo consistindo em alemtuzumab, trióxido arsênico, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumab, cetuximab, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina /idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracil, gemtuzamab, metotrexato, paclitaxel, taxolTM, temozolomida, tioguanina, ou classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogênio, ou análogos do hormônio que libera gonadotropina, interferons tais como interferon alfa, mostardas de nitrogênio tais como busulfana ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores da topoisomerase tais como irinotecano ou topotecano, inibidoras da tirosina cinase tais como gefinitinib ou imatinib, ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia incluindo alopurinol, filgrastim, granisetrona/ ondansetrona/palonosetrona, dronabinol. Quando é usada terapia de combinação, os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Teste

[00149] A atividade inibidora da cinase dos compostos da presente divulgação pode ser testada usando os ensaios in vitro e in vivo descritos nos Exemplos Biológicos 1-6 abaixo. A capacidade do composto da divulgação em formar ligação covalente reversível com um resíduo de cisteína de uma cinase, preferencialmente Cys481 de BTK (Sequência UniprotKB ID Q06187), pode ser determinada pelos ensaios descritos nos Exemplos 8-11 abaixo. Administração e Composição Farmacêutica

[00150] Em geral, os compostos desta divulgação serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceites de administração para agentes que servem utilidades similares. Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) podem variar de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg por kg de peso corporal do paciente, que podem ser administrados em doses únicas ou múltiplas. Preferencialmente, o nível de dosagem será cerca de 0,1 a cerca de 250 mg/kg por dia; com maior preferência 0,5 a cerca de 100 mg/kg por dia. Uma dosagem adequada pode ser cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg por dia. Dentro desta gama a dosagem pode ser cerca de 0,05 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 5 ou cerca de 5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são preferencialmente proporcionadas na forma de comprimidos contendo cerca de 1,0 a cerca de 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente cerca de 1,0, 5,0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, e 1000 miligramas do ingrediente ativo. A quantidade real do composto desta divulgação, i.e., o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do sujeito, a potência do composto sendo utilizado, a rota e forma de administração, e outros fatores.

[00151] Em geral, os compostos desta divulgação serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes rotas: administração oral, sistêmica (e.g., transdérmica, intranasal ou por supositórios), ou parenteral (e.g., intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira de administração preferencial é oral usando um regime de dosagem diária adequado, que pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento. As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação controlada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas.

[00152] A escolha da formulação depende de vários fatores tais como o modo de administração do fármaco (e.g., para administração oral, são preferenciais formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas), e a biodisponibilidade da substância do fármaco. Recentemente, foram desenvolvidas formulações farmacêuticas especialmente para fármacos que mostram fraca biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área superficial, i.e., diminuição do tamanho das partículas. Por exemplo, a Pat. dos E.U.A. No. 4,107,288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas na gama de tamanhos de 10 a 1.000 nm nas quais o material ativo está apoiado em uma matriz reticulada de macromoléculas. A Pat. dos E.U.A. No. 5,145,684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância do fármaco é pulverizada em nanopartículas (tamanho de partículas médio de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e depois dispersa em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exiba biodisponibilidade marcadamente elevada .

[00153] As composições são compreendidas em geral por um composto da fórmula (IA), (I') ou (I) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto da fórmula (IA), (I') ou (I). Tal excipiente pode ser qualquer exicpiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição de aerossol, gasoso que está geralmente disponível a um perito na técnica.

[00154] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e óleos vários, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, e.g., óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Transportadores líquidos preferenciais, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, salmoura, dextrose aquosa, e glicóis.

[00155] Podem ser usados gases comprimidos para dispersar um composto desta divulgação na forma de aerossol. Gases inertes adequados para este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.

[00156] Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20a ed., 2000).

[00157] O nível do composto em uma formulação pode variar dentro da gama completa empregue por aqueles peritos na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de peso percentual (p%), de cerca de 0,01-99,99 p% de um composto da fórmula (IA), (I') ou (I) com base na formulação total, sendo o balanço um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferencialmente, o composto está presente a um nível de cerca de 1-80 p%.

[00158] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos no tratamento de doenças ou condições para as quais os compostos da presente divulgação ou os outros fármacos podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos em conjunto é mais segura ou maus eficaz do que qualquer dos fármacos sozinho. Tal(ais) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) por uma rota e em uma quantidade comummente usada, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente divulgação. Quando um composto da presente divulgação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo tais outros fármacos e o composto da presente divulgação. No entanto, a terapia de combinação pode também incluir terapias nas quais o composto da presente divulgação e um ou mais outros fármacos são administrados em diferentes horários sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente divulgação e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado singularmente.

[00159] Conformemente, as composições farmacêuticas da presente divulgação também incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto da presente divulgação.

[00160] As combinações acima incluem combinações de um composto da presente divulgação não só com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Do mesmo modo, os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com outros fármacos que são usados na prevenção, tratamento, controle, melhoria, ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente divulgação são úteis. Tais outros fármacos podem ser administrados por uma rota e em uma quantidade comummente usada, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente divulgação. Quando um composto da presente divulgação é usado contemporaneamente com um ou mais outros fármacos, é preferencial uma composição farmacêutica contendo tais outros fármacos adicionalmente ao composto da presente divulgação. Conformemente, as composições farmacêuticas da presente divulgação também incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, adicionalmente a um composto da presente divulgação. A razão de pesos do composto da presente divulgação em relação ao segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, será usada uma dose eficaz de cada um.

[00161] Onde o sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória, ou uma doença de alergia, um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) pode ser usado com um ou mais dos seguintes agentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (e.g., tacrolimo, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glucocorticoides (e.g., prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de deoxicorticosterona, aldosterona), fármacos anti-inflamatórios não esteroides (e.g., salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicamos, coxibs, ou sulfonanilidas), inibidores específicos de Cox-2 (e.g., valdecoxib, celecoxib, ou rofecoxib), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de outro, aurofina, sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação de TNF-.alfa. (e.g., infliximab, etanercept, ou adalimumab), abatacept, anaquinra, interferon-.beta., interferon-.gama., interleucina-2, vacinas de alergia, antihistaminas, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, ou anticolinérgicos.

[00162] Onde um sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma desordem proliferativa das células B (e.g., mieloma da célula do plasma), o sujeito pode ser tratado com um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em algumas formas de realização, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes pró-apoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas sem limitação, quaisquer dos seguintes: gossifol, genasenso, polifenol E, Clorofusina, todos os ácidos trans-retinoicos (ATRA), briostatina, ligando indutor da apoptose relacionado com o fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza- 2'-deoxicitidina, todos os ácidos trans retinoicos, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gemcitabina, imatinib (GleevecTM), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, TaxolTM, também referido como “paclitaxel”, o qual é um fármaco anticâncer bem conhecido que atua por intensificação e estabilização da formação de microtúbulos, e análogos de TaxolTM, tais como TaxotereTM. Se tem mostrado também que compostos que têm o esqueleto de taxano básico como uma característica estrutural comum têm a capacidade de reter as células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratamento do câncer com os compostos descritos aqui.

[00163] Exemplos adicionais de agentes anticâncer para uso em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) includem inibibidores da sinalização da cinase proteica ativada por mitógeno, e.g., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002; inibidores de Syk; inibidores de mTOR; e anticorpos (e.g., rituxan).

[00164] Outros agentes anticâncer que podem ser empregues em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; hidrocloreto de acodazole; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de metantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozole; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloreto de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; sódio brequinar; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloreto de carubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; hidrocloreto de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; hidrocloreto de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloreto de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloreto de epirrubicina; erbulozole; hidrocloreto de esorrubicina; estramustina; sódio de fosfato de estramustina; etanidazole; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; hidrocloreto de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; sódio de fostriecina; gemcitabina; hidrocloreto de gemcitabina; hidroxiureia; hidrocloreto de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina recombinante II, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplatina; hidrocloreto de irinotecano; acetato de lanreótido; letrozole; acetato de leuprolida; hidrocloreto de liarozole; sódio de lometrexol; lomustina; hidrocloreto de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloreto de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; sódio de metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloreto de piroxantrona; plicamicina; plomestano; sódio de porfime; porfiromicina; prednimustina; hidrocloreto de procarbazina; puromicina; hidrocloreto de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; hidrocloreto de safingol; semustina; simtrazeno; sódio de esparfosato; esparsomicina; hidrocloreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; sódio de tecogalano; tegafur; hidrocloreto de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloreto de tubulozole; mostarda de uracil; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozole; zeniplatina; zinostatina; hidrocloreto de zorrubicina.

[00165] Outros agentes anticâncer que podem ser empregues em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) incluem: 20- epi-1, 25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole; andrografolida; inibidores da angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalização; carcinoma prostático antiandrogênio; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoílstaurosporina; derivados de beta lactamo; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivadfos de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores da cinase da caseína (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazole; colismicin< A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octofosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; espiromustina de difenila; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflomitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazole; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloreto de fluorodaunorrunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento 1 tipo insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; quahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; fator inibidor da leucemia; interferon alfa do leucócito; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisole; liarozole; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de plantina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutétio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteínase da matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de liga dupla não correspondido; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicin; mitonafida; fator do crescimento de fibroblastos de mitotoxina - saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; lípido A de monofosforila+parede celular de miobactéria sk; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia baseada no supressor tumoral 1; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N- substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores do ácido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotídeo; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoílrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; sódio de polissulfato de pentosano; pentostatina; pentrozole; perflubrona; perfosfamida; álcool de perilila; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; hidrocloreto de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; sódio de porfimer; porfiromicina; prednisona; bis-acridona de propila; prostaglandina J2; inibidores do proteasoma; modulador imune baseado em proteína A; inibidor da cinase proteica C; ibnibidores da cinase proteica C, microalgas; inibidores da tirosina fosfatase proteica; inibidores da fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina e polioxietileno piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores da transferase proteica de farnesila; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida R.sub.11; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; derivado de senescência 1; oligonucleotídeo senso; inibidores do sinal de transdução; moduladores do sinal de transdução; proteína de ligação ao antigênio de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfôsico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula estaminal; inibidores da divisão das células estaminais; estipiamida; inibidores da estromelisina; sulfinosina; antagonista do peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; sódio de tecogalano; tegafur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético da trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor da timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tiroide; etiopurpurina de etila de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator das células estaminais totipotentes; inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterea; inibidores da tirosina cinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da urocinase; vapreotídeo; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozole; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; e estimalâmero da zinostatina.

[00166] Ainda outros agentes anticâncer que podem ser empregues em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) incluindo agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais, ou hormônios, e.g., mostardas de nitrogênio (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquila (e.g., busulfano), nitrosoureias (e.g., carmustina, lomusitna, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas sem limitação, análogo de ácido fólico (e.g., metotrexato), ou análogos de pirimidina (e.g., Citarabina), análogos de purina (e.g., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[00167] Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) incluem, mas sem limitação, alcaloides vinca (e.g., vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (e.g., etoposídeo), antibióticos (e.g., daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina), enzimas (e.g., L- asparaginase), ou modificadores da resposta biológica (e.g., interferon alfa).

[00168] Exemplos de agentes alquilantes que podem ser empregues em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) incluem, mas sem limitação, mostardas de nitrogênio (e.g., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (e.g., hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (e.g., busulfano), nitrosoureias (e.g., carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas sem limitação, análogo do ácido fólico (e.g., metotrexato), ou análogos da pirimidina (e.g., fluorouracil, floxuridina, Citarabina), análogos da purina (e.g., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina.

[00169] Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinação com um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I) incluem, mas sem limitação, adrenocorticosteroides (e.g., prednisona), progestinas (e.g., caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (e.g., dietilstilbestrol, estradiol de etinila), antiestrogênio (e.g., tamoxifeno), androgênios (e.g., propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (e.g., flutamida), análogo de hormônio que libera gonadotropina (e.g., leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições descritos aqui para o tratamento ou prevenção do câncer incluem complexos de coordenação de platina (e.g., cisplatina, carboplatina), antracenodiona (e.g., mitoxantrona), ureia substituída (e.g., hidroxiureia), derivado de hidrazina de metila (e.g., procarbazina), supressor andrenocortical (e.g., mitotano, aminoglutetimida).

[00170] Exemplos de agentes anticâncer que atuam por retenção das células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor da BTK da divulgação incluem, mas sem limitação, os seguintes fármacos comercializados e fármacos em desenvolvimento: Erbulozole (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecida como DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de Mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecida como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E-7010), Altorirtinas (tais como Altorirtina A e Altorirtina C), Espongistatinas (tais como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), hidrocloreto de Cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conehcida como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referida como KOS-862, dEpoB, e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecida como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecida como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26- fluoroepotilona), Auristatina PE (também conhecida como NSC- 654663), Soblidotina (também conhecida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia Húngara das Ciências), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM- 138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (também conhecida como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecida como NSC-106969), T-138067 (Tularik, também conhecida como T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Instituto Parker Hughes, também conhecida como DDE- 261 e WHI-261), H10 (Universidade Estatal do Kansas), H16 (Universidade Estatal do Kansas), Oncocidina A1 (também conhecida como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Instituto Parker Hughes), Fijianolido B. Laulimalido, SPA-2 (Instituto Parker Hughes), SPA-1 (Instituto Parker Hughes, também conhecido como SPIKET-P), 3- IAABU (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecida como NSC- 5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina, também conhecida como MF-191), TMPN (Universidade Estatal do Arizona), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (também conhecida como NSC- 698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/ Escola Mt. Sinai de Medicina), A- 204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido por T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterrobinas (tais como Desmetileleuterrobina, Desaetileleuterrobina, Isoeleuterrobina A, e Z- Eleuterrobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halichondrina B, D64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A- 293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilahistina (também conhecida por NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido por D81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido por SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), sódio de fosfato de Resverastatina, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), e SSR-250411 (Sanofi).

[00171] Onde um sujeito está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma desordem tromboembólica (e.g., acidente vascular cerebral), o sujeito pode ser tratado com um composto da Fórmula (IA), (I') ou (I) em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas sem limitação, qualquer um dos seguintes: agentes trombolíticos (e.g., alteplase anistreplase, estreptocinase, urocinase, ou ativador do plasminogênio do tecido), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatrano (e.g., etexilato de dabigatrano), inibidores do fator Xa (e.g., fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX-9065a, otamixabano, LY517717, ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrano, ou BIBR 1048. Exemplos

[00172] As seguintes preparações de compostos da Fórmula (IA), (I') ou (I) e intermerdiários (Referências) são dadas para permitir que os peritos na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente divulgação. Elas não deverão ser consideradas como limitando o escopo da divulgação, mas meramente como sendo ilustrativas e representativas dela. A linha J'í'rJ no carbono do alceno, nos compostos abaixo, denota que os compostos são isolados como uma mistura indefinida de isômeros (E) e (Z). Exemplo 1

[00173] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00174] Uma solução de 5-amino-1H-pirazole-4-carbonitrila (10 g, 92,51 mmol, 1,00 equiv) em formamida (80 mL) foi agitada sob nitrogênio a 165oC durante 5 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido foi coletado por filtração. O bolo de filtração foi primeiramente lavado com 20 mL de água, depois com 20 mL de metanol e seco para originar 9,5 g (76%) de 1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido branco. Passo 2

[00175] Uma mistura de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (150 g, 1,11 mol, 1,00 equiv) e N-iodo-succinimida (375 g, 1,67 mol, 1,58 equiv) em N,N-dimetilformamida (2,5 L) foi agitada a 80oC durante 5 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com 10 L de água. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 2x1 L de sulfito de sódio aquoso saturado e seco sob vácuo para dar 150 g (52%) de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido amarelo. Passo 3

[00176] A uma mistura agitada de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (5,9g, 22,6 mmol, 1,00 equiv), 3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (10 g, 50 mmol, 2,2 equiv) e trifenilfosfina (11,8g, 45 mmol, 2,0 equiv) em tetrahidrofurano (300 mL) a 10 oC foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de diisopropila em tetrahidrofurano (30 mL) gotaa gota em 30 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 3g (33%) de 3-(4-amino-3- iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)- tert-butila como um sólido amarelo. Passo 4

[00177] Uma mistura de 3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (1 g, 2,25 mmol, 1,00 equiv), ácido (4-fenoxifenil)borônico (530 mg, 2,48 mmol, 1,10 equiv), carbonato de sódio (480 mg, 4,53 mmol, 2,01 equiv) e tetraquis( trifenilfosfina)paládio (78 mg, 0,07 mmol, 0,03 equiv) em 1,4-dioxano (60 mL) e água (15 mL) foi agitada sob nitrogênio a 90oC durante 24 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de diclorometano. A solução resultante foi lavada com 200 mL de água, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 700 mg (64%) de 3-[4- amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo. Passo 5

[00178] Uma mistura de 3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (700 mg, 1,44 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL) e ácido trifluoroacético (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para originar 580 mg de 3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina em bruto como um óleo amarelo. Passo 6

[00179] Uma mistura de 3-(4-fenoxifenil)-1-(piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (580 mg, 1,50 mmol, 1,00 equiv), carbonildiimidazole (365 mg, 2,25 mmol, 1,50 equiv) e ácido 2- cianoacético (190 mg, 2,24 mmol, 1,49 equiv) em diclorometano (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com 100 mL de diclorometano e lavada com 3x100 mL de solução d cloreto de amônio aquosa saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 380 mg (56%) de 3-[3- [4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1- il]-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo. Passo 7

[00180] Uma mistura de 3-[3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (120 mg, 0,26 mmol, 1,00 equiv), piperidina (27 mg, 0,28 mmol, 1,07 equiv) e ciclopropanocarbaldeído (28 mg, 0,40 mmol, 1,51 equiv) em metanol (8 mL) foi agitada em tubo selado à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica gel eluída com diclorometano / metanol (100 / 1) para originar 85,4 mg (64%) do composto do título como um sódio branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 506 (M+1). 1HRMN(300MHz,CDCl3, ppm) 8,392 (1H, s), 7,676~7,581 (2H, t), 7,445~7,393 (2H, t), 7,202~7,097 (5H, m), 6,601~6,566 (1H,d,J=10,5), 5,737(2H,s), 5,010~4,912 (1H,m), 4,691~3,185 (4H,m), 2,464~2,035 (5H,m), 1,275~0,876 (4H,m). Exemplo 2

[00181] Síntese de 2-((R)-3-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3- metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00182] Uma mistura de 3,4-diclorofenol (38 g, 233,13 mmol, 1,00 equiv), 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenzeno (40 g, 233,75 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (64 g, 463,77 mmol, 1,99 equiv) em N,N-dimetilformamida (250 mL) foi agitada durante a noite a 60oC. A solução resultante foi diluída com 1000 mL de água, extraída com 3 x 200 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 500 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para originar 60 g (82%) de 1,2-dicloro-4-(2- metoxi-4-nitrofenoxi)benzeno como um sólido castanho. Passo 2

[00183] Uma mistura de 1,2-dicloro-4-(2-metoxi-4- nitrofenoxi)benzeno (60 g, 190,40 mmol, 1,00 equiv), Fe (53 g, 946,43 mmol, 4,97 equiv) e cloreto de amônio (10 g, 188,68 mmol, 0,99 equiv) em tetrahidrofurano / água(1 / 2) (600 mL) foi agitada durante a noite a 60oC sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A solução resultante foi extraída com 3 x 500 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 500 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob vácuo para originar 40 g (74%) de 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxianilina como um sólido castanho claro. Passo 3

[00184] Uma solução de nitrito de sódio (14,4 g, 208,70 mmol, 1,98 equiv) em água (500 mL) foi adicionada gota a gota em uma solução de 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxianilina (30 g, 105,58 mmol, 1,00 equiv) em ácido sulfúrico (1000 mL) com agitação a 0oC ea mistura foi agitada durante 30 min a 0oC. A mistura acima foi adicionada gota a gota a uma solução de iodeto de potássio (1000 mL, 5%) em água com agitação a 50oC. A reação foi completada imediatamente. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, extraída com 3 x 500 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 500 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado e 3 x 500 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 24 g (82%) de 1,2-dicloro-4-(4-iodo- 2-metoxifenoxi)benzeno como óleo vermelho. Passo 4

[00185] Uma mistura de 1,2-dicloro-4-(4-iodo-2- metoxifenoxi)benzeno (93 g, 235,43 mmol, 1,00 equiv) em 1,4- dioxano (500 mL), acetato de potássio (46 g, 469,39 mmol, 1,99 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,3,2-dioxaborolano (89 g, 350,39 mmol, 1,49 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (4,65 g) foi agitada durante a noite a 90oC sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 500 mL de acetato de etila e lavado com mL de água e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila / éter de petróleo (1 / 100) para originar 10 g (11%) de 2-[4- (3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano como um óleo amarelo claro.

[00186] O 2-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metoxifenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi então convertido no composto do título seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1, passos 4-7 acima. Exemplo 3

[00187] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila

[00188] Uma mistura de 3-[3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv), metanol (15 mL), diclorometano(5 mL), piperidina (56mg, 0,66 mmol, 2 equiv) e pivalaldeído (142 mg, 1,66 mmol, 5 equiv) foi agitada durante 48 h a 30oC em um tubo selado de 25mL. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano / metanol (100 / 1) para dar 45mg (26%) de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enonitrila como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 522 (M+1) 1HRMN(300MHz,CDCl3, ppm) 8,396 (1H, s), 7,684~7,656 (2H, d,J=8,4), 7,440~7,388 (2H, t), 7,222~7,092 (5H, m), 6,956 (1H,s), 5,613(2H,s), 5,006~4,909 (1H,m), 4,626~3,290 (4H,m), 2,419~1,732 (4H,m) ,1,275 (9H,s). Exemplo 4

[00189] Síntese de 2-(2-((4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4,4- dimetilpent-2-enonitrila

[00190] Sintetizada como nos Exemplos 1 e 3 acima mas usando 2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila em vez de (S)- tert-butil-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato. EM (IEP, íon pos.) m/z: 522 (M+1). Exemplo 5

[00191] Síntese de N-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclohexil)-2-ciano-3- ciclopropilacrilamida

[00192] Sintetizada como descrito nos Exemplos 1 e 3 acima exceto usando tert-butil(1r,4r)-4-hidroxiciclohexilcarbamato em vez de (S)-tert-butil3-hidroxipiperidina-1-carboxilato. EM (IEP, íon pos.) m/z: 536 (M+1). Exemplo 6

[00193] Síntese de 2-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2- enonitrila

[00194] Sintetizada como descrito nos Exemplos 1 e 3 acima exceto usando tert-buti-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato em vez de (S)-tert-butil3-hidroxipiperidina-1-carboxilato. EM (IEP, íon pos.) m/z: 522 (M+1). Exemplo 8

[00195] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)-3- metoxifenil)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)- 4,4-dimetilpent-2-enonitrila

[00196] Sintetizada como descrito no Exemplos 7 e 3 acima usando pivaldeído emvezde ciclopropanocarbaldeído. EM (IEP, íon pos.) m/z: 620 (M+1). Exemplo 9

[00197] Síntese de (R)-N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-3- ciclopropilacriloíl)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)- 4-(trifluorometil)benzamida

Passol

[00198] Uma mistura de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina ( 5,9g, 22,6 mmol, 1,00 equiv), (S)-tert-butil3- hidroxipiperidina-1-carboxilato (10g, 50 mmol, 2,2equiv), trifenilfosfina ( 11,8 g, 45 mmol, 2 equiv) em tetrahidrofurano (300 mL) foi agitada a 10 oC. Azodicarboxilato de diisopropila em tetrahidrofurano (30 mL) foi vertida na mistura lentamente em 30 min. A mistura resultante foi agitada durante 12 h àtemperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 3g (33%) de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila como sólido amarelo. EM (IEP, íon pos.) m/z: 445 (M+1). Passo 2

[00199] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- al]piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv), cloreto de 4-borono-benzenamínio (0,934 g), Pd(PPh3)4 (0,312 g), éter de dimetila de etileno glicol (100 mL), carbonato de sódio (1,194 g), e água (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 1,5 g (81%) de 3- (4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina- 1-carboxilato de (R)-tert-butila como um sólido castanho. EM (IEP, íon pos.) m/z: 410(M+1) Passo 3

[00200] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram colocados 3-[4-amino-3-(4-aminopfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (1,0 g, 2,44 mmol, 1,00 equiv), HATU (0,746 g), ácido 4-(trifluorometil)benzoico (374 mg, 1,97 mmol, 0,81 equiv), trietilamina (500 mg, 4,94 mmol, 2,02 equiv), e N,N-dimetilformamida (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 25 °C. A mistura resultante foi extinta com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com cloreto de sódio (sat).As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob vácuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50:1) para dar 1,15 g (81%) de 3-[4-amino-3- (4-[[4-(trifluorometil)benzeno]amido]fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido castanho. EM (IEP, íon pos.) m/z: 582 (M+1) Passo 4

[00201] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram colocados 3-[4-amino-3-(4-[[4-(trifluorometil)benzeno]amido]fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (1,1 g, 1,89 mmol, 1,00 equiv), e diclorometano (100 mL). Isto foi seguido pela adição de CF3COOH (20 mL) gota a gota com agitação a 25oC ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para originar 0,829 g (91%) de (R)- N-[4-[4-amino-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il]fenil]-4-(trifluorometil)benzamida como óleo castanho. EM (IEP, íon pos.) m/z: 382 (M+1) Passo 5

[00202] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foram colocados (R)-N-[4-[4-amino-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il]fenil]-4-(trifluorometil)benzamida (828 mg, 1,72 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (220 mg, 2,59 mmol, 1,50 equiv), CDI (420 mg, 2,59 mmol, 1,51 equiv), em diclorometano (80 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com NH4Cl e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 300 mg (32%) de N-(4-[4- amino-1-[1-(2-cianoacetil)piperidin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3-il]fenil)-4-(trifluorometil)benzamida como um sólido amarelo. EM (IEP, íon pos.) m/z: 549 (M+1) Passo 6

[00203] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram colocados (R)-N-(4-[4-amino-1-[1-(2-cianoacetil)piperidin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil)-4-(trifluorometil)-benzamida (65 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (16,6 mg, 0,24 mmol, 2,00 equiv), piperidina (10 mg, 0,12 mmol, 0,99 equiv), metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 43 mg (60%) de (R)-N-[4-(4- amino-1-[1-[2-ciano-2-(ciclopropilmetilideno)acetol]piperidin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-4-(trifluorometil)benzamida como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 601 (M+1), 1HRMN (300MHz, CDCl3, ppm), 8,6(1H, s), 8,348 (1Hs), 8,065~8,038 (2H,d,J=8,1),7,880~7,852 (1H,d,J=8,4), 7,768~7,659 (4H,m), 6,532~6,496 (1H,dJ=10,8), 5,949 (2H,s), 4,976~4,907 (1H,m), 4,638~3,218 (4H,m), 2,436~1,818 (5H,m),1,221~1,198 (2H,m) ,0,89~0,772 (2H,m). Exemplo 10

[00204] Preparação de (R)-N-(4-(4-amino-1-(1-(2-ciano-4,4- dimetilpent-2-enoíl)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- il)fenil)-4-(trifluorometil)benzamida

[00205] Em um frasco de fundo redondo de 50-mL foram colocados N-(4-[4-amino-1-[1-(2-cianoacetil)-piperidin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil)-4-(trifluorometil)benzamida (130 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), 2,2-dimetilpropanal (2 mL), piperidina (1 mL), e metanol (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 24 h a 30 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 40 mg (27%) de N-[4-(4-amino-1-[1-[2-ciano-2-(2,2-dimetilpropilideno)acetil]piperidin- 3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-4-(trifluorometil)benzamida como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 617 (M+1), 1HRMN (300MHz, CDCl3, ppm), 8,364 (1H, s), 8,212 (1H,s), 8,086~8,059(2H,t), 7,929~7,901 (2H,d,J=8,4), 7,827~7,800 (2H,d,J=8,1), 7,742~7,715 (2H,d,J=8,1), 6,963(1H,s), 6,3(2H,s), 5,031~4,934 (1H,m),4,8~3,05 (4H,m), 2,738~2,067 (5H,m), 1,274 (9H,s). Exemplo 11

[00206] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00207] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), preparado como descrito no Exemplo 1 exceto na reação de Mitsunobu usando 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- tert-butila em vez de 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-tert- butila, 2-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (254 mg, 0,81 mmol, 1,20 equiv), tetraquis(trifenilfosfano)paládio (47 mg, 0,04 mmol, 0,06 equiv), éter de dimetila de etileno glicol (50 mL), carbonato de sódio (180 mg, 1,70 mmol, 2,50 equiv), e água (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 0,27 g (79%) de (2R)-2-([4- amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido castanho. Passo 2

[00208] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (270 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota com agitação ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 0,216 g (em bruto) de 3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1- [(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como óleo castanho. Passo 3

[00209] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (216 mg, 0,53 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (36,8 mg, 0,43 mmol, 0,80 equiv), HATU (166 mg, 0,44 mmol, 0,80 equiv), trietilamina (109 mg, 1,08 mmol, 2,00 equiv), N,N-dimetilformamida (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 150 mg (60%) de 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo. Passo 4

[00210] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram colocados 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv), piperidina (27 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (44,5 mg, 0,63 mmol, 2,00 equiv), metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 48,5 mg (29%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. CL-EM: (EP, m/z): EM (IEP, íon pos.) m/z: 524 (M+1). H-RMN: (CDCl3, ppm):1HRMN(300MHz, CD3OD, ppm), 8,253 (1H, s), 7,686~7,749 (2H, t), 7,363~7,440 (1H, t), 7,185~7,232 (2H, t), 6,833~6,941 (3H, m), 6,450~6,600 (1H, d), 4,301~4,555(3H, m), 3,604~3,638 (2H, m), 1,868~2,005 (5H, m), 1,200~1,294 (3H, m), 0,798~0,810 (2H, m). Exemplo 12

[00211] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,6- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina- 1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00212] Em um frasco de fundo redondo com 2 tubuladuras de 1 L purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (10 g, 38,31 mmol, 1,00 equiv), (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (15,4 g, 76,52 mmol, 2,00 equiv), PPh3 (20,1 g, 76,63 mmol, 2,00 equiv), e N,N-dimetilformamida (400 mL). DIAD (15,5 g, 76,65 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25oC e depois diluída com 1 L de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo e o resíduo foi colocado em uma coluna de sílica gel e eluído com clorofórmio/metanol (100/1) para dar 1,2 g (6%) de (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido esbranquiçado. Passo 2

[00213] Em um frasco de fundo redondo com 4 tubuladuras de 500 mL foi colocada uma solução de hidreto de sódio (4,05 g, 168,75 mmol, 1,70 equiv) em N,N-dimetilformamida (200 mL). Uma solução de 1-fluoro-4-nitrobenzeno (14 g, 99,22 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (50 mL) foi colocada gota a gota com agitação a 0oC ao longo de 20 min. A solução resultante foi agitada durante 2 hr à temperatura ambiente. Cu2Cl2 (9,83 g, 100,31 mmol, 1,01 equiv) foi adicionado e uma solução de 2,6-difluorofenol (15,5 g, 119,15 mmol, 1,20 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada gota a gota com agitação a 25oC ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 100oC em um banho de óleo, diluída com 500 mL de água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi colocado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/8) para dar 20 g (80%) de 1,3-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benzeno como óleo castanho. Passo 3

[00214] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1,3-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benzeno (20 g, 79,62 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL), Níquel de Raney (2 g). Uma solução de hidrato de hidrazina (12,67 g) em metanol (50 mL) foi adicionada gota a gota com agitação em 15 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25oC, depois filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, e e seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para dar 16 g (91%) de 4-(2,6- difluorofenoxi)anilina as óleo preto. Passo 4

[00215] Em um frasco de fundo redondo com 4 tubuladuras de 250 mL foram colocados 4-(2,6-difluorofenoxi)-anilina (8,84 g, 39,96 mmol, 1,00 equiv), cloreto de hidrogênio (37%) (10,14 g, 277,81 mmol, 6,95 equiv) e água (20 mL). NaNO2 (3,04 g, 44,06 mmol, 1,10 equiv) em água (10 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 0oC ao longo de 5 min., e e a mistura reacional foi agitada durante 30 mins a 0 oC. A mistura reacional foi adicionada a uma solução de NaI (18 g, 120,00 mmol, 3,00 equiv) em água (20 mL) a 25oC em lotes ao longo de 5 min. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25oC e depois extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 10,2 g (77%) de 1,3-difluoro-2-(4- iodofenoxi)benzeno como óleo castanho. Passo 5

[00216] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de 1,3-difluoro-2-(4-iodofenoxi)benzeno (2 g, 6,02 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (1,68 g, 6,62 mmol, 1,10 equiv), acetato de potássio (1,76 g, 17,93 mmol, 3,0 equiv), e Pd(OAc)2 (68 mg, 0,30 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 85 °C em um banho de óleo. A mistura reacional foi depois extinta com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/8) para dar 1,5 g (75 %) de 2-[4- (2,6-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo claro. Passo 6

[00217] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano/água (60/15 mL), 2-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (290 mg, 0,87 mmol, 1,3 equiv), carbonato de sódio (180 mg, 1,68 mmol, 2,5 equiv), e tetraquis(trifenilfosfano)paládio (40 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 90 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de diclorometano, lavada com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 280 mg (79%) de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,6- difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butila como um sólido branco. Passo 7

[00218] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi colocada uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (280 mg, 0,54 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL). Ácido trifluoroacético (2 mg, 0,02 mmol, 0,03 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação a 25 °C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de diclorometano, lavada com acetato de etila e H2O, salmoura e concentrada sob vácuo para dar 200 mg (88%) de 3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um sólido branco. Passo 8

[00219] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2,6-difluoro-fenoxi)fenil]-1-[(2R)- pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), ácido 2- cianoacético (121 mg, 1,42 mmol, 3,00 equiv), e 1,1- carbonildiimidazole (230 mg, 1,42 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois lavada com água e salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 112 mg (48%) de 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco.

[00220] Em um tubo selado de 10 mL foram colocados uma solução de 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em metanol (3 mL), ciclopropanocarbaldeído (1 mL), e piperidina (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 10 mL de diclorometano, lavada com NH4Cl aquoso saturado, água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna usando diclorometano/metanol (20/1) para dar 26 mg (23%) do composto do título como um sólido branco. CL-EM: (EP, m/z): 542 [M+H]. H-RMN: (CDCl3, ppm): δ8,38 (s,1H); δ7,66 (d,2H); δ7,26 (d,1H); δ7,11 (d,4H); δ6,77 (d,1H); δ5,51 (s,2H); δ4,81 (m,1H); δ4,65 (d,2H); δ3,51~δ3,70 (m,2H); δ1,91~δ2,01 (m,4H); δ1,81 (m,1H); δ0,83~1,25 (m,4H). Exemplo 13

[00221] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

[00222] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-bromo-3-fluorofenol (5 g, 26,18 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL), ácido fenilborônico (3,5 g, 28,70 mmol, 1,10 equiv), Cu(AcO)2 (5,7 g), trietilamina (5,3 g), e crivos moleculares 4A (15 g). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:50). Isto resultou em 2 g (29%) de 1- bromo-2-fluoro-4-fenoxibenzeno como óleo incolor. Passo 2

[00223] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenzeno (2 g, 7,49 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 mL). BuLi (1M) (8 mL) foi adicionado gota a gota com agitação de -70 a -80oC. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -70--80 °C em um banho de nitrogênio líquido. Tris(propan-2-il)borato (1,7 g, 9,04 mmol, 1,21 equiv) foi adicionado gota a gota com agitação de -70 a -80oC. Permitiu-se que a solução resultante reagisse, com agitação, durante 2 h adicionais enquanto a temperatura foi mantida de -70 a -80 °C. A reação foi depois extinta pela adição de 100 mL de água, extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:20) para dar 1,6 g (92%) de ácido (2-fluoro-4-fenoxifenil)-borônico como um sólido branco. Passo 3

[00224] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (380 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-fluoro-4-fenoxifenil)borônico (240 mg, 1,03 mmol, 1,20 equiv), tetraquis-(trifenilfosfano) paládio (60 mg, 0,05 mmol, 0,06 equiv), dioxano (50 mL), carbonato de sódio (228 mg, 2,15 mmol, 2,50 equiv) e água (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e a solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas, secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 0,347 g (80%) de (2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido castanho. Passo 4

[00225] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (347 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL). Ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota com agitação ao longo de 10 min e a solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 0,278 g (em bruto) de 3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como óleo castanho. Passo 5

[00226] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (278 mg, 0,69 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (36,8 mg, 0,43 mmol, 0,80 equiv), HATU (210 mg, 0,55 mmol, 0,80 equiv), trietilamina (109 mg, 1,08 mmol, 2,00 equiv), N,N-dimetilformamida (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C, depois diluída com 200 mL de água e extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 200 mg (62%) de 3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropano- nitrila como um sólido amarelo. Passo 6

[00227] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram colocados 3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (100 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv), piperidina (18 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (30 mg, 0,43 mmol, 2,00 equiv) e metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 38 mg (33%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.

[00228] CL-EM; (EP, m/z):EM (IEP, íon pos.) m/z: 524 (M+1). H- RMN (CDCl3, ppm): 1HRMN (300MHz, CD3Cl, ppm), 8,263 (1H, s), 7,444~7,918 (3H, t),7,512~7,284 (5H, t), 6,894~6,981(2H, m), 6,445~6,610 (1H, d), 4,574~4,878(3H, m), 3,604~3,619(2H, m), 1,945~1,988 (5H, m), 1,25~1,306 (3H, m), 0,736~0,834 (2H, m). Exemplo 14

[00229] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina- 1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00230] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de ácido (2,3-difluorofenil)-borônico (30 g, 189,98 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (250 mL). H2O2 (30 mL) foi adicionado gota a gora com agitação. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25 °C. A mistura resultante foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 23 g (93%) de 2,3-difluorofenol como óleo castanho. Passo 2

[00231] Em um frasco de fundo redondo com 4 tubuladuras de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de hidreto de sódio (6,8 g, 170,00 mmol, 1,70 equiv) em N,N-dimetilformamida (200 mL). Uma solução de 1- fluoro-4-nitrobenzeno (14,1 g, 99,93 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (50 mL) foi colocada gota a gota com agitação a 0oC em 15 min. A solução resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. CuCl (10 g, 101,01 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e uma solução de 2,3-difluorofenol (15,6 g, 119,91 mmol, 1,20 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada gota a gota com agitação. Se permitiu que a solução resultante reagisse, com agitação, durante 12 h adicionais enquanto a temperatura foi mantida a 100 °C em um banho de óleo. A solução resultante foi extraída com éter e as camadas orgânicas combinadas. As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:8) para dar 21,2 g (84%) de 1,2-difluoro-3-(4-nitrofenoxi)benzeno como óleo castanho. Passo 3

[00232] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1,2-difluoro-3-(4-nitrofenoxi)benzeno (21,2 g, 84,40 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL), e Níquel de Raney (2 g). Uma solução de hidrato de hidrazina (12,67 g, 3,00 equiv) em metanol (50 mL) foi adicionada gota a gota com agitação a 0oC em 15 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com 200 mL de acetato de etila e lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para dar 16,3 g (87%) de 4-(2,3-difluorofenoxi)anilina como óleo preto. Passo 4

[00233] Em um frasco de fundo redondo com 4 tubuladuras de 250 mL foram colocados 4-(2,3-difluorofenoxi)-anilina (8,84 g, 39,96 mmol, 1,00 equiv), cloreto de hidrogênio (10,14 g, 100,01 mmol, 2,50 equiv), e água (20 mL). Uma solução de NaNO2 (3,04 g, 44,06 mmol, 1,10 equiv) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota com agitação em partes a 0oC. A mistura foi agitada a 0 °C durante meia hora. A isto foi adicioanda ureia (1 g, 16,65 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min e vertida na solução de NaI (18 g,120,00 mmol, 3,00 equiv) em água (20 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 10,5 g (79%) de 1,2-difluoro-3-(4-iodofenoxi)benzeno como óleo castanho. Passo 5

[00234] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitroogênio foram colocados uma solução de 1,2-difluoro-3-(4-iodofenoxi)benzeno (2 g, 6,02 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (1,68 g, 6,62 mmol, 1,10 equiv), acetato de potássio (68 mg, 0,69 mmol, 0,05 equiv), e Pd(OAc)2(1,76 g, 7,84 mmol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 85 °C em um banho de óleo. A reação foi depois diluída com água, extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/8) para dar 1,5 g (75%) de 2-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo claro. Passo 6

[00235] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), uma solução de 2-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (290 mg, 0,87 mmol, 1,10 equiv) em dioxano (9 mL), tetraquis-(trifenilfosfano) paládio (40 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv), dioxano (50 mL), e uma solução de carbonato de sódio (179 mg, 1,67 mmol, 2,50 equiv) em água (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 100 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e a solução foi diluída com acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 250 mg (71%) de (2R)-2- ([4-amino-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido branco. Passo 7

[00236] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (350 mg, 0,67 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL). Ácido trifluoroacético (2 mL) gota a gota com agitação e a solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 200 mg (46%) de sal de bis(ácido trifluoroacético) de 3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1-[(2R)-pirrolidin-2- ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um sólido castanho. Passo 8

[00237] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de sal de bis(ácido trifluoroacético) de 3-[4- (2,3-difluorofenoxi)fenil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), CDI (324 mg, 2,00 mmol, 6,50 equiv), e ácido 2-cianoacético (170 mg, 2,00 mmol, 6,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 109 mg (72%) de 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,3- difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1- il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 9

[00238] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4-(2,3- difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidin-1- il]-3-oxopropanonitrila (109 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 mL), ciclopropano-carbaldeído (1 mL), e piperidina (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com acetato de etila e a mistura resultante foi lavada com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 32 mg (25%) do composto do título como um sólido branco. CL-EM: (EP, m/z): 542 [M +H]+. 1H-RMN: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8,38 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,18 (d, 2H) , 7,08 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,20 (m, 3H), 0,88 (m, 3H). Exemplo 15

[00239] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(3,5- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina- 1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00240] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (5 g, 22,72 mmol, 1,00 equiv) em diclorometaneo (100 mL), ácido (3,5- difluorofenil)borônico (4 g, 25,33 mmol, 1,11 equiv), Cu(AcO)2 (5 g), crivos moleculares 4A (15 g), trietilamina (4,6 g). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-1:50). Isto resultou em 2 g (27%) de 2-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo incolor. Passo 2

[00241] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (250 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), 2-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (226 mg, 0,68 mmol, 1,20 equiv), tetraquis(trifenilfosfano)paládio (39 mg, 0,03 mmol, 0,06 equiv), dioxano (50 mL), carbonato de sódio (149 mg, 1,41 mmol, 2,50 equiv), e água (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas, secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 0,237 g (81%) de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(3,5- difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butila como um sólido castanho. Passo 3

[00242] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (230 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota com agitação ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar 0,185 g (em bruto) de 3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1- [(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um óleo castanho. Passo 4

[00243] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados 3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (185 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (30,7 mg, 0,36 mmol, 0,80 equiv), HATU (138 mg, 0,36 mmol, 0,80 equiv), trietilamina (91 mg, 0,90 mmol, 2,00 equiv), e N,N-dimetilformamida (50 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C e depois extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 101 mg (47%) de 3-[(2R)-2- ([4-amino-3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido esbranquiçado. Passo 5

[00244] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram colocados ciclopropanocarbaldeído (28,7 mg, 0,41 mmol, 2,00 equiv), piperidina (17,4 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), 3-[(2R)-2-([4-amino-3-[4- (3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (100 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), e metanol (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (50/1) para dar 53,12 mg (45%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. CL-EM: (EP, m/z):EM (IEP, íon pos.) m/z: 541 (M+1). H-RMN: (CDCl3, ppm): 1HRMN (300MHz, CD3OD, ppm), 8,28 3(1H, s), 7,777~7,806 (2H,t), 7,269~7,298 (2H,t), 6,703~6,754 (3H,t), 6,455~6,600 (1H,d), 4,400~4,878 (3H,m), 3,338~3,618(2H,m), 1,700~2,188 (4H,m), 1,280~1,305 (4H,m), 0,710~0,912 (2H,m). Exemplo 16

[00245] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00246] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv) em dioxano/H2O (7/3=V/V) (30 mL), ácido [4-(2-fluorofenoxi)fenil]borônico (500 mg, 2,16 mmol, 6,99 equiv), carbonato de sódio (200 mg, 1,89 mmol, 0,26 equiv), e Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,43 mmol, 3,19 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 0,2 g (59%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo claro. Passo 2

[00247] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (200 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL), e ácido trifluoroacético (10 g, 87,70 mmol, 221,25 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O valor de pH da solução foi ajustado a 8-10 com carbonato de sódio aquoso a 10%. A solução foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram concentradas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 0,1 g (62%) de 3-[4-(2- fluorofenoxi)fenil]-1-((3R)-piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina como um sólido amarelo claro. Passo 3

[00248] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2-fluorofenoxi)-fenil]-1-[(3R)- piperidin-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), 1-[(1H-imidazol-1- il)carbonil]-1H-imidazole (60 mg, 0,37 mmol, 1,50 equiv), e ácido 2- cianoacético (110 mg, 1,29 mmol, 5,23 equiv). A solução resultante foi agitada durante 60 min à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 0,06 g (51%) de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo branco. Passo 4

[00249] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-(4-amino-3-[4-(2- fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (60 mg, 0,13 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 mL), ciclopropano-carbaldeído (50 mg, 0,71 mmol, 5,61 equiv), e piperidina (70 mg, 0,82 mmol, 6,46 equiv). A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 0,015 g (23%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. CL- EM0: (EP, m/z): 524 [M+H]+. H-RMN (CD3OD, ppm) 8,270 (1H, s), 7,711 (2H, d), 7,316~7,242 (4H, m), 7,149 (2H, d), 6,450 (1H,d), 4,872 (1H,s), 4,192 (1H,s), 3,966 (2H,d), 3,556-3,488 (1H,m), 2,392~2,363 (1H,m), 2,253~2,209 (2H,m), 1,951 (1H,s).; 1,306-1,181 (3H, m); 0,918-0,793 (2H, m) Exemplo 17

[00250] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00251] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (5 g, 22,72 mmol, 1,00 equiv) em diclorometaneo (100 mL), ácido (3- fluorofenil)borônico (3,5 g, 25,01 mmol, 1,10 equiv), Cu(AcO)2 (5 g), crivos moleculares 4A (15 g), e trietilamina (4,6 g). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:100-:50) para dar 1,8 g (25%) de 2-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo incolor. Passo 2

[00252] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv), 2-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (255 mg, 0,81 mmol, 1,20 equiv), carbonato de sódio (143 mg, 1,35 mmol, 1998,01 equiv), éter de metila de etileno glicol (50 mL), água (15 mL), e Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 260 mg (76%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo. Passo 3

[00253] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (260 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL). Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado gota a gora com agitação. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado a > 7 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 180 mg (86%) de 3-[4-(3- fluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina como um sólido castanho. Passo 4

[00254] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin- 3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (180 mg, 0,45 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL), ácido 2-cianoacético (56 mg, 0,66 mmol, 1,50 equiv), e 1-[(1H-imidazol-1-il)carbonil]-1H-imidazole (108 mg, 0,67 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente e depois diluída com 100 mL de diclorometano. A mistura resultante foi lavada com NH4Cl, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 120 mg (57%) de 3-[(3R)-3- [4-amino-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 5

[00255] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(3- fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (120 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), ciclopropanocarbaldeído (54 mg, 0,77 mmol, 3,00 equiv.), piperidina (11 mg, 0,13 mmol, 0,50 equiv), e diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 36 mg (27%) dos compostos do título como um sólido branco. CLEM: (EP, m/z): 524 [M+H]+. H-RMN: (300MHz,CDCl3, ppm) 8.396 (1H, s), 7,721~7,674 (2H, m), 7,393~7,316 (1H, m), 7,237~7,191 (2H, m), 6,923~6,786 (3H,m),6,607~6,570 (1H,d,J=11,1), 5,795 (2H, s), 5,018~4,919 (1H, m), 4,8~3,1 (4H,m), 2,465~2,269 (5H,m),1,274 (2H,m), 0,887 (2H,m). Exemplo 18

[00256] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00257] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL foi colocada uma solução de (3S)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila (10 g, 49,69 mmol, 1,00 equiv) em piridina (200 mL). Cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonila (28,5 g, 149,49 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado gota a gota coma gitação a 0 °C em 30 min. A solução resultante foi agitada durante 5 h a 25oC e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 200 mL de acetato de etila O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com cloreto de hidrogênio (1M) e a mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio e água. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para dar 15 g (85%) de (3S)-3-[[(4- metilbenzeno)sulfonil]oxi]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo claro. Passo 2

[00258] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 1000 mL, foram colocados uma solução de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (6 g, 22,99 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (500 mL), (3S)-3-[[(4- metilbenzeno)sulfonil]oxi]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (9,8 g, 27,57 mmol, 1,20 equiv), e carbonato de césio (13,3 g, 40,82 mmol, 1,78 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 60 °C em um banho de óleo e depois temperada pela adição de 1500 mL de água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluição com acetato de etila/éter de petróleo (60%) para dar 2,8 g (27%) de (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1- carboxilato de tert-butila (96,5%, e.e.) como um sólido esbranquiçado. Passo 3

[00259] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (500 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano/H2O (100/30 mL), 2-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (420 mg, 1,26 mmol, 1,1 equiv), carbonato de sódio (240 mg, 2,26 mmol, 2,0 equiv), e Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,06 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 90 °C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com salmoura e filtradas. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e a eluição com diclorometano/metanol (10/1) deu 480 mg (82%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido branco. Passo 4

[00260] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (450 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 mL) e CF3COOH (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 50 mL de diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para dar 400 mg (em bruto) de 3-[4-(2,3- difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido branco. Passo 5

[00261] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2,3-difluorofenoxi)-fenil]-1-[(3R)- piperidin-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), HATU (400 mg, 1,05 mmol, 1,5 equiv), trietilamina (220 mg, 2,17 mmol, 3,0 equiv), e ácido 2-cianoacético (90 mg, 1,06 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 25 °C e depois lavada com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e a eluição com diclorometano/metanol (10/1) deu 240 mg (69%) de 3- [(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 6

[00262] Em um tubo selado de 10 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-(4-amino-3-[4-(2,3-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL), ciclopropanocarbaldeído (64 mg, 0,91 mmol, 3,0 equiv), e piperidina (78 mg). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de diclorometano e a mistura resultante foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e a eluição com diclorometano/metanol (20/1) deu 28,5 mg (17%) do composto do título como um sólido branco. CL-EM: (EP, m/z): 542 [M+H] +, H-RMN (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8,54 (s,1H); δ7,68 (d,2H); δ7,20 (d,2H); δ7,16 (d,2H); δ6,95 (m,1H); δ6,55 (d,1H); δ5,52 (s,2H); δ6,98 (m,1H); δ4,76 (m,1H); δ4,34 (m,1H); δ3,82 (m,1H); δ3,23 (m,1H); δ2,01~δ2,42 (m,4H); δ1,88 (m,1H); δ0,85~δ1,21 (m,4H). Exemplo 19

[00263] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,6- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00264] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (500 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano/H2O (100/30 mL), 2-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (420 mg, 1,26 mmol, 1,1 equiv), carbonato de sódio (240 mg, 2,26 mmol, 2,0 equiv), e Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,06 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 15 h a 90 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (10/1) para dar 500 mg (85%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido branco. Passo 2

[00265] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (450 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 mL). CF3COOH (10 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a 25 °C ao longo de 10 min e a solução resultante foi agitada durante 3 h a 25oC e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para dar 410 mg de 3-[4-(2,6- difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido branco. Passo 3

[00266] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2,6-difluoro-fenoxi)fenil]-1-[(3R)- piperidin-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), trietilamina (220 mg, 2,17 mmol, 3,0 equiv), HATU (400 mg, 1,05 mmol, 1,5 equiv), e ácido 2-cianoacético (90 mg, 1,06 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 25 °C , depois lavada com água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (10/1) para dar 230 mg (60%) de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 4

[00267] Em um tubo selado de 10 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-(4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL), piperidina (78 mg, 0,92 mmol, 3,0 equiv), e ciclopropanocarbaldeído (64 mg, 0,91 mmol, 3,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de diclorometano, e a solução foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 36 mg (21%) de 2-[[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-3- ciclopropilprop-1-enonitrila como um sólido branco.

[00268] CL-EM: (EP, m/z): 542 [M+H]. H-RMN: (CDCl3, ppm): δ8,27 (s,1H); δ7,82 (d,2H); δ7,41 (m,1H); δ7,21 (d,2H); δ7,11 (d,1H); δ6,42 (d,1H); δ4,94 (m,1H); δ4,21 (m,1H); δ3,92 (m,2H); δ3,55 (m,1H); δ2,01~2,29 (m,4H); δ1,94 (m,2H); δ0,83~1,31 (m,4H). Exemplo 20

[00269] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(3,5- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00270] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (400 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv), 2-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (360 mg, 1,08 mmol, 1,20 equiv), carbonato de sódio (190 mg, 1,79 mmol, 1,99 equiv), éter de metila de etileno glicol (50 mL), água (15 mL), e Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 340 mg (72%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo. Passo 2

[00271] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (340 mg, 0,65 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL), seguida pela adição de ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 20 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para > 7 com carbonato de sódio e depois extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 210 mg (76%) de 3-[4-(3,5- difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido castanho. Passo 3

[00272] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)- piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (210 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL), ácido 2-cianoacético (63 mg, 0,74 mmol, 1,50 equiv), e 1-[(1H-imidazol-1-il)carbonil]-1H- imidazole (120 mg, 0,74 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente e depois diluída com diclorometano. A mistura resultante foi lavada com NH4Cl e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 150 mg (62%) de 3-[(3R)-3- [4-amino-3-[4-(3,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 4

[00273] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(3,5- difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (150 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), ciclopropanocarbaldeído (64 mg, 0,91 mmol, 3,00 equiv.), piperidina (13 mg, 0,15 mmol, 0,50 equiv), e diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 70 mg (42%) do composto do título como um sólido branco. CLEM: (EP, m/z): 542 [M+H]+. 1HNMR (300MHz,CDCl3, ppm) 8,405 (1H, s), 7,762~7,715 (2H, m), 7,282~7,223 (2H, m), 6,656~6,575 (4H, m), 6,696 (2H,s),5,022~4,924 (1H,m),4,8~2,9 (4H,m), 2,424~2,301 (2H,m),2,271~2,259 (3H,d),1,295~1,228 (2H,t),0,903~0,892 (2H,d). Exemplo 21

[00274] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,5- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00275] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 500 mL foi colocada uma solução de hidreto de sódio (3,9 g, 162,50 mmol, 1,7 equiv) em N,N-dimetilformamida (200 mL). Isto foi seguido pela adição de uma solução de 1-fluoro-4-nitrobenzeno (13,6 g, 96,39 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL) gota a gota acom agitação a 0oC ao longo de 20 min. A mistura reacional foi agitada durante 2 hr a 25oC e depois CuCl (9,6 g, 96,97 mmol, 1,0 equiv) foi adicionado, seguido da adição de uma solução de 2,5- difluorofenol (15,5 g, 119,15 mmol, 1,2 equiv) em N,N- dimetilformamida (50 mL) gota a gota acom agitação a 25oC ao longo de 10 min. A solução resultante foin agitada durante 12 h a 100 °C em um banho de óleo e depois diluída com água e lavada com éter, água e salmoura. A mistura reacional foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/8) para dar 19,5 g (81%) de 1,4-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benzeno como um sólido castanho. Passo 2

[00276] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 500 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1,4-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benzeno (19,5 g, 77,63 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL), e Níquel de Raney (2 g). Isto foi seguido pela adição de uma solução de hidrato de hidrazina (11,66 g) em metanol (50 mL) gota a gota com agitação a 25 °C ao longo de 15 min. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 oC e depois filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo para dar 16 g (93%) de 4-(2,5-difluorofenoxi)anilina as óleo preto. Passo 3

[00277] Em um frasco de fundo redondo com 4 tubuladuras de 250 mL foram colocados 4-(2,5-difluorofenoxi)-anilina (9 g, 40,69 mmol, 1,00 equiv), cloreto de hidrogênio (37%) (10,2 g, 100 mmol, 2,5 equiv) e água (20 mL). Uma solução de NaNO2 (3,1 g, 44,93 mmol, 1,10 equiv) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota com agitação a 0oC ao longo de 5 min. Após agitação a 0oC durante 30 min., a mistura foi adicionada a uma solução de NaI (18 g, 120,00 mmol, 3,0 equiv) em água (20 mL) gota a gota com agitação a 25oC. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para dar 10,5 g (78%) de 1,4-difluoro-2-(4-iodofenoxi)benzeno como óleo castanho. Passo 4

[00278] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de 1,4-difluoro-2-(4-iodofenoxi)benzeno (2 g, 6,02 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (50 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (1,68 g, 6,62 mmol, 1,10 equiv), acetato de potássio (1,76 g, 17,93 mmol, 3,0 equiv), e Pd(OAc)2 (68 mg, 0,30 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 85 °C em um banho de óleo e depois diluída com água. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. Os orgânicos combinados foram lavados com água e samoura e secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1/8) para dar 1,5 g (75%) de 2-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como um óleo amarelo claro. Passo 5

[00279] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (500 mg, 1,13 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano/H2O (100/30 mL), 2-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (420 mg, 1,26 mmol, 1,1 equiv), carbonato de sódio (240 mg, 2,26 mmol, 2,0 equiv), e Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,06 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 90 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e a solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (10/1) para dar 510 mg (87%) de (3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido branco. Passo 6

[00280] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (450 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 mL). Isto foi seguido pela adição de CF3COOH (10 mL) gota a gota com agitação a 25oC ao longo de 5 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano e a mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 400 mg (99%) de 3-[4-(2,5- difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido branco. Passo 7

[00281] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2,5-difluoro-fenoxi)fenil]-1-[(3R)- piperidin-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0,71 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (30 mL), HATU (400 mg, 1,05 mmol, 1,5 equiv), trietilamina (220 mg, 2,17 mmol, 3,0 equiv), e ácido 2-cianoacético (90 mg, 1,06 mmol, 1,5 equiv). A solução resultante foi agitada durante 10 h a 25 °C e depois lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (10/1) para dar 200 mg (58%) de 3-[(3R)-3-[4- amino-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 8

[00282] Em um tubo selado de 10 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-(4-amino-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila (150 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em metanol (5 mL), piperidina (78 mg, 0,92 mmol, 3,0 equiv), e ciclopropanocarbaldeído (64 mg, 0,91 mmol, 3,0 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com diclorometano e lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (20/1) para dar 38 mg (23%) de 2- [[(3R)-3-[4-amino-3-[4-(2,5-difluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]carbonil]-3-ciclopropilprop-1-enonitrila como um sólido branco. CL-EM (EP, m/z): 542 [M+H], H-RMN (CDCl3, ppm): δ8,51 (s,1H); δ7,66 (d,2H); δ7,12 (m,3H); δ6,88 (m,2H); δ6,51 (d,1H); δ5,57 (s,2H); δ4,95 (m,1H); δ4,82 (m,1H); δ4,23 (m,1H); δ3,65 (m,1H); δ3,28 (m,1H); δ2,33 (m,2H); δ2,01 (m,2H); δ1,83 (m,1H); δ1,20 (m,2H); δ0,78 (m,2H). Exemplo 22

[00283] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00284] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados (3R)-3-[4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (400 mg, 0,90 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-fluoro-4-fenoxifenil)borônico (250 mg, 1,08 mmol, 1,20 equiv), carbonato de sódio (190 mg, 1,79 mmol, 1,99 equiv), éter de metila de etileno glicol (50 mL), água (15 mL), e Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,04 mmol, 0,05 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 h a 80 °C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100/1) para dar 320 mg (70%) de (3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo. Passo 2

[00285] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada uma solução de (3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butila (320 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL). Isto foi seguido pela adição de ácido trifluoroacético (10 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e o valor de pH da solução foi ajustado para > 7 com carbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 190 mg (74%) de 3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um sólido castanho. Passo 3

[00286] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram colocados uma solução de 3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1-[(3R)-piperidin- 3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (190 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (50 mL), ácido 2-cianoacético (60 mg, 0,71 mmol, 1,50 equiv), e 1-[(1H-imidazol-1-il)carbonil]-1H-imidazole (114 mg, 0,70 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente e depois diluída com diclorometano. A mistura resultante foi lavada com NH4Cl e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 100 mg (45%) de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido branco. Passo 4

[00287] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (100 mg, 0,21 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), ciclopropanocarbaldeído (45 mg, 0,64 mmol, 3,00 equiv.), piperidina (9 mg, 0,11 mmol, 0,50 equiv), e diclorometano (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1) para dar 24 mg (24%) do composto do título como um sólido branco, CLEM (EP, m/z): 524 [M+H]+. H-RMN (CDCl3, ppm): 8,397 (1H, s), 7,628~7,427 (3H, m), 7,283~7,231 (1H, m), 7,203~7,124 (2H, m), 6,979~6,866 (2H,m),6,722(1H,s), 5,717 (2H,s),4,973 (1H,s),4,8~3,1 (4H,m),2,581~2,045 (5H,m),1,329~1,228 (2H,m),0,893 (2H,m).

[00288] Procedendo como descrito acima, mas substituindo ciclopropanocarbaldeído por acetaldeído, (R)-2-(3-(4-amino-3-(2- fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila foi sintetizada. Exemplo 23

[00289] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00290] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL foi colocada uma solução de 2-fluorofenol (2,6 g, 23,19 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (30 mL) e CuCl (2,2 g, 2,41 equiv). Isto foi seguido pela adição de hidreto de sódio (1,34 g, 55,83 mmol, 0,86 equiv) em partes e depois 1-fluoro-4-nitrobenzeno (2,8 g, 19,84 mmol, 0,67 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 100 °C em um banho de óleo e a solução resultante foi diluída com água/gelo. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e a eluição com acetato de etila/éter de petróleo (1:100) deu 1,7 g (31%) de 1-(2-fluorofenoxi)-4-nitrobenzeno como um sólido amarelo claro. Passo 2

[00291] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL foi colocada uma solução de 1-fluoro-2-(4- nitrofenoxi)benzeno (5 g, 21,44 mmol, 1,00 equiv) em metanol/H2O (2/1=V/V) (100 mL), e NH4Cl (1 g, 18,70 mmol, 0,87 equiv). Isto foi seguido pela adição de Fe (7 g, 5,83 equiv), em partes a 80oC em 20 min. A solução resultante foi agitada durante 1 h ao refluxo em um banho de óleo. A mistura reacional foi arrefecida em um banho de água. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 3,2 g (73%) de 4-(2- fluorofenoxi)anilina como um sólido amarelo claro. Passo 3

[00292] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 250 mL foram colocados 4-(2-fluorofenoxi)anilina (2 g, 9,84 mmol, 1,00 equiv), e cloreto de hidrogênio a 37% (20 mL). NaNO2 (800 mg, 11,59 mmol, 1,18 equiv) foi adicionado em partes a 0 °C. A mistura foi agitada a 0oC durante 30 min e depois ureia (1 g, 16,65 mmol, 1,69 equiv) foi adicionada. A mistura foi agitada a 0oC durante 20 min e vertida em uma solução de KI (10 g) em água (20 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:100;1:50) para dar 1 g (32%) de 1-fluoro-2-(4-iodofenoxi)-benzeno como um sólido amarelo claro. Passo 4

[00293] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de 1-(2-fluorofenoxi)-4-iodobenzeno (3,3 g, 10,51 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL). n-BuLi (4,4 mL) foi adicionado gota a gota com agitação a -78oC. A solução resultante foi agitada durante 10 mins a -78oC e depois tris(propan- 2-il)borato (2,1 g, 11,17 mmol, 1,06 equiv) foi adicionado gota a gota a -78oC ao longo de 10 min. A solução resultante foi agitada enquanto a temperatura arrefeceu de -78oC até à temperatura ambiente. A reação foi depois extinta pela adição de NH4Cl aquoso saturado e concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com hidróxido de potássio aquoso a 10% e depois lavada com éter. O pH do aquoso foi ajustado para 2-4 com cloreto de hidrogênio (37%). A solução resultante foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 2,2 g (90%) de ácido [4-(2- fluorofenoxi)fenil]borônico como um sólido branco. Passo 5

[00294] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (300 mg, 0,68 mmol, 1,00 equiv) em dioxano/H2O (7/3=V/V) (30 mL), ácido [4-(2-fluorofenoxi)fenil]borônico (500 mg, 2,16 mmol, 3,19 equiv), carbonato de sódio (500 mg, 4,72 mmol, 6,99 equiv), e Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol, 0,26 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 °C em um banho de óleo e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (100:1) para dar 0,2 g (59%) de (2S)-2-([4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]metil)-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido amarelo claro. Passo 6

[00295] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido sob uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocada uma solução de (2R)-2-([4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)pirrolidina-1-carboxilato de tert- butila (200 mg, 0,40 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (20 mL), e ácido trifluoroacético (10 g, 87,70 mmol, 221,25 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluida com carbonato de sódio aquoso a 10% e a solução foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 0,1 g (62%) de 3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1-((2R)-pirrolidin-2-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um sólido amarelo claro. Passo 7

[00296] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1-((2R)-pirrolidin- 2-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL), 1-[(1H-imidazol-1-il)carbonil]- 1H-imidazole (80 mg, 0,49 mmol, 1,25 equiv), e ácido 2-cianoacético (50 mg, 0,59 mmol, 3,80 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (100:1;50:1) para dar 0,05 g (43%) de 3-[(2R)- 2-([4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo claro. Passo 8

[00297] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram colocados uma solução de 3-[(2R)-2-(4-amino-3-[4-(2- fluorofenoxi)fenil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)piperidin-1- il]-3-oxopropanonitrila (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 mL), piperidina (50 mg, 0,59 mmol, 6,73 equiv), e ciclopropanocarbaldeído (50 mg, 0,71 mmol, 5,54 equiv). A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano/metanol (100:1;50:1) para dar 0,0179 g (32%) dos compostos do título como um sólido esbranquiçado. CL-EM (EP, m/z): 524 [M+H]+, 1HRMN(300MHz,CDCl3, ppm) 8,396 (1H, s), 7,689~7,628 (2H, m), 7,284~7,085 (6H, m), 6,825-6,798 (1H, d); 5,663 (2H, s); 4,868 (1H, d); 4,676 (2H, d); 3,708-3,470 (2H, m); 2,060-1,980 (5H, m); 1,226 (2H, t); 0,873 (2H, s). Exemplo 24

[00298] Síntese de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S)-4-amino-2-(2- ((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00299] A uma solução de 3-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3- fluorofenoxi)fenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1- il)-3-oxopropanonitrila (245 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e 2-metil-1- oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butila (935 mg, 5 mmol, 10 equiv) em dioxano (30 mL) foram adicionados 0,5 mL de piperidina, 1 gota de AcOH e 2 g de crivos moleculares 4A. Amistura resultante foi agitada durante 6 h a 110 °C. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi diluído com 200 mL de acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado com coluna de sílica gel (acetato de etila/MeOH 10/1) para dar 60 mg de 5-((S)-2-((4-amino-3- (2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-ilcarbamato de tert-butila como sólido branco. Passo 2

[00300] Auma solução de 5-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-(3- fluorofenoxi)fenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1- il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-ilcarbamato de tert-butila (60 mg, 0,091 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado CF3COOH (5 mL). Amistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois concentrada e purificada em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR- 001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm para dar 12 mg do composto do título como sólido amarelo claro.

[00301] CL-EM: m/z 559 (M+ H+). H1-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): δ13,19 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,51-7,37 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,00-6,84 (m, 5H), 4,87-4,72 (m, 3H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,15-1,76 (m, 4H), 1,56-1,52 (d, 6H). Exemplo 25

[00302] Síntese de bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 2-((S)-2-((4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-(metilamino)pent-2-enonitrila

Passo 1

[00303] A uma solução de 3-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (236 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e metil(2-metil-1- oxopropan-2-il)carbamato de tert-butila (2,01 g, 10 mmol, 20 equiv) em dioxano (30 mL) foram adicionados 0,5 mL de piperidina, 1 gota de AcOH e 2 g de crivos moleculares 4A. Amistura resultante foi agitada durante 6 h a 110 °C. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi diluído com 50 mL de AE, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (AE em relação a EA/MeOH 10/1) para dar 60 mg de 5-((S)-2-((4-amino-3-(2- fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin- 1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il(metil)carbamato de tert- butila como sólido branco. Passo 2

[00304] Auma solução de 5-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-ilcarbamato de tert-butila (60 mg, 0,092 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados 1,5 mL de CF3COOH. Amistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#- Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm para dar 12 mg do sal do composto do título como um sólido branco.

[00305] CL-EM: m/z 555 (M+ H+). H1-RMN (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8,32 (s, 1H), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96-6,94 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz, 1H) 4,88-4,68 (m, 3H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,17-1,80 (m, 4H), 1,48-1,45 (d, 6H). Exemplo 26

[00306] Síntese do sal do ácido trifluoroacético de (S)-2-(2-((4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00307] Em uma solução de 2-metil (2S)-4, 4-difluoropirrolidina- 1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butila (900 mg, 3,39 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado LiBH4 (200 mg, 9,1 mmol, 2,7 equiv) em lotes a 0oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi diluída com AE e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 0,8 g de (2S)-4, 4-difluoro-2-(hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como óleo avermelhado. Passo 2

[00308] Sob nitrogênio, a uma solução de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (2,61 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv), (2S)-4,4- difluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (2,37 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv) e TPP (4 g, 15,2 mmol, 1,50 equiv) em THF foi adicionado DIAD (3,00g, 15,0 mmol, 1,50 equiv) a 0oC em 30 min. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada sob vácuo eo resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/acetato de etila (3/1) para dar 1 g de (2S)-2-([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-1-il]metil)-4,4-difluoropirrolidina-1-carboxilato de tert- butila como óleo avermelhado. Passo 3

[00309] Sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão de (2S)-2- ([4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil)-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (800 mg, 1,67 mmol, 1,00 equiv), ácido (2-fluoro-5-fenoxifenil)borônico (480 mg, 2,07 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0,17 mmol, 0,10 equiv), carbonato de sódio (0,53 g, 5,00 mmol, 3,00 equiv) em 1,4- dioxano/água (40/10 mL) foi agitada a 80oC durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi carregado em uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila/éter de petróleo (1:2 a 3:1) para dar 0,6 g (67%) de (2S)-2-[[4-amino-3-(2- fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido avermelhado. Passo 4

[00310] A uma solução de (2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]-4,4- difluoropirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (600 mg, 1,11 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Amistura foi concentrada sob vácuo para dar 0,85 g (em bruto) de sal de ácido trifluoroacético de 1- [[(2S)-4,4-difluoropirrolidin-2-il]metil]-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como um semissólido castanho. Passo 5

[00311] A uma solução de 1-[[(2S)-4,4-difluoropirrolidin-2- il]metil]-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (850 mg, em bruto), ácido 2-cianoacético (120 mg, 1,31 mmol, 1,29 equiv) e TEA (650 mg, 6,45 mmol, 5,00 equiv) em diclorometano (30 mL), foi adicionado HATU (500 mg, 1,32 mmol, 1,29 equiv). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, lavada com HCl (2N), NaHCO3 sat., salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia (SiO2, DCM: MeOH = 30:1) para dar 0,4 g (77%) de 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]-4,4-difluoropirrolidin-1-il]-3- oxopropanonitrila como um sólido amarelo pálido. Passo 6

[00312] Uma solução de 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo

[00313] [3,4-d]pirimidin-1-il]metil]-4,4-difluoropirrolidin-1-il]-3- oxopropanonitrila (120 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (80 mg, 1,14 mmol, 5,00 equiv), piperidina (41 mg, 0,48 mmol, 2,00 equiv) em etanol (10 mL) foi agitada a 70oC durante 2h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR- 001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm, para dar 24 mg (18%) do composto do título como um sólido branco.

[00314] CL-EM m/z: 560 (M+1). H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 11,94(sla,1H) 8,29 (s,1H), 7,55-7,45(m, 3H), 7,31-7,24(m, 1H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,07 (sla, 1H), 4,97-5,05 (m, 1H), 4,70-4,67 (m, 1H), 3,94-3,77 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,45-1,36 (m, 2H), 1,27-1,14 (m,2 H). Exemplo 27

[00315] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-1H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00316] À solução de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 65,12 mmol, 1,0 eq) e 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-tert- butila (13,0 g, 65,12 mmol, 1,0 eq) e PPh3 (34,20 g, 130,24 mmol, 2,0 eq) em THF (400 mL), DEAD (22,68 g, 130,24 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada e aquecida até à TA durante 12 h. A mistura reacional foi purificada por coluna (EtOAc a 10 % em éter de petróleo) para originar 3-4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2,1 g, 10 % em rendimento) como óleo incolor. Passo 2

[00317] Uma mistura de 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (1,7 g , 5,05 mmol) e NIS (1,25 g, 5,55 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura, a qual foi extraída com AE, as camadas orgânicas combinadas foram secas e purificadas por coluna para dar 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2,0 g, 86 % em rendimento). Passo 3

[00318] Uma solução de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2,0 g, 4,32 mmol) em IPA saturado com NH3 (20 mL) foi agitada a 100oC durante 12 h em 100 mL de autoclave. A camada orgânica foi concentrada e purificada em cromotagrafia de sílica gel (eluída com EP : EtOAc = 1 : 1) para originar 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (1,5 g, 78 % em rendimento). Passo 4

[00319] Uma mistura de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (250 mg, 0,56 mmol), ácido 4-fenoxifenilborônico (133 mg, 0,62 mmol), Pd(PPh3)4 (100 mg) e Na2CO3 (150 mg, 1,41 mmol) em dioxano/H2O (40/10 mL) foi agitada a 100oC durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por Pre-CCD para obter 3-(4-amino-5-(4- fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (150 mg, 55 % em rendimento). Passo 5

[00320] A uma mistura de 3-(4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (150 mg, 0,31 mmol) em 10 mL de DCM foi adicionado TFA (10 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. O solvente foi removido e NaHCO3 sat. (10 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada para originar (R)-5-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (100 mg, 83 % em rendimento), a qual foi sujeita ao próximo passo sem qualquer purificação adicional. Passo 6

[00321] A uma mistura de (R)-5-(4-fenoxifenil)-7-(piperidin-3-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq), ácido 2-ciano-3-ciclopropilacrílico (45 mg, 0,32 mmol, 1,2 eq) e DIPEA (102 mg, 0,78 mmol, 3 eq) em 10 mL de DCM foi adicionado HATU (150 mg, 0,40 mmol, 1,5 eq) e a mistura reacional foi agitada durante 4 h à TA sob N2. A mistura reacional foi purificada por Pré- CCD para dar o composto do título (60 mg, 54 % em rendimento). CLEM: m/z (505,0) (M+H)+ 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,826~0,837 (m, 2H), 1,147~1,183 (m, 6H), 1,744~2,210 (m, 5H), 4,661~4,699 (m, 1H), 5,212~5,226 (m, 2H), 6,499~6,524 (m, 1H), 6,921~7,367 (m, 10H) e 8,223(S, 1H).

[00322] Procedendo como descrito acima mas substituindo o ácido 4-fenoxifenilborônico por 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, (R)-2-(3-(4-amino-5-(2-fluoro- 4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila CLEM m/z 523,1 (M+H)+ e (R)-2-(3-(4-amino-5- (4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)piperidina- 1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila CLEM m/z 541,1 (M+H)+ foram respetivamente preparadas. Exemplo 28

[00323] Síntese de (S)-2-{2-[4-amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ilmetil]-pirrolidina-1-carbonil}-3-ciclopropil-acrilonitrila

Passo 1

[00324] A uma solução de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (8,0 g , 52,32 mmol, 1,0 eq) em DMF (40 mL), NIS (15,7g , 57,55 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a 0oC. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Água (40 mL) foi adicionada à mistura reacional, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para dar 4-cloro-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (14,6 g, 100% em rendimento). Passo 2

[00325] A uma solução de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (4,0 g, 14,34 mmol, 1,0 eq), 2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-tert-butila (4,04 g, 20,08 mmol, 1,4 eq), e PPh3 (7,5 g, 28,68 mmol, 2,0 eq) em THF seco (30 mL), DIAD (5,80 g, 28,68 mmol, 2,0 eq) foi adicionado gota a gota a 0oC. A mistura foi agitada à TA durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (eluída com EP: EtOAc =1:1) para originar éster de tert-butila do ácido (S)-2-(4-cloro-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico (5,1 g, 77% em rendimento). Passo 3

[00326] Uma solução de éster de tert-butila do ácido (S)-2-(4- cloro-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,5 g, 6,93 mmol) em MeOH (saturado com NH3) foi agitada a 100oC e durante a noite em 100 mL de tubo selado. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco que foi purificado por cromatografia de sílica gel diluído com EP: EtOAc =1:1) para originar éster de tert-butila do ácido (S)-2-(4- amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil)-pirrolidina-1- carboxílico (2,7 g, 87,98 % em rendimento). Passo 4

[00327] Uma solução de éster de tert-butila do ácido (S)-2-(4- amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil)-pirrolidina-1- carboxílico (500,00 mg, 1,13 mmol), ácido 4-fenoxifenil-borônico (240,00 mg, 1,13 mmol), Pd(PPh3)4 (100,00 mg), e Na2CO3 (300,00 mg, 2,83 mmol) em Dioxano/H2O (40/10 mL) foi agitada a 90oC durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por Pré-CCD para originar éster de tert-butila do ácido (S)-2-[4-amino-5- (4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil]-pirrolidina-1- carboxílico (500 mg, 91 % em rendimento). Passo 5

[00328] A uma solução de éster de tert-butila do ácido (S)-2-[4- amino-5-(4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil]-pirrolidina- 1-carboxílico (500 mg, 1,03 mmol) em 10 mL de DCM, TFA (10 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi concentrada para dar (S)-5-(4-fenoxifenil)-7-pirrolidin-2- ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (400 mg), a qual foi sujeita ao próximo passo sem qualquer purificação adicional. Passo 6

[00329] A uma mistura de (S)-5-(4-fenoxifenil)-7-pirrolidin-2- ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (100 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq), ácido 2-ciano-3-ciclopropil-acrílico (45 mg, 0,32 mmol, 1,2 eq) e DIEA (102 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq) em 10 ml de DCM foi adicionado HATU (150 mg, 0,40 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada durante 4 h à TA sob N2. A mistura foi purificada por Pré-CCD para dar o composto do título (71 mg). CLEM: m/z 486,2 (M+H)+

[00330] Procedendo como descrito acima mas substituindo o ácido 4-fenoxifenilborônic pot ácido 3,5-difluoro-fenoxifenilborônico e ácido 2-fluoro-4-fenoxifenil-bronônico, (S)-2-(2-{4-amino-5-[4-(3,5- difluoro-fenoxi)-fenil]-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil}-pirrolidina-1- carbonil)-3-ciclopropil-acrilonitrila CLEM m/z 541,1 (M+H)+ e (S)-2- {2-[4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- ilmetil]-pirrolidina-1-carbonil}-3-ciclopropil-acrilonitrila CLEM m/z 523,2 (M+H)+ foram respetivamente preparadas. Exemplo 29

[00331] Síntese de (S)-2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00332] A uma solução de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g , 65,12 mmol, 1,0 eq) em THF (300 mL), NaH (5,30 g , 130,24 mmol, 2 eq) foi adicionado a 0oC. Após 3 h, cloreto de benzenossulfonila (22,53 g, 130,24 mmol, 2 eq) foi adicionada. A temperatura foi arrefeciad até à TA e continuou durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em NH4Cl sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna (eluindo com EtOAc a 10% em EP) para originar 4-cloro-7- (fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como sólido castanho (4,5 g, 24% em rendimento) Passo 2

[00333] À solução de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (3 g, 12,6 mmol, 1,0 eq) e TMEDA (3,0 mL, 18,9 mmol, 1,5 eq) em THF (120 mL), n-BuLi (7,5 mL, 18,9 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a -78 °C. Após 3 min, CH3I (3,7 mL, 59,2 mmol, 4,7 eq) foi adicionado. Após 3 h, a mistura reacional foi aquecida até à TA ao longo de 1 h. A reação foi extinta pela adição de NH4Cl sat (10 mL) a - 78oC. Foram adicionados EtOAc (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para originar 4-cloro-6- metil-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido castanho (6,7 g, 90% em rendimento). Passo 3

[00334] À solução de 4-cloro-6-metil-7-(fenilsulfonil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (10 g, 32,5 mmol, 1,0 eq) em THF (400 mL), t- BuOK (18,23 g, 163,0 mmol, 5 eq) foi adicionado e agitado à TA durante 12 h. NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas foram separadas, secas e concentradas para originar 4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um sólido castanho (2,7 g, 50% em rendimento). Passo 4

[00335] À solução de 4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 5,97 mmol, 1,0 eq) e 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (1,32 g, 6,57 mmol, 1,1 eq) e PPh3 (3,03 g, 11,94 mmol, 2,0 eq) em THF (50 mL), DIEA (2,08 g, 11,94 mmol, 2,0 eq) foi adicionado a 0oC. A mistura resultante foi agitada e aquecida até à TA durante 12 h. O solvente foi removido e purificado por cromatografia de coluna (eluindo com EtOAc a 10% em EP) para originar 2-((4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil )pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila como um sólido branco (2,08 g, 100% em rendimento). Passo 5

[00336] À solução de 2-((4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metil )pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (1,0 g, 2,86 mmol, 1,0 eq) em DMF (20 mL), NIS (0,675 g, 3,00 mmol, 1,05 eq) foi adicionado a 0oC. A mistura resultante foi agitada e aquecida até à TA durante 12 h. O solvente foi removido e purificado por cromatografia de coluna para originar 2-((4-cloro-5-iodo-6-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil )pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert- butila como sólido branco (1,0 g, 77% em rendimento) o qual foi convertido no composto do título como descrito no Exemplo 30 acima. CLEM m/z 519,1 (M+H)+.

[00337] Procedendo como descrito acima mas substituindo o ácido 4-fenoxifenilborônico por 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, (S)-2-(2-((4-amino-5-(4-(3,5- difluorofenoxi)fenil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila CLEM m/z 555,2 (M+H)+ e (S)-2-(3-((4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-6-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila CLEM m/z 536,6 (M+H)+ foram respetivamente preparadas. Exemplo 30

[00338] Síntese de (S)-2-(2-((4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (dimetilamino)-4-metilpent-2-enonitrila

[00339] A uma solução de (S)-3-(2-((4-amino-6-metil-5-(4- fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (0,1 g, 0,21 mmol, 1,0 eq) em EtOH (2 mL) foram adicionados 2-(dimetilamino)-2-metilpropanal (0,06 g, 0,53 mmol, 2,5 eq) e acetato de piperidina (5 mg). A solução resultante foi agitada a 70oC durante 12 h, concentrada e purificada por pré-CLAR para originar o composto do título como um sólido branco (5 mg, 4% em rendimento). CLEM m/z 564,1 (M+H)+. Exemplo 31

[00340] Síntese do sal de tris(2,2,2-trifluoroacético) de (R)-4- amino-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00341] Uma solução de 3-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (141 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv), 2-metil-1- oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butila (1,12 g, 6,00 mmol, 20,0 equiv), piperidina (255 mg, 3,0 mmol, 10,0 equiv) em 1,4-dioxano (15 mL) fou submetida a refluxo durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia flash eluindo com acetato de etila para dar (5-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)1-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il)carbamato de (R)-tert-butila 90 mg como um sólido amarelo pálido. Passo 2

[00342] A uma solução de (5-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il)carbamato de (R,E)-tert-butila (90 mg, 0,14 mmol, 1 equiv) em 16 mL de DCM foram adicionados 4 mL de ácido trifluoroacético gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm para dar o composto do título como um sólido amarelo claro pálido.

[00343] EM (IEP, íon pos.) m/z: 541 (M+1). H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 12,23 (sla, 1H), 11,77 (sla, 1H), 10,36 (sla, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,95 (sla, 1H), 7,54-7,44 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,8, 1H), 6,88 (d, J=11,2, 1H), 6,09 (sla, 1H), 4,88-4,74 (m, 3H), 4,76-4,55 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 2,17-1,74 (m, 4H), 1,56 (d, 6H). Exemplo 32

[00344] Síntese de (R)-2-(3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4- metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00345] A uma solução de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina (3,0 g , 22,20 mmol, 1,0 eq) em DMF (30 mL), NIS (6,7g , 24,42 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e NaHCO3 aq. a 10% (150 mL) foi adicionado à mistura reacional. O sólido foi filtrado e recristalização a partir de solvente de DMF para dar 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (4,0 g, 69% em rendimento). Passo 2

[00346] A uma solução de 3-iodo-7H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamina (4,0 g, 15,32 mmol, 1,0 eq), éster de tert-butila do ácido (S)- 3-hidroxipiperidina-1-carboxílico (4,313 g, 21,44 mmol, 1,4 eq), e PPh3 (8,031 g, 30,64 mmol, 2,0 eq) em THF seco (200 mL), DIAD (4,658 g, 22,98 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 72 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica gel (eluída com EP: EtOAc =1:1) para originar 3-(4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2,8 g, 41,2% em rendimento). Passo 3

[00347] Uma solução de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (2,8 g, 6,16 mmol, 1,0 eq), 2-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,7 g, 6,16 mmol, 1,0 eq), Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,08 mmol, 0,07 eq) e Na2CO3 (1,7 g, 15,4 mmol, 2,5 eq) em dioxano/H2O (40/10 mL) foi agitada a 90oC durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por Pré-CCD para originar 3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-tert-butila (1,7 g, rendimento de 51,1%). Passo 4

[00348] A uma solução de 3-(4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo [3,4, 4-d] pirimidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-tert-butila (1,7 g, 3,15 mmol, 1,00 equiv) em 20 mL de DCM, foi adicionado TFA (20 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 4 h. A mistura foi lavada com NaHCO3 sat. (10 mL) e concentrada para dar (R)-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1- (piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,1 g, rendimento de 80%). Passo 5

[00349] A uma mistura de (R)-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq), ácido 2-ciano-4-metil-pent-2-enoico (38 mg, 0,27 mmol, 1,2 eq) e DIEA (88 mg, 0,68 mmol, 3,0 eq) em 10 ml de DCM foi adicionado HATU (130 mg, 0,34 mmol, 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada durante 4 h à TA sob N2. A mistura foi purificada por Pré-CLAR para dar o composto do título (25 mg, rendimento de 40%). CLEM: m/z+ (562,2) (M+H)+ 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,784~1,186 (m, 7H), 1,765~2,254 (m, 5H), 2,861~4,937 (m, 4H), 6,218 (m, 0,4H), 6,857~7,600 (m, 6H), 8,255 (s, 1H) e 9,888 (m, 1H). Exemplo 33

[00350] Síntese de 2, 2, 2-trifluoroacetato de 2-((R)-2-((4-amino-3- (4-(2, 3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- il) metil) pirrolidina-1-carbonil)-4-etoxi-4-metilpent-2-enonitrila

[00351] Uma solução de 3-((R)-2-((4-amino-3-(4-(2, 3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (202,8 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv), 2-etoxi-2-metilpropanal (232 mg, 2,00 mmol, 5,0 equiv), piperidina (68 mg, 0,80 mmol, 2,0 equiv) em EtOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase volátil foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água em TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 30 mg (10,43 %) do composto do título como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 606 (M-TFA+1) H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 11,51 (sla, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 3H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,90 (d, J=10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,09 (sla, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 4,72-4,65 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,49-3,43 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,19-1,82 (m, 4H), 1,45 (s, 6H), 1,27-1,24 (t, J=6,8 Hz, 3H). Exemplo 34

[00352] Síntese de (S)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3- ciclopropilacrilonitrila.

[00353] A uma solução de 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxopropanenitrila (2173 mg, 4,61 mmol) em etanol (36 mL) foram adicionados ciclopropanocarbaldeído (0,53 mL, 6,91 mmol) e piperidina (0,23 mL, 2,3 mmol). A reação foi aquecida até 90 ºC durante 75 minutos, depois arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com água e depois salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Isolera (coluna de 100 g, MeOH/DCM a 1%-7%) para proporcionar 1,32 g (rendimento de 55%) do composto do título. CLEM m/z 524 (M+H)+. Exemplo 35

[00354] Síntese de N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamida

Passo 1

[00355] A uma solução de 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (300 mg, 1,0 mmole), trifenilfosfina (1,04 g, 3,96 mmole) e (2-hidroxietil)carbamato de tert-butila (238 mg, 1,5 mmoles) em THF (25 mL) foi adicionado DIAD (0,4 mL, 2 mmoles). A reação foi agitada durante 5 hrs à temperatura ambiente e depois água (30 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aq. e salmoura, depois secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O (2-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)carbamato de tert- butila resultante foi usado sem purificação adicional. Passo 2

[00356] O (2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)etil)carbamato de tert-butila foi dissolvido em TFA (5 mL). Após 30 min de agitação à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi basificada até pH = 11-12 com NaOH e depois lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para recolher 320 mg de 1-(2-aminoetil)-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. Passo 3

[00357] A uma solução de 1-(2-aminoetil)-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (287 mg, 0,829 mmole), ácido 2- cianoacético (85 mg, 1,0 mmole) e TEA (0,14 mL, 1,0 mmole) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (347 mg, 0,912 mmole). Após agitação durante 3 hr à temperatura ambiente, água foi adicionada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. e salmoura, depois secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia de coluna (MeOH/DCM a 3%) para proporcionar 90 mg (rendimento de 22% do passo 1) de N-(2-(4- amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2- cianoacetamida. Passo 4

[00358] Uma solução de N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-cianoacetamida (90 mg, 0,22 mole), ciclopropilcarboxaldeído (18 mg, 0,26 mmole) e piperidina (22 mg, 0,26 mmole) em MeOH (5 mL) foi agitada durante 3 hr à temperatura ambiente. Depois água foi adicionada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 aq. e salmoura, depois secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (MeOH/DCM a 3%) para proporcionar 39 mg (rendimento de 38%) do composto do título como um sólido branco. CLEM m/z 466 (M+H)+. Exemplo 36

[00359] Síntese de N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-2-ciano-3-ciclopropil-N- metilacrilamida

[00360] O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 35 exceto que (2-hidroxietil)(metil)carbamato de tert-butila foi usado no passo 1. CLEM m/z 480 (M+H)+. Exemplo 37

[00361] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00362] Uma solução de 3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1- ((R)-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0,12 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (14 mg, 0,18 mmol, 1,50 equiv), HATU (52 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv) e TEA (42 mg, 0,40 mmol, 5,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada durante a noite a 25oC. Foi extinta com água (50 mL), a qual foi extraída com AE. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (SiO2, EP: EtOAc = 2:1 a 1:1) para dar 48 mg (83%) de 3-((R)-2-((4-amino-3-(4-(2,3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo. Passo 2

[00363] Uma solução de 3-((R)-2-((4-amino-3-(4-(2,3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 3,4-d] pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (240 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (98,7 mg, 1,41 mmol, 3,00 equiv) e piperidina (42 mg, 0,47 mmol, 1,00 equiv) em etanol (15 mL) foi agitada durante 3 h a 65 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#- Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 100 mg (36%) do composto do título como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 560(M+1) H-RMN (400MHz, CD3OD, ppm): 8,36 (s, 1H), 7,687,65 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,14-7,11 (t, 1H), 7,03-7,00 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,92-4,87(m, 1H) 3,65-3,60 (m, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,99-1,81 (m, 4H),1,24-1,23(m, 2H), 0,93-0,77(m, 2H).

[00364] Procedendo como descrito acima, mas substituindo a 3- ((R)-2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila por (R)-3-(3-(4-amino-3-(2,3-difluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrila e o ciclopropanocarbaldeído por 2-metil-2-morfolino-propanal, (R)-2-(3- (4-amino-3-(2,3-difluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enonitrila foi preparada. Exemplo 38

[00365] Síntese de (S)-2-(2-((4-amino-3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2- fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1- carbonil)-3-ciclopropilacrilonitrila

Passo 1

[00366] A uma suspensão de 2-((4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3, 4- d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tert-butila (2,7 g, 6,00 mmol, 1,00 equiv), ácido 4-(2, 3-difluorofenoxi)-2- fluorofenilborônico (1,6 g, 6,00 mmol, 1,00 equiv), carbonato de potássio (3,3 g, 24,00 mmol, 4,00 equiv) em 1,4-dioxano (40 mL) e água (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (488 mg, 0,60 mmol, 0,10 equiv) sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:5 a 2:1). Isto resultou em 1,97 g (61 %) de 2-((4-amino-3-(4-(2, 3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 4- d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carboxilato de (2S)-tert-butils como um sólido avermelhado. EM (IEP, íon pos.) m/z: 541 (M+1) Passo 2

[00367] A uma solução de 2-((4-amino-3-(4-(2, 3-difluorofenoxi)- 2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1- carboxilato de (2S)-tert-butila (1,97 g, 3,65 mmol, 1,00 equiv) em DCM (30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7,5 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida. Isto resulotu em 2,4 g (Em Bruto) de sal de ácido trifluoroacético de 3-(4-(2, 3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1-((S)-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina como um óleo avermelhado. EM (IEP, íon pos.) m/z: 441 (M+1) Passo 3

[00368] Uma solução de 3-(4-(2,3-difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1- ((S)-pirrolidin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,4 g Em Bruto, 3,65 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (0,47 g, 5,48 mmol, 1,50 equiv), HATU (2,08 g, 5,48 mmol, 1,50 equiv), TEA (2,54 mL, 18,25 mmol, 5,00 equiv) em DCM (40 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água, e extraída com DCM. As camadas de DCM foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi submetido a cromatografia flash (SiO2, EP: EtOAc = 2:1 a 1:1) para dar 1,28 g (69 %) de 3-((S)-2-((4-amino-3-(4-(2,3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila como um sólido amarelo. Passo 4

[00369] Uma solução de 3-((S)-2-((4-amino-3-(4-(2, 3- difluorofenoxi)-2-fluorofenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidin-1-il)-3-oxopropanonitrila (304,2 mg, 0,60 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanocarbaldeído (210 mg, 3 mmol, 5 equiv), piperidina (102 mg, 1,20 mmol, 2 equiv) em EtOH (20 mL) foi agitada durante a noite à ta. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Depois concentrada e purificada em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR- 001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 90 mg (22,3%) do composto do título como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 560 (M-TFA+1)H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 11,94 (sla, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,91 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J=11,2 Hz, 1H), 6,01 (sla, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 4,76-4,62 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,61-3,45 (m, 1H), 2,12-1,82 (m, 5H), 1,30-1,28 (m, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H). Exemplo 39

[00370] Síntese de N-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)2,2-dimetilpropil)-2-ciano-3- ciclopropilacrilamida

Passo 1

[00371] Uma solução de 2, 2-dimetilpropano-1,3-diol (20,8 g, 199,72 mmol, 1,00 equiv) e HBr (1 mL) foi agitada durante 1 h a 110oC em um banho de óleo, depois uma solução de HBr (17,82 g, 220 mmol, 1,10 equiv) em AcOH (100 mL) foi carregada gota a gota, a mistura resultante foi agitada durante outras 11 hr a 110oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A este resíduo foram adicionados éter de dimetila de etileno glicol (270 mL), água (90 mL) e LiOH (9,6 g, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C, a qual foi extraída com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de hidrogênio (1 N), lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar 15 g (45%) de 3-bromo-2, 2-dimetilpropan-1-ol como um óleo incolor. Passo 2

[00372] A uma solução de 2, 3-diidro-1H-isoindole-1,3-diona (3,1 g, 21,07 mmol, 1,00 equiv), 3-bromo-2, 2-dimetilpropan-1-ol (3,4 g, 23,2 mmol, 1,10 equiv), trifenilfosfano (10,9 g, 41,56 mmol, 2,00 equiv) em THF (100 mL) foi carregado azodicarboxilato de diisopropila (8,3 g, 41,09 mmol, 2,00 equiv) gota a gota a 0oC sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 12 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1/50). Isto resultou em 3,2 g (51%) de 2-(3-bromo-2, 2- dimetilpropil)-2, 3-diidro-1H-isoindole-1,3-diona como um óleo incolor. Passo 3

[00373] Uma suspensão de 3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (400 mg, 1,3 mmol, 1,00 equiv), 2-(3-bromo-2, 2- dimetilpropil)-2,3-diidro-1H-isoindole-1,3-diona (570 mg, 1,95 mmol, 1,50 equiv) e carbonato de césio (847 mg, 2,60 mmol, 2,00 equiv) em NMP (50 mL) foi agitada a 100oC durante 12 h sob atmosfera de nitrogênio. Foi extinta com água (150 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (5x30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel eluindo com diclorometano/metanol (10/1). Isto resultou em 280 mg (41%) de 2-(2-[[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil]-2-metilpropil)-2,3-diidro-1H-isoindole-1,3-diona como um óleo amarelo. Passo 4

[00374] Uma solução de 2-[3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2,2-dimetilpropil]-2,3-diidro-1H- isoindole-1,3-diona (200 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv) e hidrazina (130 mg, 3,25 mmol, 8,00 equiv) em etanol (30 mL) foi agitada durante 3 h a 70oC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Foi adicionada água (50 mL) ao resíduo. A solução resultante foi extraída com diclorometano (3x50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (30/1). Isto resultou em 0,06 g (40%) de 1-(3-amino-2, 2-dimetilpropil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina como um óleo amarelo. Passo 5

[00375] Uma solução de 1-(3-amino-2,2-dimetilpropil)-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (110 mg, 0,28 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-cianoacético (36 mg, 0,42 mmol, 1,50 equiv), HATU (0,108 g, 1,00 equiv) e trietilamina (57 mg, 0,56 mmol, 2,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi agitada durante 5 h a 25oC. Foi extinta com água (100 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 mL). As camadas orgânica foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel eluindo com diclorometano/metanol (50/1). Isto resultou em 100 mg (78%) de N- [3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il]-2, 2- dimetilpropil]-2-cianoacetamida como um óleo amarelo. Passo 6

[00376] Uma solução de N-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)-2, 2-dimetilpropil)-2-cianoacetamida (0,12 g, 0,26 mmol, 1,0 eq.), cyclopropanocarbaldeído (56 mg, 0,78 mmol, 3,0 eq.) e uma gota de piperidina em etanol (15 mL) foi submetida ao refluxo durante a noite. A fase volátil foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado em sílica gel eluindo com petróleo:acetato de etila (1:1). Isto proporcionou 50 mg (38%) do composto do título como um sólido branco. EM (IEP, íon pos.) m/z: 508 (M+1) H-RMN (300MHz, DMSO- d6, ppm): 8,59 (t, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,69-7,66 (d, J=9,6Hz, 2H), 7,46-7,41 (t, J=6,6, 7,5 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 5H), 7,05-7,02 (d, 10,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,04- 3,02(d, J=6,3Hz, 2H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 2H), 1,0-0,92 (m, 2H), 0,91 (s, 6H). Exemplo 40

[00377] Síntese de 2-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (etilamino)-4-metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00378] A uma solução de ácido 2-amino-2-metilpropanoico (10,3 g, 0,1 mol, 1,0 equiv) em NaOH a 1 N (100 mL) e THF (30 mL) foi adicionado (Boc)2O (26 g, 0,12 mol, 1,2 equiv) parte a parte à temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e depois extraída com acetato de etila (100 mLx2). A fase aquosa foi ajustada para PH=3~4, depois extraída com acetato de etila (200 mLx2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas para dar 9 g (44%) do produto desejado ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-2-metilpropanoico como um sólido branco. Passo 2

[00379] A uma solução de ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-2- metilpropanoico (8,12 g, 0,04 mol, 1 equiv) em DMF (100 mL) foi adicionado NaH (4,8 g, 0,12 mol, 3,0 equiv) parte a parte a 0°C. A mistura foi agitada durante 5 min a esta temperatura, depois iodeto de etila (18,7 g, 0,12 mol, 3,0 equiv) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois foi extinta com H2O, extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (EP/AE=5/1) para dar 6 g (57%) do produto desejado 2-(tert- butoxicarbonil(etil)amino)-2-metilpropanoato de etila como um óleo incolor. Passo 3

[00380] A uma suspensão de LiAlH4 (760 mg, 20 mmol, 1,0 equiv) em THF (50 mL) foi adicionado 2-(tert-butoxicarbonil(etil)amino)-2- metilpropanoato de etila (5,18 g, 20 mmol, 1 equiv) a 0oC sob N2. A mistura foi agitada durante 4 h a 0 °C. Foi extinta com gelo/água a 0 °C, depois extraída com acetato de etila (50 mLx3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (éter de pet./acetato de etila=4/1) para dar 2 g (45%) de etil(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamato de tert-butila como um óleo incolor. Passo 4

[00381] A uma solução de etil(1-hidroxi-2-metilpropan-2- il)carbamato de tert-butila (2,18 g, 10 mmol, 1,0 equiv) em DCM (150 mL) foi adicionada periodinan de Dess-martin (4,24 g, 10 mmol, 1,0 equiv) parte a parte a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Foram adicionadas soluções saturadas de hidrogenocarbonato de sódio e tiosulfato de sódio. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h. A fase orgânica foi separada, lavada com hidrogenocarbonato de sódio saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para dar 1,5 g (71%) de metil(2- etil-1-oxopropan-2-il)carbamato de tert-butila como um óleo incolor. Passo 5

[00382] A uma solução de 3-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (236 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e etil(2-metil-1- oxopropan-2-il)carbamato de tert-butila (2,15 g, 10 mmol, 20 equiv) em dioxano (30 mL) foram adicionados 0,5 mL de piperidina, 1 gota de AcOH e 2 g de crivos moleculares 4A. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 110 °C. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi diluído com 200 mL de acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por coluna de sílica gel (acetato de etila/MeOH 10/1) para dar 60 mg (19%) de 5-((S)-2-((4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2- il(etil)carbamato de tert-butila como sólido branco. Passo 6

[00383] A uma solução de 5-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il(etil)carbamato de tert-butila (60 mg, 0,089 mmol) em DCM (8 mL) foram adicionados 2 mL de CF3COOH. A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, depois concentrada e purificada em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 12 mg (16%) do composto do título como um sólido branco e sal de bis TFA. CL-EM: m/z 569 (M+ H+). H1-RMN (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8,31 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (q, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,89-4,65 (m, 3H), 3,76-3,57 (m, 4H), 2,14-1,83 (m, 4H), 1,50-1,49 (d, 6H), 1,31 (t, q = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 41

[00384] Síntese de 2-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (etilamino)-4-metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00385] A uma solução de 3-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (236 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e etil(2-metil-1- oxopropan-2-il)carbamato de tert-butila (2,15 g, 10 mmol, 20 equiv) em dioxano (30 mL) foram adicionados 0,5 mL de piperidina, 1 gota de AcOH e 2 g de crivos moleculares 4A. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 110 °C. Os sólidos foram filtrados, o filtrado foi diluído com 200 mL de acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado em coluna de sílica gel (acetato de etila/MeOH 10/1) para dar 60 mg (19%) de 5-((R)-2-((4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)-4-ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2- il(etil)carbamato de tert-butila como sólido branco. Passo 2

[00386] A uma solução de 5-((R)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-4- ciano-2-metil-5-oxopent-3-en-2-il(etil)carbamato de tert-butila (60 mg, 0,089 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados 2,5 mL de CF3COOH. A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A fase volátil foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR- 001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 12 mg (16%) do composto do título como um sólido branco e sal de bis TFA. CL-EM: m/z 569 (M+ H+). H-RMN (400 MHz, CD3OD, ppm): 8,37 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, 8,0 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,95-4,82 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,713,65 (m, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,29 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 42

[00387] Síntese de 2-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4- (ciclopropilamino)-4-metilpent-2-enonitrila

Passo 1

[00388] A um tubo selado de 250 mL foram adicionados 2-bromo- 2-metilpropanoato de etila (19,4 g, 0,1 mol, 1,0 equiv), ciclopropanamina (11,4 g, 0,2 mol, 2,0 equiv), K2CO3 (27,6 g, 0,2 mol, 2,0 equiv), KI (1,66 g, 0,01 mol, 0,1 equiv) e 200 mL de MeCN. A mistura foi agitada a 100 °C durante 12 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado e purificado em coluna de sílica gel eluindo com éter de pet./acetato de etila =4/1 para dar 8,0 g (46%) de 2- (ciclopropilamino)-2-metilpropanoato de etila. Passo 2

[00389] A uma solução de LiAlH4 (760 mg, 20 mmol, 1,0 equiv) em THF (50 mL) foi adicionado 2-(ciclopropilamino)-2- metilpropanoato de etila (3,42 g, 20 mmol, 1,0 equiv) em THF (10 mL) a 0oC sob N2. A suspensão resultante foi agitada a 0oC durante 2 h. A reação foi extinta com Na2SO4.10H2O (3,0 g) a 0oC. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 2-(ciclopropilamino)-2-metilpropan-1-ol 1,3 g (50%) como um sólido branco. Passo 3

[00390] A uma solução de cloreto de oxalila (11,43 g, 90 mmol, 1,5 equiv) em DCM (300 mL) foi adicionado DMSO (11,7 g, 150 mmol, 2,5 equiv) a -78oC sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 h, depois uma solução de 2-(ciclopropilamino)-2- metilpropan-1-ol (7,74 g, 60 mmol, 1,0 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota a -78oC e depois agitada durante outra 1 h. Depois TEA (36,4 g, 0,36 mol, 6,0 equiv) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 20 min à temperatura ambiente. A reação foi depois diluída com DCM (200 mL) e lavada com NaHCO3 aq. e salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto em bruto, o qual foi purificado com destilação sob pressão reduzida. Isto resultou em 1,0 g (13%) de 2-(ciclopropilamino)-2-metilpropanal como um óleo incolor. Passo 4

[00391] Uma solução de 3-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il) metil)pirrolidin-1-il)-3- oxopropanonitrila (118 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv), 2- (ciclopropilamino)-2-metilpropanal (0,16 g, 1,25 mmol, 5,0 equiv) e uma gota de piperidina em MeCN (10 mL) foi agitada durante a noite a 40 °C. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em Prep- CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com TFA a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 40 mg (27%) do composto do título como um sólido branco e sal de bis TFA. CL-EM: m/z 581 (M+ H+). H1-RMN (400 MHz, CDCl3+D2O, ppm): 8,33 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 4,89-4,64 (m, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 4H), 1,57-1,55(d, 6H), 1,20 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). Exemplo 43

[00392] Síntese de 2-((S)-2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-(2- metoxietilamino)-4-metilpent-2-enonitrila

[00393] A uma suspensão de 4-amino-2-((S)-2-((4-amino-3-(2- fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina- 1-carbonil)-4-metilpent-2-enonitrila (210 mg, 0,39 mmol, 1,0 equiv), KI (130 mg, 0,78 mmol, 2,0 equiv) e carbonato de potássio (166 mg, 1,17 mmol, 3,0 equiv) em CH3CN (15 mL) foi adicionado 1-bromo-2- metoxietano (160 mg, 1,17 mmol, 3,0 equiv). A suspensão resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e depois água (20 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL*3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado em Prep-CLAR. Condições: (1#-Pre-CLAR-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com NH4OH a 0,05% e CH3CN (CH3CN a 40% até 100% em 20 min); Detetor, 254 nm. Isto resultou em 8,7 mg (3,7%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. EM (IEP, íon pos.) m/z: 599 (M+1) H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 8,38 (s, 1H), 7,54 (t, J=8,4, 7,2Hz, 1 H), 7,45 (t, J=7,6, 8,0Hz, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,95 (dd, J=8,4, 2,0Hz, 1H), 6,87 (dd, J=11,2, 2,4Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,42 (sla, 2H), 4,93-4,90 (m, 1H), 4,83-4,82 (m, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,20-2,89 (m, 3H), 1,88-1,71 (m, 1H), 1,61-1,51 (m, 4H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Exemplo 44

[00394] Síntese de 2-{2-[4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil]-pirrolidina-1-carbonil}-3-ciclopropil- acrilonitrila

Passo 1

[00395] A mistura de éster de tert-butila do ácido 2-(4-amino-5- iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil)-pirrolidina-1-carboxílico (500,00 mg , 1,13 mmol, 1,0 eq) , ácido 3-fluoro-4-fenoxifenil- borônico (240,00 mg, 1,13 mmol, 1,0 eq), Pd(PPh3)4 (100,00 mg) e Na2CO3 (300,00 mg, 2,83 mmol, 2,5 eq) em dioxano/H2O (40/10 mL) foi agitada a 90oC durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por Pré-CCD para originar 400 mg (70%) de éster de tert- butila do ácido 2-[4-amino-5-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ilmetil]-pirrolidina-1-carboxílico. Passo 2

[00396] A uma solução de éster de tert-butila do ácido 2-[4- amino-5-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilmetil]- pirrolidina-1-carboxílico (400 mg, 0,79 mmol) em 10 mL de DCM, foi adicionado TFA (10 mL). A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. A mistura foi depois concentrada para dar 5-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)-7-pirrolidin-2-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (320 mg), a qual foi usada no próximo passo sem qualquer purificação adicional. Passo 3

[00397] A uma mistura de 5-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-7-pirrolidin- 2-ilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq), ácido 2-ciano-3-ciclopropil-acrílico (42 mg, 0,3 mmol, 1,2 eq) e DIEA (97 mg, 0,75 mmol, 3,0 eq) em 10 mL de DCM foi adicionado HATU (145 mg, 0,38 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada durante 4 h à TA sob N2. CLEM mostrou que a reação foi completada. A mistura reacional foi concentrada e purificada por Pré-CCD para proporcionar 71 mg (54%) do composto do título. CLEM: m/z 523,2 (M+H)+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,866~0,920 (m, 2H), 1,177~1,194 (m, 2H), 1,569 (m, 1H), 1,721 (m, 2H), 1,883 (m, 2H), 3,200 (m, 2H), 3,511 (m, 1H), 4,360~4,475 (m, 2H), 6,125(m, 2H), 6,642~6,664 (m, 1H), 6,898~6,920 (m, 1H), 6,977~7,010 (m, 1H), 7,150~7,232 (m, 4H), 7,371~7,471 (m, 3H) e 8,131 (m, 1H) . Exemplo 45

[00398] Síntese de (R)-2-(2-((4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-3-(1- aminociclopropil)acrilonitrila

Passo 1

[00399] A uma solução de (1-(hidroximetil)ciclopropil)carbamato de tert-butila (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18(6), 2188) (135 mg, 0,72 mmoles) em DCM (8 mL) foi adicionada periodinana de DessMartin (277 mg, 0,65 mmole). Após agitação durante 1 hr, a reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo amarelo que foi adicionalmente purificado por Isolera (acetato de etila/hexanos a 7%- 70%) para proporcionar 84 mg (87 %) de (1-formilciclopropil)- carbamato de tert-butila como um sólido branco. Passo 2

[00400] A uma solução de 3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo- propanenitrila (100 mg, 0,2100 mmol) dissolvida em metanol (4 mL) e DCM (4 mL) foram adicionados piperidina (0,1 mL, 0,8500 mmol) e N- (1-formilciclopropil)carbamato de tert-butila (58,9 mg, 0,3200 mmol). A reação foi aquecida até ao refluxo durante 6 hrs e depois arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e lavado com água (50 mL) e depois salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Isolera (MeOH/DCM a 1%-8%) para proporcionar 39 mg (rendimento de 13%) de N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-2-ciano-3-oxo- prop-1-enil]ciclopropil]carbamato de tert-butila. Passo 3

[00401] A uma solução de N-[1-[3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-2-ciano- 3-oxo-prop-1-enil]ciclopropil]carbamato de tert-butila (27 mg, 0,04 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A solução foi agitada durante 5 hrs. e depois concentrada. O resíduo foi purificado por prep-CCD (MeOH/DCM a 5%) para proporcionar 2,68 mg (12%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 539 (M+1). Exemplo 46

[00402] Síntese de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil- 4-morfolino-pent-2-enonitrila.

[00403] A um tubo selado foram adicionados 3-[(2S)-2-[[4-amino- 3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin- 1-il]-3-oxo-propanonitrila (900 mg, 1,91 mmol), etanol (12 mL), piperidina (0,23 mL, 2,29 mmol) e 2-metil-2-morfolino-propanal (0,49 mL, 2,86 mmol). O tubo foi selado e aquecido até 105 °C durante 24 hrs. A mistura foi depois arrefecida, concentrada e depois dissolvida em acetato de etila (100 mL) e lavada com ácido cítrico a 5% (100 mL) e depois salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por Isolera (tamanho da coluna 100 g. Sistema de solventes MeOH/EtOAc a 4%-8%) para obter 245 mg (rendimento de 21%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 611 (M+1).

[00404] Procedendo como descrito acima por substituição da 3- [(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo-propananitrila por (R)-3-(3-(4-amino-3- (2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)- 3-oxopropanonitrila, (R)-2-(3-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carbonil)-4-metil-4- morfolinopent-2-enonitrila foi preparada. Exemplo 47

[00405] Síntese de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil- 4-morfolino-pent-2-enonitrila.

[00406] A um tubo selado foram adicionados 3-[(2R)-2-[[4-amino- 3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin- 1-il]-3-oxo-propanonitrila (762,6 mg, 1,62 mmol), 2-metil-2- morfolino-propanal (508,54 mg, 3,23 mmol), piperidina (0,08 mL, 0,81 mmol) e etanol (6 mL). O tubo foi selado e aquecido até 100 °C. Após 22 hrs, a reação foi arrefecida e evaporada. O resíduo foi purificado por Isolera (tamanho de coluna 100 g, MeOH/DCM a 3%- 7%) para obter 550 mg (rendimento de 56%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 611 (M+1). Exemplo 48

[00407] Síntese de 2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil- 4-(1-piperidil)pent-2-enonitrila

[00408] Uma solução de 3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo- propanonitrila (150 mg, 0,32 mmol), piperidina (0,03 mL, 0,32 mmol) e 2-metil-2-(1-piperidil)propanal (74,08 mg, 0,48 mmol) em etanol (8 mL) foi aquecida em um tubo selado a 90oC durante 16 hrs. A solução foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com ácido cítrico a 5% e salmoura e depois seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O material em bruto foi purificado por Isolera (coluna de 10 gramas a MeOH/acetato de etila a 0% a 6%) para obter 15 mg (8%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 609 (M+1). Exemplo 49

[00409] Síntese de 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-4-metil- 4-(1-piperidil)pent-2-enonitrila

[00410] A um frasco de micro-ondas foram adicionados 3-[(2S)-2- [[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo-propanonitrila (139,3 mg, 0,30 mmol), piperidina (0,04 mL, 0,35 mmol), 2-metil-2-(1-piperidil)propanal (68,8 mg, 0,4400 mmol) e tolueno (3 mL). O frasco foi aquecido sob condições de micro-ondas a 160 °C durante 3 hrs. A reação foi arrefecida e concentrada, depois dissolvida em acetato de etila (30 mL) e lavada com HCl a 2 M. A camada aquosa foi basificada até pH ~ 7,5 com NaHCO3 sat. e lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada e o material em bruto foi purificado por Isolera (MeOH/acetato de etila a 1%-10%) para obter 32 mg (18%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 609 (M+1). Exemplo 50

[00411] Síntese de N-[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]-2-ciano-4-etoxi-4- metil-pent-2-enamida

Passo 1

[00412] A uma solução de N-[(1R)-2-hidroxi-1-metil- etil]carbamato de tert-butila (1,9 g, 10,8 mmol), 3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,0 g, 7,7 mmol), e PPh3 (6,1 g, 23m2 mmol) em THF (80 mL) arrefecida com um banho de gelo foi adicionado DIAD (3,0 mL, 15,5 mmol; em 28 mL de THF) gota a gota ao longo de um período de 1 hora. A reação foi depois agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em acetato de etila (50 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material resultante foi suspenso em acetato de etila a 20% em dioxano (1000 mL) e sonicado durante 1 hr. O sólido foi coletado por filtração para obter 2,1 g (66%) de N-[(1R)-2-(4-amino-3-iodo-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)-1-metil-etil]carbamato de tert-butila como um sólido branco. Passo 2

[00413] A um tubo de micro-ondas foram adicionados N-[(1R)-2- (4-amino-3-iodo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-metil-etil]carbamato de tert-butila (1,7 g, 4,1 mmol), ácido (2-fluoro-4-fenoxi-fenil)borônico (1,4 g, 6,1 mmol), K2CO3 (1,27 g, 9,2 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (213 mg, 0,18 mmol) e 1,4-dioxane (12 mL) e água (3 mL). A mistura foi tapada e aquecida sob condições de micro-ondas a 140 °C durante 10 minutos. A reação foi arrefecida e diluída em acetato de etila (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada para obter 2,56 g de N-[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]carbamato de tert-butila em bruto Isto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. Passo 3

[00414] A uma solução de N-[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]carbamato de tert-butila (2,56 g, 5,35 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (15 mL). Após agitação durante 18 h à temperatura ambiente, a reação foi diluída com DCM (100 mL) e extraída com água (200 mL). A camada aquosa foi lavada novamente com DCM (50 mL). A camada aquosa foi colocada em uma proveta de 2 L em conjunto com acetato de etila (50 mL) e agitada enquanto se adicionada NaOH (esférulas) para ajustar o pH para ~11. Foi adicionado mais acetato de etila (100 mL) e depois as camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e depois secas (MgSO4), filtradas e concentradas para obter 1,8 g (90%) de 1-[(2R)-2-aminopropil]-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina como um sólido. Passo 4

[00415] A uma solução de 1-[(2R)-2-aminopropil]-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1826 mg, 4,83 mmol), ácido 2-cianoacético (821 mg, 9,7 mmol) e TEA (2,0 mL, 14,5 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado HATU (2,75 g, 7,24 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 20 hr. A mistura foi depois evaporada até um óleo e dissolvida em acetato de etila (100 mL) e lavada com ácido cítrico a 5% (50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. O material em bruto foi purificado por Isolera (col. de 10 g, MeOH/DCM a 2% - 6%) para obter 2,1 g (98%) de N-[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]-2-ciano-acetamida. Passo 5

[00416] A um tubo selado foram adicionados N-[(1R)-2-[4-amino- 3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]-2- ciano-acetamida (105 mg, 0,24 mmol), piperidina (0,01 mL, 0,12 mmol), 2-etoxi-2-metil-propanal (0,07 mL, 0,47 mmol) e etanol (4 mL). O tubo foi tapado, e aquecido até 85 °C durante 60 hrs. A reação foi arrefecida e evaporada. O óleo em bruto resultante foi dissolvido em DCM (30 mL) e lavado com água (30 mL) e salmoura, depois seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O material resultante foi purificado por Isolera (coluna de 10g, MeOH/DCM a 3%-7% ) para obter 10 mg (8%) do composto do título. EM (íon pos.) m/z: 544 (M+1). Exemplo 51

[00417] Síntese de 4-amino-N-[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]-2-ciano-4-metil- pent-2-enamida HCl

Passo 1

[00418] A um tubo selado foram adicionados N-[(1R)-2-[4-amino- 3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]-2- ciano-acetamida (160 mg, 0,36 mmol), N-(1,1-dimetil-2-oxo- etil)carbamato de tert-butila (0,13 mL, 0,54 mmol), piperidina (0,02 mL, 0,18 mmol) e etanol (4 mL). O tubo foi tapado e aquecido até 110 °C durante 2 hrs. A reação foi arrefecida e concentrada, depois dissolvida em acetato de etila (30 mL) e lavada com água (30 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material em bruto foi purificado por Isolera (col. de 25 g, MeOH/DCM a 2%-7%) para obter 77 mg (35%) de N-[4-[[(1R)-2-[4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil- etil]amino]-3-ciano-1,1-dimetil-4-oxo-but-2-enil]carbamato de tert- butila como um sólido. EM (íon pos.) m/z: 615 (M+1). Passo 2

[00419] A uma solução de N-[4-[[(1R)-2-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-metil-etil]amino]-3-ciano- 1,1-dimetil-4-oxo-but-2-enil]carbamato de tert-butila (71 mg, 0,12 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado HCl a 4 N em Dioxano (2 mL). A solução foi agitada durante 4 dias e depois foi adicionada gota a gota a éter de etila em agitação (70 mL). A suspensão foi agitada durante 30 minutos e depois filtrada e enxaguada com éter de etila (10 mL) para obter 57 mg (95%) do composto do título como um sal de HCl. Exemplo 52

[00420] Síntese de 2-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-3-[(2S)- pirrolidin-2-il]prop-2-enonitrila HCl

Passo 1

[00421] A um tubo selado foram adicionados 3-[(2R)-2-[[4-amino- 3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin- 1-il]-3-oxo-propanonitrila (507 mg, 1,07 mmol), (2S)-2- formilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (0,2 mL, 1,1 mmol), piperidina (0,05 mL, 0,54 mmol) e etanol (3 mL). O tubo foi tapado e aquecido até 100 °C durante 16 hrs. A reação não estava completada logo foi adicionada uma quantidade adicional de (2S)-2- formilpirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (732 mg, 3 eq) e o aquecimento foi continuado durante 4 hrs a 110 °C. A reação foi arrefecida e concentrada e depois dissolvida em DCM (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material resultante foi purificado por Isolera (coluna de 250 g, MeOH/DCM a 2%-3%) para proporcionar 403 mg (57%) de (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro- 4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-2- ciano-3-oxo-prop-1-enil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila como um sólido. Passo 2

[00422] A uma solução de (2S)-2-[3-[(2R)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro- 4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-2- ciano-3-oxo-prop-1-enil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butila (84 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,16 mL). A solução foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (~1 mL) e adicionado gota a gota a éter de etila (20mL) enquanto se agitava. O sólido resultante foi coletado por filtração para proporcionar 42 mg (59%) do composto do título como um sal de HCl. EM (íon pos.) m/z: 553 (M+1). Exemplo 53

[00423] Síntese de N-((S)-1-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)propan-2-il)-2-ciano-4-metilpent-2- enamida

Passo 1

[00424] Em um frasco de fundo redondo com 3 tubuladuras de 1500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foram colocados, a uma mistura de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (7,83 g, 30,00 mmol, 1,00 equiv), TPP (11,8 g, 44,99 mmol, 1,50 equiv), tetrahidrofurano (200 mL), N-[(2S)-1- hidroxipropan-2-il]carbamato de tert-butila (6,3 g, 35,95 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado DIAD (9,1 g, 45,00 mmol, 1,50 equiv) gota a gota a 0oC. A maioria do solvente foi removida sob pressão reduzida e o sólido foi coletado por filtração, o qual foi lavado com éter de pet.. Isto resultou em 5,6 g (45%) de tert-butil-N-[(2S)-1-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]carbamato como um sólido em pó amarelo. Passo 2

[00425] Uma mistura de N-[(2S)-1-[4-amino-3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]carbamato de tert-butila (3,5 g, 8,37 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (310 mg, 0,42 mmol, 0,05 equiv), carbonato de potássio (3,5 g, 25,32 mmol, 3,00 equiv), ácido (2-fluoro-4-fenoxifenil)borônico (2,05 g, 8,84 mmol, 1,10 equiv) em dioxano/H2O (4/1) (50 mL) foi agitada durante 4 h a 100 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). Isto resultou em 3,7 g (92%) de N-[(2S)-1-[4-amino-3-(2-fluoro- 4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]carbamato de tert-butila como um sólido amarelo. Passo 3

[00426] Uma mistura de N-[(2S)-1-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]carbamato de tert-butila (3,7 g, 7,73 mmol, 1,00 equiv) e ácido trifluoroacético (10 mL) em diclorometano (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 4,5 g (em bruto) de 1-[(2S)-2-aminopropil]-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; ácido trifluoroacético como um sólido castanho. Passo 4

[00427] A uma mistura de N-[(2R)-1-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]-2,2,2- trifluoroacetamida (4,5 g, 9,49 mmol, 1,00 equiv), trietilamina (4,6 g, 45,4 mmol, 6,00 equiv), ácido 2-cianoacético (980 mg, 11,52 mmol, 1,50 equiv) em DMF (40 mL) foi adicionado HATU (4,4 g, 11,57 mmol, 1,50 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois diluída com 50 mL de água. O sólido foi filtrado e lavado com éter de pet.. Isto resultou em 2,5 g (59%, dois passos) de N-[(2S)-1-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]-2-cianoacetamida como um sólido amarelo. Passo 5

[00428] Uma suspensão de N-[(2S)-1-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]propan-2-il]-2- cianoacetamida (250 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), 2-metilpropanal (81 mg, 1,12 mmol, 2,00 equiv) e piperidina (47 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv) em metanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1/1). O produto purificado foi repurificado em Prep-CLAR eluindo com TFA (0,05%)/H2O e CH3CN. A fase orgânica foi removida sob pressão reduzida. A fase aquosa foi ajustada para 10 com carbonato de potássio, o qual foi extraído com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Isto resultou em 46,4 mg (17%) do composto do título como um sólido branco. CL-EM m/z: 500 (M+1). H-RMN (400MHz, CDCl3, ppm): 8,49 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,60 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,13 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,94 (dd, J=8,4, 2,4Hz, 1H), 6,88 (dd, J=11,2, 2,4Hz, 1H), 5,51 (sla, 2H), 4,74-4,55 (m, 3H), 3,00-2,95 (m, 1H), 1,21 (d, J=6,8, 3H), 1,15 (d, J=6,8Hz, 6H). Exemplo 54

[00429] 2-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]metil]- pirrolidina-1-carbonil]-3-(3-metiloxetan-3- il)prop-2-eninitrila

[00430] A uma pasta de 3-[(2S)-2-[[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi- fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]metil]pirrolidin-1-il]-3-oxo- propanonitrila (74 mg, 0,16 mmol) em etanol (3mL) foi adicionado 3- metiloxetano-3-carbaldeído (78,54 mg, 0,78 mmol) e depois piperidina (0,02 mL, 0,16 mmol) e a mistura aquecida até 80 °C com agitação. Após 3 h, a mistura foi arrefecida e particionada entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. Os solventes foram removidos para originar um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna (gradiente de cloreto de metileno puro até cloreto de metileno:MeOH a 95-5). As frações puras foram concentradas, depois absorvidas em acetonitrila/água, congeladas e liofilizadas para originar 2-[(2S)-2-[[4- amino-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il]metil]pirrolidina-1-carbonil]-3-(3-metiloxetan-3-il)prop-2-enonitrila como um sólido incolor pesando 14 mg. Exemplos Biológicos Ensaio TR-FRET de Tirosina Cinase

[00431] A inibição da atividade enzimática da tirosina cinase pelos compostos é medida usando transferência de energia de ressonância por fluorescência de resolução temporal (TR-FRET) (panfleto da Invitrogen: Otimização de um ensaio de LanthaScreen Kinase para BTK). Aqui, um sinal é somente observado quando um anticorpo de fofotirosina acoplado a Európio se liga ao peptídeo fosforilado. Os compostos são primeiramente preparados com DMSO a 10% e diluídos em série 10 vezes através de diluição de 3 vezes. 2,5 μl de inibidor a 4 vezes a concentração de ensaio final são depois transferidos para a placa de ensaio de 384 poços (Catálogo da Corning # 3676). Uma solução de 2 vezes a concentração final de enzima cinase apropriada e substrato de peptídeo acoplado a Alexafluor 647 (Catálogo da Invitrogen # 5693) é depois preparada com antecedência em um tampão de cinase de Hepes a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, e EGTA a 1 mM. Para esta solução, a concentração final da cinase e peptídeo apropriados é tipicamente 1 nM e 100 nM, respetivamente. 5 μL desta mistura de 2 vezes de cinase e peptídeo são adicionados como o segundo passo do procedimento à placa de ensaio de 384 poços. Para iniciar a reação enzimática, 2,5 μl de uma solução de ATP 4 vezes em excesso em tampão de cinase são adicionados à placa de ensaio de 384 poços. A concentração de ATP final é tipicamente definida como a Km para ATP. Se permite que a reação proceda durante 60 minutos. Durante a reação de cinase, uma solução de paragem consistindo em EDTA e um anticorpo de fosfotirosina contendo Európio (Catálogo da Invtrogen # 5692) é preparada em tampão de diluição de TR-FRET (Catálogo da Invitrogen # 3574). A solução de paragem contém uma concentração de EDTA de 20 mM e uma concentração de anticorpo de 4 nM. Após a reação de 60 minutos, 10 μl da solução de paragem são adicionados a todos os poços. Cada poço é misturado e incubado durante 30 minutos à temperatura ambiente. As placas são lidas em um leitor de placas TR-FRET Envision da Perkin Elmer sob definições de LanthaScreen. O comprimento de onda da excitação é 337 nm e os comprimentos de onda da Emissão são 620 nm e 665 nm. Os dados são adquiridos como a razão da emissão a 665 nm/emissão a 620 nm e representados graficamente como uma função da concentração do composto para determinar a potência do composto. Aqui, um sinal é somente observado quando um anticorpo de fofotirosina acoplado a Európio se liga ao peptídeo fosforilado. Exemplo 2 Ensaio de Enzima Radiométrico de BTK

[00432] A atividade da BTK é medida por formação de produto com base na incorporação de 33PO4 de [33P]ATP em um peptídeo de substrato marcado com biotina (ver Dinh M., et. al., Activation mechanism and steady state kinetics of Bruton's tyrosine kinase. J. Biol Chem. 282:8768-76. 2007). O peptídeo é isolado a partir de [33P]ATP não reagido usando esférulas revestidas com estreptavidina. Cada poço de uma placa com fundo em V de 96 poços (Greiner, Monroe, NC) contém tampão de ensaio (imizadole a 8mM, pH 7,2, glicerol-2-fosfato a 8 mM, EGTA a 200 uM, MgCl2 a 20 mM, MnCl2 a 1 mM, albumina de soro bovino a 0,1 mg/mL, e ditiotreitol a 2 mM) que foi combinado até 40 ul com uma mistura de substratos dissolvidos no tampão de ensaio tal que as concentrações finais foram de 1 uCi de [33P]ATP, 100 uM de ATP, e substrato de peptídeo (biotina-Aca-AAAEEIYGEI-NH2). A iniciação da reação é pela adição da BTK até uma concentração final de 10 nM. A reação é incubada a 30 °C durante 15 min. A reação é parada por transferência de 25 ul de amostra para uma placa de filtro de difluoreto e polivinilideno hidrofílica de 1,2 um e 96 poços (Millipore, Billerica, MA) contendo esférulas de estreptavidina-Sefarose a 10% (GE Healthcare) dissolvidas em salino tamponado com fosfato mais EDTA a 50 mM. As placas de filtro são lavadas com NaCl a 2 M, depois com NaCl a 2 M, com ácido fosfórico a 1%, e depois com H2O. Se permitiu que as placas secassem e foi adicionado microcint-20 (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). O fosfoproduto [33P] é detetado por um contador de cintilação com contagem pelo topo. A atividade da enzima é calculada para cada ponto de dados. O número corrigido de contagens em cada poço é determinado por substração das contagens de fundo às contagens medidas. Este valor é depois dividido pelo número total de contagens que estavam originalmente presentes na solução (determinadas por marcação e contagem de um volume equivalente de amostra não lavada em uma placa de filtro) e multiplicado pela concentração de ATP em solução para dar a concentração de produto fosforilado formado. A seletividade para a BTK será determinada usando serviços de rastreio cruzado de cinase comercialmente disponíveis (DiscoveRx, San Diego, CA). Exemplo 3 Ensaio TR-FRET da BTK

[00433] A inibição da atividade enzimática da BTK pelos compostos é medida usando transferência de energia de ressonância por fluorescência de resolução temporal (TR-FRET) (panfleto da Invitrogen: Otimização de um ensaio de LanthaScreen Kinase para BTK). Aqui, um sinal é somente observado quando um anticorpo de fofotirosina acoplado a Európio se liga ao peptídeo fosforilado. Os compostos são primeiramente preparados com DMSO a 10% e diluídos em série 10 vezes através de diluição de 3 vezes. 2,5 ul de inibidor a 4 vezes a concentração de ensaio final são depois transferidos para a placa de ensaio de 384 poços (Catálogo da Corning # 3676). Uma solução de 2 vezes a concentração final de enzima BTK (Catálogo da Invitrogen #PV3363) e substrato de peptídeo acoplado a Alexafluor 647 (Catálogo da Invitrogen # 5693) é depois preparada com antecedência em um tampão de cinase de Hepes a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, e EGTA a 1 mM. Para esta solução, a concentração final da BTK e peptídeo é tipicamente 1 nM e 100 nM, respetivamente. 5 uL desta mistura de 2 vezes de BTK e peptídeo são adicionados como o segundo passo do procedimento à placa de ensaio de 384 poços. Para iniciar a reação enzimática, 2,5 ul de uma solução de ATP 4 vezes em excesso em tampão de cinase são adicionados à placa de ensaio de 384 poços. A concentração de ATP final é tipicamente definida como a Km para ATP de 100 uM. Se permite que a reação proceda durante 60 minutos. Durante a reação de cinase, uma solução de paragem consistindo em EDTA e um anticorpo de fosfotirosina contendo Európio (Catálogo da Invtrogen # 5692) é preparada em tampão de diluição de TR-FRET (Catálogo da Invitrogen # 3574). A solução de paragem contém uma concentração de EDTA de 20 mM e uma concentração de anticorpo de 4 nM. Após a reação de 60 minutos, 10 ul da solução de paragem são adicionados a todos os poços. Cada poço é misturado e incubado durante 30 minutos à temperatura ambiente. As placas são lidas em um leitor de placas TR-FRET Envision da Perkin Elmer sob definições de LanthaScreen. O comprimento de onda da excitação é 337 nm e os comprimentos de onda da Emissão são 620 nm e 665 nm. Os dados são adquiridos como a razão da emissão a 665 nm/emissão a 620 nm e representados graficamente como uma função da concentração do composto para determinar a potência do composto. Aqui, um sinal é somente observado quando um anticorpo de fofotirosina acoplado a Európio se liga ao peptídeo fosforilado. Exemplo 4 Atividade da BTK celular medida por ensaio repórter em células Ramos

[00434] O ensaio repórter de rastreio seletivo à base de beta lactamase é usado para medir a atividade baseada nas células BTK (documento de Condições de Ensaio e Protocolo de Rastreio Selectscreen da Invitrogen. Revisto em 08-fev-2010). 32 μL de células NFAT-bla RA1 (Invitrogen) diluídas em Meio de Ensaio até à densidade celular apropriada são adicionados à placa de ensaio de Poli-D-Lisina contendo 4 μL de uma diluição serial a 10X de um composto de controlo da BTK ou compostos de teste. A pré-incubação a 37 °C/CO2 a 5% em um incubador umidificado com compostos e titulação do inibidor de controle é durante 30 minutos. 4 μL de 10X IgM anti-humano de Cabra ativador de controle à concentração CE80 pré-determianda são adicionados aos poços contendo o inibidor do controle ou os compostos. A placa é incubada durante 5 horas a 37 °C/CO2 a 5% em um incubador umidificado. 8 μL de Solução de Carga de Substrato a 1 μM são adicionados a cada poço e a placa é incubada durante 2 horas à temperatura ambiente. A placa é lida em um leito de placa de fluorescência e os dados são analisados. É calculada uma razão de resposta a partir das emissões do substrato clivado e não clivado. A razão de resposta dos poços com diluições do composto é comparada com os poços que contêm somente DMSO para calcular a inibição percentual a cada concentração do composto. Uma curva de resposta à dose é construída e uma CI50 é calculada. Exemplo 5 Ensaio da atividade enzimática da Btk

[00435] Um ensaio de cinase baseado em Caliper (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA) foi usado para medir a inibição da atividade de cinase Btk de um composto da Fórmula (IA), (I’) ou (I). Diluições seriais de compostos de teste foram incubadas com Btk recombinante humana (2 nM), ATP (40 μM) e um substrato de peptídeo fosfoaceitador AM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2 (1 μM) à temperatura ambiente durante 3 h. A reação foi depois terminada com EDTA, concentração final de 20 mM e o produto fosforilado da reação foi quantificado em um Sistema de Perfil de Mesa da Caliper (Caliper LabChip 3000). A inibição percentual foi calculada para cada diluição de composto e a concentração que produziu inibição de 50% foi calculada. Este valor é apresentado como a CI50. As CI50 para um no. representativo de compostos da divulgação são proporcionadas abaixo.

Exemplo 6 Bloqueio da expressão de CD69 em amostras de sangue inteiro

[00436] A ativação do receptor das células B leva a atividade da BTK, mobilização do cálcio e ativação das células B aumentada (ver Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010). Se mostrou que os inibidoras da BTK bloqueiam a ativação das células B como medido pela expressão de CD69 (ver Karp, R., et. al., Inhibition of BTK with AVL-292 Translates to Protective Activity in Animal Models of Rheumatoid Arthritis. Inflammation Research Association Meeting, set, 2010). Usámos a expressão de CD69 seguida de ativação de células B como uma medida da atividade da BTK em sangue inteiro. Alíquotas de sangue inteiro são pré- incubadas com diluições seriais de composto de teste durante 30 minutos seguidas de ativação com anti-IgM (Fab’2 de cabra, 50 ug/mL). As amostras são incubadas durante a noite a 37 °C e depois coradas com anti-CD20 marcadas com PE e anti-CD69 marcadas com APC (BD Pharmingen) durante 30 minutos de acordo com as direções do fabricante. O sangue inteiro é depois lisado e as células incapazes de expressão de CD20 são quantificadas quanto à expressão de CD69 por SCAF. A inibição percentual é calculada com base em um controle de DMSO para nenhuma inibição e representada graficamente como uma função da concentração do composto de teste a partir da qual é calculado um valor de CI50. Exemplo 7 Inibição da artrite induzida por colágeno de camundongo

[00437] A inibição da artrite induzida por colágeno de murino (mCIA) é um modelo de doença animal padrão para artrite reumatoide. Estudos prévios demonstraram que a inibição da BTK é eficaz no bloqueio da mCIA (ver Honigberg L.A., et. al., Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80. 2010). Começando no dia 0, camundongos DBA/1 foram injetados com uma emulsão de colágeno de Tipo II em Adjuvante de Freund Completo. Os camundongos são reforçados 21 dias mais tarde para sincronizar o desenvolvimento da doença. Após desenvolvimento da doença leve, os animais são inscritos no estudo e randomizados. A dosagem é oral, Q.D. tipicamente durante 11 dias com o composto do teste ou dexametasona (0,2 mg/kg) como controle. Um grupo recebe o veículo sozinho. A pontuação clínica (0 - 4) é baseada na extensão do inchaço e gravidade da artrite. As pontuações de todas as quatro patas são adicionadas para uma pontuação máxima de 16. Os anticorpos anti-colágeno e Ig total são medidos para cada animal por Elisa no final do estudo (Bolder BioPath, Boulder, CO). Exemplo 8 Recuperação da atividade da cinase após diálise

[00438] Métodos experimentais para estabelecer a reversibilidade são conhecidos na técnica. A diálise proteica é um tal método. Uma solução contendo uma cinase proteica que é inibida por um composto da Fórmula I pode ser sujeita a diálise prolongada para estabelecer se o inibidor da cinase é reversível. A recuperação parcial ou completa da atividade da cinase proteica ao longo do tempo durante a diálise é indicativa da reversibilidade. Método:

[00439] Um composto da Fórmula I descrito aqui (1 uM) é adicionado a uma solução de cinase proteica (50 nM, pré-ativada se necessário) em um tampão contendo Hepes a 20 mM [pH 8,0], MgCl2 a 10 mM, tris(2-carboxietil)fosfina a 2,5 mM (TCEP 2,5 mM), BSA a 0,25 mg/mL, e ATP a 100 uM. Após 60 min à ta, a reação é transferida para uma cassete de diálise (Slide-A-Lyzer a 0,1-0,5 mL, LPM 10 kDa, Pierce) e dialisada contra 2 L de tampão (Hepes a 20 mM [pH 8,0], MgCl2 a 10 mM, DTT a 1 mM) a 4 °C. O tampão de diálise é mudado após 2 h, e depois é mudado a cada 24 h até ao final da experiência. As alíquotas são removidas das cassetes de diálise a cada 24 h, congeladas instantaneamente em nitrogênio líquido, e subsequentemente analisadas quanto a atividade de cinase proteica em triplicado. A atividade de cinase para cada amostra é normalizada quanto ao controle de DMSO para esse ponto de tempo e expressa como a média ± DP.

[00440] Resultados: A atividade de cinase recupera da inibição por inibidores da cinase reversíveis após diálise. Após diálise prolongada a 4 °C ou à temperatura ambiente, a atividade de cinase recupera parcialmente ou completamente de um modo dependente do tempo da inibição por um excesso (20 equiv, 1,0 uM) de inibidor da cinase reversível. Exemplo 9 Análise do espetro de massa

[00441] Uma cinase proteica que é inibida por um composto da Fórmula I pode ser sujeita a análise de espetro de massa para avaliar a formação de adutos covalentes permanentes e irreversíveis. Métodos analíticos adequados para examinar a proteína inteira ou fragmentos de peptídeo gerados após clivagem tríptica da cinase proteica são geralmente conhecidos na técnica. Tais métodos identificam adutos de proteína covalentes permanentes e irreversíveis por observação de um pico de massa que corresponde à massa de uma amostra de controle mais a massa de um aduto irreversível. Dois tais métodos são descritos abaixo. Análise de espetro de massa de cinase inteira intacta Método:

[00442] Uma cinase proteica (5 uM) é incubada com um composto da Fórmula I (25 uM, 5 equiv) durante 1 h à temperatura ambiente em tampão (Hepes a 20 mM [pH 8,0], NaCl a 100 mM, MgCl2 a 10 mM). É também preparada uma amostra de controle que não tenha um composto da Fórmula I. A reação é parada por adição de um volume igual de ácido fórmico a 0,4%, e as amostras são analisadas por cromatografia líquida (coluna de Proteínas Microtrap C18 [Michrom Bioresources], MeCN a 5%, ácido fórmico a 0,2%, 0,25 mL/min; eluída com MeCN a 95%, ácido fórmico a 0,2%) e espetrometria de massa IEP em linha (LCT Premier, Waters). As massas moleculares da cinase proteica e de quaisquer adutos podem ser determinadas com software de desconvulação MassLynx.

[00443] Resultados: A análise de espetrometria de massa intacta de alta resolução de uma cinase que é inibida por um composto da Fórmula I revelará um espetro similar à cinase na ausência de inibidor (e.g. amostra de controle). Não haverá formação de um novo pico no espetro de massa correspondendo à massa molecular da cinase mais a massa molecular do composto da Fórmula I. Com base nesta experiência, nenhum aduto de proteína permanente e irreversível será aparente a um perito na técnica. Análise de espetro de massa de digestão tríptica da cinase Método:

[00444] Uma proteína (10-100 pmols) é incubada com um composto da Fórmula I (100-1000 pmols, 10 equiv) durante 3 hrs antes de digestão tríptica. A iodoacetamida pode ser usada como o agente alquilante após incubação do composto. É preparada uma amostra de controle que não tenha o composto da Fórmula I. Para a digestão tríptica, uma alíquota de 1 ul (3,3 pmols) é diluída com 10 ul de TFA a 0,1% antes de Zip Tipping micro C18 diretamente no alvo MALDI usando ácido alfa ciano-4-hidroxi cinâmico como a matriz de dessorção (5 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50) ou Ácido sinapínico como a matriz de dessorção (10 mg/mol em TFA a 0,1%:Acetonitrila a 50:50).

[00445] Resultados: A análise de espetrometria de massa de alta resolução dos fragmentos trípticos de uma cinase que é inibida por um composto da Fórmula I revelará um espetro similar à cinase na ausência de inibidor (e.g. amostra de controle). Não haverá evidência de quaisquer peptídeos modificados que não estejam presentes na amostra de controle. Com base nesta experiência, nenhum aduto de proteína permanente e irreversível será aparente a um perito na técnica.

[00446] Ensaios celulares são também opcionalmente usados para avaliar as propriedades inibidoras de um composto da Fórmula I proporcionado aqui ou em suas formas de realização. Os ensaios celulares incluem células de qualquer fonte apropriada, incluindo células de plantas ou animais (tais como células de mamífero). Os ensaios celulares são também opcionalmente conduzidos em células humanas. Os ensaios celulares da inibição da BTK são bem conhecidos na técnica, e incluem métodos nos quais um inibidor é distribuído à célula (e.g. por eletroporação, difusão passiva, microinjeção e similares) e é medido um ponto final da atividade, tal como a quantidade de fosforilação de um substrato celular, a quantidade de expressão de uma proteína celular, ou alguma outra mudança no fenótipo celular conhecida por ser afetada pela atividade catalítica da BTK. Por exemplo, a fosforilação de um substrato celular particular é opcionalmente avaliada usando um anticorpo de deteção específico ou o substrato celular fosforilado seguido por técnicas de transferência de Western e visualização usando quaisquer meios apropriados (e.g. deteção fluorescente de um anticorpo marcado de modo fluorescente).

[00447] A medição da redução na atividade catalítica da BTK na presença de um inibidor divulgado aqui relativamente à atividade na ausência do inibidor é opcionalmente realizada usando uma variedade de métodos conhecidos na técnica, tais como os ensaios descritos na secção dos Exemplos abaixo. Outros métodos para avaliação da atividade da BTK são conhecidos na técnica. Exemplo 10 Determinação do tempo de Residência do Fármaco-Cinase... ensaio do consumo do fármaco

[00448] O que se segue é um protocolo para distinguir se um composto exibe uma taxa de dissociação lenta ou inexistente da BTK, tal como ocorreria tipicamente se uma ligação covalente fosse formada entre o composto e o alvo. A leitura para a dissociação lenta é a capacidade do composto de interesse em bloquear a ligação de uma molécula traçadora fluorescente de alta afinidade ao local ativo da cinase, como detetado usando transferência de energia de ressonância de fluorescência de resolução temporal (TR-FRET). A experiência foi conduzida em um tampão consistindo em Hepes a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, Triton X-100 a 0,01%, e EGTA a 1 mM.

[00449] O primeiro passo do procedimento foi incubação de BTK a 500 nM (Cat. da Invitrogen #PV3587) com 1,5 uM de um composto da Fórmula (IA) durante 30 minutos em um volume de 10 uL. A mistura foi depois diluída 5 vezes por adição de 40 uL de tampão. Um volume de 10uL da solução diluída de cinase/composto foi depois adicionado a um poço de uma placa de 384 poços de pequeno volume (tal como Cat. da Greiner #784076). De modo a provar a reversibilidade da interação de ligação cinase-composto, foi preparada uma solução de competição contendo um traçador fluorescente de alta afinidade e um anticorpo acoplado a Európio. Para a BTK, a solução de competicação continha Traçador 178 a 1,5 uM (Cat. da Invitrogen #PV5593), o qual é um ligando de alta afinidade patenteado para a BTK acoplado ao fluoróforo AlexaFluor 647. A solução de competicação também continha 80 nM de um anticorpo Anti-polihistidina acoplado a Európio (Cat. da Invitrogen #PV5596) que foi desenhado para se ligar ao marcador de purificação de polihistidina na BTK.

[00450] Após adição de 10 uL da solução de competição à placa Greiner, a mistura foi incubada durante uma hora ou mais para dar tempo para a dissociação de inibidores não covalentes e ligação do traçador de alta afinidade. Era esperado que os inibidores covalentes e de dissociação lenta bloqueassem a ligação do traçador enquanto os inibidores não covalentes que se dissociam rapidamente não. A ligação do traçador à BTK foi detetada usando TR-FRET entre a fração Európio do anticorpo Anti-histidina e o grupo AlexaFluor 647 do Traçador 178. A ligação foi avaliada usando um instrumento Envision da Perkin Elmer (Modelo 2101) equipado com filtros e espelhos compatível com experiências de TR-FRET do tipo LANCE. Os dados foram representados graficamente como a percentagem de sinal obtido na ausência do composto competidor. O sinal de fundo foi obtido por omissão da BTK da reação. Reversibilidade da Ligação

[00451] A seguinte abordagem foi desenvolvida para diferenciar compostos que formam ligações irreversíveis com seus alvos, tais como compostos de acrilamida, de compostos que se ligam reversivelmente. Foram preparadas reações com o alvo proteico a uma concentração mais elevada do que os compostos de interesse. Quer os compostos irreversíveis, quer os reversíveis se ligaram ao alvo e se esgotaram na solução. As reações foram depois tratadas com perturbações incuindo desnaturação com hidrocloreto de guanidina a 5 M e digestão com tripsina, provocando a disrupção da dobragem apropriada do alvo. Se descobriu que a perturbação devolveu os compostos reversíveis à solução devido à dissociação do alvo enquanto os compostos irreversíveis permaneceram ligados ao alvo. A concentração do composto em solução foi avaliada antes ou depois da perturbação usando cromatografia líquida de alta resolução (CLAR) acoplada a espetrometria de massa em tandem. Usando esta técnica, foi demonstrado que um composto 1 contendo acrilamida (mostrado na tabela abaixo) estava esgotado na solução em ambos os estados nativo e perturbado, enquanto os compostos reversíveis 1 e 27 estavam esgotados no estado dobrado mas voltaram à solução após perturbação do alvo (Ver tabela abaixo).

Exemplos de Formulação

[00452] O que se segue são formulações farmacêuticas representativas contendo um composto da Fórmula (IA). Formulação de Comprimidos

[00453] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e comprimidos em comprimidos sulcados únicos.

Formulação de Cápsulas

[00454] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de revestimento duro.

Formulação Injetável

[00455] O composto da divulgação (e.g., composto 1) em HPMC a 2%, Tween 80 a 1% em água DI, pH 2,2 com MSA, q.s. até pelo menos 20 mg/mL

[00456] A descrição anterior foi descrita em algum detalhe a título de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e compreensão. Será óbvio a um perito na técnica que podem ser praticadas mudanças e modificações dentro do escopo das Reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da divulgação deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deve em vez disso ser determinado com referência às seguintes Reivindicações anexas, em conjunto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais Reivindicações estão relacionadas.

[00457] Todas as patentes, aplicações de patentes e publicações citadas em esta aplicação são aqui incorporadas por referência na sua totalidade para todos os propósitos na mesma medida como se cada patente, aplicação de patente ou publicação individual fosse assim individualmente indicada.

Claims

1. Composto, da Fórmula (Id), ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo:

caracterizado por que: Z2 é -N- ou CR2 onde R2 é hidrogênio ou alquila;

é um anel da fórmula

R6 e R7 são independentemente hidrogênio, metila, metoxi, flúor, cloro, trifluormetila, trifluormetoxi ou ciano; -Z-EWG- é -(alquileno)-NR’CO-, -(alquileno)-NR’SO2-,

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi ou halo e o grupo carbonila e sulfonila em -(alquileno)-NR’CO-, - (alquileno)-NR’SO2-,

está anexado a -C(CN)=CHRc; e cada R’ é independentemente hidrogênio ou alquila; e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor ou um sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que: Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; e

3. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 2, caracterizado por que:

é um anel da fórmula:

4. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que: -Z-EWG é

opcionalmente substituído por um ou dois susbtituintes independentemente selecionados de hidroxi, alquila ou halo; e Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde R é alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; preferencialmente Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2OCH2CH3, - C(CH3)2N(CH3)2, -C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4- tetrahidropiranila.

5. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que: -Z-EWG- é

opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi ou halo; e Rc é alquila substituída por -NRR’ (onde R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio) ou heterocicloamino que está anexado à alquila através do atómo de nitrogênio do anel e está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila; preferencialmente Rc é -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, -C(CH3)2NHCH2CH3, - C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, -C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, ou -C(CH3)2morfolina-4-ila com maior preferência Rc é -C(CH3)2NH2 ou -C(CH3)2morfolina-4-ila.

6. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 3, caracterizado por que: -Z-EWG- é

que está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi ou halo; Rc é alquila, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquila), alquila substituída por hidroxi, alcoxi, -NRR’ (onde cada R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, hidroxialquila, ou alcoxialquila e R’ é hidrogênio ou alquila) ou heterocicloamino que está opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila ou hidroxila, ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; preferencialmente Rc é isopropila, tert-butila, -C(CH3)2NH2, -C(CH3)2NHCH3, - C(CH3)2NHCH2CH3, -C(CH3)2NHCH(CH3)2, -C(CH3)2NHciclopropila, - C(CH3)2NH(CH2)2OCH3, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2N(CH3)2, - C(CH3)2morfolina-4-ila, ciclopropila, 2-pirrolidinila, 3- ou 4-piperidinila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-3-ila, ou 4-tetrahidropiranila.

7. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que:

R6 e R7 são hidrogênio; -Z-EWG- é

e Rc é um alquilo linear C1-C6 ou um alquilo ramificado C3C6, em que o alquilo linear C1-C6 ou alquilo ramificado C3-C6 está substituído com heterocicloamino.

8. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que é selecionado do grupo: (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3,5-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3,5-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (X) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (2,3-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (Y) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (2,3-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (Z) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (2,6-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (AA) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (2,6-difluorfenoxi) fenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; N- (2- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil) -2-ciano-3-ciclopropilacrilamida; N- (2- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -2-metilpropil) -2-ciano-3- ciclopropilacrilamida; N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) -2-metilpropan-2-il) -2- ciano-3-ciclopropilacrilamida; N- (2- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil) -1-ciano-2-ciclopropiletenossulfonamida; N- (2- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) etil) -1-ciano-2-ciclopropil-Nmetiletenossulfonamida; (R) -2- (3- (4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) piperidina-1-carbonil) -3 -ciclopropilacrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) piperidina-1-carbonil) -3 -ciclopropilacrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3-ciclopropilacrilo- nitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; 2 - ((3R) -3- (4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -6-metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) piperidina-1- carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; 2 - ((3S) -3- (4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -6-metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) piperidina-1- carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -6-metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -6-metil-7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (R) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1 -il) metil)pirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (S) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1 -il) metil)pirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4- (3-fluorfenoxi) fenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4,4-dimetilpent-2- enenitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4,4-dimetilpent-2- enenitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) -4,4- difluorpirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) -4,4- difluorpirrolidina-1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) -4,4- difluorpirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) -4,4- difluorpirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (X) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (Y) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (Z) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (AA) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (BB) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (CC) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (DD) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (EE) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (FF) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) - 4-metilpent-2-enenitrilo; (GG) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) - 4-metilpent-2-enenitrilo; (HH) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (II) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (JJ) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4 - ((2-metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (KK) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4 - ((2-metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrila (LL) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-etoxi-4-metilpent- 2-enenitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-etoxi-4-metilpent- 2-enenitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; 2 - ((S) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- morfolinopent-2-enenitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- morfolinopent-2-enenitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) metil) ciclopentil) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) metil) ciclopentil) acrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1-metilpiperidin- 4-il) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1-metilpiperidin- 4-il) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (tetra-hidro-2H- piran-4-il) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (tetra-hidro-2H- piran-4-il) acrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; 2 - ((S) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4,4- dimetilpent-2-enenitrilo; (X) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4,4- dimetilpent-2-enenitrilo; (Y) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2- fluorfenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il) metil)pirrolidina-1- carbonil) -4-metilpent-2-enenitrilo; (Z) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2- fluorfenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1 -il) metil)pirrolidina-1- carbonil) -4-metilpent-2-enenitrilo; (AA) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil- 4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (BB) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil- 4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (CC) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (DD) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (EE) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (FF) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (GG) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4 - ((2- metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4 - ((2- metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-etoxi-4- metilpent-2-enenitrilo; (X) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-etoxi- 4-metilpent-2-enenitrilo; (Y) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) acrilonitrilo; (Z) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) acrilonitrilo; (AA) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (BB) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (CC) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (DD) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (EE) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; 2 - ((S) -2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil- 4-morfolinopent-2-enenitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil- 4-morfolinopent-2-enenitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) -ciclopentil) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) ciclopentil) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) metil) ciclopentil) acrilonitrilo; (V) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) -metil) ciclopentil) acrilonitrilo; (W) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (1- metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (tetra- hidro-2H-piran-4-il) acrilonitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) acrilonitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; 2 - ((S) -2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4, 4-dimetilpent-2- enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4, 4-dimetilpent-2- enenitrilo; (R) -4-amino-2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1- carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (S) -4-amino-2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1- carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 - ((2-metoxietil) amino) - 4-metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 - ((2-metoxietil) amino) - 4-metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -etoxi-4-metilpent-2- enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -etoxi-4-metilpent-2- enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3 - (1-aminociclopropil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3 - (1-aminociclopropil) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3 - (1- (etilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) ciclopropil) acrilonitrilo; 2 - ((R) -3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; 2 - ((S) -3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (pirrolidin-2-il) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -4 -metil-4-morfolinopent-2- enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) - ciclopentil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) - ciclopentil) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) metil) ciclopentil) -acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) metil) ciclopentil) -acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3 - (1-metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3 - (1-metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (tetra-hidro-2H-piran-4- il) acrilonitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (piperidin-4-il) acrilonitrilo; 2 - ((R) -3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; 2 - ((S) -3- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina-1-carbonil) -3- (piperidin-3-il) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- ciclopropilacrilonitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metilpent-2- enenitrilo; (V) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4,4- dimetilpent-2-enenitrilo; (W) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4,4- dimetilpent-2-enenitrilo; (R) -4-amino-2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2- fluorfenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1 -il) piperidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (S) -4-amino-2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2- fluorfenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) piperidina-1-carbonil) -4- metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metil-4- (metilamino) pent-2-enenitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (V) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (W) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (etilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (X) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (Y) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (isopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4- (ciclopropilamino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4 - ((2- metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4 - ((2- metoxietil) amino) -4-metilpent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-etoxi-4- metilpent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il) piperidina- 1-carbonil) -4-etoxi-4- metilpent-2-enenitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) -acrilonitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- aminociclopropil) -acrilonitrilo; (V) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; (W) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (metilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; (X) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; (Y) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (etilamino) ciclopropil) -acrilonitrilo; (Z) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) -ciclopropil) acrilonitrilo; (AA) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- (isopropilamino) -ciclopropil) acrilonitrilo; 2 - ((R) -3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (pirrolidin- 2-il) acrilonitrilo; 2 - ((S) -3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (pirrolidin- 2-il) acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metil-4- morfolinopent-2-enenitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -4-metil-4- morfolinopent-2-enenitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) -ciclopentil) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1 - ((dietilamino) metil) -ciclopentil) acrilonitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) -metil) ciclopentil) -acrilonitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1 - ((dimetilamino) -metil) ciclopentil) -acrilonitrilo; (R) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (S) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (1- metilpiperidin-4-il) acrilonitrilo; (T) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (tetra- hidro-2H-piran-4-il) acrilonitrilo; (U) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (tetra- hidro-2H-piran-4-il) acrilonitrilo; (V) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (piperidin- 4-il) acrilonitrilo; (W) -2- (3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (piperidin- 4-il) acrilonitrilo; (X) - ((R) -3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (piperidin- 3-il) acrilonitrilo; (Y) - ((S) -3- (4-amino-3- (4- (2,3-difluorfenoxi) -2-fluorfenil) - 1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) piperidina- 1-carbonil) -3- (piperidin- 3-il) acrilonitrilo; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (piperidin-1-il) pent-2-enenitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (piperidin-1-il) pent-2-enenitrilo; (T) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (U) -2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enenitrilo; (V) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (W) -4-amino-2- (2 - ((4-amino-5- (2-fluor-4-fenoxifenil) -7H- pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il) metil) pirrolidina -1-carbonil) -4-metilpent- 2-enenitrilo; (R) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazol [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida (R) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-metilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-metilpent-2-enamida; (R) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-etoxi-4-metilpent-2- enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-etoxi-4-metilpent-2- enamida; (R) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enamida; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3 - ((S) -pirrolidin-2- il) acrilonitrila; 2 - ((R) -2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -3 - ((R) -pirrolidin-2- il) acrilonitrila; (R) -4-amino-N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- -il) propan-2 -yl) -2-ciano-4-metilpent-2- enamida; (S) -4-amino-N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2- il) -2-ciano-4-metilpent-2- enamida; (R) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (piperidin-1-il) pent-2-enenitrilo; (S) -2- (2 - ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metil-4- (piperidin-1-il) pent-2-enenitrilo; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4,4-dimetilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-metilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4- (dimetilamino) -4- metilpent-2-enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-4-etoxi-4-metilpent-2- enamida; (S) -4-amino-N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H- pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- -il) propan-2 -yl) -2-ciano-4-metilpent-2- enamida; (S) -N- (1- (4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il) propan-2-il) -2 -ciano-3-ciclopropilacrilamida; 2 - [(2R) -2 - [[4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxi-fenil) pirazolo [3,4-d] pirimidin-1-il] metil] -pirrolidina-1-carbonil] -3- (3-metiloxetan-3- il) prop-2-enenitrilo; ou 2 - [(2S) -2 - [[4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxi-fenil) pirazolo [3,4-d] pirimi- din-1-il] metil] -pirrolidina-1-carbonil ] -3- (3-metiloxetan-3-il) prop-2- enenitrilo; ou uma mistura dos seus isômeros R e S; ou um isômero (E) ou (Z) individual de qualquer um dos precedentes; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.

9. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o composto é um isômero (R), isômero (S), uma mistura de isômeros (R) e (S) de 4-amino- 2-(2- ((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin- 1-il)metil) pirrolidina-1-carbonil) -4-metilpent-2-enenitrila tendo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero (E) ou (Z) individual de qualquer um dos precedentes; preferencialmente; o composto é (R)-4-amino-2-(2-((4- amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il)metil)pirrolidina-1-carbonil)-4-metilpent-2-enenitrila tendo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero (E) ou (Z) individual de qualquer um dos precedentes.

10. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o composto é um isômero (R), isômero (S), uma mistura de isômeros (R) e (S) de 2-(2-((4- amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)metil)- pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enenitrila tendo a estrutura:

11. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o composto é um isômero (R), isômero (S), uma mistura de isômeros (R) e (S) de 2-(3-(4- amino-3-(2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila tendo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero (E) ou (Z) individual de qualquer um dos anteriores.

12. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o composto é (R)- 2-(3-(4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil) -1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila tendo a estrutura:

13. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o composto é (S)- 2-(2-((4-amino-3- (2-fluor-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-1- il)metil) pirrolidina-1-carbonil)-4-metil-4-morfolinopent-2-enenitrila tendo a estrutura:

14. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que:

é um anel da fórmula:

Rc é alquilo, cicloalquilo ou alquilo substituído; -Z-EWG- é -(etileno)-NR’CO, -C(CH3)2-CH2-NR’CO- ou -CH2- C(CH3)2-NR’CO- em que R’ é hidrogênio ou CH3.

15. Composto, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que:

e -Z-EWG- é -(etileno)-NHCO, -C(CH3)2-CH2-NHCO- ou -CH2- C(CH3)2-NHCO-.

16. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável; preferencialmente um composto ou sal farmaceuticamente aceitável conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 9 a 13.

17. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 15, caracterizado por que é no fabrico de medicamento para o tratamento de doença inflamatória, doença autoimune ou câncer; preferencialmente no tratamento de doença inflamatória do intestino, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite juvenil, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, espondilite anquilosante, púrpura trombocitopênica idiopática, escleroderma, miastenia grave, anemia hemolítica autoimune tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, asma, colite, conjuntivite, uveíte, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, lesões psoriáticas cicatrizantes, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica das células B, linfoma linfoplamascítico/macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma das células do plasma, plasmacitoma, linfoma da zona marginal extranodal das células B, linfoma da zona marginal nodal das células B, linfoma das células do manto, linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária, linfoma/leucemia de burkitt, ou granulomatose linfomatoide; preferencialmente no tratamento de artrite ou dermatite.

18. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em combinação com um ou mais agentes anticancerígenos ou anti- inflamatórios.

19. Processo de Preparação de Composto Ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 15, da Fórmula (Id):

onde: Z2 é —N-; R3 é flúor; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; -Z-EWG- é

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi, ou halo, e o grupo carbonila e sulfonila em

está anexado a -C(CN)=CHRc; e Rc é alquila, haloalcoxi, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; compreendendo: (a) reação de um composto da Fórmula (A):

caracterizado por que: Z2 é —N-; R3 é flúor; R4 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; -Z-EWG- é:

onde cada anel está opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de alquila, flúor ou hidroxi; com um aldeído da fórmula RcCHO onde Rc é alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilenoNRdRe ou cicloalquileno(alquileno)NRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio, alquila ou cicloalquila), ou heterociclila monoclíclica saturada com 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O, ou S e opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de hidroxi, alquila ou flúor; ou (b) reação de um composto da fórmula (B):

onde Z2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos acima; e -Z-EWG’- é

cada anel opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila, hidroxi ou halo; com um composto da fórmula RcCH=C(CN)COX onde X é um grupo abandonante e Rc é como definido acima; (c) opcionalmente fabricação de um sal de adição ácida de um composto obtido a partir dos Passos (a) ou (b) acima; (d) opcionalmente fabricação de uma base livre de um composto obtido a partir dos Passos (a) ou (b) acima; preferencialmente em que

é um anel da fórmula: fenil ou

-Z-EWG- é

e Rc é alquil, cicloalquil, cicloalquilenoNRdRe (onde Rd e Re são independentemente hidrogênio ou alquil), alquil substituído com hidroxi, alcoxi, -NRR '(onde cada R é alquil, cicloalquil, hidroxialquil ou alcoxialquil e R' é hidrogênio ou alquil) ou heterocicloamino que é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquil ou hidroxil, ou heterociclil monocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de N, O ou S e opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados de hidroxi , alquil ou flúor.

20. Intermediário, conforme definido na Fórmula (II):

caracterizado por que: R4 é hidrogênio e R3 é flúor e está na posição 2 do anel fenil, o átomo de carbono do anel fenil ligado ao anel pirazolopirimidina sendo a posição 1; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou flúor; e -Z-EWG- é

onde a estereoquímica em *C é (R). preferencialmente, em que R6 e R7 são hidrogênio.

21. Intermediário, caracterizado por que tem a estrutura: