RU2344121C2 - Способы лечения заболеваний у млекопитающих - Google Patents
Способы лечения заболеваний у млекопитающих Download PDFInfo
- Publication number
- RU2344121C2 RU2344121C2 RU2006107650/04A RU2006107650A RU2344121C2 RU 2344121 C2 RU2344121 C2 RU 2344121C2 RU 2006107650/04 A RU2006107650/04 A RU 2006107650/04A RU 2006107650 A RU2006107650 A RU 2006107650A RU 2344121 C2 RU2344121 C2 RU 2344121C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- amino
- aminomethyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 78
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 44
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 11
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- -1 chloro, fluoro, amino Chemical group 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VCOJPHSIBVJVDU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4,4,8-trimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)CC(CN)C(O)=O VCOJPHSIBVJVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 8
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- KAOWNNSKQZBPBP-RRQHEKLDSA-N (2s)-2-amino-3,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CCC(C)CC(C)[C@H](N)C(O)=O KAOWNNSKQZBPBP-RRQHEKLDSA-N 0.000 description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- IVYDEZGCXPEAHO-HTQZYQBOSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O IVYDEZGCXPEAHO-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 4
- XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 4
- CFMZXQJDAJXNHS-WLYNEOFISA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyloctanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O CFMZXQJDAJXNHS-WLYNEOFISA-N 0.000 description 4
- LXHFVSWWDNNDPW-SSDOTTSWSA-N (4r)-4-methylheptanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)CCC(O)=O LXHFVSWWDNNDPW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- FZVVRHWEJSBBDM-CKEIUWERSA-N (4r,5s)-4-methyl-3-[(4r)-4-methylheptanoyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CC[C@H](C)CCC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FZVVRHWEJSBBDM-CKEIUWERSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCTDVPDUYQPJRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC(CN)C(O)=O WCTDVPDUYQPJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIJSPJLGYVZLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-methylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCC(CN)C(O)=O ZIJSPJLGYVZLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N imagabalin Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N (1r)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- RCYIBFNZRWQGNB-SECBINFHSA-N (2R)-2,6-dimethylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CO RCYIBFNZRWQGNB-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- TVLKZPKESPWMLL-SECBINFHSA-N (2r)-1-iodo-2,6-dimethylheptane Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CI TVLKZPKESPWMLL-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- DQZWXDKUALGTBI-RTBKNWGFSA-N (2s)-2-amino-3,5-dimethylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CC(C)[C@H](N)C(O)=O DQZWXDKUALGTBI-RTBKNWGFSA-N 0.000 description 3
- YDFXGYXAYDURTF-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]heptanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C YDFXGYXAYDURTF-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGKJIAFHRWWQMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethylheptanal Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)C=O MGKJIAFHRWWQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFUYJCLUBOFHHM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-methylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(C)CC1 KFUYJCLUBOFHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJIZVOAKFOHTPR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethylhexanoic acid Chemical compound CCC(CC)CC(CN)C(O)=O BJIZVOAKFOHTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYWIMUAQVYROEC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)CC(CN)C(O)=O IYWIMUAQVYROEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- AMEWIQLMDPIPRK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyano-4,4,8-trimethylnon-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)C=C(C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AMEWIQLMDPIPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- KXTOJNRWWYAZRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,6-trimethylheptanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)CCCC(C)C KXTOJNRWWYAZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- HUIHVTVFRDJFTM-PLOVASNDSA-N tert-butyl (3s,5r)-5-methyl-3-[(4r,5s)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl]octanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C)CCC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HUIHVTVFRDJFTM-PLOVASNDSA-N 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- JNPHHJLPRJPYLC-GHMZBOCLSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O JNPHHJLPRJPYLC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- ZPNHCTKBIJFTRN-RNFRBKRXSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O ZPNHCTKBIJFTRN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- GWEDLMOKJKIBBL-NXEZZACHSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O GWEDLMOKJKIBBL-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- AUVUSCICNWUROE-RKDXNWHRSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O AUVUSCICNWUROE-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- JNPHHJLPRJPYLC-WDEREUQCSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O JNPHHJLPRJPYLC-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- IVYDEZGCXPEAHO-JGVFFNPUSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound CCC[C@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O IVYDEZGCXPEAHO-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- ZPNHCTKBIJFTRN-NKWVEPMBSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O ZPNHCTKBIJFTRN-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- GWEDLMOKJKIBBL-VHSXEESVSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O GWEDLMOKJKIBBL-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- AUVUSCICNWUROE-DTWKUNHWSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](CN)C(O)=O AUVUSCICNWUROE-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- GRGUMWYQZHKEFA-GXSJLCMTSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCC1CCC1 GRGUMWYQZHKEFA-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 2
- AODQXFLYIDSDCY-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCC1CCCCC1 AODQXFLYIDSDCY-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- DRXKCRRVHJGWRK-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCC1CCCC1 DRXKCRRVHJGWRK-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 2
- CYGGRFBYXBQBAL-WCBMZHEXSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCC1CC1 CYGGRFBYXBQBAL-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- SKZYWVHZXPYGLU-ZJUUUORDSA-N (2s,4r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]hexanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C SKZYWVHZXPYGLU-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- YCFOHCAYQLLZFX-NEPJUHHUSA-N (2s,4r)-4-methyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]octanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C YCFOHCAYQLLZFX-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- RBGFMLVEOIDOFA-SNVBAGLBSA-N (3s)-3-amino-5,5-dimethyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O RBGFMLVEOIDOFA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HCSJVDGOFZXVSV-SECBINFHSA-N (3s)-3-amino-5,5-dimethylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O HCSJVDGOFZXVSV-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- XQAKDRINXAGBMS-MRVPVSSYSA-N (3s)-3-amino-5,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O XQAKDRINXAGBMS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- RGBGNUZUUNNITH-SNVBAGLBSA-N (3s)-3-amino-6-cyclobutyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CC1CCC1 RGBGNUZUUNNITH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- OUWAXAFAZKDWON-GFCCVEGCSA-N (3s)-3-amino-6-cyclohexyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CC1CCCCC1 OUWAXAFAZKDWON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QQTUKJBKSPXSRP-LLVKDONJSA-N (3s)-3-amino-6-cyclopentyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CC1CCCC1 QQTUKJBKSPXSRP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- RJBVPQISTLTOTF-SECBINFHSA-N (3s)-3-amino-6-cyclopropyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CC1CC1 RJBVPQISTLTOTF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- HGNRCBSMPHEKHP-LLVKDONJSA-N (3s)-3-amino-7-cyclobutyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CCC1CCC1 HGNRCBSMPHEKHP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- OMMUUFIGMMZPRA-CYBMUJFWSA-N (3s)-3-amino-7-cyclohexyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CCC1CCCCC1 OMMUUFIGMMZPRA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- XFDKANJHXNKCAX-GFCCVEGCSA-N (3s)-3-amino-7-cyclopentyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CCC1CCCC1 XFDKANJHXNKCAX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- JEDHAONWLTVVPN-SNVBAGLBSA-N (3s)-3-amino-7-cyclopropyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC(C)(C)CCC1CC1 JEDHAONWLTVVPN-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- KTZLGESLBBDBON-SCZZXKLOSA-N (3s,5r)-3-amino-6-cyclobutyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CC1CCC1 KTZLGESLBBDBON-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- LLUFEYITTKGMCY-KOLCDFICSA-N (3s,5r)-3-amino-7-cyclobutyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCC1CCC1 LLUFEYITTKGMCY-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- VNEAZJRSFULCJJ-YPMHNXCESA-N (3s,5r)-3-amino-7-cyclohexyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCC1CCCCC1 VNEAZJRSFULCJJ-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- HDLUMIBBUPOCSA-PWSUYJOCSA-N (3s,5r)-3-amino-7-cyclopentyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCC1CCCC1 HDLUMIBBUPOCSA-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- MRZJJGINLHHLGH-SCZZXKLOSA-N (3s,5r)-3-amino-7-cyclopropyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCC1CC1 MRZJJGINLHHLGH-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- OBXBWMQUUXXWKA-PWSUYJOCSA-N (3s,5r)-3-amino-8-cyclobutyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1CCC1 OBXBWMQUUXXWKA-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 2
- ZJAJKCCBTNIBID-OCCSQVGLSA-N (3s,5r)-3-amino-8-cyclohexyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1CCCCC1 ZJAJKCCBTNIBID-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- JYSIWAYMQXCEHR-YPMHNXCESA-N (3s,5r)-3-amino-8-cyclopentyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1CCCC1 JYSIWAYMQXCEHR-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- UNFHAQNQBLGTIX-KOLCDFICSA-N (3s,5r)-3-amino-8-cyclopropyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1CC1 UNFHAQNQBLGTIX-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- JXEHXYFSIOYTAH-YUMQZZPRSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCC[C@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KTZLGESLBBDBON-WPRPVWTQSA-N (3s,5s)-3-amino-6-cyclobutyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CC1CCC1 KTZLGESLBBDBON-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- LLUFEYITTKGMCY-ONGXEEELSA-N (3s,5s)-3-amino-7-cyclobutyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCC1CCC1 LLUFEYITTKGMCY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- VNEAZJRSFULCJJ-AAEUAGOBSA-N (3s,5s)-3-amino-7-cyclohexyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCC1CCCCC1 VNEAZJRSFULCJJ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- HDLUMIBBUPOCSA-JQWIXIFHSA-N (3s,5s)-3-amino-7-cyclopentyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCC1CCCC1 HDLUMIBBUPOCSA-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- MRZJJGINLHHLGH-WPRPVWTQSA-N (3s,5s)-3-amino-7-cyclopropyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCC1CC1 MRZJJGINLHHLGH-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OBXBWMQUUXXWKA-JQWIXIFHSA-N (3s,5s)-3-amino-8-cyclobutyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1CCC1 OBXBWMQUUXXWKA-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- ZJAJKCCBTNIBID-JSGCOSHPSA-N (3s,5s)-3-amino-8-cyclohexyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1CCCCC1 ZJAJKCCBTNIBID-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- JYSIWAYMQXCEHR-AAEUAGOBSA-N (3s,5s)-3-amino-8-cyclopentyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1CCCC1 JYSIWAYMQXCEHR-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- UNFHAQNQBLGTIX-ONGXEEELSA-N (3s,5s)-3-amino-8-cyclopropyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1CC1 UNFHAQNQBLGTIX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- VZPIUNDOWLDCTC-SNVBAGLBSA-N (4r)-4,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC(O)=O VZPIUNDOWLDCTC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LEGGANXCVQPIAI-MRVPVSSYSA-N (4r)-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)CCC(O)=O LEGGANXCVQPIAI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- QPCLKICBIFGGNH-IIDMSEBBSA-N (4r,5s)-4-methyl-3-[(4r)-4-methyloctanoyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CC[C@H](C)CCCC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 QPCLKICBIFGGNH-IIDMSEBBSA-N 0.000 description 2
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 2
- YRZOHUILUXHAJX-GFCCVEGCSA-N (6r)-2,6-dimethyldec-2-ene Chemical compound CCCC[C@@H](C)CCC=C(C)C YRZOHUILUXHAJX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IJGHAQBTIYFUQA-LLVKDONJSA-N (6r)-2,6-dimethylnon-2-ene Chemical compound CCC[C@@H](C)CCC=C(C)C IJGHAQBTIYFUQA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUHFRROVTNUXLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-ditert-butyl-4-methylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)C2(CC2)C(=O)O)C(C)(C)C UUHFRROVTNUXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWLNRWOMFMWJY-UHFFFAOYSA-N 2,2,6-trimethylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)CO WFWLNRWOMFMWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTOJKCGCPJHZPN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-[1-(4-methylpentyl)cyclopropyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC1(CC(CN)C(O)=O)CC1 ZTOJKCGCPJHZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RODVCDKFAMWUKC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4,4-dimethylheptanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C)CC(CN)C(O)=O RODVCDKFAMWUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVYPPMRVNDFHO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4,4-dimethylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C)(C)CC(CN)C(O)=O MZVYPPMRVNDFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVYGCKSEDCBNBD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethyl-8-methylnonanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(CC)CCCC(C)C JVYGCKSEDCBNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYFASMCTHELDM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-8-(4-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=C(C)C=C1 DUYFASMCTHELDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGBGNUZUUNNITH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclobutyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CC1CCC1 RGBGNUZUUNNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZLGESLBBDBON-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclobutyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CC1CCC1 KTZLGESLBBDBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWAXAFAZKDWON-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CC1CCCCC1 OUWAXAFAZKDWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQTUKJBKSPXSRP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopentyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CC1CCCC1 QQTUKJBKSPXSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJBVPQISTLTOTF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopropyl-5,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CC1CC1 RJBVPQISTLTOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGNRCBSMPHEKHP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclobutyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CCC1CCC1 HGNRCBSMPHEKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLUFEYITTKGMCY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclobutyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCC1CCC1 LLUFEYITTKGMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMUUFIGMMZPRA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclohexyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CCC1CCCCC1 OMMUUFIGMMZPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNEAZJRSFULCJJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclohexyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCC1CCCCC1 VNEAZJRSFULCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFDKANJHXNKCAX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopentyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CCC1CCCC1 XFDKANJHXNKCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHXZGUXGDOJBGD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopentyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CC1CCCC1 UHXZGUXGDOJBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDHAONWLTVVPN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopropyl-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)(C)CCC1CC1 JEDHAONWLTVVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRZJJGINLHHLGH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopropyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCC1CC1 MRZJJGINLHHLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBXBWMQUUXXWKA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclobutyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1CCC1 OBXBWMQUUXXWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJAJKCCBTNIBID-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclohexyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1CCCCC1 ZJAJKCCBTNIBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYSIWAYMQXCEHR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopentyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1CCCC1 JYSIWAYMQXCEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFHAQNQBLGTIX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopropyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1CC1 UNFHAQNQBLGTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJHSYUGAMYYOFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexan-2-imine Chemical compound CCC(C)CC(C)=N QJHSYUGAMYYOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 0 CCC(*)(*)C(C)(*)C(*)(CC(O)=O)N Chemical compound CCC(*)(*)C(C)(*)C(*)(CC(O)=O)N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001916 cyano esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HWBKVBDRPINQOU-MRVPVSSYSA-N ethyl (3s)-3-methylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](C)C=CC HWBKVBDRPINQOU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ZNRBKJNOXYTPQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(aminomethyl)-3-(1-methylcyclopropyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CN)CC1(C)CC1 ZNRBKJNOXYTPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUVHKGLXGXVDHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-(1-methylcyclopropyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CC1(C)CC1 KUVHKGLXGXVDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUSOZWFRBGMZFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4,4-dimethylhepta-2,6-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CC(C)(C)CC=C UUSOZWFRBGMZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- XALYTMLIDIUYMI-MNOVXSKESA-N tert-butyl (3S,5R)-3-amino-5-methyloctanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@H](C[C@@H](CCC)C)N)=O XALYTMLIDIUYMI-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- IUQZABVJNGLSQQ-AEFFLSMTSA-N tert-butyl (3S,5R)-5-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@H](C[C@@H](CCC)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O IUQZABVJNGLSQQ-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- VIXLUXLQHUBMGG-NAMMGXCXSA-N tert-butyl (3r,5s)-3-[benzyl(1-phenylethyl)amino]-5-methyloct-6-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C)C=CC)CC1=CC=CC=C1 VIXLUXLQHUBMGG-NAMMGXCXSA-N 0.000 description 2
- DKPAQXMFEIGQCB-NEPJUHHUSA-N tert-butyl (3s,5r)-3-amino-5-methylnonanoate Chemical compound CCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(=O)OC(C)(C)C DKPAQXMFEIGQCB-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- GSRYOMXTHAIEMA-ZTRFORPCSA-N tert-butyl (3s,5r)-5-methyl-3-[(4r,5s)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl]heptanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C)CC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 GSRYOMXTHAIEMA-ZTRFORPCSA-N 0.000 description 2
- BIRWKKXCRCFMKP-HROGELHOSA-N tert-butyl (3s,5r)-5-methyl-3-[(4r,5s)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl]nonanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C)CCCC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 BIRWKKXCRCFMKP-HROGELHOSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1(C)CC1 PIZQWRXTMGASCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZJZETAZTLYYDB-AWKYBWMHSA-N (2R)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylaminomethyl)heptanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC[C@H](C(=O)O)CC(CCC)C SZJZETAZTLYYDB-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- WZCSGWJFDMJJIQ-HACHORDNSA-N (2S)-2-amino-3,5-dimethyloctanoic acid Chemical compound N[C@H](C(=O)O)C(CC(CCC)C)C WZCSGWJFDMJJIQ-HACHORDNSA-N 0.000 description 1
- WTURIZHKIYDUAN-BYPYZUCNSA-N (2S)-butane-2-sulfinic acid Chemical compound CC[C@H](C)S(=O)O WTURIZHKIYDUAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N (2r)-3-bromo-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](C)CBr KIBOHRIGZMLNNS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OAMLTMAKONMRPS-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyl-6-phenylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCC1=CC=CC=C1 OAMLTMAKONMRPS-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- MUXSDKRTQODDAW-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F MUXSDKRTQODDAW-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- QNZILSQCELRHSU-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QNZILSQCELRHSU-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- WOKLCTDEGNYHKT-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WOKLCTDEGNYHKT-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- BGDQKNHPMLDZDT-TZMCWYRMSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-phenylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1 BGDQKNHPMLDZDT-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- CKOBGXLQQKROAR-PSASIEDQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CC1CCC1 CKOBGXLQQKROAR-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- FYZKEPNSXWFCQV-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CC1CCCCC1 FYZKEPNSXWFCQV-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- MDSQRTZAKRGYAM-MWLCHTKSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CC1CCCC1 MDSQRTZAKRGYAM-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- ZUFXWZHSIISWCF-VXNVDRBHSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CC1CC1 ZUFXWZHSIISWCF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- BSODDLMOSNGNQB-NWDGAFQWSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-6-anilino-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCNC1=CC=CC=C1 BSODDLMOSNGNQB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- GRGUMWYQZHKEFA-MWLCHTKSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCC1CCC1 GRGUMWYQZHKEFA-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- AODQXFLYIDSDCY-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCC1CCCCC1 AODQXFLYIDSDCY-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- DRXKCRRVHJGWRK-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCC1CCCC1 DRXKCRRVHJGWRK-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- CYGGRFBYXBQBAL-PSASIEDQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCC1CC1 CYGGRFBYXBQBAL-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- CLTFILOGSNNJQE-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-(2,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F CLTFILOGSNNJQE-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- PBHWMLGPNPSMRO-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-(2-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1F PBHWMLGPNPSMRO-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- MLDDGCKEOQIAMQ-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-(3,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 MLDDGCKEOQIAMQ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- UFAZDKZYGDDYHI-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-(3-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 UFAZDKZYGDDYHI-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- GAWAXAXULKPKFZ-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-(4-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 GAWAXAXULKPKFZ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- STSNNPOAIIYBBX-CHWSQXEVSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-anilino-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCNC1=CC=CC=C1 STSNNPOAIIYBBX-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- QHMNERYXAQBFLN-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1CCC1 QHMNERYXAQBFLN-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- HVZNUPVIHLEIIN-TZMCWYRMSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1CCCCC1 HVZNUPVIHLEIIN-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- XRZMYRVEOIZSJM-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1CCCC1 XRZMYRVEOIZSJM-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- XALBZEZYRXJNLG-MWLCHTKSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCC1CC1 XALBZEZYRXJNLG-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- ILBJQLDFGJJNSM-ZIAGYGMSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-8-anilino-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCCNC1=CC=CC=C1 ILBJQLDFGJJNSM-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- ZMEMGKXYXGNYKM-DGCLKSJQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCCC1CCC1 ZMEMGKXYXGNYKM-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- QVWFMNWNPNIOLX-UKRRQHHQSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCCC1CCCCC1 QVWFMNWNPNIOLX-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- BEGXNTKYXSENLR-TZMCWYRMSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCCC1CCCC1 BEGXNTKYXSENLR-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- XBVAHDAMQJJFND-ZYHUDNBSSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCCCC1CC1 XBVAHDAMQJJFND-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- GYENDRLMVQQPFJ-ZJLYAJKPSA-N (2r,4r)-2-amino-4-methylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@@H](C)C[C@@H](N)C(O)=O GYENDRLMVQQPFJ-ZJLYAJKPSA-N 0.000 description 1
- OAMLTMAKONMRPS-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyl-6-phenylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCC1=CC=CC=C1 OAMLTMAKONMRPS-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- MUXSDKRTQODDAW-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F MUXSDKRTQODDAW-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- QNZILSQCELRHSU-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QNZILSQCELRHSU-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- WOKLCTDEGNYHKT-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WOKLCTDEGNYHKT-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- BGDQKNHPMLDZDT-GXTWGEPZSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-4-methyl-7-phenylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1 BGDQKNHPMLDZDT-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- CKOBGXLQQKROAR-WCBMZHEXSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CC1CCC1 CKOBGXLQQKROAR-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- FYZKEPNSXWFCQV-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CC1CCCCC1 FYZKEPNSXWFCQV-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- MDSQRTZAKRGYAM-GXSJLCMTSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CC1CCCC1 MDSQRTZAKRGYAM-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- ZUFXWZHSIISWCF-IONNQARKSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CC1CC1 ZUFXWZHSIISWCF-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- BSODDLMOSNGNQB-VXGBXAGGSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-anilino-4-methylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@H](C)CCNC1=CC=CC=C1 BSODDLMOSNGNQB-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- XLIYHZJFDBLAOF-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclobutyl-4-ethylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](CC)CCC1CCC1 XLIYHZJFDBLAOF-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- IKNQIYQBUJJRBD-GXTWGEPZSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclohexyl-4-ethylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](CC)CCC1CCCCC1 IKNQIYQBUJJRBD-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- GFRPQZQLKCCHOE-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclopentyl-4-ethylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](CC)CCC1CCCC1 GFRPQZQLKCCHOE-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- MGASGAWQAYBCJE-GXSJLCMTSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-4-ethylhexanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](CC)CCC1CC1 MGASGAWQAYBCJE-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- CLTFILOGSNNJQE-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-(2,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F CLTFILOGSNNJQE-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- PBHWMLGPNPSMRO-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-(2-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1F PBHWMLGPNPSMRO-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- MLDDGCKEOQIAMQ-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-(3,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 MLDDGCKEOQIAMQ-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- UFAZDKZYGDDYHI-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-(3-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 UFAZDKZYGDDYHI-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- GAWAXAXULKPKFZ-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-(4-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 GAWAXAXULKPKFZ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- STSNNPOAIIYBBX-QWHCGFSZSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-anilino-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCNC1=CC=CC=C1 STSNNPOAIIYBBX-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QHMNERYXAQBFLN-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1CCC1 QHMNERYXAQBFLN-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- HVZNUPVIHLEIIN-GXTWGEPZSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1CCCCC1 HVZNUPVIHLEIIN-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- XRZMYRVEOIZSJM-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1CCCC1 XRZMYRVEOIZSJM-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- XALBZEZYRXJNLG-GXSJLCMTSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCC1CC1 XALBZEZYRXJNLG-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- ILBJQLDFGJJNSM-UONOGXRCSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-8-anilino-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCCNC1=CC=CC=C1 ILBJQLDFGJJNSM-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- ZMEMGKXYXGNYKM-WCQYABFASA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCCC1CCC1 ZMEMGKXYXGNYKM-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- QVWFMNWNPNIOLX-DZGCQCFKSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCCC1CCCCC1 QVWFMNWNPNIOLX-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- BEGXNTKYXSENLR-GXTWGEPZSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCCC1CCCC1 BEGXNTKYXSENLR-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- XBVAHDAMQJJFND-CMPLNLGQSA-N (2r,4s)-2-(aminomethyl)-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NC[C@H](C(O)=O)C[C@@H](C)CCCCC1CC1 XBVAHDAMQJJFND-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- PBEBBYQZIJHKSL-LLVKDONJSA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]heptanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C)C[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C PBEBBYQZIJHKSL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GYENDRLMVQQPFJ-HHQFNNIRSA-N (2s,4r)-2-amino-4-methylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC[C@@H](C)C[C@H](N)C(O)=O GYENDRLMVQQPFJ-HHQFNNIRSA-N 0.000 description 1
- MYTRDRRNOPNPEM-MNOVXSKESA-N (3S,5R)-5-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]octanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C)C[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C MYTRDRRNOPNPEM-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- TZHLPMZJLIAOHQ-RRKGBCIJSA-N (3r)-3-amino-5,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)C[C@@H](N)CC(O)=O TZHLPMZJLIAOHQ-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- JNILHKVTKKZTKO-RNFRBKRXSA-N (3r,4r)-3-amino-4,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O JNILHKVTKKZTKO-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NFVLCHFMYBGJHD-HTQZYQBOSA-N (3r,4r)-3-amino-4,6-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O NFVLCHFMYBGJHD-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- VLWJBYXEBQRSMA-RKDXNWHRSA-N (3r,4r)-3-amino-4,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O VLWJBYXEBQRSMA-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- ULBMATTTZLROEN-NXEZZACHSA-N (3r,4r)-3-amino-4,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O ULBMATTTZLROEN-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- OOSQZJATKLDLNT-GHMZBOCLSA-N (3r,4r)-3-amino-4,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O OOSQZJATKLDLNT-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- SLWLIZJXWOIOIT-HTRCEHHLSA-N (3r,4r)-3-amino-4-cyclobutylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)C1CCC1 SLWLIZJXWOIOIT-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- CAXPLTIMYMSSQM-PSASIEDQSA-N (3r,4r)-3-amino-4-cyclohexylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)C1CCCCC1 CAXPLTIMYMSSQM-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- BDSFBZHOMCDBGL-VXNVDRBHSA-N (3r,4r)-3-amino-4-cyclopentylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)C1CCCC1 BDSFBZHOMCDBGL-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- SWPZRWPZRQZIJV-IYSWYEEDSA-N (3r,4r)-3-amino-4-cyclopropylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)C1CC1 SWPZRWPZRQZIJV-IYSWYEEDSA-N 0.000 description 1
- WORUZBFCUXZOHJ-NXEZZACHSA-N (3r,4r)-3-amino-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O WORUZBFCUXZOHJ-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- KEZZGIFSTDSATA-RKDXNWHRSA-N (3r,4r)-3-amino-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O KEZZGIFSTDSATA-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- WNDLIPKAWDXSDD-HTQZYQBOSA-N (3r,4r)-3-amino-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@H](N)CC(O)=O WNDLIPKAWDXSDD-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- NJVLKMUQIOVNHG-VXNVDRBHSA-N (3r,4r)-3-amino-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CC1CCC1 NJVLKMUQIOVNHG-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- XMTQHPFMHQFXNI-MWLCHTKSSA-N (3r,4r)-3-amino-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CC1CCCCC1 XMTQHPFMHQFXNI-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- WRJAYCQSKUFUTM-PSASIEDQSA-N (3r,4r)-3-amino-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CC1CCCC1 WRJAYCQSKUFUTM-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- XRTYNQXCPKXJIG-HTRCEHHLSA-N (3r,4r)-3-amino-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CC1CC1 XRTYNQXCPKXJIG-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- ZYBPLQLFVXPOOH-PSASIEDQSA-N (3r,4r)-3-amino-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCC1CCC1 ZYBPLQLFVXPOOH-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- XFLLFZLSCBFNJM-ZYHUDNBSSA-N (3r,4r)-3-amino-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCC1CCCCC1 XFLLFZLSCBFNJM-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- SNXUUHWDFVBSBX-MWLCHTKSSA-N (3r,4r)-3-amino-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCC1CCCC1 SNXUUHWDFVBSBX-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- KFCSCIWLWWRJEP-VXNVDRBHSA-N (3r,4r)-3-amino-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCC1CC1 KFCSCIWLWWRJEP-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- XAAHGONCEDNHFD-MWLCHTKSSA-N (3r,4r)-3-amino-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCC1CCC1 XAAHGONCEDNHFD-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- VLFUKHVZHCVEHR-DGCLKSJQSA-N (3r,4r)-3-amino-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCC1CCCCC1 VLFUKHVZHCVEHR-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- UCIBLQOPLARDGY-ZYHUDNBSSA-N (3r,4r)-3-amino-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCC1CCCC1 UCIBLQOPLARDGY-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- FCMZYSLCZFHUMM-PSASIEDQSA-N (3r,4r)-3-amino-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCC1CC1 FCMZYSLCZFHUMM-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- QAHWZDQEOABWLW-ZYHUDNBSSA-N (3r,4r)-3-amino-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCC1CCC1 QAHWZDQEOABWLW-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- QGSFQQUMVSTMBX-TZMCWYRMSA-N (3r,4r)-3-amino-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCC1CCCCC1 QGSFQQUMVSTMBX-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- UYSDRJNMTHVXFC-DGCLKSJQSA-N (3r,4r)-3-amino-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCC1CCCC1 UYSDRJNMTHVXFC-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- CYGNJFPUSKKPGI-MWLCHTKSSA-N (3r,4r)-3-amino-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCC1CC1 CYGNJFPUSKKPGI-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- IQVRQFLAPNGDDZ-DGCLKSJQSA-N (3r,4r)-3-amino-9-cyclobutyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCCC1CCC1 IQVRQFLAPNGDDZ-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- BHHYAIYNLUAWSP-UKRRQHHQSA-N (3r,4r)-3-amino-9-cyclohexyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCCC1CCCCC1 BHHYAIYNLUAWSP-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- RVEFLVVMIXKKIR-TZMCWYRMSA-N (3r,4r)-3-amino-9-cyclopentyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCCC1CCCC1 RVEFLVVMIXKKIR-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- QGFBHVWGGPHMQU-ZYHUDNBSSA-N (3r,4r)-3-amino-9-cyclopropyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@H](C)CCCCCC1CC1 QGFBHVWGGPHMQU-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- JNILHKVTKKZTKO-NKWVEPMBSA-N (3r,4s)-3-amino-4,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O JNILHKVTKKZTKO-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- NFVLCHFMYBGJHD-JGVFFNPUSA-N (3r,4s)-3-amino-4,6-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O NFVLCHFMYBGJHD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- VLWJBYXEBQRSMA-DTWKUNHWSA-N (3r,4s)-3-amino-4,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O VLWJBYXEBQRSMA-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- ULBMATTTZLROEN-VHSXEESVSA-N (3r,4s)-3-amino-4,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O ULBMATTTZLROEN-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- OOSQZJATKLDLNT-WDEREUQCSA-N (3r,4s)-3-amino-4,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O OOSQZJATKLDLNT-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- SLWLIZJXWOIOIT-POYBYMJQSA-N (3r,4s)-3-amino-4-cyclobutylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)C1CCC1 SLWLIZJXWOIOIT-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- CAXPLTIMYMSSQM-WCBMZHEXSA-N (3r,4s)-3-amino-4-cyclohexylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)C1CCCCC1 CAXPLTIMYMSSQM-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- BDSFBZHOMCDBGL-IONNQARKSA-N (3r,4s)-3-amino-4-cyclopentylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)C1CCCC1 BDSFBZHOMCDBGL-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- SWPZRWPZRQZIJV-CAHLUQPWSA-N (3r,4s)-3-amino-4-cyclopropylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)C1CC1 SWPZRWPZRQZIJV-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
- WORUZBFCUXZOHJ-VHSXEESVSA-N (3r,4s)-3-amino-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O WORUZBFCUXZOHJ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KEZZGIFSTDSATA-DTWKUNHWSA-N (3r,4s)-3-amino-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O KEZZGIFSTDSATA-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- WNDLIPKAWDXSDD-JGVFFNPUSA-N (3r,4s)-3-amino-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](C)[C@H](N)CC(O)=O WNDLIPKAWDXSDD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NJVLKMUQIOVNHG-IONNQARKSA-N (3r,4s)-3-amino-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CC1CCC1 NJVLKMUQIOVNHG-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- XMTQHPFMHQFXNI-GXSJLCMTSA-N (3r,4s)-3-amino-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CC1CCCCC1 XMTQHPFMHQFXNI-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- WRJAYCQSKUFUTM-WCBMZHEXSA-N (3r,4s)-3-amino-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CC1CCCC1 WRJAYCQSKUFUTM-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- XRTYNQXCPKXJIG-POYBYMJQSA-N (3r,4s)-3-amino-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CC1CC1 XRTYNQXCPKXJIG-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- ZYBPLQLFVXPOOH-WCBMZHEXSA-N (3r,4s)-3-amino-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCC1CCC1 ZYBPLQLFVXPOOH-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- XFLLFZLSCBFNJM-CMPLNLGQSA-N (3r,4s)-3-amino-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCC1CCCCC1 XFLLFZLSCBFNJM-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- SNXUUHWDFVBSBX-GXSJLCMTSA-N (3r,4s)-3-amino-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCC1CCCC1 SNXUUHWDFVBSBX-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- KFCSCIWLWWRJEP-IONNQARKSA-N (3r,4s)-3-amino-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCC1CC1 KFCSCIWLWWRJEP-IONNQARKSA-N 0.000 description 1
- XAAHGONCEDNHFD-GXSJLCMTSA-N (3r,4s)-3-amino-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCC1CCC1 XAAHGONCEDNHFD-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- VLFUKHVZHCVEHR-WCQYABFASA-N (3r,4s)-3-amino-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCC1CCCCC1 VLFUKHVZHCVEHR-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- UCIBLQOPLARDGY-CMPLNLGQSA-N (3r,4s)-3-amino-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCC1CCCC1 UCIBLQOPLARDGY-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- FCMZYSLCZFHUMM-WCBMZHEXSA-N (3r,4s)-3-amino-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCC1CC1 FCMZYSLCZFHUMM-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- QAHWZDQEOABWLW-CMPLNLGQSA-N (3r,4s)-3-amino-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCC1CCC1 QAHWZDQEOABWLW-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- QGSFQQUMVSTMBX-GXTWGEPZSA-N (3r,4s)-3-amino-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCC1CCCCC1 QGSFQQUMVSTMBX-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- UYSDRJNMTHVXFC-WCQYABFASA-N (3r,4s)-3-amino-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCC1CCCC1 UYSDRJNMTHVXFC-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- CYGNJFPUSKKPGI-GXSJLCMTSA-N (3r,4s)-3-amino-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCC1CC1 CYGNJFPUSKKPGI-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- IQVRQFLAPNGDDZ-WCQYABFASA-N (3r,4s)-3-amino-9-cyclobutyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCCC1CCC1 IQVRQFLAPNGDDZ-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- BHHYAIYNLUAWSP-DZGCQCFKSA-N (3r,4s)-3-amino-9-cyclohexyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCCC1CCCCC1 BHHYAIYNLUAWSP-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- RVEFLVVMIXKKIR-GXTWGEPZSA-N (3r,4s)-3-amino-9-cyclopentyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCCC1CCCC1 RVEFLVVMIXKKIR-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- QGFBHVWGGPHMQU-CMPLNLGQSA-N (3r,4s)-3-amino-9-cyclopropyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)[C@@H](C)CCCCCC1CC1 QGFBHVWGGPHMQU-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- IULIQVOUARZGOO-MRVPVSSYSA-N (3s)-3-amino-5,5,6-trimethylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O IULIQVOUARZGOO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LCGCZVFEWKPKBQ-SECBINFHSA-N (3s)-3-amino-5,5,7-trimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O LCGCZVFEWKPKBQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HEQORWISLIFIOP-SNVBAGLBSA-N (3s)-3-amino-5,5,8-trimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O HEQORWISLIFIOP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- TXMGNOBMAKSFLA-LLVKDONJSA-N (3s)-3-amino-5,5,9-trimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O TXMGNOBMAKSFLA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OLDZNUWFLJMUJG-SSDOTTSWSA-N (3s)-3-amino-5,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O OLDZNUWFLJMUJG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZRZSRUFSARPSBU-DDWIOCJRSA-N (3s)-3-amino-5,5-dimethyloctanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(O)=O ZRZSRUFSARPSBU-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- ITMYONXPNKXDII-ZJUUUORDSA-N (3s,5r)-3-amino-5,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O ITMYONXPNKXDII-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- ZWYUMQOOBJZKIM-DOMZBBRYSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyl-8-(2-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1C ZWYUMQOOBJZKIM-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- DYEVZBGHLDTBNR-HIFRSBDPSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyl-8-(3-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC(C)=C1 DYEVZBGHLDTBNR-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- DUYFASMCTHELDM-HIFRSBDPSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyl-8-(4-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(C)C=C1 DUYFASMCTHELDM-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- JJDVRTVXSKENRP-OCCSQVGLSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyl-8-phenyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1 JJDVRTVXSKENRP-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- JWFAQHHLVSZYBE-ZJUUUORDSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JWFAQHHLVSZYBE-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- SNVUCYHKFWMKAK-HHQFNNIRSA-N (3s,5r)-3-amino-5-methylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O SNVUCYHKFWMKAK-HHQFNNIRSA-N 0.000 description 1
- MPFUZQRZDJJIGX-MNOVXSKESA-N (3s,5r)-3-amino-6-anilino-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CNC1=CC=CC=C1 MPFUZQRZDJJIGX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- VHHISCCVQDCXRI-PWSUYJOCSA-N (3s,5r)-3-amino-6-cyclohexyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CC1CCCCC1 VHHISCCVQDCXRI-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- VZGDFJXPUUUDRO-APPZFPTMSA-N (3s,5r)-3-amino-6-cyclopropyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CC1CC1 VZGDFJXPUUUDRO-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- XWNWLFBIMCWZGL-NEPJUHHUSA-N (3s,5r)-3-amino-7-anilino-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCNC1=CC=CC=C1 XWNWLFBIMCWZGL-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- FRXVVOBOAUAOCA-PWSUYJOCSA-N (3s,5r)-3-amino-8-(2,3-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1F FRXVVOBOAUAOCA-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- WXJZPMQTLWNDGI-MFKMUULPSA-N (3s,5r)-3-amino-8-(2,4-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F WXJZPMQTLWNDGI-MFKMUULPSA-N 0.000 description 1
- BJJUWJRHAOZTDS-MFKMUULPSA-N (3s,5r)-3-amino-8-(2,5-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC(F)=CC=C1F BJJUWJRHAOZTDS-MFKMUULPSA-N 0.000 description 1
- IGEGKZVQKNVMQW-MNOVXSKESA-N (3s,5r)-3-amino-8-(2,6-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=C(F)C=CC=C1F IGEGKZVQKNVMQW-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- OHWKTBIGJBCPHA-YPMHNXCESA-N (3s,5r)-3-amino-8-(2-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC=C1F OHWKTBIGJBCPHA-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- WRUFUMYBJOJYKF-RISCZKNCSA-N (3s,5r)-3-amino-8-(3-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 WRUFUMYBJOJYKF-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- IXVWSDRHSNWDRR-RISCZKNCSA-N (3s,5r)-3-amino-8-(4-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 IXVWSDRHSNWDRR-RISCZKNCSA-N 0.000 description 1
- OFZJJHYIDMIOBI-OLZOCXBDSA-N (3s,5r)-3-amino-8-anilino-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CCCNC1=CC=CC=C1 OFZJJHYIDMIOBI-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- KUDCOPNNXKGLPZ-OCCSQVGLSA-N (3s,5r)-5-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)C[C@@H](CC(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KUDCOPNNXKGLPZ-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- ITMYONXPNKXDII-UWVGGRQHSA-N (3s,5s)-3-amino-5,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O ITMYONXPNKXDII-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZWYUMQOOBJZKIM-WFASDCNBSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyl-8-(2-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1C ZWYUMQOOBJZKIM-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- DYEVZBGHLDTBNR-ZFWWWQNUSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyl-8-(3-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC(C)=C1 DYEVZBGHLDTBNR-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- DUYFASMCTHELDM-ZFWWWQNUSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyl-8-(4-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(C)C=C1 DUYFASMCTHELDM-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- JJDVRTVXSKENRP-JSGCOSHPSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyl-8-phenyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1 JJDVRTVXSKENRP-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JWFAQHHLVSZYBE-UWVGGRQHSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O JWFAQHHLVSZYBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-BQBZGAKWSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-IUCAKERBSA-N (3s,5s)-3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MPFUZQRZDJJIGX-QWRGUYRKSA-N (3s,5s)-3-amino-6-anilino-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@H](C)CNC1=CC=CC=C1 MPFUZQRZDJJIGX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VHHISCCVQDCXRI-JQWIXIFHSA-N (3s,5s)-3-amino-6-cyclohexyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CC1CCCCC1 VHHISCCVQDCXRI-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- UFBOLJVGIKJODE-ONGXEEELSA-N (3s,5s)-3-amino-6-cyclopentyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CC1CCCC1 UFBOLJVGIKJODE-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VZGDFJXPUUUDRO-CBAPKCEASA-N (3s,5s)-3-amino-6-cyclopropyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CC1CC1 VZGDFJXPUUUDRO-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- XWNWLFBIMCWZGL-RYUDHWBXSA-N (3s,5s)-3-amino-7-anilino-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCNC1=CC=CC=C1 XWNWLFBIMCWZGL-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FRXVVOBOAUAOCA-JQWIXIFHSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(2,3-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1F FRXVVOBOAUAOCA-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- WXJZPMQTLWNDGI-GWCFXTLKSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(2,4-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F WXJZPMQTLWNDGI-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- BJJUWJRHAOZTDS-GWCFXTLKSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(2,5-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC(F)=CC=C1F BJJUWJRHAOZTDS-GWCFXTLKSA-N 0.000 description 1
- IGEGKZVQKNVMQW-QWRGUYRKSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(2,6-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=C(F)C=CC=C1F IGEGKZVQKNVMQW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OHWKTBIGJBCPHA-AAEUAGOBSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(2-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC=C1F OHWKTBIGJBCPHA-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- WRUFUMYBJOJYKF-FZMZJTMJSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(3-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 WRUFUMYBJOJYKF-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- IXVWSDRHSNWDRR-FZMZJTMJSA-N (3s,5s)-3-amino-8-(4-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 IXVWSDRHSNWDRR-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- OFZJJHYIDMIOBI-STQMWFEESA-N (3s,5s)-3-amino-8-anilino-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)C[C@@H](C)CCCNC1=CC=CC=C1 OFZJJHYIDMIOBI-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SVNJVCBZYCFWKE-OCCSQVGLSA-N (3s,6r)-3-amino-10-cyclobutyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCCC1CCC1 SVNJVCBZYCFWKE-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- VNWHXNIIPFGSIN-ZBFHGGJFSA-N (3s,6r)-3-amino-10-cyclohexyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCCC1CCCCC1 VNWHXNIIPFGSIN-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- SGYHTWYIEHBCMI-HIFRSBDPSA-N (3s,6r)-3-amino-10-cyclopentyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCCC1CCCC1 SGYHTWYIEHBCMI-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- HTDBTBIKBIFJMW-YPMHNXCESA-N (3s,6r)-3-amino-10-cyclopropyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCCC1CC1 HTDBTBIKBIFJMW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- KDLUWSRUCDCRJD-BDAKNGLRSA-N (3s,6r)-3-amino-6,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O KDLUWSRUCDCRJD-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- LVFHFOOXOPYZJV-ZJUUUORDSA-N (3s,6r)-3-amino-6,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O LVFHFOOXOPYZJV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- POYVFGYVTDVXAL-MNOVXSKESA-N (3s,6r)-3-amino-6,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O POYVFGYVTDVXAL-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- QXAPPVCMDBQCQV-SCZZXKLOSA-N (3s,6r)-3-amino-6-cyclobutylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)C1CCC1 QXAPPVCMDBQCQV-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- QIANTAAMZOBXPN-PWSUYJOCSA-N (3s,6r)-3-amino-6-cyclohexylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)C1CCCCC1 QIANTAAMZOBXPN-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- IMMNOOJXDKHOOA-KOLCDFICSA-N (3s,6r)-3-amino-6-cyclopentylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)C1CCCC1 IMMNOOJXDKHOOA-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- OSMIIIZIDCILLJ-APPZFPTMSA-N (3s,6r)-3-amino-6-cyclopropylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)C1CC1 OSMIIIZIDCILLJ-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- UQMJIFBIWYTIII-ZJUUUORDSA-N (3s,6r)-3-amino-6-methyldecanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O UQMJIFBIWYTIII-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- BEVWNYGYKVWLPQ-KOLCDFICSA-N (3s,6r)-3-amino-7-cyclobutyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CC1CCC1 BEVWNYGYKVWLPQ-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- ZDQUKINEHXVJRF-YPMHNXCESA-N (3s,6r)-3-amino-7-cyclohexyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CC1CCCCC1 ZDQUKINEHXVJRF-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- UHXZGUXGDOJBGD-PWSUYJOCSA-N (3s,6r)-3-amino-7-cyclopentyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CC1CCCC1 UHXZGUXGDOJBGD-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- DJKRRSBCJCGREA-SCZZXKLOSA-N (3s,6r)-3-amino-7-cyclopropyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CC1CC1 DJKRRSBCJCGREA-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMXQQGVTDZLYLJ-PWSUYJOCSA-N (3s,6r)-3-amino-8-cyclobutyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCC1CCC1 WMXQQGVTDZLYLJ-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- AHHLMWKLWUYOQH-OCCSQVGLSA-N (3s,6r)-3-amino-8-cyclohexyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCC1CCCCC1 AHHLMWKLWUYOQH-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- LVMANRYTMRTWNA-YPMHNXCESA-N (3s,6r)-3-amino-8-cyclopentyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCC1CCCC1 LVMANRYTMRTWNA-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- SBFUHNDWSDWPNV-KOLCDFICSA-N (3s,6r)-3-amino-8-cyclopropyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCC1CC1 SBFUHNDWSDWPNV-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- XEDARUVJQRFVGB-YPMHNXCESA-N (3s,6r)-3-amino-9-cyclobutyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCC1CCC1 XEDARUVJQRFVGB-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- JUKPMBVQCZNQNA-HIFRSBDPSA-N (3s,6r)-3-amino-9-cyclohexyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCC1CCCCC1 JUKPMBVQCZNQNA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- QJTBKRLAAAKINB-OCCSQVGLSA-N (3s,6r)-3-amino-9-cyclopentyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCC1CCCC1 QJTBKRLAAAKINB-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- BQRPWAJQPDMQRX-PWSUYJOCSA-N (3s,6r)-3-amino-9-cyclopropyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CCCC1CC1 BQRPWAJQPDMQRX-PWSUYJOCSA-N 0.000 description 1
- SVNJVCBZYCFWKE-JSGCOSHPSA-N (3s,6s)-3-amino-10-cyclobutyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCCC1CCC1 SVNJVCBZYCFWKE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- VNWHXNIIPFGSIN-HOCLYGCPSA-N (3s,6s)-3-amino-10-cyclohexyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCCC1CCCCC1 VNWHXNIIPFGSIN-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- SGYHTWYIEHBCMI-ZFWWWQNUSA-N (3s,6s)-3-amino-10-cyclopentyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCCC1CCCC1 SGYHTWYIEHBCMI-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- HTDBTBIKBIFJMW-AAEUAGOBSA-N (3s,6s)-3-amino-10-cyclopropyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCCC1CC1 HTDBTBIKBIFJMW-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KDLUWSRUCDCRJD-IUCAKERBSA-N (3s,6s)-3-amino-6,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O KDLUWSRUCDCRJD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LVFHFOOXOPYZJV-UWVGGRQHSA-N (3s,6s)-3-amino-6,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O LVFHFOOXOPYZJV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- POYVFGYVTDVXAL-QWRGUYRKSA-N (3s,6s)-3-amino-6,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CC[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O POYVFGYVTDVXAL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QXAPPVCMDBQCQV-WPRPVWTQSA-N (3s,6s)-3-amino-6-cyclobutylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)C1CCC1 QXAPPVCMDBQCQV-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- QIANTAAMZOBXPN-JQWIXIFHSA-N (3s,6s)-3-amino-6-cyclohexylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)C1CCCCC1 QIANTAAMZOBXPN-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- IMMNOOJXDKHOOA-ONGXEEELSA-N (3s,6s)-3-amino-6-cyclopentylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)C1CCCC1 IMMNOOJXDKHOOA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OSMIIIZIDCILLJ-CBAPKCEASA-N (3s,6s)-3-amino-6-cyclopropylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)C1CC1 OSMIIIZIDCILLJ-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- UQMJIFBIWYTIII-UWVGGRQHSA-N (3s,6s)-3-amino-6-methyldecanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O UQMJIFBIWYTIII-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IKQZOPMCFWMWNY-IUCAKERBSA-N (3s,6s)-3-amino-6-methylnonanoic acid Chemical compound CCC[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O IKQZOPMCFWMWNY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JJYQLFRIPYECNB-YUMQZZPRSA-N (3s,6s)-3-amino-6-methyloctanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)CC[C@H](N)CC(O)=O JJYQLFRIPYECNB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BEVWNYGYKVWLPQ-ONGXEEELSA-N (3s,6s)-3-amino-7-cyclobutyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CC1CCC1 BEVWNYGYKVWLPQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZDQUKINEHXVJRF-AAEUAGOBSA-N (3s,6s)-3-amino-7-cyclohexyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CC1CCCCC1 ZDQUKINEHXVJRF-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- UHXZGUXGDOJBGD-JQWIXIFHSA-N (3s,6s)-3-amino-7-cyclopentyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CC1CCCC1 UHXZGUXGDOJBGD-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- DJKRRSBCJCGREA-WPRPVWTQSA-N (3s,6s)-3-amino-7-cyclopropyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@H](C)CC1CC1 DJKRRSBCJCGREA-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WMXQQGVTDZLYLJ-JQWIXIFHSA-N (3s,6s)-3-amino-8-cyclobutyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCC1CCC1 WMXQQGVTDZLYLJ-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- AHHLMWKLWUYOQH-JSGCOSHPSA-N (3s,6s)-3-amino-8-cyclohexyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCC1CCCCC1 AHHLMWKLWUYOQH-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- LVMANRYTMRTWNA-AAEUAGOBSA-N (3s,6s)-3-amino-8-cyclopentyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCC1CCCC1 LVMANRYTMRTWNA-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- SBFUHNDWSDWPNV-ONGXEEELSA-N (3s,6s)-3-amino-8-cyclopropyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCC1CC1 SBFUHNDWSDWPNV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- XEDARUVJQRFVGB-AAEUAGOBSA-N (3s,6s)-3-amino-9-cyclobutyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCC1CCC1 XEDARUVJQRFVGB-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- JUKPMBVQCZNQNA-ZFWWWQNUSA-N (3s,6s)-3-amino-9-cyclohexyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCC1CCCCC1 JUKPMBVQCZNQNA-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- QJTBKRLAAAKINB-JSGCOSHPSA-N (3s,6s)-3-amino-9-cyclopentyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCC1CCCC1 QJTBKRLAAAKINB-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BQRPWAJQPDMQRX-JQWIXIFHSA-N (3s,6s)-3-amino-9-cyclopropyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CC[C@@H](C)CCCC1CC1 BQRPWAJQPDMQRX-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DIVCBWJKVSFZKJ-ZCFIWIBFSA-N (4r)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)CCC(O)=O DIVCBWJKVSFZKJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N (4r)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N (4r)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GJOBEUUSTJWCJF-XJKCOSOUSA-N (4r,5s)-4-methyl-3-[(4r)-4-methylhexanoyl]-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CC[C@H](C)CC)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 GJOBEUUSTJWCJF-XJKCOSOUSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N (4s)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N (4s)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- LQBNCHMAPJGDKP-YOEHRIQHSA-N (4s,5r)-3-(4,4-dimethylheptanoyl)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CCC(C)(C)CCC)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 LQBNCHMAPJGDKP-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N (4s,5r)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-CBAPKCEASA-N 0.000 description 1
- PFTUAJIVDLXJAQ-MRVPVSSYSA-N (5S)-5-methylocta-2,6-dienoic acid Chemical compound C[C@@H](CC=CC(=O)O)C=CC PFTUAJIVDLXJAQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WQNLWKDARWVSKE-SNVBAGLBSA-N (6r)-2,6-dimethyloct-2-ene Chemical compound CC[C@@H](C)CCC=C(C)C WQNLWKDARWVSKE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930004024 (S)-(-)-citronellol Natural products 0.000 description 1
- 235000018285 (S)-(-)-citronellol Nutrition 0.000 description 1
- GJYMQFMQRRNLCY-BHYDHMSTSA-N (e,2s)-pent-3-en-2-ol Chemical compound C\C=C\[C@H](C)O GJYMQFMQRRNLCY-BHYDHMSTSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- KHNRCDHEOHOYFY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCI KHNRCDHEOHOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSDIWHOOOBQTJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpent-4-enal Chemical compound O=CC(C)(C)CC=C DXSDIWHOOOBQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNNKSYVSLDBOII-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-butylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound CCCCC1(CC(CN)C(O)=O)CC1 FNNKSYVSLDBOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBJOIFOXHOEVNC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-ethylcyclobutyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CC)CCC1 CBJOIFOXHOEVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRXVVRCMLDOFP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-ethylcyclohexyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CC)CCCCC1 OVRXVVRCMLDOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBHHRHJKOPDKX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-ethylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CC)CCCC1 CRBHHRHJKOPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCGXAXLUIJPAO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-ethylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CC)CC1 ILCGXAXLUIJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZSPPFAYPWCCU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-methylcyclobutyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(C)CCC1 ADZSPPFAYPWCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTYASSPMPOFTR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-methylcyclohexyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(C)CCCCC1 XTTYASSPMPOFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKOWGXJKIIWLX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-methylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(C)CCCC1 YRKOWGXJKIIWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRCACEMINGMWRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-propan-2-ylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(C(C)C)CC1 GRCACEMINGMWRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTPMQKZIIPRMD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-propylcyclobutyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CCC)CCC1 DQTPMQKZIIPRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAXYYYTHIYEMC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-propylcyclohexyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CCC)CCCCC1 ADAXYYYTHIYEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZXOUMQNYLCDE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-propylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CCC)CCCC1 ZKZXOUMQNYLCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPFSSPAMMZENL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-(1-propylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CCC)CC1 FDPFSSPAMMZENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYZZDWTMWQEOW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-[1-(2-methylpropyl)cyclopropyl]propanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC1(CC(C)C)CC1 XKYZZDWTMWQEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVGNMOCKIHWJE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-ethylcyclobutyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(CC)CCC1 SLVGNMOCKIHWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKMFYLYSBNVTRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-ethylcyclohexyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(CC)CCCCC1 HKMFYLYSBNVTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOATWTIYIMXOQY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-ethylcyclopentyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(CC)CCCC1 JOATWTIYIMXOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEIOGHTSFBHDL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-ethylcyclopropyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(CC)CC1 ABEIOGHTSFBHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUQUXUGKAXGQSE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-methylcyclobutyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(C)CCC1 NUQUXUGKAXGQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCVWAPVRWINSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-methylcyclohexyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(C)CCCCC1 INCVWAPVRWINSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PONRROAKJGWGGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-methylcyclopentyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(C)CCCC1 PONRROAKJGWGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJXILUGQICDCA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-(1-methylcyclopropyl)butanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1(C)CC1 BKJXILUGQICDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYGVYMUTNBBRN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-cyclobutylbutanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1CCC1 WDYGVYMUTNBBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLUTBMPHJSPSA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-cyclohexylbutanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1CCCCC1 FFLUTBMPHJSPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JROTYWAIBWUQOD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-cyclopentylbutanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1CCCC1 JROTYWAIBWUQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDWTXMVQCQLBP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-cyclopropylbutanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC1CC1 YUDWTXMVQCQLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBKSYCQBZQPQE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound CCC(C(C)C)CC(CN)C(O)=O QCBKSYCQBZQPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWKHJJVNVZSORR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound CC(C)CC(CC)CC(CN)C(O)=O JWKHJJVNVZSORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGOKTOLAJZQIIL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethyl-7-methyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(CC)CC(CN)C(O)=O DGOKTOLAJZQIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXHFUSNFIRXSP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethylheptanoic acid Chemical compound CCCC(CC)CC(CN)C(O)=O YQXHFUSNFIRXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXKLLNQCHORZCO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)CC(CN)C(O)=O LXKLLNQCHORZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMLTMAKONMRPS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyl-6-phenylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCC1=CC=CC=C1 OAMLTMAKONMRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXSDKRTQODDAW-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[2-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F MUXSDKRTQODDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZILSQCELRHSU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[3-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QNZILSQCELRHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKLCTDEGNYHKT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyl-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]heptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WOKLCTDEGNYHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDQKNHPMLDZDT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyl-7-phenylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1 BGDQKNHPMLDZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPHHJLPRJPYLC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)CC(CN)C(O)=O JNPHHJLPRJPYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYDEZGCXPEAHO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound CCCC(C)CC(CN)C(O)=O IVYDEZGCXPEAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNHCTKBIJFTRN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CCC(C)CC(CN)C(O)=O ZPNHCTKBIJFTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEDLMOKJKIBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)CC(CN)C(O)=O GWEDLMOKJKIBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVUSCICNWUROE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CC(CN)C(O)=O AUVUSCICNWUROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWDLGDEXYXAOD-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-4-propylheptanoic acid Chemical compound CCCC(CCC)CC(CN)C(O)=O LPWDLGDEXYXAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOBGXLQQKROAR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CC1CCC1 CKOBGXLQQKROAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZKEPNSXWFCQV-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CC1CCCCC1 FYZKEPNSXWFCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSQRTZAKRGYAM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CC1CCCC1 MDSQRTZAKRGYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFXWZHSIISWCF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CC1CC1 ZUFXWZHSIISWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNUDRVCYSWKPNL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound CCC(C(C)C)CCC(CN)C(O)=O UNUDRVCYSWKPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJUDPROTOXXIS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethyl-7-methyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CC(CC)CCC(CN)C(O)=O XBJUDPROTOXXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACVOLUCTMBDHF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethyl-8-methylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(CC)CCC(CN)C(O)=O DACVOLUCTMBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZFYMXVNWCJSS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethylheptanoic acid Chemical compound CCC(CC)CCC(CN)C(O)=O UXZFYMXVNWCJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPUCNFHAXMDOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)CCC(CN)C(O)=O FPPUCNFHAXMDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXZYIJHXGJLTB-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-ethyloctanoic acid Chemical compound CCCC(CC)CCC(CN)C(O)=O PVXZYIJHXGJLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAFBQTCNNDVNDS-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-methylheptanoic acid Chemical compound CCC(C)CCC(CN)C(O)=O DAFBQTCNNDVNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVUIOJQERTOEF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CCC(CN)C(O)=O RMVUIOJQERTOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVOEYZMTDDAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC(C)CCC(CN)C(O)=O FEVOEYZMTDDAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSODDLMOSNGNQB-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-anilino-4-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCNC1=CC=CC=C1 BSODDLMOSNGNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGUMWYQZHKEFA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCC1CCC1 GRGUMWYQZHKEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDMWEBLZQZESX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclobutyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CC1CCC1 PMDMWEBLZQZESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODQXFLYIDSDCY-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCC1CCCCC1 AODQXFLYIDSDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COURDXXVDTXEBE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclohexyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CC1CCCCC1 COURDXXVDTXEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXKCRRVHJGWRK-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCC1CCCC1 DRXKCRRVHJGWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEGNDPFGAHPRJH-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclopentyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CC1CCCC1 AEGNDPFGAHPRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGGRFBYXBQBAL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCC1CC1 CYGGRFBYXBQBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRMMUQYMPABBCM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-cyclopropyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CC1CC1 DRMMUQYMPABBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLTFILOGSNNJQE-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-(2,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F CLTFILOGSNNJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHWMLGPNPSMRO-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-(2-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1F PBHWMLGPNPSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDDGCKEOQIAMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-(3,4-difluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=C(F)C(F)=C1 MLDDGCKEOQIAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAZDKZYGDDYHI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-(3-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 UFAZDKZYGDDYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAXAXULKPKFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-(4-fluorophenyl)-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 GAWAXAXULKPKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSNNPOAIIYBBX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-anilino-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCNC1=CC=CC=C1 STSNNPOAIIYBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMNERYXAQBFLN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1CCC1 QHMNERYXAQBFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUIRUQKWSBBBLA-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclobutyl-5-ethylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(CC)CCC1CCC1 HUIRUQKWSBBBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKWAABOJLOFHPI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclobutyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCC1CCC1 FKWAABOJLOFHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZNUPVIHLEIIN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1CCCCC1 HVZNUPVIHLEIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGESBOVCHFDWHR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclohexyl-5-ethylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(CC)CCC1CCCCC1 QGESBOVCHFDWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJDDKJXEMTDKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclohexyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCC1CCCCC1 HEJDDKJXEMTDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRZMYRVEOIZSJM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1CCCC1 XRZMYRVEOIZSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIBMMKKCDAVUEI-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopentyl-5-ethylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(CC)CCC1CCCC1 DIBMMKKCDAVUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBLOEINCRJWNU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopentyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCC1CCCC1 ZVBLOEINCRJWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XALBZEZYRXJNLG-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCC1CC1 XALBZEZYRXJNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBGGXAYNYINSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopropyl-5-ethylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(CC)CCC1CC1 ODBGGXAYNYINSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGIHUBJFJFQHFR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-7-cyclopropyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCC1CC1 MGIHUBJFJFQHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBJQLDFGJJNSM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-anilino-4-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCCNC1=CC=CC=C1 ILBJQLDFGJJNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEMGKXYXGNYKM-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCCC1CCC1 ZMEMGKXYXGNYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFVOKUJMYJYPT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclobutyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCCC1CCC1 ZDFVOKUJMYJYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWFMNWNPNIOLX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCCC1CCCCC1 QVWFMNWNPNIOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNYBTRJKBNQGT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclohexyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCCC1CCCCC1 WJNYBTRJKBNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGXNTKYXSENLR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCCC1CCCC1 BEGXNTKYXSENLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVYBFAYUAMNBJF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclopentyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCCC1CCCC1 GVYBFAYUAMNBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVAHDAMQJJFND-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CC(C)CCCCC1CC1 XBVAHDAMQJJFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQSCKOSFUUGIX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-8-cyclopropyl-5-methyloctanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)CCC(C)CCCC1CC1 BVQSCKOSFUUGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanal Chemical compound CCCCC(CC)C=O LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQBNCHMAPJGDKP-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4-dimethylheptanoyl)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)CCC(C)(C)CCC)C(C)C1C1=CC=CC=C1 LQBNCHMAPJGDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNJVCBZYCFWKE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-10-cyclobutyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCCC1CCC1 SVNJVCBZYCFWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWHXNIIPFGSIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-10-cyclohexyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCCC1CCCCC1 VNWHXNIIPFGSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGYHTWYIEHBCMI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-10-cyclopentyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCCC1CCCC1 SGYHTWYIEHBCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDBTBIKBIFJMW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-10-cyclopropyl-6-methyldecanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCCC1CC1 HTDBTBIKBIFJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNILHKVTKKZTKO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,5-dimethylhexanoic acid Chemical compound CC(C)C(C)C(N)CC(O)=O JNILHKVTKKZTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVLCHFMYBGJHD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,6-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)C(N)CC(O)=O NFVLCHFMYBGJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWJBYXEBQRSMA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)C(N)CC(O)=O VLWJBYXEBQRSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBMATTTZLROEN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)C(N)CC(O)=O ULBMATTTZLROEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSQZJATKLDLNT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCC(C)C(N)CC(O)=O OOSQZJATKLDLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWLIZJXWOIOIT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclobutylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)C1CCC1 SLWLIZJXWOIOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXPLTIMYMSSQM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclohexylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)C1CCCCC1 CAXPLTIMYMSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSFBZHOMCDBGL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclopentylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)C1CCCC1 BDSFBZHOMCDBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPZRWPZRQZIJV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-cyclopropylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)C1CC1 SWPZRWPZRQZIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORUZBFCUXZOHJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(N)CC(O)=O WORUZBFCUXZOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZZGIFSTDSATA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(N)CC(O)=O KEZZGIFSTDSATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDLIPKAWDXSDD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyloctanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(N)CC(O)=O WNDLIPKAWDXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULIQVOUARZGOO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5,6-trimethylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C(C)(C)CC(N)CC(O)=O IULIQVOUARZGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGCZVFEWKPKBQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5,7-trimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)(C)CC(N)CC(O)=O LCGCZVFEWKPKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQORWISLIFIOP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5,8-trimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)(C)CC(N)CC(O)=O HEQORWISLIFIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGFMLVEOIDOFA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5-dimethyldecanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)(C)CC(N)CC(O)=O RBGFMLVEOIDOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSJVDGOFZXVSV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,5-dimethylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C)CC(N)CC(O)=O HCSJVDGOFZXVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMYONXPNKXDII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)CC(N)CC(O)=O ITMYONXPNKXDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVLKMUQIOVNHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-cyclobutyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CC1CCC1 NJVLKMUQIOVNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQHPFMHQFXNI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-cyclohexyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CC1CCCCC1 XMTQHPFMHQFXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJAYCQSKUFUTM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-cyclopentyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CC1CCCC1 WRJAYCQSKUFUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTYNQXCPKXJIG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-cyclopropyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CC1CC1 XRTYNQXCPKXJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWYUMQOOBJZKIM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-8-(2-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1C ZWYUMQOOBJZKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEVZBGHLDTBNR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-8-(3-methylphenyl)octanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC(C)=C1 DYEVZBGHLDTBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDVRTVXSKENRP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-8-phenyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1 JJDVRTVXSKENRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUEQOLSQPOTTME-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylheptanoic acid Chemical compound CCC(C)CC(N)CC(O)=O GUEQOLSQPOTTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWDZEJCUWTBOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CC(N)CC(O)=O XKWDZEJCUWTBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXEHXYFSIOYTAH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyloctanoic acid Chemical compound CCCC(C)CC(N)CC(O)=O JXEHXYFSIOYTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLUWSRUCDCRJD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,7-dimethyloctanoic acid Chemical compound CC(C)C(C)CCC(N)CC(O)=O KDLUWSRUCDCRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFHFOOXOPYZJV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,8-dimethylnonanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)CCC(N)CC(O)=O LVFHFOOXOPYZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POYVFGYVTDVXAL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6,9-dimethyldecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(C)CCC(N)CC(O)=O POYVFGYVTDVXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFUZQRZDJJIGX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-anilino-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CNC1=CC=CC=C1 MPFUZQRZDJJIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBPLQLFVXPOOH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclobutyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCC1CCC1 ZYBPLQLFVXPOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAPPVCMDBQCQV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclobutylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)C1CCC1 QXAPPVCMDBQCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLLFZLSCBFNJM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCC1CCCCC1 XFLLFZLSCBFNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHISCCVQDCXRI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CC1CCCCC1 VHHISCCVQDCXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIANTAAMZOBXPN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclohexylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)C1CCCCC1 QIANTAAMZOBXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXUUHWDFVBSBX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopentyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCC1CCCC1 SNXUUHWDFVBSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBOLJVGIKJODE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopentyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CC1CCCC1 UFBOLJVGIKJODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMMNOOJXDKHOOA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopentylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)C1CCCC1 IMMNOOJXDKHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCSCIWLWWRJEP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopropyl-4-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCC1CC1 KFCSCIWLWWRJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDFJXPUUUDRO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopropyl-5-methylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CC1CC1 VZGDFJXPUUUDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMIIIZIDCILLJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-cyclopropylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)C1CC1 OSMIIIZIDCILLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMJIFBIWYTIII-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-methyldecanoic acid Chemical compound CCCCC(C)CCC(N)CC(O)=O UQMJIFBIWYTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNWLFBIMCWZGL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-anilino-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCNC1=CC=CC=C1 XWNWLFBIMCWZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAHGONCEDNHFD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclobutyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCC1CCC1 XAAHGONCEDNHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVWNYGYKVWLPQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclobutyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CC1CCC1 BEVWNYGYKVWLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFUKHVZHCVEHR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclohexyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCC1CCCCC1 VLFUKHVZHCVEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQUKINEHXVJRF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclohexyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CC1CCCCC1 ZDQUKINEHXVJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIBLQOPLARDGY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopentyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCC1CCCC1 UCIBLQOPLARDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDLUMIBBUPOCSA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopentyl-5-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCC1CCCC1 HDLUMIBBUPOCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMZYSLCZFHUMM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopropyl-4-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCC1CC1 FCMZYSLCZFHUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJKRRSBCJCGREA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-cyclopropyl-6-methylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CC1CC1 DJKRRSBCJCGREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXVVOBOAUAOCA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(2,3-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC(F)=C1F FRXVVOBOAUAOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJZPMQTLWNDGI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(2,4-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=C(F)C=C1F WXJZPMQTLWNDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJUWJRHAOZTDS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(2,5-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC(F)=CC=C1F BJJUWJRHAOZTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEGKZVQKNVMQW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(2,6-difluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=C(F)C=CC=C1F IGEGKZVQKNVMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHWKTBIGJBCPHA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(2-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC=C1F OHWKTBIGJBCPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUFUMYBJOJYKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(3-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=CC(F)=C1 WRUFUMYBJOJYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVWSDRHSNWDRR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-(4-fluorophenyl)-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCC1=CC=C(F)C=C1 IXVWSDRHSNWDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZJJHYIDMIOBI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-anilino-5-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CC(C)CCCNC1=CC=CC=C1 OFZJJHYIDMIOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHWZDQEOABWLW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclobutyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCC1CCC1 QAHWZDQEOABWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXQQGVTDZLYLJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclobutyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCC1CCC1 WMXQQGVTDZLYLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGSFQQUMVSTMBX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclohexyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCC1CCCCC1 QGSFQQUMVSTMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHLMWKLWUYOQH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclohexyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCC1CCCCC1 AHHLMWKLWUYOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYSDRJNMTHVXFC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopentyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCC1CCCC1 UYSDRJNMTHVXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMANRYTMRTWNA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopentyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCC1CCCC1 LVMANRYTMRTWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGNJFPUSKKPGI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopropyl-4-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCC1CC1 CYGNJFPUSKKPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFUHNDWSDWPNV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-cyclopropyl-6-methyloctanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCC1CC1 SBFUHNDWSDWPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVRQFLAPNGDDZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclobutyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCCC1CCC1 IQVRQFLAPNGDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDARUVJQRFVGB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclobutyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCC1CCC1 XEDARUVJQRFVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHYAIYNLUAWSP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclohexyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCCC1CCCCC1 BHHYAIYNLUAWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKPMBVQCZNQNA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclohexyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCC1CCCCC1 JUKPMBVQCZNQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEFLVVMIXKKIR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclopentyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCCC1CCCC1 RVEFLVVMIXKKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTBKRLAAAKINB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclopentyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCC1CCCC1 QJTBKRLAAAKINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFBHVWGGPHMQU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclopropyl-4-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C(C)CCCCCC1CC1 QGFBHVWGGPHMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRPWAJQPDMQRX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-9-cyclopropyl-6-methylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(C)CCCC1CC1 BQRPWAJQPDMQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEBBYQZIJHKSL-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]heptanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C)CC(C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C PBEBBYQZIJHKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUJGBZYQJQTFX-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylheptanoic acid Chemical compound CCCC(C)(C)CCC(O)=O YJUJGBZYQJQTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJYXVWHRKCNYKU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-hexanoic acid Chemical compound CCC(CC)CCC(O)=O KJYXVWHRKCNYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPXMIAWKPTZLZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexan-2-one Chemical compound CCC(C)CC(C)=O XUPXMIAWKPTZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCO BWDBEAQIHAEVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPKCDMXLSDFCQD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,6-dimethyloct-2-ene Chemical compound BrCCC(C)CCC=C(C)C QPKCDMXLSDFCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMFIWMWBTZQTQH-IDTAVKCVSA-N 9-[(2r,3r,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(2-methylpropylsulfanylmethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC(C)C)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 CMFIWMWBTZQTQH-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WIMINVAXYIVUMD-PBCQUBLHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC(=O)O)C[C@@H](CCC)C.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@H](CC(=O)O)C[C@@H](CCC)C.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C WIMINVAXYIVUMD-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010068631 Childhood depression Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006568 Claisen-Johnson rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010052794 Panic disorder with agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010033668 Panic disorder without agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010073211 Postural tremor Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 201000000552 Scott syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 201000002426 animal phobia Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyanoacetate Chemical compound N#CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIAUXDRKTSQTDO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(methoxymethyl)carbamate Chemical compound COCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OIAUXDRKTSQTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N dichloro(difluoro)methane;trichloro(fluoro)methane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl.FC(Cl)(Cl)Cl VSHWNOBYVDFOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- FNBVLJQKVOCDLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(aminomethyl)-4,4-dimethylheptanoate Chemical compound CCCC(C)(C)CC(CN)C(=O)OCC FNBVLJQKVOCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical class II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSWUEXZWSBDMC-UHFFFAOYSA-N non-2-ene Chemical compound CCCCCC[CH]C=C CVSWUEXZWSBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053982 other anxiolytics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003093 somatogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IJYKKLHSJDAXNK-WBVHZDCISA-N tert-butyl (3S,5R)-5-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)heptanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@H](C[C@@H](CC)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O IJYKKLHSJDAXNK-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- JITKOZNMMSGRKJ-MJGOQNOKSA-N tert-butyl (3S,5R)-5-methyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)nonanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C[C@H](C[C@@H](CCCC)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O JITKOZNMMSGRKJ-MJGOQNOKSA-N 0.000 description 1
- HUIHVTVFRDJFTM-FKPGQJDZSA-N tert-butyl (3r,5r)-5-methyl-3-[(4s,5r)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl]octanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](C)CCC)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 HUIHVTVFRDJFTM-FKPGQJDZSA-N 0.000 description 1
- ZCEOVQSIOGHSOW-LLVKDONJSA-N tert-butyl (3s)-3-amino-5,5-dimethyloctanoate Chemical compound CCCC(C)(C)C[C@H](N)CC(=O)OC(C)(C)C ZCEOVQSIOGHSOW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- DQRWHAAHPMNUSA-GOSISDBHSA-N tert-butyl (3s)-5,5-dimethyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound CCCC(C)(C)C[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DQRWHAAHPMNUSA-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NNXLBEZXSLSMDX-DSKINZAPSA-N tert-butyl (3s)-5,5-dimethyl-3-[(4s,5r)-4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl]octanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)(C)CCC)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 NNXLBEZXSLSMDX-DSKINZAPSA-N 0.000 description 1
- KQNAGHVJRYSJOH-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (4r)-4,8-dimethylnonanoate Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC(=O)OC(C)(C)C KQNAGHVJRYSJOH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BUNCMUJWNQIRRP-LLVKDONJSA-N tert-butyl (5s)-5-methylocta-2,6-dienoate Chemical compound CC=C[C@@H](C)CC=CC(=O)OC(C)(C)C BUNCMUJWNQIRRP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZCEOVQSIOGHSOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-5,5-dimethyloctanoate Chemical compound CCCC(C)(C)CC(N)CC(=O)OC(C)(C)C ZCEOVQSIOGHSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNXLBEZXSLSMDX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5,5-dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl)octanoate Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)C(CC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)(C)CCC)C(C)C1C1=CC=CC=C1 NNXLBEZXSLSMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQRWHAAHPMNUSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5,5-dimethyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)octanoate Chemical compound CCCC(C)(C)CC(CC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DQRWHAAHPMNUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к β-аминокислотам, а именно к способу связывания с альфа-2-дельта-субъединицей кальциевого канала, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными и могут использоваться для лечения заболеваний, таких как эпилепсия, постгерпетическая невралгия, хроническая головная боль, боль в нижней части спины, боль в результате хирургического вмешательства, повреждения хрящей. 4 з.п. ф-лы.
Description
Предшествующий уровень техники
Данное изобретение относится к некоторым β-аминокислотам, которые связываются с альфа-2-дельта(α2δ)-субъединицей кальциевого канала. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными в лечении ряда психиатрических расстройств, боли и других расстройств.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы I
где R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти;
R2 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти; или
R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное циклоалкильное кольцо;
R3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил-(С1-С3)алкил, фенил, фенил-(С1-С3)алкил, пиридил, пиридил-(С1-С3)алкил, фенил-N(Н)- или пиридил-N(Н)-, где каждая из вышеупомянутых алкильных группировок может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от одного до пяти, предпочтительно атомами фтора в количестве от нуля до трех, и где указанный фенил и указанный пиридил и фенильная и пиридильная группировки указанного фенил-(С1-С3)алкила и указанного пиридил-(С1-С3)алкила соответственно могут быть возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно заместителями в количестве от нуля до двух, независимо выбранными из хлоро, фторо, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, и (С1-С3)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех;
R4 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти;
R5 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти; и
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-5,8-диметил-нонановую кислоту;
3-амино-5,5,7-триметил-октановую кислоту;
3-амино-5,5,8-триметил-нонановую кислоту:
3-амино-5,5,6-триметил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5,8-диметил-нонановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5,8-диметил-нонановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5,6-триметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5,7-триметил-октановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5,8-триметил-нонановую кислоту и
(3S)-3-амино-5,5,9-триметил-декановую кислоту.
Другие примеры конкретных воплощений данного изобретения представляют собой следующие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклопентил-6-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-6-циклопропил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклобутил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклопентил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклогексил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-7-циклопропил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклобутил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклопентил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклогексил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклопропил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклобутил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклопентил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклогексил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклопропил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклобутил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклопентил-5,5-диметил-гептановую кислоту и
(3S)-3-амино-7-циклогексил-5,5-диметил-гептановую кислоту.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-нонановую кислоту;
3-амино-5,5-диметил-нонановую кислоту;
3-амино-5,5-диметил-декановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5-диметил-нонановую кислоту и
(3S)-3-амино-5,5-диметил-декановую кислоту.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы IA
где R1 представляет собой водород или (С1-С3)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти;
R2 представляет собой водород или (С1-С3)алкил, возможно замещенный атомами фтора в количестве от одного до пяти; или
R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют трех-шестичленное циклоалкильное кольцо;
R3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, (С3-С6)циклоалкил-(С1-С3)алкил, фенил, фенил-(С1-С3)алкил, пиридил, пиридил-(С1-С3)алкил, фенил-N(Н)- или пиридил-N(Н)-, где каждая из вышеупомянутых алкильных группировок может быть возможно замещена атомами фтора в количестве от одного до пяти, предпочтительно атомами фтора в количестве от нуля до двух, и где указанный фенил и указанный пиридил и фенильная и пиридильная группировки указанного фенил-(С1-С3)алкила и указанного пиридил-(С1-С3)алкила соответственно могут быть возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно заместителями в количестве от нуля до двух, независимо выбранными из хлоро, фторо, амино, нитро, циано, (С1-С3)алкиламино, (С1-С3)алкила, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех, и (С1-С3)алкокси, возможно замещенного атомами фтора в количестве от одного до трех;
при условии, что когда R1 представляет собой водород, тогда R2 не является водородом;
и фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Данное изобретение также относится к соединениям формулы IA-1
где R3 такой, как определено для формулы I выше, и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы IA и их фармацевтически приемлемые соли:
3-амино-5-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
3-амино-5-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-фенил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(3-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(4-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(3-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(4-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-орто-толил-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-мета-толил-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-пара-толил-октановую кислоту;
3-амино-5-метил-8-пара-толил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2,3-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2,4-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2,5-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-(2,6-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-8-фенил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-8-фенил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(2-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(3-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(3-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(4-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(4-фтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(2-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(3-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(3-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(4-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(4-трифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-8-орто-толил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-8-орто-толил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-8-мета-толил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-8-мета-толил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-8-пара-толил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-8-пара-толил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2,3-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(2,3-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2,4-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(2,4-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2,5-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-(2,5-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-(2,6-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту и
(3S,5S)-3-амино-8-(2,6-дифтор-фенил)-5-метил-октановую кислоту.
Предпочтительные соединения по данному изобретению включают соединения формулы IA-2
где R1, R2 и R3 такие, как определено для формулы I выше.
Примеры более предпочтительных соединений по данному изобретению представляют собой соединения формулы IA-2, где R1 представляет собой водород, R2 представляет собой метил и R3 такой, как определено для формулы I выше.
Примеры конкретных воплощений данного изобретения представляют собой следующие соединения формулы IA-2 и их фармацевтически приемлемые соли:
(3S,5R)-3-амино-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-октановую кислоту и
(3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановую кислоту.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы IB
и их фармацевтически приемлемым солям, где R3 такой, как определено выше, и где указанные соединения выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
3-амино-4,5-диметил-гексановой кислоты;
3-амино-4,6-диметил-гептановой кислоты;
3-амино-4,7-диметил-октановой кислоты;
3-амино-4,8-диметил-нонановой кислоты;
3-амино-4,9-диметил-декановой кислоты;
3-амино-4-циклопропил-пентановой кислоты;
3-амино-4-циклобутил-пентановой кислоты;
3-амино-4-циклопентил-пентановой кислоты;
3-амино-4-циклогексил-пентановой кислоты;
3-амино-5-циклопропил-4-метил-пентановой кислоты;
3-амино-5-циклобутил-4-метил-пентановой кислоты;
3-амино-5-циклопентил-4-метил-пентановой кислоты;
3-амино-5-циклогексил-4-метил-пентановой кислоты;
3-амино-6-циклопропил-4-метил-гексановой кислоты;
3-амино-6-циклобутил-4-метил-гексановой кислоты;
3-амино-6-циклопентил-4-метил-гексановой кислоты;
3-амино-6-циклогексил-4-метил-гексановой кислоты;
3-амино-7-циклопропил-4-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклобутил-4-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклопентил-4-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклогексил-4-метил-гептановой кислоты;
3-амино-8-циклопропил-4-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклобутил-4-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклопентил-4-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклогексил-4-метил-октановой кислоты;
3-амино-9-циклопропил-4-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклобутил-4-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклопентил-4-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклогексил-4-метил-нонановой кислоты;
3-амино-4-метил-октановой кислоты;
3-амино-4-метил-нонановой кислоты;
3-амино-4-метил-декановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4,5-диметил-гексановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4,6-диметил-гептановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4,7-диметил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4,8-диметил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4,9-диметил-декановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-циклопропил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-циклобутил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-циклопентил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-циклогексил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-5-циклопропил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-5-циклобутил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-5-циклопентил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-5-циклогексил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-6-циклопропил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-6-циклобутил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-6-циклопентил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-6-циклогексил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-7-циклопропил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-7-циклобутил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-7-циклопентил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-7-циклогексил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-8-циклопропил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-8-циклобутил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-8-циклопентил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-8-циклогексил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-9-циклопропил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-9-циклобутил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-9-циклопентил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-9-циклогексил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4R)-3-амино-4-метил-декановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4,5-диметил-гексановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4,6-диметил-гептановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4,7-диметил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4,8-диметил-нонановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4,9-диметил-декановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-циклопропил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-циклобутил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-циклопентил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-циклогексил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-5-циклопропил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-5-циклобутил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-5-циклопентил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-5-циклогексил-4-метил-пентановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-6-циклопропил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-6-циклобутил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-6-циклопентил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-6-циклогексил-4-метил-гексановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-7-циклопропил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-7-циклобутил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-7-циклопентил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-7-циклогексил-4-метил-гептановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-8-циклопропил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-8-циклобутил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-8-циклопентил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-8-циклогексил-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-9-циклопропил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-9-циклобутил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-9-циклопентил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-9-циклогексил-4-метил-нонановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-метил-октановой кислоты;
(3R,4S)-3-амино-4-метил-нонановой кислоты и
(3R,4S)-3-амино-4-метил-декановой кислоты.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы IC
и их фармацевтически приемлемым солям, где R3 такой, как определено выше, и где указанные соединения выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей:
3-амино-6-метил-декановой кислоты;
3-амино-6-циклопропил-гептановой кислоты;
3-амино-6-циклобутил-гептановой кислоты;
3-амино-6-циклопентил-гептановой кислоты;
3-амино-6-циклогексил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклопропил-6-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклобутил-6-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклопентил-6-метил-гептановой кислоты;
3-амино-7-циклогексил-6-метил-гептановой кислоты;
3-амино-8-циклопропил-6-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклобутил-6-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклопентил-6-метил-октановой кислоты;
3-амино-8-циклогексил-6-метил-октановой кислоты;
3-амино-9-циклопропил-6-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклобутил-6-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклопентил-6-метил-нонановой кислоты;
3-амино-9-циклогексил-6-метил-нонановой кислоты;
3-амино-10-циклопропил-6-метил-декановой кислоты;
3-амино-10-циклобутил-6-метил-декановой кислоты;
3-амино-10-циклопентил-6-метил-декановой кислоты;
3-амино-10-циклогексил-6-метил-декановой кислоты;
3-амино-6-изопропил-гептановой кислоты;
3-амино-6,8-диметил-нонановой кислоты;
3-амино-6,9-диметил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-циклопропил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-циклобутил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-циклопентил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-циклогексил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-7-циклопропил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-7-циклобутил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-7-циклопентил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-7-циклогексил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-8-циклопропил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-8-циклобутил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-8-циклопентил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-8-циклогексил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-9-циклопропил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-9-циклобутил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-9-циклопентил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-9-циклогексил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-10-циклопропил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-10-циклобутил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-10-циклопентил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-10-циклогексил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6-изопропил-гептановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6,8-диметил-нонановой кислоты;
(3S,6R)-3-амино-6,9-диметил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-циклопропил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-циклобутил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-циклопентил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-циклогексил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-7-циклопропил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-7-циклобутил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-7-циклопентил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-7-циклогексил-6-метил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-8-циклопропил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-8-циклобутил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-8-циклопентил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-8-циклогексил-6-метил-октановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-9-циклопропил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-9-циклобутил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-9-циклопентил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-9-циклогексил-6-метил-нонановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-10-циклопропил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-10-циклобутил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-10-циклопентил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-10-циклогексил-6-метил-декановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6-изопропил-гептановой кислоты;
(3S,6S)-3-амино-6,8-диметил-нонановой кислоты и
(3S,6S)-3-амино-6,9-диметил-декановой кислоты.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы II
где R1, R2 и R3 такие, как определено для формулы I выше, и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Примеры конкретных воплощений данного изобретения представляют собой следующее соединение формулы IV и его фармацевтически приемлемые соли: 2-аминометил-4-пропил-гептановую кислоту.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы IIA
где R3 такой, как определено для формулы I выше, и фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы II и их фармацевтически приемлемые соли:
2-аминометил-4-метил-7-фенил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-6-фенил-гексановую кислоту;
2-аминометил-7-(4-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-(3-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-(2-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-(2,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-(3,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-7-фенил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-6-фенил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-(4-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-(3-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-(2-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-(2,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-(3,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-7-фенил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-6-фенил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-(4-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-(3-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-(2-фтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)2-аминометил-7-(2,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-(3,4-дифтор-фенил)-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-7-(2-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-7-(3-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-7-(4-трифторметил-фенил)-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-6-фениламино-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-7-фениламино-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-8-фениламино-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклогексил-4-этил-гексановую кислоту;
2-аминометил-3-(1-метил-циклопропил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-этил-циклопропил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-пропил-циклопропил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-изопропил-циклопропил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-бутил-циклопропил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-изобутил-циклопропил)-пролионовую кислоту;
2-аминометил-3-[1-(4-метил-пентил)-циклопропил]-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-метил-циклобутил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-этил-циклобутил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-пропил-циклобутил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-метил-циклопентил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-этил-циклопентил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-пропил-циклопентил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-метил-циклогексил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-этил-циклогексил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-3-(1-пропил-циклогексил)-пропионовую кислоту;
2-аминометил-4-этил-гексановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-5-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-6-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-октановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-7-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-нонановую кислоту;
2-аминометил-4-этил-8-метил-нонановую кислоту;
2-аминометил-4,4-диметил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-6-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопропил-5-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклобутил-5-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопентил-5-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклогексил-5-этил-гептановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-октановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-7-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-нонановую кислоту;
2-аминометил-5-этил-8-метил-нонановую кислоту;
2-аминометил-4-циклопропил-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метил-циклопропил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этил-циклопропил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклобутил-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метил-циклобутил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этил-циклобутил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклопентил-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метил-циклопентил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этил-циклопентил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-циклогексил-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-метил-циклогексил)-масляную кислоту;
2-аминометил-4-(1-этил-циклогексил)-масляную кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопентил-4-этил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклобутил-4-этил-гексановую кислоту и
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопропил-4-этил-гексановую кислоту.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы IIA и их фармацевтически приемлемые соли:
2-аминометил-4-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-нонановую кислоту;
2-аминометил-4-метил-декановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-нонановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-декановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-нонановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-декановую кислоту;
2-аминометил-5-циклопропил-4-метил-пентановую кислоту;
2-аминометил-5-циклобутил-4-метил-пентановую кислоту;
2-аминометил-5-циклопентил-4-метил-пентановую кислоту;
2-аминометил-5-циклогексил-4-метил-пентановую кислоту;
2-аминометил-6-циклопропил-4-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклобутил-4-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклопентил-4-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклогексил-4-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопропил-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклобутил-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопентил-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклогексил-4-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-8-циклопропил-4-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклобутил-4-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклопентил-4-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклогексил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-5-циклопропил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-5-циклобутил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-5-циклопентил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-5-циклогексил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-циклопропил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-циклобутил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-циклопентил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-7-циклогексил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-8-циклопропил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-8-циклобутил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-8-циклопентил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-8-циклогексил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-5-циклопропил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-5-циклобутил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-5-циклопентил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-5-циклогексил-4-метил-пентановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-циклопропил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-циклобутил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-циклопентил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-7-циклогексил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-8-циклопропил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-8-циклобутил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-8-циклопентил-4-метил-октановую кислоту и
(2R,4R)-2-аминометил-8-циклогексил-4-метил-октановую кислоту.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы III
и их фармацевтически приемлемым солям, где R3 такой, как определено для формулы I выше.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы IV
и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R3 такие, как определено для соединений формулы I выше.
Другие конкретные воплощения данного изобретения включают следующие соединения формулы IV и их фармацевтически приемлемые соли:
2-аминометил-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклопентил-5-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-5-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-5-метил-октановую кислоту;
2-аминометил-6-метил-гептановую кислоту;
2-аминометил-5-метил-нонановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-6-циклопентил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6S)-2-аминометил-5-метил-нонановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-6-циклопентил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-5-метил-гептановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-5-метил-октановую кислоту;
(2R,6R)-2-аминометил-5-метил-гептановую кислоту и
(2R,6R)-2-аминометил-5-метил-нонановую кислоту.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из эпилепсии, приступов головокружения, фибромиалгии, гипокинезии, краниальных расстройств, приливов, эссенциального тремора, химических зависимостей и аддикций (например, зависимостей от, или аддикций, к алкоголю, амфетаминам (или амфетаминподобным веществам), кофеину, марихуане, кокаину, героину, галлюциногенам, табаку, средствам для ингаляции и аэрозольным пропеллентам, никотину, опиоидам, фенилглицидиновым производным, седативным средствам, снотворным средствам, бензодиазепинам и другим анксиолитикам) и симптомов абстиненции, ассоциированных с такими зависимостями, или аддикциями, пагубных привычек, таких как страсть к азартным играм; мигрени, спастичности, включая мышечную спастичность и гипотонию с параличом, сопровождающуюся параличом, артрита, синдрома раздраженного кишечника (IBS), хронической боли, острой боли, невропатической боли, сосудистой головной боли, синусной головной боли, воспалительных расстройств (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, болезни, представляющей собой модификацию остеоартритного заболевания, повреждения хрящей, псориаза), диуреза, предменструального синдрома, предменструального дисфорического расстройства, шума в ушах и повреждения желудка у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу прекращения курения, синдрома отмены веществ, вызывающих привыкание и зависимости, стимуляции увеличения массы тела млекопитающего, имеющего или страдающего от анорексии, рака, старости и/или слабости, у млекопитающего, в том числе людей, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также охватывает лечение нейродегенеративных расстройств, выраженных при острой черепно-мозговой травме. Такие расстройства включают удар, травму головы и асфиксию, но не ограничены ими.
Удар относится к заболеванию сосудов головного мозга и может также относиться к острому нарушению мозгового кровообращения (cerebral vascular incident, (CVA)) и включает острый тромбоэмболический удар. Удар включает как фокальную, так и глобальную ишемию. Кроме того, включены преходящие нарушения мозгового кровообращения и другие проблемы с сосудами головного мозга, сопровождающиеся ишемией головного мозга, такие как те, которые встречаются у пациентов, подвергающихся эндартерэктомии сонной артерии или другим хирургическим или диагностическим процедурам на сосудах, в том числе на сосудах головного мозга, включающим ангиографию головного мозга и тому подобное.
Соединения формул I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV также полезны при лечении травмы головы, травмы спинного мозга или повреждения в результате общей кислородной недостаточности, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также подобных повреждений, наблюдаемых во время процедур, в результате эмболии, гиперфузии и гипоксии. Они также полезны в предотвращении нейронального повреждения, которое возникает во время операции шунтирования сосудов сердца, в случаях внутричерепного кровоизлияния, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом состоянии.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из делирия, деменции и амнестических и других когнитивных или нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Гентингтона (HD), болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, деменция альцгей морского типа, расстройство памяти, сосудистая деменция и другие деменции, например, приобретенные в результате ВИЧ-заболевания, травмы головы, болезни Паркинсона, болезни Гентигтона, болезни Пика, болезни Крейтцфельда-Якоба или имеющие множественную этиологию; двигательных расстройств, таких как акинезии, дискинезии, включая пароксизмальные семейные дискинезии, спастические состояния, синдром Туретта, синдром Скотта, PALSYS и акинетико-ригидный синдром; экстрапирамидных двигательных расстройств, таких как двигательные расстройства, вызванные приемом лекарств, например нейролептический паркинсонизм, злокачественный нейролептический синдром, острая нейролептическая дистония, острая нейролептическая акатизия, поздняя нейролептическая дискинезия и вызванный приемом лекарств постуральный тремор; синдрома Дауна; демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз (MS) и боковой амиотрофический склероз (ALS), периферической невропатии, например диабетической и вызванной химиотерапией невропатии, и постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, сегментной или межреберной невралгии и других невралгий; и цереброваскулярных расстройств вследствие острого или хронического поражения сосудов мозга, такого как ишемический инфаркт, субарахноидальное кровоизлияние или церебральный отек, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния.
Когнитивная способность может быть также усилена у пациентов, кто имеет фибромиалгию, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, путем улучшения сна у млекопитающего, включая человека, страдающего этим, посредством введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли.
Боль относится к острой, а также хронической боли. Острая боль обычно является преходящей и ассоциирована с гиперактивностью симпатической нервной системы. Примеры представляют собой послеоперационную боль и аллодинию. Хроническую боль обычно определяют как боль, продолжающуюся от 3 до 6 месяцев, и она включает соматогенную боль и психогенную боль. Другой тип боли представляет собой ноцицептивную боль.
Примеры типов боли, которые можно лечить с помощью соединений формул I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемыми солями, включают боль, причиной которой является повреждение мягких тканей и периферическое повреждение, такое как острая травма, боль, ассоциированную с остеоартритом и ревматоидным артритом, скелетно-мышечную боль, такую как боль, испытываемую после травмы; боль в спине, зубную боль, болевой мышечно-лицевой синдром, боль в результате эпизиотомии и боль от ожогов; глубоко локализующуюся и висцеральную боль, такую как боль в сердце, мышечную боль, глазную боль, ротолицевую боль, например одонталгию, абдоминальную боль, гинекологическую боль, например дисменорею, родовые схватки и боль, ассоциированную с эндометриозом; боль, ассоциированную с повреждением нерва и нервных корешков, такую как боль, ассоциированную с заболеваниями периферических нервов, например ущемлением нерва и авульсией плечевого сплетения, ампутацией, периферическими невропатиями, невралгией тройничного нерва, атипичную лицевую боль, повреждение нервных корешков, тригеминальную невралгию, невропатическую боль в нижней части спины, невропатическую боль, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией, невропатическую боль, ассоциированную с раком, диабетическую невропатическую боль и арахноидит; невропатическую и не относящуюся к невропатической боль, ассоциированную с карциномой, часто упоминаемую как раковая боль; боль, связанную с центральной нервной системой, такую как боль вследствие повреждения спинного мозга или ствола мозга; боль в нижней части спины; ишиалгию; фантомную боль от ампутированной конечности, головную боль, включая мигрень и другие сосудистые головные боли, острую и хроническую головную боль напряжения, кластерную головную боль, височно-нижнечелюстную боль и верхнечелюстную боль; боль в результате анкилозирующего спондилоартрита и подагры; боль, вызванную повышенными сокращениями мочевого пузыря; послеоперационную боль; боль в результате рубцевания и хроническую боль, не относящуюся к невропатической, такую как боль, ассоциированную с фибромиалгией, ВИЧ, ревматоидным и остеоартритом, антралгией и миалгией, растяжениями, нагрузками и травмой, такой как переломы костей; боль после хирургического вмешательства.
Еще один тип боли вызван повреждением или инфекцией периферических чувствительных нервов. Он включает боль в результате травмы периферического нерва, герпес-вирусной инфекции, сахарного диабета, фибромиалгии, каузалгии, авульсии сплетения, невромы, ампутации конечности и васкулита, но не ограничен ими. Невропатическая боль также вызвана поражением нервов в результате хронического алкоголизма, инфекции вируса иммунодефицита человека, гипотиреоза, уремии или витаминной недостаточности. Невропатическая боль включает боль, вызванную повреждением нерва, такую как, например, боль, от которой страдают диабетики, но не ограничена этим.
Психогенная боль представляет собой боль, которая не имеет органического происхождения, такая как боль в нижней части спины, атипичная лицевая боль и хроническая головная боль.
Другие типы боли представляют собой воспалительную боль, остеоартритную боль, невралгию тройничного нерва, раковую боль, диабетическую невропатию, синдром "усталых ног", острую герпетическую и постгерпетическую невралгию, каузалгию, авульсию плечевого сплетения, затылочную невралгию, подагру, фантомную боль, боль при ожоге и другие формы невралгии, синдром невропатической и идиопатической боли.
Соединения по данному изобретению также полезны при лечении депрессии. Депрессия может возникать в результате органического заболевания, от стресса, ассоциированного с личной утратой, или быть идиопатической по природе. Существует строгая тенденция к семейному проявлению некоторых форм депрессии, подтверждая механистическую причину для по меньшей мере некоторых форм депрессии. Диагноз депрессии ставят главным образом по числу колебаний настроения пациента. Такие оценки настроения, как правило, осуществляются врачом или определяются нейропсихологом с использованием достоверных оценочных шкал, таких как шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale) или краткая психиатрическая оценочная шкала (Brief Psychiatric Rating Scale). Множество других шкал было разработано для определения и измерения степени колебаний настроения у пациентов с депрессией, таких как бессонница, затрудненность концентрации, отсутствие энергии, ощущение бесполезности и чувства вины. Стандартные критерии для диагностики депрессии, а также всех психиатрических диагнозов собраны в руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Manual Disorders, четвертое издание), известном как руководство DSM-IV-R, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией в 1994 году.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из расстройств настроения, таких как депрессия или, более конкретно, депрессивные расстройства, например единичные эпизодические или рекуррентные большие депрессивные расстройства, дистимические расстройства, депрессивный невроз и невротическая депрессия, меланхолическая депрессия, включая анорексию, потерю массы, инсомнию, слишком раннее пробуждение по утрам и психомоторную задержку, атипичная депрессия (или реактивная депрессия), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность, сезонное аффективное расстройство и детская депрессия; или биполярных расстройств или маниакальной депрессии, например, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа и циклотимического расстройства; расстройства поведения и расстройства разрушительного поведения; тревожных расстройств, таких как паническое расстройство с агорафобией или без агорафобии, агорафобия без предыстории панического расстройства, специфические фобии, например специфические фобии животных, боязнь перелетов, социальное тревожное расстройство, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, стрессовые расстройства, включая посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство, и генерализованные тревожные расстройства; пограничного расстройства личности; шизофрении и других психотических расстройств, например шизофреноподобных расстройств, шизоаффективных расстройств, бредовых расстройств, кратковременных психотических расстройств, совместных (shared) психотических расстройств, психотических расстройств с бредом или галлюцинациями, психотических эпизодов тревоги, тревоги, связанной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, связанных с психотическими расстройствами, таких как острая мания, и депрессия, связанная с биполярным расстройством, расстройства настроения, связанные с шизофренией; поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического развития, аутистического расстройства и расстройства поведения у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния.
Соединения по данному изобретению также полезны при лечении расстройств сна. Расстройства сна представляют собой нарушения, которые влияют на способность засыпать и/или пребывать в состоянии сна, которые включают слишком долгий сон, или которые приводят к аномальному поведению, ассоциированному со сном. Такие расстройства включают, например, инсомнию, бессонницу, связанную с лекарствами, гиперсомнию, нарколепсию, синдромы ночного апноэ и парасомнии.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из расстройств сна (например инсомнии, бессонницы, связанной с лекарствами, расстройства поведения в REM-стадии сна, гиперсомнии, нарколепсии, расстройств цикла сна-бодрствования, синдромов ночного апноэ, парасомнии, синдрома "усталых ног", синдрома смены часовых поясов (jet lag), синдрома периодических движений конечностей, измененной структуры сна и расстройств сна, связанных со сменным режимом работы и нерегулярным режимом работы) у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния.
Соединения формул I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV содержат по меньшей мере один хиральный центр и поэтому могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формул I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV как в виде рацемических смесей, так и в виде индивидуальных энантиомеров и диастереоизомеров таких соединений и их смесям и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, определенным выше, которые содержат или используют их соответственно. Индивидуальные изомеры могут быть получены известными способами, такими как оптическое разделение, оптически избирательное взаимодействие или хроматографическое разделение при получении конечного продукта или его промежуточного соединения. Индивидуальные энантиомеры соединений по данному изобретению могут иметь преимущества по сравнению с рацемическими смесями этих соединений в лечении различных расстройств или состояний.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, описываемым формулами I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV, но с тем отличием, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или атомный номер, отличные от атомной массы или атомного номера, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13С, 11С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32P, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, то есть 3H, и углерод-14, то есть 14C, являются особенно предпочтительными благодаря их легкому получению и детектируемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может дать определенные терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo, или уменьшенных дозовых потребностей и поэтому может быть предпочтительным в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства могут быть в целом получены путем осуществления методик, раскрытых ниже в Схемах и/или в Примерах и Подготовительных Примерах, путем замещения реагента, не меченного изотопами, легко доступным меченным изотопами реагентом.
Термин "алкил", как он использован здесь, если не указано иначе, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие неразветвленные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации. Примеры "алкильных' групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и тому подобное, но не ограничены ими.
Термин "алкокси", как он использован здесь, если не указано иначе, означает "алкил-O-", где "алкил" является таким, как определено выше. Примеры "алкокси" групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и фенокси, но не ограничены ими.
Термин "лечение", как он использован здесь, относится к защите, обращению, облегчению, замедлению прогрессирования или предотвращению расстройства или состояния, для которого такой термин применяют, или предотвращению одного или более чем одного симптома такого состояния или расстройства. Термин "лечение", как он использован здесь, относится к акту лечения, как и термин "лечить", как определено непосредственно выше.
Поскольку аминокислоты являются амфотерными, то фармакологически совместимые соли могут представлять собой соли соответствующих неорганических или органических кислот, например соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Исходя из соответствующих гидроксидов или карбонатов, образуют соли со щелочными или щелочноземельными металлами, например натрием, калием, магнием или кальцием. Соли с ионами четвертичного аммония могут быть также получены, например с ионом тетраметил-аммония.
Эффективность перорально вводимого лекарства зависит от эффективного транспорта этого лекарства через эпителий слизистой оболочки и его стабильности при кишечно-печеночной циркуляции. Лекарства, которые эффективны после парентерального введения, но менее эффективны перорально, или лекарства, чей период полувыведения из плазмы считается слишком коротким, могут быть химически модифицированы в пролекарственную форму.
Пролекарство представляет собой лекарство, которое было химически модифицировано и может быть биологически неактивным в месте его действия, но которое может подвергаться разложению или модификации под действием одного или более чем одного ферментативного или другого процесса in vivo с образованием исходной биологически активной формы.
Такое химически модифицированное лекарство, или пролекарство, должно иметь фармакокинетический профиль, отличный от фармакокинетического профиля исходного лекарства, обеспечивая более легкое всасывание через эпителий слизистой оболочки, лучшее образование соли и/или растворимость, улучшенную системную стабильность (например, в отношении увеличения периода полувыведения из плазмы крови). Такие химические модификации могут представлять собой:
1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться, например, эстеразами или липазами. Для сложноэфирных производных указанный сложный эфир получают по карбоксильной группировке молекулы лекарства известными способами. Для амидных производных указанный амид может быть получен по карбоксильной группировке или амидной группировке молекулы лекарства известными способами;
2) пептиды, которые могут распознаваться специфическими или неспецифическими протеиназами. Пептид может быть получен сочетанием молекулы лекарства посредством образования амидной связи с аминной или карбоксильной группировкой молекулы лекарства известными способами;
3) производные, которые накапливаются в месте действия через мембранный отбор пролекарственной формы или модифицированной лекарственной формы;
4) любую комбинацию с 1 по 3.
Недавнее исследование в экспериментах на животных показало, что пероральное всасывание некоторых лекарств может быть увеличено посредством получения "мягких" четвертичных солей. Четвертичную соль называют "мягкой" четвертичной солью, поскольку, в противоположность обычным четвертичным солям, например R-N+(CH3)3, она может высвобождать активное лекарство после гидролиза.
"Мягкие" четвертичные соли имеют полезные физические свойства по сравнению с основным лекарством или его солями. Растворимость в воде может быть увеличена по сравнению с другими солями, такими как гидрохлорид, но более важным может быть повышенное всасывание лекарства из кишечника. Повышенное всасывание возможно имеет место вследствие того факта, что "мягкая" четвертичная соль обладает свойствами поверхностно-активного вещества и способна к образованию мицелл и неионизированных ионных пар с желчными кислотами и т.д., которые способны более эффективно проникать через эпителий тонкого кишечника. Пролекарство после всасывания быстро гидролизуется с высвобождением активного исходного лекарства.
Пролекарства соединений формул I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV включены в объем данного изобретения. Пролекарства и мягкие лекарства известны в данной области (Palomino Е., Drugs of the Future, 1990; 15(4):361-368). Два последние источника информации включены в данное описание путем ссылки.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы, включая гидратированные формы, эквивалентны несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Соединения по данному изобретению могут быть получены, как описано ниже. В реакционных схемах и следующем обсуждении структурные формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III и IV и радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6, если не указано иначе, являются такими, как определено выше.
Различные способы существуют для получения хиральных и рацемических β-аминокислот.Такие способы можно найти в "Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids", Juaristi, Eusebio; Editor. USA, 1997, Wiley-VCH, New York, N.Y.
Способы, описанные ниже, являются иллюстрацией способов, которые могут быть использованы для получения таких соединений, но не ограничивают их объем.
Способ А
Согласно методике Lazar и др. (Synth. Commun, 1998, 28(2), 219-224), соединения формулы IA могут быть получены путем нагревания до флегмообразования соединений формулы 1 в спиртовом растворителе, таком как этанол, в присутствии малоновой кислоты и ацетата аммония. Альдегиды формулы 1 могут быть получены из имеющихся в продаже веществ с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Соединения, которые могут быть получены способом, описанным выше, включают следующие соединения, но не ограничены ими:
3-амино-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклопентил-5-метил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
3-амино-6-циклопропил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклобутил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклопентил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-6-циклогексил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
3-амино-7-циклопропил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклобутил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
3-амино-7-циклопентил-5,5-диметил-гептановую кислоту и
3-амино-7-циклогексил-5,5-диметил-гептановую кислоту.
Способ В
Использование добавок хиральных аминов к α,β-ненасыщенным системам в качестве подхода к синтезу β-аминокислот, как проиллюстрировано в Способе В выше, было описано ранее (смотри, например, S. G. Davies et al, J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1153, 1993; S. G. Davies, Synlett, 1994, 117; Ishikawa et at, Synlett, 1998, 1291; Hawkins, J. Org. Chem., 1985, 51, 2820). Ссылаясь на Способ В выше, соединения формулы IA могут быть получены из соответствующих соединений формулы 7, где PG представляет собой подходящую сложноэфирную защитную группу, которая может быть удалена путем гидролиза или гидрогенолиза с использованием условий, хорошо известных специалистам в данной области (смотри Т.W.Greene и Р.G.М.Wuts., "Protective groups in organic synthesis", Wiley, 1991, для подробного описания образования и удаления подходящих защитных групп). Например, это взаимодействие может быть осуществлено в гидролитических условиях путем обработки соответствующей кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры флегмообразования этой реакционной смеси, предпочтительно при температуре флегмообразования, или путем обработки соответствующим неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид натрия, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры флегмообразования, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Данное взаимодействие предпочтительно осуществляют с использованием соляной кислоты при температуре флегмообразования. Однако когда PG представляет собой трет-бутил, данное взаимодействие предпочтительно осуществляют в трифторуксусной кислоте (ТФУ). Когда PG представляет собой основную группу, гидролиз может быть осуществлен в щелочных условиях с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области, например, с использованием гидроксида натрия или калия.
Соединения формулы 7 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 6 с использованием условий гидрогенолиза, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, данное взаимодействие может быть осуществлено путем обработки соединений формулы 6 палладиевым металлическим катализатором, таким как, например, гидроксид палладия на углероде, или палладий на углероде, или никель Рэнея, в растворителе, таком как, например, метанол, этанол или тетрагидрофуран, в атмосфере водорода (при давлении приблизительно от 1 до 5 атмосфер (от 98,1 до 490,3 кПа)) с получением желаемого соединения формулы 7. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют с использованием палладия на углероде в этаноле под давлением водорода приблизительно 1 атмосфера (98,1 кПа).
Соединения формулы 6 могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы 4 подходящим амином, таким как (R)-(+)-N-бензил-α-метилбензиламин, (S)-(-)-N-бензил-α-метилбензиламин, после обработки подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, н-бутиллитий или бис(триметилсилил)амид лития или калия, в растворителе, таком как этиловый эфир или предпочтительно тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре от приблизительно -30°C до приблизительно 25°С, и затем добавления соответствующего соединения формулы 4. Стереохимия по азоту этого амина будет определять стереохимию по азоту конечного продукта. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют также с использованием (R)-(+)-N-бензил-α-метилбензиламина, (S)-(-)-N-бензил-α-метилбензиламина, после депротонирования н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре приблизительно -78°С, в соответствии со способом, описанным Bull, Steven D.; Davies, Stephen G.; и Smith, Andrew D.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 22, 2931-2938. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют также с использованием (R)-(+)-N-бензил-α-метилбензиламина или (S)-(-)-N-бензил-α-метилбензиламина после депротонирования н-бутиллитием в тетрагидрофуране при температуре приблизительно -78°С в соответствии со способом, описанным Bull, Steven D.; Davies, Stephen G.; и Smith, Andrew D, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 22, 2931-2938.
Соединения формулы 4 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 3 путем их обработки подходящим фосфонатным сложным эфиром в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, диизопропиламид лития или триэтиламин и либо хлорид лития, либо бромид лития, в растворителе, таком как эфир или ТГФ. Предпочтительно соединение формулы 3 подвергают взаимодействию с фосфонатным сложным эфиром (ALK представляет собой метил, этил, изопропил, бензил и тому подобное) в присутствии бромида лития и триэтиламина в тетрагидрофуране при приблизительно комнатной температуре. Соединения формулы 3 могут быть получены из имеющихся в продаже веществ с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Следует понимать, что соединения формулы 3 могут иметь один или более чем один стереогенный центр. Используя описанный выше способ, могут быть получены соединения, имеющие конкретные стереохимические конфигурации.
Соединения, которые могут быть получены данным способом, включают, но не ограничены следующими соединениями:
(3S,5R)-3-амино-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-6-циклопропил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-6-циклобутил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-6-циклопентил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-6-циклогексил-5-метил-гексановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклопропил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклобутил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклопентил-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-8-циклогексил-5-метил-октановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклопропил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклобутил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклопентил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-6-циклогексил-5,5-диметил-гексановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклопропил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклобутил-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-7-циклопентил-5,5-диметил-гептановую кислоту и
(3S)-3-амино-7-циклогексил-5,5-диметил-гептановую кислоту.
Способ С
Диастереоалкилирование имидов, таких как имиды формулы 10, с получением хиральных сукцинатных аналогов, таких как аналоги формулы 11, было описано ранее в качестве подхода к получению β-аминокислот (смотри, например, Evans et at, J. Org. Chem., 1999, 64, 6411; Sibi и Deshpande, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 2000, 1461; Arvanitis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1998,521).
Соединения структуры 11 могут быть получены из соединений структуры 10 в присутствии подходящего производного сложного эфира (PG является таким, как определено выше, LG представляет собой Br, или I, или CI), такого как, например, трет-бутилбромацетат, бензилбромацетат, с металлоорганическм основанием, таким как, например, диизопропиламид лития, или бис(триметилсилил)амид лития, или бис(триметилсилил)амид натрия и тому подобное, в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, эфир и тому подобное. Данное взаимодействие может быть осуществлено с использованием бис(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране при -78°С и обработки полученного в результате промежуточного аниона трет-бутилбромацетатом при температуре от -78°С до -30°С.
Соединения формулы 12 могут быть получены путем гидролиза соответствующих соединений формулы 11 в присутствии гидроксида лития и пероксида водорода в растворителе, таком как вода или ТГФ, при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют с использованием пероксида водорода и гидроксида лития в водном тетрагидрофуране при приблизительно 0°С в соответствии со способом, описанным в литературе (смотри Yuen P-W., Kanter G.D., Taylor C.P., и Vartanian M.G., Bioorganic и Medicinal Chem. Lett., 1994;4(6):823-826).
Обработка соединения формулы 12 дифенилфосфорилазидом в присутствии подходящего спирта, такого как трет-бутанол, бензиловый спирт или пара-метоксибензиловый спирт, в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол, бензол или ТГФ, при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно температуры флегмообразования этой реакционной смеси дает соответствующее соединение формулы 13, где R5 представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил или пара-метоксибензил. R5 зависит от выбора используемого спирта. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют с использованием толуольного растворителя в присутствии пара-метоксибензилового спирта в условиях флегмообразования.
Соединения формулы 13 могут быть преобразованы в желаемые соединения формулы IA путем гидролиза или гидрогенолиза, используя условия, хорошо известные специалистам в данной области (смотри Т.W.Greene и Р.G.M.Wuts., "Protective groups in organic synthesis", Wiley, 1991, для подробного описания образования и удаления подходящих защитных групп). Например, данное взаимодействие может быть осуществлено в гидролитических условиях путем обработки соответствующей кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры флегмообразования этой реакционной смеси, предпочтительно при температуре флегмообразования, или путем обработки подходящим неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, предпочтительно гидроксид натрия, при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно температуры флегмообразования, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Данное взаимодействие предпочтительно осуществляют с использованием соляной кислоты при температуре флегмообразования. Однако когда PG представляет собой трет-бутил, данное взаимодействие предпочтительно осуществляют в трифторуксусной кислоте (ТФУ). Когда PG представляет собой основную группу, гидролиз может быть осуществлен в щелочных условиях с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области, например, используя гидроксид натрия или калия.
Соединения формулы 10 могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы 8 аминооснованием, таким как триэтиламин, в присутствии триметилацетилхлорида в эфирном растворителе, таком как ТГФ, и затем путем обработки промежуточных соединений, образованных посредством данного взаимодействия [in situ], хиральным оксазолидиноном формулы 9. Примеры других оксазолидинонов, которые могут быть использованы в данном способе, представляют собой: (4S)-(-)-4-изопропил-2-оксазолидинон; (S)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинон; (4S,5R)-(-)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон; (R)-(+)-4-бензил-2-оксазолидинон, (S)-(+)-4-фенил-2-оксазолидинон; (R)-(-)-4-фенил-2-оксазолидинон; (R)-4-изопропил-2-оксазолидинон и (4R,5S)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон)) и хлорид лития. Предпочтительно данное взаимодействие осуществляют путем обработки кислоты формулы 8 триметилацетилхлоридом и триэтиламином в тетрагидрофуране при приблизительно -20°С с последующей обработкой промежуточного соединения, образованного в такой реакции, оксазолидиноном формулы 9 и хлоридом лития при приблизительно комнатной температуре, в соответствии с методиками, описанными в литературе (смотри Но G-J. и Mathre D.J., J. Org. Chem., 1995; 60:2271-2273).
Альтернативно, соединения формулы 10 могут быть получены путем обработки соответствующих соединений формулы 9 хлорангидридом, полученным в результате обработки соответствующего соединения формулы 8 оксалилхлоридом, в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии диметилформамида (ДМФА). Кислоты формулы 8 могут быть получены из имеющихся в продаже веществ с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области. Эти кислоты могут иметь один или более чем один хиральный центр. Использование цитронеллилбромида и цитронеллола в синтезе таких кислот описано в Примерах 1, 2 и 3 данной заявки.
Соединения, которые могут быть получены описанным выше Способом С, включают, но не ограничены следующими соединениями:
(3S,5R)-3-амино-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-5-метил-декановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-октановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-нонановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-5-метил-декановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5-диметил-гептановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5-диметил-октановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5-диметил-нонановую кислоту;
(3S)-3-амино-5,5-диметил-декановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5R)-3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклопропил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклобутил-5-метил-гептановую кислоту;
(3S,5S)-3-амино-7-циклопентил-5-метил-гептановую кислоту и
(3S,5S)-3-амино-7-циклогексил-5-метил-гептановую кислоту.
Альтернативно, ссылаясь на реакционную схему (Способ D) ниже, соединения формулы 11 могут быть обработаны подходящей кислотой (например, трифторуксусной кислотой (ТФУ), когда используют трет-бутиловый эфир) с получением соответствующих соединений формулы 14, которые могут затем быть подвергнуты перегруппировке Курциуса (где R5 является таким, как определено выше) с получением соответствующих соединений формулы 15 (смотри Arvanitis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1998, 521 для описания этого подхода). Последующий гидролиз имидной группы (с получением соответствующего соединения формулы 16) и карбаматной группы дает желаемые β-аминокислоты формулы II.
Соединение 16 может быть получено из соединения 15, как описано выше для превращения соединения формулы 11 в соединения формулы 12. Соединения формулы 17 могут быть получены из соответствующих соединений формулы 16 посредством обработки сильной кислотой, такой как соляная кислота или тому подобное, или сильным основанием, таким как гидроксид натрия или калия, либо, если R5 представляет собой бензил или пара-метоксибензил, в условиях гидрогенолиза, используя палладий на углероде в этаноле или ТГФ в атмосфере водорода. Этот подход, который сохраняет стереохимию по хиральному центру в соединениях формулы 11, который также присутствует в продукте формулы II, описан в Примере 4 данной заявки.
Способ D
Соединения, которые могут быть получены данным способом, включают, но не ограничены следующими соединениями:
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-нонановую кислоту;
(2R,4R)-2-аминометил-4-метил-декановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-гептановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-октановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-нонановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-4-метил-декановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопропил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклобутил-4-метил-гексановую кислоту;
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклопентил-4-метил-гексановую кислоту и
(2R,4S)-2-аминометил-6-циклогексил-4-метил-гексановую кислоту.
Другие альтернативные подходы к синтезу α-замещенных β-аминокислот, которые могут быть использованы для получения соединений по данному изобретению, включают подходы, описанные Juaristi et al Tetrahedron Asymm., 7, (8), 1996, 2233 и Seebach et al, Eur. J. Org. Chem., 1999, 335, или Arvanitis et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 1998, 521, как показано в Способе Е ниже:
Способ Е
Способ F, описанный ниже, иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы II.
Способ F
Согласно методике, описанной Hoffmann-La Roche (FR 1377736 19641106), соединения формулы 3 могут быть получены из ненасыщенных цианоэфиров формулы 2 путем восстановления и гидролиза. В свою очередь, цианоэфиры 2 могут быть получены посредством конденсации Кневенагеля (Knoevenagel) альдегидов 1 с цианоуксусными эфирами (например, Paine, J.В.; Woodward, R.В.; Dolphin, D., J. Org. Chem. 1976, 41, 2826). Альдегиды формулы 1 могут быть получены из имеющихся в продаже веществ способами, известными специалистам в данной области.
Соединения формул III и IV могут быть получены с использованием методик, аналогичных методикам Способа F, которые будут очевидны специалистам в данной области. При синтезе соединения формулы III исходное вещество должно представлять собой соединение, подобное формуле 1 в Способе F, но где водород, присоединенный к карбонильной группе в формуле 1, заменен метильной группой.
Использование хиральных иминов с получением β-аминокислот, как проиллюстрировано в Способе G ниже, было описано ранее (смотри, например, Tang, Т.Р.; Ellman, J.A. J. Org. Chem. 1999, 64, 12-13).
Способ G
Конечная стадия в описанной выше схеме представляет собой гидролиз и сульфонамидной, и сложноэфирной групп. Данное взаимодействие обычно осуществляют с использованием сильной кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота или серная кислота, в растворителе, таком как вода или диоксан или смесь воды и диоксана, при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 50°С, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре.
Получение соединений по данному изобретению, которые не описаны конкретно в предыдущем экспериментальном разделе, может быть осуществлено с использованием комбинаций взаимодействий, описанных выше, которые очевидны специалистам в данной области.
В каждом из взаимодействий, обсужденных или проиллюстрированных выше, давление не является существенным, если не указано иначе. Давления от приблизительно 0,5 атмосфер (49 кПа) до приблизительно 5 атмосфер (490,3 кПа) обычно являются приемлемыми, и давление окружающей среды, то есть приблизительно 1 атмосфера (98,1 кПа), является предпочтительным как более удобное.
Соединения формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV и промежуточные соединения, показанные в описанных выше реакционных схемах, могут быть выделены и очищены общепринятыми методиками, такими как перекристаллизация или хроматографическое разделение.
Способность соединений по настоящему изобретению связываться с α2δ-субъединицей кальциевого канала может быть определена с использованием следующего анализа связывания.
Использовали анализ связывания радиолиганда с использованием [3Н]-габапентина и α2δ-субъединицы, выделенной из ткани головного мозга свиньи (смотри Gee, Nicolas S. et al. "The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the α2δ subunit of a calcium channel". J. Biol. Chem. (1996), 271(10), 5768-76). Соединения по данному изобретению связываются с аффинностью в отношении α2δ-белка от наномолярной до микромолярной. Например, R-3-амино-5,9-диметил-декановая кислота связывается с α2δ-белком с аффинностью 527 нМ, (3S,5S)-3-амино-5-метил-октановая кислота связывается с аффинностью 1 µМ, (2R,4R)-2-аминометил-4-метил-гептановая кислота связывается с аффинностью 29 нМ, 2-аминометил-4,4-диметил-гептановая кислота связывается с аффинностью 83 нМ.
Активность соединений по данному изобретению in vivo может быть определена на животных моделях. Смотри, например, Sluka, К., et al., "Unilateral Intramuscular Injections Of Acidic Saline Produce A Bilateral, Long-Lasting Hyperalgesia," Muscle Nerve 24: 37-46 (2001); Dixon, W., "Efficient ansiysis of experimental observations," Ann Rev Pharmacoi Toxicol 20:441-462, (1980); Randall L.O. и SelittoJ.J., "A Method For Measurement Of Analgesic Activity On Inflamed Tissue," Arch. Int. Pharmacodyn.;4:409-419, (1957); Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores С. и Joris J. "A New And Sensitive Method For Measuring Thermal Nociception In Cutaneous Hyperalgesia," Pain. 32:77-88 (1988)(hyperalgesia). Смотри также Vogel J.R., Beer В. и Clody D.E., "A Simple И Reliable Conflict Procedure For Testing Anti-Anxiety Agents," Psychopharmacologia 21-:1-7(1971) (тревога).
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены млекопитающим посредством перорального, парентерального (такого как подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутригрудное введение и инфузия), ректального, трансбуккального или интраназального путей.
Новые соединения по настоящему изобретению могут быть введены по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с использованием любых путей введения, указанных выше, и такое введение может быть осуществлено в однократных или многократных дозах. Более конкретно, новые терапевтические агенты по данному изобретению могут быть введены в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, суппозиториев, желе, гелей, паст, мазей, водных суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д.. Более того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. В целом, массовое отношение новых соединений по данному изобретению к фармацевтически приемлемому носителю находится в диапазоне от приблизительно 1:6 до приблизительно 2:1 и предпочтительно от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:1.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, могут быть использованы наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для гранулирования типа поливинилпирролидона, сахарозы, желатина и гуммиарабика. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто являются очень полезными для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этом отношении также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, активный ингредиент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими агентами или красителями и, если это желательно, также с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные подобные комбинации.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы соединения по настоящему изобретению в кунжутовом либо арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно рН более чем 8), если необходимо, и водный разбавитель прежде всего должен оставаться изотоничным. Эти водные растворы подходят для целей внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех таких растворов в стерильных условиях легко осуществить стандартными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Для интраназального введения или введения посредством ингаляции новые соединения по данному изобретению удобно доставлять в форме раствора или суспензии из контейнера с пульверизатором, который сжимается или нагнетается пациентом, или в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или небулайзера, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная доза может быть определена посредством предложения клапана для доставки отмеренного количества. Находящийся под давлением контейнер или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены содержащими порошкообразную смесь соединения по данному изобретению и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Препараты активных соединений по данному изобретению для лечения состояний, на которые ссылались выше, у среднего взрослого человека предпочтительно составляют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "впрыск" аэрозоля содержал от 20 мкг до 1000 мкг активного соединения. Суммарная суточная доза, доставляемая аэрозолем, будет находиться в диапазоне от 100 мкг до 10 мг. Введение может быть осуществлено несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены и введены в виде широкого разнообразия пероральных и парентеральных лекарственных форм. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть введены путем инъекции, а именно внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены путем ингаляции, например, интраназально. Дополнительно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены трансдермально. Специалистам в данной области очевидно, что упомянутые лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы I, IA, IA-1, IA-2, IB, IC, II, IIA, III или IV, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
Для изготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в виде твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также выполнять функцию разбавителя, корригента, связывающего агента, консерванта, разрыхлителя для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, в подходящих соотношениях и спрессован в форму желаемого вида и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метил целлюлозу, карбоксимеилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин "препарат" предназначен для включения препарата активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивая капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Для изготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, в то же время перемешивая. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и таким образом затвердевать.
Препараты в виде жидких форм включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы в водном пропиленгликоле. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, если желательно. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде вместе с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, карбоксиметиллцеллюлоза натрия и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены препараты в виде твердых форм, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в виде жидких форм для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в добавление к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и тому подобное.
Фармацевтический препарат предпочтительно представлен в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, где упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма сама по себе может представлять собой капсулы, таблетку, облатку или лепешку, либо она может представлять собой подходящее количество любой из них в упакованной форме.
Количество активного компонента в стандартном лекарственном препарате может варьироваться, или его можно регулировать, от 0,01 мг до 1 г, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. При медицинском применении лекарство может быть введено три раза в сутки, как, например, капсулы по 100 или 300 мг. Композиция может также содержать, если желательно, другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом применении соединения, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, вводят в первоначальной дозировке от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 г в сутки. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от потребностей пациента, тяжести состояния, которое необходимо лечить, и соединения, которое применяют. Определение подходящей дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции специалиста в данной области. В целом, лечение начинают с меньших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозировку увеличивают небольшими прибавлениями вплоть до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. Для удобства суммарная суточная дозировка может быть разделена и введена в виде порций в течение суток, если желательно.
Следующие Примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. Точки плавления не откорректированы. Данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) даны в частях на миллион и используют в качестве стандарта дейтериевый сигнал от образца растворителя.
Примеры
Пример 1. Гидрохлорид (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты
(R)-2,6-Диметил-нон-2-ен. К (S)-цитронеллилбромиду (50 г, 0,228 моль) в ТГФ (800 мл) при 0°С добавляли LiCI (4,3 г), а затем CuCl2 (6,8 г). Через 30 минут добавляли хлорид метилмагния (152 мл 3 М раствора в ТГФ, Aldrich) и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 10 часов раствор охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Полученные в результате два слоя разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали с получением (R)-2,6-диметил-нон-2-ена. 32,6 г; 93%. Использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц; CDCI3) δ 5.1 (m, 1Н), 1.95 (m, 2H), 1.62 (s, 3Н), 1.6 (s, 3Н), 1.3 (m, 4H), 1.2 (m, 2H), 0.8 (s, 6H); 13С ЯМР (100 МГц; CDCl3) δ 131.13, 125.28, 39.50, 37.35, 32.35, 25.92, 25.77, 20.31, 19.74, 17.81, 14.60.
(R)-4-Метил-гептановая кислота. К (R)-2,6-диметил'нон-2-ену (20 г, 0,13 моль) в ацетоне (433 мл) добавляли раствор CrO3 (39 г, 0,39 моль) в H2SO4 (33 мл)/Н2O (146 мл) в течение 50 минут. Через 6 часов добавляли дополнительное количество CrO3 (26 г, 0,26 моль) в H2SO4 (22 мл)/Н2O (100 мл). Через 12 часов раствор разбавляли соляным раствором и этот раствор экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали. Флэш-хроматография (градиент от 6:1 до 2:1 смеси гексан/EtOAc) давала (R)-4-метил-гептановую кислоту в виде масла. 12,1 г; 65%. MS, m/z (относительная интенсивность): 143 [М-Н, 100%]; 1H ЯМР (400 МГц; CDCI3) δ 2.35 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.3 (m, 4H), 1.1 (m, 1H), 0.85 (s, 6H).
(4R,5S)-4-Метил-3-((R)-4-метил-гептаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-он. К (R)-4-метил-гептановой кислоте (19 г, 0,132 моль) и триэтиламину (49,9 г, 0,494 моль) в ТГФ (500 мл) при 0°С добавляли триметилацетилхлорид (20 г, 0,17 моль). Через 1 час добавляли LiCl (7,1 г, 0,17 моль), а затем (4R,5S)-(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон) (30 г, 0,17 моль). Эту смесь нагревали до комнатной температуры и через 16 часов фильтрат удаляли путем фильтрования и раствор концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (7:1 гексан/EtOAc) давала (4R,5S)-4-метил-3-((R)-4-метил-гептаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-он в виде масла. 31,5 г; 79%. [α]D=+5,5 (с 1 в CHCl3). MS, m/z (относительная интенсивность): 304 [М+Н, 100%]; 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 7.4-7.2 (m, 5H), 5.6 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.85 (m, 9H); 13С ЯМР (100 МГц; CDCl3) δ 173.70, 153.23, 133.81, 133.59, 128.92, 128.88, 128.92, 128.88, 125.83, 79.12, 54.93, 39.24, 33.66, 32.32, 31.47, 27.18, 26.52, 20.25, 19.57, 14.75, 14.52.
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты. К (4R,5S)-4-метил-3-((R)-4-метил-гептаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-ону (12,1 г, 0,04 моль) в ТГФ (200 мл) при -50°С добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (48 мл 1 М раствора в ТГФ). Через 30 минут добавляли трет-бутилбромацетат (15,6 г, 0,08 моль). Этот раствор перемешивали в течение 4 часов при -50°С и затем нагревали до комнатной температуры. Через 16 часов добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и два слоя разделяли. Водную фазу экстрагировали эфиром и объединенные органические фазы сушили (MgSO4) и концентрировали. Флэш-хроматография (9:1 гексан/ЕЮАс) давала трет-бутиловый эфир (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты в виде белого твердого вещества, 12 г; 72%. [α]D=+30,2 (с 1 в CHCl3). 13С ЯМР (100 МГц; CDCl3) δ 176.47, 171.24, 152.72, 133.63, 128.87, 125.86, 80.85, 78.88, 55.34, 39.98, 38.77, 38.15, 37.58, 30.60, 28.23, 20.33, 20.13, 14.50, 14.28.
4-трет-Бутиловый эфир (S)-2-((R)-2-метил-пентил)-янтарной кислоты. К трет-бутиловому эфиру (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты (10,8 г, 0,025 моль) в Н2О (73 мл) и ТГФ (244 мл) при 0°С добавляли предварительно смешанный раствор LiOH (51,2 мл 0,8 М раствора) и Н2O2 (14,6 мл 30%-ного раствора). Через 4 часа добавляли дополнительные 12,8 мл LiOH (0,8 М раствор) и 3,65 мл Н2O2 (30%-ный раствор). Через 30 минут добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл), а затем гексан (100 мл) и эфир (100 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали с получением масла, которое растворяли в гептане (300 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и фильтрат сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 4-трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метил-пентил)-янтарной кислоты (6 г, 93%), который использовали непосредственно без дополнительной очистки. MS, m/z (относительная интенсивность): 257 [М+Н, 100%].
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-октановой кислоты. Раствор 4-трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метил-пентил)-янтарной кислоты (6,0 г, 23,22 ммоль) и триэтиламина (3,64 мл, 26,19 ммоль) в толуоле (200 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (5,0 мл, 23,22 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем эту реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 часов и быстро охлаждали, добавляли бензиловый спирт (7,2 мл, 69,7 ммоль) и этот раствор нагревали в течение еще 3 часов. После этого реакционную смесь оставляли охлаждаться, разбавляли этиловым эфиром (200 мл) и объединенный органический слой осторожно промывали насыщенным NaHCO3 и соляным раствором и сушили (Na2SO4). Концентрированный органический компонент очищали путем хроматографии (жидкостной хроматографии среднего давления, MPLC), элюируя смесью гексаны:этилацетат 8:1 с получением трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-октановой кислоты, (6,4 г, 75,8%). MS: M+1: 364,2, 308,2. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.83 (t, 3H, J=6.59 Гц), 0.87 (d, 3H, J=6.59 Гц), 1.08-1.34 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.41-1.52 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.09 (m, 1H) и 7.24-7.32 (m, 5H) млн-1.
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (38,5К)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-октановой кислоты (2,14 г.5,88 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали Pd/C (0,2 г) и H2 при давлении 50 фунт/кв.дюйм (345 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали в вакууме до образования масла с получением трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты с количественным выходом. MS: М+1: 230,2, 174,1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85-0.86 (перекрывание t и d, 6H), 1.13-1.40 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H, J=7.81 и 15.86 Гц), 2.38 (dd, 1H, J=5.13 и 15.86 Гц), 3.31 (m, 1Н) и 3.45 (br s, 2Н) млн-1.
Гидрохлорид (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты. Суспензию трет-бутилового эфира (3S,5R)-амино-5-метил-октановой кислоты (2,59 г, 11,3 ммоль) в 6 н. HCI (100 мл) кипятили с обратным холодильником 18 часов, охлаждали и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали в вакууме до 25 мл и полученные в результате кристаллы собирали и сушили с получением гидрохлорида (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты, т.пл. 142,5-142,7°С (1,2 г, 50,56%). Вторую порцию (0,91 г) получили из фильтрата. Аналитически рассчитано для C9H19NO2·HCl: С: 51,55, Н: 9,61, N: 6,68, Cl: 16,91. Обнаружено: С: 51,69, Н: 9,72, N: 6,56, Cl: 16,63. M8: М+1: 174,1. 1Н ЯМР (CD3OD) δ 0.89 (t, 3H, J=7.32 Гц), 0.92 (d, 3H, J=6.35 Гц), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 2.50 (dd, 1H, J=7.81 и 17.33 Гц), 2.65 (dd, 1H, J=4.64n 17.32 Гц) и 3.52 (m, 1Н) млн-1.
Гидрохлорид (3S,5R)-3-амино-5-метил-октановой кислоты. 5,3 г 4-трет-Бутилового эфира 2S-(2R-метил-пентил)-янтарной кислоты, содержащегося в 30 мл метил-трет-бутилового эфира, подвергали взаимодействию при комнатной температуре с 3,5 мл триэтиламина, а затем 6,4 г дифенилфосфорилазида. После того как реакционную смесь оставляли достигать экзотермического эффекта до 45°С и перемешиваться в течение по меньшей мере 4 часов, ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры и отстаиваться, в то же время разделяя фазы. Нижний слой отбрасывали, а верхний слой промывали водой, а затем разбавляли водной HCI. Этот верхний слой затем объединяли 10 мл 6 н. водной HCl и перемешивали при 45-65°С. Реакционную смесь концентрировали путем дистилляции в вакууме до приблизительно 10-14 мл и оставляли кристаллизоваться, в то же время охлаждая до приблизительно 5°С. После сбора продукта путем фильтрования этот продукт промывали толуолом и повторно суспендировали в толуоле. Продукт сушили путем нагревания под вакуумом с получением в результате 2,9 г (67%) белого кристаллического продукта. Этот продукт может быть перекристаллизован из водной HCl. Т.пл. 137°С, 1Н ЯМР (400 МГц, D6 DMSO) дельта 0.84-0.88 (перекрывание d и t, 6H), 1.03-1.13 (m, 1H), 1.16-1.37 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J=7, 17 Гц), 2.67 (dd, 1H, J=6, 17 Гц), 3.40 (m, 1H),8.1 (br s, 3H), 12.8 (br s, 1H).
Пример 2. (3S,5R)-Амино-5-метил-гептановая кислота
(S)-3,7-Диметил-окт-6-ениловый эфир метансульфоновой кислоты. К S-(-)-цитронеллолу (42,8 г, 0,274 моль) и триэтиламину (91 мл, 0,657 моль) в CH2CI2 (800 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (26 мл, 0,329 моль) в CH2Cl2 (200 мл). Через 2 часа при 0°С этот раствор промывали 1 н. HCl, a затем соляным раствором. Органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (60,5 г, 94%), которое использовали без дополнительной очистки. MS, m/z (относительная интенсивность): 139 [100%], 143 [100%]. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 5.05 (1H, m), 4.2 (2H, m), 2.95 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.6 (3Н, s), 1.5(4H,m), 1.35 (2H, m), 1.2 (1H, m), 0.91 (3Н, d, J=6.5 Гц).
(R)-2,6-Диметил-окт-2-ен. К (S)-3,7-Диметил-окт-6-ениловому эфиру метансульфоновой кислоты (60 г, 0,256 моль) в ТГФ (1 л) при 0°С добавляли алюмогидрид лития (3,8 г, 0,128 моль). Через 7 часов добавляли дополнительные 3,8 г алюмогидрида лития и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 18 часов добавляли дополнительные 3,8 г алюмогидрида лития. Через еще 21 час эту реакционную смесь осторожно гасили 1 н. лимонной кислотой и этот раствор дополнительно разбавляли соляным раствором. Полученные в результате две фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки. MS, m/z (относительная интенсивность): 139 [М+Н, 100%].
(R)-4-Метил-гексановая кислота. Использовали методику, аналогичную синтезу (R)-4-метил-гептановой кислоты, с получением указанной кислоты в виде масла (9,3 г, 56%). IR (пленка) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 см-1; MS, m/z (относительная интенсивность): 129 [М-Н, 100%]; 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 2.35 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.29 (m, 1H), 0.86 (m, 6H); 13С ЯМР (100 МГц; CDCl3) δ 181.02, 34.09, 32.12, 31.39, 29.29, 18.94, 11.44.
(4R,5S)-4-Метил-3-((R)-4-метил-гексаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-он. Использовали методику, аналогичную синтезу (4R,5S)-4-метил-3-((R)-4-метил-гептаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-она, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (35,7 г, 95%). MS, m/z (относительная интенсивность): 290 [М+Н, 100%]; 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 7.4-7.25 (m, 5H), 5.6 (d, J=7.32 Гц, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.87 (m, 9H); 13С ЯМР (100 МГц; CDCI3) δ 173.71, 153.24, 133.56, 128.94, 128.90, 125.83, 79.14, 54.95, 34.22, 33.72, 31.07, 29.45, 27.20, 26.52, 19.19, 19.15, 14.77, 14.53, 11.54.
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-5-метил-3-[1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-ил)-метаноил]-гептановой кислоты. Следовали методике, аналогичной получению трет-бутилового эфира (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (7,48 г; 31%). IR (пленка) 2967, 2934, 1770, 1716, 1696, 1344, 1148, 1121, 1068, 1037, 947 см-1; MS, m/z (относительная интенсивность): 178 [100%], 169 [100%]; [α]D=+21,6 (с 1 в CHCl3).
4-трет-Бутиловый эфир (S)-2-((R)-2-метил-бутил)-янтарной кислоты. трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-5-метил-3-[1-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-ил)-метаноил]-гептановой кислоты (7,26 г, 0,018 моль) в Н2О (53 мл) и ТГФ (176 мл) при 0°С добавляли в предварительно смешанный раствор LiOH (37 мл 0,8 М раствора) и Н2O2 (10,57 мл 30%-ного раствора) и этот раствор нагревали до комнатной температуры. Через 2 часа добавляли бисульфит натрия (7 г), сульфит натрия (13 г) и воду (60 мл) и два слоя разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы концентрировали с получением масла, которое растворяли в гептане (200 мл). Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и фильтрат сушили (MgSO4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (4,4 г), которое использовали без дополнительной очистки. MS, m/z (относительная интенсивность): 243 [100%]; 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (m, 4H), 0.84 (m, 6H).
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-гептановой кислоты. Это соединение получали, как описано выше, исходя из 4-трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метил-бутил)-янтарной кислоты, с получением трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-гептановой кислоты в виде масла (выход 73,3%). 1H ЯМР (400 МГц; CDCI3) δ 0.84 (t, 3Н, J=7.33 Гц), 0.89 (d, 3H, J=6.60 Гц), 1.12-1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.43-1.59 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 5.07 (t, 2H J=12.95 Гц) и 7.28-7.34 (m, 5H).
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-амино-5-метил-гептановой кислоты. Это соединение получали, как описано выше, исходя из 4-трет)-бутилового эфира (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-гептановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-октановой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 0.84 (перекрывание t и d, 6H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 1.42(s,9H), 1.62(br s,2H),2.15(dd, 1H, J=8.54 и 15.62 Гц), 2.29 (dd, 1H,J=4.15 и 15.37 Гц) и 3.20 (br s, 2H).
Гидрохлорид (3S,5R)-амино-5-метил-гептановой кислоты. Суспензию трет-бутилового эфира (3S,5R)-амино-5-метил-гептановой кислоты (1,44 г, 6,69 ммоль) в 3 н. HCI нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 часов, фильтровали в горячем виде через Целит и концентрировали до сухого состояния. Посредством растирания полученного в результате твердого вещества в этиловом эфире получили гидрохлорид (3S,5R)-3-амино-5-метил-гептановой кислоты (0,95 г, 85%), т.пл. 126,3-128,3°С.1Н ЯМР (400 МГц; CD3OD) δ 0.92 (t, 3Н, J=7.32 Гц), 0.92 (d, 3Н, J=6.35 Гц), 1.15-1.24 (m, 1H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 2.57 (ddd, 1H, J=7.32, 17.67 и 5.12 Гц), 2.69 (ddd, 1H, J=0.97, 4.88 и 17.32 Гц) и 3.28 (m, 1H). Аналитически рассчитано для C8H17NO2-HCl·0,1H2O: С: 48,65, Н: 9,29, N: 7,09, Cl: 17,95. Обнаружено: С: 48,61, Н: 9,10, N: 7,27, Cl: 17,87. MS: M+1: 160,2.
Пример 3. (3S,5R)-3-Амино-5-метил-нонановая кислота
(R)-4-Метил-октановая кислота. Хлорид лития (0,39 г, 9,12 ммоль) и хлорид меди(1) (0,61 г, 4,56 ммоль) объединяли в 45 мл ТГФ при температуре окружающей среды и перемешивали 15 минут, затем охлаждали до 0°С, в то же время добавляя бромид этилмагния (1 М раствор в ТГФ, 45 мл, 45 ммоль). Добавляли по каплям (S)-цитронеллилбромид (5,0 г, 22,8 ммоль) и этот раствор оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Реакцию останавливали путем осторожного добавления насыщ. NH4Cl (водн.) и перемешивали с Et2O и насыщ. NH4Cl (водн.) в течение 30 минут. Фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный (R)-2,6-диметил-дец-2-ен использовали без дополнительной очистки. К раствору (R)-2,6-диметил-дец-2-ена (3,8 г, 22,8 ммоль) в 50 мл ацетона при 0°С добавляли реагент Джонса (Jones) (2,7 М в H2SO4 (водн.), 40 мл, 108 ммоль) и этот раствор оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение ночи. Смесь распределяли между Et2O и H2O, фазы разделяли и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (смесь гексаны:EtOAc 8:1) с получением 2,14 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла: LRMS: m/z 156,9 (М+); 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 2.33 (m, 2Н), 1,66 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.86 (m, 6H). Реагент Джонса получали в виде 2,7М раствора путем объединения 26,7 г CrO3, 23 мл H2SO4 и разбавления до 100 мл водой (H2O).
(4R,5S)-4-Метил-3-((R)-4-метил-октаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-он. К (R)-4-метил-октановой кислоте (2,14 г, 13,5 ммоль) в 25 мл CH2Cl2 при 0°С добавляли 3 капли ДМФА, а затем оксалилхлорид (1,42 мл, 16,2 ммоль), приводя в результате к энергичному выделению газа. Этот раствор непосредственно нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали 30 минут и концентрировали. В это же время к раствору оксазолидинона (2,64 г, 14,9 ммоль) в 40 мл ТГФ при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6М раствор в гексанах 9,3 мл, 14,9 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 10 минут, в то же время добавляя по каплям хлорангидрид в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали 30 минут при -78°С, затем нагревали непосредственно до температуры окружающей среды и гасили насыщ. NH4Cl. Эту смесь распределяли между Et2O и насыщ. NH4Cl (водн.), фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. LRMS: m/z 318,2 (М+); 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 5.64 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 4.73 (квинтет, J=6.8 Гц, 1Н), 2.96 (m, 1H), 2.86 (m, 1Н), 1.66 (m, 1Н), 1.47 (m, 2Н), 1.26 (m, 5H), 1.13 (m, 1Н), 0.88 (m, 9H). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-нонановой кислоты. К раствору диизопропиламина (1,8 мл, 12,6 ммоль) в 30 мл ТГФ при -78°С добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексанах, 7,6 мл, 12,1 ммоль) и эту смесь перемешивали 10 минут, в то же время добавляя по каплям (4R,5S)-4-метил-3-((R)-4-метил-октаноил)-5-фенил-оксазолидин-2-он (3,2 г, 10,1 ммоль) в 10 мл ТГФ. Этот раствор перемешивали в течение 30 минут, быстро по каплям добавляли трет-бутилбромацетат (1,8 мл, 12,1 ммоль) при -50°С и эту смесь оставляли медленно нагреваться до 10°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между Et2O и насыщ. NH2Cl (водн.), фазы разделяли и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (16:1 до 8:1 гексаны:EtOAc) с получением 2,65 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного крситаллического твердого вещества, т.пл.=84-86°С. [α]D 23+17,1 (с=1,00, CHCl3); 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 7.34 (m, 5H), 5.62 (d, J=7.3 Гц, 1 Н), 4.73 (квинтет, J=6.8 Гц, 1 Н), 4.29 (m, 1H), 2.67 (dd,J=9.8, 16.4 Гц, 1Н), 2.40 (dd, J=5.1, 16.4 Гц, 1Н), 1.69 (m, 1Н), 1.38 (s, 9H), 1.28 (m, 7H), 1.08 (m, 1Н), 0.88 (m, 9H); 13C ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 176.45, 171.22, 152.71, 133.64, 128.86, 125.86, 80.83, 78.87, 55.33, 40.02, 38.21, 37.59, 36.31, 30.86, 29.29, 28.22, 23.14, 20.41, 14.36, 14.26. Аналитически рассчитано для С25Н37NO5: С, 69,58; Н, 8,64; N, 3,25. Обнаружено: С, 69,37; Н, 8,68; N, 3,05.
4-трет-Бутиловый эфир (S)-2-((R)-2-метил-гексил)-янтарной кислоты. К раствору трет-бутилового эфира (3S,5R)-5-метил-3-((4R,5S)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-нонановой кислоты (2,65 г, 6,14 ммоль) в 20 мл ТГФ при 0°С добавляли предварительно охлажденный (0°С) раствор моногидрата LiOH (1,0 г, 23,8 ммоль) и пероксид водорода (30 масс.% водный раствор, 5,0 мл) в 10 мл Н2O. Эту смесь энергично перемешивали в течение 90 минут, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали 90 минут. Реакцию останавливали при 0°С путем добавления 100 мл 10% NaHSO3 (водн.), затем экстрагировали Et2O. Фазы разделяли и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метилнонановой кислоты. Это соединение получали аналогично тому, как описано выше, исходя из 4-трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метилгексил)-янтарной кислоты вместо 4-трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метилпентил)-янтарной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход 71,6%). 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 0.81 (t, 3Н, J=4.40 Гц), 0.85 (d, 3H, J=6.55 Гц), 1.06-1.20 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 5.02 (m+s, ЗН) и 7.28-7.28 (m, 5H).
трет-Бутиловый эфир (3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановой кислоты. Это соединение получали, как описано выше, исходя из трет-бутилового эфира (3S,5R)-бензилоксикарбониламино-5-метил-нонановой кислоты вместо трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-бензилоксикарбониламино-5-метил-октановой кислоты. Выход=97%. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 0.82 (перекрывание d и t, 6Н), 1.02-1.08 (m, 1H), 1.09-1.36 (m, 6Н), 1.39 (s, 9H), 1.47 (brs, 1H), 1.80 (s,2H), 2.13 (dd, 1H,J=8.54 и 15.61 Гц) и 2.27 (dd, 1H,J=4.15 и 15.38 Гц).
Гидрохлорид (3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановой кислоты. Смесь трет-бутилового эфира (3S,5R)-3-амино-5-метил-нонановой кислоты (1,50 г, 6,16 ммоль) в 3 н. HCl (100 мл) нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 часов, фильтровали в горячем виде через Целит и концентрировали до 30 мл в вакууме. Полученные в результате кристаллы собирали, промывали дополнительным количеством 3 н. HCl и сушили с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 142,5-143,3°С.
Дополнительную порцию получили из фильтрата с получением 1,03 г (70,4%). 1H ЯМР (400 МГц; CD3OD) δ 0.91 (t, 3Н, J=6.84 Гц), 0.92 (d, 3Н, J=6.35 Гц), 1.16-1.26 (m, 1H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.61 (br s, 1H), 1.63-1.68 (m, 1H), 2.58 (dd, 1H, J=7.32 и 17.34 Гц), 2.69 (dd, 1Н, J=5.13 и 17.59 Гц) и 3.59 (m, 1H). Аналитически рассчитано для C10H21NO2·HCl: С: 53,68, Н: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85. Обнаружено: С: 53,89, Н: 10,11, N: 6,13. MS: M+1: 188,1.
Пример 4. (2R,4R)-2-Аминометил-4-метил-гептановая кислота
5R-Метил-3R-(4S-метил-2-оксо-5R-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановая кислота. Раствор трет-бутилового эфира (3R,5R)-5-метил-3-((4S,5R)-4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты (3,9 г, 9,34 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7,21 мл, 93,4 мл) и перемешивали 18 часов при температуре окружающей среды. Затем растворители и реагент удаляли в вакууме, полученный в результате остаток растирали в 100 мл гексанов с получением 3,38 г указанного в заголовке соединения (100%), т.пл. 142-143°С.MS M+1=362,1. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 0.85 (2t, 6H, J=7.1 Гц), 0.93 (d, 3Н, J=6.1 Гц), 1.14 (m, 1H), 1.2-1.49 (m,6H), 2.56 (dd, 1H, J=4.15 и 17.57 Гц), 2.81 (dd, 1Н, J=17.33 и 10.74 Гц), 4.28 (m, 1H), 4.74 (квинтет, 1H, J=6.84 Гц), 5.64 (d, 1H,J=7.32 Гц), 7.29-7.43 (m, 5H).
Бензиловый эфир [4R-метил-2R-(4S-метил-2-оксо-5R-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептил]карбаминовой кислоты. Раствор 5R-метил-3R-(4S-метил-2-оксо-5R-фенилоксазолидин-3-карбонил)октановой кислоты (1,98 г, 5,48 ммоль) и триэтиламина (0,92 мл, 6,57 ммоль) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (1,2 мл, 5,48 ммоль), перемешивали 30 минут при температуре окружающей среды и затем нагревали при температуре флегмообразования в течение 3 часов. После быстрого охлаждения реакционную смесь обрабатывали бензиловым спиртом (2,8 мл, 27,4 ммоль) и нагревали в течение дополнительных 3 часов при температуре флегмообразования. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этиловым эфиром (150 мл), осторожно промывали насыщенным NaHCO3 и соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением масла. Путем хроматографии (MPLC, элюция смесью 4:1 гексаны:этилацетат) получили указанное в заголовке соединение (2,0 г, 78,3%) в виде масла. MS М+1=467,1. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCI3) δ 0.86 (2t, 6H, J=7.1 Гц), 0.93 (d, 3H, J=5.9 Гц), 1.14 (m, 1H), 1.09-1.36 (m, 6H), 1.50 (d, 1H, J=5.2 Гц), 3.49 (t, 1H, J=6.1 Гц), 4.10 (m, 1H), 4.71 (квинтет, 1H, J=6.61 Гц), 5.06 (d, 2H, J=3.42 Гц), 5.20 (t, 1H,J=5.61 Гц), 5.64 (d, 1H, J=7.08 Гц), 7.29-7.43 (m, 10Н).
2R-(Бензилоксикарбониламинометил)-4R-метилгептановая кислота. Раствор бензилового эфира 4R-метил-2R-(4S-метил-2-оксо-5R-фенилоксазолидин-3-карбонил)гептил]карбаминовой кислоты (4,12 г, 8,83 ммоль) в смеси 3:1 ТГФ:вода (100 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали смесью 0,8 н. LiOH (17,5 мл, 14 ммоль) и 30% Н2О2 (4,94 мл, 44 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали на холоде 3 часа, гасили суспензией NaHSO3 (2,37 г) и Na2SO3 (4,53 г) в воде (30 мл) и перемешивали 1 час. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (200 мл), распределяли и органический слой промывали соляным раствором и сушили (MgSO4). Концентрированный органический экстракт хроматографировали (MPLC), элюируя этилацетатом с получением 1,25 г 2R (бензилоксикарбониламинометил)-4R-метилгептановой кислоты (46%). MS M+1=308,1. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 0.83 (t, 3H, J=6.84 Гц), 0.87 (t, 3H, J=6.35 Гц), 1.14 (m, 1H), 1.06-1.54 (m, 7H), 2.7 (br s, 1H), 3.30 (m, 2H), 5.05 (q, 2H, J=12.2 Гц), 5.14 (t, 1H, J=5.61 Гц), 7.30 (brs, 5H).
Гидрохлорид (2R,4R)-2-амино-4-метил-гептановой кислоты. Смесь 2R-(бензилоксикарбониламинометил)-4R-метил-гептановой кислоты (1,25 г, 4,07 ммоль) и Pd/C (20%, 0,11 г) в метаноле (50 мл) гидрировали при 50 фунт./кв. дюйм (345 кПа) в течение 18 часов. Затем катализатор удаляли путем фильтрования, растворитель удаляли в вакууме и полученное в результате твердое вещество растирали в эфире с получением гидрохлорида (2S,4R)-2-амино-4-метил-гептановой кислоты (0,28 г, 40%), т.пл. 226,3-228,0°С. MS M+1=174,0. 1H ЯМР (400 МГц; CD3OD) δ 0.89 (t+d, 6H, J=6.35 Гц), 1.11 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 4H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.93 (m, 2H). Аналитически рассчитано для C9H19NO2·0,1H2O С: 61,75, Н: 11,06, N: 8,00. Обнаружено С: 61,85, Н: 10,83, N: 8,01.
Пример 5. Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметил-гептановой кислоты
Этиловый эфир 2-циано-4,4-диметил-гепта-2,6-диеновой кислоты. Раствор 2,2-диметил-пент-4-еналя (5,0 г, 44 ммоль), этилового эфира цианоуксусной кислоты (5,12 мл, 48 ммоль), пиперидина (1,3 мл, 14 ммоль) и уксусной кислоты (4,52 мл, 80 ммоль) в 170 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов в колбе, оборудованной сепаратором Дина-Старка. Несколько мл воды собирали в ловушку. Реакционную смесь охлаждали и промывали последовательно 1 н. HCI, NaHCO3 и соляным раствором. Органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением масла. Это масло хроматографировали, элюируя 20% EtOAc в гексане с получением двух объединенных партий в сумме 8,3 г (91%). 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 1.28 (s, 6Н), 1.32 (t, 3H, J=7 Гц), 2.26 (d, 2H, J=7.6 Гц), 4.27 (q, 2H, J=7.2 Гц), 5.08 (d, 1H, J=12 Гц), 5.10 (d, 1H, J=4 Гц), 5.72 (m, 1H).
Гидрохлорид 2-аминометил-4,4-диметил-гептановой кислоты. Этиловый эфир 2-циано-4,4-диметил-гепта-2,6-диеновой кислоты (5,88 г, 28 ммоль) растворяли в смеси 91 мл этанола и 6 мл HCl и обрабатывали 0,4 г PtO2. Это взаимодействие осуществляли под давлением водорода 100 фунт/кв.дюйм (689,5 кПа) при комнатной температуре в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 3,8 г желаемого продукта этилового эфира 2-аминометил-4,4-диметил-гептановой кислоты в виде масла. MS (APCI): 216,2 (М+1)+. Это масло кипятили с обратным холодильником в 75 мл 6 н. HCI в течение 18 часов. Пока реакционную смесь охлаждали, образовывался осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дополнительным количеством раствора HCI и растирали с эфиром с получением чистого указанного в заголовке соединения. MS (APCI): 188,1 (М+1)+. 186,1 (М-1)+. 1H ЯМР (400 МГц; CD3OD)δ 0.91 (9Н, m), 1,30 (5Н, m), 1.81 (dd, 1H, J=7.2 Гц, 14.4 Гц), 2.72 (1H, m), 3.04 (2H, m); аналитически рассчитано для C10H21NO2·HCl: С: 53,68, Н: 9,91, N: 6,26, Cl: 15,85; обнаружено: С: 53,83, Н: 10,15, N: 6,22, Cl: 15,40. Т.пл.: 229,5-231,0°С.
Пример 6. (S)-3-Амино-5,5-диметил-октановая кислота
3-(4,4-Диметил-гептаноил)-(R)-4-метил-(S)-5-фенил-оксазолидин-2-он. Раствор 4,4-диметил-гептановой кислоты (1,58 г, 10 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл) в 50 мл ТГФ охлаждали до 0°С и обрабатывали 2,2-диметил-пропионилхлоридом (1,36 мл). Через один час добавляли 4R-метил-фенил-оксазолидин-2-он (1,95 г, 11 ммоль) и хлорид лития (0,47 г, 11 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 18 часов. Осадок отфильтровывали и тщательно промывали дополнительным количеством ТГФ. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением маслянистого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 200 мл Et2O, промывали последовательно насыщенным NaHCO3, 0,5 н. HCl и насыщенным NaCl, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (3,0 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 0.73-0.84 (m, 12H), 1.10-1.22 (m, 4H), 1.46-1.54 (m, 2Н), 2.75-2.87 (m, 2H), 4.70 (m, 1 Н, J=7 Гц), 5.59 (d, 1 Н, J=7 Гц), 7.22-7.37 (m, 5H).
трет-Бутиловый эфир 5,5-диметил-(S)-3-((R)-метил-2-оксо-(S)-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты. В соответствии с примером 1, из 5,07 г (16 ммоль) 3-(4,4-диметил-гептаноил)-4-метил-5-фенил-оксазолидин-2-она, 18 мл (1 н., 18 ммоль) раствора гексаметилдисилазана натрия (NaHMDS) и 4,72 мл (32 ммоль) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты получили 3,40 г (49,3%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 0.85-0.89 (m, 12H), 1.18-1.32 (m,6H), 1.41 (s, 9Н), 1.88 (dd, 1H, J=6 Гц, 8.4 Гц), 2.41 (dd, 1H,J=6 Гц, 16 Гц), 2.62 (dd, 1H, J=8.4 Гц, 16 Гц), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.62 (d, 1 Н, J=7 Гц), 7.30-7.40 (m, 5H). Т.пл.: 83-85°С.
4-трет-Бутиловый эфир (S)-2-(2,2-диметил-пентил)-янтарной кислоты. В соответствии с примером 1 из 3,4 г (7,9 ммоль) трет-бутилового эфира 5,5-диметил-3-(4-метил-2-оксо-5-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-октановой кислоты, 16 мл (12,8 ммоль) 0,8 н. LiOH и 4,5 мл 30% Н2O2 получили 2,42 г (>100%) указанного в заголовке соединения в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 0.77-0.82 (m, 9Н), 1.14-1.29 (m, 5H), 1.42 (s, 9Н), 1.77 (dd, 1H, J=8 Гц, 16 Гц), 2.36 (dd, 1H, J=6 Гц, 16 Гц), 2.59 (dd, 1H, J=8 Гц, 16 Гц), 2.75-2.85 (m, 1H).
трет-Бутиловый эфир (S)-3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметил-октановой кислоты. В соответствии с примером 1, из 2,14 г (7,9 ммоль) 4-трет-бутилового эфира 2-(2,2-диметил-пентил)-янтарной кислоты, 1,7 мл DPPA, 1,1 мл Et3N и 2,44 мл BnOH получили 1,63 г (54,8% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 0.78-0.89 (m, 9H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 2.39 (t, 2H, J=5 Гц), 4.95-4.05 (m, 1 H), 5.00 (s, 2H), 5.09 (d, 1 H, J=9.6 Гц), 7.22-7.30 (m, 5H).
трет-Бутиловый эфир (S)-3-амино-5,5-диметил-октановой кислоты. В соответствии с примером 1 из 1,63 г трет-бутилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-5,5-диметил-октановой кислоты и 0,2 г 20% Pd/C получили указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3)δ 0.84-0.89 (m, 9H), 1.13-1.39 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 2.25 (dd, 1H, J=8.4 Гц, 15.6 Гц), 2.35 (dd, 1H, J=4.4 Гц, 15.6 Гц), 2.79 (s, br, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H). MS, m/z, 244,2 (M+1)+.
Гидрохлорид (S)-3-амино-5,5-диметил-октановой кислоты. В соответствии с примером 1 трет-бутиловый эфир 3-амино-5,5-диметил-октановой кислоты обрабатывали 3 н. HCl с получением 286 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц; CD3OD)δ 0.87-0.93 (m, 9H), 1.18-1.31 (m, 4H), 1.51 (dd, 1Н, J=4 Гц, 14.4 Гц), 1.62 (dd, 1H, J=6.8 Гц, 14.4 Гц), 2.60 (dd, 1H, J=8 Гц, 17.6 Гц), 2.73 (dd, 1H, J=4 Гц, 7.6 Гц), 3.55-3.60 (m, 1H). MS (APCI), m/z: 188,1 (M+1)+. 186,1 (M-1)+. Аналитически рассчитано для C10H21NO2·HCl·0,12H2O: С: 53,17, H: 9,92, N: 6,20, Cl: 15,69. Обнаружено: С: 53,19, H: 10,00, N: 6,08, Cl: 15,25. α=+20° (MeOH). Т.пл.: 194,2-195,2°С.
Пример 7. 2-Аминометил-3-(1-метил-циклопропил)-пропионовая кислота
Этиловый эфир 2-циано-3-(1-метил-циклопропил)-акриловой кислоты. К 1-метилциклопропан-метанолу (Aldrich, 1,13 мл, 11,6 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 добавляли нейтральный алюминий (2,5 г) и затем хлорохромат пиридиния (РСС) (2,5 г, 11,6 ммоль) и эту смесь перемешивали 3 часа при температуре окружающей среды. Смесь фильтровали через слой 1 см набивки силикагеля под вакуумом и промывали Et2O. Фильтрат концентрировали до приблизительно 5 мл общего объема. К остатку добавляли ТГФ (10 мл), этилцианоацетат (1,2 мл, 11,3 ммоль), пиперидин (5 капель) и наконец уксусную кислоту (5 капель). Всю смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем распределяли между Et2O и насыщ. водн. NaHCO3. Фазы разделяли и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (10→15% ЕЮАс/гексаны) давала 0,53 г (25%) указанного эфира в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при стоянии, т.пл. 35-37°С.1H ЯМР (CDCI3) δ 6.99 (s, 1 H), 4.27 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.55 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.14 (s, 2Н), 1.07 (s, 2Н). 13C ЯМР δ 170.44, 162.90, 115.17, 103.69, 62.52, 21.24, 21.07 (2C), 20.71, 14.35. Аналитически рассчитано для С10Н13NO2: С, 67,02; H, 7,31; N, 7,82. Обнаружено: С, 66,86; H, 7,47; N, 7,70.
Этиловый эфир 2-аминометил-3-(1-метил-циклопропил)-пропионовой кислоты. К этиловому эфиру 2-циано-3-(1-метил-циклопропил)-акриловой кислоты (0,45 г, 2,51 ммоль) в 16 мл EtOH:ТГФ (1:1) добавляли RaNi (0,4 г) и эту смесь гидрировали в шейкере Парра (Parr) при давлении 48 фунт/кв.дюйм (331 кПа) в течение 15,5 часов. Затем добавляли катализатор Перлмана (Pearlman) (0,5 г) и гидрирование продолжали в течение дополнительных 15 часов. Эту смесь фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография остатка 2→3→4→5→6→8% MeOH/CH2Cl2 давала 0,25 г (54%) указанного аминоэфира в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 3.97 (m, 2Н), 2.67 (m, 2Н), 2.46 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 1,19 (bs, 2Н), 1.09 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 0.85 (s, 3Н), 0.04 (m, 4H). LRMS: m/z 186,1 (M+1).
2-Аминометил-3-(1-метил-циклопропил)-пропионовая кислота. К раствору этилового эфира 2-аминометил-3-(1-метил-циклопропил)-пропионовой кислоты (0,25 г, 1,35 ммоль) в 10 мл метанола при 0°С добавляли 10% водн. NaOH (10 мл). Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали с удалением метанола. Остаток охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 концентрированной HCI. После того как эту смесь оставили нагреваться до температуры окружающей среды, ее загружали на колонку с ионообменной смолой DOWEX-50WX8-100 и элюировали водой (Н2О) до нейтральной реакции по лакмусовой бумаге. Элюцию продолжали 5%-ным водн. NH4OH (100 мл) и щелочные фракции концентрировали с получением 0,15 г (71%) указанной аминокислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 2.72 (m, 2Н), 2.42 (m, 1H), 1.34 (dd, J=8.5, 13.9 Гц, 1H), 1.19 (dd, J=6.1, 13.9 Гц, 1H), 0.82 (s, 3Н), 0.05 (m, 4H). LRMS: m/z 158,0 (M+1).
Пример 8. (3S,5R)-3-Амино-5-метил-октановая кислота
трет-Бутиловый эфир (5S)-5-метил-окта-2,6-диеновой кислоты. К раствору этилового эфира (S)-3-метил-гекс-4-еновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль) в 30 мл толуола при -78°С добавляли по каплям в течение 5 минут гидрид диизобутилалюминия (DIBAH) (1,0 М в ТГФ, 6,4 мл). Эту смесь перемешивали при -78°С 45 минут, в то же время добавляя 5 капель метанола, что приводило в результате к энергичному выделению H2. Метанол добавляли до тех пор, пока не наблюдали, что газ больше не выделяется (приблизительно 5 мл). В этот момент охлаждающую баню удаляли и добавляли приблизительно 5 мл насыщ. водн. Na+K+ тартрата. Когда температура смеси достигла комнатной, добавляли дополнительное количество насыщ. водн. Na+K+ тартрата и Et2O и перемешивание продолжали до тех пор, пока фазы не становились почти прозрачными (приблизительно 1 час). Эти фазы разделяли и органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали до приблизительно 10 мл общего объема вследствие летучести. Неочищенную смесь объединяли с дополнительной порцией альдегида, полученного из 10 ммоль указанного эфира способом, описанным выше, и всю смесь использовали без очистки. К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) в 25 мл ТГФ добавляли трет-бутил-Р,Р-диметилфосфоноацетат (3,0 мл, 15 ммоль) по каплям в течение 1 часа, так чтобы контролировать выделение Н2. После завершения добавления быстро по каплям добавляли неочищенный альдегид в толуоле (приблизительно 20 мл общего объема) и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь распределяли между Et2O и насыщ. водн. NH4Cl, фазы разделяли, органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (0→3→5% EtOAc/гексаны) давала 1,0 г (29%, две стадии) ненасыщенного эфира в виде бледно-желтого масла: 1H ЯМР (CDCl3) δ 6.75 (m, 1Н), 5.66 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 2.03-2.29 (m, 3H), 1.58 (d, J=6.1 Гц, 3Н), 1.41 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
*Этиловый эфир (S)-3-метил-гекс-4-еновой кислоты получали из (S)-транс-3-пентен-2-ола [Liang, J.; Hoard, D. W.; Van Khau, V.; Martinelli, M.J.; Moher, E.D.; Moore, R.E.; Tius, M.A.J. Org. Chem., 1999, 64, 1459] посредством перегруппировки Джонса-Клайзена (Johnson-Claisen) с использованием триэтилортоацетата в соответствии с методикой, описанной в литературе [Hill, R.К.; Soman, R.; Sawada, S., J. Org. Chem., 1972, 37, 3737].
трет-Бутиловый эфир (3R,5S)-3-[бензил-(1-фенил-этил)-амино]-5-метил-окт-6-еновой кислоты. К раствору (S)-(-)-N-бензил-α-метилбензиламина (0,60 мл, 2,85 ммоль) в 9,0 мл ТГФ при -78°С быстро по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 1,6 мл), приводя в результате к темно-розовому окрашиванию. Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, во время которых медленно по каплям добавляли трет-бутиловый эфир (5S)-5-метил-окта-2,6-диеновой кислоты (0,5 г, 2,38 ммоль) в 1,0 мл ТГФ, приводя в результате к светло-коричневому окрашиванию смеси, которая темнела в течение 3 часов. Эту смесь перемешивали 3 часа при -78°С, затем гасили насыщ. водн. NH4Cl. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем распределяли между EtOAc и насыщ. водн. NH4Cl. Фазы концентрировали, органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали. Флэш-хроматография остатка (3→5% EtOAc/гексаны) давала 0,52 г (52%) указанного аминоэфира в виде желтого масла. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.34 (m, 2Н), 7.20 (m, 8H), 5.27 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.72 (d, J=15.9 Гц, 1H), 3.41 (d, J=14.9 Гц, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.98 (dd, J=3.7, 14.2 Гц, 1H), 1.81 (dd, J=9.3, 14.4 Гц, 1H), 1.54 (d, J=4.9 Гц, 3Н), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, J=7.1 Гц, 3Н), 0.99 (m, 2H), 0.74 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
(3S,5R)-3-Амино-5-метил-октановая кислота. К раствору трет-бутилового эфира (3R,5S)-3-[бензил-(1-фенил-этил)-амино]-5-метил-окт-6-еновой кислоты (0,92 г, 2,18 ммоль) в 50 мл МеОН добавляли 20% Pd/C (0,20 г), и эту смесь гидрировали в шейкере Парра при давлении 48 фунт/кв.дюйм (331 кПа) в течение 23 часов. Смесь фильтровали и концентрировали. К неочищенному аминоэфиру в 10 мл CH2CI2 добавляли 1,0 мл трифторуксусной кислоты и этот раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток растворяли в минимальном количестве Н2O и загружали на колонку с ионообменной смолой DOWEX-50WX8-100. Колонку элюировали Н2O до нейтрального рН по лакмусовой бумаге, затем элюцию продолжали 5% водн. NH4OH (100 мл). Щелочные фракции концентрировали с получением 0,25 г (66%, две стадии) указанной аминокислоты в виде беловатого твердого вещества. 1H ЯМР (CD3OD) δ 3.41 (m, 1H), 2.36 (dd,J=5.1, 16.6 Гц, 1Н), 2.25 (dd, J=8.1, 16.6 Гц, 1Н), 1.42 (m,2H), 1.24 (m, 1Н), 1.12(m,2H), 1.00 (m, 1Н), 0.73 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 0.68 (t, J=6.8 Гц, 3Н). LRMS: m/z 172,1 (М-1).
Пример 9. 2-Аминометил-8-метил-нонановая кислота
Использовали методику, аналогичную методике получения 2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановой кислоты, с получением 2-аминометил-8-метил-нонановой кислоты из 6-метил-1-гептанола, m/z 202,1 (М+).
2-Аминометил-4,8-диметил-нонановая кислота
(R)-2,6-диметил-гептан-1-ол. Магниевую стружку (2,04 г, 84 ммоль) и кристаллы иода суспендировали в 5 мл ТГФ для добавления 1-бром-3-метилбутана (0,3 мл, чистого). Эту смесь нагревали для начала образования по Гриньяру. Оставшийся 1-бром-3-метилбутан (8,63 мл, 72 ммоль) разбавляли в ТГФ (60 мл) и добавляли по каплям. Эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и охлаждали до -5°С. Раствор хлорида меди (1,21 г, 9 ммоль) и LiCI (0,76 г, 18 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям, поддерживая температуру ниже 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 минут и добавляли по каплям (R)-3-бром-2-метилпропанол в ТГФ (20 мл), в то же время поддерживая температуру ниже 0°С. Эту смесь оставляли медленно достигать температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили гидроксидом аммония и водой. Эту смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали 3×20 мл EtOAc. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Оставшееся масло очищали посредством хроматографии на силикагеле (90/10 гексан/EtOAc) с получением 2,67 г (R)-2,6-диметилгептан-1-ола.
(R)-1-Иод-2,6-диметилгептан. К смеси трифенилфосфина на подложке (6,55 г, 19,67 ммоль) в CH2Cl2 при 0°С добавляли иод (4,99 г, 19,67 ммоль) и имидазол (1,33 г, 19,67 ммоль). Эту смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 0°С для добавления по каплям (R)-2,6-диметилгептан-1-ола в СН2Cl2 (5 мл). Смесь оставляли достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, во время которого ее фильтровали через набивку целита и твердые вещества промывали CH2Cl2. Фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением (R)-1-иод-2,6-диметилгептана (2,44 г).
трет-Бутиловый эфир (4R)-4,8-диметилнонановой кислоты. К диизопропиламину (0,827 мл, 5,9 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли nBuLi (2,65 мл 2,6 М раствора в пентане). Этот раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°С, а затем добавляли трет-бутилацетат (0,8 мл, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов и затем добавляли (R)-1-иод-2,6-диметилгептан (0,3 г, 1,18 ммоль) и гексаметилфосфорамид (НМРА) (1,5 мл) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и оставляли медленно достигать температуры окружающей среды в течение ночи, затем нагревали при 35°С, чтобы реакция прошла полностью. Реакцию останавливали путем добавления хлорида аммония (насыщенного водного раствора) и эту смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (98/2 гексан/EtOAc) давала 0,25 г трет-бутилового эфира (4R)-4,8-диметилнонановой кислоты.
(4R)-4,8-диметилнонановая кислота. трет-Бутиловый эфир (4R)-4,8-диметилнонановой кислоты в 25 мл CH2Cl2 при 0°С обрабатывали ТФУ (6 мл). Эту смесь оставляли достигать температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли посредством выпаривания на роторном испарителе и эту смесь очищали путем хроматографии на силикагеле (95/5 гексан/EtOAc) с получением 0,962 г (4R)-4,8-диметилнонановой кислоты, m/z 185 (М-).
3-(4R,8-Диметил-нонаноил)-4(S)-метил-5(R)-фенил-оксазолидин-2-он. Использовали методику, аналогичную получению (4R,5S)-4-метил-3-(R)-4-метил-гептаноил)-5-оксазолидин-2-она, с получением 3-(4R,8-диметил-нонаноил)-4(S)-метил-5(R)-фенил-оксазолидин-2-она (1,35 г), m/z 346,5 (М+).
Бензиловый эфир [4R,8-диметил-2R-(4R-метил-2-оксо-5R-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-нонил]-карбаминовой кислоты. К раствору 3-(4(R),8-диметил-нонаноил)-4(S)-метил-5(R)-фенил-оксазолидин-2-она (1,05 г, 3,04 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) и TiCl4 (3,04 мл 1 М раствора в CH2CI2) добавляли диизопропилэтиламин (0,55 мл, 3,19 ммоль) при -20°С. Полученный в результате темно-красный раствор перемешивали при -20°С в течение 30 минут перед добавлением раствора N-метоксиметилбензилкарбамата (0,652 г, 3,34 ммоль) в CH2Cl2(3,5 мл) и TiCl4 (3,34 мл). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Эту смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Органические фазы объединяли, промывали 1 н. HCl и нейтрализовали NaOH, а затем промывали соляным раствором. Органические вещества сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали путем хроматографии на силикагеле (95/5 гексан/EtOAc) с получением 0,555 г бензилового эфира [4R,8-диметил-2R-(4R-метил-2-оксо-5R-фенил-оксазолидин-3-карбонил)-нонил]-карбаминовой кислоты.
2(R)-(Бензилоксикарбониламинометил)-4(R),8-диметил-нонановая кислота. Использовали методику, аналогичную получению трет-бутилового эфира (S)-2-((R)-2-метил-пентил)-янтарной кислоты, с получением 0,198 г 2(R)-(бензилоксикарбониламинометил)-4(R),8-диметил-нонановой кислоты.
2-Аминометил-4,8-диметилнонановая кислота. 2(R)-(Бензилоксикарбониламино-метил)-4(R),8-диметил-нонановую кислоту (0,148 г, 0,566 ммоль) обрабатывали водородом в присутствии 20% Pd/C с получением 0,082 г 2-аминометил-4,8-диметилнонановой кислоты после фильтрования и очистки путем хроматографии на силикагеле (85/15 CH2Cl2/MeOH). m/z 216,3 (M+).
Пример 10. 2-Аминометил-4,4,8-триметил-нонановая кислота
Метиловый эфир 2,2,6-триметил-гептановой кислоты. К диизопропиламину (1,54 мл, 11,03 ммоль) в ТГФ (22 мл) при -78°С добавляли nBuLi (6,89 мл 1,6 М раствора в гексане). Этот раствор перемешивали в течение 30 минут при -78°С с последующим добавлением метилизобутирата (0,97 мл, 8,48 ммоль). Эту смесь перемешивали при -78°С в течение 2 часов и затем добавляли 1-иод-4-метилпентан (1,8 г, 8,48 ммоль) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (DMPU) (0,55 мл, 4,24 ммоль) в ТГФ (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С и оставляли медленно достигать температуры окружающей среды в течение 16 часов. Реакцию останавливали путем добавления хлорида аммония (насыщенного водного раствора) и смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (99/1 гексан/EtOAc) давала 1,57 г метилового эфира 2,2,6-триметил-гептановой кислоты.
2,2,6-Триметил-гептан-1-ол. Метиловый эфир 2,2,6-триметил-гептановой кислоты (1,97 г, 10,6 ммоль) переносили в толуол (65 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям гидрид диизобутилалюминия (DiBALH) (12,7 мл 1 н. раствор в толуоле). Через 45 минут добавляли 1,5 мл DiBALH. Через 2 часа реакцию останавливали путем добавления 15 мл МеОН при -78°С. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и затем охлаждали снова до -78°С для добавления 10 мл 1 н. HCl. Эту смесь экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Оставшееся масло очищали посредством хроматографии на силикагеле (95/5 гексан/EtOAc) с получением 2,2,6-триметил-гептан-1-ола (0,88 г), m/z 159 (М+).
2,2,6-Триметил-гептаналь. Хлорохромат пиридиния (РСС, 4,17 г, 19,4 ммоль) объединяли с нейтральным алюминием (14,6 г) в CH2Cl2 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Спирт разбавляли в СН2Cl2 и эту смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Этот раствор фильтровали через набивку диоксида кремния и твердые вещества промывали СН2Cl2. Фильтрат упаривали с получением 1,05 г, m/z 157 (М+), 2,2,6-триметил-гептаналя, который использовали без дополнительной очистки.
Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты. К смеси 2,2,6-триметил-гептаналя (1,05 г, 6,73 ммоль), пиперидина (0,19 мл, 2,01 ммоль) и бензилцианоацетата (1,29 г, 7,4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (0,72 г, 12,1 ммоль). Колбу оснащали ловушкой Дина-Старка и смесь нагревали при флегмообразовании в течение 18 часов. Смесь охлаждали, обрабатывали разбавленной HCl и слои разделяли. Органические фазы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем соляным раствором и сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Оставшееся масло очищали путем хроматографии на силикагеле (98/2 гексан/EtOAc) с получением 1,3 г бензилового эфира 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты, m/z 314 (М+).
2-Аминометил-4,4,8-триметил-нонановая кислота. Бензиловый эфир 2-циано-4,4,8-триметил-нон-2-еновой кислоты (1,3 г, 4,14 ммоль) в ТГФ (50 мл) обрабатывали водородом в присутствии 20% Pd/C с получением смеси цианокислоты и цианометилового эфира. Эту смесь очищали путем хроматографии на силикагеле с получением 278 мг 80105×41-1-2. Эту кислоту затем обрабатывали водородом в присутствии Ni Рэнея в МеОН/NH4OH с получением 0,16 г 2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановой кислоты, m/z 230,3 (М+).
Пример 11. 2-Аминометил-4-этил-октановая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановой кислоты, с получением 2-аминометил-4-этил-октановой кислоты из 2-этилгексаналя. m/z 202,1 (М+).
Пример 12. 2-Аминометил-4-этил-8-метил-нонановая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановой кислоты, с получением 2-аминометил-8-метил-нонановой кислоты из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклопропилкарбоксилата. m/z 230,2 (М+).
Пример 13. 3-Амино-2-[1-(4-метил-пентил)-циклопропилметил]-пропионовая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,4,8-триметил-нонановой кислоты, с получением 2-аминометил-8-метил-нонановой кислоты из 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенилциклопропилкарбоксилата. m/z 228,2 (М+).
Пример 14. 2-Аминометил-4-этил-гексановая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 2-аминометил-4,8-диметил-нонановой кислоты, с получением 2-аминометил-4-этил-гексановой кислоты из 4-этилгексановой кислоты, m/z 174,1.
Пример 15. 3(S)-Амино-3,5-диметил-гептановая кислота (1,3-Диметил-пентилиден)-амид 2-метил-пропан-2(S)-сульфиновой кислоты. Раствор (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфонамида (500 мг, 4,1 ммоль), 4-метил-2-гексанона (470 мг, 4,1 ммоль) и этоксида титана (IV) (1,7 мл, 8,3 ммоль) нагревали при флегмообразовании в течение 18 часов. Реакционную смесь вливали в 20 мл соляного раствора при интенсивном перемешивании.
Полученный в результате раствор фильтровали через целит и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло очищали путем хроматографии на силикагеле (25% EtOAc в гексане) с получением 575 мг (1,3-диметил-пентилиден)-амида 2-метил-пропан-2(S)-сульфиновой кислоты в виде желтого масла.
Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метил-пропан-2(S)-сульфиниламино)-гептановой кислоты. К охлажденному до -78°С раствору бис(триметилсилил)амида лития (5,1 мл 1 М раствора в ТГФ) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям метилацетат ((0,41 мл, 5,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут добавляли по каплям раствор триизопропоксида хлортитана (2,5 мл, 10 ммоль) в ТГФ (3 мл). Через 1 час добавляли по каплям при -78°С (1,3-диметил-пентилиден)-амид 2-метил-пропан-2(S)-сульфиновой кислоты (560 мг, 2,6 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 часов, затем гасили путем добавления 10 мл раствора хлорида аммония и нагревали до комнатной температуры. Эту смесь разбавляли 10 мл воды и фильтровали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное в результате масло очищали путем хроматографии на силикагеле (30% EtOAc в гексане) с получением 360 мг метилового эфира 3,5-диметил-3-(2-метил-пропан-2(S)-сульфиниламино)-гептановой кислоты.
3(S)-Амино-3,5-диметил-гептановая кислота. Метиловый эфир 3,5-диметил-3-(2-метил-пропан-2(S)-сульфиниламино)-гептановой кислоты (360 мг, 1,2 ммоль) растворяли в 6 н. HCl (2 мл) и диоксане (2 мл) и нагревали при 100°С в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (15 мл). Органические фазы очищали путем ионообменной хроматографии с получением 3(S)-амино-3,5-диметил-гептановой кислоты (270 мг) и затем повторно очищали путем хроматографии на силикагеле (70:25:5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) с получением 203 мг 3(S)-амино-3,5-диметил-гептановой кислоты в виде белого твердого вещества. m/z 174 (C9H19NO2+H).
Пример 16. 3(S)-Амино-3,5-диметил-нонановая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 3(S)-амино-3,5-диметил-гептановой кислоты, с получением 3(S)-амино-3,5-диметил-нонановой кислоты, m/z 202,1 (C11H23NO2+H).
Пример 17. 3(S)-Амино-3,5-диметил-октановая кислота
Использовали методику, аналогичную получению 3(S)-амино-3,5-диметил-гептановой кислоты, с получением 3(S)-амино-3,5-диметил-нонановой кислоты, m/z 188,1 (C10H21NO2+H).
Claims (5)
1. Способ связывания с альфа-2-дельта-субъединицей кальциевого канала, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I
где R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
R2 представляет собой (С1-С6)алкил;
R3 представляет собой (С1-С6)алкил;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород; и
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
где R1 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
R2 представляет собой (С1-С6)алкил;
R3 представляет собой (С1-С6)алкил;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород; и
R6 представляет собой водород или (С1-С6)алкил;
или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.
2. Способ по п.1, где связывание с альфа-2-дельта-субъединицей кальциевого канала используется для лечения заболеваний, таких как эпилепсия, постгерпетическая невралгия, хроническая головная боль, боль в нижней части спины, боль в результате хирургического вмешательства, повреждения хрящей.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50600303P | 2003-09-25 | 2003-09-25 | |
US60/506,003 | 2003-09-25 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008137379/04A Division RU2008137379A (ru) | 2003-09-25 | 2008-09-19 | Терапевтические бета-аминокислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2006107650A RU2006107650A (ru) | 2007-10-27 |
RU2344121C2 true RU2344121C2 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=34393101
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006107650/04A RU2344121C2 (ru) | 2003-09-25 | 2004-09-13 | Способы лечения заболеваний у млекопитающих |
RU2008137379/04A RU2008137379A (ru) | 2003-09-25 | 2008-09-19 | Терапевтические бета-аминокислоты |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008137379/04A RU2008137379A (ru) | 2003-09-25 | 2008-09-19 | Терапевтические бета-аминокислоты |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7112610B2 (ru) |
EP (1) | EP1670452A2 (ru) |
JP (1) | JP2007506726A (ru) |
KR (1) | KR100774625B1 (ru) |
CN (1) | CN1856301A (ru) |
AU (1) | AU2004275572A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0414798A (ru) |
CA (1) | CA2539976A1 (ru) |
IL (1) | IL173862A0 (ru) |
MX (1) | MXPA06003381A (ru) |
NO (1) | NO20061801L (ru) |
RU (2) | RU2344121C2 (ru) |
TW (1) | TW200511989A (ru) |
WO (1) | WO2005030184A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200602450B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012255860C1 (en) | 2011-05-17 | 2015-12-10 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
DK2710007T3 (da) | 2011-05-17 | 2020-01-27 | Principia Biopharma Inc | Kinasehæmmere |
EP2892900B1 (en) | 2012-09-10 | 2017-08-16 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
SG11201606858RA (en) | 2014-02-21 | 2016-09-29 | Principia Biopharma Inc | Salts and solid form of a btk inhibitor |
ES2843323T3 (es) | 2014-12-18 | 2021-07-16 | Principia Biopharma Inc | Tratamiento de pénfigo |
TW201718572A (zh) | 2015-06-24 | 2017-06-01 | 普林斯匹亞生物製藥公司 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
IL263815B (en) | 2016-06-29 | 2022-07-01 | Principia Biopharma Inc | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6306909B1 (en) * | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
FR2791982B1 (fr) * | 1999-04-06 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques. |
EP1386166A2 (en) * | 2001-03-13 | 2004-02-04 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
NI200300043A (es) * | 2002-03-28 | 2003-11-05 | Warner Lambert Co | AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA. |
GB0219024D0 (en) * | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Synergistic combinations |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
US20050043406A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss |
US20050043345A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
-
2004
- 2004-09-13 CN CNA2004800277659A patent/CN1856301A/zh active Pending
- 2004-09-13 RU RU2006107650/04A patent/RU2344121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-13 WO PCT/IB2004/002978 patent/WO2005030184A2/en active Application Filing
- 2004-09-13 AU AU2004275572A patent/AU2004275572A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-13 KR KR1020067005783A patent/KR100774625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-09-13 BR BRPI0414798-7A patent/BRPI0414798A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-13 MX MXPA06003381A patent/MXPA06003381A/es unknown
- 2004-09-13 JP JP2006527499A patent/JP2007506726A/ja not_active Withdrawn
- 2004-09-13 CA CA002539976A patent/CA2539976A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-13 EP EP04769367A patent/EP1670452A2/en not_active Withdrawn
- 2004-09-24 TW TW093129003A patent/TW200511989A/zh unknown
- 2004-09-24 US US10/950,094 patent/US7112610B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-21 IL IL173862A patent/IL173862A0/en unknown
- 2006-03-24 ZA ZA200602450A patent/ZA200602450B/en unknown
- 2006-04-24 NO NO20061801A patent/NO20061801L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-06-30 US US11/480,010 patent/US20060247282A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-19 RU RU2008137379/04A patent/RU2008137379A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2539976A1 (en) | 2005-04-07 |
KR100774625B1 (ko) | 2007-11-08 |
AU2004275572A1 (en) | 2005-04-07 |
US20050124669A1 (en) | 2005-06-09 |
KR20060056391A (ko) | 2006-05-24 |
JP2007506726A (ja) | 2007-03-22 |
US20060247282A1 (en) | 2006-11-02 |
RU2008137379A (ru) | 2010-03-27 |
ZA200602450B (en) | 2007-09-26 |
RU2006107650A (ru) | 2007-10-27 |
EP1670452A2 (en) | 2006-06-21 |
BRPI0414798A (pt) | 2006-11-21 |
WO2005030184A3 (en) | 2005-06-02 |
NO20061801L (no) | 2006-06-02 |
US7112610B2 (en) | 2006-09-26 |
IL173862A0 (en) | 2006-07-05 |
MXPA06003381A (es) | 2006-06-08 |
TW200511989A (en) | 2005-04-01 |
CN1856301A (zh) | 2006-11-01 |
WO2005030184A2 (en) | 2005-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7517909B2 (en) | Amino acids with affinity for the α2δ-protein | |
US20060247282A1 (en) | Methods for using amino acids with affinity for the alpha2delta-protein | |
JP2006328078A (ja) | カルシウムチャンネルα2δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体 | |
AU2005203759B2 (en) | Amino acids with affinity for the alpha-2-delta-protein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090914 |