CN1045973A - 选择性腺苷受体剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了选择性作用于腺苷受体，通常作为腺苷拮抗物的腺苷类似物。由体外研究得知，由这一选择性可以区分特定的生理效应，且腺苷受体的体外活性与腺苷受体的体内活性相关。基于本文公开化合物的选择性结合活性，可以制备该化合物的药物制剂，使其增强某些生理效应，同时降低其它作用，例如降低血压，但不降低心搏率。
Description
本发明涉及一组腺苷类似物化合物，它们可选择性地作用于腺苷受体。
50多年前，腺苷的突出的降压、镇静、镇痉和血管扩张作用就已被认识。此后，所提出的腺苷生物学作用的数量大大增加。腺苷受体看来在许多细胞中与腺苷酸环化酶相连。近年来，已采用各种腺苷类似物研究这些受体的功能。烷基黄嘌呤，如咖啡碱和茶碱，是熟知的腺苷受体拮抗物。
腺苷可能是一种普通的调节物，因为没有特定的细胞类型或组织专门负责它的形成。在这点上，腺苷不同于各种内分泌激素。也没有任何迹象表明腺苷储存于神经或其它细胞内并从中释放出来。因此，腺苷不同于各种神经传递物质。
作为生物调节剂，腺苷可与前列腺素相比。在这两种情况下，代谢过程中所涉及的酶是普遍存在的并且看来可影响细胞生理状态的改变。象前列腺素受体一样，腺苷受体也是极为普遍的。最后，前列腺素和腺苷二者都与调节涉及钙离子的功能有关。当然，前列腺素产生于膜前体，而腺苷则产生于胞质前体。
虽然腺苷能够影响各种生理功能，但几年来人们已把注意力转向它可能导致临床应用的作用。腺苷对心血管的作用一直是最为突出的，它不但可使血管扩张和降压，而且可导致心搏下降。腺苷的抗脂解、抗血栓形成和镇痉作用也已受到一定的注意。腺苷可刺激肾上腺细胞中类固醇的生成，而且可能是通过腺苷酸环化酶的激活。腺苷对神经传递和中枢神经元的自发性活动具有抑制作用。最后，腺苷的支气管收缩药作用及其黄嘌呤的拮抗作用是研究的重要领域。
已知不是一类而是至少有两类与腺苷的作用有关的细胞外受体。这些受体之一对腺苷具有高度亲和性并且至少在某些细胞中可以抑制方式与腺苷酸环化酶偶联。有人称这些受体为A-1受体。另一类受体对腺苷的亲和力较低并且在许多细胞类型中都以刺激方式与腺苷酸环化酶偶联。这些受体被称为A-2受体。
现已可用各种结构类似物鉴定腺苷受体。可得到对抗代谢或摄取机制的腺苷类似物。这些类似物是特别有价值的，因为其表观效力将很少受从效应系统经代谢被除去的影响。腺苷类似物在A-1和A-2腺苷受体上显示出不同的级系，从而可提供一种根据腺苷受体的性质推断生理反应类别的简单方法。腺苷受体的阻滞作用（拮抗作用）可提供根据所涉及的腺苷受体推断反应类别的另一种方法。应该指出特异于A-1或A-2腺苷受体的拮抗药的开发代表在该研究领域中和在动物体内具有特殊的生理效应的腺苷受体选择性药剂的制备中的重大突破。
本发明涉及通式如下的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢、1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同;各X分别为氢、羟基、1-3个碳原子的低级烷基或1-3个碳原子的羟烷基;n为1-3的整数。
如上所示，低级烷基含有1-4个碳原子，该定义同样适用于下文中该术语的任何应用。与之类似，如上所示，低级烷氧基含有1-4个碳原子的定义也适用于下文。这类烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
本发明的化合物可能是立体异构化的，因而可认为如上所示的化学结构包括所有可能的立体异构体和这些立体异构体的外消旋混合物。具体地讲，当式Ⅰ所示-（CHX）-中的X不是氢时，对于各自的碳原子便呈手性，旋光异构是可能的。
本发明化合物的实例如下：
1.（R）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
2.（S）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
3.（S）-β-〔（2-丙氧基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
4.β-〔（1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
5.〔S-（R＊，S＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇
6.〔R-（S＊，R＊）-α-〔1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇
7.β-〔（1-苯基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）-氨基〕苯丙醇
8.（R）-N-（1-甲基-2-苯乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺
9.（S）-N-（1-甲基-2-苯乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺
10.（S）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕-嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇
11.（R）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕-嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇
12.（R）-β-〔（6-丙氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
13.（S）-β-〔（6-丙氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇
一般说来，通过在适当条件下，使结构如下的化合物：
（其中Cl为氯;R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的）与结构如下的化合物：
（其中各X分别为氢、羟基或1-3个碳原子的低级羟烷基，n为1-3的整数）反应，生成如下结构的化合物：
（其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的;X为氢，羟基或1-3个碳原子的低级羟烷基，n为1-3的整数），可制成本发明的化合物，
同样，通过通式结构如下的化合物：
与所选1-4个碳原子的醇（如正丙醇）反应可制得结构通式如下的化合物：
选择性腺苷受体剂的治疗用途
下表较详细地给出本发明的选择性腺苷受体剂的潜在治疗用途：
区域 作用 受体相关
心血管区 强心剂 A-1拮抗作用
心血管区 控制心动过速 A-1促效作用
心血管区 增加冠状血流 A-2促效作用
心血管区 血管扩张 A-2（非典型性）
促效作用
肺部 支气管扩张 A-1拮抗作用
肺部 介导从肥大细胞， 新的腺苷受体对细胞表
嗜碱细胞中释放内 面的相互作用
分泌物
肺部 刺激呼吸;治疗奇 Ado拮抗作用
异换气反应（小儿）
肾部 抑制血管紧张肽原酶 A-1促效作用
释放
中枢神经系统 有助于戒除鸦片剂 Ado促效作用
中枢神经系统 镇痛剂 A-1促效作用
中枢神经系统 镇痉剂 A-1促效作用
中枢神经系统 抗抑郁剂 A-1促效作用
中枢神经系统 抗精神病药 Ado促效作用
中枢神经系统 精神抑制药 促效作用
中枢神经系统 抑制自残行为 Ado促效作用
（Lesch-Nyhan
综合征）
中枢神经系统 镇静剂 A-2促效作用
在心血管，肺和肾靶系统中，通过受体结合研究鉴定的化合物可用直接表明人生理反应的功能性体内试验评估。M.Williams在Ann.Rev.Pharmacol.Toxical.，27，31（1987）中充分论述了嘌呤受体的药理学及其功能重要性，上述文献列为本文的参考资料。在题为“Therapeutic Targeting of Adenosine Receptor Modulators”一节中，指出“腺苷促效剂可有效地作为抗高血压剂、治疗鸦片瘾、作为免疫活性调节剂和血管紧张肽原酶释放调节剂，作为精神抑制药和作为安眠药。相反，拮抗药可用作中枢兴奋剂、变力剂、强心剂、抗应激剂、止喘药、和用于治疗呼吸障碍。腺苷受体剂所显示出的多方面的活性标志着其可用于治疗的极大潜力和对中枢剂的需求。
腺苷通过对细胞表面受体的作用而发挥其各种生物学作用。这些腺苷受体有两种类型：A-1和A-2。在操作上，A-1受体被定义为其上几种N6取代的腺苷类似物如R-苯基异丙基腺苷（R-PIA）和环腺苷（CHA）比2-氯腺苷和N-5′-乙基羧基酰胺腺苷（NECA）有效力的受体。而在A-2受体上，效力的次序为NECA＞2-氯腺苷＞R-PIA＞CHA。
如上表所示，腺苷受体控制各种生理功能。两类主要的腺苷受体已被定义。即控制腺苷酸环化酶的A-1腺苷受体和刺激腺苷酸环化酶的A-2腺苷受体。A-1受体对腺苷及其类似物的亲和力高于A-2受体。由于非选择性的腺苷受体剂先结合相当普遍存在的低亲和力A-2受体，然后当增大剂量时，才结合高亲和力的A-2受体，最后，在更高剂量下，结合极高亲和力的A-1腺苷受体，所以腺苷及其类似物的生理效应是复杂的（见J.W.Daly，et al.Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System：Interaction withCaffeine and Related Methylxanthines，Cellular and Molecular Neurobiology，3（1），69-80（1983），列为本文的参考文献）。
一般说来，腺苷的生理效应可被腺苷酸环化酶的刺激作用或抑制作用所介导。腺苷酸环化酶的活化可增加环AMP的胞内浓度，环Amp通常被认作为胞内第二信使。因此，腺苷类似物的效应可通过促进或拮抗环Amp在所培养细胞系中的增加来测定。所用的两个重要的细胞系是VA13（WI-38VA13 2RA），即SV-40转化的WI38人胎儿肺成纤维细胞，已知其携有腺苷受体的A-2亚型，和脂肪细胞，已知其携有腺苷受体的A-1亚型。（见R.F.Bruns，Adenosine Antagonism by Purines，Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts，Chemical Pharmacology，30，325-33，（1981），在此列为本文的参考文献。）
从体外研究可知8-苯基-1，3-二丙基-黄嘌呤的羧酸同类物（XCC）是非选择性腺苷受体，脑膜中A-1受体的Ki为58±3nM，脑切片测定的A-2受体Ki为34±13mM。另一方面，8-苯基-1，3-二丙基-黄嘌呤的氨基同类物对Ki为1.2±0.5nM的A-1腺苷受体的亲和力比对脑切片测得Ki为49±17nM的A-2受体的亲和力高40倍。此外，XAC在拮抗腺苷类似物对心搏率的作用比对血压的作用强得多。由于已知腺苷类似物诱导的对心脏的作用看来是通过A-1受体介导的，而其对血压的作用是通过A-2受体介导的，所以，在体内条件下XAC的选择性表明腺苷受体的体外活性与腺苷受体的体内活性相关并且由于这种选择性，可区别特异的生理效应（见B.B.Fredholm，K.A.Jacobsen，B.Jonzon，K.L.Kirk，Y.O.Li，and J.W.Daly，Evidence That a Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivatives is a Cardioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo，Journal of Cardiovascular Pharmacology，9，396-400，（1987），列为本文的参考文献，以及K.A.Jacobsen，K.L.Kirk，J.W.Daly，B.Jonzon，Y.O.Li，and B.B.Fredholm，Novel 8-phenyl-Substituted Xanthine Derivative Is Selective Antagonist At Adenosine Receptors In Vivo，Acta Physiol.Scand.，341-42，（1985），列为本文的参考文献。）
还已知腺苷可导致血压显著下降。这种血压降低可能依赖于A-2受体介导的外周阻力的减小。腺苷类似物也可使心搏率减慢。这一效应可能是通过A-1亚型的腺苷受体介导的。
因此，可明显看出本文所公开的腺苷受体选择性腺苷类似物的给药将导致与A-2或A-1受体的选择性结合，这种结合又转过来选择性地引起血压降低或心搏率减慢，从而使这些体内的生理效应互不关联。这类腺苷受体选择性药剂的选择可通过下面进一步详述的方法确定。
对脑腺苷A-2受体亲和力试验
下述试验被用来检测试验化合物与配位体〔3H〕5′-N-乙基羧基酰胺腺苷（NECA）竞争由动物脑膜制得的腺苷A-2受体的效力。（见R.R.Bruns，G.H.Lu，and T.A.Pugsley，Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by〔3H〕 NECA in Rat Striatal Membranes，Mol.Pharmacol.29，331-346（1986），列为本文的参考文献。）通过断头术处死得自Charles River的年轻雄性大鼠，取脑。从大脑纹状体中分离出用于配位体结合的脑膜。将该组织在20体积冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液（pH7.7）中用一个多速加速器（Polytron）匀浆（定时6～20秒）。在4℃下以50，000×g的速度将匀浆液离心10分钟。沉淀物再在装有20体积缓冲液的多速加速器中匀浆，并离心（如前述）。最后，将沉淀物重新悬浮于50mM Tris-HCl（pH7.7）中，每克原始湿重的组织用40体积缓冲液。
在一式三份的保温试管中加入100μl〔3H〕NECA（测定时为94nM），100μl 1μm环己基腺苷（CHA）100μl 100mM MgCl2，100μl 1IU/ml腺苷脱氨酶，100μl用测定缓冲液（50mM Tris-HCl，pH7.7）稀释成10-10M～10-4M不同浓度的试验化合物和0.2μl膜悬浮液（5mg湿重），加50mM Tris-HCl（pH7.7）使终体积达1ml。在25℃下保温60分钟。各试管经GF/B玻璃纤维滤器真空过滤。用5ml冰冷缓冲液冲洗滤器两次。将滤器上的膜转入闪烁管中，向管中加入8ml含有5% Protosol的Omnifluor。用液体闪烁分光计计数滤器。
〔3H〕NECA的特异性结合的测定是其超过在100μM2-氯腺苷存在下所做空白试验的值。总的膜结合放射活性约为加入试管者的2.5%。由于这一条件使总结合低于10%的放射活性，所以游离配位体的浓度在结合测定期间不会明显改变。与膜的特异性结合约为结合总量的50%。膜悬浮液中蛋白含量的检测方法见O.H.Lowry，N.J.Rosebrough，A.L.Farr and R.J.Randall，Protein Measurements With Folin Phenol Reagent，J.Biol.Chem.，193，265-275（1951）（列为本文的参考文献）。
15%或更多的〔3H〕NECA结合被试验化合物取代表明对腺苷A-2位点的亲和力。导致50%配位体结合抑制的化合物的克分子浓度为IC50。100-1000nM的数值表明化合物高度有效力。
对脑腺苷A-1受体结合位点亲和力试验
下述试验被用来检测试验化合物与配位体〔3H〕环腺苷竞争由大鼠脑膜制得的腺苷A-1受体的效力。采用断头术处死雄性Sprague-Dawley大鼠并从整个脑中分离出脑膜。（见R.Goodman，M.Cooper，M.Gavish，and S.Synder，Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of 〔3H〕Diethylphenylxan-thine tc Adenosine A-1 Receptors inBrain Membrane，Molecular Pharmacology，21，329-335，（1982），列为本文的参考文献。）
将脑膜在25体积冰冷50mM Tris-HCl缓冲液（pH7.7）中匀浆（用多速加速器，定时7-10秒）。在4℃下，将匀浆液以19，000rpm的速度离心10分钟。将沉淀物重新悬浮于25体积缓冲液（每ml含有2IU腺苷脱氨酶）进行洗涤并于37℃保温30分钟。将匀浆液再次离心。最后的沉淀物再悬浮于25体积冰冷缓冲液中。
在一式三份的保温试管中加入100μl〔3H〕环己基腺苷（测定时为0.8nM），200μl用50nM Tris-HCl缓冲液（pH7.7）稀释成10-10M～10-6M不同浓度的试验化合物，0.2ml膜悬浮液（8mg湿重），加Tris缓冲液至终体积2ml。于25℃保温2小时，各管通过GF/B玻璃纤维滤器真空过滤在10秒钟内使保温终止。将滤器上的膜转入闪烁管中。在含有5%Protosol的8ml Omniflour中，用液体闪烁分光计计数滤器。
〔3H〕环腺苷的特异性结合的测定是其超过在10-5M2-氯腺苷存在下所做空白试验的值。总的膜结合放射活性约为加入试管者的5%。与膜的特异性结合约为结合总量的90%。用Lowry等人的方法（同前，265）检测膜悬浮液的蛋白含量。
15%或更多的〔3H〕环己基腺苷结合被试验化合物取代表明对腺苷结合位点的亲和力。
采用上述试验方法所得到的
腺苷受体结合亲和力的数值
下表给出了本发明范围内的几种化合物与腺苷受体结合亲和力（其中化合物名称参见前面所列举的化合物实例）。
化合物 A-1受体Ki A-2受体Ki A-2Ki/
A-1Ki
1. 7.40 x 10-66.38 x 10-511.80
2. 4.80 x 10-64.54 x 10-513.00
3. 1.10 x 10-75.90 x 10-672.20
4. 2.90 x 10-5＞1.99 x 10-4-
5. 5.53 x 10-64.06 x 10-60.73
6. 6.43 x 10-71.31 x 10-62.04
7. 1.80 x 10-61.60 x 10-60.89
8. 2.01 x 10-63.63 x 10-61.80
9. 1.13 x 10-5＞6.99 x 10-6-
10. 1.74 x 10-62.90 x 10-61.67
11. 3.21 x 10-73.77 x 10-71.17
12. 3.70 x 10-61.72 x 10-54.65
13. 4.40 x 10-81.90 x 10-643.18
已证明核苷酸三磷酸鸟苷（GTP）特异地影响促效药和拮抗药与各种神经递质受体的结合。通常，鸟嘌呤核苷酸可降低促效药对受体的亲和力而不伴随拮抗药亲和力的下降。因此，表明GTP可降低促效药而非拮抗药作为腺苷拮抗药〔3H〕3-二乙基-8-苯基黄嘌呤结合的抑制剂的效力。一般说来，GTP可大大降低嘌呤促效药，而不是拮抗药，作为〔3H〕苯基异丙基腺苷结合的抑制剂的效力，因而成为区分促效药与拮抗药的有效试剂。（见L.P.Davies，S.C.Chow，J.H.Sherritt，D.J.Brown and G.A.R.Johnston，Pyrazolo〔3，4-d〕Pyrimidines as Adenosine Antagonists，Life Sciences，34，2117-28，（1984），列为本文的参考文献。）一般，腺苷类似物在β-D-呋喃核糖基存在于分子R1位情况下作为促效药而在R1为氢或苯基情况下作为拮抗药。
腺苷受体选择性腺苷类似物制剂
一种或多种化合物的确切用量，即一种或多种主题化合物足以显示所需效应的量，取决于各种因素，如所用的化合物;给药类型;动物的大小、年龄和种类;给药的途径、时间和频率;以及所需的生理效应。在特殊情况下，给药量可按常规的测量限度技术确定。
这些化合物最好以组合物的形式给药，该组合物包括所述化合物与药物上可接受的载体，即，在化学上对活性化合物呈惰性及在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。这类组合物可以是1ml载体中含0.1μg或更少至500mg活性化合物的形式，也可以是高至约99%（重量）的活性化合物与药用载体的组合形式。
组合物可为固体形式，如片剂、胶囊剂、丸粒剂、饲料混合物、饲料添加剂和浓缩物、粉末、颗粒等;及液体形式，如无菌注射悬浮液、口服悬浮液或溶液。药物上可接受的载体可包括赋形剂，如表面活性分散剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、香味剂和着色剂。适宜的赋形剂已有公开例如见Remington′s Pharmaceutical Manufacturing，13Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania（1965）。
下面实施例旨在说明本发明而不应以任何方式限制本发明。
实例1
向2.5g 2，6-二氯嘌呤的50ml乙醇溶液中加入2.0g（S）-（-） 2-氨基-3-苯基-1-丙醇和1.83ml Et3N，同时在室温下搅拌2小时。然后将混合物加热至回流20小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5-10%MeOH/CHCl3），得到3.68g黄色固体状S-β-〔（2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.117-123℃）。
将1.42g上述产物悬浮于30ml CHCl3，用1.30g三苯基甲基氯和0.65ml Et3N处理。3小时后用200ml CHCl3稀释，再与200ml饱和NaHCO3和200ml饱和NaCl混合，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到3.3g黄色固体。经快速色谱提纯（5%MeOH/CHCl3），得到2.16g泡沫状产物S-β-〔（9-三苯基甲基-2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
向330mg钠的100ml正丙醇溶液中加入2.15g上述产物，加热反应至回流6小时。然后冷却至室温，倾入300ml水中，用CHCl3提取（3×200ml）。用300ml饱和NaCl洗涤合并的有机提取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2.16g泡沫状产物S-β-〔（2-丙氧基-9-三苯基甲基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
将2.14g上述产物溶于50ml CH2Cl2，接着加入对甲苯磺酸（0.71g）。搅拌24小时后，真空除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5-10%MeOH/CHCl3），得到0.81g白色固体状（S）-β-〔（2-丙氧基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕-苯丙醇（m.p.229-231℃）。
实例2
将2.0g 6-氯-9-苯嘌呤与1.38g R-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，1.27ml Et2N和50ml无水乙醇合并，加热至回流5小时。除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5%MeOH/CHCl3），接着进行二次提纯（2.5-5%MeOH/CHCl3），得到2.66g白色泡沫（88%产率）。用10%异丙醇/己烷重结晶，90℃真空干燥4天，得到1.28g白色固体状（R）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.130-132℃）。
实例3
将2.0g 6-氯-9-苯嘌呤与1.38g S-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，1.27ml Et2N和50ml乙醇合并，加热至回流5小时。真空除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（2.5-5% MeOH/CHCl3），得到2.27g产物（76%产率）。用10%异丙醇/己烷重结晶，90℃真空干燥3天后，得到0.87g白色固体状（S）-β-〔（9-基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.130-132℃）。
实例4
用10% KOH使1.94g D-苯异丙胺硫酸盐成为碱性。用乙醚提取该水溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到透明的油。用3ml乙醇稀释，将其加至466g 1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶的7ml乙醇的搅拌溶液中，48小时后，真空除去溶剂，粗产物用径向色谱提纯（20-40%乙醇/己烷，2mm盘），得到640mg（S）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺（100%）。
然后，使324mg钠与10ml正丙醇反应，向其中加入640mg上述产物的5ml正丙醇溶液，同时搅拌，将反应加热至90℃保持2小时。冷却后用200ml饱和NaCl稀释，用200ml CHCl3提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（30-50%Et2O/己烷）用30%Et2O/己烷重结晶后，得到382mg产物（m.p.134-136℃）。质子核磁共振表明仍有醚存在。用烘箱真空干燥6小时，得到318mg（S）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺（m.p.134-136℃）。
实例5
将1.94g L-苯异丙胺硫酸盐溶于H2O，使其呈碱性并用乙醚提取。真空浓缩醚相，将油状物用3ml乙醇浸溶，并将其加到465mg 1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶的7ml乙醇的搅拌溶液中。24小时后，真空除去溶剂，粗产物油用径向色谱提纯（40-60%Et2O/己烷，2mm盘），得到531mg（R）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺（83%）。
然后，使268mg钠与10ml正丙醇反应，氮气氛下向该搅拌溶液中加入上述531mg产物的5ml正丙醇溶液。将反应加热（油浴90℃）并保持2小时。然后冷却，用100ml饱和NaCl稀释，用200ml CHCl3提取该水溶液。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（30-50%Et2O/己烷，2mm盘），用30%Et2O/己烷重结晶后，得到381.4mg白色固体（m.p.135-137℃）。质子核磁共振表明仍有醚存在。经真空（定于3）烘箱干燥6小时，得到326mg最终产物（R）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺（m.p.135-137℃）。
实例6
将1g1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于25ml乙醇。搅拌下加入1.71g 1R，2S-降麻黄碱。24小时后，真空除去溶剂，粗产物油用径向色谱提纯（40-50-60-70%Et2O/己烷，4mm盘），得到1.17g白色固体状〔S-〔R＊，S＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基）乙基〕苯甲醇（m.p.164-165℃，82%产率）。
然后，使194mg钠与10ml正丙醇反应，氮气氛下向该搅拌溶液中加入400mg上述产物的5ml正丙醇溶液。将反应加热至90℃，保持2小时。然后用100ml饱和NaCl稀释，用200ml CHCl3提取，过滤并真空浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（5-10-20%异丙醇/己烷，4mm盘），得到423mg油状物。用20%Et2O/己烷重结晶，70℃真空干燥24小时后，得到122mg〔S-（R＊，S＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基）乙基〕苯甲醇（m.p.136-138℃）。
实例7
将390mg 1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于15ml95%乙醇。将828mg降麻黄碱HCl溶于100ml水，用10%KOH调至碱性，游离碱用100ml乙醚提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，将得到的油加到搅拌的反应混合物中。4小时后溶液变清;真空除去溶剂。粗产物油用径向色谱提纯（5-10-20%异丙醇/己烷，4mm盘），得到535mg〔R-（S＊，R＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇（90%）。
然后，使165mg钠与10ml正丙醇反应，搅拌下将341mg上述产物的3ml正丙醇溶液加入，氮气氛下加热至90℃。2小时后冷却，将反应混合物倾入100ml饱和NaCl。然后用200ml CHCl3提取，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（5-10-20%异丙醇/己烷，2mm盘），得到326mg产物。用20%Et2O/己烷重结晶，得到205mg白色固体状〔R-（S＊，R＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇（m.p.137-140℃）。
实例8
将2.5g 1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于60ml乙醇，然后加入4.28g（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，搅拌24小时。然后真空除去溶剂，粗产物油用径向色谱提纯（10-15-20%异丙醇/己烷），得到3.5g产物（S）-β-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（97%）。
然后，使314mg钠与15ml正丙醇反应，氮气氛搅拌下加入650mg上述产物的10ml正丙醇溶液。加热至90℃，保持2小时，冷却后将反应混合物倾入100ml饱和NaCl，用200ml CHCl3提取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的油用径向色谱提纯（10-20%异丙醇/己烷），用30%异丙醇/己烷重结晶和60℃烘箱真空干燥72小时后，得到319mg（S）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（46%，m.p.155-157℃）。
实例9
将2.81g 1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于60ml乙醇，搅拌下加入3.2g（R）-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。48小时后，真空除去溶剂，油状物经过快速色谱提纯（2-5-7%MeOH/CHCl3），得到3.80g（R）-β-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（95%）。
然后，使380mg钠与10ml正丙醇反应，搅拌下加入773mg上述产物的5ml正丙醇溶液。加热（油浴）至90℃，保持2.5小时，然后真空除去溶剂，残余物浸溶于200ml CHCl3。有机层用饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（10-20-30%异丙醇/己烷，4mm盘），用30%异丙醇/己烷重结晶后，得到217mg白色固体（m.p.158-159℃）。质子核磁共振表明仍有正丙醇存在，因此产物经真空烘箱干燥（定于3），得到161mg最终产物（R）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（m.p.157-158℃）。
实例10
将5g 2，6-二氯嘌呤和8.4g核糖四乙酸酯合并，搅拌下加热至155℃，得到不均匀悬浮液。加入一滴浓H2SO4，在155℃搅拌反应至溶液变清。冷却反应，真空除去HOAc。加入30ml乙醇，研制后过滤，得到3.7g产物。用175ml乙醇重结晶，得到2.31g扁平针状2，6-二氯-9-（2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-9H嘌呤（m.p.154-156℃）。
将2.0g上述产物与0.67g S-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和0.67ml三乙胺合并，加热至回流16小时。除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5-10%甲醇/三氯甲烷），得到0.90g泡沫。较不纯部分再次如上述进行色谱提纯，共得到1.81g（S）-β-〔（9-（2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
然后，使0.59g钠与60ml正丙醇反应，将该正丙醇盐加到1.8g上述产物的60ml正丙醇的搅拌溶液中，加热至回流。16小时后，加入3ml水，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，残余物用快速色谱提纯（20-30%甲醇/三氯甲烷），得到840mg产物。用20%异丙醇/己烷重结晶，高真空下干燥7天得到197mg白色固体状（S）-β-〔（2-丙氧基-9-（β-D-呋喃核糖基）-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p102-104℃）。
实例11
将1.9g2，6-二氯嘌呤和3.2g保护的核糖（β-D-呋喃核糖-1，2，3，5-四乙酸酯）合并，将其置于155℃油浴中。搅拌2分钟后，加入1毛细管滴浓H2SO4，反应变为均相。再搅拌10分钟后，冷却反应，高真空和加热下除去HOAC，加入15ml无水乙醇。残余物加热溶解，然后将溶液置于-21℃的冷冻器内。收集白色沉淀，用100ml无水乙醇重结晶，80℃真空干燥4小时后得到2.16g 2，6-二氯-9-（2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-9H-嘌呤（m.p154-157℃）。
将2.1g上述产物与0.7g R-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，0.7ml三乙胺和75ml无水乙醇合并，加热至回流4小时。真空除去溶剂，残余物用快速色谱（5-10%甲醇/三氯甲烷）提纯，得到2.27g（R）-β-〔（9-（2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
然后，使0.72g钠与150ml正丙醇反应，搅拌下，将其加到2.2g上述产物中，加热至回流8小时。冷却后过滤并真空浓缩。残余物用快速色谱提纯（20-30%甲醇/三氯甲烷），得到930mg泡沫产物。用约10%异丙醇/己烷重结晶，80℃真空干燥24小时后，得到590mg白色固体状（R）-β-〔（2-丙氧基-9-（β-D-呋喃核糖基）-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.149-152℃）。
Claims (21)
1、制备式I化合物及其药用盐的方法，
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；各X独立地为氢，羟基1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的羟烷基；n是1-3的整数，所述方法包括：
a)当R2是氢或C1-4烷基时，使式Ⅱ的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；Y是-N=或CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；与式Ⅲ的化合物反应，
式中n是1-3的整数，各X独立地为氢，羟基或1-3个碳原子的羟烷基；反应是在三乙胺存在下使式Ⅱ化合物的乙醇溶液与式Ⅲ化合物在25-140℃接触1-20小时；然后分离所需产物；
b)当R2是1-4个碳原子的烷氧基时，使式Ⅳ的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；Y是-N=或-CH=Z是-N=或-CH=；与C1-4醇反应，反应在三乙胺存在下使式Ⅳ的化合物与C1-4醇的乙醇溶液在25-140℃接触1-20小时；然后从中分离出式V的中间产物：
式中R3是C1-4烷基；此后使式V的化合物与上述式Ⅲ的化合物在25-140℃反应1-20小时；最后从中分离出所需的式I产物。
2、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基;X是氢或羟基;Y是-N＝或-CH＝;Z是-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同;且当Y是N，R2是氢和X是羟基时，R1不能为β-D-呋喃核糖基。
3、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基;条件是当R2是氢时，R1不能为β-D-呋喃核糖基。
4、权利要求1的方法，其中产物是β-（1H-嘌呤-6-基-氨基）苯丙醇。
5、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物。
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基。
6、权利要求1的方法，其中产物是β-〔（2-丙氧基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
7、权利要求1的方法，其中产物是（R）-β-〔（6-丙氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
8、权利要求1的方法，其中产物是（S）-β-〔（6-丙氧基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
9、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基。
10、权利要求1的方法，其中产物是（S）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
11、权利要求1的方法，其中产物是（R）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
12、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基;X1和X2各自为氢或羟基;Y是-N＝或-CH＝;Z是-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同;同时，当X1是羟基，X2是氢，Y是氮，且R2是氢时，R1不能是β-D-呋喃核糖基。
13、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基;各X独立为氢或羟基;Y是-N＝或-CH＝;Z是-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同。
14、权利要求1的方法，其中产物是β-〔（1-苯基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基〕苯丙醇。
15、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中各X独立为氢或羟基。
16、权利要求1的方法，其中产物是（R）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕-嘧啶-4-胺。
17、权利要求1的方法，其中产物是（S）-N-（1-甲基-2-苯基乙基）-1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-胺。
18、权利要求1的方法，其中产物是〔S-（R＊，S＊）〕-α-1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯乙醇。
19、权利要求1的方法，其中产物是〔R-（S＊，R＊）〕-α-〔（1-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯乙醇。
20、权利要求1的方法，其中产物是（S）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇。
21、权利要求1的方法，其中产物是（R）-β-〔（1-苯基-6-丙氧基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇。
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