CN1021820C - N9-取代的腺嘌呤n1-取代的胞嘧啶的制备方法 - Google Patents

N9-取代的腺嘌呤n1-取代的胞嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有下式并具有抗反转录病毒活性的化合物及它们的制备方法HOH2C-CH＝C＝CH-B
其中B是嘌呤或嘧啶的杂环，它们最好是由胞嘧啶、5-卤取代胞嘧啶、5-烷基取代胞嘧啶、6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羟基嘌呤、2-氨基-6-羟基原呤、3-脱氮杂原呤类、7-脱氮杂嘌呤类、8-氮杂嘌呤类和6-氮杂嘧啶类组成的组中选出。具体来说，本发明涉及优选的化合物N9-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤和N′-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶以及它们的制备方法。

Description

本发明涉及对反转录病毒具有活性的有机嘧啶和嘌呤化合物。
人的免疫抑制病毒（HIV），也称为人的T-淋巴管性病毒Ⅲ型（HTLV-Ⅲ）、淋巴结病有关的病毒（LAV）、或AIDS有关的反转录病毒（ARV）是对T-细胞致病的辅助物/诱导物，并且是获得性免疫缺损综合症（AIDS）和有关疾病的病原剂。
业已发现，各种嘧啶和嘌呤烷基衍生物及其类似物显示出各种各样的生理活性[keller等人，Biochem.Pharmacol.30，3071（1981）;欧洲专利No.55，239;欧洲专利No.146，516;Hua等人，J.Med.Chem.30，198（1987）;Phadtare等人，J.Med.Chem.30，437（1987）]。此外，人们发现二脱氧核苷和有关的化合物抗HIV有效[Mitsuya等人，proc.Nat.Acad.Sci.USA83，1911（1986）;Mitsuya等人，Proc.Nat.Acad.Sci    USA，82，7096（1985）;Herdewijn等人，J.Med.Chem.30，1270（1987）;Mits    uya等人，Nature325，773（1987）;Mitsuya等人，在：“AIDS，Modern    Concepts和Therapeutic    Challenges”中（S.Broder，Ed，），1987，Marcel    Dekker，New    York，P.303]。
本发明的目的是克服上面指出的现有技术的不足。
本发明的另一个目的是提供具有新结构的化合物。
本发明的进一步的目的是提供抗HIV、AIDS病原剂以及抗哺乳动物的反转录病毒具有新奇的活性化合物。
本发明还有的另一个目的是提供本发明化合物的合成方法。
本发明更进一步的目的是提供用于治疗AIDS的药物组合物。
本发明涉及在1-位上被各种杂环基团及其适宜药用的酸的盐取代的1，2-丁二烯-4-醇类。已发现，这些化合物是有用的抗反转录病毒剂。本发明的化合物对于抗人的免疫抑制病毒（HIV）以及抗其他哺乳动物反转录病毒是有效的。
本发明化合物具有下式：
HOH2C-CH＝C＝CH-B
4′    3′    2′    1′
（式1）
其中B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-氯、5-溴、5-碘和5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶和有关的含有饱和或不饱和烷基，如5-乙基、5-乙烯基和5-乙炔基官能团的5-烷基衍生物，6-氨基嘌呤（腺嘌呤），2，6-二氨基嘌呤，6-羟基嘌呤（次黄嘌呤）和2-氨基-6-羟基嘌呤（鸟嘌呤）衍生的杂环。在B上的杂环取代基还包括3-和7-脱氮杂嘌呤类，如3-脱氮杂腺嘌呤和7-脱氮杂腺嘌呤，和8-氮杂嘌呤类，如8-氮杂腺嘌呤，以及6-氮杂嘧啶类，如6-氮杂胞嘧啶。
用于治疗反转录病毒感染（如HIV引起的获得性免疫缺损综合症）的组合物含有至少一种式1化合物或其适宜药用盐的有效量。
本发明还包括合成式1化合物的方法，式1中的B是由嘧啶或嘌呤的一部分，如胞嘧啶，5-卤胞嘧啶（其中卤素是溴、氯、碘或氟），5-甲基胞嘧啶和在5-位上含有饱和或不饱和烷基的有关烷基衍生物（其中烷基选自由乙基、乙烯基和乙炔基组成的组）;6-氨基嘌呤（腺嘌呤）;2，6-二氨基嘌呤;6-羟基嘌呤（次黄嘌呤）;2-氨基-6-羟基嘌呤（鸟嘌呤）;3-和7-脱氮杂嘌呤，如3-和7- 脱氮杂腺嘌呤类;8-氮杂嘌呤类，如8-氮杂腺嘌呤;和6-氮杂嘧啶类，如6-氮杂胞嘧啶中衍生的杂环。
图1表示腺丙二烯对ATH8细胞抑制HIV的致细胞病的效应。
图2表示胞丙二烯对ATH8细胞抑制HIV的致细胞病的效应。
图3表示腺丙二烯对H9细胞抑制HIV的感染和复制。
图4表示胞丙二烯对H9细胞抑制HIV的感染和复制。
业已发现，能有效抗哺乳动物反转录病毒的本发明化合物是式1化合物，其中B代表由嘧啶或嘌呤的一部分衍生的杂环。其中可包含的杂环基团如下：胞嘧啶，5-卤代胞嘧啶（其中卤素选自由溴、氯、碘和氟组成的组），5-烷基胞嘧啶（其中烷基选自由乙基、甲基、乙烯基和乙炔基组成的组）;取代的嘌呤（选自由6-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤、6-羟基嘌呤和2-氨基-6-羟基嘌呤组成的组）;3-和7-脱氮杂嘌呤类;和6-氮杂嘧啶类。
本发明优选的化合物是N1-是（4-羟基-1，2-丁二烯-1-基）胞嘧啶（胞丙二烯），其式1中，B＝胞嘧啶-N1-基7和N9-（4-羟基-1，2-丁二烯-1-基）腺嘌呤（腺丙二烯），其中B＝腺嘌呤-N9-基。
本发明化合物按标准惯例命名。连到杂环B上的1，2-丁二烯-4-醇的部分编号表示在式1中，嘧啶环和嘌呤环的编号，表示如下：
Figure 881092894_IMG1
当然，含羟基和氨基的杂环与相应的含氧和亚氨基化合物是互变异构体。
应该注意，如式1所示的1，3-二取代的丙二烯（1，2-丙二烯）体系中固有的不对称现象。式1可看作是1-取代的-3-羟基甲基丙二烯。为此，用通常的鉴别方法，例如色谱法或用旋光酸（樟脑-10-磺酸、甲氧基乙酸，二苯甲酰酒石酸、6-甲氧基-2-萘基-2-丙酸等），将适合的非对映异构衍生物，如盐或酯，部分结晶，可分辨出本发明化合物是两种旋光对映体的外消旋混合物。然后可将生成的非对映异构盐或酯转化为式1旋光化合物。
本发明化合物的合成概述在下面反应式1中。在适合的碱性试剂（例如K2CO3）和溶剂（例如二甲亚砜）存在下，用1，4-二氯-2-丁炔（2，通常过量），使杂环基B-H（嘌呤或嘧啶）烷基化，然后，生成的4-氯-2-丁炔基嘧啶或嘌呤3，在酸，如0.1MHCl中水解成相应的4-羟基衍生物，接着，在碱，如NaOH或叔丁醇钾存在下，后者被异构化成相应的丙二烯衍生物1。
反应式1
2    1′    2′    3′    4′
3
4    1，
a、K2CO3，CH3SOCH3，20小时，室温;
b、0.1M    HCl，14小时，回流;
c、0.1M    NaOH，30分钟，9小时，回流;
d、叔丁醇钾，（CH3）2NCHO，1.5-14小时，室温。
如反应式2所式，用腺嘌呤核苷脱氨基酶，通过腺嘌呤前体1（其中，B＝腺嘌呤-N9-基）的脱氨作用，得到次黄嘌呤衍生物1（其中，B＝次黄嘌呤-N9-基）。
反应式2
1    1
（B＝腺嘌呤-N9-基） （B＝次黄嘌呤-N9-基）
a.腺嘌呤核苷脱氨基酶，pH7.5，24小时，室温。
实施例1
腺丙二烯1（B＝腺丙二烯-N-基）的合成
在室温下，将1.35g（10mmol）腺嘌呤、2.76g（20mmol）碳酸钾和4.88g（40mmol）1，4-二氯-2-丁炔的混合物，在50ml二甲亚砜中，磁性搅拌18小时。真空蒸发（油泵）溶剂，用30ml9∶1的二氯甲烷-甲醇（S1）洗涤残余物， 过滤出固体，并蒸发滤液。在溶剂S1中，在短硅胶柱上，将粗产物进行快速色谱分离。合并含该产物的馏分，并将其蒸发，得到1.17g（53%）化合物3（其中B＝腺嘌呤-N9-基）。
当用乙酸乙酯-甲醇（95∶5）结晶时，得到分析样品。在薄层色谱（S1）上，该样品呈均相，熔点：199-201℃。UV（乙醇）最大260nm（15，600），1H-NMR（300MHZ，CD3SOCD3），8.18和8.15（2S，2，H-2，和H-8，嘌呤），7.29（S，2，NH2），5.11（t，2，H-1′），4.47（t，2，H＝4′）。
电子碰撞质谱如下：221（13.2，M），186（100.0，M-Cl），159（19.2）。
腺嘌呤峰值：135，108，80和66。
对C9H8ClN5的分析：计算值：C，48.76;H，3.63;
Cl，15.99;N，31.59;
测定值：C，48.82;H，3.82;
Cl，16.10。
N9-（4-羟基-2-丁炔-1-基）腺嘌呤（化合物4，其中B＝腺嘌呤-N9-基）
在50ml的0.1M HCl中，将1.1g（5mmol）化合物3（其中B＝腺嘌呤-N9-基）回流18小时。冷却该溶液，并用氢氧化钠中和，随后，蒸发出溶剂。在溶剂S1中的硅胶柱上，色谱分离残余物。蒸发后得到的主要馏分是产物4（其中B＝腺嘌呤-N9-基），该产物收率为68%（0.68g），由9∶1的甲醇-水结晶后，得到分析样品，熔点：221-223℃。
UV（0.05M Na2HPO4，pH7）最大260nm（13，900），208（20，200）。
1H-NMR（CD3SOCD3），8.16（2S，2，H-2和H-8嘌呤），7.21（S，2，NH2），5.16（t，1，OH），5.03（t，2，H-1′），4.07（m，2，H-4′）。
电子碰撞质谱：204（11.5，M+H），203（30.8，M），202（100.0M-H），186（41.6，M-OH），174（26.4，M-CH2OH），158（14.0），147（10，3）。
腺嘌呤峰值：135，119，108，81，66和53。
C9H9N5O计算值：C，53.19;H，4.46;N，34.46。
测定值：C，53.17;H，4.40;N，34.51。
N9-（4-羟基-1，2-丁二烯-1-基）腺嘌呤
用两种方法合成该化合物。
在方法A中，在25ml的0.1M NaOH中，将化合物4（其中，B＝腺嘌呤-N9-基）回流30分钟。继之异构化步骤的是在溶剂SI中的薄层色谱分离，30分钟后，与存在的约50%的产物达到平衡。然后，在冰浴中，将溶液冷至0-5℃，使用pH计用0.1M HCl将pH调至7。真空蒸发混合物，在溶剂S1中的硅胶柱上，色谱分离生成的固体物。
将含有产物的馏分合并，并蒸发得到0.2g化合物1，收率为33%。用9∶1的乙酸乙酯-甲醇结晶，得到熔点为198-190℃的分析样品。
UV（pH7）最大260nm（12，100），207（22，400）。
1H-NMR（CD3SOCD3），8.17（2S，2，H2和H8嘌呤），7.37（m，3，NH2+H-1′），6.22（q，1，H-3′），5.17（t，1，OH），4.12（m，2，H-4′）。
13C-NMR195.63（C-2′），156.0（C-1′）1′），152.9（C-3′），148.3（C-4′）。
腺嘌呤峰值138.3，118.8，105.7，93.7和58.8。
电子碰撞质谱：203（73.4，M），186（100.0，M，OH），176（81.2，M＊-CH2＝CH，M＊见反应式3），159（28.0），147（17.7）。
腺嘌呤峰值：135，120，108，81，66和54。
C9H9N5O计算值：C，53.19;H，4.46;N，34.46。
测定值：C，53.41;H，4.44;N，34.66。
反应式3
由腺丙二烯1（B＝腺嘌呤-N9-基）衍生的分子离子重排（M→M＊）
Figure 881092894_IMG2
在方法B中，将15ml二甲基甲酰胺中的203mg（1mmol）化合物4（其中B是腺嘌呤-N9-基）的溶液冷至-10℃，然后，加入224mg（2mmol）新鲜的升华了的叔丁醇钾，在氮气氛中，将混合物搅拌1.5小时。10ml水加到混合物中，使反应骤冷。
用油泵抽真空蒸发溶剂。在溶剂S1中的硅胶柱上，色谱分离生成物。将含有产物的馏分合并，并蒸发得到100mg（收率50%）化合物1。通过薄层色谱分离可知，熔点和紫外光谱同于用方法A得到的样品。
实施例2
胞丙二烯（其中B＝胞嘧啶-N1-基）的合成
用上述相应的腺嘌呤衍生物的方法，由1.11g（10mmol）胞嘧啶得到N1-（4-氯-2-丁炔-1-基）胞嘧啶（其中B是胞嘧啶-N1-基），以收率为51%（1g）得到化合物3，用4∶1的乙酸乙酯-甲醇结晶，得到熔点为198-191℃的分析样品。
UV（乙醇）最大272nm（8，900），206（16，000）。
1H-NMR（CD3SOCD3），7.61（d，1，H-6，胞嘧啶），7.17（d，2NH2），5.69（d，1，4-5，胞嘧啶），4.54和4.45（2d，H-1′和H-4′）。
化学电离质谱：198（10.3，M），162（38.1，M-Cl）。
胞嘧啶峰值L111.92，81和69。
C8H8ClN3O计算值：C，48.62;H，4.08;Cl，17.94;N，21.26
测定值：C，48.71;H，4.27;Cl，18.18;N，21.26。
N1-（4-羟基-2-丁炔-1-基）胞嘧啶
按照相应的腺嘌呤衍生物的方法，由985mg（5mmol）胞嘧啶开始，制备该化合物。将中和反应混合物之后得到的粗产物，在4∶1的二氯甲烷-甲醇（溶剂S2）中的硅胶柱上进行色谱分离，得到收率为60%（538mg）化合物4。
用3∶2的乙酸乙酯-甲醇结晶，得到熔点为191-193℃的分析样品。UV（pH7）最大271nm（9，500），204（14，600）。
1H-NMR（CD3SOCD3），7.63（d，1，H6-胞嘧啶），7.17（S，2，HN2）5.70（d，1，H5-胞嘧啶），5.22（t，1，OH），4.49（t，2，1′-CH2），4.06（m，2，4′-CH2）。
电子碰撞质谱：180（12.4，M+H），179，（19.1，M），162（100.0，M-OH），149（48.0，M-CH2OH），133（24.2）。
胞嘧啶峰值：111，92，80，67和52）。
C8H9N3O2计算值：C，53.62;H，5.06;N，23.45。
测定值：C，53.81;H，5.15;N，23.39。
用两种方法制备N1-（4-羟基-1，2-丁二烯-1-基）胞嘧啶（也称为胞丙二烯）。
在方法A中，在30ml20%二噁烷水溶液的0.1M氢氧化钠中，将716mg（4mmol）化合物4回流9小时，通过在9∶1的四氢呋喃-甲醇（溶剂S3）中的薄层色谱，控制异构化的进行。
该层展开3-4次。冷却后，反应混合物按照如上所述的腺丙二烯的方法处理。
经溶剂S1中的色谱分离，得到200mg（28%收率）化合物1（其中B＝胞嘧啶-N1-基），用溶剂S3进行薄层色谱分离呈单点，展开三次。用最少量的甲醇结晶该物质，根据1H-NMR，得到的产物含起始原料为10-14%，经两次结晶得到94-97%纯化合物的结晶体，熔点：186-190℃。
UV最大（pH7）290nm（11，300），224（12，000），204（13，900）。IR（KBr）1965Cm-1（C＝C＝C）。
1H-NMR（CD3SOCD3），7.50（d，1，H-6，胞嘧啶），7.34和7.27（重叠信号，m，3，NH2+H-1′），
6.12（q，1，H-3′），5.80（d，1，H-5，胞嘧啶），5.05（t，1，OH），4.03（m，2，H-4′）。
13C-NMR193.89（C-2′），99.31（C-1′）95.46（C-3′），59.08（C-4′）。
胞嘧啶峰值：165.43，153.63，140.85和 106.83。
化学电离质谱：180（80.7M+H），162（56.1，M-OH），152（14.3，M＊-CH2＝CH，M＊是由反应式3的M重排而来，＝胞嘧啶-n1-基），125（22.7），97（28.8）。
胞嘧啶峰值：111，83.69
C8H9N3O2计算值：C，53.62;H，5.06;N，23.45。
测定值：C，53.42;H，5.13;N，23.33。
在方法B中，用268mg（1.5mmol）式1化合物（其中B是胞嘧啶-N1-基），按着用于腺丙二烯方法中B的方法进行反应。在室温下，在氮气氛中，将混合物搅拌14小时。通过在溶剂S3（展开三次）中的薄层色谱控制反应的进行，并且该反应以通常的方法完成。
色谱分离得到214mg（80%收率）化合物1（其中B＝胞嘧啶-N1-基），熔点：173-180℃。
如同方法A，用甲醇结晶该产物，以达到193-195℃的恒定熔点（4次），通过1H-NMR给出＞99%纯度的胞丙二烯。由薄层色谱可知，熔点和紫外光谱都同于方法A制备的样品。
式1化合物呈现出显著的抗反转录病毒活性。已发现，在不影响靶细胞增殖的浓度下，胞丙二烯1和腺丙二烯1能有效地抑制HIV的感染和致细胞病的效应。这些效应与AZT（3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸腺嘧啶核苷，也称为Zidovudine或retrovir）的效应相比较，当前唯一抗AIDS有效的药物对病人普遍可用，或与目前经受临床试验的2′，3′-二脱氧腺嘌呤核苷和2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷，即核苷类似物相比较，正如图1和图2所示。
图1中，使ATH8细胞（2×105）受到HIV的作用（每个细胞2000病毒颗粒），测定能生存的细胞数，并将其对腺丙二烯的浓度（B，实心柱）作图。对照细胞（空心柱），不要受到病毒的作用。与A相比较，得到2′，3′-二脱氧腺嘌呤核苷的相似的致细胞病的效应。
在图2中，胞丙二烯的实验，以图1所示的腺丙二烯（B）相同的方法进行。与A比较，也给出了用2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷得到的数据。
后面的图表示胞丙二烯或腺丙二烯对ATH8细胞抗HIV的致细胞病效应的保护程度。也给出了与2′，3′-二脱氧腺嘌呤核苷和2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷的比较结果。
如图3和图4所示，当测定抑制病毒复制时，通过使用在H9细胞中的HIVP24gag蛋白的表达，证明胞丙二烯和腺丙二烯的抗反转录病毒效应。可清楚地看到，在该体系中，两种类似物都是HIV病毒复制的有效抑制剂。
在图3中，使H9细胞受到HIV病毒的作用，然后，按照腺丙二烯量的不同，将其培养，A6天，B7天，C9天。用间接免疫荧光实验测定靶H9细胞表达HIV的P24gag蛋白的百分数。
在图4中，对于胞丙二烯的实验，以图3中对腺丙二烯所述的方法进行。
应当强调，腺丙二烯和胞丙二烯在强酸溶液中都是稳定的。因而，在室温下，在pH为1（0.1MHCl）时，腺丙二烯可16小时不变化。这种性质对该化合物可口服给药是特别重要的。
在治疗学上，本发明化合物可用于抗AIDS病毒和与它们有关的病症（包括血清阳性状态、进行性扩散淋巴结病、AIDS有关综合症和AIDS有关神经疾病）。
本发明范围内的组合物包括其成分含有达到预定目的的有效量。有效量的测定是在本技术领域的范围内。当然，优选的剂量取决于感染的严重程度和每个病人对治疗的反应。剂量范围大约0.01至大约100mg/kg（体重），以给出在血液中的浓度范围是大约0.05μg至大约5000μg/ml（全血）。
术语“适宜药用的盐”是指适宜药用的酸或碱的盐，例如酸，如硫酸、盐酸、乙酸、磷酸等;或碱，如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢氧化铵、烷基氢氧化铵等。
除本发明的化合物外，药物组合物可含适合的药用载体，载体包括赋形剂和助剂，它们便于将活性化合物加工成医药上可用的制剂。特别优选的制剂是那些能口服给药和用于优选形式给药的制剂，如片剂、糖衣药丸和胶囊，和可能直肠用药的制剂，如栓剂，以及注射或口服给药的适合的溶液，其制剂含有约0.1-99%，最好是含约25-85%的活性化合物和赋形剂。
本发明的药物制剂是用已知方法生产的，例如，用通常的混合、粒化、制成糖衣药丸、溶解， 或冻干工序。因此，得到用于口服的药物制剂的方法是，通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任意地研磨生成的混合物，并将混合物加工成颗粒。如果需要，加入适合的助剂后，便可得到片剂或糖衣药丸。
特别适合的赋形剂是下述的填充物，例如糖，如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙;以及粘合剂，例如使用淀粉糊，如玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树脂（黄蓍胶）、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解剂，如上述的淀粉，也可加入羧基甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或藻酸或其盐，如藻酸钠。最重要的助剂是流态调节剂和润滑剂，例如硅石;滑石;硬脂酸或其盐（如硬脂酸镁或硬脂酸钙）;和/或聚乙二醇。如果需要，糖衣药丸核心可涂上耐胃液的包衣。为此目的，可用浓缩的糖溶液，它可任意地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或氧化钛，漆用溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，可使用适合的纤维素制剂的溶液，如乙酰基邻苯二甲酸纤维素或羟基丙基甲基邻苯二甲酸纤维素。为了识别或为了表示不同组合物的活性化合物的剂量，可将染料和色料加到片剂或糖衣药丸的包衣中。
能用于口能的其他药物制剂包括由明胶制成的推入配合的胶囊，以及由明胶和增塑剂，例如甘油或山梨糖醇制成的软封闭胶囊。推入配合的胶囊可含有粒状的活性化合物，它可与填充物，如乳糖;粘合剂，如淀粉;和/或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁混合，并可任意地与稳定剂混合。在软胶囊中，最好将活性化合物溶解，以便悬浮不适合的液体，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇，此外，也可使用稳定剂。
能直肠用药的制剂包括，例如由活性化合物与栓剂基剂的混合物组成的栓剂。适合的栓剂基剂是，如天然的或合成的甘油三酯、烷属烃、聚乙二醇或高级链烷醇。此外，也可使用由活性化合物与基剂的混合物组成的明胶直肠胶囊，例如，可用的基剂物质包括，如液态甘油三酯、聚乙二醇或烷属烃。
用于注射给药的适合配方包括以水溶性形式存在的活性化合物的水溶液，如水溶性的盐。此外，活性化合物的悬浮液可作为合适的油状注射悬浮液给药。适合的亲油溶剂或载色剂，包括脂油，如芝麻油;或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯。含水的注射悬浮液可含有增加悬浮液粘性的物质，如羧基甲基纤维素钠、山梨糖醇、和/或葡聚糖。悬浮液也可任意地含有稳定剂。
另一种方法是，本发明的活性组分可以以脂质体的形式给药。药物组合物中的活性组分或以分散的形式或以各种微粒形式存在，该微粒是由粘附于疏水脂质层的含水浓缩层组成。活性组分在水层和脂质层都可存在，或存在于通常称为脂质悬浮液的非均相体系中。
当然，本发明不限于本文所述的特定的实施方案，而且，还包括本技术领域范围内的技术人员的任何变更或改进。

Claims (1)

1、一种制备N9-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤和N1-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶的方法，该方法包括以下步骤；
用1，4-二氯-2-丁炔在一种碱性试剂存在下和在一种溶剂中烷基化腺嘌呤或胞嘧啶以制成N9-(4-氯-2-丁炔-1-基)腺嘌呤或N1-(4-氯-2-丁炔-1-基)胞嘧啶；
在酸中将N9-(4-氯-2-丁炔-1-基)腺嘌呤或N1-(4-氯-2-丁炔-1-基)胞嘧啶水解成N9-(4-羟基-2-丁炔-1-基)腺嘌呤或N1-(4-羟基-2-丁炔-1-基)胞嘧啶；
在一种碱存在下使N9-(4-羟基-2-丁炔-1-基)腺嘌呤或N1-(4-羟基-2-丁炔-1-基)胞嘧啶异构化以得到N9-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)腺嘌呤和N1-(4-羟基-1，2-丁二烯-1-基)胞嘧啶。
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