NO169652B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater Download PDF

Info

Publication number
NO169652B
NO169652B NO892252A NO892252A NO169652B NO 169652 B NO169652 B NO 169652B NO 892252 A NO892252 A NO 892252A NO 892252 A NO892252 A NO 892252A NO 169652 B NO169652 B NO 169652B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
solution
formula
mixture
added
Prior art date
Application number
NO892252A
Other languages
English (en)
Other versions
NO892252D0 (no
NO169652C (no
NO892252L (no
Inventor
Alan David Borthwick
Keith Biggadike
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO892252D0 publication Critical patent/NO892252D0/no
Publication of NO892252L publication Critical patent/NO892252L/no
Publication of NO169652B publication Critical patent/NO169652B/no
Publication of NO169652C publication Critical patent/NO169652C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved
fremstilling av et terapeutisk aktivt guaninderivat av den art som er angitt i kravets ingress.
Eksisterende behandlinger for virusinfeksjoner omfatter administrasjon av kjemiske forbindelser som er nukleosidanaloger, f.eks. 2'-deoksy-5-joduridin, 9-(2-hydroksyetoksy-metyl)guanin og 9-Å-D-arabinofuranosyladenin. Karbocykliske analoger av nukleosider er også kjent for å ha virkning mot visse vira, og i GB-A-2129425A, GB-A-2179349 og J. Med.
Chem. 1984, 27., 1416-21 frembringes karbocykliske nukleosidanaloger som har virkning mot stammer av herpes simplex virustypene I og II. Men det er behov for forbindelser med god antiviral aktivitet sammen med lavere nivåer av cytotoksisitet.
Vi har nå funnet at de nye karbocykliske nukleosidanaloger
med formel (I) nedenfor har god virkning mot vira, spesielt Herpetoviridae, samtidig som de har lavt nivå av cytotoksisitet.
Således frembringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene
med formel (I)
og salter og solvater derav, hvor
R<1> betyr et hydrogen- eller fluoratom;
R<2> betyr et fluoratom eller en hydroksylgruppe; og
B betyr guanin-9-yl.
Det vil forstås at for farmasøytisk anvendelse vil saltene
som er omtalt ovenfor, være fysiologisk akseptable salter,
men andre salter kan være anvendbare, f.eks. ved fremstill-
ing av forbindelser med formel (I) og fysiologisk akseptable
salter derav.
Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med
formel (I) omfatter syreaddisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske syrer (f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, benzoater, naftoater, hydroksynaftoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, sulfamater, askorbater, tartrater, salisylater, succinater, laktater, glutarater,
glutakonater, acetater, trikarballylater, citrater, fumar-ater og maleater) og uorganiske basesalter så som alkali-metallsalter (f.eks. natriumsalter).
Forbindelser med formel (I), hvor B betyr guanin-9-yl, har formel (Ia)
og salter og solvater derav, hvor
R<1> betyr et hydrogen- eller fluoratom, og R<2> betyr et fluoratom eller en hydroksylgruppe.
Oppfinnelsens forbindelser kan eksistere i tautomere former; f.eks. kan forbindelsene med formel (Ia) eksistere i formen
(hvor R<1> og R<2> er som definert for formel (Ia) ovenfor). Det vil forstås at alle tautomere former av forbindelsene med formel (I) og (Ia) omfattes av oppfinnelsen.
Det vil videre forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter de enkelte enantiomerer av forbindelsene med formel (I) og (Ia) og deres tautomerer, samt helt eller partielt racemiske blandinger av slike enantiomerer.
Forbindelsene med formel (I), hvor R<1> betyr hydrogen, og R<2 >betyr hydroksyl og deres fysiologisk akseptable salter og solvater, er spesielt foretrukket, især 1^,3'8,4'S-enantiomeren derav, nemlig 1'S,3'S,4<1>S)-2-amino-l,9-dihydro-9-[3,4-dihydroksy-3-hydroksymetyl-l-cyklopentyl]-6H-purin-6-on og fysiologisk akseptable salter og solvater derav (f.eks. hydrokloridet eller natriumsaltet derav).
Vi har funnet at oppfinnelsens forbindelser er meget virk-ningsfulle in vitro og in vivo mot stammer av både herpes simplex virustype 1 og herpes simplex virustype 2, samtidig som de har et lavt nivå av cytotoksisitet. In vivo-testing ble utført ved hjelp av "standard plaque reduction"-testen, mens in vivo-testing ble utført på mus i henhold til metoden beskrevet av Ericson et al. (1985), Antimicrobial Agents-Chemotherapy 27, 753-759.
Man bør merke seg at forbindelsene med formel (I) mangler en glukosidbinding som danner sete for både kjemisk og biolog-isk spaltning. Stabilitet mot glukosidspaltning er naturligvis et verdifullt trekk hos forbindelsene ved in vivo-bruk.
I lys av sin antivirale aktivitet utmerker forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres fysiologisk akseptable salter og solvater seg ved behandlingen av en mengde sykdommer som skyldes virus, især førstegangs og tilbakevendende infeksjoner som skyldes Herpetoviridae i mennesker og dyr. Slike sykdommer omfatter stomatitt, hudutslett, helvetesild, hjernebetennelse, øye- og genitale herpesinfeksjoner,
retinitis og pneumonitis.
Oppfinnelsen frembringer således forbindelsene med formel (I) og deres fysiologisk akseptable salter og solvater for bruk i human- og veterinærmedisin, nærmere bestemt for bruk i behandlingen og forebyggingen av virusinfeksjoner, især Herpetoviridae- (f.eks. herpes simplex)infeksjoner, i mennesker eller dyr.
Foreliggende forbindelser utmerker seg ved sin lave toksisitet i forhold til kjente, nærbeslektede forbindelser fra EP-212956, f. eks. forbindelsene A og B:
Forbindelse A: EP-212956, eksempel 1 [racemat] Forbindelse B: EP-212956, eksempel 2 [(+)-isomer]
Forsøk foretatt på mus og rotter viser at forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse er mindre toksiske enn ovennevnte kjente forbindelser. Forbindelse A var dødelig for mus i en mengde på 6-25 mg/kg kroppsvekt (administrert oralt). Forbindelsene A og B var dødelige for rotter med verdier for gjennomsnittlig tid før død på 7,3 og 5,5 respektive (administrert i 1 daglig intravenøs injeksjon (20 mg/kg kroppsvekt) i fem dager). Forbindelsene fra eksemplene 1 og 3 i foreliggende søknad ble tolerert av HSV-2-infiserte mus i en dose på 80 mg/kg kroppsvekt gitt subkutant to ganger daglig i fire dager.
Egnede fremgangsmåter ved fremstilling av forbindelser med formel (I) er beskrevet nedenfor; gruppene R<1> og R<2> er som definert ovenfor unntatt når annet er angitt. Det vil bli forstått at de følgende reaksjoner kan kreve bruk av, eller kan passende brukes som, utgangsmaterialer som har beskyt-tede funksjonelle grupper, og avspaltning kan således være nødvendig som et mellomprodukt for å få den ønskede forbindelse. Beskyttelse og avspaltning av funksjonelle grupper kan utføres ved hjelp av konvensjonelle midler. Således kan f.eks. aminogrupper beskyttes av en gruppe som velges fra aralkyl (f.eks. benzyl), acyl eller aryl (f.eks. 2,4-dinitrofenyl); påfølgende fjerning av den beskyttende gruppe utføres når det passer ved hydrolyse eller hydrogenolyse, etter hva som er aktuelt idet man bruker standardbe-tingelser. Hydroksylgrupper kan beskyttes ved enhver konvensjonell hydroksylbeskyttende gruppe, f.eks. som beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) eller "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Eksempler på egnede hydroksylbeskyttende grupper omfatter grupper valgt fra alkyl (f.eks. metyl, t-butyl eller metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl, difenyl-metyl eller trifenylmetyl), heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl, acyl (f.eks. acetyl eller benzoyl) og silylgrupper så som trialkylsilyl (f.eks. t-butyl-dimetyl-silyl). Hydroksylgruppene ved 3'- og 5 *-stillingene kan sammen beskyttes av en enkelt beskyttende gruppe så som en disiloksanylgruppe (f.eks. en tetraalkyldisiloksanylgruppe så som l,1,3,3-tetraisopropyldisiloks-l,3-diyl) eller benzyl idengruppe. De hydroksylbeskyttende grupper kan fjernes ved konvensjonelle teknikker. Således kan f.eks. alkyl, silyl, acyl og heterocykliske grupper fjernes ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Aralkylgrupper så som trifenylmetyl kan likeledes fjernes ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure betingelser. Aralkylgrupper så som benzyl kan avspaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en edelmetallkatalysator så som palladium på trekull. Silylgrupper, inklusive disiloksanylgrupper, kan også bekvemt fjernes ved hjelp av en fluoridion-kilde så som
tetra-n-butylammoniumfluorid.
I henhold til i foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) å omdanne atomet eller gruppen X i en forbindelse med formel (II)
(hvor X betyr et atom eller en gruppe som kan omdannes til en hydroksylgruppe, og R<1> og R<2> er som tidligere definert) eller et salt derav til en hydroksylgruppe.
X kan bety f.eks. et atom eller en gruppe som kan omdannes ved hydrolyse til en hydroksylgruppe. Egnede muligheter for X omfatter halogen (f.eks. klorin), NH2, alkoksylamin (f.eks. CH3ONH-) og alkoksy (f.eks. metoksy).
Det vil forstås at de resulterende forbindelser, hvor X er en hydroksylgruppe, er bare tautomerer av forbindelsene med formel (I) hvor B er guanin-9-yl.
Hydrolysen kan med fordel utføres i vann eller i en blanding av vann og et passende vannløselig løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol eller etanol), en eter (f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran), et keton (f.eks. aceton), et amid (f.eks. dimetylformamid) eller et sulfoksyd (f.eks. di-metylsulfoksyd). Reaksjonen finner med fordel sted i nærvær av en syre eller base. Passende syrer omfatter organiske syrer (f.eks. p-toluensulfonsyre) og uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, salpetersyre eller svovelsyre). I noen tilfeller kan syren også brukes som løsningsmiddel for reaksjonen, især når syren er saltsyre. Passende baser omfatter uorganiske baser (f.eks. alkalimetallhydroksyder eller karbonater så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat). Hydrolysen utføres med fordel ved en temperatur i området mellom 10I til +150IC, f.eks. +50| til 120IC.
Når X i formel (II) er alkoksylamin (f.eks. CH3ONH-), kan omdannelsen av X til en hydroksylgruppe også utføres ved omsetning med adenosindeaminase, eventuelt innledet ved omsetning med et passende reduksjonsmiddel så som aluminiumamalgam.
Reduksjonen kan med fordel utføres med eter som løsnings-middel (f.eks. tetrahydrofuran) som eventuelt inneholder vann ved værelsestemperatur.
Adenosindeaminasen kan med fordel tilsettes til en løsning av en forbindelse med formel (II), hvor X er alkoksylamin eller produktet av reduksjonsreaksjonen (dvs. en forbindelse med formel (II) hvor X er NH2), i fosfatbuffer (f.eks. pH 7,5 fosfatbuffer).
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles av forbindelser med formel (III)
(hvor X er som definert tidligere, R<4> er et hydrogenatom eller en hydroksylbeskyttende gruppe, og R<10> er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe) ved oksydasjon ved å bruke ethvert egnet oksyderingsmiddel så som osmiumtetroksyd i et passende løsningsmiddel (f.eks. pyridin). Oksydasjonen kan utføres ved en egnet temperatur, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur (i den fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor R<2> er hydroksy), etterfulgt av fluorering under anvendelse av et egnet fluoreringsmiddel såsom dietylaminosvoveltrifluorid (DAST) eller dietyl-(2-klor-l,1,2-tri-fluoretyl)amin. Reaksjonen kan med fordel utføres i et inert løsningsmiddel så som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur på f.eks. 70\ til 0|C. Alternativt kan reaksjonen utføres idet man bruker hydrogen-fluorid i pyridin eller trietylamin, (ved fremstillingen av forbindelser med formel (II) hvor R<2> er fluor) og deretter etterfulgt av fjerning av enhver beskyttende gruppe som er til stede.
Alternativt kan forbindelser med formel (II), hvor R<2> er hydroksy, fremstilles av forbindelser med formel (III) ved epoksydering av dobbeltbindingen, f.eks. ved å bruke et peroksyd så som tert.-butylhydroperoksyd, etterfulgt av epoksydringåpning på standardmåte for å danne diolen (dvs. en forbindelse med formel (II) hvor R<2> er hydroksy), og deretter etterfulgt av fjerning av enhver tilstedeværende beskyttende gruppe. Hvis tert.-butylhydroperoksyd brukes for å bevirke epoksyderingen, utføres epoksydasjonsreaksjonen med fordel i nærvær av en vanadiumkatalysator (f.eks. vanadylacetylacetonat).
Forbindelser med formel (II), hvor X betyr alkoksylamin (f.eks. CH3ONH-), kan også fremstilles av forbindelser med formel (IV)
(hvor R<4> er som definert tidligere, R<7> er en hydroksylbeskyttende gruppe, og R er en alkylgruppe, f.eks. metyl) ved oppvarming, f.eks. ved tilbakeløpstemperatur, i et passende løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. etanol) og i nærvær av en passende base (f.eks. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, etterfulgt av fjerning av enhver tilstedeværende beskyttende gruppe. Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles av forbindelser med formel (V) (hvor R<4> og R er som definert tidligere) i henhold til generelle betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (II), av forbindelser med formel (III) og deretter etterfulgt av beskyttelse for å innføre R7-gruppen. Forbindelser med formel (III) og (V) kan fremstilles av en egnet forbindelse med formel (VI) (hvor R<4> er som definert tidligere, og A betyr en gruppe hvor R<10>, X og R er som definert tidligere) ved jodering, f.eks. ved å bruke et egnet joderingsmiddel for å få den tilsvarende jodforbindelse (VII)
og deretter omsette nevnte jodforbindelse (VII) for å få det ønskede mellomprodukt (III) eller (V).
Passende joderingsmidler omfatter fosfoniumjodid (f.eks. metyltrifenoksyfosfoniumjodid), og joderingsreaksjonen kan med fordel utføres ved en temperatur innen området 70I til +201C i et passende løsningsmiddel så som en eter (f.eks. tetrahydrofuran) eller et amid (f.eks. dimetylformamid). Omdannelse av (VII) til det passende alken kan utføres ved oppvarming av (VII), f.eks. ved en temperatur i området 50! til 80|C, i et passende løsningsmiddel så som pyridin, eventuelt i nærvær av en base (f.eks. 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en).
Forbindelser med formel (VI), hvor R<1> betyr fluor, og A betyr gruppen (i), er enten kjente forbindelser som er beskrevet i GB-A-2179349, eller kan fremstilles ved metoder analogt med dem som brukes for å fremstille de kjente forbindelser.
Forbindelser med formel (VI), hvor A betyr gruppen (ii), kan fremstilles fra forbindelser med formel (VIII)
(hvor R<4> er som definert tidligere, R<11> betyr R<1>, og R<12 >betyr et hydrogenatom, eller R<11> betyr et hydrogenatom, og R12 .betyr en hydroksylgruppe) ved å tilsette en passende base så som et tertiært amin (f.eks. trietylamin) til en løsning av en forbindelse (VIII) i et løsningsmiddel så som et amid (f.eks. dimetylformamid), og deretter behandle blandingen med en alkohol ROH (hvor R er som tidligere definert) , etterfulgt, hvis nødvendig, av å omdanne 2<*->Å-OH-gruppen til et hydrogenatom eller et 2<1->Å-fluoratom som beskrevet i det følgende. Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles fra forbindelser med formel (IX)
(hvor R<4>, R11 og R<12> er som definert tidligere) ved å omsette med cyanogenbromid i et løsningsmiddel så som en alkohol (f.eks. metanol) ved redusert temperatur, f.eks.
50! til 0!C, etterfulgt, hvis ønsket, av overføring av 2'-Å-OH-gruppen (hvis til stede) til et hydrogenatom eller et 2<1->Å-fluoratom som beskrevet i det følgende.
Forbindelser med formel (IX) kan fremstilles fra den kjente forbindelse aristeromycin ved oksydasjon, f.eks. ved å bruke en persyre så som m-klorperbenzosyre. Aristeromycin-2'-Å-OH-gruppen kan, hvis ønsket, omvandles til et hydrogenatom eller et 2<1->Å-fluoratom enten før eller etter oksydasjonen, idet man bruker metoder som er beskrevet i det følgende.
Det bør forstås at forbindelser som er usubstituert i 2<1->stillingen eller substituert i 2<1->stillingen av et 2'-Å-fluoratom, kan fremstilles ved ethvert egnet trinn i hele reaksjonssekvensen fra tilsvarende forbindelser som inneholder en 2'-Å-hydroksysubstituent. Konvertering av en 2 1-Å-hydroksyforbindelse til en 2<1->Å-fluorforbindelse kan utføres idet man bruker de generelle fluoreringsbetingelser som er beskrevet ovenfor. Erstatning av en 2'-Å-hydroksysubstituent av et hydrogenatom kan utføres ved å konvertere hydroksylgruppen til en avgående gruppe som er fjernbar ved reduksjon (f.eks. ved homolytisk reduksjon), og deretter redusere nevnte forbindelse ved å bruke f.eks. et alkyltinn-hydrid (f.eks. tri-n-butyltinnhydrid) i nærvær av en radikalinitiator så som et peroksyd, 2,2•-azobis(2-metylpro-pionitril) eller lys. Passende avgående grupper omfatter - OC(=S)OR<13> (hvor R1<3> er C<->L_6-alkyl, aryl så som fenyl, heteroaryl så som imidazol eller C1_6-alkylaryl så som p-tolyl). Konvertering av hydroksylgruppen til -OC(=S)OR<13> kan utføres ved å bruke f.eks. arylhalotionfor-miater så som fenylklortionkarbonat i nærvær av en passende base så som et amin (f.eks. pyridin eller 4-dimetylaminopyridin), i et løsningsmiddel så som et halogenert hydrokarbon (f.eks. diklormetan).
Det vil naturligvis forstås at andre hydroksylgrupper som er til stede i utgangsmaterialet kan trenge å bli beskyttet før omsetningen i 2'-stillingen. Passende beskyttende grupper og betingelser for deres fjerning vil være kjent for den trenede kjemiker, men vil omfatte grupper og betingelser som er beskrevet ovenfor.
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et mellomprodukt er nødvendig, hvilket har R<2> som en C-L-g-alkoksy-(f.eks. metoksy)gruppe, kan slike forbindelser fremstilles fra tilsvarende forbindelser hvor R<2> er en hydroksylgruppe, idet man-bruker normale eterifiseringsbetingelser. Igjen vil man forstå at andre hydroksylgrupper som er til stede i utgangsmaterialet, kan trenge å bli beskyttet før eterifi-seringsreaksj onen.
Det vil forstås at forbindelser som er fremstilt fra utgangsmaterialet aristeromycin, vil være chirale. Når en spesifikk enantiomer med formel (I) er nødvendig, kan denne fremstilles fra et passende chiralt mellomprodukt, eller alternativt ved resolusjon av det tilsvarende racemat med formel (I), idet man bruker konvensjonelle metoder.
Uorganiske basiske salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å omsette den tilsvarende frie base med en passende base (f.eks. et hydroksyd så som natriumhydroksyd) i et egnet løsningsmiddel (f.eks. vann).
Syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende frie base med en egnet syre, idet man bruker konvensjonelle metoder. Fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette den frie base av en forbindelse med formel (I) med en egnet syre i nærvær av et løsningsmiddel så som en ester (f.eks. etylacetat) eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol).
Fysiologisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, inklusive andre fysiologisk akseptable salter, av forbindelser med formel (I), idet man bruker konvensjonelle ionebyttermetoder.
Følgende fremstillinger og eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er i 3C.
Mellomprodukt 1
( p )( lA, 2Å, 3Å, 4Å)- 4-( 2- amino- 6- metoksy- 9H- purin- 9- vl)- 3-fluor- 2- hvdroksycvklopentanmetanol (b)(1Å,2Å,3Å,4Å)-4-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl)-3-fluor-2-hydroksycyklopentanmetanol<1> (2 g) ble tilsatt en løsning av natrium (457 mg) i metanol (25 ml), og blandingen ble om-rørt ved 50! i 1,5 time. Løsningen ble avkjølt og nøytrali-sert med DOWEX 50W x 8 resin (H+, 6,25 g). Resinet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til et skum. Dette materiale ble renset ved kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel 60), idet man brukte 5:1 etylacetat:etanol som elueringsmiddel for å få, etter triturering med metanol, tittelforbindelsen som hvite krystaller (1,37 g) .
XE NMR (DMS0-d6) S 7,90 (1 H), 6,47 (2 H), 5,43 (1 H), 4,7-5,0 (3 H), 4,0 (1 H), 3,95 (3 H), 3,52 (2 H), 2,32 (1 H) og 1,95-2,15 (2 H).
1. Mellomprodukt 15 i GB-A-2179349.
Mellomprodukt 2
( p ) ( 1Å. 2Å, 3Å, 5Å) - 3- ( 2- amino- 6- metoksy- 9H- purin- 9— yl) -5-r( ftert.- butyldimetylsilyl) oksylmetvll- 2- fluorcyklopentanol
Mellomprodukt 1 (3,56 g) ble tilsatt en omrørt løsning av tert-butyldimetylsilylklorid (1,98 g) og imidazol (3,26 g) i tørt N,N-dimetylformamid (20 ml). Etter 1 time ble blandingen fordelt mellom vann (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den organiske fase ble atskilt, forenet med et annet etyl-acetatekstrakt (25 ml), vasket med vann (3 x 50 ml), tørket og inndampet til et kremfarget, fast stoff. Triturering av dette materiale med eter ga tittelforbindelsen som hvite krystaller (4,18 g), sm.p. 87-901.
<X>H NMR (DMS0-d6) 7,79 (1 H), 6,39 (2 H), 5,39 (1 H), 4,6-4,9 (2 H), 3,92 (1 H), 3,88 (3 H), 3,63 (2 H), 2,24 (1 H) og 1,97 (2 H).
Mellomprodukt 3
( b ) fl' A. 2' A. 3' Å. 4' Ål- 9- r4- r f ftert.- butvldimetvlsilvl) oksv)-metyl1- 2- fluor- 3- trifenylmetoksy- 1- cyklopentvl1- 6- metoksv- 2-trifenvlmetylamino- 9H- purin
En blanding av mellomprodukt 2 (2,91 g), trifenylmetylklorid (5,91 g) og pulverisert molekylsikt (4A, 30 g) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i diklormetan (250 ml) i 3 dager. Mer trifenylmetylklorid (1,77 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 24 timer og deretter filtrert. Inndamping av filtratet ga et gult skum som ble renset ved kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel 60), idet man først brukte 2:1 etenbensin og til slutt eter som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen som et lyst gult skum (5,21 g). y max (etanol 258,4 nm
(El 144), 285 nm (E<*> 123), <1>H NMR (DMSO-d6, 60|) S 7,6
(1 H), 7,1-7,5 (30 H), 6,98 (1 H), 4,57 (1 H), 3,9 (1 H), 3,77 (1 H), 3,65 (3 H), 3,45-3,65 (2 H), 2,5 (1 H), 2,15
(1 H), 1,86 (1 H), 0,83 (9 H), -0,02 (3 H) og -0,06 (3 H).
Mellomprodukt 4
fb) f1Å. 2Å. 3Å, 4Å)-3-fluor-4- f6- metoksv- 2- trifenvlmetylamino-9H- purin- 9- vl)- 2- trifenylmetoksycvklopentanmetanol
IM tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0,2 ml) ble tilsatt en blanding av mellomprodukt 3 (175 mg) i det samme løsningsmiddel (2 ml). Etter 3 0 min. ble løsnings-midlet inndampet, og residuet ble fordelt mellom vann (5 ml) og etylacetat (5 ml). Den organiske fase ble atskilt, vasket med vann (5 ml) og tørket og inndampet til et gult skum. Rensing ved kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel 60) idet man brukte etylacetat som elueringsmiddel, etterfulgt av rekrystallisering fra eter, ga tittelforbindelsen som farge-løse krystaller (84 mg), sm.p. 220-222!.
XE NMR (DMSO-d6, 60!) 7,64 (1 H), 7,1-7,5 (30 H), 7,02
(1 H), 4,4-4,7 (2 H), 3,86 (1 H), 3,64 (3 H), 3,62 (1 H), 3,15-3,45 (2 H), 2,5 (1 H), 2,16 (1 H) og 1,82 (1 H).
Mellomprodukt 5
fb) fl' Å. 2' Å. 3' Å, 4' Å )- 9- r2- fluor- 4- iodmetvl- 3- trifenylmetoksy- l- cyklopentyl 1 - 6- metoksy- 2- trif enylmetvlamino- 9H-purin
Metyltrifenoksyfosfoniumjodid (3,73 g) ble tilsatt en omrørt og avkjølt ( 65!) løsning av mellomprodukt 4 (4,3 g) i tørt tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen fikk oppvarmes til o! i løpet av 1,5 time da metanol (0,25 ml) ble tilsatt, og løsningen ble inndampet til et orange skum som ble fordelt mellom vann (75 ml) og eter (125 ml). Den organiske fase ble atskilt, vasket med vann (40 ml), tørket og inndampet og residuet renset ved kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel 60), idet man brukte 1:1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble erholdt som et kremfarget skum (4,8 g), og en prøve på denne ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga lyse gule krystaller, sm.p. 230-233! .
% NMR (DMS0-d6) S 7,72 (1 H), 7,15-7,55 (30 H), 7,04 (1 H), 4,64 (1 H), 4,32 (1 H), 3,78 (1 H), 3,66 (3 H), 2,9-3,15
(2 H), 2,15-2,55 (2 H) og 1,78 (1 H).
Mellomprodukt 6
( p) ( 1 ' Å . 2 ' A . 3 * k ) - 9- f 2- f luor- 4- metylen- 3- trifenylmetoksy- l-cyklopentyl1- 6- metoksv- 2- trifenvlmetylamino- 9H- purin
En løsning av mellomprodukt 5 (180 mg) og 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (37 mg) i pyridin (2,4 ml) ble omrørt ved 55i i 3 timer. Løsningsmidlet ble da dampet bort og residuet fordelt mellom vann (5 ml) og etylacetat (5 ml). Den organiske fase ble skilt bort, vasket etter hverandre med 0,1 N saltsyre, saltlake og vann og tørket og inndampet til et gult skum. Rensing ved preparativ sjiktkromatografi (Whatman silika), idet man brukte 1:1 etylacetat:bensin for fremkalling, ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (74 mg), og en prøve på denne ble krystallisert fra eter, hvilket ga farge-løse krystaller, sm.p. 267-268!.
<3->H NMR (DMSO-d6, 60!) S 7,7 (1 H) , 7,1-7,5 (30 H) , 7,02
(1 H), 5,25 (1 H), 5,15 (1 H), 4,73 (1 H), 4,37 (1 H), 4,0 (1 H), 3,63 (3 H) og 2,8 (2 H).
Mellomprodukt 7
( b) f1Å. 2Å. 3Å. 4Å) oq f1Å. 2Å. 3Å. 4A)- 3- fluor- l- hvdroksv- 4- f 6-metoksy- 2- trifenylmetylamino- 9H- purin- 9- vl)- 2- trifenyl-metoksycyklopentanmetanol
En løsning av osmiumtetroksyd (100 mg) i pyridin (1 ml) ble tilsatt en løsning av mellomprodukt 6 (3 00 mg) i det samme løsningsmiddel (2 ml). Etter 1,5 time ble en løsning av natriummetabisulfitt (300 mg) i vann (1 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Den orange-fargede øverste fase ble dekantert bort og fordelt mellom vann (5 ml) og etylacetat (5 ml). Den organiske fase ble atskilt, vasket med vann og tørket og inndampet, hvilket ga en blanding av tittelisomerene som et hvitt skum (325 mg). Preparativ sjiktkromatografi (Whatman silika), idet man brukte 15:1 kloroform:etanol for fremkalling, ga den mindre polare 1Å,2Å,3Å,4Å-isomer som et fargeløst, glassaktig
materiale, ^-H NMR (DMSO-d6, 60!) S 7,52 (1 H) , 7,1-7,5
(30 H), 6,94 (1 H), 4,88 (1 H), 4,4-4,75 (2 H), 4,13 (1 H), 3,97 (1 H), 3,45 (3 H), 3,1-3,3 (2 H), 2,32 (1 H) og 1,93
(1 H); og den mer polare lÅ,2Å,3Å,4Å-isomer som hvite krystaller, sm.p. 201-31, ^-H NMR (DMS0-d6, 60|) S 7,63
(1 H), 7,1-7,5 (30 H), 6,97 (1 H), 4,9 (1 H), 4,61 (1 H), 4,15 (1 H), 3,87 (1 H), 3,8-3,9 (2 H), 3,45 (3 H), 3,15
(1 H), 2,4-2,5 (1 H) og 2,17 (1 H).
Mellomprodukt 8
( p) ( 1Å. 2Å, 3Å, 4Å) ocf ( lÅ, 2Å. 3Å, 4Å)- 3- fluor- 4- r6- metoksy- 2-trifenylmetylamino- 9H- purin- 9- yl]- 2- trifenvlmetoksy- 1-trifenylmetoksvmetvlcyklo<p>entanol
En ca 6:4-blanding av isomerene fra mellomprodukt 7 (622 mg) ble behandlet med trifenylmetylklorid (272 mg) i diklormetan (30 ml) som inneholdt pulverisert molekylsikt (4A, 3g) i 3 dager. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket ga en blanding av tittelisomerene som et hvitt skum (830 mg). Separering ved kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel) , idet man brukte 4:1 eter:heksan som elueringsmiddel, ga den mindre polare 1Å,2Å,3Å,4Å-isomer som et hvitt skum,
Ymax (etanol) 258,2 nm (E<*> 130), 286,4 nm (E<1>118), % NMR (DMS0-d6, 60!) S 7,1-7,5 (46 H), 6,81 (1 H), 4,8-5,05 (1 H), 4,91 (1 H), 4,33 (1 H), 3,92 (1 H), 3,45 (3 H), 2,93-3,08
(2 H) og 1,9-2,25 (2 H); og den mer polare 1Å,2Å,3Å,4Å-isomer også som et hvitt skum, y max (etanol 259,2 nm (E<1 >113), 286,6 nm (El 107), % NMR (DMS0-d6, 60!) S 7,63 (1 H), 7,1-7,6 (45 H), 6,47 (1 H), 5,2 (1 H), 4,51 (1 H), 4,16
(1 H), 3,88 (1 H), 3,5-3,61 (2 H), 3,39 (3 H) og 2,2-2,5
(2 H) .
Mellomprodukt 9
( b) ( 1Å, 2Å, 3Å, 4Å)- 4- r 2- amino- 6- metoksv- 9H- purin- 9- vl1- 3-fluor- l- hvdroksvmetvlcvklopentan- 1, 2- diol
Vann (1,5 ml) ble tilsatt en løsning av lÅ-isomeren av mellomprodukt 8 (473 mg) i iseddik (6 ml), og blandingen ble omrørt ved 803 i 2 timer. Inndamping av løsningsmidlet og triturering av residuet med eter ga tittelforbindelsen som et lysebrunt, krystallinsk stoff (131 mg), sm.p. 238-242!. 3-H NMR (DMS0-d6) S 7,9 (1 H) , 6,48 (2 H) , 5,46 (1 H) , 4,6-5,2 (4 H), 4,16 (1 H), 3,97 (3 H), 3,3-3,5 (2 H), 2,5 (1 H) og 2,06 (1 H).
Mellomprodukt 10
( h )( l' A. 2' Å. 3' Å. 4' Å)- 9- F2. 4- difluor- 3- trifenvlmetoksv- 4-t r i f eny lmetoks vitte ty 1 - 1- cykl opentvl 1- 6 - met oksy- 2 - tri feny1-metylamino- 9H- purin
En løsning av 1Å,2Å,3Å,4Å-isomeren av mellomprodukt 8
(156 mg) i diklormetan (2 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 min. til en omrørt og iskald løsning av dietylaminosvoveltrifluorid (0,04 ml) i samme løsningsmiddel (1,5 ml). Etter ytterligere 15 min. ble det tilsatt iskaldt, vandig natriumbikarbonat (2 ml), og blandingen ble omrørt i 30 min. Den organiske fase ble atskilt, tørket og inndampet til et skum. Rensing ved preparativ sjiktkromatografi (Whatman silika), idet man brukte 1:1 etylacetat:bensin for fremkalling, ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (65 mg). % NMR (DMSO-d6, 60!) S 7,58 (1 H), 7,1-7,45 (45 H), 6,83
(1 H), 4,9 (1 H), 4,38 (1 H), 3,89 (1 H), 3,56 (3 H), 3,32 (1H), 2,72 (1H) og 2,25-2,55 (2 H), <19>F NMR (DMSO-d6, 60!)
S -188 og -164,5.
Mellomprodukt 11
Aristeromvcin- l- oksyd
m-klorperbenzosyre (72,3 g) ble tilsatt en løsning av aristeromycin (56 g) i 1:1 vann:dioksan (3,361), og blandingen ble omrørt i mørke i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet til et hvitt, fast stoff som ble vasket etter hverandre med eter og metanol, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (49,4 g). Rekrystallisering fra metanol ga hvite krystaller, sm.p. 145-9!.
^ NMR (DMSO-d6) S 1,71-2,26 (2 H) , 2,04 (1 H) , 3,39-3,57 (2 H), 3,84 (1 H), 4,62-4,8 (3 H), 5,01 (1 H), 8,2 (2 H), 8,4 (1 H) og 8,61 (1 H).
Mellomprodukt 12
( IR. 2R, 3S. 4R)— 2. 3- dihvdroksv- 4- f 2- imino- 1, 2- dihvdro r 1. 2. 41-oksadiazolo r 3, 2- i1purin- 7- vl1cvklopentanmetanol
En løsning av cyanogenbromid (2,02 g) i metanol (100 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min. til en omrørt og avkjølt ( 20!) suspensjon av mellomprodukt 11 (5 g) i det samme løsnings-middel (300 ml), idet man holdt den indre temperatur under
10!. Blandingen fikk oppvarmes til 10! i løpet av 3 timer da løsningsmidlet ble dampet vekk under redusert trykk ved en temperatur lavere enn 30!. Det faste residuum ble triturert med eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (6,39 g) . Rekrystallisering fra metanol/etylacetat ga hvite krystaller, sm.p. 180-184! (dekomponering).
<1->H NMR (DMSO-d6) S 1,74-2,33 (2 H) , 2,1 (1 H) , 3,4-3,6
(2 H) , 3,87 (1 H) , 4,36 (1 H) , 4,5-6,3 (3 H) , 4,94 (1 H) , 8,99 (1 H) og 10,06 (1 H).
Mellomprodukt 13
( 6aR, 8R, 9S, 9aR)- heksahydro- 8-\ 6- cyanoimino- l, 6- dihydro- l-metoksy- 9H- purin- 9- yl1- 2. 2, 4, 4- tetrakis f1- metyletyl) cyklo-penta r f1- 1, 3. 5, 2, 4- trioksadisilokin- 9- ol
Trietylamin (1 ml) ble tilsatt en omrørt løsning av mellomprodukt 12 (1 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml), og blandingen ble omrørt i 20 min. Metyljodid (0,5 ml) ble deretter tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 3 timer. Løsningen ble deretter avkjølt i is, og imidazol (0,7 g) og 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraisopropyldisiloksan (0,9 ml) ble tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 4 5 min. Blandingen ble deretter fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket og inndampet og residuet renset med kiselgelkromatografi (Merck Kieselgel 60), idet man brukte etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,76 g). Krystallisering fra eter ga hvite krystaller, sm.p. 206-210!.
% NMR (DMS0-d6) S 1,05 (28 H), 1,7 (1 H), 2,19 (2 H), 3,75-3,92 (2 H), 4,1 (3 H), 4,3 (2 H), 4,68 (1 H), 4,90 (1 H), 8,44 (1 H) og 8,80 (1 H).
Mellomprodukt 14
( 6aR. 8R, 9S, 9aR)- heksahydro- 8- r6- cyanoimino- l. 6- dihydro- l-metoksy- 9H- purin- 9- yl1- 2, 2, 4, 4- tetrakis( 1- metyletyl) cyklo-penta[ f]- 1, 3, 5, 2. 4- trioksadisilokin- 9- ol. fenoksytio-karboksylat
En løsning av fenylklortionkarbonat (1,4 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt og is-vannavkjølt løsning av mellomprodukt 13 (3 g) og 4-dimetylaminopyridin
(1,3 g) i diklormetan (20 ml). Etter 2 timer ble den resulterende løsning fortynnet med diklormetan (10 ml) og vasket etter hverandre med 1 M saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket og inndampet til et skum, som ble renset ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) i en gradient av etylacetat-og bensinblandinger (1:2 til 1:0). Inndamping av de rette fraksjoner ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (2,9 g). y max (etanol) 226,3 nm (E^ 313), 286,6 nm (E<1>296);
% NMR (CDC13) S 8,12 (1 H) , 8,02 (1 H) , 7,48-7,36 (2 H) , 7,34-7,26 (1 H), 7,04-7,14 (1 H), 5,90-5,98 (1 H), 4,97
(1 H), 4,9-4,8 (1 H), 4,22 (3 H), 4,12-3,80 (2 H), 2,42-2,26 (2 H), 2,20-2,03 (1 H), 1,20-0,96 (28 H).
Mellomprodukt 15
( 6aR, 8R, 9aS)- heksahydro- 8- f6- cyanoimino- l, 6- dihydro- l-metoksv- 9H- purin- 9- vll- 2, 2, 4, 4- tetrakis( 1- metyletyl) cyklo-pentaff1- 1. 3, 5, 2, 4- trioksadisilokin
Nitrogen ble ført igjennom en løsning av mellomprodukt 14 (2,8 g) , 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) (132 mg) og tri-n-butyltinnhydrid (2,2 g) i tørt toluen (30 ml). Etter 1 time ble løsningen omrørt under nitrogen og oppvarmet i et oljebad ved 76! . I løpet av de følgende 5 timer ble 2,2<*->azobis-(2-metylpropionitril) (90 mg) og tri-n-butyltinnhydrid (1,1 g) tilsatt porsjonsvis. Etter avkjøling ble den resulterende løsning fortynnet med etylacetat (20 ml) og vasket etter hverandre med vann, 1 M saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltlake. Den organiske fase ble tørket og inndampet til en sirup. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) i en gradient av etylacetat og bensin (1:2 til 2:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,2 g). y max (<e>tanol) 223,4 nm (E<1>305), 286 nm (E<*> 350), ^-H NMR (CDC1<3>) S 8,16 (1 H) , 7,97 (1 H), 5,02 (1 H), 4,65 (1 H), 4,22 (3 H), 4,09-3,70 (2 H), 2,44-1,9 (5 H), 1,2-0,9 (28 H).
Mellomprodukt 16
( IR, 2S, 4R)- 4- r 6- cyanoimino- l, 6- dihydro- l- metoksv- 9H- purin- 9-yl1- 2- hydroksvcvklopentanmetanol
3 M saltsyre (50 ml) ble tilsatt en omrørt løsning av mellomprodukt 15 (20 g) i 1,4-dioksan (150 ml). Etter 2,5 timer ble det tilsatt 3 M saltsyre (10 ml). Etter ytterligere 2,5 timer ble det tilsatt fast natriumbikarbonat for å heve pH-verdien til 6-7. Den resulterende blanding ble inndampet til en grøt som ble tørket azeotropt med etanol. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) i en gradient av kloroform og metanol (10:1 til 1:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (4,4 <g>). y max (vann) 223,8 nm (E<*> 571), 288,0 (E<1> 679), ^-H NMR (DMS0-d6)
S 8,88 (1 H), 8,49 (1 H), 5,03 (1 H), 4,87 (1 H), 4,69
(1 H), 4,1 (4 H), 3,60-3,38 (2 H), 2,45-1,94 (4 H), 1,81-1,65 (1 H).
Mellomprodukt 17
( IS, 2S, 4R)- 4- f6- cyanoimino- l, 6- dihvdro- l- metoksv- 9H- purin- 9-vll- 2- iodmetvlcyklopentanol
En løsning av metyltrifenoksyfosfoniumjodid (205 mg) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt og is-vannavkjølt løsning av mellomprodukt 16 (92 mg) i N,N-dimetylformamid (1 ml). Etter 15 min. ble kjølebadet fjernet, og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur. Etter 3 timer ble den resulterende løsning inndampet til en sirup. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) i en gradient av kloroform og metanol (40:1 til 20:1)
ga tittelforbindelsen som et lyst gult, fast stoff (71 mg). y max (etanol) 228,4 nm (E^ 371), 286,8 nm (E^ 466), XE NMR (DMSO-d6) S 8,90 (1 H), 8,48 (1 H), 5,19 (1 H), 5,07 (1 H), 4,10 (3 H), 4,04 (1 H), 3,6-3,3 (2 H), 2,5-2,04 (4 H), 1,84-1,66 (1 H).
Mellomprodukt 18
( IS, 4R)- 4- r 6- cvanoimino- l. 6- dihydro- l- metoksv- 9H- purin- 9-yl1- 2- metylencvklopentanol
En omrørt løsning av mellomprodukt 17 (560 mg) i pyridin (15 ml) ble oppvarmet i et oljebad ved 70i. Etter 1,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet til en brun sirup. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) i en gradient av kloroform og metanol (20:1 til 2:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (200 mg). y max (etanol) 228,4 nm (E^ 526), 287,2 nm (E<1> 677), % NMR (DMSO-d6) S 8,90 (1 H) , 8,48 (1 H) , 5,20-5,03 (4 H) , 4,57 (1 H) , 4,10 (3 H), 3,08-2,70 (2H), 2,43-2,07 (2 H).
Mellomprodukt 19
( 1' R, 4' S)- 6- cyanoimino- l, 6- dihydro- l- metoksy- 9-( 3- metylen- 4-trifenvlmetoksy- l- cyklopentyl)- 9H- purin
En omrørt blanding av mellomprodukt 18 (50 mg), trifenylmetylklorid (97 mg) og 4A molekylsikt (500 mg) i 1,2-dikloretan (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur. Etter 21 timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til en sirup. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) med eluering med en blanding av kloroform og metanol (40:1) ga tittelforbindelsen som et gult skum (80 m<g>). y max (etanol) 286,4nm (E1 383), <1>H NMR (DMS0-d6) S 8,81 (1 H), 8,23 (1 H), 7,56-7,21 (15 H), 5,33 (1 H), 5,16 (1 H), 4,96 (1 H), 4,69 (1 H), 4,07 (3 H), 3,04-2,55 (2 H), 1,52-1,12 (2 H).
Mellomprodukt 20
( 1S. 2S. 4S)- oa ( IR, 2S, 4S)- 4-( 6- cvanoimino- l. 6- dihydro- l-metoksv- 9H- purin- 9- yl)- 2- trifenylmetoksv- l- trifenylmetoksy-metylcvklopentanol
En blanding av osmiumtetroksyd (550 mg) i pyridin (4 ml) ble tilsatt en omrørt blanding av mellomprodukt 19 (1,05 g) i pyridin (10 ml). Etter 1 3/4 time ble en løsning av natriummetabisulfitt (1,13 g) i vann (2 ml) tilsatt. Etter ytterligere l 1/4 time ble mer natriummetabisulfitt (lg) og vann (5 ml) tilsatt. Etter ytterligere 1 1/2 time ble den resulterende svarte løsning dekantert og inndampet til en grøt som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Vannfasen ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske faser ble vasket med vann. Etter tørking ga inndamping et lyst gult skum som ble oppløst i 1,2-dikloretan (30 ml). Trifenylmetylklorid (1,1 g) og pulverisert 4A molekylsikt (11 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur. Etter 30 min. ble trietylamin (0,5 ml) tilsatt, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til en sirup som ble renset ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) med eluering med en blanding av etylacetat og petroleumeter (1:2). Inndamping av de rette fraksjoner ga (IS,2S,4S)-tittelforbindelsen som et skum (831 mg).
% NMR (DMS0-d5) S 8,87 (1 H), 8,27 (1 H), 7,58-7,16 (30 H), 5,44 (1 H), 4,75 (1H), 4,17-4,04 (4 H), 3,45 (2 H), 2,67-2,53 (1H), 2,13-2,01 (1 H), 1,35-1,11 (2 H); og (1R,2S,4S)-tittelforbindelsen som et skum (135 mg), <1>H NMR (DMSO-d6) s 8,62 (1 H), 7,98 (1 H), 7,58-7,15. (30 H), 5,11-4,95 (2 H), 4,18-4,05 (4 H) , 3,22-3,05 (2 H) , 2,08-1,97 (2 H) , 1,18-1,2 (2 H) .
Mellomprodukt 21
( IS, 2S, 4S)- 4-( 2- amino- 6- metoksyaroino- 9H- purin- 9- vl)-2-trifenvlmetoksv- l- trifenylmetoksvmetvlcyklopentanol
En omrørt blanding av 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
(29 mg) og (IS,2S,4S)-isomeren av mellomprodukt 20 (130 mg) i etanol (3,5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur. Etter 2 1/2 timer ble 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
(5 mg) tilsatt. Etter ytterligere 1 time ble blandingen til en sirup som ble renset ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60) med eluering med en blanding av kloroform og metanol (40:1). Inndamping av de rette fraksjoner ga tittelforbindelsen som et skum (63 mg).
<1>H NMR (DMSO-d6) S 9,71 (1 H), 7,57-7,15 (30 H), 6,79 (1 H), 6,36 (2 H), 4,95 (1 H), 4,72-4,58 (1 H), 3,97 (1 H), 3,71
(3 H), 3,3-3,25 (1 H), 3,0-2,93 (1 H), 2,0-1,64 (4 H) .
Mellomprodukt 22
( l' S, 3' S, 4' S)- 6- cvanoimino- l, 6- dihvdro- 9- r 3- fluor- 4- trifenylmetoksy- 3- trifenvlmetoksymetvl- l- cvklopentyl1- 1-metoksy- 9H- purin
En isavkjølt løsning av (IR,2S,4S)-isomeren av mellom-produktet 20 (800 mg) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt i løpet av 9 min. til en omrørt og isavkjølt løsning av dietylaminosvoveltrifluorid (320 mg) i diklormetan (10 ml). Etter 19 min. ble dietylaminosvoveltrifluorid (60 mg) tilsatt, og etter ytterligere 3 min. ble det tilsatt en isav-kjølt mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat (10 ml). Etter ytterligere 1 time ble fasen atskilt, og vannfasen ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble tørket og inndampet til et skum som ble renset ved kromatografi for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (167 mg).
<X>H NMR (DMSC~d6) d 8,62 (1 H), 8,15 (1 H), 7,45-7,15 (30 H), 5,23-5,07 (1 H), 4,34-4,16 (1 H), 4,08 (3 H), 3,60 (1 H), ca. 3,35 (1 H) , 2,97-2,61 (2 H), 2,25-1,83 (4 H) .
Mellomprodukt 23
( 11S, 31S, 4' S)- 9- r 3- fluor- 4- trifenvlmetoksv- 3- trifenvl-metoksvmetvl- l- cyklopentvl1- N6- metoksv- 9H- purin- 2, 6- diamin
En omrørt løsning av l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
(45 mg) og mellomprodukt 22 (160 mg) i etanol (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur. Etter 2 1/4 time ble den resulterende blanding inndampet til en sirup. Rensing ved kromatografi på kiselgel (Merck kieselgel 60) med eluering med en blanding av kloroform og metanol (80:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (163 mg).
<X>H NMR (DMS0-d6) S 9,73 (1 H), 7,45-7,15 (30 H), 7,14 (1 H), 6,34 (2 H), 4,83-4,68 (1 H), 4,23-4,05 (1 H), 3,71 (3 H), 3,61-3,48 (1 H), 3,05-2,91 (1 H), 2,70-2,5 (1 H), 2,1-1,83 (1 H), 1,7-1,52 (1 H), 1,13-0,99 (1 H).
Mellomprodukt 24
C3S, 4S, 6S)- 6- f6- cvanoamino- l, 6- dihydro- l- metoksv- 9H- purin- 9-yll- 4- 1- oksaspirof2, 4lheptan- 4- ol
En vandig løsning av t-butylhydroperoksyd (70 %) (4 ml) ble tilsatt til diklormetan (6,8 ml). Den resulterende blanding ble tørket over magnesiumsulfat. Den tørkede løsning
(4,1 ml) ble tilsatt en omrørt løsning av mellomprodukt 18 (2,5 g) og vanadylacetylacetonat (23 mg) i diklormetan (80 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur. I løpet av de neste 3,5 timer ble det tilsatt mer av t-butylhydroperoksydløsningen og vanadylacetylacetonat. Etter ytterligere 1 time ble blandingen filtrert, og en liten mengde natriumsulfitt ble tilsatt det omrørte filtratet. Blandingen ble filtrert og filtratet forsiktig inndampet til en sirup som ble tilsatt omrørt dietyleter (200 ml). Filtrering gav tittelforbindelsen som et lyst gult, fast stoff, y max (etanol) 228,0 nm (E<1> 436), 287,0 nm (El 536); <X>H NMR (DMS0-d6) S 8,99 (1 H), 8,50 (1H), 5,29
(1 H), 5,01 (1 H), 4,2-4,1 (1 H), 4,1 (3 H), 2,92 (2 H), 2,5-2,17 (4 H).
Mellomprodukt 25
Benzosyre, ( IS, 2S, 4S)- 4-( 6- cvanoimino- l, 6- dihvdro- l- metoksv-9H- purin- 9- yl)- 1, 2- dihvdroksycyklopent- l- vlmetvl, ester
1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (2,9 g) ble tilsatt en omrørt blanding av mellomprodukt 24 (1,99 g) og natriumben-zoat (2,86 g) i dimetylformamid (35 ml). Etter 15 timer ble dimetylformamid (25 ml) tilsatt. Etter ytterligere 48 timer ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til en brun sirup som ble slått sammen med lignende materiale fra andre eksperimenter og renset ved kromatografi på kiselgel (Merck kieselgel 60) med eluering med blandinger av kloroform og metanol. Kombinering av de riktige fraksjoner gav tittelforbindelsen som et skum (801 mg). y max (etanol) 225,4 nm (E<*>515), 286,0 nm (E<*> 409); % NMR (DMS0-d6) S 8,84 (1 H) , 8,50 (1 H), 8,12 (2 H), 7,67 (1 H), 7,60-7,52 (2 H), 5,24-5,10 (1 H), 4,91 (1 H), 4,49 (1 H), 4,09 (3 H), 2,38-2,24.
Mellomprodukt 26
( IS, 2S, 4S)- 4-( 2- amino- 6- metoksyamino- 9H- purin- 9- yl)- 1-hvdroksvmetylcyklopentan- 1. 2- diol
l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,81 ml) ble tilsatt en omrørt en løsning av mellomprodukt 25 (lg) i etanol
(30 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur. Etter 3,5 timer ble det tilsatt mer 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (0,1 ml). Etter 1 time ble løsningen inndampet til en brun sirup som ikke gikk over i fast form da den ble triturert med dietyleter. Råproduktet ble renset ved kromatografi på reversert fase-kiselgel (Merck LiChroprep RP-8) med eluering med blandinger av acetonitril og vann og deretter på kiselgel (Merck Kieselgel 60) med eluering med kloroform-/metanolløsninger. Kombinering av de riktige fraksjoner ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (311 mg).
XE NMR (DMS0-d6) S 9,74 (1 H) , 7,58 (1 H) , 6,50 (2 H) , 4,9-4,7 (3 H), 4,3-4,1 (2 H), 3,5-3,3 (2 H), 2,15-1,95 (4 H).
Eksempel 1
( b )( l1Å, 2' Å, 3' Å, 4' Å)- 2- amino- l, 9- dihydro- 9- r2- fluor- 3, 4-dihvdroksv- 4-( hvdroksvmetyl) cyklopentvl]- 6H- purin- 6- on
Mellomprodukt 9 (120 mg) ble oppvarmet ved 85 ! i 2 N saltsyre (4,5 ml) i 1 time. Løsningen ble inndampet og residuet suspendert i vann (2 ml), og pH-verdien justert til 7 med 1 N natriumhydroksydløsning. De resulterende kremfargede krystaller av tittelforbindelsen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum (86 mg), sm.p. 229-232|.
% NMR (DMS0-d6) S 10,61 (1 H) , 7,72 (1 H) , 6,5 (2 H) , 5,44 (1 H), 5,05 (1 H), 4,98 (1 H), 4,85 (1 H), 4,62 (1 H), 4,15 (1 H), 3,4 (2 H), 2,5 (1 H) og 2,04 (1 H) .
Eksempel 2
( b ) fl' Å. 2' Å, 3' Å, 4' Å)- 2- amino- l, 9- dihvdro- 9- r2. 4- difluor- 3-hydroksy- 4-( hydroksymetyl) cvklopentyl]- 6H- purin- 6- on
Vann (0,75 ml) ble tilsatt en løsning av mellomprodukt 10 (174 mg) i iseddik (3 ml), og blandingen ble omrørt ved 8O5 i 2 timer. Inndamping av løsningsmidlet og triturering av residuet med eter ga et kremfarget, fast stoff. Dette materiale ble oppløst i 2 N saltsyre (2 ml), og løsningen ble oppvarmet ved 80 i i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i vann (1 ml), og pH-verdien ble justert til 6 med 1 N natriumhydroksyd, og løsningen ble inndampet til et kremfarget, fast stoff. Rensing ved preparativ høytrykksvæskekromatografi ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast stoff (27 mg), sm.p. 228-2301. % NMR (DMS0-d6) S 10,8 (1 H) , 7,74 (1 H) , 6,55 (2 H) , 5,79 (1 H) , 5,27 (1 H) , 5,05 (1 H) , 4,95 (1 H) , 4,32 (1 H) , 3,55-3,75 (2 H) og 2,35-2,8 (2 H).
Eksempel 3
fl^^ S.^ S) - 2- amino- l, 9- dihydro- 9- f 3 . 4- dihvdroksv- 4-hydroksymetvl- l- cvklopentyl]- 6H- purin- 6- on
En omrørt løsning av mellomprodukt 21 (90 mg) i en blanding av iseddik og vann (4:1, 2 ml) ble oppvarmet i et oljebad ved 85!. Etter 3 0 min. var den resulterende løsning inndampet, og det gjenværende faste stoff ble triturert med dietyleter. Den eteriske løsning ble fjernet ved dekanter-ing. Det gjenværende hvite, faste stoff ble oppløst i 3 M saltsyre (3 ml) og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur. Etter 3 timer ble løsningen inndampet til en sirup som ble tørket azeotropt med etanol. Det resulterende faste stoff ble oppløst i vann (1,5 ml), og pH-verdien ble justert til 6-7 med 1 M vandig natriumhydroksydløsning. Rensing ved hjelp av preparativ høyeffektiv væskekromatografi ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (15 mg).
<X>H NMR (DMS0-d6) S 10,55 (1 H), 7,79 (1 H), 6,42 (2 H), 4,91 (1 H), 4,82-4,73 (2 H), 4,25 (1 H), 4,2 (1 H), 3,43-3,25
(2 H), 2,15-1,98 (4 H). y max (vann) 252,4 nm (E<1>424).
1
Eksempel 4
( l' S, 3' S, 4' S)- 2- amino- 9- r4- fluor- 3- hydroksy- 4- hydroksvmetvl-1- cyklopentvl1- 1, 9- dihydro- 6H- purin- 6- on
En omrørt løsning av mellomprodukt 23 (160 mg) i en blanding av iseddik og vann (4:1, 3 ml) ble oppvarmet i et oljebad ved 80!. Etter 4 timer ble den resulterende løsning inndampet til et fast stoff som ble tørket azeotropt med etanol. Det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter og ga et gult, fast stoff. Dette faste stoff ble oppvarmet med 3 M saltsyre ved tilbakeløpstemperatur. Etter 3 timer ble den resulterende blanding filtrert og filtratet inndampet til en gummi som ble tørket azeotropt til et brunt, fast stoff. Triturering med dietyleter ga et lyst brunt stoff som ble oppløst i vann (2 ml), og pH-verdien ble innstilt til 6-7 med 1 M vandig natriumhydroksydløsning. Rensing med preparativ høyeffektiv væskekromatografi ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (11 mg).
<3->H NMR (DMSO-d6) S 10,61 (1 H) , 7,78 (1 H) , 6,44 (2 H) , 5,07 (1 H), 5,02 (1 H), 4,94 (1 H), 4,46-4,26 (1 H), 3,54-3,49
(2 H), 2,47-2,07 (4 H); 19F NMR (DMSO-d6<+> D20) S -166,6.
y max (vann) 252,4 nm (E^ 596).
Eksempel 5
( 1' S. 3' S. 4' Sl - 2- amino- l. 9- dihvdro- 9- r3 ^- dihvdroksy^-hvdroksymetyl- l- cyklopentvll - 6H- purin- 6- on
(a) En blanding av mellomprodukt 26 (330 mg) i 3 M saltsyre (10 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur. Etter 45 min. ble det tilsatt mer 3 M saltsyre (5 ml). Etter 3,5 timer ble den resulterende løsning inndampet til et hvitt, fast stoff som ble oppløst i vann (3,5 ml). pH-verdien ble innstilt til 6-7 med natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende blanding ble filtrert og ga et residuum som ble vasket etter hverandre med vann (1,5 ml) og vandig aceton. Vaskeløsningene ble inndampet til et fast stoff som ble renset ved kromatografi på reversert fase-kiselgel (Merck LiChroprep RP-8). Inndamping av de riktige fraksjoner og kombinering med residuet som var nevnt ovenfor, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (199 m<g>). y max (vann) 253,2 nm (E<1>392). <3->H NMR (DMSO-d6) S 10,6 (1 H) , 7,79 (1 H) , 6,46 (2 H) , 4,92 (1 H), 4,78-4,25 (3 H), 4,21 (1 H), 3,45-3,3 (2 H), 2,15-1,97 (4 H). (b) Aluminiumamalgam [fremstilt fra aluminiumsfolie (50 mg)] ble tilsatt en omrørt løsning av mellomprodukt 2 6 (30 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) og vann (1 ml). Etter 16 timer ble blandingen filtrert, og filtratet inndampet til en film som ble renset ved kromatografi på kiselgel (Merck Kieselgel 60). Til en omrørt løsning av produktet (1,5 ml) i pH 6 fosfatbuffer (0,2 ml) ble det tilsatt en løsning av adenosindeaminase (fra intestinal mucosa på kalv). Den resulterende løsning ble oppvarmet ved 371. Etter 1 time viste tynnsjiktskromatografi at tittelforbindelsen var dannet. (c) En løsning av adenosindeaminase (fra intestinal mucosa på kalv) ble tilsatt en omrørt løsning av mellomprodukt 2 6 (0,5 mg) i pH 6 fosfatbuffer (0,1 ml) ved 37|. Etter 24 timer viste tynnsjiktskromatografi at tittelforbindelsen var dannet.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av et terapeutisk aktivt guaninderivat med formel (I) og salter og solvater derav, hvor
    R<1> betyr et hydrogen- eller fluoratom;
    R<2> betyr et fluoratom eller en hydroksylgruppe; og
    B betyr guanin-9-yl,karakterisert ved å omdanne atomet eller gruppen X i en forbindelse med formel (II) (hvor X betyr et atom eller en gruppe som kan omdannes til en hydroksylgruppe, og R<1> og R<2> er som tidligere definert) eller et salt derav til en hydroksylgruppe.
NO892252A 1988-06-03 1989-06-02 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater NO169652C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813148A GB8813148D0 (en) 1988-06-03 1988-06-03 Chemical compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO892252D0 NO892252D0 (no) 1989-06-02
NO892252L NO892252L (no) 1989-12-04
NO169652B true NO169652B (no) 1992-04-13
NO169652C NO169652C (no) 1992-07-22

Family

ID=10638005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO892252A NO169652C (no) 1988-06-03 1989-06-02 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0345076A1 (no)
JP (1) JPH0285284A (no)
KR (1) KR910000728A (no)
AU (1) AU618813B2 (no)
CZ (1) CZ402791A3 (no)
DK (1) DK269289A (no)
FI (1) FI892719A (no)
GB (1) GB8813148D0 (no)
IL (1) IL90486A0 (no)
NO (1) NO169652C (no)
NZ (1) NZ229380A (no)
PT (1) PT90741B (no)
ZA (1) ZA894192B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8926623D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8916480D0 (en) * 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
CA2021784A1 (en) * 1989-07-24 1991-01-25 Alan D. Borthwick Cyclopentane derivatives
US5233041A (en) * 1991-10-07 1993-08-03 Glaxo Group Limited Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone from a 2,3-unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
US5329008A (en) * 1993-04-07 1994-07-12 Glaxo Inc. Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
EA200700564A1 (ru) * 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
CA2639924C (en) 2006-02-02 2017-01-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Purinyl-and pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl cyclopentyl compounds and their use as inhibitors of e1 activating enzymes
RU2562245C2 (ru) 2009-05-14 2015-09-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. ГИДРОХЛОРИД (1S,2S,4R)-4-{ 4-[(1S)-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-1-ИЛАМИНО]-7Н-ПИРРОЛО [2,3-d]ПИРИМИДИН-7-ИЛ} -2-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛ)МЕТИЛ СУЛЬФАМАТА

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138562A (en) * 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
PT83201A (en) * 1985-08-16 1986-09-01 Glaxo Group Ltd Guanine derivatives
IL84414A0 (en) * 1986-11-14 1988-04-29 Ciba Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
EP0277599A3 (en) * 1987-01-30 1990-05-09 Asahi Glass Company Ltd. Fluorine containing cyclopentane derivatives and processes for their production
IN166499B (no) * 1987-02-12 1990-05-19 Takeda Chemical Industries Ltd

Also Published As

Publication number Publication date
PT90741B (pt) 1994-10-31
DK269289A (da) 1989-12-04
NO892252D0 (no) 1989-06-02
DK269289D0 (da) 1989-06-02
NO169652C (no) 1992-07-22
JPH0285284A (ja) 1990-03-26
NO892252L (no) 1989-12-04
AU618813B2 (en) 1992-01-09
IL90486A0 (en) 1990-01-18
AU3593689A (en) 1989-12-07
KR910000728A (ko) 1991-01-30
CZ402791A3 (en) 1993-07-14
GB8813148D0 (en) 1988-07-06
PT90741A (pt) 1989-12-29
ZA894192B (en) 1990-08-29
FI892719A0 (fi) 1989-06-02
NZ229380A (en) 1991-12-23
EP0345076A1 (en) 1989-12-06
FI892719A (fi) 1989-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90422B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten purinyyli- ja pyrimidinyylisyklobutaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0646125B1 (en) 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof
EP0303697B1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
RU2124016C1 (ru) Пиразолопиримидины и их фармацевтически приемлемые соли
JP3172533B2 (ja) 治療用ヌクレオシド
AU695032B2 (en) Purine and guanine compounds as inhibitors of PNP
WO1988007532A1 (en) 2&#39;,3&#39; dideoxyribofuranoxide derivatives
US5889003A (en) Flavone compounds
EP0502690B1 (en) Cyclopropane derivative
NO169652B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive guaninderivater
EP0212956B1 (en) Guanine derivatives
CA1339646C (en) Neplanocin derivatives
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
Béres et al. Stereospecific synthesis and antiviral properties of different enantiomerically pure carbocyclic 2'-deoxyribonucleoside analogs derived from common chiral pools:(+)-(1R, 5S)-and (-)-(1S, 5R)-2-oxabicyclo [3.3. 0] oct-6-en-3-one
KR910009934B1 (ko) 카르바모일-2-피롤리디논 화합물
Bhushan et al. Synthesis of conformationally restricted 2′, 3′-exo-Methylene carbocyclic nucleosides built on a bicyclo [3.1. 0] hexane template
Lee et al. Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines
CN1021820C (zh) N9-取代的腺嘌呤n1-取代的胞嘧啶的制备方法
US5100896A (en) Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides
EP0297620B1 (de) Verfahren zur Herstellung bicyclischer Aminocarbonsäuren, Zwischenprodukte dieses Verfahrens und deren Verwendung
EP2625181A2 (en) Method of preparation of antiviral compounds and useful intermediates thereof
DE3906357A1 (de) Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel
Šála et al. Synthesis of novel racemic carbocyclic nucleosides derived from 5, 6-disubstituted norbornene
HU196406B (en) Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them
RU2007405C1 (ru) Способ получения производных гризеоловой кислоты