CN1019806B

CN1019806B - 利拜卡霉素类似物的制备方法

Info

Publication number: CN1019806B
Application number: CN87107928A
Authority: CN
Inventors: 塔库施·卡尼科; 亨里·S·旺格; 扎科布·J·尤茨格
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Co; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1987-11-20
Publication date: 1992-12-30
Also published as: KR910000897B1; AU8114887A; HUT45543A; DK612987A; DK612987D0; IL84515A; FI86189C; HU201773B; NO167741B; NO167741C; PT86188A; HK49093A; PT86188B; AU614068B2; NZ222544A; GR3006776T3; CN87107928A; SG25193G; MY102722A; NO874857L

Abstract

本发明公开了对于哺乳类、具体地说是实验动物的肿瘤系统具有抗肿瘤性质的化合物，它们是抗肿瘤药剂利拜卡霉素的类似物，本发明的化合物是利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物，它是先将利拜卡霉素与一种强碱反应，以得到一种活性的中间体，然后把这活性中间体与一种氨基烷基化合物反应而制得的。

Description

本发明涉及一些具有抗肿瘤性质的新化合物、它们的制备方法、在试验动物系统中能有效抑制肿瘤生长的、含有至少一种本发明化合物的药用组合物，以及通过服用至少一种本发明化合物、服用剂量能在试验动物系统中有效抑制肿瘤生长的治疗一种试验动物的医疗方法。

美国专利4，487，925和4，552，842号公开了被称为利拜卡霉素（rebeccamycin）及其5′-N-甲基和5′，2″，3″，6″-四醋酸酯衍生物的抗肿瘤药物，以及制备上述化合物的方法，该方法是在含有可同化的碳和氮源的水溶液营养培养基中，于浸没的需氧条件下，培养一种能产生利拜卡霉素（reb-eccamycin）的、称为气生菌落诺卡氏菌（Nocardia aerocolonigenes）的菌株（最好是用气生菌落诺卡氏菌ATCC39243，或它的能产生利拜卡霉素（rebec-camycin）的突变种）直到大量产生利拜卡霉素（rebe-ccamycin）为止。

本发明包括被称为利拜卡霉素（rebeccamycin）的抗肿瘤药物的类似物，（下式Ⅰ）

它的制备方法是先将利拜卡霉素（rebeccamycin）和一种强碱反应，以得到一种活性中间体，然后把这活性中间体与氨基卤代烷反应;通过用比利拜卡霉素的摩尔当量稍为过量的强碱，例如过量约10%，并随后把得到的中间体与至少一摩尔当量的（基于利拜卡霉素）作为烷基化试剂的氨基卤代烷反应，可得到相应的6-氨基烷基利拜卡霉素类似物;如果所用强碱的量稍为超过利拜卡霉素摩尔当量的二倍，例如超过利拜卡霉素摩尔当量二倍的20%，并且把得到的中间体与大约一摩尔当量的作为烷基化试剂的氨基卤代烷反应，就可得到相应的13-氨基烷基利拜卡霉素类似物。

一般地说，本发明是关于选自具有下式Ⅱ和Ⅲ的一类化合物中的一种化合物，

及其药物上可接受的酸加合物和碱盐，其中;

n是1至6的一个整数;

R¹和R²可独立地选自氢;未取代或取代的C₁-C₆烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3个碳原子，而芳基部分可以是取代的苯基，也可以是带有1至3个下列取代基的苯基;烷基、烷氧基、羟基、卤素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低级烷基氨基;芳基，它可选自未取代的苯基、或是带有1至3个下列基团的取代的苯基：烷基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，条件是R¹和R²不都是芳基;以及，R¹和R²合在一起，可以是-（CH₂）₄-或-（CN₂）₂-R³-（CH₂）₂-，它们和N原子一起形成一个5元或6元环，其中R³可选自CH₂、NH、O和S;

X是选自H、F、Cl、Br、C₁-C₃烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基（其烷基部分是C₁-C₃烷基）、苄氧基、氨基、一和二烷基氨基;

R⁴是选自H和CH₃;

较好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本发明的化合物中，n是1至6的一个整数，R¹和R²独立地选自未取代的和取代的C₁-C₆烷基，或R¹和R²合在一起，可以是-（CH₂）₄-或-（CH₂）₂-R³-（CH₂）₂-，它们和N原子一起形成一个5元或6元环，其中R³可选自CH₂、NH、O和S，R⁴是H或CH₃，X可选自H、Cl、Br、OH、OCH₃和OCH₂C₆H₅。

更好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本发明的化合物中，n是选自整数1、2和3;R¹和R²独立地选自H、C₁-C₃烷基和-（CH₂）₄-;R⁴是H或CR₃;X是选自H、Cl、Br、OH、OCH₃和OCH₂C₆H₅。

最好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本发明的化合物中，n是选自2和3的一个整数;在环系的1位和11位的X都是Cl;R¹和R²都是C₂H₅;R⁴是H或CH₃。

在下面的表1中提供了符合X、n、R¹、R²、R³和R⁴定义的许多基团的一些有代表性的组合，对于熟悉本专业的人，将能够容易地将这类基团进行许多进一步的组合。应当了解，由n、R¹和R²构成的氨基烷基A，可以在利拜卡霉素环系的6位或13位上、或者同时在这两个位置上取代（用A⁶和A¹³标示）。当然，当只有A⁶或A¹³是氨基烷基时，另一个就是H。

表1

一些有代表性的取代基

A＝-（CH₂）_n-NR¹R²或H

X n R¹R²R⁴

1，11-二氯 2 乙基乙基甲基

1，11-二氯 3 乙基乙基甲基

3，9-二氨基 3 甲基甲基 H

表1（续）

X n R¹R²R⁴

2，10-二氨基 4 丙基丙基 H

3，9-二苄氧基 5 异丙基 H 甲基

4，8-二氯 6 乙基 H 甲基

3，9-二氯 2 苯乙基 H 甲基

4，8-二羟基 3 苄基 H 甲基

3，9-二羟基 2 -（CH₂）₄- H

4，8-二甲氧基 3 -（CH₂）₂-O-（CH₂）₂- 甲基

3，9-二甲氧基 2 -（CH₂）₂-NH-（CH₂）₂- 甲基

4，8-二甲基 3 -（CH₂）₅- H

3，9-二甲基 1 -（CH₂）₂-S-（CH₂）₂甲基

2，10-二甲基 2 己基 H 甲基

3，9-二羟基 3 乙基乙基甲基

羰基

2，10二溴 2 -（CH₂）₄- 甲基

H 3 乙基乙基 H

另一方面，本发明是一种至少含有一种本发明化合物的药用组合物;以及治疗哺乳类宿主，例如被恶性肿瘤感染的试验动物的方法，即使之服用至少一种本发明的化合物，用药量应能抑制肿瘤的生长，通常是以药用组合物的形式给药的。

本发明所用术语“C₁-C₅烷基”，更具体的如未取代的C₁-C₆烷基，是指直链或支链或环状的、含有总共1至6个碳原子的烷基。合适的直链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。合适的支链烷基的实例包括异丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及类似的基团。合适的环状的烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。这些烷基可以被取代，一般带1或2个取代基，这些取代基可选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基和苯丙基，其中的苯基部分可以被取代。术语“芳基”是指苯基。芳烷基或芳基可以包含取代的苯基，其上带有1至3个下列取代基：烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、一和二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。

像本说明书中所用的那样，术语“卤素”具有通常的意义，即指F、Cl、Br和I。

当用术语烷氧基、烷氧羰基、一和二烷基氨基时，它们一般指这些基团中的烷基部分含有1至3个碳原子。

如前所述，R¹和R²不都是芳基。而且，R¹和R²一般也不都是选自C₁-C₆烷基中体积较大的烷基和芳烷基。最好是，当R¹和R²都是烷基时，它们都选自C₁-C₃烷基。

如前所述，利拜卡霉素是一种已知的抗肿瘤药剂，已在美国专利4，487，525号和4，552，842号中公开。在化学文摘中利拜卡霉素的命名如下：1，11-二氯-12，13-二氢-12- （4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基）-5H-吲哚〔2，3-a〕骈吡咯〔3，4-c〕骈咔唑-5，7（6H）二酮。但为简单起见，本说明书中全部使用“利拜卡霉素”这一名称，只是保留了利拜卡霉素环系中化学文摘所给的指定不同位置的编号系统。

用于制备最优选的那些本发明的化合物的原料是利拜卡霉素本身。式Ⅰ代表的利拜卡霉素可以通过对一种能产生利拜卡霉素的，被称为气生菌落诺卡氏菌（Nocardia aerocolonigenes）的菌株，最好是用具有气生菌落诺卡氏菌的菌株特征的C38，383-RK2菌株（ATCC39243）或它的突变种，在浸没的需氧条件下，在一种如美国专利4，487，425号和4，552，842号中所叙述的水溶液营养培养基中进行培养而制得。

按照本发明，在利拜卡霉素环系上用各种取代基代替了1，11-二氯取代基的利拜卡霉素衍生物，可以代替利拜卡霉素用作原料，从而得到符合宽广定义的化合物以及优选和比较优选的实施方案。例如，二-脱氯利拜卡霉素可以通过先将利拜卡霉素氢解、把所得到的中间体用强碱处理后，再把由强碱处理所得到的中间体与一种合适的氨基卤代烷进行烷基化反应而制得。在利拜卡霉素环系上带有不同取代基的别的利拜卡霉素的发色基团，可用T.Kaneko等人在Tetrah-edron Letters，26卷4015页（1985）发表的方法来制得。例如，用该文发表的实验程序，制备了具有下列式Ⅳ的化合物：

X＝Cl

X＝OCH₃

X＝OCH₂Ph

下面更具体地描述了一种典型的、在环系上代替氯取代基而具有各种取代基的利拜卡霉素的类似物或发色基团的合成方法：用甲基碘化镁四氢呋喃处理取代的吲哚，得到吲哚格氏试剂（Ⅵ）的溶液。两当量的这种溶液和一当量的N-苄氧甲基-3，4-二溴马来酰亚胺反应，得到具有式Ⅶ的加合物。它的环化可在含有小量碘的苯溶液中，用300纳米的光照射，通过光化学方法进行，也可将该加合物在苯中的溶液在Ag₂O存在下回流，通过热化学方法进行。这样制得的中间体（Ⅷ），在Ag₂O存在下再与O-酰基化的1-卤代糖偶联，即给出N-糖苷Ⅸ。催化氢化除去N6位上的保护基、再将糖的O-酰基进行碱水解即给出所需的产物X。可用于这一制备的一些取代的吲哚的实例列于表2中。

X和R⁴的定义同前

R⁵，典型的是CH₃

表2

用作原料的吲哚

5-氨基吲哚

6-氨基吲哚

5-苄氧基吲哚

4-氯吲哚

5-氯吲哚

4-羟基吲哚

5-羟基吲哚

吲哚

4-甲氧基吲哚

5-甲氧基吲哚

4-甲基吲哚

5-甲基吲哚

6-甲基吲哚

吲哚-5-羧酸

式Ⅳ代表的三种发色基团或式X代表的一种发色基团中的任何一种，与一种合适的卤化糖苷进行苷化反应，即得到一种利拜卡霉素衍生物。把这些利拜卡霉素衍生物先和强碱反应，再和氨基卤代烷反应，就得到了具有式Ⅱ或式Ⅲ的本发明的利拜卡霉素的类似物。

在制得利拜卡霉素或一种利拜卡霉素的衍生物或发色基团之后，即可把这一原料先溶于一种合适的惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）或其它无水的非质子传递溶剂中，然后在惰性气体保护下，例如在氩气或氮气氛中，与一种强碱反应。虽然任何一种与原料和溶剂相适应的强碱都可应用，例如KNH₂或KH或NaNH₂或NaH或二异丙基酰胺锂（LDA）或六甲基双水杨酰双氮化锂或叔丁醇钾或MeMgBr这类格氏试剂或类似的碱等，但最好是用NaH。

已经发现在用强碱如NaH时，若用量稍为超过原料量的摩尔当量，例如约过量5%至15%，最好是约过量10%（9-11%），然后用至少为一摩尔当量（基于利拜卡霉素原料）的合适的氨基烷基化合物处理，得到的本发明的化合物，其氨基烷基取代基处于利拜卡霉素环系6位的N原子上。

此外，也已经发现，在用强碱如NaH时，若用量相当大地超过原料的摩尔当量，达到稍为超过原料摩尔当量的两倍，例如超过两倍摩尔当量的15%至25%，最好是20%（18-22%），然后用与原料大约相等的摩尔当量的合适的氨基烷基化合物处理，得到的本发明化合物，其氨基烷基取代基处于利拜卡霉素环系13位的N原子上。

当应用的碱量超过两倍当量时，即在N6和N13位形成二价负离子，因为N13负离子的反应活性比N6负离子大，所以当只用一当量氨基卤代烷时，就形成N13取代的氨基烷基衍生物，而当用两当量氨基卤代烷时，可以得到N6，N13-二氨基烷基衍生物。

在原料和强碱反应后，得到的活性中间体可在惰性溶剂中通过往原料、强碱和它们的中间反应产物的混合物中加入氨基烷基化合物，使之与合适的活性氨基烷基化合物在原地反应。任何可与原料、产物及溶剂共存的氨基烷基化合物都可应用，例如氨基卤代烷或氨基烷基磺酸酯以及类似的化合物，它们可用通式L-（CH₂）n-NR¹R²来代表，其中n、R¹和R²的定义同前，L是一种离去基团，如卤化物，甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯等。一般，用一种氨基卤代烷，例如二乙氨基氯乙烷和二乙氨基氯丙烷，是有好处的。

一般，强碱与原料的反应在室温，即约18℃至22℃进行是有利的。原料和强碱的混合物一般可搅拌几分钟至几小时，但通常反应可在约20-30分钟内完成。

然后，在搅拌下向由原料、强碱和它们形成的活性反应中间产物在惰性溶剂中组成的混合物中，加入合适的氨基烷基化合物，并把得到的混合物在室温搅拌20-24小时或在4℃左右搅拌较短的时间，例如6小时，直到活性中间产物与氨基烷基化合物的反应完全。

具有式Ⅱ和式Ⅲ的本发明化合物可以做成药物上可接受的酸加合物或碱盐，如果它们的负离子或正离子不会使这些盐的毒性显著增加，并且这些盐与标准的、通常的药物载体以及在生产用于口服和非肠道给药的药用组合物时惯常使用的其它辅药和赋形剂相容的话。用通常的技术即可制成酸加合物盐，包括将具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物与一种无机酸或有机羧酸或磺酸进行反应。合适的无机酸的实例有盐酸、磷酸等。合适的有机酸有醋酸、柠檬酸、马来酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

用通常的技术和通过与胺反应也可制成碱盐，通常的技术包括将具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物与碱金属（Na，K）或碱土金属（Ca、Zn、Ba、Mg、Mn）的碱进行反应，最好是与碱金属的碱进行反应。合适的碱有上述金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及相应的钙盐和锌盐;其它合适的碱有通过式Ⅱ和式Ⅲ化合物与三乙胺、二苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、普鲁卡因以及类似的胺反应所形成的那些铵盐。

药物载体可以是固体或液体，以制成固体或液体组合物。适合于口服的固体形式的组合物包括粉剂、片剂、胶囊、Caplets、可分散的粒剂以及扁形胶囊剂。合适的固体载体包含至少一种只作为载体用的载体物质，或除用作载体外还可进一步用作稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂、或胶囊剂等等。惰性的固体载体包括（这里只指出几种）：碳酸镁、硬脂酸盐、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维性物质等。本发明化合物也可配成无菌的可溶化合物或组合物，包括溶液、悬浮液和乳状液，它们可被溶解于无菌的水中或其它液体介质中以供口服或非肠道给药。适合于口服的液体载体的实例有水、醇、聚丙二醇、聚乙二醇以及由上述这些化合物的两种或多种组成的混合物。适合于非肠道给药的液体载体的实例有注射用水，生理食盐水以及其它合适的无菌注射用介质。与液体载体一道使用，以提供合适的缓冲等渗溶液的合适的缓冲剂包括正磷酸三钠盐、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡萄糖胺、L（+）-赖氨酸、L（+）-精氨酸等，指出的这些只是一些有代表性的缓冲剂。

药用组合物中含有一定量的活性组分，即具有式Ⅱ或式Ⅲ的化合物或它们的混合物，其含量将依赖具体的应用情况、剂型、所用具体化合物的效力，以及化合物在组合物中所需的浓度等因素而变化或调整。一般，活性组分的含量为组合物总重量的0.5-90%（重量百分数）。

在用于治疗哺乳类宿主、例如一种被恶性肿瘤感染的实验动物宿主时，本发明化合物的给药量应能有效地抑制肿瘤的生长，即应给以抑制肿瘤生长的剂量。一般，抑制肿瘤生长的剂量约在0.1至15毫克/公斤动物体重/天的范围内。应当了解，化合物的实际优选的剂量将依赖于被治疗动物的需要、具体的动物宿主以及被治疗的疾病的部位、所用的组合物、给药途径等因素而广泛地变化。本专业领域的普通技术人员也应当考虑许多能改变抗肿瘤药剂作用的那些因素，如包括，动物宿主的年龄、体重、性别;饮食;服药时间;排泄速度;宿主的症状;疾病的严重程度等等。服药可在最大容忍剂量范围内同时地或周期性地进行。对于给定的一组条件的最佳给药率，熟练的专业人员用通常的剂量测定试验可以容易地确定。

下面提供的实施例仅用来阐明本发明的少数几个有代表性的具体例子，而不是用作限制本发明的范围。除非特别指明，所有分数和百分数均指重量比，温度均为摄氏温标。

按照Geran等人在Cancer Chemother Rpts。第3卷1-103页（1972年）报道的方法，本发明的利拜卡霉素类似物被用于对移植有白血病P-388的小鼠进行抗肿瘤活性的试验。在6毫克/公斤体重/天至100毫克/公斤体重/天的一些剂量水平上，观察到患白血病的小鼠存活期的延长。试验结果列于所附的表3中，所用的标准，即供比较用的药剂选用了橄榄霉素和丝裂霉素C。这些结果阐明了本发明的利拜卡霉素类似物具有有用的抗肿瘤活性。

实施例16-（2-二乙氨基乙基）利拜卡霉素

在氩气氛下，往利拜卡霉素（90毫克，1.74毫摩尔）和NaH（46毫克，1.91毫摩尔）的混合物中加入DMF（100毫升），在室温搅拌20分钟后，加入2-二乙氨基氯乙烷（524毫克，3.86毫摩尔），把得到的混合物搅拌24小时后，加入1%HCl水溶液使反应停止。加入饱和NaHCO₃溶液使反应混合物成为碱性，用EtOAc（乙酸乙酯）萃取。收集有机相，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，残余物用硅胶进行层析（用EtOAc洗脱），得770毫克（66%）标题化合物：熔点＞250℃;NMR（DMSO-d₆）δ10.68（S，1H），9.26（d，1H，J＝7.8Hz）;9.08（d，1H，J＝7.9Hz），7.73（d，1H，J＝8.9Hz），7.70（d，1H，J＝8.9Hz），7.45（t，2H，J＝7.8Hz），6.94（d，1H，J＝9.1Hz），5.43（d，1H，J＝5.6Hz），5.31（bs，1H），5.03（d，1H，J＝5.7Hz），3.95（s，2H），3.82（m，2H），3.70-3.48（m，7H），2.72（m，2H），2.53（m，4H），0.94（t，6H，J＝7.0Hz）;IR（KBr）3343，1692，1381，1070，760cm^-1，FABMS669（M+1），493，217m/e。

实施例26-（2-二乙氨基乙基）利拜卡霉素盐酸盐

在0℃，往6-（2-二乙氨基乙基）利拜卡霉素（770毫克，1.15毫摩尔）在30毫升THF中形成的溶液中，加入一当量的5.6MHCl乙醇溶液。在0℃搅拌3小时后，过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗，得到728毫克（90%）标题化合物：熔点＞250℃;NMR（DMSO-d₆）δ10.7（s，1H），10.16（s，1H），9.23（d，1H，J＝8.1Hz）9.05（d，1H，J＝8.0Hz），7.74（d，1H，J＝8.5）7.72（d，1H，J＝9.3Hz）7.46（t，2H，J＝8.1Hz），6.94（d，1H，J＝9.1Hz），5.47（bs，1H），5.36（bs，1H），5.08（bd，1H，J＝3.8Hz），4.11（t，2H，J＝6.3Hz），3.97（bs，1H），3.85（d，1H，J＝9.5Hz），3.66-3.57（m，7H），3.49-3.20（m，7H），1.26（t，6H，J＝7.0Hz）;IR（KBr）3336，1699，1416，1381，1084，760cm^-1;FABMS669（M+1），635，493m/e。

实施例36-（3-二乙氨基丙基）利拜卡霉素

在氩气氛下，往利拜卡霉素（162毫克，0.28毫摩尔）和NaH（7.5毫克，0.31毫摩尔）的混合物中加入DMF（20毫升）。往此溶液中加入110毫克（0.78毫摩尔）3-二乙氨基氯丙烷。得到的溶液在40℃温热搅拌6小时。用相似于实施例1的后处理方法得到55毫克（28%）的标题化合物：NMR（DMSO-d₆）δ9.28（d，1H，J＝7.8Hz），9.10（d，1H，J＝8.1Hz），7.73（d，1H，J＝9.4Hz），7.70（d，1H，J＝9.4Hz），7.45（d，1H，J＝7.8Hz），6.94（d，1H，J＝9.1Hz），5.42（bd，1H，J＝5.8Hz），5.31（bs，1H），5.03（bs，1H），3.95（bs，2H），3.82-3.59（m，9H），2.44（m，6H），1.81（m，2H），0.90（t，6H，J＝7.0Hz;IR（KBr），3328，1691，1376，1052，755cm^-1;MS682（M），653，403，393m/e。

实施例46-（3-二乙氨基丙基）利拜卡霉素盐酸盐

按照类似于实施例2的方法，用HCl乙醇溶液处理实施例3的产物，即得到标题化合物，收率89%：熔点＞250℃;NMR（DMSO-d₆）δ10.70（s，1H），9.81（bs，1H），9.26（d，1H，J＝7.1Hz），9.09（d，1H，J＝8.0Hz），7.73（d，1H，J＝11.4Hz），7.72（d，1H，J＝11.0Hz），7.43（t，2H，J＝7.9Hz），6.94（d，1H，J＝9.2Hz），5.46（bs，1H），5.34（bs，1H），5.06（bs，1H），3.95（bs，2H），3.83（m，2H），3.66-3.54（m，5H），3，20（m，2H），3.10（m，4H），2.12（m，2H），1.18（t，6H，J＝7.2Hz）;IR（KBr）3343，1692，1452，1070， 760cm^-1;FABMS683，（M+1），507，406m/e。

实施例513-（3-二乙氨基丙基）利拜卡霉素

在氩气氛下，往利拜卡霉素（188毫克，0.33毫摩尔）和NaH（17毫克，0.73毫摩尔）的混合物中加入DMF（25毫升）。在室温搅拌几分钟后，加入3-二乙氨基氯丙烷（54毫克，0.36毫摩尔），将得到的溶液在室温搅拌22小时。加入10%的HCl水溶液使反应停止。加入饱和的NaHCO₃溶液使反应液成为碱性，用EtOAc提取产物，收集有机相，用盐水洗涤后用MgSO₄干燥，蒸去溶剂后得到的残余物用中性氧化铝层析（用10%甲醇-丙酮洗脱）得到76毫克（34%）标题化合物：熔点203-204℃;NMR（DMSO-d₆）δ10.67（S，1H），9.28（d，1H，J＝8.1Hz），9.10（d，1H，J＝8.1Hz），7.73（d，1H，J＝10.9Hz），7.71（d，1H，J＝11.6Hz），7.45（t，2H，J＝8.1Hz），6.94（d，1H，J＝9.0Hz），5.43（d，1H，J＝5.8Hz），5.32（t，1H，J＝5.2Hz），5.03（d，1H，J＝5.5Hz），3.96（m，2H），3.85-3.79（m，3H），3.91-3.53（m，5H），2.71（m，4H），1.95（m，2H），1.13（m，6H）;IR（KBr）3343，1696，1388，1085，760cm^-1;MS683（M+1），654，506m/e。

Claims

1、一种生产式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的酸加成盐的方法

其中：

A⁶和A¹³独立地选自H和-(CH₂)n-NR¹R²；

n是1至6的一个整数；

R¹和R²独立地选自C₁-C₆烷基；

X选自卤素；

R⁴选自H和CH₃；

该方法包括下列步骤：

(a)提供一种利拜卡霉素或它的衍生物作为原料；

(b)将步骤(a)中的原料溶于适当的惰性溶剂中，在惰性气体保护下，与一定量的强碱反应，以得到下列活性中间体：(i)在6位上带有负电荷的利拜卡霉素负离子；(ii)在13位上带有负电荷的利拜卡霉素负离子；(iii)在6位和13位两处带有负电荷的利拜卡霉素二价负离子；

(c)将步骤(b)中形成的活性中间体与下式代表的氨基烷基化合物反应

L-(CH₂)n-NR¹R²

其中L是一个化学离去基团，n、R¹和R²的定义同前；

(d)从步骤(c)形成的反应混合物中回收产生的利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物；

(e)使式(Ⅰ)化合物与适当的酸反应生成其酸加成盐。

2、权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物及其盐酸盐中，X在1和11位上是氯;A⁶中的n是2;A⁶中的R¹＝R²是乙基;A¹³是H;R⁴是CH₃。