NO173996B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler Download PDF

Info

Publication number
NO173996B
NO173996B NO90901423A NO901423A NO173996B NO 173996 B NO173996 B NO 173996B NO 90901423 A NO90901423 A NO 90901423A NO 901423 A NO901423 A NO 901423A NO 173996 B NO173996 B NO 173996B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
adenosine
phenyl
amino
formula
compound
Prior art date
Application number
NO90901423A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173996C (no
NO901423D0 (no
NO901423L (no
Inventor
Norton Paul Peet
Shyam Sunder
Nelson Lowell Lentz
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO901423D0 publication Critical patent/NO901423D0/no
Publication of NO901423L publication Critical patent/NO901423L/no
Publication of NO173996B publication Critical patent/NO173996B/no
Publication of NO173996C publication Critical patent/NO173996C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av en gruppe av forbindelser som er adenosinanaloger og som virker selektivt på adenosinreseptorer.
Adenosinets sterkt hypotensive, sedative, antispasmodiske og vasodilatoriske virkninger ble først kjent for over 50 år siden. Deretter har antallet av biologiske roller som er foreslått for adenosin øket betydelig. Adenosinreseptorene synes i mange celler å være bundet til adenylatcyklase. En rekke adenosinanaloger er innført i de senere år for undersøkelse av disse reseptorfunksjonene. Alkylxanthiner, som f.eks. kaffein og theofyllin, er de best kjente anta-gonistene for adenosinreseptorer.
Adenosin representerer kanskje en generell reguler-ende substans, siden ingen spesiell celletype eller spesielt vev alene synes ansvarlig for dets dannelse. I dette hen-seende er adenosin forskjellig fra forskjellige endokrine hormoner. Heller ikke er det noe bevis for lagring og fri-gjøring av adenosin fra nerve- eller andre celler. Adenosin skiller seg således fra forskjellige neurotransmittersub-stanser.
Adenosin kan sammenlignes som en fysiologisk regula-tor med prostaglandinene. I begge tilfeller er de enzymer som er innbefattet i den metaboliske dannelsen, allestedsnærværende og synes å være ansvarlige for forandringer i den fysiologiske tilstanden i cellen. Reseptorer for adenosin, på samme måte som de for prostaglandiner, viser seg å være meget utbredt. Endelig synes både prostaglandiner og adeno-
sin å delta i reguleringen av funksjoner omfattende kalsium-ioner. Prostaglandiner oppnås naturligvis fra membranfor-løpere, mens adenosin oppnås fra cytosoliske forløpere.
Selv om adenosin kan påvirke en rekke fysiologiske funksjoner, har spesiell oppmerksomhet i de siste årene vært rettet mot virkninger som kan føre til kliniske anvend-elser. De cardiovaskulære effektene av adenosin som fører til vasodilatasjon og hypotensjon, men som også fører til hjertedepresjon, har vært fremtredende. Adenosinets antilipo-lytiske, antitrombotiske og antispasmodiske virkninger har også fått en viss oppmerksomhet. Adenosin stimulerer stero-idogenese i binyreceller, dette sannsynligvis via aktivering av adenylatcyklase. Adenosin har inhiberende virkninger på neurotransmisjon og på spontan aktivitet av sentrale neur-oner. Endelig representerer adenosinets bronchokonstriktor-virkning og dets antagonisme mot xanthiner et viktig forsk-ningsområde.
Det har nå vist seg at det ikke er bare én, men minst to klasser av ekstracellulære reseptorer innbefattet i adenosinets virkning. En av disse har en høy affinitet for adenosin og kobles i det minste i noen celler til adenylatcyklase på en inhiberende måte. Disse er betegnet av noen som A-l-reseptorer. Den andre klassen av reseptorer har en lavere affinitet for adenosin og kobles i mange celletyper til adenylatcyklase på en stimulerende måte. Disse er gitt betegnelsen A-2-reseptorer.
Karakterisering av adenosinreseptorene har nå vært mulig med en rekke strukturelle analoger. Adenosinanaloger som er resistente mot metabolisme eller opptaksmekanismer, er blitt tilgjengelige. Disse er spesielt verdifulle, siden deres tilsynelatende styrker vil være mindre påvirket av metabolisk fjerning fra effektorsystemet. Adenosinanalogene oppviser forskjellige rekkefølger av styrker ved A-I- og A-2-adenosinreseptorer, hvorved det oppnås en enkel metode for kategorisering av en fysiologisk respons med hensyn på naturen av adenosinreseptoren. Blokaden av adeonsinresep-torer (antagonisme) utgjør en annen metode for kategorisering av en respons med hensyn på adenosinreseptorers engasje-ment.. Det skal bemerkes at utviklingen av antagonister som er spesifikke for A-I- eller A-2-adenosinreseptorer, ville representere et hovedgjennombrudd på dette forsøksområdet og for fremstilling av adenosinreseptorselektive, farmakologiske midler som har spesifikke fysiologiske effekter hos dyr.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
hvor Rx er hydrogen, fenyl eller (3-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen eller propoxy, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske, og n er et helt tall fra 1 til 3, og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Stereoisomerisme er mulig med foreliggende forbindelser, og den kjemiske strukturen slik den vises ovenfor, a"nses å omfatte alle mulige stereoisomerer og racemiske blandinger av slike stereoisomerer.
Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende:
1. (R) -|3-[ (9-fenyl-9H-purin-6-yl) amino]benzenpropanol
2. (S)-(3-[ (9-fenyl-9H-purin-6-yl) amino]benzenpropanol
3. (S)-3-[(2-propoxy-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol
4. |3-[ (lH-purin-6-yl) amino]benzenpropanol
5. [S-(R*,S*) ]-cc-[l-[ (l-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]benzenmethanol 6. [R-(S *,R*)]-a-[1-[ (l-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-y1)amino]ethy1]benzenmethanol 7. f3-[ (l-fenyl-lH-pyrazolo[ 3 , 4-d]pyrimidin-4-yl) amino] - benzenpropanol 8. (R)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin 9. (S)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin 10. (S)-|3-[ (l-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[ 3 , 4-d]pyrimidin-4-y1)amino]benzenpropanol 11. (R)-|3-[ (l-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol 12. (R)-P-[(6-propoxy-9-3-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol 13. (S)-|3-[ (6-propoxy-9-(3-D-ribofuranosyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol Den terapeutiske aktivitet av disse er angitt på side 13. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at a) hvor R2 er hydrogen, omsettes en forbindelse med formel II: hvor Rx er hydrogen, fenyl eller (3-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III:
hvor n er et helt tall fra 1 til 3,
ved at forbindelsen med formel II i ethanol bringes i kontakt med en forbindelse med formel III i nærvær av triethylamin i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og det ønskede produkt isoleres derfra,
b) alternativt, hvor R2 er propoxy, en forbindelse med formel IV: hvor Rx er hydrogen, fenyl eller (3-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, og Z er -N= eller -CH=, omsettes med propanol ved at forbindelsen med formel IV bringes i kontakt med propanol i ethanol i nærvær av triethylamin i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og mellomproduktet med formel V isoleres derfra:
hvor R3 er propanradikalet,
og en forbindelse med formel V så omsettes med en forbindelse med formel III ovenfor i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og det ønskede produkt med formel I isoleres derfra.
På lignende måte kan forbindelser med følgende generelle struktur: fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den følgende generelle struktur:
med n-propanol.
Terapeutisk anvendelighet av
selektive adenosinreseptormidler
Tabellen nedenfor viser mer detaljert den potensielle terapeutiske anvendelsen av selektive adenosinreseptormidler ifølge foreliggende oppfinnelse:
På det cardiovaskulære, pulmonale og nyresystem-området kan designerte forbindelser som er identifisert ved hjelp av reseptorbindingsundersøkelser, vurderes ved funksjonelle in vivo-tester som er direkte indikerende på den humane, fysiologiske responsen. En god beskrivelse på den farmakologiske og funksjonelle signifikansen til purin-reseptorer presenteres av M. Williams i Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2<_>7, 31 (1987), som inntas her som referanse. I et avsnitt med tittelen "Terapeutisk målsetting av adenosin-reseptormodulatorer" konstateres at "adenosinagonister kan være effektive som antihypertensive midler, ved behandling av opiatfjerning, som modulatorer for immun kompetanse og renin-frigjøring, som antipsykotika og som hypnotika. I motsetning til dette kan antagonister være anvendbare som sentralstimu-lerende midler, inotropika, cardiotonika, antistressmidler, antiastmatika, og ved behandling av åndedrettssykdommer." Det spekter av aktiviteter som oppvises av adenosinreseptormidler, understreker deres store potensielle anvendbar-het for terapi og behovet for sentralmidler.
Adenosin utøver sine forskjellige biologiske effekter via virkning på celleoverflatereseptorer. Disse adenosinreseptorene er av to typer: A-I og A-2. A-l-reseptorene define-res virkningsmessig som de reseptorer som mange N6-substitu-erte adenosinanaloger som f.eks. R-fenylisopropyladenosin (R-PIA) og cykloadenosin (CHA), er kraftigere mot enn 2-kloradenosin og N-5'-ethylcarboxamidoadenosin (NECA). Mot A-2-reseptorer er styrkerekkefølgen i stedet NECA>2-kloradeno-sin>R-PIA>CHA.
Som illustrert i tabellen ovenfor, styrer adenosinreseptorer en rekke fysiologiske funksjoner. De to hoved-klassene av adenosinreseptorer er allerede definert. Disse er A-l-adenosinreseptoren som er inhiberende for adenylatcyklase, og A-2-adenosinreseptoren, som er stimulerende for adenylatcyklase. A-l-reseptoren har en høyere affinitet for adenosin og adenosinanalgoer enn A-2-reseptoren. De fysiologiske effektene av adenosin og adenosinanaloger kompli-seres ved det faktum at ikke-selektive adenosinreseptormidler først binder de ganske allestedsnærværende A-2-reseptorene med lav affinitet, og etterhvert som dosen økes, bindes A-2-reseptorene med høy affinitet, og til slutt i meget høyere doser, bindes A-l-adenosinreseptorene med meget høy affinitet. (Se J.W. Daly, et al., Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System: Interaction with Caffe ine and Related Methylxanthines, Cellular and Molecular Neurobiology, 3, (1), 69-80 (1983), som inntas her som referanse.)
Generelt formidles de fysiologiske effektene av adenosin enten ved stimulering eller inhibering av adenylatcyklase. Aktivering av adenylatcyklase øker den intracellu-lære konsentrasjonen av cyklisk AMP, som generelt er aner-kjent som et intracellulært andre bud. Effektene av adenosinanaloger kan derfor måles enten ved deres evne til å øke eller evnen til å antagonisere økningen av den cykliske AMP i dyrkede cellelinjer. To viktige cellelinjer i dette hen-seende er VA 13 (WI-38 VA 13 2RA), SV-40-transformerte WI 38 lungefibroblaster fra menneskefoster, som er kjent for å bære A-2-subtypen av adenosinreseptor, og fettceller, som er kjent for å bære A-l-subtypen av adenosinreseptor. (Se R.F. Bruns, Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts, Chemical Pharmacology, 30, 325-33, (1981), som inntas her som referanse.)
Det er vel kjent fra in vitro-undersøkelser at carboxylsyreslektningen av 8-fenyl-1,3-dipropyl-xanthin (XCC) er ikke-selektiv adenosinreseptor, med en Ki ved A-l-reseptorene i hjernemembraner på 58 - 3nM og en Ki ved A-2-reseptorene i hjerneskiveforsøket på 34 ± 13nM. Amino-slektningen av 8-fenyl-1,3-dipropyl-xanthin (XAC) har på den annen side en 40 ganger høyere affinitet for A-l-adenosinreseptorer, med en Ki på 1,2 1 0,5nM, sammenlignet med en Ki ved A-2-reseptorene i hjerneskiveforsøket på 49 1 17nM. I tillegg er XAC meget kraftigere ved antagonisering av effektene av adenosinanaloger på hjertehastigheten enn på blodtrykket. Siden det er generelt kjent at adenosinanalog-induserte effekter på hjertet synes å være formidlet via A-l-reseptorer og de på blodtrykket via A-2-reseptorer, tyder selektiviteten av XAC under in vivo-betingelser på at adenosinreseptor-aktiviteten in vitro korrelerer med adenosinreseptor-aktiviteten in vivo, og at spesifikke fysiologiske effekter kan utskilles som et resultat av denne selektiviteten. (Se B.B. Fredholm, K.A. Jacobsen, B. Jonzon, K.L. Kirk, Y.O. Li og J.W. Daly, Evidence That a Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivative is a Cardioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 9_, 396-400, (1987), som inntas her som referanse, og også K.A. Jacobsen, K.L. Kirk, J.W. Daly, B. Jonzon, Y.O. Li og B.B. Fredholm, Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivative Is Selective Antagonist At Adenosine Receptors In Vivo, Acta Physiol. Scand., 341-42, (1985), som inntas her som referanse.)
Det er også kjent at adenosin gir en markert senkning i blodtrykket. Denne blodtrykksreduksjonen er sannsyligvis avhengig av en A-2-reseptor-formidlet minskning i perifer motstand. Adenosinanaloger er også i stand til å minske hjertehastigheten. Denne effekten er sannsynligvis formidlet via adenosinreseptorer av A-l-undertypen.
Det er således klart at den farmakologiske admini-strasjonen av de adenosinreseptorselektive adenosinanalogene som er beskrevet her, vil resultere i selektiv binding til enten A-2- eller A-l-reseptoren, som i sin tur selektivt vil resultere f.eks. enten i en minskning i blodtrykk eller en minskning i hjertehastighet, og derved avkoble disse fysiologiske effektene in vivo. Valget av slike adenosinreseptorselektive midler kan bestemmes ved metoder som beskrives mer detaljert nedenfor.
Test på affinitet for hjerne- adenosin- A- 2- reseptorer
Den test som beskrives nedenfor, ble brukt for å bestemme evnen hos testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H]5'-N-ethylcarboxamidadenosin (NECA) for adenosin-A-2-reseptorer fremstilt fra dyrehjernemembraner. (Se også R.R. Bruns, G.H. Lu og T.A. Pugsley, Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by [3H]NECA in Rat Striatal Membranes, Mol. Pharmacol., 29, 331-346, (1986), som inntas her som referanse.) Unge hannrotter (C-D-stamme), oppnådd fra Charles River, drepes ved halshugging, og hjernen ble fjernet. Membraner for ligandbinding isoleres fra rotte-hjernestriatum. Vevet homogeniseres i 20 vol. iskald 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7) med bruk av en polytron (innstilling i 6 til 20 sekunder). Homogenatet sentrifugeres ved 50.000 x g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten homogeniseres igjen i en polytron i 20 vol. buffer og sentrifugeres som foran. Pelleten resuspenderes til slutt i 40 vol. 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) pr. gram av opprinnelig våtvekt av vev.
Tre inkuberingsrør tilsettes 100 ul av [3H]NECA (94 nM i forsøket, 100 ul av 1 uM cyklohexyladenosin (CHA), 100 pl av 100 mM MgCl2, 100 ul av 1 IU/ml adenosindeaminase, 100 ul av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner i området fra 10"<10> M til IO"<4> M fortynnet med forsøksbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7) og 0,2 ul av membransuspensjon (5 mg våtvekt) i et sluttvolum på 1 ml av 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Inkubasjonene utføres ved 25°C i 60 minutter. Hvert rør filtreres gjennom GF/B glassfiberfiltre ved bruk av et vakuum. Filtrene skylles to ganger med 5 ml av den iskalde bufferen. Membranene på filtrene overføres til scintiller-ingsglasss til hvilke det er tilsatt 8 ml "Omnifluor" med 5% "Protosol". Filtrene telles ved hjelp av væskescintilleringsspektrometri.
Spesifikk binding av [3H]NECA måles som overskudd over blindprøver kjørt i nærvær av 100 um 2-kloradenosin. Total, membran-bundet radioaktivitet er ca. 2,5% av den som er tilsatt til testrørene. Siden denne betingelse begrenser total binding til mindre enn 10% av radioaktiviteten, for-andres ikke konsentrasjonen av fri ligand vesentlig under bindeforsøket. Spesifikk binding til membraner er omtrent 50% av den totale bindingen. Proteininnhold i membransuspensjonen bestemmes ved hjelp av metoden til O.H Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr og R.J. Randall, Protein Measurements With Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-275
(1951), (inntatt her som referanse).
Forflytning av [3H]NECA-binding på 15% eller mer av en testforbindelse indikerer en affinitet for adenosin-A-2-stillingen. Den molare konsentrasjonen av en forbindelse som forårsaker 50% inhibering av bindingen av ligand, er IC^q. En verdi i området på 100-1000 nM vil indikere en meget kraftig forbindelse.
Test på affinitet for hjerneadenosin-A- l- reseptorbindingsstillinger
Den test som er beskrevet nedenfor, anvendes for å bestemme evnen hos testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H]cykloadenosin for adenosin-A-l-reseptoren fremstilt fra rottehjernemembraner. Sprague-Dawley-hannrotter drepes ved halshugging, og membranene isoleres fra hele dyre-hjerner. (Se R. Goodman, M. Cooper, M. Gavish og S. Synder, Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of [3H]Diethylphenylxanthine to Adenosine A-I Receptors in Brain Membrane, Molecular Pharmacology, 21_, 329-335, (1982), inntatt her som referanse.)
Membraner homogeniseres (ved bruk av en polytroninn-stilling på 7 i 10 sekunder) i 25 vol. iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,7. Homogenatet sentrifugeres ved 19.000 om-dreininger pr. minutt i 10 minutter ved 4°C. Pelleten vaskes ved resuspendering i 25 vol. buffer med 2 IU av adenosindeaminase pr. ml og inkuberes i 30 minutter ved 37°C. Homogenatet sentrifugeres igjen. Sluttpelleten resuspenderes i 25 vol. iskald buffer.
Tre inkubasjonsrør tilsettes 100 ul av [3H]cyklohexyladenosin, 0,8 nM i forsøket, 200 pl av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner i området fra lO--^ M til 10 ^ M fortynnet med 50 nM Tris-HCl-buffer (pH 7,7) 0,2 ml av membransuspensjon (8 mg våtvekt) og i et sluttvolum på 2 ml med Tris-buffer. Inkuberingene utføres ved 25°C i 2 timer, og hver inkubering avsluttes i løpet av 10 sekunder ved filtrering gjennom GF/B glassfiberfilter ved bruk av et vakuum. Membranene på filtrene overføres til scintilleringsglass. Filtrene telles ved væskescintilleringsspektrometri i 8 ml av "Omnifluor" inneholdende 5% "Protosol".
Spesifikk binding av [3H]cykloadenosin måles som overskudd sammenlignet med blindprøver tatt i nærvær av 10~^
M 2-kloradenosin. Total, membran-bundet radioaktivitet er
ca. 5% av den som var tilsatt til testrørene. Spesifikk binding til membranene er ca. 90% av den totale bindingen. Proteininnholdet i membransuspensjonen bestemmes ved hjelp
av metoden til Lowry, et al. idem.-, 265.
Forflytning av [ 3H] cyklohexyladenosinbinding på 15% eller mer av en testforbindelse indikerer en affinitet for adenosinbindingsstillingen.
Verdier for adenosinreseptorbindingsaffinitet oppnådd ved bruk av de ovenfor beskrevne testfremgangsmåtene Det følgende er en tabell som viser adensosinresep-torbindingsaffiniteter for flere forbindelser (refereres til forbindelseseksempler på side 4 for krysshenvisning til for-bindelsens navn) innenfor området av foreliggende oppfinnelse:
Nukleotidet guanosintrifosfat (GTP) er vist på forskjellig måte å påvirke bindingen av agonister og antagonister til forskjellige neurotransmitterreseptorer. Generelt senker guaninnukleotider affiniteten av agonister for reseptorer uten en samtidig minskning i antagonistaffinitet. GTP har på tilsvarende måte vist å minske kraften til agonister, men ikke antagonister som inhibitorer av bindingen av adeno-sinantagonisten [3H]3-diethyl-8-fenylxanthin. Generelt redu-serer GTP styrken av purinagonister sterkt, men ikke antagonister som inhibitorer av [3H]-fenylisopropyladenosinbind-ing og er derfor et effektivt middel til å skille mellom agonister og antagonister. (Se L.P. Davies og S.C. Chow, J.H. Skerritt, D.J. brown og G.A.R. Johnston, Pyrazolo [3,4-d ]Pyrimidines as Adenosine Antagonists, Life Sciences, 34, 2117-28, (1984), inntas her som referanse). Det er generelt fastslått at adenosinanalgoer virker som agonister dersom 3-D-ribofuranosyl foreligger i molekylet i R-^-stilling og som antagonister dersom R-^ er hydrogen eller fenyl.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Til en løsning av 2,5 g 2,6-diklorpurin oppløst i 50 ml ethanol ble det tilsatt 2,0 g (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-1-propanol, og 1,83 ml Et3N med omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble så oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (5-10% MeOH/CHClj) for å gi 3,68 g av et gult faststoff, S-[3- [(2-klor-lH-purin-6-yl)-amino] - benzenpropanol (sm.p. 117-123°C).
Dette ble fulgt av suspendering av 1,42 g av det oven-stående produktet i 30 ml CHCI3 og behandling med 1,30 g trifenylmethylklorid og 0,65 ml Et3N. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml CHCI3 og blandet med 200 ml mettet NaHC03, 200 ml mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 3,3 g av et gult faststoff. Dette ble flashkromatografert (5% MeOH/CHCl3) for å gi 2,16 g av et skumprodukt, S-(3-[ (9-trifenylmethyl-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol.
Til en løsning av 330 mg natrium oppløst i 100 ml n-propanol ble det tilsatt 2,15 g av S-|3-[ (9-trifenylmethyl-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur, helt i 300 ml H2O og ekstrahert med CHCI3 (3 ganger 200 ml). De kombinerte organiske eks-traktene ble vasket med 300 ml mettet NaCl, tørket over Na2SC-4, filtrert og konsentrert for å gi 2,16 g av et skumprodukt , S-(3- [ ( 2-propoxy-9-trif enylmethyl-lH-purin-6-yl) - amino]benzenpropanol.
Deretter ble 2,14 g av S-|3-[(2-propoxy-9-trifenyl-methyl-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 50 ml CH2Cl2 fulgt av tilsetning av p-toluensulfonsyre (0,71 g). Etter omrøring i 24 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, og resten ble renset ved flashkromatografi (5-10% MeOH/CHCl3) for å gi 0,81 g av et hvitt faststoff, (S)-p-[( 2-propoxy-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol (sm.p. 229-231°C).
Eksempel 2
2,0 g 6-klor-9-fenylpurin ble kombinert med 1,38 g R-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 1,27 ml Et3N, 50 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsnings-midlet ble så fjernet, og resten ble renset ved flashkromato-graf i (5% MeOH/CHCl3), fulgt av en andre rensing (2,5-5% MeOH/CHCl3) for å gi 2,66 g av et hvitt skum (88% utbytte). Dette ble omkrystallisert fra 10% isopropylalkohol/hexan og tørket under vakuum ved 90°C i 4 dager for å gi 1,28 g av et hvitt, fast stoff, (R)-(3- [(9-fenyl-9H-purin-6-yl)amino]-benzenpropanol (sm.p. 130-132°C).
Eksempel 3
2,0 g 6-klor-9-fenylpurin ble kombinert med 1,38 g S-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 1,27 ml Et3N, 50 ml ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (2,5-5% MeOH/CHCl3) for å gi 2,27 g produkt (76% utbytte). Dette ble så omkrystallisert fra isopropylalkohol/hexan 10% for etter tørking under vakuum ved 90°C i 3 dager å gi 0,87 g av et hvitt, fast stoff, ( S ) -|3-[ ( 9-f enyl-9H-purin-6-yl) - amino]benzenpropanol (sm.p. 130-132°C).
Eksempel 4
1,94 g D-amfetaminsulfat ble gjort basisk med 10% K0H. Den vandige løsning ble ekstrahert med ether. Det organiske skikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en klar olje. Denne ble fortynnet med 3 ml ethanol og tilsatt til en omrørt løsning av 466 g 1-fenyl-4,6-diklorpyra-zolo[3,4-d ]pyrimidin i 7 ml ethanol. Etter 48 timer ble løs-ningsmidlet fjernet under vakuum, og råmaterialet ble renset ved radialkromatografi (20-40% ethylalkohol/hexan, 2 mm plate) for å gi 640 mg (S)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin (100%).
Deretter ble 324 mg natrium omsatt med 10 ml N-propanol. Til dette ble det tilsatt 640 mg (S)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amin i 5 ml n-propanol ved omrøring, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 2 timer. Den ble så avkjølt, fortynnet med 200 ml mettet NaCl og ekstrahert med 200 ml CHC13. Det organiske skikt ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (30-50% Et20/hexan) for å gi 382 mg produkt (sm.p. 134- 136°C) etter omkrystallisasjon fra 30% Et20/hexan. Proton-NMR indikerte at ether fortsatt var til stede. Forbindelsen ble så ovnstørket under vakuum i 6 timer for å gi 318 mg (S)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-amin (sm.p. 134-136°C).
Eksempel 5
1,94 g L-amfetaminsulfat ble oppløst i H20, gjort basisk og ekstrahert med ether. Etherskiktet ble konsentrert under vakuum, oljen ble tatt opp i 3 ml ethanol og tilsatt til en omrørt suspensjon av 465 mg 1-fenyl-4,6-diklorpyra-zolo[3,4-d ]pyrimidin i 7 ml ethanol. Etter 24 timer ble løs-ningsmidlet fjernet under vakuum, og den rå oljen ble renset ved radialkromatografi (40-60% Et20/hexan, 2 mm plate) for å gi 531 mg av (R)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo [3,4-d ]pyrimidin-4-amin (83%).
Deretter ble 268 mg natrium omsatt med 10 ml n-propanol. 531 mg (R)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-amin i 5 ml n-propanol ble tilsatt til den omrørte løsning under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet (oljebad 90°C) i 2 timer. Den ble så avkjølt, fortynnet med 100 ml mettet NaCl, og den vandige løsning ble ekstrahert med 200 ml CHCI3. Det organiske skikt ble så tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved hjelp av radialkromatografi (30-50% Et20/hexan, 2 mm plate) for etter omkrystallisasjon fra 30% Et20/hexan å gi 381,4 mg av et hvitt, fast stoff (sm.p. 135- 137°C). Proton-NMR indikerte at ether fortsatt var til stede. Således ble forbindelsen ovnstørket under vakuum (innstilling på 3) i 6 timer for å gi 326 mg av sluttproduktet, (R)-N-(l-methyl-2-fenylethyl)-1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-amin (sm.p. 135-137°C).
Eksempel 6
1 g 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo[3,4-d ]pyrimidin ble suspendert i 25 ml ethanol. 1,71 g IR,2S-norefedrin ble tilsatt ved omrøring. Etter 24 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, og den rå oljen ble renset ved hjelp av radialkromatografi (40-50-60-70% Et20/hexan, 4 mm plate) for å gi 1,17 g av et hvitt, fast stoff, [S-(R<*>,S<*>)]-oc-[1-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]-benzenmethanol (sm.p. 164-165°C, 82% utbytte).
Deretter ble 194 mg natrium omsatt med 10 ml n-propanol. 400 mg [S-(R<*>,S<*>)]-cx-[l-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo-[3,4-d ]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]benzenmethanol i 5 ml n-propanol ble tilsatt til den omrørte oppløsning under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 2 timer. Den ble så fortynnet med 100 ml mettet NaCl, ekstrahert med 200 ml CHCl-j, filtrert og konsentrert under vakuum for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (5-10-20% iso-propylalkohol/hexan, 4 mm plate) for å gi 423 mg av en olje. Omkrystallisasjon fra 20% Et20/hexan og vakuumovnstørking ved 70°C i 24 timer ga 122 mg av [S-(R<*>,S<*>)]-a-C1-[(1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]-benzenmethanol (sm.p. 136-138°C).
Eksempel 7
390 mg av 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo[3,4-d]pyrimidin ble suspendert i 15 ml 95% ethanol. 828 mg norefedrin-HCl ble oppløst i 100 ml H20, gjort basisk med 10% KOH og den frie base ekstrahert med 100 ml ether. Den organiske forbindelse ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble tilsatt til den omrørte reaksjonsbland-ing. Etter 4 timer ble løsningen klar, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Den rå oljen ble så renset ved radial-kromatograf i (5-10-20% isopropylalkohol/hexan, 4 mm plate) for å gi 535 mg av [R-(S*,R*)]-a- [1-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]benzenmethanol (90%).
Deretter ble 165 mg natrium omsatt med 10 ml n-propanol. 341 mg av [R- ( S*,R* ) ] -a- [1- [ (1-f enyl^-klor-lH-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino3ethyl]benzenmethanol i 3 ml n-propanol ble tilsatt ved omrøring og oppvarmet til 90°C under nitrogen. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen av-kjølt og helt i 100 ml mettet NaCl. Den ble så ekstrahert med 200 ml CHC13, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (5-10-20% isopropylalkohol/hexan, 2 mm plate) for å gi 326 mg produkt. Dette ble omkrystallisert fra 20% Et20/hexan for å gi 205 mg av et hvitt, fast stoff, [R-(S*,R*)]-a-[l-[ (1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo [3,4-d ]-pyrimidin-4-yl)amino]-ethyl]benzenmethanol (sm.p. 137-140°C).
Eksempel 8
Først ble 2,5 g av 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo[ 3,4-d]-pyrimidin suspendert i 60 ml ethanol, så ble 4,28 g (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum, og den rå oljen ble renset ved flashkromatografi (10-15-20% isopropylalkohol/hexan) for å gi 3,5 g produkt (S)- 3-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-amino]benzenpropanol (97%).
Deretter ble 314 mg natrium omsatt med 15 ml n-propanol. 650 mg av (S)—3-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 10 ml n-propanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen ved omrøring under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 90°C i 2 timer. Etter avkjøling ble den helt i 100 ml mettet NaCl og ekstrahert med 200 ml CHCI3. Det organiske skikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (10-20% isopropyl-alkohol/hexan) for etter omkrystallisasjon fra 30% isopro-pylalkohol/hexan og ovnstørking under vakuum ved 60°C i 72 timer å gi 319 mg av (S)-3-[(1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol (46%, sm.p. 155-157°C).
Eksempel 9
Først ble 2,81 g av 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo[3,4-d]-pyrimidin suspendert i 60 ml ethanol, og så ble 3,2 g av (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol tilsatt ved omrøring. Etter 48 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, og oljen ble flashkromatografert (2-5-7% MeOH/CHCl3) for å gi 3,80 g av (R)—3- [ (1-feny1-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol (95% ) .
Deretter ble 380 mg natrium omsatt med 10 ml n-propanol. 773 mg av (R) - (3- [ (1-f enyl-6-klor-lH-pyrazolo [3 , 4-d ]-pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol i 5 ml n-propanol ble tilsatt ved omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i et oljebad i 2,5 timer, så ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, og resten ble opptatt i 200 ml CHCI3. Det organiske skikt ble vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en olje som ble renset ved radialkromatografi (10-20-30% isopropylalkohol/hexan, 4 mm plate) for etter omkrystallisasjon fra 30% isopropyl-alkohol/hexan å gi 217 mg av et hvitt, fast stoff (sm.p. 158-159°C). Proton-NMR indikerte at n-propanol fortsatt var til stede slik at dette produkt ble ovnstørket under vakuum (innstilling på 3) for å gi 161 mg av sluttproduktet, (R)-3-[(1-fenyl-6-propoxy-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]-benzenpropanol (sm.p. 157-158°C).
Eksempel 10
Først ble 5 g 2,6-diklorpurin og 8,4 g ribose-tetraacetat kombinert og oppvarmet til 155°C ved omrøring for å gi en heterogen suspensjon. En dråpe konsentrert H2SO4 ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 155°C inntil den ble klar. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og HOAc ble fjernet under vakuum. 30 ml ethanol ble tilsatt, og utgnidning fulgt av filtrering ga 3,7 g produkt. Dette ble omkrystallisert fra 175 ml ethanol for å gi 2,31 g 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-3-D-ribofuranosyl)-9H-purin med sm.p. 154-156°C som lange, flate nåler.
2,0 g av 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-3-D-ribofuranosyl)-9H-purin ble kombinert med 0,67 g av S-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 0,67 ml triethylamin og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved flashkromatografi (5-10% methanol/tri-klormethan) for å gi 0,90 g av et skum. Mindre rene frak-sjoner ble rekromatografert som ovenfor for å gi totalt
1,81 g av (S)-|3-[(9-(2,3,5-tri-0-acetyl-(3-D-ribofuranosyl)-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol.
Deretter ble 0,59 g natrium omsatt med 60 ml n-propanol. n-propoxydet ble så tilsatt til en omrørt løsning av 1,8 g av (S)-3-[ ( 9-( 2 , 3, 5-tri-0-acetyl-|3-D-ribof uranosyl)-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol i 60 ml n-propanol og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 16 timer ble 3 ml vann tilsatt fulgt av MgS04. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (20-30% methanol/triklormethan) for å gi 84 0 mg produkt. Dette ble omkrystallisert fra ca. 20% isopropyl-alkohol/hexan og tørket under høyvakuum i 7 dager for å gi 197 mg av ( S ) -|3-[( 2-propoxy-9-(|3-D-ribof uranosyl)-lH-purin-6-yl)amino]-benzenpropanol som et hvitt, fast stoff (smp. 102-104°C).
Eksempel 11
Først ble 1,9 g 2,6-diklorpurin og 3,2 g beskyttet ribose (3-D-ribofuranose-1,2,3,5-tetraacetat) kombinert og plassert i et oljebad ved 155°C. Etter 2 minutters omrøring ble en kapillærdråpe av konsentrert H2SO4 tilsatt, og reak-sj onsblandingen ble homogen. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt, HOAc ble fjernet under høyvakuum og varme og 15 ml absolutt ethanol tilsatt. Resten ble oppløst med varme, og løsningen ble plassert i en fryser ved -21°C. Det hvite bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra 100 ml absolutt ethanol for etter tørking under vakuum ved 80°C i 4 timer å gi 2,16 g av 2,6-diklor-9- ( 2, 3 ,5-tri-0-acetyl-(3-D-ribof uranosyl) -9H-purin med et smeltepunkt på 154-157°C. 21 g 2,6-diklor-9-(2,3,5-tri-0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-9H-purin ble kombinert med 0,7 g av R-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 0,7 ml triethylamin og 75 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved flash-kromatograf i (5-10% methanol/triklormethan) for å gi 2,27 g av (R)-|3-[(9-(2,3,5-tri-0-acetyl-|3-D-ribof uranosyl) -2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol.
Deretter ble 0,72 g natrium omsatt med 150 ml n-propanol. Denne løsning ble tilsatt til 2,2 g av (R)-|3-[(9-(2,3,5-tri-0-acetyl- (3-D-ribof uranosyl) -2-klor-lH-purin-6-yl)amino ]benzenpropanol ved omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble den filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkromatografi (20-30% methanol/triklormethan) for å gi 930 mg av et skumprodukt. Dette ble omkrystallisert fra ca. 10% isopropylalkohol/hexan for etter tørking under vakuum ved 80°C i 24 timer å gi 590 mg av (R)-|3-[(2-propoxy-9-(|3-D-ribof uranosyl)-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol som et hvitt, fast stoff (sm.p. .149-152°C).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
    hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen eller propoxy, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske, og n er et helt tall fra 1 til 3, og de farmasøytisk akseptable saltene derav,karakterisert ved at: a) hvor R2 er hydrogen, omsettes en forbindelse med formel II: hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III: hvor n er et helt tall fra 1 til 3, ved at forbindelsen med formel II i ethanol bringes i kontakt med en forbindelse med formel III i nærvær av triethylamin i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og det ønskede produkt isoleres derfra, b) alternativt, hvor R2 er propoxy, en forbindelse med formel IV: hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, og Z er -N= eller -CH=, omsettes med propanol ved at forbindelsen med formel IV bringes i kontakt med propanol i ethanol i nærvær av triethylamin i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og mellomproduktet med formel V isoleres derfra: hvor R3 er propanradikalet, og en forbindelse med formel V så omsettes med en forbindelse med formel III ovenfor i en periode på fra 1 til 20 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og det ønskede produkt med formel I isoleres derfra.
NO901423A 1989-03-29 1990-03-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler NO173996C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32991989A 1989-03-29 1989-03-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901423D0 NO901423D0 (no) 1990-03-28
NO901423L NO901423L (no) 1990-10-01
NO173996B true NO173996B (no) 1993-11-22
NO173996C NO173996C (no) 1994-03-02

Family

ID=23287579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901423A NO173996C (no) 1989-03-29 1990-03-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0390112B1 (no)
JP (1) JP2954971B2 (no)
KR (1) KR0168647B1 (no)
CN (1) CN1034575C (no)
AT (1) ATE162791T1 (no)
AU (1) AU630439B2 (no)
CA (1) CA2013380C (no)
DE (1) DE69031989T2 (no)
DK (1) DK0390112T3 (no)
ES (1) ES2114524T3 (no)
FI (1) FI95910C (no)
GR (1) GR3026173T3 (no)
HU (1) HU206354B (no)
IL (1) IL93892A (no)
NO (1) NO173996C (no)
NZ (1) NZ233078A (no)
PT (1) PT93588B (no)
ZA (1) ZA902280B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
JPH08500967A (ja) * 1992-06-12 1996-02-06 ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ ヒトＡ１，Ａ２ａおよびＡ２ｂアデノシン受容体をエンコードするＤＮＡ配列
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2000063703A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
GB0100621D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
KR100468352B1 (ko) * 2002-09-24 2005-01-27 한국과학기술연구원 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물
DE602004018637D1 (de) 2003-04-09 2009-02-05 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
EP1615930A2 (en) 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA, Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7674791B2 (en) 2003-04-09 2010-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
JP2015172077A (ja) * 2015-06-24 2015-10-01 中国医学科学院葯物研究所 Ｎ６−置換アデノシン誘導体とｎ６−置換アデニン誘導体の鎮静、催眠、抗うつ、抗痙攣、抗てんかん、抗パーキンソン病と認知証予防・治療の用途
EP3617208A4 (en) * 2017-04-27 2020-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC CONNECTION

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL262940A (no) * 1960-03-31
NL283192A (no) * 1961-09-14
NL128629C (no) * 1966-05-07
DE1795828A1 (de) * 1966-12-21 1975-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosinderivate
DE2139107A1 (de) * 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3862189A (en) * 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
AU527013B2 (en) * 1979-01-10 1983-02-10 Imperial Chemical Industries Ltd. Pure during derivatives and defoliation of cotton
US4388308A (en) * 1980-06-09 1983-06-14 G.D. Searle & Co. N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines
US4514405A (en) * 1981-09-17 1985-04-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Use of adenosine derivatives as anticonvulsants
EP0305643B1 (en) * 1984-04-18 1994-01-05 Whitby Research Incorporated N-6 thienyl substituted adenosine derivatives as cardiac vasodilators
AU575438B2 (en) * 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3712735A1 (de) * 1987-04-15 1988-11-10 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0457773A4 (en) * 1989-01-31 1993-03-10 Whitby Research Incorporated N?6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE162791T1 (de) 1998-02-15
FI901549A0 (fi) 1990-03-28
NO173996C (no) 1994-03-02
CN1034575C (zh) 1997-04-16
FI95910C (fi) 1996-04-10
NZ233078A (en) 1993-11-25
IL93892A (en) 1994-11-28
CA2013380C (en) 2001-05-22
JPH02289570A (ja) 1990-11-29
EP0390112A3 (en) 1992-02-12
CA2013380A1 (en) 1990-09-29
NO901423D0 (no) 1990-03-28
ZA902280B (en) 1990-12-28
EP0390112A2 (en) 1990-10-03
DE69031989T2 (de) 1998-09-03
PT93588B (pt) 1996-08-30
KR900014389A (ko) 1990-10-23
KR0168647B1 (ko) 1999-01-15
AU630439B2 (en) 1992-10-29
DE69031989D1 (de) 1998-03-05
ES2114524T3 (es) 1998-06-01
JP2954971B2 (ja) 1999-09-27
PT93588A (pt) 1990-11-20
FI95910B (fi) 1995-12-29
HUT53648A (en) 1990-11-28
CN1045973A (zh) 1990-10-10
DK0390112T3 (da) 1998-09-23
HU206354B (en) 1992-10-28
AU5221590A (en) 1990-10-04
GR3026173T3 (en) 1998-05-29
EP0390112B1 (en) 1998-01-28
HU901856D0 (en) 1990-08-28
NO901423L (no) 1990-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Montgomery et al. Synthesis and biological activity of 2'-fluoro-2-halo derivatives of 9-. beta.-D-arabinofuranosyladenine
NO173996B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler
EP1252160A1 (en) Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
AU2001230913A1 (en) Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues
US5256650A (en) Selective adenosine receptor agents
US5064947A (en) Selective adenosine reseptor compounds
Van Rompaey et al. Exploring human adenosine A3 receptor complementarity and activity for adenosine analogues modified in the ribose and purine moiety
NO173997B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser
US5391739A (en) Selective adenosine receptor agents
EP0662975B1 (en) 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity
US5086176A (en) Tricyclic fused adenine derivatives
WO2002004475A1 (en) 9-substituted adenine derivatives as prodrug regulators of cell and tissue function
Anderson et al. Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine
US5426101A (en) 2-substituted adenosines with A-2 receptor affinity
Van Rompaey et al. Review Copy
NO751925L (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003