JP2954971B2 - 選択的アデノシン受容体剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アデノシン類似体であってアデノシン受容
体に選択的に作用する一群の化合物類に関する。
体に選択的に作用する一群の化合物類に関する。
アデノシンの著しい血圧低下、鎮静、鎮痙、及び血管
拡張作用が始めて認められたのは、50年以上前である。
その後、アデノシンに対して提示された生物学的役割の
数は、かなり増加した。アデノシン受容体は、多くの細
胞で、アデニル酸シクラーゼに結合されるように見え
る。これらの受容体機能の研究のため、近年、種々のア
デノシン類似体類が紹介された。カフェインやテオフィ
リンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシン受容
体の最もよく知られた拮抗剤である。
拡張作用が始めて認められたのは、50年以上前である。
その後、アデノシンに対して提示された生物学的役割の
数は、かなり増加した。アデノシン受容体は、多くの細
胞で、アデニル酸シクラーゼに結合されるように見え
る。これらの受容体機能の研究のため、近年、種々のア
デノシン類似体類が紹介された。カフェインやテオフィ
リンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシン受容
体の最もよく知られた拮抗剤である。
特定の細胞型や組織がアデノシン形成に特異な責任を
負っているようには考えられないため、アデノシンは恐
らく一般的な調整物質を代表している。この点で、アデ
ノシンは種々の内分泌ホルモンと違っている。神経その
他の細胞にアデノシンが貯蔵されそこから放出されると
いう証拠もない。このため、アデノシンは種々の神経伝
達物質とも違っている。
負っているようには考えられないため、アデノシンは恐
らく一般的な調整物質を代表している。この点で、アデ
ノシンは種々の内分泌ホルモンと違っている。神経その
他の細胞にアデノシンが貯蔵されそこから放出されると
いう証拠もない。このため、アデノシンは種々の神経伝
達物質とも違っている。
アデノシンは、生理学的調整物質として、プロスタグ
ランジン類に比較できる。両場合とも、代謝的生成に関
与する酵素は偏在性で、細胞の生理学的状態の変化に応
答的であるように見える。アデノシンの受容体は、プロ
スタグランジンの受容体のように、非常に広く分布する
ことを立証しつつある。最後に、プロスタグランジンと
アデノシンは、いずれもカルシウムイオンの関係する機
能の調整に関与しているようである。プロスタグランジ
ンは当然ながら膜前駆物質に由来しているが、アデノシ
ンは細胞ゾル前駆物質に由来している。
ランジン類に比較できる。両場合とも、代謝的生成に関
与する酵素は偏在性で、細胞の生理学的状態の変化に応
答的であるように見える。アデノシンの受容体は、プロ
スタグランジンの受容体のように、非常に広く分布する
ことを立証しつつある。最後に、プロスタグランジンと
アデノシンは、いずれもカルシウムイオンの関係する機
能の調整に関与しているようである。プロスタグランジ
ンは当然ながら膜前駆物質に由来しているが、アデノシ
ンは細胞ゾル前駆物質に由来している。
アデノシンは種々の生理学的機能に影響しうるが、臨
床的応用に至る作用に対して、長年特別な注目が向けら
れていた。血管拡張と血圧低下に至るアデノシンの心臓
血管効果が抜きん出ていたが、これらは心臓機能低下を
も生ずる。アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血栓作用、
及び抗痙作用も幾分の注目を引いた。アデノシンは、恐
らくここでもアデニル酸シクラーゼ活性化を経由するた
め、副腎細胞のステロイド産生を刺激する。アデノシン
は神経伝達と中枢性ニューロンの自然発生的活性に対し
て抑制効果をもっている。最後に、アデノシンの気管支
収縮作用とキサンチン類によるその拮抗は重要な研究領
域を代表している。
床的応用に至る作用に対して、長年特別な注目が向けら
れていた。血管拡張と血圧低下に至るアデノシンの心臓
血管効果が抜きん出ていたが、これらは心臓機能低下を
も生ずる。アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血栓作用、
及び抗痙作用も幾分の注目を引いた。アデノシンは、恐
らくここでもアデニル酸シクラーゼ活性化を経由するた
め、副腎細胞のステロイド産生を刺激する。アデノシン
は神経伝達と中枢性ニューロンの自然発生的活性に対し
て抑制効果をもっている。最後に、アデノシンの気管支
収縮作用とキサンチン類によるその拮抗は重要な研究領
域を代表している。
アデノシンの作用に関与する細胞外受容体が、１種類
でなく、少なくとも２種類あることが、今や認識される
に至った。これらの一つはアデノシンに対して高い親和
性をもち、少なくともある細胞では、抑制的な形でアデ
ニル酸シクラーゼに結びつく。これらはＡ−１受容体と
呼ばれた。他方の部類の受容体はアデノシンに低い親和
性をもち、多くの細胞型で刺激的な形でアデニル酸シク
ラーゼに結びつく。これらはＡ−２受容体と呼ばれた。
でなく、少なくとも２種類あることが、今や認識される
に至った。これらの一つはアデノシンに対して高い親和
性をもち、少なくともある細胞では、抑制的な形でアデ
ニル酸シクラーゼに結びつく。これらはＡ−１受容体と
呼ばれた。他方の部類の受容体はアデノシンに低い親和
性をもち、多くの細胞型で刺激的な形でアデニル酸シク
ラーゼに結びつく。これらはＡ−２受容体と呼ばれた。
アデノシン受容体の特性化は、現在、種々の構造的類
似体によって可能となった。代謝又は摂取機構に抵抗す
るアデノシン類似体類が入手できるようになった。これ
らのものは、その明白な効力がエフェクター系からの代
謝的除去によって影響されにくいため、特に価値があ
る。アデノシン類似体類はＡ−１及びＡ−２アデノシン
受容体に対して異なる階級順位の効力を示し、アデノシ
ン受容体の性質について生理学的応答を分類する簡単な
方法を提供している。アデノシン受容体の遮断（拮抗）
は、アデノシン受容体の関与についての応答を分類する
もう一つの方法を提供している。Ａ−１及びＡ−２アデ
ノシン受容体に特異的な拮抗剤の開発が、この研究分野
と、動物に特異的な生理学的効果をもつアデノシン受容
体に選択的な薬理学的薬剤の調製において、大きな突破
口となることを注目すべきである。
似体によって可能となった。代謝又は摂取機構に抵抗す
るアデノシン類似体類が入手できるようになった。これ
らのものは、その明白な効力がエフェクター系からの代
謝的除去によって影響されにくいため、特に価値があ
る。アデノシン類似体類はＡ−１及びＡ−２アデノシン
受容体に対して異なる階級順位の効力を示し、アデノシ
ン受容体の性質について生理学的応答を分類する簡単な
方法を提供している。アデノシン受容体の遮断（拮抗）
は、アデノシン受容体の関与についての応答を分類する
もう一つの方法を提供している。Ａ−１及びＡ−２アデ
ノシン受容体に特異的な拮抗剤の開発が、この研究分野
と、動物に特異的な生理学的効果をもつアデノシン受容
体に選択的な薬理学的薬剤の調製において、大きな突破
口となることを注目すべきである。
本発明は、次の一般式 ［式中R1は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり;R2は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキ
ル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり;Y
は−Ｎ＝又は−CH＝であり;Zは−Ｎ＝又は−CH＝である
が、但しＹとＺが同一でないことを条件とし；各Ｘは独
立に水素、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子の低級アル
キル又は１−３個の炭素原子のヒドロキシアルキルであ
り；またｎは１−３の整数である］をもった化合物類に
関する。
であり;R2は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキ
ル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり;Y
は−Ｎ＝又は−CH＝であり;Zは−Ｎ＝又は−CH＝である
が、但しＹとＺが同一でないことを条件とし；各Ｘは独
立に水素、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子の低級アル
キル又は１−３個の炭素原子のヒドロキシアルキルであ
り；またｎは１−３の整数である］をもった化合物類に
関する。
上記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有
し、この同じ定義が下の用語の任意の使用に適用され
る。同様に、上記の低級アルコキシ基は、１−４個の炭
素原子を含有し、この定義が下の用語の任意の使用に適
用される。このようなアルコキシ基の例はメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、及びブトキシである。
し、この同じ定義が下の用語の任意の使用に適用され
る。同様に、上記の低級アルコキシ基は、１−４個の炭
素原子を含有し、この定義が下の用語の任意の使用に適
用される。このようなアルコキシ基の例はメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、及びブトキシである。
本化合物類で立体異性体が可能であり、上に提示され
た化学構造は可能な立体異性体と、このような立体異性
体のラセミ混合物の全部を包含するものとして考慮され
ている。更に特定的には、式Ｉに示す−（CHX）ｎ−の
任意のもののＸが水素以外の時は、各々の炭素原子につ
いてキラル性が示され、光学異性体が可能である。
た化学構造は可能な立体異性体と、このような立体異性
体のラセミ混合物の全部を包含するものとして考慮され
ている。更に特定的には、式Ｉに示す−（CHX）ｎ−の
任意のもののＸが水素以外の時は、各々の炭素原子につ
いてキラル性が示され、光学異性体が可能である。
本発明化合物類の例として、以下のものがある。
1. （Ｒ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 2. （Ｓ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 3. （Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−1H−プリン−６
−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 4. β−［（1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール 5. ［Ｓ−（Ｒ＊,S＊）］−α−［１−［（１−フェニ
ル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ「3,4−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール 6. ［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）−α−［１−［（１−フェニル
−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール 7. β−［（１−フェニル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 8. （Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）
−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン 9. （Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）
−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン 10. （Ｓ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゼンプロパノール 11. （Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
−1H−ピラゾロ「3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゼンプロパノール 12. （Ｒ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−
リボフラノシル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノール 13. （Ｓ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−
リボフラノシル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノール 一般に、本発明化合物類は、一般構造 ［式中Clは塩素であり、R1は水素、フェニル又はβ−Ｄ
−リボフラノシルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であ
り、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但しＹとＺが同一
でありえないことを条件とする］の化合物を、適当な条
件下に、構造 ［式中各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、又は１−３個の
炭素原子の低級ヒドロキシアルキルであり、またｎは１
−３の整数である］の化合物と反応させることによって
つくられ、構造 ［式中R1は水素、フェニル及びβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
−CH＝であるが、但しＹとＺが同一でありえないことを
条件とし、Ｘは水素、ヒドロキシ、又は１−３個の炭素
原子の低級ヒドロキシアルキルであり、またｎは１−３
の整数である］の化合物が生成する。
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 2. （Ｓ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 3. （Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−1H−プリン−６
−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 4. β−［（1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール 5. ［Ｓ−（Ｒ＊,S＊）］−α−［１−［（１−フェニ
ル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ「3,4−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール 6. ［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）−α−［１−［（１−フェニル
−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール 7. β−［（１−フェニル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］
ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール 8. （Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）
−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン 9. （Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）
−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン 10. （Ｓ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゼンプロパノール 11. （Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
−1H−ピラゾロ「3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゼンプロパノール 12. （Ｒ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−
リボフラノシル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノール 13. （Ｓ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−
リボフラノシル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノール 一般に、本発明化合物類は、一般構造 ［式中Clは塩素であり、R1は水素、フェニル又はβ−Ｄ
−リボフラノシルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であ
り、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但しＹとＺが同一
でありえないことを条件とする］の化合物を、適当な条
件下に、構造 ［式中各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、又は１−３個の
炭素原子の低級ヒドロキシアルキルであり、またｎは１
−３の整数である］の化合物と反応させることによって
つくられ、構造 ［式中R1は水素、フェニル及びβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
−CH＝であるが、但しＹとＺが同一でありえないことを
条件とし、Ｘは水素、ヒドロキシ、又は１−３個の炭素
原子の低級ヒドロキシアルキルであり、またｎは１−３
の整数である］の化合物が生成する。
同様に、次の一般構造 の化合物類は、次の一般構造 の化合物をｎ−プロパノールのような１−４個の炭素原
子の選ばれたアルコールと反応させることによってつく
ることができる。
子の選ばれたアルコールと反応させることによってつく
ることができる。
選択的アデノシン受容体剤の治療的有用性 下の表は本発明による選択的アデノシン受容体剤の治
療有用性をもっと詳しく示したものである。
療有用性をもっと詳しく示したものである。
心臓血管系、肺系及び腎臓系の目標では、受容体結合
研究で確認される設計化合物類は、ヒトの生理学的応答
の直接の指針となる生体内機能試験で評価できる。プリ
ン受容体の薬理学及び機能的意義についてのよい説明
は、Ann.Rev.Pharmcol.Toxicol.27巻31頁（1987年）に
エム・ウィリアムス（M.Williams）によって提示されて
おり、これは参照により本明細書に取り入れられてい
る。
研究で確認される設計化合物類は、ヒトの生理学的応答
の直接の指針となる生体内機能試験で評価できる。プリ
ン受容体の薬理学及び機能的意義についてのよい説明
は、Ann.Rev.Pharmcol.Toxicol.27巻31頁（1987年）に
エム・ウィリアムス（M.Williams）によって提示されて
おり、これは参照により本明細書に取り入れられてい
る。
〈アデノシン受容体変調因子の治療目標使用〉と題する
部分に、以下の記述がある。「アデノシン作用剤は抗高
血圧剤として、アヘン禁断の処置に、免疫適応及びレニ
ン放出の変調因子として、抗精神病薬として、及び催眠
薬として有効である。逆に、拮抗剤は中枢刺激剤、変力
剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘息剤として、及び呼吸
不全の処置に有用である。」アデノシン受容体剤によっ
て示される活性を列挙すると、治療と中枢薬剤の必要に
対する大きな潜在的有用性が強調される。
部分に、以下の記述がある。「アデノシン作用剤は抗高
血圧剤として、アヘン禁断の処置に、免疫適応及びレニ
ン放出の変調因子として、抗精神病薬として、及び催眠
薬として有効である。逆に、拮抗剤は中枢刺激剤、変力
剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘息剤として、及び呼吸
不全の処置に有用である。」アデノシン受容体剤によっ
て示される活性を列挙すると、治療と中枢薬剤の必要に
対する大きな潜在的有用性が強調される。
アデノシンは細胞表面の受容体への作用を経て種々の
生物学的効果を現わす。これらのアデノシン受容体に
は、Ａ−１とＡ−２の２種類がある。Ａ−１受容体は、
Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−PIA）とシ
クロアデノシン（CHA）のような幾つかのN6−置換アデ
ノシン類似体類が、２−クロロアデノシンやＮ−５′−
エチルカルボキサミドアデノシン（NECA）より効力があ
る場合の受容体として、操作上定義される。Ａ−２受容
体では、効力の順位は逆にNECA＞２−クロロアデノシン
＞Ｒ−PIA＞CHAである。
生物学的効果を現わす。これらのアデノシン受容体に
は、Ａ−１とＡ−２の２種類がある。Ａ−１受容体は、
Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−PIA）とシ
クロアデノシン（CHA）のような幾つかのN6−置換アデ
ノシン類似体類が、２−クロロアデノシンやＮ−５′−
エチルカルボキサミドアデノシン（NECA）より効力があ
る場合の受容体として、操作上定義される。Ａ−２受容
体では、効力の順位は逆にNECA＞２−クロロアデノシン
＞Ｒ−PIA＞CHAである。
上の表に示すように、アデノシン受容体は種々の生理
学的機能を支配する。アデノシン受容体の２主要部類
は、既に定義された。これらはアデニン酸シクラーゼに
抑制的なＡ−１アデノシン受容体と、アデニル酸シクラ
ーゼに刺激的なＡ−２アデノシン受容体である。Ａ−１
受容体は、アデノシン及びアデノシン類似体に対して、
Ａ−２受容体より高い親和性をもっている。非選択的ア
デノシン受容体剤が初めに偏在的な低親和性のＡ−２受
容体に結びつき、次に投与量が増加すると、高親和性の
Ａ−２受容体が結合され、最後にもっと高い投与量で
は、親和性の非常に高いＡ−１アデノシン受容体が結合
されるという事実によって、アデノシン及びアデノシン
類似体の生理学的効果が複雑なものとなっている［ジェ
イ・ダブリュー・ダリー（J.W.Daly）ら、「中枢神経系
におけるアデノシン受容体の下位部類：カフェイン及び
関連のメチルキサンチン類による相互作用」Cellular a
nd Molecular Neurobiology 3巻（１号）69−80頁）（1
983年）を参照。参照により本明細書に包含。］ 一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニル酸シク
ラーゼの刺激又は抑制によって媒介される。アデニル酸
シクラーゼの活性化は、一般に細胞内の第二のメッセン
ジャーとして認識される環状AMPの細胞内濃度を増加さ
せる。従って、アデノシン類似体の効果は、培養された
細胞系統において環状AMPを増加させる能力、又は増加
に拮抗する能力によって測定される。この点で、二つの
重要な細胞系統は、VA−13（WI−38 VA 13 2RA）、すな
わちアデノシン受容体のＡ−２下位種を運搬することで
知られた、SV−40で形質転換させたWI 38ヒト胎児肺繊
維芽細胞と、アデノシン受容体のＡ−１下位種を運搬す
ることで知られた脂肪細胞とである。［アール・エフ・
ブランス（R.F.Bruns）、〈ヒト繊維芽細胞でのプリ
ン、プテリジン、及びベンゾプテリジン類によるアデノ
シンの拮抗〉Chemical Pharamacology 30巻325−33頁
（1981年）を参照。参照により本明細書に包含。］ ８−フェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのカル
ボン酸同種（XCC）が、アデノシン受容体に非選択的で
あって、脳膜のＡ−１受容体で58±3nMのKiをもち、脳
薄片検定のＡ−２受容体で34±13nMのKiをもっているこ
とは、生体外研究からよく知られている。他方、８−フ
ェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのアミノ同種（X
AC）は、Ａ−１アデノシン受容体に対して40倍の高親和
性をもち、脳薄片検定のＡ−２受容体での49±17nMのKi
に対して、1.2±0.5nMのKiをもっている。更に、XACは
心拍数へのアデノシン類似体の効果に対する拮抗では、
血圧に対するものよりはるかに高い効力がある。アデノ
シン類似体で誘発される心臓への効果はＡ−１受容体を
経て媒介され、また血圧への効果はＡ−２受容体を経て
媒介されるように見えることが一般に知られているた
め、生体内条件下でのXACの選択性は、生体外アデノシ
ン受容体活性が生体内アデノシン受容体活性と相関する
こと、及び特異的生理学効果がこの選択性の結果として
区別できることを示唆している。［ビー・ビー・フレッ
ドホルム（B.B.Fredholm）、ケイ・エイ・ジャコブセン
（K.A.Jacobsen）、ビー・ジョンゾン（B.Jonzon）、ケ
イ・エル・カーク（K.L.Kirk）、ワイ・オー・リー（Y.
O.Li）、及びジェイ・ダブリュー・ダリー、〈新規な８
−フェニル置換キサンチン誘導体が生体内で心臓選択的
なアデノシン受容体拮抗剤である証拠〉Journal of Car
diovascular Pharmacology 9巻396−400頁（1987年）
（参照により本明細書に包含）、及びケイ・エイ・ジャ
コブセン、ケイ・エル・カーク、ジェイ・ダブリュー・
ダリー、ビー・ジョンゾン、ワイ・オー・リー及びビー
・ビー・フレッドホルム、〈新規な８−フェニル置換キ
サンチン誘導体は生体内でアデノシン受容体の選択的拮
抗剤である〉Acta Physiol.Scand.341−42（1985年）
（参照により本明細書に包含）も参照のこと。］ アデノシンが血圧の著しい低下をもたらすことも知ら
れている。この血圧低下は、恐らくＡ−２受容体で媒介
される末梢抵抗の低下に依存している。アデノシン類似
体は、心拍数をも下げることができる。この効果は、恐
らくＡ−１下位種のアデノシン受容体を経て媒介され
る。
学的機能を支配する。アデノシン受容体の２主要部類
は、既に定義された。これらはアデニン酸シクラーゼに
抑制的なＡ−１アデノシン受容体と、アデニル酸シクラ
ーゼに刺激的なＡ−２アデノシン受容体である。Ａ−１
受容体は、アデノシン及びアデノシン類似体に対して、
Ａ−２受容体より高い親和性をもっている。非選択的ア
デノシン受容体剤が初めに偏在的な低親和性のＡ−２受
容体に結びつき、次に投与量が増加すると、高親和性の
Ａ−２受容体が結合され、最後にもっと高い投与量で
は、親和性の非常に高いＡ−１アデノシン受容体が結合
されるという事実によって、アデノシン及びアデノシン
類似体の生理学的効果が複雑なものとなっている［ジェ
イ・ダブリュー・ダリー（J.W.Daly）ら、「中枢神経系
におけるアデノシン受容体の下位部類：カフェイン及び
関連のメチルキサンチン類による相互作用」Cellular a
nd Molecular Neurobiology 3巻（１号）69−80頁）（1
983年）を参照。参照により本明細書に包含。］ 一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニル酸シク
ラーゼの刺激又は抑制によって媒介される。アデニル酸
シクラーゼの活性化は、一般に細胞内の第二のメッセン
ジャーとして認識される環状AMPの細胞内濃度を増加さ
せる。従って、アデノシン類似体の効果は、培養された
細胞系統において環状AMPを増加させる能力、又は増加
に拮抗する能力によって測定される。この点で、二つの
重要な細胞系統は、VA−13（WI−38 VA 13 2RA）、すな
わちアデノシン受容体のＡ−２下位種を運搬することで
知られた、SV−40で形質転換させたWI 38ヒト胎児肺繊
維芽細胞と、アデノシン受容体のＡ−１下位種を運搬す
ることで知られた脂肪細胞とである。［アール・エフ・
ブランス（R.F.Bruns）、〈ヒト繊維芽細胞でのプリ
ン、プテリジン、及びベンゾプテリジン類によるアデノ
シンの拮抗〉Chemical Pharamacology 30巻325−33頁
（1981年）を参照。参照により本明細書に包含。］ ８−フェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのカル
ボン酸同種（XCC）が、アデノシン受容体に非選択的で
あって、脳膜のＡ−１受容体で58±3nMのKiをもち、脳
薄片検定のＡ−２受容体で34±13nMのKiをもっているこ
とは、生体外研究からよく知られている。他方、８−フ
ェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのアミノ同種（X
AC）は、Ａ−１アデノシン受容体に対して40倍の高親和
性をもち、脳薄片検定のＡ−２受容体での49±17nMのKi
に対して、1.2±0.5nMのKiをもっている。更に、XACは
心拍数へのアデノシン類似体の効果に対する拮抗では、
血圧に対するものよりはるかに高い効力がある。アデノ
シン類似体で誘発される心臓への効果はＡ−１受容体を
経て媒介され、また血圧への効果はＡ−２受容体を経て
媒介されるように見えることが一般に知られているた
め、生体内条件下でのXACの選択性は、生体外アデノシ
ン受容体活性が生体内アデノシン受容体活性と相関する
こと、及び特異的生理学効果がこの選択性の結果として
区別できることを示唆している。［ビー・ビー・フレッ
ドホルム（B.B.Fredholm）、ケイ・エイ・ジャコブセン
（K.A.Jacobsen）、ビー・ジョンゾン（B.Jonzon）、ケ
イ・エル・カーク（K.L.Kirk）、ワイ・オー・リー（Y.
O.Li）、及びジェイ・ダブリュー・ダリー、〈新規な８
−フェニル置換キサンチン誘導体が生体内で心臓選択的
なアデノシン受容体拮抗剤である証拠〉Journal of Car
diovascular Pharmacology 9巻396−400頁（1987年）
（参照により本明細書に包含）、及びケイ・エイ・ジャ
コブセン、ケイ・エル・カーク、ジェイ・ダブリュー・
ダリー、ビー・ジョンゾン、ワイ・オー・リー及びビー
・ビー・フレッドホルム、〈新規な８−フェニル置換キ
サンチン誘導体は生体内でアデノシン受容体の選択的拮
抗剤である〉Acta Physiol.Scand.341−42（1985年）
（参照により本明細書に包含）も参照のこと。］ アデノシンが血圧の著しい低下をもたらすことも知ら
れている。この血圧低下は、恐らくＡ−２受容体で媒介
される末梢抵抗の低下に依存している。アデノシン類似
体は、心拍数をも下げることができる。この効果は、恐
らくＡ−１下位種のアデノシン受容体を経て媒介され
る。
このように、本明細書に明らかにされたアデノシン受
容体に選択的なアデノシン類似体の投与は、Ａ−２又は
Ａ−１受容体への選択的結合をもたらし、これが次に選
択的に、例えば血圧低下又は心拍数低下をもたらすこと
により、これらの生理学的効果の衝撃を生体内で緩和す
る。このようなアデノシン受容体に選択的な薬剤の選択
は、下にもっと詳しく説明される方法によって決定でき
る。
容体に選択的なアデノシン類似体の投与は、Ａ−２又は
Ａ−１受容体への選択的結合をもたらし、これが次に選
択的に、例えば血圧低下又は心拍数低下をもたらすこと
により、これらの生理学的効果の衝撃を生体内で緩和す
る。このようなアデノシン受容体に選択的な薬剤の選択
は、下にもっと詳しく説明される方法によって決定でき
る。
脳アデノシンＡ−２受容体への親和性試験 下に述べる試験は、動物の脳膜から調製されたアデノ
シンＡ−２受容体に対して、配位子［3H］５′−Ｎ−エ
チルカルボキサミドアデノシン（NECA）と競合する試験
化合物の効力を決定するために用いられた。［アール・
アール・ブルンス、ジー・エッチ・ルー（G.H.Lu）及び
ティー・エイ・パグスリー（T.A.Pugsley）、〈ラット
線条体膜における［3H］NECAでラベルされたＡ−２アデ
ノシン受容体の特性化〉Mol.Pharmacol.29巻331−346頁
（1986年）を参照。参照により本明細書に包含。］チャ
ールズ・リバーから入手した若い雄ラット（Ｃ−Ｄ種）
を断頭によって屠殺し脳を除去する。配位子結合用の膜
をラット脳線条体から単離する。ポリトロン（設定６−
20秒）を用いて、20倍の容量の氷冷50mMトリス−HCl緩
衝液（pH7.7）中で組織を均質化する。ホモジネートを5
0,000xgで４℃、10分間の遠心分離にかける。ペレット
を20倍の緩衝液中でポリトロンにより再び均質化し、前
のように遠心分離する。ペレットを最後に、組織の元の
湿潤重量のｇ当たり40倍の容量の50mMトリス−HCl（pH
7.7）中に最終懸濁する。
シンＡ−２受容体に対して、配位子［3H］５′−Ｎ−エ
チルカルボキサミドアデノシン（NECA）と競合する試験
化合物の効力を決定するために用いられた。［アール・
アール・ブルンス、ジー・エッチ・ルー（G.H.Lu）及び
ティー・エイ・パグスリー（T.A.Pugsley）、〈ラット
線条体膜における［3H］NECAでラベルされたＡ−２アデ
ノシン受容体の特性化〉Mol.Pharmacol.29巻331−346頁
（1986年）を参照。参照により本明細書に包含。］チャ
ールズ・リバーから入手した若い雄ラット（Ｃ−Ｄ種）
を断頭によって屠殺し脳を除去する。配位子結合用の膜
をラット脳線条体から単離する。ポリトロン（設定６−
20秒）を用いて、20倍の容量の氷冷50mMトリス−HCl緩
衝液（pH7.7）中で組織を均質化する。ホモジネートを5
0,000xgで４℃、10分間の遠心分離にかける。ペレット
を20倍の緩衝液中でポリトロンにより再び均質化し、前
のように遠心分離する。ペレットを最後に、組織の元の
湿潤重量のｇ当たり40倍の容量の50mMトリス−HCl（pH
7.7）中に最終懸濁する。
三通り用意した培養管に［3H］NECA（検定中94nM）10
0μｌ、１μＭシクロヘキシルアデノシン（CHA）100μ
ｌ、100mM MgCl2 100μｌ、1 IU/mlアデノシンデアミナ
ーゼ100μｌ、検定緩衝液（50mMトリス−HCl、pH7.7）
で希釈した10-10M〜10-4Mの範囲の種々の濃度の試験化
合物100μｌ、及び膜懸濁液（湿潤重量5mg）0.2μｌを5
0mMトリス−HCl（pH7.7）の最終容量1mlで仕込む。培養
を25℃で60分実施する。各管をGF/Bガラス繊維フィルタ
ーに通し、真空を用い濾過する。フィルターを氷冷緩衝
液5mlで２回濯ぐ。フィルター上の膜をシンチレーショ
ンバイアルに移し、これに５％プロトゾルを加えたオム
ニフロア8mlを加える。液体シンチレーションスペクト
ル分析により、フィルターを計測する。
0μｌ、１μＭシクロヘキシルアデノシン（CHA）100μ
ｌ、100mM MgCl2 100μｌ、1 IU/mlアデノシンデアミナ
ーゼ100μｌ、検定緩衝液（50mMトリス−HCl、pH7.7）
で希釈した10-10M〜10-4Mの範囲の種々の濃度の試験化
合物100μｌ、及び膜懸濁液（湿潤重量5mg）0.2μｌを5
0mMトリス−HCl（pH7.7）の最終容量1mlで仕込む。培養
を25℃で60分実施する。各管をGF/Bガラス繊維フィルタ
ーに通し、真空を用い濾過する。フィルターを氷冷緩衝
液5mlで２回濯ぐ。フィルター上の膜をシンチレーショ
ンバイアルに移し、これに５％プロトゾルを加えたオム
ニフロア8mlを加える。液体シンチレーションスペクト
ル分析により、フィルターを計測する。
［3H］NECAの特異的結合は、100μM2−クロロアデノシ
ンの存在下、空実験での過剰量として測定される。全膜
結合放射能は、試験管に添加されたものの約2.5％であ
る。この条件は全結合を放射能の10％未満に限定するた
め、遊離配位子濃度は結合検定中有意の変化をしない。
膜への特異的結合は、全結合の約50％である。膜懸濁液
のタンパク含有量は、オー・エッチ・ローリー（O.H.Lo
wry），エヌ・ジェイ・ローズブロー（N.J.Rosebroug
h）、エイ・エル・ファー（A.L.Farr）及びアール・ジ
ェイ・ランドール（R.J.Randall）、〈フォリン・フェ
ノール試薬でのタンパク測定〉J.Biol.Chem.193巻265−
275頁（1951年）（参照により本明細書に包含）の方法
によって決定される。
ンの存在下、空実験での過剰量として測定される。全膜
結合放射能は、試験管に添加されたものの約2.5％であ
る。この条件は全結合を放射能の10％未満に限定するた
め、遊離配位子濃度は結合検定中有意の変化をしない。
膜への特異的結合は、全結合の約50％である。膜懸濁液
のタンパク含有量は、オー・エッチ・ローリー（O.H.Lo
wry），エヌ・ジェイ・ローズブロー（N.J.Rosebroug
h）、エイ・エル・ファー（A.L.Farr）及びアール・ジ
ェイ・ランドール（R.J.Randall）、〈フォリン・フェ
ノール試薬でのタンパク測定〉J.Biol.Chem.193巻265−
275頁（1951年）（参照により本明細書に包含）の方法
によって決定される。
試験化合物による15％以上の［3H］NECA結合の置換
は、アデノシンＡ−２位置への親和性を示す。配位子結
合の50％抑制を生ずる化合物モル濃度が、IC50である。
100−1000nMの範囲の値は、非常に効力のある化合物を
表わしていよう。
は、アデノシンＡ−２位置への親和性を示す。配位子結
合の50％抑制を生ずる化合物モル濃度が、IC50である。
100−1000nMの範囲の値は、非常に効力のある化合物を
表わしていよう。
脳アデノシンＡ−１受容体結合位置への親和性試験 下記の試験は、ラット脳膜から調製されたアデノシン
Ａ−１受容体に対して、配位子［3H］シクロアデノシン
と競合する試験化合物の効力を決定するために用いられ
る。スプラーグ・ドーリー種の雄ラットを断頭によって
屠殺し、動物の全脳から膜を単離する。［アール・グッ
ドマン（R.Goodman）、エム・クーパー（M.Cooper）、
エム・ガビッシュ（M.Gavish）及びエス・シンダー（S.
Synder）、〈脳膜におけるアデノシンＡ−１受容体への
［3H］ジエチルフェニルキサンチンの結合のグアニン・
ヌクレオチド及び陽イオンによる調節〉Molecular Phar
macology 21巻329−335頁（1982年）（参照により本明
細書に包含）を参照。］ 膜を氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.7）25容量中で
ホモジナイズする（ポリトロンを設定７で10秒間使
用）。ホモジネートを19,000rpmで４℃、10分間の遠心
分離にかける。ml当たり2 IUのアデノシンデアミナーゼ
を加えた25容量の緩衝液中に再懸濁させ、37℃で30分間
培養して、ペレットを洗う。ホモジネートを再び遠心分
離する。最終ペレットを氷冷緩衝液25容量中に再懸濁す
る。
Ａ−１受容体に対して、配位子［3H］シクロアデノシン
と競合する試験化合物の効力を決定するために用いられ
る。スプラーグ・ドーリー種の雄ラットを断頭によって
屠殺し、動物の全脳から膜を単離する。［アール・グッ
ドマン（R.Goodman）、エム・クーパー（M.Cooper）、
エム・ガビッシュ（M.Gavish）及びエス・シンダー（S.
Synder）、〈脳膜におけるアデノシンＡ−１受容体への
［3H］ジエチルフェニルキサンチンの結合のグアニン・
ヌクレオチド及び陽イオンによる調節〉Molecular Phar
macology 21巻329−335頁（1982年）（参照により本明
細書に包含）を参照。］ 膜を氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.7）25容量中で
ホモジナイズする（ポリトロンを設定７で10秒間使
用）。ホモジネートを19,000rpmで４℃、10分間の遠心
分離にかける。ml当たり2 IUのアデノシンデアミナーゼ
を加えた25容量の緩衝液中に再懸濁させ、37℃で30分間
培養して、ペレットを洗う。ホモジネートを再び遠心分
離する。最終ペレットを氷冷緩衝液25容量中に再懸濁す
る。
三通りに用意した培養管に［3H］シクロヘキシルアデ
ノシン（検定中0.8nM）100μｌ、50mMトリス−HCl（pH
7.7）緩衝液で希釈した10-10M〜10-6Mの範囲の種々の濃
度の試験化合物200μｌ、膜懸濁液（湿潤重量8mg）0.2m
lをトリス緩衝液の最終容量2mlで仕込む。培養を25℃で
２時間実施し、各管をGF/Bガラス繊維フィルターに通
し、真空を用いて濾過することによって、10秒以内に停
止させる。フィルター上の膜をシンチレーションバイア
ルに移す。５％プロトゾルを含有するオムニフロア8ml
中での液体シンチレーションスペクトル分析によって、
フィルターを計測する。
ノシン（検定中0.8nM）100μｌ、50mMトリス−HCl（pH
7.7）緩衝液で希釈した10-10M〜10-6Mの範囲の種々の濃
度の試験化合物200μｌ、膜懸濁液（湿潤重量8mg）0.2m
lをトリス緩衝液の最終容量2mlで仕込む。培養を25℃で
２時間実施し、各管をGF/Bガラス繊維フィルターに通
し、真空を用いて濾過することによって、10秒以内に停
止させる。フィルター上の膜をシンチレーションバイア
ルに移す。５％プロトゾルを含有するオムニフロア8ml
中での液体シンチレーションスペクトル分析によって、
フィルターを計測する。
［3H］シクロアデノシンの特異的結合は、10-5M2−ク
ロロアデノシンの存在下、空実験に対する過剰量として
測定される。膜に結合された全放射能は、試験管に添加
されたものの約５％である。膜への特異的結合は、全結
合の約90％である。膜懸濁液のタンパク含有量は前掲ロ
ーリーらの方法によって決定される。
ロロアデノシンの存在下、空実験に対する過剰量として
測定される。膜に結合された全放射能は、試験管に添加
されたものの約５％である。膜への特異的結合は、全結
合の約90％である。膜懸濁液のタンパク含有量は前掲ロ
ーリーらの方法によって決定される。
試験化合物による15％以上の［3H］シクロヘキシルア
デノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への親和性
を示す。
デノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への親和性
を示す。
上記試験手順を用いて得られたアデノシン受容体結合親
和値 下は本発明の範囲内の幾つかの化合物のアデノシン受
容体結合親和性を示す表である（化合物名の照合につき
15〜17頁の化合物例を参照）。
和値 下は本発明の範囲内の幾つかの化合物のアデノシン受
容体結合親和性を示す表である（化合物名の照合につき
15〜17頁の化合物例を参照）。
ヌクレオチドのグアノシン三燐酸（GTP）は種々の神
経伝達受容体への作用剤及び拮抗剤の結合に差別的に影
響することが示された。概して、グアニンヌクレオチド
は、拮抗剤の親和性を同時低下させずに受容体への作用
剤の親和性を低下させる。従ってGTPは作用剤の効力を
低下させるが、アデノシン拮抗剤［3H］３−ジエチル−
８−フェニルキサンチンの結合の抑制剤として拮抗剤を
低下させないことが示された。概して、GTPはプリン作
用剤の効力を大幅に低下させるが、［3H］−フェニルイ
ソプロピルアデノシン結合の抑制剤として拮抗剤効力を
低下させず、従って作用剤と拮抗剤とを区別するのに有
効な薬剤である。［エル・ピー・デイビーズ（L.P.Davi
es）、エス・シー・チョウ（S.C.Chow）、ジェイ・エッ
チ・スケリット（J.H.Skerritt）、ディー・ジェイ・ブ
ラウン（D.J.Brown）、及びジー・エイ・アール・ジョ
ンストン（G.A.R.Johnston）、〈アデノシン拮抗剤とし
てのピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン類〉Life Sciences
34巻2117−28頁（1984年）（参照により本明細書に包
含）を参照。］概して、アデノシン類似体類は、R1位置
の分子中にβ−Ｄ−リボフラノシルが存在する場合は作
用剤として、またR1が水素又はフェニルの場合は拮抗剤
として作用する。
経伝達受容体への作用剤及び拮抗剤の結合に差別的に影
響することが示された。概して、グアニンヌクレオチド
は、拮抗剤の親和性を同時低下させずに受容体への作用
剤の親和性を低下させる。従ってGTPは作用剤の効力を
低下させるが、アデノシン拮抗剤［3H］３−ジエチル−
８−フェニルキサンチンの結合の抑制剤として拮抗剤を
低下させないことが示された。概して、GTPはプリン作
用剤の効力を大幅に低下させるが、［3H］−フェニルイ
ソプロピルアデノシン結合の抑制剤として拮抗剤効力を
低下させず、従って作用剤と拮抗剤とを区別するのに有
効な薬剤である。［エル・ピー・デイビーズ（L.P.Davi
es）、エス・シー・チョウ（S.C.Chow）、ジェイ・エッ
チ・スケリット（J.H.Skerritt）、ディー・ジェイ・ブ
ラウン（D.J.Brown）、及びジー・エイ・アール・ジョ
ンストン（G.A.R.Johnston）、〈アデノシン拮抗剤とし
てのピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン類〉Life Sciences
34巻2117−28頁（1984年）（参照により本明細書に包
含）を参照。］概して、アデノシン類似体類は、R1位置
の分子中にβ−Ｄ−リボフラノシルが存在する場合は作
用剤として、またR1が水素又はフェニルの場合は拮抗剤
として作用する。
アデノシン受容体に選択的なアデノシン類似体の薬学的
調製 使用化合物の正確な量、すなわち所望の効果を提供す
るのに十分な本化合物類の量は、使用化合物；投与型
式；動物の大きさ、年齢及び種；投与経路、時間及び回
数；及び所望の薬理学的効果のような種々の因子に依存
している。特定の場合、投与量は慣用の範囲決定手法に
よって確定できる。
調製 使用化合物の正確な量、すなわち所望の効果を提供す
るのに十分な本化合物類の量は、使用化合物；投与型
式；動物の大きさ、年齢及び種；投与経路、時間及び回
数；及び所望の薬理学的効果のような種々の因子に依存
している。特定の場合、投与量は慣用の範囲決定手法に
よって確定できる。
化合物類は薬学的に受け入れられる担体、すなわち活
性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下に有害
な副作用や毒性をもたない担体、に混和された化合物を
含む組成物の形で投与されるのが好ましい。このような
組成物は、担体ml当たり活性化合物約0.1μｇ以下から5
00mg、ないし薬学的に受け入れられる担体と組合わせた
活性化合物約99重量％までを含有しうる。
性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下に有害
な副作用や毒性をもたない担体、に混和された化合物を
含む組成物の形で投与されるのが好ましい。このような
組成物は、担体ml当たり活性化合物約0.1μｇ以下から5
00mg、ないし薬学的に受け入れられる担体と組合わせた
活性化合物約99重量％までを含有しうる。
組成物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、飼料ミックス、
飼料補充品及び濃厚剤、粉末、粒子等；並びに無菌注射
用懸濁液、経口投与懸濁液又は溶液のような液体型であ
りうる。薬学的に受け入れられる担体類は、表面活性分
散剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤、風味剤及び着色
剤のような付形剤を包含できる。適当な付形剤は、例え
ば『レミントン薬品製造』第13版、マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン（1965年）のようなテキストに
明らかにされている。
飼料補充品及び濃厚剤、粉末、粒子等；並びに無菌注射
用懸濁液、経口投与懸濁液又は溶液のような液体型であ
りうる。薬学的に受け入れられる担体類は、表面活性分
散剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤、風味剤及び着色
剤のような付形剤を包含できる。適当な付形剤は、例え
ば『レミントン薬品製造』第13版、マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン（1965年）のようなテキストに
明らかにされている。
以下の実施例は、本発明を例示するために提示されて
いるが、いかなる形でも限定的に考えられてはならな
い。
いるが、いかなる形でも限定的に考えられてはならな
い。
実施例１ エタノール50mlに溶解された2,6−ジクロロプリン2.5
gの溶液に、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニ
ル−１−プロパノール2.0gとEt3N 1.83mlを加え、室温
で２時間かきまぜた。次に混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィ（５−10％ MeOH/CHCl3）によって精製す
るとＳ−β−［（２−クロロ−1H−プリン−６−イル）
アミノ］ベンゼンプロパノール（融点117−123℃）の黄
色固体3.68gを生じた。
gの溶液に、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニ
ル−１−プロパノール2.0gとEt3N 1.83mlを加え、室温
で２時間かきまぜた。次に混合物を20時間加熱還流し
た。溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィ（５−10％ MeOH/CHCl3）によって精製す
るとＳ−β−［（２−クロロ−1H−プリン−６−イル）
アミノ］ベンゼンプロパノール（融点117−123℃）の黄
色固体3.68gを生じた。
続いて、上の生成物1.42gをCHCl3 30mlに懸濁させ、
トリフェニルメチルクロライド1.30gとEt3N 0.65mlで処
理した。３時間後、反応をCHCl3 200mlで希釈し、飽和N
aHCO3 200mlと飽和NaCl 200mlに再混合し、MgSO4で乾
燥、濾過、濃縮すると、黄色固体3.3gを生じた。これを
フラッシュ・クロマトグラフィ処理（５％ MeOH/CHC
l3）すると、フォーム生成物Ｓ−β−［（９−トリフェ
ニルメチル−２−クロロ−1H−プリン−６−イル）アミ
ノ］ベンゼンプロパノール2.16gを生じた。
トリフェニルメチルクロライド1.30gとEt3N 0.65mlで処
理した。３時間後、反応をCHCl3 200mlで希釈し、飽和N
aHCO3 200mlと飽和NaCl 200mlに再混合し、MgSO4で乾
燥、濾過、濃縮すると、黄色固体3.3gを生じた。これを
フラッシュ・クロマトグラフィ処理（５％ MeOH/CHC
l3）すると、フォーム生成物Ｓ−β−［（９−トリフェ
ニルメチル−２−クロロ−1H−プリン−６−イル）アミ
ノ］ベンゼンプロパノール2.16gを生じた。
ｎ−プロパノール100mlに溶解されたナトリウム330mg
の溶液に、Ｓ−β−［（９−トリフェニルメチル−２−
クロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール2.15gを添加し、反応を６時間加熱還流した。
次に、これを室温に冷却し、水300ml中に注ぎ、CHCl
3（各200ml3回）で抽出した。一緒にした有機抽出液を
飽和NaCl 300mlで洗い、Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮する
と、フォーム生成物Ｓ−β−［（２−プロポキシ−９−
トリフェニルメチル−1H−プリン−６−イル）アミノ］
ベンゼンプロパノール2.16gを生じた。
の溶液に、Ｓ−β−［（９−トリフェニルメチル−２−
クロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール2.15gを添加し、反応を６時間加熱還流した。
次に、これを室温に冷却し、水300ml中に注ぎ、CHCl
3（各200ml3回）で抽出した。一緒にした有機抽出液を
飽和NaCl 300mlで洗い、Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮する
と、フォーム生成物Ｓ−β−［（２−プロポキシ−９−
トリフェニルメチル−1H−プリン−６−イル）アミノ］
ベンゼンプロパノール2.16gを生じた。
続いて、Ｓ−β−［（２−プロポキシ−９−トリフェ
ニルメチル−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール2.14gをCH2Cl2 50mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸0.71gを添加した。24時間かきまぜた後、
溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（５−10％ MeOH/CHCl3）で精製すると、
（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−1H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点229−231℃）
の白色固体0.81gを生じた。
ニルメチル−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール2.14gをCH2Cl2 50mlに溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸0.71gを添加した。24時間かきまぜた後、
溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（５−10％ MeOH/CHCl3）で精製すると、
（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−1H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点229−231℃）
の白色固体0.81gを生じた。
実施例２ ６−クロロ−９−フェニルプリン2.0gをＲ−（＋）−
２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール1.38g、E
t3N 1.27ml、及び無水エタノール50mlと一緒にし、５時
間加熱還流した。次に溶媒を除去し、残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（５％ MeOH/CHCl3）で精製し、
続いて第二の精製（2.5−５％ MeOH/CHCl3）を行なう
と、白色フォーム2.66g（収率88％）を生じた。これを1
0％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶さ
せ、90℃の真空中で４日間乾燥させると、（Ｒ）−β−
［（９−フェニル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベ
ンゼンプロパノール（融点130−132℃）の白色固体1.28
gを生じた。
２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール1.38g、E
t3N 1.27ml、及び無水エタノール50mlと一緒にし、５時
間加熱還流した。次に溶媒を除去し、残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（５％ MeOH/CHCl3）で精製し、
続いて第二の精製（2.5−５％ MeOH/CHCl3）を行なう
と、白色フォーム2.66g（収率88％）を生じた。これを1
0％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶さ
せ、90℃の真空中で４日間乾燥させると、（Ｒ）−β−
［（９−フェニル−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベ
ンゼンプロパノール（融点130−132℃）の白色固体1.28
gを生じた。
実施例３ ６−クロロ−９−フェニルプリン2.0gを、Ｓ−（−）
−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール1.38
g、Et3N 1.27ml、及びエタノール50mlと一緒にし、５時
間加熱還流した。次に、溶媒を真空下に除去し、残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィ（2.5−５％ MeOH/CHC
l3）で精製すると、生成物2.27g（収率76％）を生じ
た。次にこれを10％イソプロピルアルコール／ヘキサン
から再結晶させると、90℃の真空下に３日間乾燥後、
（Ｓ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点130−132℃）
の白色固体0.87gを生じた。
−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール1.38
g、Et3N 1.27ml、及びエタノール50mlと一緒にし、５時
間加熱還流した。次に、溶媒を真空下に除去し、残留物
をフラッシュ・クロマトグラフィ（2.5−５％ MeOH/CHC
l3）で精製すると、生成物2.27g（収率76％）を生じ
た。次にこれを10％イソプロピルアルコール／ヘキサン
から再結晶させると、90℃の真空下に３日間乾燥後、
（Ｓ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点130−132℃）
の白色固体0.87gを生じた。
実施例４ Ｄ−アンフェタミン1.94gを10％KOHで塩基性にした。
水溶液をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過、濃縮すると、透明な油を生じた。これをエタ
ノール3mlで希釈し、エタノール7ml中の１−フェニル−
4,6−ジクロロピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン466gのか
きまぜた溶液に添加した。48時間後、溶媒を真空下に除
去し、粗製材料をラジアル・クロマトグラフィ（20−40
％エチルアルコール／ヘキサン、2mmプレート）によっ
て精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニ
ルエチル）−１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン（100％）640mgを
生じた。
水溶液をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥
し、濾過、濃縮すると、透明な油を生じた。これをエタ
ノール3mlで希釈し、エタノール7ml中の１−フェニル−
4,6−ジクロロピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン466gのか
きまぜた溶液に添加した。48時間後、溶媒を真空下に除
去し、粗製材料をラジアル・クロマトグラフィ（20−40
％エチルアルコール／ヘキサン、2mmプレート）によっ
て精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニ
ルエチル）−１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン（100％）640mgを
生じた。
次にナトリウム324mgをｎ−プロパノール10mlと反応
させた。これに、かきまぜながら、ｎ−プロパノール5m
l中の（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチ
ル）−１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン640mgを添加し、反応を9
0℃に２時間加熱した。次にこれを冷却し、飽和NaCl 20
0mlで希釈し、CHCl3 200mlで抽出した。有機層をMgSO4
で乾燥、濾過、濃縮すると油を生じ、これをラジアル・
クロマトグラフィ（30−50％Et2O/ヘキサン）で精製す
ると、30％Et2O/ヘキサンから再結晶後、生成物382mg
（融点134−136℃）を生じた。プロトンNMRはエーテル
がまだ存在することを示した。次に化合物を真空下に６
時間炉乾燥すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フ
ェニルエチル）−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン（融点134
−136℃）318mgを生じた。
させた。これに、かきまぜながら、ｎ−プロパノール5m
l中の（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチ
ル）−１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−アミン640mgを添加し、反応を9
0℃に２時間加熱した。次にこれを冷却し、飽和NaCl 20
0mlで希釈し、CHCl3 200mlで抽出した。有機層をMgSO4
で乾燥、濾過、濃縮すると油を生じ、これをラジアル・
クロマトグラフィ（30−50％Et2O/ヘキサン）で精製す
ると、30％Et2O/ヘキサンから再結晶後、生成物382mg
（融点134−136℃）を生じた。プロトンNMRはエーテル
がまだ存在することを示した。次に化合物を真空下に６
時間炉乾燥すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フ
ェニルエチル）−１−フェニル−６−プロポキシ−1H−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン（融点134
−136℃）318mgを生じた。
実施例５ Ｌ−アンフェタミンスルフェート1.94gを水に溶解
し、塩基性にしてエーテルで抽出した。エーテル層を真
空下に濃縮し、油をエタノール3ml中に取り上げ、エタ
ノール7ml中の１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン465mgのかきまぜた懸濁液に添加
した。24時間後、溶媒を真空下に除去し、粗製油をラジ
アル・クロマトグラフィ（40−60％Et2O/ヘキサン、2mm
プレート）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−
２−フェニルエチル）−１−フェニル−６−クロロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン531mg
（83％）を生じた。
し、塩基性にしてエーテルで抽出した。エーテル層を真
空下に濃縮し、油をエタノール3ml中に取り上げ、エタ
ノール7ml中の１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン465mgのかきまぜた懸濁液に添加
した。24時間後、溶媒を真空下に除去し、粗製油をラジ
アル・クロマトグラフィ（40−60％Et2O/ヘキサン、2mm
プレート）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−
２−フェニルエチル）−１−フェニル−６−クロロ−1H
−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−アミン531mg
（83％）を生じた。
次にナトリウム268mgをｎ−プロパノール10mlと反応
させた。かきまぜた溶液に、ｎ−プロパノール5ml中の
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１
−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン531mgを窒素下に添加した。反応
を２時間加熱（油浴90℃）した。次にこれを冷却し、飽
和NaCl 100mlで希釈し、水溶液をCHCl3 200mlで抽出し
た。次に有機層をMgSO4で乾燥、濾過、濃縮すると油を
生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（30−50％Et
2O/ヘキサン、2mmプレート）で精製すると、30％Et2O/
ヘキサンから再結晶後、白色固体（融点135−137℃）38
1.4mgを生じた。プロトンNMRは、エーテルがまだ存在す
ることを示した。このため、化合物を真空下（設定３）
に６時間炉乾燥すると、最終生成物の（Ｒ）−Ｎ−（１
−メチル−２−フェニルエチル）−１−フェニル−６−
プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（融点135−137℃）326mgを生じた。
させた。かきまぜた溶液に、ｎ−プロパノール5ml中の
（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１
−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン531mgを窒素下に添加した。反応
を２時間加熱（油浴90℃）した。次にこれを冷却し、飽
和NaCl 100mlで希釈し、水溶液をCHCl3 200mlで抽出し
た。次に有機層をMgSO4で乾燥、濾過、濃縮すると油を
生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（30−50％Et
2O/ヘキサン、2mmプレート）で精製すると、30％Et2O/
ヘキサンから再結晶後、白色固体（融点135−137℃）38
1.4mgを生じた。プロトンNMRは、エーテルがまだ存在す
ることを示した。このため、化合物を真空下（設定３）
に６時間炉乾燥すると、最終生成物の（Ｒ）−Ｎ−（１
−メチル−２−フェニルエチル）−１−フェニル−６−
プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（融点135−137℃）326mgを生じた。
実施例６ １−フェニル−4,6−ジクロルピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン1gをエタノール25mlに懸濁した。1R,2S−ノル
エフェドリン1.71gをかきまぜながら添加した。24時間
後、溶媒を真空下に除去し、粗製油をラジアル・クロマ
トグラフィ（40−50−60−70％Et2O/ヘキサン、4mmプレ
ート）によって精製すると、［Ｓ−（Ｒ＊,S＊）］−α
−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチルベ
ンゼンメタノール（融点164−165℃、収率82％）の白色
固体1.17gを生じた。
リミジン1gをエタノール25mlに懸濁した。1R,2S−ノル
エフェドリン1.71gをかきまぜながら添加した。24時間
後、溶媒を真空下に除去し、粗製油をラジアル・クロマ
トグラフィ（40−50−60−70％Et2O/ヘキサン、4mmプレ
ート）によって精製すると、［Ｓ−（Ｒ＊,S＊）］−α
−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチルベ
ンゼンメタノール（融点164−165℃、収率82％）の白色
固体1.17gを生じた。
次にナトリウム194mgをｎ−プロパノール10mlと反応
させた。ｎ−プロパノール5ml中の［Ｓ−（Ｒ＊,
S＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ］エチル］ベンゼンメタノール400mgをかきまぜた溶
液に窒素下に添加した。反応を90℃に２時間加熱した。
次に、これを飽和NaCl 100mlで希釈し、CHCl3 200mlで
抽出し、濾過し、真空中で濃縮すると油を生じ、これを
ラジアル・クロマトグラフィ（５−10−20％イソプロピ
ルアルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製する
と、油423mgを生じた。20％Et2O/ヘキサンから再結晶
し、70℃で真空下に24時間炉乾燥すると、［Ｓ−
（Ｒ＊,S＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−ブ
ロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール（融点136
−138℃122mgを生じた。
させた。ｎ−プロパノール5ml中の［Ｓ−（Ｒ＊,
S＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ］エチル］ベンゼンメタノール400mgをかきまぜた溶
液に窒素下に添加した。反応を90℃に２時間加熱した。
次に、これを飽和NaCl 100mlで希釈し、CHCl3 200mlで
抽出し、濾過し、真空中で濃縮すると油を生じ、これを
ラジアル・クロマトグラフィ（５−10−20％イソプロピ
ルアルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製する
と、油423mgを生じた。20％Et2O/ヘキサンから再結晶
し、70℃で真空下に24時間炉乾燥すると、［Ｓ−
（Ｒ＊,S＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−ブ
ロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール（融点136
−138℃122mgを生じた。
実施例７ １−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
リミジン390mgを95％エタノール15mlに懸濁した。ノル
エフェドリンHCl 828mgを水100mlに溶解し、10％KOHで
塩基性にし、遊離塩素をエーテル100mlで抽出した。有
機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を生じ、こ
れをかきまぜた反応に添加した。４時間後、溶液は透明
になり、溶媒を真空下に除去した。次に、粗製油をラジ
アル・クロマトグラフィ（５−10−20％イソプロピルア
ルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製すると、
［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）］−α−［１−［（１−フェニル−
６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール（90％）
535mgを生じた。
リミジン390mgを95％エタノール15mlに懸濁した。ノル
エフェドリンHCl 828mgを水100mlに溶解し、10％KOHで
塩基性にし、遊離塩素をエーテル100mlで抽出した。有
機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を生じ、こ
れをかきまぜた反応に添加した。４時間後、溶液は透明
になり、溶媒を真空下に除去した。次に、粗製油をラジ
アル・クロマトグラフィ（５−10−20％イソプロピルア
ルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製すると、
［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）］−α−［１−［（１−フェニル−
６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール（90％）
535mgを生じた。
次にナトリウム165mgをｎ−プロパノール10mlと反応
させた。ｎ−プロパノール3ml中の［Ｒ−（Ｓ＊,
R＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ］エチル］ベンゼンメタノール341mgをかきまぜなが
ら添加し、窒素下に90℃に加熱した。２時間後、反応を
冷却し、飽和NaCl 100mlに注いだ。次に、これをCHCl3
200mlで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を
生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（５−10−20
％イソプロピルアルコール／ヘキサン、2mmプレート）
で精製すると、生成物326mgを生じた。これを20％Et2O/
ヘキサンから再結晶させると、［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）］−
α−［１−［（１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エ
チル］ベンゼンメタノール（融点137−140℃）の白色固
体205mgを生じた。
させた。ｎ−プロパノール3ml中の［Ｒ−（Ｓ＊,
R＊）］−α−［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1
H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミ
ノ］エチル］ベンゼンメタノール341mgをかきまぜなが
ら添加し、窒素下に90℃に加熱した。２時間後、反応を
冷却し、飽和NaCl 100mlに注いだ。次に、これをCHCl3
200mlで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を
生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（５−10−20
％イソプロピルアルコール／ヘキサン、2mmプレート）
で精製すると、生成物326mgを生じた。これを20％Et2O/
ヘキサンから再結晶させると、［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）］−
α−［１−［（１−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エ
チル］ベンゼンメタノール（融点137−140℃）の白色固
体205mgを生じた。
実施例８ まず、１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン2.5gをエタノール60mlに懸濁し、次に
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノール4.28gを添加し、反応を24時間かきまぜた。次
に、溶媒を真空下に除去し、粗製油をフラッシュ・クロ
マトグラフィ（10−15−20％イソプロピルアルコール／
ヘキサン）で精製すると、生成物（Ｓ）−β−［（１−
フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（97
％）3.5gを生じた。
ｄ］ピリミジン2.5gをエタノール60mlに懸濁し、次に
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノール4.28gを添加し、反応を24時間かきまぜた。次
に、溶媒を真空下に除去し、粗製油をフラッシュ・クロ
マトグラフィ（10−15−20％イソプロピルアルコール／
ヘキサン）で精製すると、生成物（Ｓ）−β−［（１−
フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（97
％）3.5gを生じた。
次に、ナトリウム314mgをｎ−プロパノール15mlと反
応させた。ｎ−プロノール10mlに溶解された（Ｓ）−β
−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノール650mgを、窒素下にかきまぜながら、反応に添加
した。次に反応を90℃に２時間加熱した。冷却後、これ
を飽和NaCl 100mlに注いで、CHCl3 200mlで抽出した。
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を生じ、
これをラジアル・クロマトグラフィ（10−20％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサン）で精製すると、30％イソプ
ロピルアルコール／ヘキサンから再結晶し、真空下に60
℃で72時間炉乾燥後、（Ｓ）−β−「（１−フェニル−
６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（46％、融
点155−157℃）319mgを生じた。
応させた。ｎ−プロノール10mlに溶解された（Ｓ）−β
−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノール650mgを、窒素下にかきまぜながら、反応に添加
した。次に反応を90℃に２時間加熱した。冷却後、これ
を飽和NaCl 100mlに注いで、CHCl3 200mlで抽出した。
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過、濃縮すると油を生じ、
これをラジアル・クロマトグラフィ（10−20％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサン）で精製すると、30％イソプ
ロピルアルコール／ヘキサンから再結晶し、真空下に60
℃で72時間炉乾燥後、（Ｓ）−β−「（１−フェニル−
６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（46％、融
点155−157℃）319mgを生じた。
実施例９ まず、１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン2.81gをエタノール60mlに懸濁し、かき
まぜながら（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノール3.2gを添加した。48時間後、溶媒を
真空下に除去し、油をフラッシュ・クロマトグラフィ
（２−５−７％MeOH/CHCl3）で精製すると、（Ｒ）−β
−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノール（95％）3.80gを生じた。
ｄ］ピリミジン2.81gをエタノール60mlに懸濁し、かき
まぜながら（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル
−１−プロパノール3.2gを添加した。48時間後、溶媒を
真空下に除去し、油をフラッシュ・クロマトグラフィ
（２−５−７％MeOH/CHCl3）で精製すると、（Ｒ）−β
−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4
−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノール（95％）3.80gを生じた。
次に、ナトリウム380mgをｎ−プロパノール10mlと反
応させた。ｎ−プロパノール5ml中の（Ｒ）−β−
［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノ
ール773mgをかきまぜながら添加した。反応を油浴中で9
0℃に2.5時間加熱してから、溶媒を真空下に除去し、残
留物をCHCl3 200ml中に取り上げた。有機層を飽和NaCl
で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、油まで濃縮し、これ
をラジアル・クロマトグラフィ（10−20−30％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製する
と、30％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶
後、白色固体（融点158−159℃）217mgを生じた。プロ
トンNMRは、ｎ−プロパノールがまだ存在することを示
したため、この生成物を更に真空下に炉乾燥（設定３）
すると、最終生成物の（Ｒ）−β−［（１−フェニル−
６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点157
−158℃）161mgを生じた。
応させた。ｎ−プロパノール5ml中の（Ｒ）−β−
［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノ
ール773mgをかきまぜながら添加した。反応を油浴中で9
0℃に2.5時間加熱してから、溶媒を真空下に除去し、残
留物をCHCl3 200ml中に取り上げた。有機層を飽和NaCl
で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、油まで濃縮し、これ
をラジアル・クロマトグラフィ（10−20−30％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサン、4mmプレート）で精製する
と、30％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶
後、白色固体（融点158−159℃）217mgを生じた。プロ
トンNMRは、ｎ−プロパノールがまだ存在することを示
したため、この生成物を更に真空下に炉乾燥（設定３）
すると、最終生成物の（Ｒ）−β−［（１−フェニル−
６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点157
−158℃）161mgを生じた。
実施例10 まず、2,6−ジクロロプリン5gとリボーステトラアセ
テート8.4gを一緒にし、かきまぜながら155℃に加熱す
ると、不均質懸濁液を生じた。濃硫酸１滴を加え、反応
を155℃で透明になるまでかきまぜた。反応を冷却し、H
OAcを真空中で除去した。エタノール30mlを加え、すり
砕いてから濾過すると、生成物3.7gを生じた。これをエ
タノール175mlから再結晶させると、融点154−156℃の
2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.31gを長い平ら
な針晶として生じた。
テート8.4gを一緒にし、かきまぜながら155℃に加熱す
ると、不均質懸濁液を生じた。濃硫酸１滴を加え、反応
を155℃で透明になるまでかきまぜた。反応を冷却し、H
OAcを真空中で除去した。エタノール30mlを加え、すり
砕いてから濾過すると、生成物3.7gを生じた。これをエ
タノール175mlから再結晶させると、融点154−156℃の
2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.31gを長い平ら
な針晶として生じた。
2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.0gをＳ−
（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール
0.67g及びトリエチルアミン0.67mlと一緒にし、16時間
加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（５−10％メタノール／トリクロロメタ
ン）で精製すると、フォーム0.90gを生じた。純度の低
めのフラクションを上のように再クロマトグラフィ処理
すると、（Ｓ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−
プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール計1.
81gを生じた。
β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.0gをＳ−
（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール
0.67g及びトリエチルアミン0.67mlと一緒にし、16時間
加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィ（５−10％メタノール／トリクロロメタ
ン）で精製すると、フォーム0.90gを生じた。純度の低
めのフラクションを上のように再クロマトグラフィ処理
すると、（Ｓ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−
プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール計1.
81gを生じた。
次に、ナトリウム0.59gをｎ−プロパノール60mlと反
応させた。次にｎ−プロポキシドを、ｎ−プロパノール
60ml中の（Ｓ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−
プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール1.8g
のかきまぜた溶液に添加し、加熱還流した。16時間後、
水3mlを加え、続いてMgSO4で乾燥した。反応を濾過し、
真空下に濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィ（20−30％メタノール／トリクロロメタン）で精製
すると、生成物840mgを生じた。これを約20％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサンから再結晶させ、高真空下に
７日間乾燥すると、（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール197mgを白色固体
（融点102−104℃）として生じた。
応させた。次にｎ−プロポキシドを、ｎ−プロパノール
60ml中の（Ｓ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−
プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール1.8g
のかきまぜた溶液に添加し、加熱還流した。16時間後、
水3mlを加え、続いてMgSO4で乾燥した。反応を濾過し、
真空下に濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィ（20−30％メタノール／トリクロロメタン）で精製
すると、生成物840mgを生じた。これを約20％イソプロ
ピルアルコール／ヘキサンから再結晶させ、高真空下に
７日間乾燥すると、（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−
９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール197mgを白色固体
（融点102−104℃）として生じた。
実施例11 まず、2,6−ジクロロプリン1.9gと保護リボース（β
−Ｄ−リボフラノース−1,2,3,5−テトラアセテート）
3.2gを一緒にし、155℃の油浴中に置いた。２分間かき
まぜた後、濃H2SO4の毛細管の１滴を加え、反応は均質
となった。更に10分間かきまぜた後、反応を冷却し、HO
Acを高真空と加熱下に除き、無水エタノール15mlを加え
た。残留物を加熱によって溶解し、溶液を−21℃の冷凍
庫に入れた。白色沈殿物を集め、無水エタノール100ml
から再結晶させると、80℃の真空下に４時間乾燥後、融
点154−157℃の2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.
16gを生じた。
−Ｄ−リボフラノース−1,2,3,5−テトラアセテート）
3.2gを一緒にし、155℃の油浴中に置いた。２分間かき
まぜた後、濃H2SO4の毛細管の１滴を加え、反応は均質
となった。更に10分間かきまぜた後、反応を冷却し、HO
Acを高真空と加熱下に除き、無水エタノール15mlを加え
た。残留物を加熱によって溶解し、溶液を−21℃の冷凍
庫に入れた。白色沈殿物を集め、無水エタノール100ml
から再結晶させると、80℃の真空下に４時間乾燥後、融
点154−157℃の2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.
16gを生じた。
2,6−ジクロロ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.1gをＲ−
（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール
0.7g、トリエチルアミン0.7ml、及び無水エタノール75m
lと一緒にし、４時間加熱還流した。溶媒を真空下に除
去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（５−10
％メタノール／トリクロロメタン）で精製すると、
（Ｒ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−プリン−
６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール2.27gを生じ
た。
β−Ｄ−リボフラノシル）−9H−プリン2.1gをＲ−
（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール
0.7g、トリエチルアミン0.7ml、及び無水エタノール75m
lと一緒にし、４時間加熱還流した。溶媒を真空下に除
去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（５−10
％メタノール／トリクロロメタン）で精製すると、
（Ｒ）−β−［（９−（2,3,5−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−２−クロロ−1H−プリン−
６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール2.27gを生じ
た。
次に、ナトリウム0.72gをｎ−プロパノール150ml中で
反応させた。この溶液を、（Ｒ）−β−［（９−（2,3,
5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
２−クロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール2.2gにかきまぜながら添加した。反応を８
時間加熱還流した。冷却後、反応を濾過し、真空下に濾
過した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（20−
30％メタノール／トリクロロメタン）で精製すると、フ
ォーム生成物930mgを生じた。これを約10％イソプロピ
ルアルコール／ヘキサンから再結晶させると、80℃で24
時間真空下に乾燥後、（Ｒ）−β−［（２−プロポキシ
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール590mgを白色固体
（融点149−152℃）として生じた。
反応させた。この溶液を、（Ｒ）−β−［（９−（2,3,
5−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
２−クロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼン
プロパノール2.2gにかきまぜながら添加した。反応を８
時間加熱還流した。冷却後、反応を濾過し、真空下に濾
過した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（20−
30％メタノール／トリクロロメタン）で精製すると、フ
ォーム生成物930mgを生じた。これを約10％イソプロピ
ルアルコール／ヘキサンから再結晶させると、80℃で24
時間真空下に乾燥後、（Ｒ）−β−［（２−プロポキシ
−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノール590mgを白色固体
（融点149−152℃）として生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｅ ６０９Ｈ ６０９Ｊ ６１１ ６１１Ｄ ６２５ ６２５Ｂ ６２５Ｎ ６２６ ６２６Ｈ ６２６ ６２６Ｌ ６２６Ｇ ６２６Ｋ ６４３ ６４３Ｄ 31/505 ６０６ 31/505 ６０６ 31/52 31/52 (72)発明者 シヤイアム サンダー アメリカ合衆国 インディアナ州 イン ディアナポリス アパート 247 ハー フィーリド ドライブ 1701 (56)参考文献 特公 昭47−15349（ＪＰ，Ｂ１) 特表 昭61−501914（ＪＰ，Ａ) 米国特許4514405（ＵＳ，Ａ) Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．77，Ｎｏ．11（Ｎ ｏｖｅｍｂｅｒ 1980）ｐ．6892−6896 Ｊ Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．28 （1985）ｐ．1636−1643 Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ ｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．333 （1986）ｐ．313−322 Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｖｏｌ. 18，Ｎｏ．４（1987）ｐ．405−416 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．35，Ｎｏ．15 （1986）ｐ．2467−2481 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】式 ［式中、 R1は水素又はフェニルであり； R2は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキル、又は１
−４個の炭素原子の低級アルコキシであり； Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり； Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但しＹとＺが同一でな
いことを条件とし； 各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子の
低級アルキル、又は１−３個の炭素原子のヒドロキシル
化アルキルであり； またｎは１−３の整数である］の化合物。 - 【請求項２】式 ［式中R1、R2、Ｙ及びＺは請求項１に定義の通りであ
り;Xは水素又はヒドロキシである］の請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】式 ［式中R1とR2は請求項１に定義の通りである］の請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項４】式 ［式中R1は請求項１に定義の通りであるである］の請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項５】式 ［式中R2は請求項１に定義の通りである］の請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項６】式 ［式中R1、R2、Ｙ、Ｚは請求項１に定義の通り、各X1と
X2は、独立に水素又はヒドロキシである］の請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項７】式 ［式中R2、Ｙ、及びＺは請求項１に定義の通り、各Ｘ
は、独立に水素又はヒドロキシである］の請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項８】式 ［式中各Ｘは、独立に水素又はヒドロキシである］の請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】β−（1H−プリン−６−イル−アミノ）ベ
ンゼンプロパノール、 β−［（２−プロポキシ−1H−プリン−６−イル）アミ
ノ］ベンゼンプロパノール、 （Ｓ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール、 （Ｒ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノール、 β−［（１−フェニル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール、 （Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１
−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−アミン、 （Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル）−１
−フェニル−６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−アミン、 ［Ｓ−（Ｒ＊,S＊）］−α−［１−［（１−フェニル−
６−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン
−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール、 ［Ｒ−（Ｓ＊,R＊）−α−［１−［（１−フェニル−６
−プロポキシ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−
４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール、 （Ｓ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ−1H−
ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］
ベンゼンプロパノール、及び （Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ−1H−
ピラゾロ「3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］
ベンゼンプロパノールからなる群から選択される請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１０】式 ［式中R1は水素又はフェニルであり;R2は水素、１−４
個の炭素原子の低級アルキル、又は１−４個の炭素原子
の低級アルコキシであり;Yは−Ｎ＝又は−CH＝であり;Z
は−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但しＹとＺが同一でない
ことを条件とし；各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、１−
３個の炭素原子の低級アルキル又は１−３個の炭素原子
のヒドロキシル化アルキルであり；又ｎは１−３の整数
である］の化合物の製法に於いて、 式II ［式中、R1は水素又はフェニルであり、Ｙは−Ｎ＝又は
−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但しＹ
とＺが同一でありえないことを条件とする］の化合物
を、 式III ［式中ｎは１−３の整数であり、各Ｘは独立に水素、ヒ
ドロキシ、又は１−３個の炭素原子の低級ヒドロキシア
ルキルである］の化合物と、エタノール中でトリエチル
アミンの存在下で25℃〜140℃の温度で１〜20時間接触
させることにより反応させ、所望生成物を単離すること
からなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32991989A | 1989-03-29 | 1989-03-29 | |
| US329,919 | 1989-03-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02289570A JPH02289570A (ja) | 1990-11-29 |
| JP2954971B2 true JP2954971B2 (ja) | 1999-09-27 |
Family
ID=23287579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2079072A Expired - Fee Related JP2954971B2 (ja) | 1989-03-29 | 1990-03-29 | 選択的アデノシン受容体剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390112B1 (ja) |
| JP (1) | JP2954971B2 (ja) |
| KR (1) | KR0168647B1 (ja) |
| CN (1) | CN1034575C (ja) |
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