PT93588B - Processo para a preparacao de analogos da adenosina - Google Patents
Processo para a preparacao de analogos da adenosina Download PDFInfo
- Publication number
- PT93588B PT93588B PT93588A PT9358890A PT93588B PT 93588 B PT93588 B PT 93588B PT 93588 A PT93588 A PT 93588A PT 9358890 A PT9358890 A PT 9358890A PT 93588 B PT93588 B PT 93588B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- preparation
- general formula
- compounds
- process according
- substituted starting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
PATENTE DE INVENÇÃO
N9 93.588
NOME: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC., norte-americana , com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 45215, Estados Unidos da América,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de análogos da adenosina
INVENTORES: Norton Paul Peet,
Shyam Sunder,
Nelsen Lowell Lentz,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.
U.S.A., 29.03.1989, sob ο N9 329,919,
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ANÁLOGOS DA ADENOSINA
MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos que são análogos da adenosina e que actuam seiectivamente nos re ceptores da mesma. '
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As intensas acções hipotensiva, sedativa, ant i-espasmõdj_ ca e vasodilatadora da adenosina foram reconhecidas pela primeira vez hã mais de 50 anos. Pósteriormente, o numero de efeitos biológicos propostos para a adenosina aumentou consideravelmente. Em muitas células os receptores da adenosina parecem relacionados com a adeni1ato-cicl ase. Nos últimos anos descobriu-se um grande número de análogos da adenosina utilizados no estudo das funções destes receptores. Os antagonistas dos receptores da adenosina que melhor se conhecem são a 1qui1xantinas tais como a cafeína e a teofilina.
A adenosina constitui, talvez, uma substância reguladora geral, uma vez que não se conhece nenhum tipo de célula ou de te eido particular unicamente responsável pela sua formação. No que respeita ao que acabámos de afirmar, a adenosina é diferente das
diversas hormonas endõcrinas. Não existe também qualquer evidêji cia relativa à armazenagem e libertação de adenosina pelos nervos ou outras células. Consequentemente, a adenosina é diferente das diversas substâncias neurotransmissoras.
A adenosina pode comparar-se a um regulador fisiológico das prostaglandinas. Em ambos os casos os enzimas envolvidos na formação metabólica são ubíquos e segundo parece responsáveis pe_ las alterações do estado fisiológico da célula. Os receptores da adenosina, tal como os das prostaglandinas, estão a evidenciar-se como muito difundidos. Finalmente, quer as prostaglandinas quer a adenosina parecem estar envolvidas na regulação de funções que envolvem iões cálcio. As prostaglandinas derivam, é evidente, de precursores da membrana enquanto a adenosina deriva de precursores c i tosõli cos.
Embora a adenosina possa afectar várias funções fisioló gicas, tem-se prestado particular atenção, ao longo dos anos, a acções que possam conduzir a aplicações clínicas. Têm sobressaí do os efeitos cardiovasculares da adenosina que conduzem ã vasodilatação e hipotensão, embora os mesmos conduzam também a depressão cardíaca. As acções anti1ipolítica , antitrombõtica e anti-espasmõdica da adenosina mereceram também alguma atenção. A adenosina estimula a formação de esterõides nas células das glâji dulas supra-renais, mais uma vez, provavelmente, através da activação da adenilato-ciclase, A adenosina exibe efeitos inibidores sobre a neurotransmissão e sobre a actividade espontânea dos neurões centrais. Finalmente, a acção broncocronstritora da ade
-3nosina e o seu antagonismo relativamente ãs xantinas representam uma importante área de pesquisa.
Sabe-se agora que não existe uma mas, pelo menos, duas classes de receptores extracelulares envolvidos na acção da ade nosina. Uma destas classes apresenta uma eivada afinidade para a adenosina e, pelo menos em algumas células, liga-se a adeni 1 ato-cicl ase de um modo inibidor. Estes receptores têm sido designados por alguns investigadores por receptores A-l. A outra classe de receptores exibe uma baixa afinidade para a aden£ sina e em muitos tipos de células liga-se ã adeni1 ato-cicl ase de um modo estimulante. Estes receptores tem sido designados por receptores A-2.
Actualmente, é possível a caracterização dos receptores da adenosina por meio de um grande número de análogos estruturais. Presentemente pode-se dispor de análogos da adenosina re sistentes ao metabolismo ou aos mecanismos de captação. Estes análogos são especialmente importantes, uma vez que as suas capacidades aparentes serão menos afectadas pela eliminação metabólica proveniente do sistema efector. Os análogos da adenosina exibem graus de potencialidade diferentes nos receptores da adenosina A-l e A-2, proporcionando um método simples que permq te classificar qualquer resposta fisiológica relacionada com a natureza do receptor da adenosina. 0 bloqueio dos receptores da adenosina (antagonismo) proporciona um outro método que permite classificar qualquer resposta relacionada com o envolvimento des_ ses receptores. Deve ter-se em atenção que o desenvolvimento de antagonistas específicos de receptores da adenosina A-l e A-2 po
-4derã representar um avanço de grande importância neste campo de pesquisa e na preparação de agentes farmacológicos selectivos de receptores da adenosina com acção fisiológica especifica nos ani_ mais.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a compostos te fórmula geral:
com a seguin (CHX)n
I
na qual
R-| representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo feni lo ou B-D-ribofuranosi 1 o;
R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquq lo inferior C-|_4 ou alcoxi inferior
-5Y e Z, diferentes, representam, cada um, um ãtomo de azoto ou um grupo -CH=;
cada um dos símbolos X representa, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alquilo iji ferior C^_^ ou hi drox i al qu i 1 o C-|_3> θ n representa um número inteiro de 1 a 3,
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os grupos alquilo inferior, como se indicou antes, contêm 1 a 4 ãtomos de carbono e esta mesma definição adapta-se a qualquer utilização do termo abaixo citado. De um modo similar, os grupos alcoxi inferior contêm, como se indicou antes, 1 a 4 ãtomos de carbono e esta definição aplica-se a qualquer utilização dos termos abaixo citados. Exemplos destes grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.
Com os compostos de acordo com a presente invenção é po_s sTvel a existência de estereoisomerismo e considera-se a estrut£ ra química apresentada antes como englobando todos os possíveis estereoisomeros e misturas racêmicas desses estereoisomeros.
Mais especificamente, quando o símbolo X em qualquer um dos grupos de fórmula geral -(CHX)- da fórmula geral I não representa um ãtomo de hidrogénio, observa-se quiralidade sobre o respectivo ãtomo de carbono e possivelmente isomerismo óptico.
Os compostos seguintes são exemplos de compostos de acor
-6- ζ do com a presente invenção:
1. (R)-p-[(9-fen i1-9H-pu ri n-6-i 1)-amino]-benzenopropanol
2. (S) [(9-fen i1-9H-pur i n-6-i1)-amino]-benzenopropanol
3. (S)-^-[(2-propoxi-lH-purin-6-il )-amino]-benzenopropa_ nol
4. ^-[(IjH-purin-õ-il )-amino]-benzenopropano1
5. [S-(R*,S*) j-oí-n.-yCT-feri-il-õ-propoxi-l H-pi razolo-[3,4-5J] -pirimidin-4-i1)-amino]-etil]-benzenometanol
6. [R- ( S* , R*) ]-tf- [l-[(l-feml-6-propoxi-lH-pirazolo-[3,4-pi rimidin-4-i1)-amino]-eti1]-benzenometano1
7. ^-[(l-fenil-1ii-pirazolo[3, 4-d] p i ri mi d i n-4-i1)-ami no]-benzenopropanol
8. (R)-N-(l-meti1-2-fenileti1 )-l-feni1-6-propoxi-lii-P2 razolo[3,4-dJpirimidin-4-amina
9. (S)-N-(1-met i1-2-feni1 et i i)-l-feni1-6-propoxi-1H-pirazolo[3,4-^J]pirimidin-4-amina
10. (S)-jl-[(1-feni1-6-propoxi-lH-pirazolo[3,4-dJ - pi ri mj_ din-4-i1)-amino]-benzenopropanol
11. (R) [(l-fenil-e-propoxi-lEI-pirazoloES , 4-jj] - pi r i nd din-4-il)-amino]-benzenopropano1
-712
(R) -£- [ (6-propox i -9-^3-D-ri bofuranosil -9H-pur i n - 6 - i 1 ) - ami no]-benzenopropanol
13. (S)-^-[(6-propoxi -9-3-^-r i bofuranosil -9H-puri η-6-il )-ami no]-benzenopropanol
Na generalidade, os compostos de acordo com a presente i£ venção preparam-se fazendo reagir, em condições apropriadas, um composto de estrutura geral:
na qual
R-| representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou fc-D-ribofuranosi1 o; e
Y e Z representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo -CH=, com a condição de Y e Z serem diferentes, com um composto de estrutura geral
(CHX)n
I
H2N (B)
-8I na qual cada um dos símbolos X representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou hidroxialquilo inferior com 1 a 3 ãtomos de carbono, e n representa um numero inteiro de 1 a 3, para se obter um composto de estrutura geral
na qual
R-j representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou p~D-ribofuranosilo;
Y e Z representam, cada um, um ãtomo de azoto ou um gru po -CH= com a condição de Y e Z serem diferentes;
X representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo hidro
-9- .
xi ou hidroxia 1qui1 o inferior com 1 a 3 átomos de ca_r bono; e n representa um número inteiro de 1 a 3.
Do mesmo modo, podem preparar-se compostos com a estrutura geral seguinte:
fazendo reagir um composto de estrutura geral seguinte:
(CHX) i 'n (F)
R
com um álcool escolhido com 1 a 4 ãtomos de carbono, como exemplo, o n-propanol.
por
UTILIDADE TERAPÊUTICA DE AGENTES SELECTIVOS PARA OS RECEPTORES DA
ADENOSINA
O quadro seguinte mostra com mais pormenor a utilidade te
repeutica potencial de agentes selectivos para os receptores da adenosina de acordo.com a presente invenção: | ||
Area | Efeito | Correlação com o Receptor |
Cardiovascular Cardiovascular | card i otoni co controlo da taqui- | antagonista de A-l |
Cardiovascular | cárdia aumento da circula ção sanguínea coro | agonista de A-l |
nãr i a | agonista de A-2 | |
Cardiovascular | vasodilatação | agonista de A-2 atípico |
Pulmonar | broncodilatação | antagonista de A-l |
Pulmonar | irradiação da liber | nova interacção do |
tação de autacoides | receptor da adenosina | |
pelos mastõcitos , basofi1 os | sobre a superfície celular | |
Pulmonar | estimulação da res- pi ração; | antagonista de Ado |
Tratamento da res-11-
Area | Efei to | Correlação com o Receptor |
Renal Sistema Nervoso Cen- | posta ventilatÕria paradoxal (crianças) inibição da 1iberta- ção da renina auxiliar na suspen | agonista de A-l agonista de Ado |
trai Sistema Nervoso Cen- | são de opiáceos analgésico | agonista de A-l |
trai Sistema Nervoso Cen | anticonvulsi vo | agonista de A-l |
trai Si stema Nervoso Cen | antidepressivo | agonista de A-l |
trai Sistema Nervoso Cen | antipsicótico | agonista de Ado |
trai Sistema Nervoso Cen tra 1 Sistema Nervoso Cen | a n s i o 1 T t i c o inibição do compor | agoni smo agonista de Ado |
tra 1 Sistema Nervoso Central | tamento de automu- t i 1 a ç ã o (síndrome de Lesch- -Nyhan) sedativo | agonista de A-2 |
Nos sistemas | cardiovascular, pulmonar | e renal que são sis |
temas alvo podem avaliar-se os compostos concebidos que se ident_i ficam pelos estudos de ligação ao receptor em ensaios funcionais in vivo que indicam directamente a resposta fisiológica humana.
M. Williams apresenta em Ann. Rev. Pharmacol. Toxico!., 27,
(1987) 31. uma boa descrição do significado funcional e farmacolõ gico dos receptores da purina que aqui se incorpora a título de referência . Num capítulo intitulado Therapeutic Targeting of Adenosine Receptor Modulators afirma-se que agonistas da adenosina podem ser eficazes como agentes anti-hipertensivos , no tratamento da suspensão de opiáceos, como moduladores da capacidade imunitária e da libertação da renina, como antipsicóticos e como hipnóticos.
Reciprocamente antagonistas podem ser uteis como estimulantes ce£ trais, inotrõpicos, ca rdiotõnicos , agentes anti-stress, antiasmãticos e no tratamento de perturbações respiratórias. 0 grande número de actividades apresentado pelos agentes receptores da ade nosina salienta a sua enorme utilidade potencial na terapêutica e a necessidade de agentes centrais.
A adenosina exerce os seus vários efeitos biológicos actuando sobre os receptores da superfície celular. Estes recepto res da adenosina são de dois tipos: A-l e A-2, Sob o ponto de vista operacional os receptores A-l definem-se como aqueles em que vários análogos da adenosina Ng-substituídos como, por exemplo, a R-fenilisopropiladenosina (R-PIA) e a cicloadenosina (CHA) são mais potentes do que a 2-cloroadenosina e a N-5'-eti1carboxa midoadenosina (NECA). Nos receptores A-2 a ordem de potencialidade ê, por sua vez, NECA>2-cloroadenosina>R-PIA>CHA.
Como se ilustra no quadro apresentado antes, a adenosina controla um grande número de funções fisiológicas. Jã se definj_ ram as duas principais classes de receptores da adenosina que são os receptores da adenosina A-l que inibem a adenilato-ciclase e os receptores da adenosina A-2 que estimulam o mesmo enzima. Os
receptores A-l exibem uma maior afinidade para a adenosina e seus análogos do que os receptores A-2. Os efeitos fisiológicos da adenosina e seus análogos complicam-se pelo facto de agentes receptores da adenosina não selectivos se unirem primeiramente aos receptores A-2 de baixa afinidade mais ubíquos, depois, quando se aumenta a dose, aos receptores A-2 de maior afinidade e final^ mente, para doses muito mais elevadas, aos receptores da adenos^ na A-l com uma afinidade muito maior (consultar d. W. Daly et al., Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System: Interaction with Caffeine and Related Methylxanthines, Cellular and Molecular Neurobiology, ^,(1), (1 983) '69-80 , que aqui se incorpora a título de referência).
Na generalidade, a acção fisiológica de adenosina é mediada quer pela estimulação quer pela inibição da adeni1ato-ciclase. A activação da adenilato-ciclase aumenta a concentração intracelular do AMP cíclico,, que, na generalidade, se identifica como um outro mensageiro i n t race 1 u 1 a r. Consequentemente, os efej[ tos dos análogos da adenosina podem ser avaliados quer pela capacidade para aumentar quer pela capacidade para antagonizar o aumento do AMP cíclico em culturas de linhas de células. Neste a^ pecto duas importantes linhas de células são VA 13 (WI-38 VA 13 2RA), fibroblastos de pulmão fetal humano WI 38 transformados em SV-40, conhecidos por transportar o sub-tipo A-2 dos receptores da adenosina, e células gordas, conhecidas por transportar o sub -tipo A-l dos receptores da adenosina (Consultar R. F. Bruns , Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines. and Benzopteridines in Human Fibroblasts, Chemical Pharmacology, 30 , ( 1 981 ), 325-33, que aqui se incorpora a título de referência).
-14Estudos in vitro permitem conhecer perfeitamente que o ãcido carboxílico congénere da 8-fenil-1,3-dipropi1-xantina (XCC) é um receptor da adenosina não selectivo, com um Ki de 58 + 3 nM nos receptores A-l das membranas cerebrais e um Ki de 34 + 13 nM nos receptores A-2 quando o material observado são lâminas de te eido cerebral. Por outro lado o congénere amino da 8-fenil-l,3-dipropi1-xantina (XAC) apresenta para os receptores da adenosina A-l uma afinidade 40 vezes mais elevada, com Ki de 1,2 + 0,5 nM, quando comparado com um Ki de 49 + 17 nM nos receptores A-2 no ensaio de lâminas de tecido cerebral. Adicionalmente, XAC ê muj_ to mais potente quando antagoniza os efeitos dos análogos da ade nosina sobre o débito cardíaco do que sobre a pressão sanguínea.
Uma vez que, de um modo geral, se sabe que os efeitos induzidos pelos análogos da adenosina sobre o coração parecem ser mediados pelos receptores A-l e os efeitos sobre a pressão sanguínea atrja vés dos receptores A-2, a selectividade de XAC, i n vivo, sugere que a actividade dos receptores da adenosina, in vitro, estã em correlação com a actividade dos receptores da adenosina, in vivo, e que os efeitos fisiológicos específicos se podem distinguir como resultado desta selectividade (consultar B. B. F r e d holm, K. A. Jacobsen, B. Jonzon, K. L. Kirk, Y. 0. Li, e J. W.
Daly, Evidence That a Novel 8-Phenyl Substituted Xanthine Derj[ vate is a Ca rdioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2 (1987) 396-400, que aqui se incorpora a título de referência etambém K. A. Jacobsen,
K. L. Kirk, J. W. Daly, B. Jonzon, Y. 0. Li, e B. B. Fredholm, Novel 8-Pheny1-Substituted Xanthine Derivate Is Selective Anta^ gonist At Adenosine Receptors In Vivo, Acta Phys iol. Scand., (1985) 341-42, que também se incorpora aqui a título de referêq cia .
Sabe-se também que a adenosina provoca uma diminuição acentuada na pressão sanguínea. Esta redução da pressão sanguínea depende provavelmente de uma diminuição da resistência periférica mediada pelos receptores A-2. Os anãlogos da adenosina são também capazes de diminuir o debito cardíaco. Este efeito é, provavelmente, mediado pelos receptores da adenosina do sub-tipo
A-l .
Assim é facilmente evidente que da administração farmacológica dos anãlogos da adenosina selectiva em relação aos receptores da mesma e aqui descritos resultarã uma ligação selectiva quer a um receptor A-2 quer a um receptor A-l , que por sua vez dara orj_ gem, seiectivamente, quer a uma diminuição na pressão sanguínea quer a uma diminuição no debito cardíaco mediante, por exemplo, uma separação destes efeitos fisiológicos in vivo. A selecção destes agentes selectivos receptores da adenosina pode ser estabelecida utilizando métodos que se descrevem pormenorizadamente mais adiante .
ANALISE DA AFINIDADE DOS RECEPTORES A-2 DA ADENOSINA NO CEREBRO ensaio a que a seguir se descreve foi utilizado para de terminar a capacidade dos compostos em ensaio para competir com o ligando [3H]51-N-eti1carboxamidoadenosina (NECA) dos receptores A-2 da adenosina preparados a partir de membranas do cérebro de um animal (consultar também R. R. Bruns, G. H. Lu, e T. A. Pugsley , Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by [3HJNECA in Rat Striatal Membranes, Mol. Pharmacol., 29, (1986) 331-346,
-16aqui incorporado a titulo de referência). Sacrificaram-se por decapitação ratos machos jovens (estirpe C-D) fornecidos por Charles River e retirou-se o cérebro. Do striatum cerebral do rato isolaram-se membranas para unir ao ligando. Homogeneizou-se o tecido com 20 volumes de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,7) arrefecido com gelo utilizando um polytron (regulado para 6 a 20 segundos). Centrifuga-se o homogeneizado a 50 000 x g durante 10 minutos a tempe ratura de 4°C. Homogeneiza-se novamente o aglomerado num polytron com 20 volumes de tampão e centri f uga-se nas condições çi.tadas antes. Ressuspende-se finalmente o aglomerado em 40 volumes de Trys-HCl 50 mM (pH 7,7) por grama de peso inicial de tecido húmido.
Nos tubos de incubação, em triplicado, colocam-se 1 0 0 >ι 1 de E3H3NECA (doseada a 94 nM), 100 j|l de cicl o-hexi1adenosina 1 >M (CHA), 100 jjI de cloreto de magnésio 100 mM, 100 >1 de adenosina-desamina se a 1 IU/ml, 100 ^1 dos compostos em ensaio em concentrações diversas compreendidas entre 10-1θ M e 104M e diluídas com tampão aferido (assay) (Trys-HCl 50 mM, pH 7,7) e 0,2 >41 de suspensão das membranas (5 mg do tecido húmido), num volume f£ nal de 1 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,7. As incubações processam-se ã temperatura de 25°C durante 60 minutos. Utilizando o vazio fij_ tra-se cada um dos tubos através de filtros de fibra de vidro GF/B. Lavam-se os filtros com 2 x 5 ml de tampão arrefecido com gelo. Transferem-se as membranas retidas nos filtros para ampolas de cintilação ãs quais se adicionam 8 ml de Omnifluor com Protosol a 5%. Os filtros são são valorizados por espectrometria de cintilação nos líquidos.
Avalia-se a ligação específica da [3H]NECA quando, na pre
-17sença de 2-cloroadenosina. a 100 se detecta um excesso nos brancos. A radioactividade total que se liga ã membrana é, aproximada mente , 2,5% da adicionada aos tubos de ensaio. Uma vez que esta condição limita a ligação total para valores inferiores a 10% da radioactividade, a concentração do ligando livre não altera apreciavelmente durante o ensaio de ligação. A ligação especifica ãs membranas é, aproximadarnente, 50% da ligação total. 0 teor em proteínas da suspensão de membrana determina-se pelo método de
0. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr e R. J. Randall, Protein Measurements with Folin Phenol Reagent, J, Biol . Chem. , 193, (1951) 265-275, que aqui se incorpora a título de referência.
A capacidade de um composto em ensaio de impedir a ligação da [SH^NECA em 15% ou mais representa um índice de afinidade para o sítio A-2 da adenosina. A concentração molar de um compo^ to que origina uma inibição de 50% na ligação do ligando designa-se por Clgg. Um valor compreendido entre 100 e 1 000 nM indicara um composto muito potente.
AVALIAÇÃO DA AFINIDADE PARA SÍTIOS DE LIGAÇÃO DOS RECEPTORES A-l
DA ADENOSINA NO CÉREBRO ensaio que seguidamente se descreve utiliza-se para determinar a capacidade dos compostos em ensaio para competir com o ligando [3H]cicloadenosina nos receptores A-l da adenosina preparados a partir de membranas do cérebro do rato. Sacrificam-se ratos Sprague-Dawley machos por decapitação e isolam-se as membranas de todo o cérebro do animal (consultar R. Goodman, M. Cooper, M.
-18Gavish e S. Synder, Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of [3H] Dieti1feni1xantina to Adenosine A-l Receptors in Brain Membrane, Molecular Pharmacology, 21 , ( 1 982) 329-335 , que aqui se incorpora a titulo de referência).
Utilizando um polytron regulado na posição 7 para 10 segundos homogeneizam-se as membranas a 25 volumes de tampão Tris-HC1 50 mM, pH 7,7 arrefecido com gelo. Centri f uga-se o homogenej_ zado a 19 000 rpm durante 10 minutos ã temperatura de 4°C. Lava-se o aglomerado ressuspendendo-o em 25 volumes de tampão com 2 IU de adenosina-desaminase por ml e incuba-se durante 30 minutos a temperatura de 37°C. Centrifuga-se o homogeneizado novamente. Re.ssuspende-se o aglomerado (pellet) final em 25 volumes de tampão arrefecido com gelo.
Nos tubos de incubação, em triplicado , colocam-se 100 pjl de [3HJ cicl o-hexi 1 adenos ina (doseada a 0,8 nM), 200 çil dos compos^ tos em ensaio em concentrações diversas compreendidas entre 10^θΜ e 10~6M e diluídas com tampão Tris-HCl 50 nM (pH 7,7), 0,2 ml da suspensão de membranas (8 mg do tecido húmido), num volume final de 2 ml de tampão Tris. As incubações processam-se a temperatura de 25°C durante 2 horas interrompendo-se cada uma delas no decurso de 10 segundos por filtração através de filtros de fibra de vidro GF/B e utilizando o vazio. Transferem-se as membranas retidas nos filtros para ampolas de cintilação. Valorizam-se os filtros por espectrometria de cintilação nos líquidos adicionando 8 ml de Omnifluor contendo Protosol a 5%.
Avalia-se a ligação especifica da [3H]cicloadenosina como _ 5 o excesso de brancos na presença de 2-c1oroadenosina 10 Μ. A ra-19dioactividade total que se liga ã membrana e, aproximadamente ,
5% da adicionada aos tubos de ensaio. A ligação específica ãs membranas é,aproximadamente, 90% da ligação total. 0 teor proteico da suspensão das membranas determina-se pelo método de Low ry et al. Id., 265.
A capacidade de um composto em ensaio para deslocar a 1/ gação da [3H]ciclo-hexiladenosina em 15% ou mais representa um ín dice de afinidade para o sítio de ligação da adenosina.
VALORES OBTIDOS PARA.A AFINIDADE DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA ADENOSINA UTILIZANDO AS TÉCNICAS DOS ENSAIOS DESCRITOS ANTES
Quadro seguinte mostra as afinidades de ligação aos receptores da adenosina de diferentes compostos (para ver os nomes dos compostos recorra aos exemplos com os mesmos números apreseji
tados antes) | de | ac | ordo com | a prese | n | te invenção: | ||
K | i | do | Ki | do | Ki | de A-2/ | ||
Composto | Rece | pt | or A-1 | Recep | it | or A-2 | /Ki | de A-l |
1 . | 7,40 | X | 10-6 | 6,38 | X | 10'5 | 1 1 ,80 | |
2. | 4,80 | X | 106 | 4,54 | X | 1 O'5 | 13,00 | |
3. | 1,10 | X | 107 | 5,90 | X | 10'6 | 72,20 | |
4. | 2,90 | X | 105 | >1,99 | X | 10‘4 | ||
5. | 5,53 | X | 106 | 4,06 | X | 1 o'6 | 0,73 | |
6. | 6,43 | X | 107 | 1 ,31 | X | 10'6 | 2,04 | |
7. | 1 ,80 | X | 10'6 | 1 ,60 | X | 10”6 | 0,89 | |
8. | 2,01 | X | IO-6 | 3,63 | X | IO'6 | 1 ,80 | |
9. | 1,13 | X | IO-5 | >6,99 | X | 10'6 | ||
10. | 1,74 | X | IO-6 | 2,90 | X | IO’6 | 1 ,67 | |
1 1 . | 3,21 | X | 10“7 | 3,77 | X | 107 | 1,17 | |
12. | 3,70 | X | 106 | 1,72 | X | IO'5 | 4,65 | |
13. | 4,40 | X | 108 | 1 ,90 | X | 10'6 | 43,18 |
-200 nucleótido trifosfato de guanosina (GTP) tem-se demonstrado que afecta de um modo diferencial a ligação de agonistas e antagonistas a um grande número de receptores de neurotransmissores. Na generalidade, os nucleótidos da guanina diminuem a afinj_ dade dos agonistas dos receptores sem uma diminuição concomitante da afinidade dos antagonistas. Consequentemente, tem-se demonstrado que o trifosfato de guanosina (GTP) diminui a potência dos agonistas mas não a dos antagonistas como inibidores da ligação da [3H]3-dieti1-8-fenilxantina , uma antagonista da adenosina. Na generalidade, o trifosfato de guanosina (GTP) reduz a potência dos agonistas da purina mas não a dos antagonistas como inibidores da ligação ã [3H]feni1isopropi1adenosina sendo, por isso, um agente eficaz quando se pretende distinguir entre agonistas e antagomZ tas (consultar L. P. Davies, S. C. Chow, J. H. Skerritt, D. J. Brown e G. A. R. Johnston, Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidines as Adenosine Antagonists, Life Sciences, 34 ( 1 984), 21 1 7-28, que aqui se incorpora a título de referência). Esta implícito que, na gener^a lidade, esses análogos da adenosina actuam como agonistas quando o ji-D-ribofuranosi 1 o esta presente na molécula na posição R^ e como antagonistas como representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo fenilo.
COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS CONTENDO ANÁLOGOS DE ADENOSINA SELECTIVOS PARA OS SEUS RECEPTORES
A quantidade exacta do composto ou compostos a utilizar, isto é, a quantidade do composto ou compostos em causa suficiente para proporcionar o efeito pretendido, depende de vários fac-21tores tais como o composto utilizado; o tipo de administração; o peso, a idade e a espécie do animal; a via de administração, a duração e a frequência de administração; e o efeito fisiológico pretendido. Em casos particulares pode-se calcular a quantidade a administrar utilizando técnicas convencionais para determinar os valores limites.
Estes compostos administram-se, de preferência, sob a forma de composições contendo um composto misturado com um veículo aceitável em farmácia, isto é, um veículo quimicamente inerte quan do em contacto com o composto e que não exibe efeitos secundários prejudiciais nas condições de utilização. Estas composições podem conter entre, aproximadamente, 0,1 ^ig ou menos e 500 mg do compos^ to activo por ml do veículo atê cerca de 99%, em peso, do composto activo em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Estas composições podem ser formas solidas como, por exem pio, comprimidos, cápsulas, granulados, misturas para rações, cori centrados e suplementos alimentares, pÕs, grãos ou outras similares ; bem como formas estéreis líquidas como, por exemplo, suspen sões injectãveis estéreis ou soluções ou suspensões para administrar por via oral. Veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem incluir excipi entes tais como agentes dispersantes tensioactivos, agentes de suspensão, agentes aglutinantes utilizados na preparação de comprimidos, agentes lubrificantes , agentes aromatizantes ou agentes corantes. Excipientes apropri£ dos são os referidos, por exemplo, em publicações como Remi ngton1s
Pharmaceutica 1 Manufacturing, Easton, Pennsylvania , Mack Publi-
shi ng Co., 13 Ed., 1 965 .
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a presente invenção sem a limitarem.
Exemplo 1
A uma solução de 2,5 g de 2,6-dicloropurina dissolvidos em 50 ml de etanol adicionaram-se 2,0 g de (S)-(-)-2-amino-3-feni1-1-propanol e 1,83 ml de trietilamina com agitação ã temperatura ambiente e durante 2 horas. Aqueceu-se depois a mistura sob refluxo durante 20 horas. Eliminou-se o dissolvente sob vazio e Puruficou-se o resíduo por cromatografia rápida, utilizando como eluente misturas de clorofórmio e metanol a 5-10% para se obterem 3,68 g de um sólido amarelo, o S-j^- [ ( 2-cl oro-1 H-pur i n-6-i 1)-ami no] -benzeno-propanol. P. F. 117°-123°C.
Suspenderam-se seguidamente 1,42 g do produto citado antes em 30 ml de clorofórmio e trataram-se com 1,30 g de cloreto de fenilmetilo e 0,65 ml de trietilamina. Decorridas 3 horas diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml de clorofórmio e misturou-se novamente com 200 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato e sódio, 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se 3,3 g de um solido amarelo. Submeteu-se este solido a uma cromatografia rápida utilizando como eluente uma mistura de rne tanol a 5% e clorofórmio»'. Obtiveram-se 2,16 g do S-|&-[ (9-tri fenil meti 1-2-cloro-1H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol sob a forma
de uma espuma.
A uma solução de 330 mg de sódio dissolvidos em 100 ml de £-propanol adicionaram-se 2,15 g de S-^-[(9-trifenilmeti1-2-cloro-ΙΗ-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol e aqueceu-se a mistura reac cional sob refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se depois ate ã temperatura ambiente, verteu-se sobre 300 ml de ãgua e extraTu-se com 3 x 200 ml de clorofórmio. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 300 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio . secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se. Obtiveram-se 2,16 g de S-^-[(2-propoxi-9-trifeni1meti1-1H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol, sob a forma de uma espuma.
Subsequentemente dissolveram-se 2,14 g de S-^-[(2-propoxi-9-trifeni1meti1 -1H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol em 50 ml de cloreto de metileno, depois do que se adicionou 0,71 g de ãcido jp-tol ueno-sul fónico. Agitou-se durante 24 horas, depois do que se eliminou o dissilvente sob vazio e se purificou o resTduo por cromatografia rápida utilizando como eluente misturas de clorofórmio e metanol a 5-10%. Obteve-se 0,81 g de um solido branco, o (S)-j&-[(2-propoxi-IK-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol , P. F. 229°-231°C .
Exemplo 2
Misturaram-se 2,0 g de 6-cloro-9-feni1purina com 1,38 g de R-(+)-2-amiηο-3-feni1-1-propanol, 1,27 ml de trietilamina, 50 ml de etanol absoluto e aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas. Eli-24-
minou-se depois o dissolvente e purificou-se o resíduo por croma tografia rápida utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol a 5%. Procedeu-se a uma segunda purificação utilp zando como eluente misturas de clorofórmio e metanol a 2,5-5% . Obtiveram-se 2,66 g (rendimento de 88%) de uma espuma branca que se recristalizou em uma mistura de hexano/alcool isopropílico a 10% e secou-se sob vazio ã temperatura de 90°C durante 4 dias. Oj) tiveram-se 1,28 g de um sólido branco, o (R)-£-[(9-feni1-9H-purin-6-i1 )-amino]-benzenopropanol . P. F. 130°-132°C.
Exemplo 3
Misturaram-se 2,0 g de 6-c1oro-9-fenΐ1purina com 1,38 g de S-(-)-2-amiηο-3-feni1 -1 -propanol , 1.27 ml de trietilamina e 50 ml de etanol e aqueceram-se sob refluxo durante 5 horas. Elf minou-se depois o dissolvente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como eluente misturas de cio rofõrmio e metanol a 2,5-5%. Obtiveram-se 2,27 g (rendimento de 76%) de produto que se recri stal i zou depois em uma mistura de ãl_ cool/hexano a 10% para se obter, após secagem sob vazio a temperatura de 90°C durante 3 dias, 0,87 g de um solido branco, o ($)P[(9-fenil-9H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol. P. F. 130°-132°C.
Exemplo 4
Alcalinisaram-se 1,94 g de sulfato de D-anfetamina com
I
-25L hidróxido de potássio a 10%. Extraíu-se a solução aquosa com éter. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo límpido. Diluiu-se este óleo com 3 ml de etanol e adicionou-se a uma solução agitada de 466 g de 1 -feni1-4,6-dic1oropirazo1 o[3,4-d]-pirimi dina em 7 ml de etanol. Decorridas 48 horas, eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o material bruto por cromatografia radial utilizando uma placa de 2 mm de espessura e como eluente uma mistura de hexano e ãlcool etílico a 40%. Obtiveram-se 640 mg (rendimento de 100%) de (S)-N-(l-metil-2-feniletil)-l-fenil-6-cloro-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina.
Seguidamente fizeram-se reagir 324 mg de sódio com 10 ml de n-propanol, adicionaram-se 640 mg de (S)-N-(l-metil-2-fenileti1)-1-feni1-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidiη-4-amina em 5 ml de £-propanol com agitação e aqueceu-se a mistura reaccional ã temperatura de 90°C durante 2 horas. Arrefeceu-se depois, diluiu-se com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio e extraiu-se com 200 ml de clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia radial utilizando como eluente misturas de hexano e éter etílico a 30-50%. Obtiveram-se, após recristalização em uma mistura de hexano/éter etílico a 30%, 382 mg de produto. P. F. 134°-136°C. Os ensaios de RMN protón^ ca indicaram que a função éter ainda se encontrava presente. Se cou-se depois o composto, em estufa, sob vazio durante 6 horas obtendo-se 318 mg de (S)-N-(l-metil-2-feniletil)-l-fenil-6-propoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidiη-4-amina, P. F. 134°-136°C.
Exemplo 5
Dissolveu-se 1,94 g de sulfato de L-anfetamina em água, a^ calinizou-se e extraíu-se com éter. Concentrou-se a fase etérea sob vazio, tratou-se o óleo com 3 ml de etanol e adicionou-se a uma suspensão agitada de 465 mg de 1-feni1-4,6-dicloropirazolo[3,4-d]pirimidina em 7 ml de etanol. Decorridas 24 horas eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o óleo bruto por cromatografia radial utilizando uma placa de 2 mm de espessura e como elueji te misturas de hexano e éter etílico a 40-60%. Obteve-se 531 mg (rendimento de 83%) de (R)-N-(l-metil-2-feniletil)-l-fenil-6-cloro-l]i-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina.
Seguidamente, fizeram-se reagir 268 mg de sodio com 10 ml de jn-Pr0Pan°1 * Sob atmosfera de azoto adicionaram-se a solução agitada 531 mg de (R)-N-(l-metil-2-feniletil)-l-fenil-6-cloro-llH- pi razol o-[3,4-c(]-p i r imi di η-4-ami na em 5 ml de £-propanol . Aqueceu-se a mistura reaccional em banho de Óleo, ã temperatura de 90°C, durante 2 horas, depois do que se arrefeceu, se diluiu com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e se extraiu a solução aquosa com 200 ml de clorofórmio. Secou-se depois a ca^ mada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrouse obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia radial utilizando uma placa com 2 mm de espessura e como eluente misturas de hexano/éter etílico a 30-50%. Obtiveram-se, apos recristalização em uma mistura de hexano/éter etílico a 30%, 381,4 mg de um solido branco. P. F. 135°-137°C. A RMN protõnica indicou que a função éter ainda se encontrava presente. Secou-se o composto em estufa sob vazio (fixada na posição 3) durante 6 h£
ras obtendo-se 326 mg do produto final, a (R)-N-(1-meti 1-2-feniJ etil)-l-fenil-6-propoxi-l]i-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
P. F. 135°-137°C.
Exemplo 6
Suspendeu-se em 25 ml de etanol 1 g de l-fenil-4,6-diclo ropirazolo[3,4-d]pirimidina. Adicionaram-se, com agitação, 1,71 g de 1R,2S-norefedrina. Decorridas 24 horas eliminou-se o dissolvente sob vazio e purificou-se o óleo bruto por cromatografia radial utilizando uma placa de 4 mm de espessura e como eluente mi_s turas de hexano/éter etílico a 40-50-60-70%, Obtiveram-se 1,17 g (rendimento 82%) de um solido branco, o [ S - (R* , S*) ] [ 1 - [ (1 - f e nil-6-cloro-lji-pirazolo[3,4-^]pirimidin-4-il)-amino]-etil]-benzenometanol. P. F. 164°-165°C.
Seguidamente fizeram-se reagir 194 mg de sodio com 10 ml de n-propanol. Sob atmosfera de azoto adicionaram-se ã solução agitada 400 mg de [S-(R*,S*)]-eC-[l-[(l-fenil-6-cloro-lH-pirazo1 o[3,4-djpirimi din-4-i1)-amino]-eti1]-benzenometanol em 5 ml de ji-propanol . Aqueceu-se a mistura reaccional até ã temperatura de 90°C durante 2 horas. Diluiu-se depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio, extraíu-se com 200 ml de clorofõr-io, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se um óleo que se purificou por cromatografia radial utilizando uma placa de 4mm de espessura e como eluente misturas de hexano/ãlcoolisopropílico a 5-10-20%. Obtiveram-se 423 mg de um óleo que se recristalizaram numa mistura de hexano/éter etílico a 20% e se secaram sob vazio a temperatura de 70°C durante 24 horas. Obtiveram-se 122 mg
de [S-(R*,S*)] -qC~ [1-/(1 -fenil-G-propox i -lji-pirazolo[3, 4-c[í piramidin-4-i1)-amino]-eti1]-benzenometanol. P. F. 136°-138°C.
Exemplo 7
Suspenderam-se 390 mg de l.-fenil-4,6-dicloropirazolo[3,4-d]pirimi dina em 15 ml de etanol a 95%. Dissolveram-se 828 mg de cloridrato de norefedrina em 100 ml de agua, a 1 calinizou-se com hidróxido de potássio a 10% e extraíu-se a base livre com 100 ml de éter. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio , filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo que se adicionou ã mistura reaccional agitada. Decorridas 4 horas, a solução tornou-se límpida e eliminou-se o dissolvente sob vazio. Purificou-se depois o óleo bruto por cromatografia radial utilizando uma placa de 4 mm de espessura e como eluente misturas de hexano/ãlcoolisopropílico a 5-10-20%. Obtiveram-se 535 mg (rendimento de 90%) de [R - (S* , R*) ] -oC- [1 -/(1-feni 1 -6-cl oro-lH-pirazolo[3,4-^]pi r i mi di n-4-il)-amino]-etil]-benzenometanol.
Seguidamente, fizeram-se reagir 165 mg de sodio com 10 ml de ji-propanol . Adicionaram-se, com agitação, 341 mg de [R-(S*,R*)]-eí- [l-[(l-fenil-6-cloro-lFj-pirazolo[3,4-d3pirimidin-4-il)-amino]-eti 1 ]-benzenometanol em 3 ml de ji-propanol e aqueceram-se até ã temperatura de 90°C sob atmosfera de azoto. Decorridas 2 horas , arrefeceu-se a mistura reaccional e verteu-se sobre 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Extraíu-se depois com 200 ml de cloroformio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um óleo que se purificou por
cromatografia radial utilizando uma placa com 2 mm de espessura e como eluente misturas de hexano/ãlcool isopropílico a 5-10-20% . Obtiveram-se 326 mg de produto que se recristalizou em uma mistura de hexano/eter etílico a 20%. Obtiveram-se 205 mg de um sólido branco, o [R-(S*,R*)]-fl(,-[l-[(l-fenil-6-propoxi-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-il]-amino]-etil]-benzenometanol.
Exemplo 8
Inicialmente, suspenderam-se 2,5 g de 1-feni1-4,6-dicloro pirazolo[3,4-d]pi ri midina em 60 ml de etanol , depois do que se adicionaram 4,28 mg de (S)-(-)-2-amino-3-feni1 -1-propanol e se agitou a mistura reaccional durante 24 horas. Eliminou-se depois o dissolvente sob vazio e purificou-se o óleo bruto por cromatografia rápida utilizando como eluente misturas de hexano/ãlcool isopropílico a 10-15-20%. Obtiveram-se 3,5 g (rendimento de 97%) de ($) -|l- [ (1 - fen i 1 - 6-cl oro -1 H-pi razol o[3,4-^] p i r imi d i n-4- i 1 ) - and no]-benzenopropanol.
Seguidamente, fez-se reagir 314 mg de sódio com 15 ml de in-propanol . Sob atmosfera de azoto e com agitação adicionou-se ã mistura reaccional 650 mg de (S) -jj- [ (1 - f en i 1 -6-c 1 o ro-1 H^-p i ra zo 1 o [ 3,4-jd] p i r i mi d i n-4-i 1 )-ami no]-benzenopropa nol dissolvidos em 10 ml de n-propanol. Aqueceu-se a mistura reaccional ate a temperatura de 90°C durante 2 horas. ApÓs arrefecimento, verteu-se sobre 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e extraíu-se com 200 ml de clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um
-307 õleo que se purificou por cromatografia radial utilizando como eluente misturas de hexano/ãlcool isopropílico a 10-20%. Obtiveram-se, após recristalização em uma mistura de hexano/alcool isopropílico a 30% e secagem em estufa sob vazio ã temperatura de 60°C durante 72 horas, 319 mg (rendimento de 46%) de (S)-^-[(l-fenil-6-propoxi-lFi-pirazolo-[3,4-ji] pi ri mi d i n-4-i1)-ami no]-benzenopropanol. P. F. 155°-157°C.
Exemplo 9
Inicialmente, suspenderam-se 2,81 g de l-fenil-4,6-diclo ropirazolo[3,4-d]pirimidina em 60 ml de etanol, depois do que se adicionaram, com agitação, 3,2 g de (R)-(+)-2-amino-3-fenil-1-pr£ panol . Decorridas 48 horas eliminou-se o dissolvente sob vazio e submete-se o óleo resultante a uma cromatografia rapida utilizando como eluente misturas de clorofõrmio/ãlcool metílico a 2-5-7%. Obtiveram-se 3,80 g (rendimento de 95%) de (R) -Jl- [ (1 -f en i 1 -6-cl oro-lH-pirazolo[3,4-^]pirimidin-4-il)-amino]-benzenopropanol.
Seguidamente, fizeram-se reagir 380 mg de sodio com 10 ml de q-propanol. Ad i c i ona ram-se , com agitação, 773 mg de (R)-|^-[(l-fenil-6-cloro-lHÍ-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-amino]-benzenopropanol em 5 ml de ri-propanol. Aqueceu-se a mistura reaccional ate 90°C num banho de óleo durante 2,5 horas, depois do que se eliminou o dissolvente sob vazio e se tratou o resíduo com 200 ml de clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sodio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até a obtenção de um óleo que
mm de espessura e como eluente misturas de hexano/ãlcool isopropílico a 10-20-30%. Obtiveram-se, após recrista1ização em uma mistura de hexano/ãlcool isopropTlico a 30%, 217 mg de um sólido branco. P. F. 158°-159°C. A RMN protonica indicou que ainda se encontrava presente q-propanol, pelo que se secou o produto em estufa sob vazio (regulada na posição 3). Obtiveram-se 161 mg do produto final, o (R)-|J-[(l-fenil-6-propoxi)-lH-pirazo1o[3,4-dJpirimidin-4-i1)-amino]-benzenopropanol. P. F. 157°-158°C
Exemplo 10
Inicialmente, misturaram-se 5 g de 2,6-dicloropurina e
8,4 g de ribose-tetraacetato e aqueceu-se ate a temperatura de 155°C, com agitação, para se obter uma suspensão heterogénea. Ad_i_ cionou-se uma gota de ãcido sulfurico concentrado e agitou-se a mistura reaccional ã temperatura de 155°C até se tornar límpida . Arrefeceu-se a mistura reaccional e eliminou-se o acido acético sob vazio. Adicionaram-se 30 ml de etanol e ã trituração seguiu-se uma filtração, obtendo-se 3,7 g de um produto, Recristalizou-se esse produto em 175 m.l de etanol obtendo-se 2,31 g de 2,6-dicloro-9-(2,3,5-tri-0-aceti1-^-D-ribofuranosi1)-9H-purina sob a forma de agulhas planas e longas. P, F. 154°-156°C.
Misturaram-se 2,0 g de 2,6-dicloro-9-(2,3,5-tri-0-acetil-|i-D-r i bof uranos i 1 )-9H-purina com 0,67 g de S-(-)-2-amiηο-3-fenil-1-propanol e 0,67 ml de trietilamina e aqueceram-se sob refluxo durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente e purificou-se o re
-32síduo por cromatografia rápida utilizando como eluente misturas de triclorometano/metanol a 5-10%. Obteve-se 0,90 g de uma esp£ ma. Seguindo a técnica citada antes submeteram-se , novamente , a cromatografia, as fracções menos puras, obtendo-se um total de
1,81 g de (S)(9-(2,3,5-tr i-0-aceti 1-JS-D-ri bof uranos i 1)-2-cl o ro-lH-purin-6-il )-amino]-benzenopropanol .
Seguidamente fez-se reagir 0,59 mg de sódio com 60 ml de £-propanol . Adicionou-se depois £-propÕxido a uma solução agita_ da de 1,8 g de (S)-^-[(9-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D-ribofuranosil)-2-cl oro-1H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol em 60 ml de ri-pro panol e aqueceu-se a refluxo. Decorridas 16 horas adicionaram-se 3 ml de ãgua e depois sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como eluente misturas de tricloro metano/metanol a 20-30%. Obtiveram-se 840 mg do produto que se recristalizaram em uma mistura de hexano/ãlcool isopropílico a 20% e se secaram sob vazio alto durante 7 dias, obtendo-se 197 mg de (S)-Ji-[(2-propoxi-9-(p-D-ribofuranosil )-lH-purin-6-il )-ami no]-benzenopropanol sob a forma de um sólido branco. P. F, 102°-l04°C.
Exemplo 11
Inicialmente misturaram-se 1,9 g de 2,6-dic1oropurina e 3,2 g de ribose φ-D-ribofuranose-1,2,3,5-tetraacetato) proteg/ da e aqueceram-se num banho de óleo ã temperatura de 155°C. Decorridos 2 minutos de agitação, a dicionou-se, utilizando um tubo capilar, 1 gota de ácido sulfúrico concentrado, tendo-se a reac-33-
ção tornado homogénea. Após agitação durante mais 10 minutos , arrefeceu-se a reacção, eliminou-se o acido acético sob vazio aj_ to e sob a acção do calor e adicionaram-se 15 ml de etanol absoluto. Dissolveu-se o resíduo com aquecimento e colocou-se a solução num congelador a temperatura de -21°C. Separou-se o precj_ pitado branco e recristalizou-se em 100 ml de etanol absoluto obtendo-se, apôs secagem sob vazio ã temperatura de 80°C durante 4 horas 2,16 g de 2,6-dicloro-9-(2,3,5-tri-0-aceti1-^-D-ribofura nosi1 )-9H-purina. P. F. 154°-157°C.
Misturaram-se 21 g de 2,6-dicloro-9-(2,3,5-tri-0-acetil-^-D-ribofuranosi1)-9H-purina com 0,7 g de R-( + )-2-amino-3-feni1-1-propanol, 0,7 ml de trietilamina e 75 ml de etanol absoluto e aqueceram-se sob refluxo durante 4 horas. Eliminou-se o dissoj_ vente sob vazio e purificou-se o resíduo por cromatografia rapida utilizando como eluente misturas de triclorometano/metanol a 5-10%. Obtiveram-se 2,27 g de (R) [ ( 9-( 2,3,5-tr i-0-acet i 1 -j^-D-ribofuranosil)-2-cloro-lH-purin-6-il)-amino]-benzenopropanol .
Seguidamente fez-se reagir 0,72 g de sodio com 150 ml de ji-propanol . Adicionou-se a solução resultante, com agitação, a 2,2 g de (R)-|^-[(9-(2,3,5-tri-0-acetil-|^-D-ribofuranosil)-2-cloro-1H-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol , Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional depois do que se filtrou e concentrou sob vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rapida utilizando como eluente misturas de triclorometano/metanol a 20-30%. Obtiveram-se 930 mg de um produto sob a forma de uma espuma que se recr ijs talizou em uma mistura de hexano/alcool isopropTlico a 10%. Ob-34tiveram-se, apos secagem sob vazio ã temperatura de 80°C e duraji te 24 horas, 590 mg de (R)-^-[ (2-propox i-9-(ji-D-r i bo f uranos i 1 ) -ÍH-purin-6-i1)-amino]-benzenopropanol sob a forma de um solido branco. P. F. 149°-152°C.
Claims (21)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (CHX)nIRl na qualRj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo ou -D-r i bo furanos i 1 o ;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C, . ou alcoxi inferior C,1-4 1-4’Y e Z, diferentes, representam, cada um, um átomo de azoto ou um grupo —CH=; cada um dos símbolos X representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alquilo inferior ou hidroxia 1qui1 o Cl-3; 6 n representa um número inteiro de 1 a 3, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:(a) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R£ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, de se fazer reagir um composto de fórmula geralRi na qualRj, Y e Z têm os significados com um composto de fórmula geral def inidos antes,III na qual cada um dos símbolos X e n têm os significdos definidos antes,' no seio de etanol e na presença de trietilamina durante 1 a 20 horas a uma temperatura compreendida entre 25° e 140°C; e de se isolar depois o produto pretendido; ou alternativamente, (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcoxi inferior de se fazer reagir um composto de fórmula geralRi na qualRp Y e Z têm os significados definidos antes, com um álcool no seio de etanol e na presença de trietilamina durante 1 a 20 horas a uma temperatura compreendida entre25° e 140°C; de se isolar o composto intermédio resultante de fórmula geralZ I R3 Ri na qualR^, Y e Z têm os significados definidos antes, e R^ representa um grupo alquilo de se fazer reagir, depois, esse composto de fórmula geral V citada antes, com um composto de fórmula geral III, também citada antes, durante 1 a 20 horas, a uma temperatura compreendida entre 25° e 140°C, e de se isolar depois o produto pretendido.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geralRi na qualRp R^, Y θ Z têm os significados definidos antes na fórmula geral I, eX representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, com a condição de R^ não representar um grupo ^-D-ribofuranosilo quando Y representa um átomo de azoto, R£ representa um átomo de hidrogénio e X representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geralRi na qualRj e R2 têm os significados definidos antes na fórmula-40geral I, com a condição de R^ não representar um grupo -D-ribofuranosilo quando R£ representa um átomo de hi drogéni o, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (lH-purin-6-il-amino)-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geralRi na qualRj tem os significados definidos antes na fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor-41- respondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do -£ (2-propoxi-lH -purin-6-i1)-aminoJ-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos inici_ ais correspondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (R)- (6-propoxi-9- -D-ribof uranosi 1-9ji-puri n-6-il)-amino_7-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (S)- -£ (6-propoxi-9- -D-r i bo f uranos i 1-9hl-pur i n-6-i1)-aminoJ-benzenopropano 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual tem os significados definidos antes na fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (S)- -£ (9-fenil-9H-purin-6-il)-amino^-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (R)- já-r(9-fenil-9H-purin-6-il)-amino J-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.• ··
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qualRp R2> Y e Z têm os significados definidos antes na fórmula geral I,X} e X2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, com a condição de Rj não representar um grupo -D-ribofuranosilo quando X^ representa um grupo hidroxi, X2 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Y representa um átomo de azoto, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR^, V e Z têm os significados definidos antes na fórmula geral I , e cada um dos símbolos X representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do amino^-benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geralP-Z*( 1-feni 1-lH-pirazolo £ 3, 4-_d J7pirimidin-4-i 1 )-45- na qual cada um dos símbolos X representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da ( R )-N-(1-met i 1-2-feni 1 et i 1)-1 - f eni 1-6-propox i -lji-pirazolo £ 3,4 J7p i r i mi d i n-4 - ami na , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da ( S )-N-(1-met i 1-2-f eni 1 e t i 1 )-1 - f eni 1-6-propox i - 1JHpirazolo £ 3,4-ci^pi r i mi di η-4-ami na , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do S - ( R* , S* ) £ - -£ 1 -£ (l-fenil-6-propoxi-l£-pirazolo £ 3,4-_dJ7pirimidin-4-il)-aminow7- etil_7 -benzenoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do £ R-( S* , R* ) £--£l-£ (l-fenil-6-propoxi-l£-pi razol o£ 3 , 4 -cJ J7pirimidin-4-il)-amino J7-etil _7-benzenoetanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (S)- (l-fenil-ó-propoxi-lH-pirazolof 3,4-d_7pirimidin-4-il)-amino J -benzenopropanol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do (R)- -£ ( 1 - f en i 1-g-ρ r opox i - l£-p i r az o 1 o £ 3,4-d^pir i d i n - 4 - i J ) - am i no £J-ben z enopr opa no 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos, Lisboa, 28 de Março de 1990 OAyaiteOfiJ al da Prcpr ccicde Industrial-Μ-RESUMOPROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE ANALOGOSDA ADENOSINA )Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (CHX)nRx e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que consiste (a) em fazer reagir um composto de fórmula geralRiII com um composto de fórmula geral (CHX)nIH2NIII e em isolar depois o produto pretendido;ou, alternativamente, (b) em fazer reagir um composto de fórmula geralRlIV ) com um álcool Cj em isolar o composto intermédio resultante de fórmula geralR3Ri em fazer reagir depois este composto com um outro de fórmula geral 111 citada antes e em isolar o produto pretendido.Lstes compostos, que são análogos da adenosina, exibem efeitos fisiológicos específicos resultantes da arção selectiva-49sobre os receptores da mesma.Lisboa, 28 de Março de 1990O Ags.iíe Oficial da Prcpr.saade Industrial
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32991989A | 1989-03-29 | 1989-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT93588A PT93588A (pt) | 1990-11-20 |
PT93588B true PT93588B (pt) | 1996-08-30 |
Family
ID=23287579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT93588A PT93588B (pt) | 1989-03-29 | 1990-03-28 | Processo para a preparacao de analogos da adenosina |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0390112B1 (pt) |
JP (1) | JP2954971B2 (pt) |
KR (1) | KR0168647B1 (pt) |
CN (1) | CN1034575C (pt) |
AT (1) | ATE162791T1 (pt) |
AU (1) | AU630439B2 (pt) |
CA (1) | CA2013380C (pt) |
DE (1) | DE69031989T2 (pt) |
DK (1) | DK0390112T3 (pt) |
ES (1) | ES2114524T3 (pt) |
FI (1) | FI95910C (pt) |
GR (1) | GR3026173T3 (pt) |
HU (1) | HU206354B (pt) |
IL (1) | IL93892A (pt) |
NO (1) | NO173996C (pt) |
NZ (1) | NZ233078A (pt) |
PT (1) | PT93588B (pt) |
ZA (1) | ZA902280B (pt) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9022644D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
JPH08500967A (ja) * | 1992-06-12 | 1996-02-06 | ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ | ヒトA1,A2aおよびA2bアデノシン受容体をエンコードするDNA配列 |
FR2741881B1 (fr) | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
GB9613021D0 (en) * | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
GB0100621D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
KR100468352B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2005-01-27 | 한국과학기술연구원 | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
EP1633756B1 (en) | 2003-04-09 | 2008-12-24 | Biogen Idec MA Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
WO2004092170A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
JP2015172077A (ja) * | 2015-06-24 | 2015-10-01 | 中国医学科学院葯物研究所 | N6−置換アデノシン誘導体とn6−置換アデニン誘導体の鎮静、催眠、抗うつ、抗痙攣、抗てんかん、抗パーキンソン病と認知証予防・治療の用途 |
CA3061590A1 (en) * | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL262940A (pt) * | 1960-03-31 | |||
NL283192A (pt) * | 1961-09-14 | |||
NL128629C (pt) * | 1966-05-07 | |||
DE1795828A1 (de) * | 1966-12-21 | 1975-11-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Adenosinderivate |
DE2139107A1 (de) * | 1971-08-04 | 1973-02-15 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen |
US3862189A (en) * | 1973-08-14 | 1975-01-21 | Warner Lambert Co | Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents |
AU527013B2 (en) * | 1979-01-10 | 1983-02-10 | Imperial Chemical Industries Ltd. | Pure during derivatives and defoliation of cotton |
US4388308A (en) * | 1980-06-09 | 1983-06-14 | G.D. Searle & Co. | N6 -[(2-Hydroxypropyl)aryl]adenosines |
US4514405A (en) * | 1981-09-17 | 1985-04-30 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Use of adenosine derivatives as anticonvulsants |
EP0305643B1 (en) * | 1984-04-18 | 1994-01-05 | Whitby Research Incorporated | N-6 thienyl substituted adenosine derivatives as cardiac vasodilators |
AU575438B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-07-28 | Warner-Lambert Company | N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines |
DE3529497A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3712735A1 (de) * | 1987-04-15 | 1988-11-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
AU626983B2 (en) * | 1989-01-31 | 1992-08-13 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines |
-
1990
- 1990-03-23 ZA ZA902280A patent/ZA902280B/xx unknown
- 1990-03-26 IL IL9389290A patent/IL93892A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 NZ NZ233078A patent/NZ233078A/en unknown
- 1990-03-26 AU AU52215/90A patent/AU630439B2/en not_active Ceased
- 1990-03-27 HU HU901856A patent/HU206354B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 PT PT93588A patent/PT93588B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 CN CN90101711A patent/CN1034575C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-28 DK DK90105920T patent/DK0390112T3/da active
- 1990-03-28 DE DE69031989T patent/DE69031989T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-28 EP EP90105920A patent/EP0390112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 NO NO901423A patent/NO173996C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 KR KR1019900004159A patent/KR0168647B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 ES ES90105920T patent/ES2114524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 FI FI901549A patent/FI95910C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 AT AT90105920T patent/ATE162791T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 CA CA002013380A patent/CA2013380C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 JP JP2079072A patent/JP2954971B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-18 GR GR980400348T patent/GR3026173T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69031989T2 (de) | 1998-09-03 |
NZ233078A (en) | 1993-11-25 |
DK0390112T3 (da) | 1998-09-23 |
CA2013380A1 (en) | 1990-09-29 |
FI95910B (fi) | 1995-12-29 |
JP2954971B2 (ja) | 1999-09-27 |
NO901423L (no) | 1990-10-01 |
NO173996B (no) | 1993-11-22 |
FI95910C (fi) | 1996-04-10 |
ES2114524T3 (es) | 1998-06-01 |
EP0390112A3 (en) | 1992-02-12 |
ZA902280B (en) | 1990-12-28 |
JPH02289570A (ja) | 1990-11-29 |
CA2013380C (en) | 2001-05-22 |
HUT53648A (en) | 1990-11-28 |
KR900014389A (ko) | 1990-10-23 |
NO173996C (no) | 1994-03-02 |
ATE162791T1 (de) | 1998-02-15 |
HU206354B (en) | 1992-10-28 |
CN1034575C (zh) | 1997-04-16 |
EP0390112B1 (en) | 1998-01-28 |
EP0390112A2 (en) | 1990-10-03 |
GR3026173T3 (en) | 1998-05-29 |
IL93892A (en) | 1994-11-28 |
CN1045973A (zh) | 1990-10-10 |
KR0168647B1 (ko) | 1999-01-15 |
PT93588A (pt) | 1990-11-20 |
AU5221590A (en) | 1990-10-04 |
NO901423D0 (no) | 1990-03-28 |
AU630439B2 (en) | 1992-10-29 |
DE69031989D1 (de) | 1998-03-05 |
FI901549A0 (fi) | 1990-03-28 |
HU901856D0 (en) | 1990-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT93588B (pt) | Processo para a preparacao de analogos da adenosina | |
BRPI0809140A2 (pt) | Análogos de imidazolopirimidina e seu uso como inibidores de p13 quinase e mtor | |
WO1994002497A1 (en) | Sulfo-derivatives of adenosine | |
EP0457773A4 (en) | N?6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists | |
US5329007A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
Le Hir | Evidence for separate carriers for purine nucleosides and for pyrimidine nucleosides in the renal brush border membrane | |
PT93589B (pt) | Processo para a preparacao de analogos de adenosina | |
US5064947A (en) | Selective adenosine reseptor compounds | |
US5391739A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
EP0662975B1 (en) | 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity | |
US5086176A (en) | Tricyclic fused adenine derivatives | |
EP0353268B1 (en) | Antitumor 6-sulfenamide, 6-sulfinamide and 6-sulfonamide purines, purine nucleosides, purine nucleotides and related compounds | |
US5426101A (en) | 2-substituted adenosines with A-2 receptor affinity | |
Goldman et al. | The Synthesis of Analogs of the Aminonucleoside from Puromycin1: 3'-Amino-3'-deoxyinosine and 2, 3'-Diamino-3'-deoxyadenosine2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19960502 |
|
MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20031130 |