KR0168647B1 - 아데노신 수용체 선택성 약제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아데노신 수용체 선택성 약제
본 발명은 아데노신 동족체이면서 아데노신 수용체에 선택적으로 작용하는 일군의 화합물에 관한 것이다.
혈압 저하, 진정, 진경 및 혈관 확장 작용이 높은 아데노신은 약 50년전에 처음 발견되었다. 이후에 아데노신에 대해 제시된 생물학적 역할의 수가 상당히 증가하여 왔다. 아데노신 수용체는 다수의 세포에서 아데닐레이트 사이클라아제 에 연결되어 있는 것으로 생각된다. 각종 아데노신 동족체들이 최근 수년 동안 이러한 수용체 기능에 대한 연구 대상이 되어 왔다. 카페인 및 테오필린(theophylline)과 같은 알킬크산틴은 아데노신 수용체 중 가장 잘 알려진 길항체이다.
아데노신은 일반적인 조절 물질로 표현하기도 하는데, 어떤 특정한 세포 유형이나 조직도 아데노신 형성에 독특하게 관계하는 것으로 보여지지 않기 때문이다. 이 점에 있어서 아데노신은 여러 내분비 호르몬과는 상이하다. 또한 아데노신이 저장되고 신경세포 또는 기타 세포로부터 방출된다는 입증도 없다. 그러므로, 아데노신은 각종 신경 전달 물질과도 상이하다.
아데노신은 생리학적 조절제로서 프로스타클란딘과 비교할 수 있다. 두 경우에서, 대사 형성에 관여되는 효소들이 산재되어 있으며 세포의 생리 상태에 있어서의 변화와 관계되는 것으로 생각된다. 아데노신에 대한 수용체는 프로스타글란딘에 대한 수용체와 마찬가지로 매우 광범위한 것으로 입증되고 있다. 마지막으로, 프로스타클란딘과 아데노신은 모두 칼슘 이온을 포함한 기능의 조절에 연관되는 것으로 생각된다. 물론 프로스타글란딘은 막 전구체로부터 유래하는 반면에, 아데노신은 세포질 전구체에서 유래한다.
아데노신이 각종 생리 기능에 효과를 미칠 수 있다하더라도, 임상학적으로 적용할 수 있는 작용에 대해서 수년 동안에 걸쳐 특별한 관심이 집중되어 왔다. 가장 대표적인 것으로는 아데노신의 심장혈관에 대한 작용으로, 이들 작용은 혈관확장 및 혈압 저하를 유도하나, 심장을 압박할 수도 있다. 아데노신의 지방 분해억제, 항혈전 및 진경 작용도 다소 주목을 받아 왔다. 아데노신은 아마도, 부신세포에서 아데닐레이트 사이클라아제를 활성화시켜 스테로이드의 합성을 자극한다. 아데노신은 신경 전달에 억제 효과 및 중추 뉴런의 자발 작용에 대한 억제 효과를 갖는다. 최종적으로 아데노신의 기관지 협착 작용 및 크산틴에 의한 그의 길항 작용은 중요한 연구 분야이다.
현재에는, 아데노신의 작용에 포함되는 세포외 수용체가 하나가 아니라 적어도 2군인 것으로 인정되었다. 이중 한 군은 아데노신에 대해 고친화성을 가지며 적어도 일부 세포에서는 억제하는 방식으로 아데닐레이트 사이클라아제에 결합한다. 이들을 일부 사람들은 A-1 수용체라 일컫는다. 다른 군의 수용체는 아데노신에 대해 저친화성을 가지며 다수의 세포 유형에서 자극하는 방식으로 아데닐레이트 사이클라아제에 결합한다. 이것을 A-2수용체라 일컫는다.
현재, 다양한 구조 동족체들에 의해 아데노신 수용체를 특성화할 수 있다.
대사 또는 흡수 기작에 대해 저항성을 갖는 아데노신 동족체가 시판중이다. 이들은 그의 표면상 역가가 작용 시스템으로부터의 대사적 제거에 의해 영향을 덜받을 것이기 때문에 특히 가치가 있다. 아데노신 동족체는 A-1 및 A-2 아데노신 수용체에서 역가의 순위를 달리하는 것으로 나타나는데, 이것은 아데노신 수용체의 특성에 대한 생리학적 반응을 분류하는 단순한 방법으로 입증된다. 아데노신 수용체의 차단(길항 작용)은 아데노신 수용체 함량에 대한 반응을 분류하는 또다른 방법으로 입증된다. A-1 또는 A-2 아데노신 수용체에 특이적인 길항제의 개발이 본 연구분야에 있어서, 및 동물에서 특이한 생리학적 효과를 갖는 아데노신 수용체 선택성 약제의 제조에 있어서 주 관건임에 주목해야 한다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물레 관한 것이다.
Figure kpo00001
식 중, R1은 수소, 페닐기 또는 β-D-리보프라노실기이고, R2는 수소, C1-4알킬기 또는 C1-4저급 알콕시기이고, Y는 -N= 또는 -CH=이고, Z은 -N= 또는 -CH=이되, 단, Y와 Z은 동일할 수 없고, X는 각기 독립적으로 수소, 히드록시기, C1-3저급 알킬기 또는 C1-3히드록시알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이다.
상기에서 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 하기할 용어에도 동일하게 적용된다. 이와 마찬가지로 저급 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며, 하기의 용어에도 동일하게 적용된다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시기가 있다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체가 존재할 수 있으며, 상기와 같이 표시된 화학 구조는 존재가능한 모든 입체 이성질체 및 이러한 입체 이성질체의 라세미체 혼합물을 포함한다. 보다 상세하게는, 일반식(I)중 -(CHX)n-에서의 X가 수소가 아닐 경우, 각각의 탄소 원자는 키랄성을 나타내고, 광학 이성질체가 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 예시하면 다음과 같다.
1. (R)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
2. (S)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
3. (S)-β-[(2-프로폭시-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
4. β-[(1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
5. [S-(R*,S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠프로판올
6. [S-(R*,S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠프로판올
7. β-[(1-페닐-1H-필라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올
8. (R)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
9. (S)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
10.(S)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올
11.(R)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올
12.(R)-β-[(6-프로폭시-9-β-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
13.(S)-β-[(6-프로폭시-9-β-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올
일반적으로, 본 발명의 화합물은 적합한 조전 하에서 하기 일반식(1)의 화합물을 하기 일반식(2)의 화합물과 반응시켜서 하기 일반식(3)의 화합물을 얻음으로써 제조된다.
Figure kpo00002
상기 각 식에서, C1은 염소이고, R1은 수소, 페닐기 또는 β-D-리보푸라노실기이고, Y는 -N=는 또는 -CH+이며, Z은 -N= 또는 -CH=이되, 단 Y와 Z은 동일할 수 없으며, X는 각기 독립적으로 수소, 히드록시기 또는 C1-3저급 히드록시 알킬기이고, n은 1 내지 3의 정수이다.
마찬가지로, 하기 일반식(4)의 화합물은 하기 일반식(5)의 화합물을 n-프로판올과 같은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콜과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
[아데노신 수용체 선택성 약제의 치료 유용성]
하기의 표는 본 발명에 의한 아데노신 수용체 선택성 약제가 갖는 치료학상 잠재적인 유용성을 보다 상세히 나타낸다.
Figure kpo00004
심장 혈관, 폐동맥, 신장계 타겟에 있어서, 수용체 결합에 관한 연구에 의해 동정된 화합물은 인체의 생리학적 반응의 직접적인 지표인 생체내 시험으로 그 기능을 측정할 수 있다. 푸린 수용체에 관한 약물학 및 기능적 중요성에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용한 M. 윌리암스의 [Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 27, 31(1987)]에 잘 나타나 있다. Therapeutic Targeting of Adenosine Receptor Modulators의 제하에 기재된 부분에서는, 아데노신 작동체는 아편 중단 치료에 있어서 항고혈압제로서, 면역 경쟁 및 레닌 방출의 모듈레이터로서, 정신병 억제제로서, 또한 최면제로서 유효할 수 있다. 한편으로 길항체는 중추 자극제, 변격제, 강심제, 항스트레스제, 항천식제로서, 및 호흡 장애의 지료에 유효할 수 있다고 기재하고 있다.
아데노신은 세포 표면상의 수용체에 대한 작용을 통해 다양한 생물학적 효과를 낸다. 이러한 아데노신 수용체에는 A-1 및 A-2의 2가지 유형이 있다. A-1 수용체는, 일부 N6-치환된 아데노신 동족체, 예컨대 R-페닐이소프로필아데노신(R-PIA) 및 사이클로아데노신(CHA)이 2-클로로 아데노신 및 N-5'-에틸카르복스아미도아데노신(NECA)보다 더 강력하게 작용하는 수용체로서 정의된다. A-2 수용체에서의 효능은 NECA2-클로로 아데노신R-RIACHA 순이다.
상기 표에서 설명한 바와 같이, 아데노신 수용체는 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 주된 2둔의 아데노신 수용체는 이미 정의하였다. 아데닐레이트 사이 클라아제 억제 효과를 갖는 A-1 아데노신 수용체와, 아데닐레이트 사이클라아제 자극 효과를 갖는 A-2 아데노신 수용체가 그들이다. A-1 수용체는 아데노신 및 아데노신 동족체에 대한 친화성이 A-2 수용체보다 더 높다. 아데노신 및 아데노신 유사체의 생리학적 효과는 비선택적인 아데노신 수용체 시약이 보편적으로 존재하는 저친화성의 A-2 수용체에 오히려 우선 결합하고 이어서, 투여량이 증가함에 따라 고친화성의 A-2 수용체에 결합하고, 아주 높은 투여량에서는 매우 고친화성인 A-1 아데노신 수용체에 결합한다는 사실에 의해 복잡하다[J.W. 데일리(Daly) 등의 Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System: Interaction with Caffeine and Related Methylxanthines, Cellular and Molecular neurobiology, 3(1), 69-80(1983) 참조].
일반적으로, 아데노신의 생리학적 효과는 아데닐레이트 사이클라아제를 자극 또는 억제함에 따라 중개된다. 아데닐레이트 사이클라아제의 활성화는 일반적으로 세포내의 제2 절달제로 인식되고 있는 cAMP의 세포내 농도를 증가시킨다. 그러므로 아데노신 동족체의 작용은 배양 세포주내의 cAMP를 증가시키는 능력 또는 길항하는 능력에 의해 측정할 수 있다. 이점에 있어서 중요한 2가지 세포주 중 하나는 VA 13(WI-38 VA 13 2RA), SV-40이 형질전환된 WI 38 태아 폐 섬유 아세포로서, 이는 A-2 서브타입의 아데노신 수용체를 운반하는 것으로 알려졌으며, 다른 하나는 지방 세포로서, 이는 A-1 서브타입의 아데노신 수용체를 운반하는 것으로 알려졌다(R.F. 브런즈의 Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts, Chemical Pharmacology, 30, 325-333(1981) 참조).
카르복실산 협동 작용제인 8-페닐-1,3-디프로필-크산틴(XCC)이 아데노신 수용체에 비선택성이며, 뇌막 중의 A-1 수용체어서의 Ki는 58±3nM이고, 뇌편(slice) 분석에서 A-2 수용체의 Ki는 34±3nM이라는 것은 시험관내 연구를 통해 잘 알려져 있다. 한편, 아미노산 협동 작용제인 8-페닐-1,3-디프로필-크산틴(XAC)는 A-1 아데노신 수용체에 대한 친화성이 Ki 1.2±0.5nM로, 뇌편 분석의 A-2 수용체에서의 Ki인 49±17nM과 비교해서 40배 더 높다. 또한, XAC는 혈압에 대해서보다는 심박수에 대한 아데노신 동족체의 효과를 길항하는데 보다 더 효능이 있다. 일반적으로, 아데노신 동족체로 유도되는 심장에 대한 효과는 A-1 수용체를 통해 매개되며, 혈압에 대한 효과는 A-2 수용체를 통해 매개되는 것으로 생각되고, 생체내 조건 하에서 XAC의 선택성은 아데노신 수용체의 시험관내 활성이 아데노신 수용체의 생체내 활성과 상호 연관되며 특정한 생리학적 효과는 이러한 선택성의 결과로 구별할 수 있음을 제시한다. (본 명세서에 참고로 인용한 B.B. 프레드홀륨(Fredholm), K.A. 제이콥슨(Jacobsen), B. 존슨(Jonson), K.L. 커트(kirt), Y.O. 리(Li) 및 J.W. 데일리(Daly)의 Evidence That a Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivative Is a Cardioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 9, 396-400(1987); 및 역시 본 명세서에 참고로 인용한 K.A. 제이콥슨, K.L. 커트, J.W. 데일리, B. 존슨, Y.O. 리 및 B.B. 프레드홀륨의 Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivative Is Selective Antagonist At Adenosine Receptors In Vivo, Acta physiol, Scond., 341-342(1985) 참조).
또한 아데노신은 혈압을 상당히 저하시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 형압 강하는 아마도 A-2 수용체 매개에 의한 말초혈관 저항의 감소에 의존하는 것같다. 또한 아데노신 동족체는 심막수를 감소시킬 수 있다. 이 효과는 A-1 서브타입의 아데노신 수용체에 의해 매개되는 것으로 생각된다.
그러므로, 본 명세서에 기재된 아데노신 수용체 선택성 아데노신 동족체를 약리학적으로 투여하면 이들이 A-2 수용체 또는 A-1 수용체에 선택적으로 결합하여, 예컨대, 선택적으로 혈압을 감소시키거나 또는 심박수를 감소시키게 되며, 이에 따라서 이들의 생체내 생리학적 효과를 얻게 된다. 이러한 아데노신 수용체 선택성 약제가 갖는 선택성은 하기에 상세히 기재된 방법으로 동정할 수 있다.
[뇌의 아데노신 A-2 수용체에 대한 친화성 시험]
하기의 시험은 동물의 뇌막으로부터 제조된 아데노신 A-2 수용체에 대해 리간드 [3H]5'-N-에틸카르복스아미도아데노신(NECA)과 경쟁 관계인 시험 화합물의 역가를 동정하는데 사용되었다(본 명세서에 참고로 인용한 R.R. 브런스(Bruns), G.H. 루(Lu) 및 T.A. 퍼그슬리(Pugsley)의 Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by [3H]NECA in Rat Striatal Membranes, Mol. Pharmacol., 29, 331-346(1986) 참조). 찰스 리버(Charles River)에서 구입한 어린 수컷 쥐(C-D종)를 절두하여 죽이고, 뇌를 얻는다. 리간드가 결합할 막을 쥐의 뇌 선조체로부터 단리한다. 조직을 플리트론(6-20초 동안 고정)을 사용하여 20배의 빙냉 50mM 트리스-HC1 완충액(pH 7.7)중에 균질화시킨다. 이 균질물을 4℃에서 10분 동안 50,000×g에서 원심분리한다. 펠릿은 폴리트론 내에서 20배의 완충액 중에 다시 균질화시키고 상기와 같이 원심분리한다. 펠릿을 최종적으로 원조직 1g(습량)당 40배의 50mM 트리스-HC1(pH 7.7)중에 재현탁한다.
3개의 배양관에 [3H]-NECA 100㎕(분석에서는 94nM), 1μM 사이클로 헥실아데노신(CHA) 100㎕, 100mM MgCl2 100㎕, 1 IU/ml 아데노신 데아미나아제 100㎕, 분석용 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.7)으로 희석된 10 M sowl 10 M 범위의 각종 농도의 시험 화합물 100㎕ 및 막 현탁액(5mg, 습량) 0.2μ1를 채우고 최종 용적이 1ml가 되도록 50mM 트리스-HCl(pH 73.7)을 첨가한다. 배양관을 25℃에서 60분 동안 배양한다. 각 배양관을 진공하여 GF/B 유리섬유 필터를 통해 여과한다. 필터를 빙냉 완충액 5ml로 2회 세정한다. 필터의 상의 막을 신틸레이션 바이알로 옮기고, 여기에 5% 프로토졸이 함유된 옴니플루어(omnifluor) 8ml를 첨가한다. 필터를 액상 신틸레이션 분광기로 계측한다.
[3H]NECA의 특이적 결합은 2-클로로아데노신 100μM 존재 하에서 블랭크에 대한 값을 초과하는 것으로 측정된다. 전체 막 결합 방사능은 시험관에 첨가된 값의 약 2.5%이다. 이러한 조건은 전체 결합을 방사능의 10% 미만까지 제한하므로, 자유 리간드의 농도는 결합 분석 도중에는 변하지 않는 것이 좋다. 막에 대한 특이적 결합은 총 결합의 약 50%이다. 막 현탁액의 단백질 함량은 본 명세서에 참고로 인용한[O.H. 로우리(lowry), N.J. 로즈브로우(Rosebrough), A.L. 파(Farr) 및 R.J. 랜델(Rendall)의 Protein Measurements With Folin Phenol Reagent, J. Biol, Chem., 265-275(1951)]의 방법으로 동정한다.
시험 화합물에 의한 [3H]NECA 결합의 15%이상의 치환은 아데노신 A-2 부위에 대한 친화성을 나타낸다. 리간드의 결합을 50% 억제하는 화합물의 몰 농도는 IC50이다. 100 내지 1000nM 범위의 값은 화합물의 효능이 높음을 가리킨다.
[뇌의 아데노신 A-1 수용체의 결합 부위에 대한 친화성 시험]
하기 시험은 쥐의 뇌막에서 제조된 아데노신 A-1 수용체에 대해서 리간드 [3H]사이클로아데노신과 경쟁하는 시험 화합물의 역가를 동정하기 위해 사용된다. 스프라그-데일리종의 수컷 쥐를 절두하여 치사시키고 동물의 전체 뇌에서 막을 단리한다(R. 굿맨(Goodman, M. 쿠퍼(Cooper), M. 개비쉬(Gavish), 및 S. 신더(Synder)의 Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of [3H]Diethylphenylxanthine to Adenosine A-1 Receptors In Brain Membrance, Molecular Pharmacology, 21, 329-335(1982) 참조).
막을 25배의 빙냉 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.7)중에 균질화시킨다(폴리트론을 사용하여 7 내지 10초 동안 고정시킴). 이 균진물을 4℃에서 10분 동안 19,000rpm에서 원심분리한다. ml당 아데노신 데아미니아제가 2IU 함유된 25배의 완충액 중에 펠릿을 재현탁시켜서 세척하고 37℃에서 30분간 배양한다. 이 균질물을 다시 원심분리한다. 최종 펠릿은 25배의 빙냉 완충액에 재현탁시킨다.
3개의 배양관에 분석에서 0.8nM인 [3H]사이클로아데노신 100㎕, 50nM 트리스-HCI 완충액(pH 7.7)으로 희석한 10 내지 10 M 범위의 각종 농도를 갖는 시험 화합물 200㎕, 막 현탁액 0.2ml(8mg 습량) 및 최종 용적이 2ml가 되도록 트리스 완충액을 첨가한다. 이것을 25℃에서 2시간 동안 배양하고, 각각을 진공하에서 GF/B 유리섬유 필터를 통해 여과하여 10초 이내에 배양을 종결시킨다. 필터 상의 막을 신틸레이션 바이알에 옮긴다. 필터를 5% 프로토졸이 함유된 옴니플루어 8ml 중에서 액상 신틸레이션 분광기로 계측한다.
[3H]사이클로아데노신의 특이적 결합은 10-5 M 2-클로로아데노신 존재 하에 얻은 블랭크 값보다 초과되는 것으로 측정된다. 전체 막결합 방사능은 시험관에 첨가된 것의 약 5%이다. 막에 대한 특이 결합은 전체 결합의 약 90%이다. 막 현탁액의 단백질 함량은[로우리 등 Id. 265]의 방법으로 동정한다.
시험 화합물에 의한 [3H]사이클로헥실아데노신 결합의 15% 이상의 치환은 아데노신 결합 부위에 대한 친화성을 나타낸다.
[상기의 시험 방법을 사용하여 얻은 아데노신 수용체 결합 친화성 값]
하기의 표는 이미 동정하였던 본 발명의 범위내의 화합물에 대한 아데노신 수용체의 결합 친화성을 나타낸다.
Figure kpo00005
뉴클레오티드 구아노신 트리포스페이트(GTP)는 여러 신경전달 물질 수용체에 대한 작동체 및 길항체의 결합에 대해 상이하게 작용하는 것으로 나타난다. 일반적으로, 구아닌 뉴클레오티드는 수용체에 대한 길항체의 친화성을 감소시키지 않으면서 수용체에 대한 작동체의 친화성을 저하시킨다. 따라서, GTP는 아데노신 길항체인 [3H]-3-디에칠-8-페닐크산틴의 결합 억제제로서 길항체가 아닌 작동체의 역가를 감소시키는 것으로 나타난다. 일반적으로, GTP는 [3H]-페닐이소프로필 아데노신 결합의 억제제로서 푸린 길항제가 아닌 푸린 작동체의 역가를 급격히 감소시키고, 따라서 작동체와 길항체를 구별하는 유용한 시약이다(본 명세서에 참고로 인용한 L.P. 데이비즈(Davies), S.C. 쵸우(Chow), J.H 스케리트(Skerritt), D.J. 브라운(Brow) 및 G.A.R. 존스톤(Johnston), Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidines as Adenosine Antagonists, Life Sciences, 34, 2117-2128(1984) 참조). 일반적으로, 아데노신 동족체는 β-D-리보푸라노실이 분자내 R위치에 존재하는 경우에는 작동체로, R이 수소 또는 페닐인 경우에는 길항체로서 작용하는 것으로 나타난다.
[아데노신 수용체에 선택성 아데노신 동족체의 제약 제조]
사용하고자 하는 화합물(들)의 정밀량, 즉 소정의 효과를 얻기에 충분한 본 발명의 화합물의 양은 사용 화합물, 투여 유형, 동물의 연령 및 종류, 투여 경로, 시각 및 횟수, 목적하는 생리학적 효과와 같은 각종 인자에 좌우된다. 특정 경우에는, 투여량은 통상의 투여량 검인법으로 확정할 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 담체와 혼합된 화합물로 이루어진 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직한데, 담체는 유효 화합물에 화학적으로 불활성이며 사용 조건하에서 어떠한 부작용이나 독성도 갖지 않는 것이어야 한다. 이러한 조성물은 담체 ㎖당 활성 화합물을 약 0.1㎍ 내지 500mg 함유할 수 있거나 또는 제약적으로 허용가능한 담체와 배합시 활성 화합물을 약 99 중량%까지 함유할 수 있다.
조성물로는, 고상 형태로서 정제, 캡슐제, 과립제, 사료 혼합물, 사료 보충제 및 농축제, 분제, 입제 등이 있으며, 액상 형태로는 주사용 멸균 현탁제, 경구 투여용 현탁제 또는 액제가 있다. 제약상 허용되는 담체에는 계면활성 분산제, 현탁화제, 정제 결합제, 윤활제, 향료 및 색소와 같은 부형제가 포함된다. 적당한 부형제는, 예컨대 [Remingtons's Pharmaceutical Manufacturing, 제13판, Mack Publishing Co. 펜실바니아주 이스튼 소재, 1965]에 기재되어 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시된 것으로서 어떠한 방식으로 든 제한하기 위한 것은 아님을 이해해야 한다.
[실시예 1]
에탄올 50ml에 용해시킨 2,6-디클로로푸린 2.5g의 용액에 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 2.0g, 및 EtN 1.83ml를 실온에서 2시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서 이 혼합물을 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (5-10% MeOH/CHCl)로 정제하여 황색 고체로서 S-β-[(2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 3.68g을 얻었다(융점 117-123℃).
이어서 상기 생성물 1.42g을 CHCl30ml에 현탁시키고 트리페닐메틸클로라이드 1.30g 및 Et3N 0.65ml로 처리하였다. 3시간 후 반응물을 CHCl200ml로 희석시키고 NaHCO포화 용액 200ml, Nacl 포화 용액 200ml와 재혼합한 후, MgSO상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 황색 고체3.3g을 얻었다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CHCl)하여 포말체인 S-β-[(9-트리페닐메틸-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 2.16g을 얻었다.
n-프로판올 100ml에 용해시킨 나트륨 330mg의 용액에 S-β-[(9-트리페닐메틸-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판을 2.15g을 첨가하고 반응물을 환류온도로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각하고, HO 300ml에 부은 후 CHCl200ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Nacl 포화 용액 300ml로 세척하고, NaSO상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜서 포말체로서 S-β-[(2-프로폭시-9-트리페닐메틸-1H-푸린-6-일) 아미노]벤젠프로판을 2.16g을 얻었다.
이어서, S-β-[(2-프로폭시-9-트리페닐메틸-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠 프로판올 2.14g을 CHCl50ml에 용해시킨 후, p-톨루엔술폰산 0.71g을 첨가하였다. 24시간동안 교반한 후 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5-10% MeOH/CHCl)로 정제하여, 백색 고체로서 (S)-β-[(2-프로폭시-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 0.81g을 얻었다(융점 229-231℃).
[실시예 2]
6-클로로-9-페닐푸린 2.0g을 R-(+)-2-아미노-3-페닐-프로판올 1.38g, Et3N 1.27ml, 무수 에탄올 50ml와 합하고 5시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 [5% MeOh/CHCl)로 정제한 후, 2차 정제(2.5-5% MeOH/CHCl)하여 백색 포말체 2.66g(수율 88%)을 얻었다. 이것을 10% 이소프로필알콜/헥산으로부터 재결정화하고 90℃에서 진공하에 4일 동안 건조시켜서 백색 고체로서 (R)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 1.28g을 얻었다(융점 130-132℃)
[실시예 3]
6-클로로-9-페닐푸린 2.0g을 (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 1.38g, EtN 1.27ml, 에탄올 50ml와 합하고 환류 온도로 5시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진고 하에서 제거하고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(2.5-5% MeOH/CHCl)로 정제하여 생성물 2.27g(수율 76%)을 얻었다. 이어서, 이것을 이소프로필알콜/헥산(10%)으로부터 재결정화한 후 90℃에서 진공 하에 3일 동안 건조시켜서, 백색 고체로서 (S)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판을 0.87g을 얻었다(융점 130-132℃)
[실시예 4]
D-암페타민 슬페이드 1.94g을 10% KOH로 염기성이 되도록 하였다. 이중 수용액은 에테르로 추출하였다. 유기상을 MgSO상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 맑은 오일을 얻었다. 이것을 에탄올 3ml로 희석하고, 에탄올 7ml중의 1-페닐-4,6-디크로로피라졸로[3,4-d]피라미딘 4.66g의 교반된 용액에 첨가하였다. 48시간 후에 용매를 진공 하에서 제거하고, 조물질은 라디얼(radial) 크로마토그래피(20%-40% 에틸알콜/헥산, 2mm플레이트)로 정제하여 (S)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피라미딘-4-아민 640mg(수율 100%)를 얻었다.
이어서, 나트륨 324mg을 n-프로판올 10ml와 반응시켰다. 여기에, n-프로판올 5ml 중의 (S)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d] 피라미딘-4-아민 640mg을 교반 하에 첨가하고 반응물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 냉각시키고, NaCl 포화 용액 200ml로 희석한 후 CHCl200ml로 추출하였다. 유기상을 MgSO상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일을 얻고, 이 오일 라디얼 크로마토그래피(30-50% EtO/헥산)로 정제하고 30% EtO/헥산으로부터 재결정화하여 생성물 382mg을 얻었다(융점 134-136℃), 양자 NMR 결과 에테르가 아진 존재하는 것으로 나타났다. 이어서 이 화합물을 진공하에서 6시간 동안 오븐으로 건조시켜서 (S)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 318mg을 얻었다(융점 134-136℃)
[실시예 5]
L-암페타민 슬페이트 1.94g을 HO에 용해시킨 다음 염기성으로 조절하고 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 진공 하에서 농축시키고, 그 오일을 에탄올 3ml에 용해시킨 다음 이를 에탄올 7ml 중의 1-페닐-4,6-디클로로피라졸로[3,4-d] 피리미딘 465mg의 교반 현탁액에 첨가하였다.
24시간 후 용매를 진공하에서 제거하고 조 오일을 라디얼 크로마토 그래피(40-60% Et2O/헥산, 2mm 플레이트)로 정제하여, (R)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 531mg(수율 83%)을 얻었다. 이어서, 나트륨 268mg을 n-프로판올 10ml와 반응시켰다. 이것을 질소 하에서 교반시키고, 여기에 n-프로판올 5ml 중의 (R)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 531mg을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 가열(오일조 90℃)하였다. 이어서 이를 냉각시키고, NaCl 포화 용액 100ml로 희석한 후 수용액은 CHCl200ml로 추출하였다. 이어서 유기상을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 오일을 얻고, 이것을 라디얼 크로마토그래피(30-50% EtO/헥산, 2mm 플레이트)로 정제하고 30% EtO/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체 381.4mg을 얻었다(융점 135-137℃). 양자-NMR 결과, 에테르가 아직 존재하는 것으로 나타났다. 그래서 상기 화합물을 진공(3으로 고정)하에서 6시간 동안 오븐 건조시켜서 최종 생성물인 (R)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 326mg을 얻었다(융점 135-135℃)
[실시예 6]
1-페닐-4,6-디클로로피라졸로[3,4-d]피리미딘 1g을 에탄올 25ml에 현탁시켰다. 여기에 1R,2S-노르에페드린 1.71g을 교반하에 첨가하였다. 24시간 후 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 오일을 라디얼 크로마토 그래피(40-50-60-70% Et2O/헥산, 4mm 플레이트)로 정제하여 백색 고체로서 [S-(R*, S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 1.17g을 얻었다(융점 164-165℃, 수율 82%).
이어서, 나트륨 194mg을 n-프로판올 10ml와 반응시켰다. 이것을 질소 하에서 교반시키고, 여기에 n-프로판올 5ml중의 [S-(R*, S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠 메탄올 400mg을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서 이것을 NaCl 포화 용액 100ml로 희석한 후, CHCl200ml로 추출하고, 여과 및 진공 농축하여 오일을 얻고, 이것을 라디얼 크로마토그래피(5-10-20% 이소프로필알콜/헥산, 4mm 플레이트)로 정제하여 오일 423mg을 얻었다. 이것을 20% EtO/헥산으로부터 재결정화하고 70℃에서 24시간 동안 진공 건조시켜서 [S-(R*, S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 122mg을 얻었다(융점 136-138℃).
[실시예 7]
1-페닐-4,6-디클로로피라졸로[3,4-d]리리미딘 390mg을 95% 에탄올 15ml에 현탁시켰다. 노르에퍼드린 HCl 828mg을 HO 100ml에 용해시키고, 10% KOH로 염기성이 되도록 한 다음 유리 염기를 에테르 100ml로 추출하였다. 유기상은 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 교반한 반응물에 첨가하였다. 4시간 후에 용액이 맑게 되면, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이어서 조 오일을 라디얼 크로마토그래피 (5 -20% 이소프로필알콜/헥산, 4mm 플레이트)로 정제하여 [R-(S*, R*)]-α-[1-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 535mg(수율 90%)을 얻었다.
이어서, 나트륨 165mg을 n-프로판올 10ml와 반응시켰다. n-프로판올 3ml중의 [R-(S*, R*)]-α-[1-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 341mg을 교반하에 첨가 하고, 질소 하에서 90℃로 가열하였다. 2시간 후에 반응물을 냉각시키고 NaCl 포화 용액 100ml에 부었다. 이어서 이를 CHCl200ml로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 라디얼 크로마토그래피(5- -20% 이소프로필 알콜/헥산, 2mm 플레이트)로 정제하여 생성물 326mg을 얻었다. 이것을 20% Et2O/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 [R(S*, R*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 205mg을 얻었다(융점 137-140℃).
[실시예 8]
우선, 1-페닐-4,6-디클로로피라졸로[3,4-d]피리미딘 2.5g을 에탄올 60ml에 현탁시킨 다음, (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판을 4.28g을 첨가하고 이 반응물을 24시간 동안 교반하에 방치하였다. 이어서 용매를 진공 하에서 제거하고 조오일을 플래쉬 크로마토그래피 (10-15-20% 이소프로필 알콜/헥산)_로 정제하여 생성물 (S)-β-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 3.5mg(수율 97%)을 얻었다.
이어서, 나트륨 314mg을 n-프로판올 15ml와 반응시켰다. n-프로판올 10ml 중에 용해된 (S)-β-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 650mg을 질소 하에서 상기 반응물에 첨가하였다. 이어서 이 반응물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 이것을 냉각시킨 다음 이를 NaCl 포화 용액 100ml에 붓고 CHCl200ml로 추출하였다. 유기상을 MgSO상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일을 얻고, 이를 라디얼 크로마토그래피(10-20% 이소프로필 알콜/헥산)로 정제하고 30% 이소프로필 알콜/헥산으로부터 재결정화하고 60℃에서 72시간 동안 오븐에서 진공 건조시켜서, (S)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 319mg을 얻었다(융점 155-157℃, 수율 46%).
[실시예 9]
우선, 1-페닐-4,6-디클로로피라졸로[3,4-d]피리미딘 2.81g 에탄올 60ml에 현탁한 후, (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 3.2g을 교반하에 첨가하였다. 48시간 후 용매를 진공 하에서 제거하고 오일은 플래쉬 크로마토그래피(2-5-7% MeOH/CHCl)하여 (R)-β-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 3.80mg(수율 95%)을 얻었다.
이어서, 나트륨 380mg을 n-프로판올 10ml와 반응시켰다. 여기에 n-프로판올 5ml중의 (R)-β-[(1-페닐-6-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 773mg을 교반하에 첨가하였다. 이 반응물을 오일조에서 90℃로 2.5시간 동안 가열한 후에 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 CHCl200ml 중에 흡수시켰다. 유기상을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, MgSO상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜서 오일을 얻고 이를 라디얼 크로마토그래피(10-20-30% 이소프로필 알콜/헥산, 4mm 플레이트)로 정제하고, 30% 이소프로필알콜/헥산으로부터 재결정화 한 후에 백색 고체 217mg을 얻었다(융점 158-159℃). 양자 NMR결과, n-프로판올이 아직 존재하는 것으로 나타났으므로, 생성물을 오븐에서(3으로 조절) 진공 건조시켜서, 최종 생성물인 (R)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올 161mg을 얻었다(융점 157-158℃).
[실시예 10]
우선, 2,6-디클로로푸린 5g과 리보오스 테트라아세테이트 8.4g을 합하고 교반하여 155℃로 가열하여 이성분으로 된 현탁물을 얻었다. 여기에 농축 HSO를 적가하고 이 반응물이 맑게 될 때까지 155℃에서 교반 하에 방치하였다. 반응물을 냉각시키고 HOAc를 진공하에서 제거하였다. 에탄올 30ml을 첨가하고 연화한 후 여과하여 생성물 3.7g을 얻었다. 이것을 에탄올 175ml로부터 재결정화시켜서, 길고 평평한 침상정으로서 2,6-디클로로-9-(2,3,5-트라-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 2.31g을 얻었다(융점 154-156℃)
2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 2.0g을 S-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 0.67g 및 트리에틸아민 0.67ml와 합하고 환류 온도로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5-10% 메탄올/트리클로로메탄)로 정제하여 포말체 0.90g을 얻었다. 덜 순수한 분획물은 상기한 바와 같이 재크로마토그래피하여 (S)-β-[(9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 총 1.81g을 얻었다.
이어서, 나트륨 0.59g을 n-프로판올 60ml와 반응시켰다. n-프로폭시드를 n-프로판올 60ml 중의 (S)-β-[(9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 1.81g의 교반 용액에 첨가하고 환류 온도로 가열하였다. 16시간 후에, 물 3ml에 있어서 MgSO를 첨가하였다. 반응물을 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(20-30% 메탄올/ 트리클로로메탄)로 정제하여 생성물 840mg을 얻었다. 이것을 약 20% 이소프로필 알콜/헥산으로부터 재결정화하고 고진공 하에서 7일 동안 건조시켜서 백색 고체로서 (S)-β-[(2-프로폭시-9-(β-D-리보푸라노실)-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 197mg을 얻었다(융점 102-104℃).
[실시예 11]
우선, 2,6-디클로로푸린 1.9g 및 보호된 리보오스인 (β-D-리보푸라노스-1,2,3,5-테트라아세테이트) 3.2g을 합하고 155℃의 오일조 중에 위치시켰다. 이것을 2분 동안 교반한 후 농축 HSO를 매우 소량씩 적가하여, 반응물이 균실화되도록 하였다. 10분 더 교반한 후 반응물을 냉각시키고, HOAc를 고진공 및 가열하에서 제거하고, 무수 에탄올 15ml를 첨가하였다. 잔류물을 가열하여 용해시키고, 이 용액을 -21℃의 냉동기 중에 두었다. 백색 침전물을 수거하고 무수 에탄올 100ml로부터 재결정화시키고 80℃에서 4시간 동안 진공 건조시킨 후에, 2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 2.16g을 얻었다(융점 154-157℃).
2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 21g을 R-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 0.7g, 트리에틸아민 0.7ml 및 무수 에탄올 75ml와 합하고 4시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (5-10% 메탄올/트리클로로메탄)로 정제하여 (R)-β-[(9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 2.27g을 얻었다.
이어서, 나트륨 0.72g을 n-프로판올 150ml 중에 반응시켰다. 이 용액을 (R)-β-[(9-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2-클로로-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 2.2g에 교반 하에 첨가하였다. 이 반응물을 8시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후에 여과 및 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20-30% 메탄올/트리클로로메탄)로 정제하여 포말체 생성물 930mg을 얻었다. 이것을 약 10% 이소프로필 알콜/헥산으로부터 재결정화 시키고 80℃에서 24시간 동안 진공 건조시킨 후, 백색 고체로서 (R)-β-[(2-프로폭시-9-(β-D-리보푸라노실)-1H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올 590mg을 얻었다(융점 149-152℃).

Claims (14)

  1. 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00006
    식 중, R1은 수소 또는 페닐기이고, R2는 수소, C1-4저급 알킬기 또는 C1-4저급 알콕시기이며, Y는 -CH=이고, Z는 -N=이고, X는 각기 독립적으로, 수소, 히드록시기, C1-3저급 알킬기 또는 히도록시화된 C1-3알킬기이고, n은 1에서 3까지의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00007
    식 중, R1은 수소 또는 페닐기이고, R2는 수소, C1-4저급 알킬기 또는 C1-4저급 알콕시기이고, X는 수소 또는 히드록시기이며, Y는 -CH=이고, Z는 -N=이다.
  3. 제1항에 있어서, (S)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올인 화합물
  4. 제1항에 있어서, (R)-β-[(9-페닐-9H-푸린-6-일)아미노]벤젠프로판올인 화합물
  5. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00008
    식 중, R1은 수소 또는 페닐기이고, R2는 수소, C1-4저급 알킬기 또는 C1-4저급 알콕시기이며, X1및 X2는 각기 독립적으로 수소 또는 히드록시기이고, Y는 -CH=이고, Z는 -N=이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00009
    식 중, R2는 수소, C1-4저급 알킬기 또는 C1-4저급 알콕시기이고, X는 각기 독립적으로 수소 또는 히드록시기이다.
  7. 제1항에 있어서, β-[(1-페닐-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올인 화합물
  8. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물
    Figure kpo00010
    식 중, X는 각기 독립적으로 수소 또는 히도록시기이다.
  9. 제1항에 있어서, (R)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민인 화합물
  10. 제1항에 있어서, (S)-N-(1-메틸-2-페닐에틸)-1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민인 화합물
  11. 제1항에 있어서, [S-(R*, S*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올인 화합물
  12. 제1항에 있어서 [R-(S*, R*)]-α-[1-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸]벤젠메탄올 화합물
  13. 제1항에 있어서, (S)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (R)-β-[(1-페닐-6-프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]벤젠프로판올인 화합물
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