JPH02289570A - 選択的アデノシン受容体剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利川分野〕 本発明は、アデノシンｔｌＩｌｉｔ体でありでアデノシ
ン受容体に選択的に作用する一群の化合物類に閏する． 〔１κ来の技術〕 アデノシンの著しい面圧低下、鎮静、ｌ！！　［、及び
血管拡張作用が始めて認められたのは、５０年以上前で
ある．その後、７′デノシンに対して提示された生物学
的役割の数は、かなり増加した．アデノシン受′ｆｇ体
は，多くの細胞で、アデニル酸シクラーゼに結合される
ように見える．これらの受容体機能の研究のため、近年
，種々の１デノシン類似体類が紹介された．カフェイン
やチオフイリンのようなアルキルキサンチン類は、アデ
ノシン受容体の最もよく知られた拮抗剤である．特定の
細胞型や組織が７デノシン形成に特異な責任を負ってい
るようには考えられないため、アデノシンは恐らく一般
的な！ｌ！ｌ１ｌ１物質を代表していろ．この点で、ア
デノシンは種々の内分泌ホルモンと違っていろ．神経そ
の曲の細胞にアデノシンが貯蔵されそこか１１族出され
ろという証拠もない．このため，アデノシンは種／？の
神経伝達物質とも違っている． アデノシンは、生理学的調整物質として、プロスタグラ
ンジン頚に比較できる．両場合とも、代謝的生成に閏与
ずろ酵素は遍在性で、細胞の生理学的状態の変化に応答
的であるように見える。アデノシンの受容体は、アロス
タグランジンの受容体のように、非常に広く分布するこ
とを立証しつつある．最後に、１口スタグランジンとア
デノシンは，いずれもカルシウムイオンの関係するｖ１
能の調整に１１１１　ｑ．Ｌ／ていろようである．プロ
スタグランジンは当然ながｉ５腋前シ物質に由来してい
るが、アデノシンは細胞ゾル前駆物質に由来していろ．
アデノシンは神々の生１１１ｊ学的機能に影響しうろが
，Ｆ！床的応用に至る作用に対して、長年特別な注目が
向けられていた．血管拡張と血圧低下に至４７デノシン
の心臓Ｉｌ管効果が抜きん出ていたが、これらは心臓機
能低下をも生ずる．アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血
栓作用、及び抗痙作川も幾分の注目を引いた．アデノシ
ンは、恐らくここでもアデニル酸シクラーセ活性化を経
由するため、副腎細胞のステロイド産生を刺激する．ア
デノシンは神経伝達と中４ｖ性ニューロンの自然発生的
活性に対して抑制効果をもっていろ＊最ｉ！ｋに、アデ
ノシンの気管支収縮作用とキサンチン頚によるその拮抗
は１■要な研究９１χ域を代表していろ．〔発明が解決
しようとす）Ｓ！！　ｆｌ　）アデノシンの作用に関与
する細胞外受容体が、１種類でなく、少なくとも２種！
０あろことが、今や認識されるに至った．これらの一つ
はアデノシンに対して高い親和性をもち、少なくともあ
る細胞では、抑制的な形でアデニル酸シクラーゼに結び
つく．こ−れらはＡ−１受容体と呼ばれた．　Ｉｔ！！
方の部類の受容体はアデノシンに低い親和性をもち、多
くの細胞型で刺激的な形でアデニル酸シクラーゼに結び
つく．これらはＡ−２受容体と呼ばれた．アデノシン受
容体の特性化は、現在、種々の構造的ｉｆｆ似体によっ
て可能となった．代謝又は摂取機構に抵抗するアデノシ
ン！＋１　１ｔ１体類が人手できろよろになった．これ
らのものは、その明白な効力がエフエクタ一系からの代
謝的除去によって影響されにくいため、特に価１１αか
ある．アデノシン類似体類はＡ・ＩＪＪＩ．ひＡ−２７
デノシン受容体に対して異なる階ｍ顆位の効力を示し、
アデノシン受容体の性質について生理学的応答を分類す
る簡単な方法をＩκ供していろ．アデノシン受容体の遮
断（拮抗）は、アデノシン受容体の関与についての応答
を分類するもう一つの方法を提１！町している．　Ａ−
１及びＡ−２７デノシン受容体に特異的な拮抗剤の開発
が、この研究分野と、動物に特異的な生理学的効果をも
つ７デノシン受容１４：に選択的な薬理学的桑削の調製
において、大きな突破口となることＩｉ：１王目ずべき
である． 〔課Ｂを解決する手段〕 本発明は、次の一般式 １＜１ 式ｉ ［式中Ｒ，は水素、フェニル又はβ一ロ・リボフラノシ
ルであり；Ｒ２は水素、Ｉ　−　４　＠ｌの炭素原子の
低級アルキル、又は１４個の炭素原子の低級アルコキシ
であり；Ｙは・Ｎ＝又はーＣ　＋Ｂ　＝であり：Ｚは・
Ｎ＝又はーＣ１１：であるが、但しＹ２−Ｚが同一でな
いことを条沖とし；各Ｘ　（．ｔ独立に水ｌ、．七ドロ
キシ、ト３飼の炭素原子の低級アルキル又はＩ　−　３
　ｆｌＡｔの炭素原子のヒドロキシアルキルであり：ま
たｎはｌ−３の整数である〕をもった化合物類に関する
．上記の低級アルキル基は１・４個の炭素原子を含有し
，この同じ定義が下の用諸の任意の使用に適用ざれる．
同様に、．上記の低扱アルコキシ基は、１−４−の炭素
ＩＱ子を含イ１し、この定義が下の用語の任意の使用に
適用される．このようなアルコキシ基の例はメトキシ、
エトキシ、プロボキシ、及びプトキシである． 本化合物類で立１４；異性１４；が可能であり、上に提
示された化学績造は可能な立体異性体と、このような立
体異性体のラセミ混合物の全部を包含するものとして考
慮されている．更に特定的には、弐■に示す・（　ｒ．
ＩＩ　Ｘ　）ｒｌ−のＩＴ：意のもののＸが水素以外の
時は、各々の炭′ｆ：原子についてキラル性が示され、
光学異性体が可能である． 本発明化合物煩の例として、以下のものがある．１．　
　　（Ｒ）・β−［（９−フＩニル−９１１−プリン・
１ドイル）アミノ］ベンゼンプロパノール ２．　　　（Ｓ）一β−［（９−　７　ｘ　＝　ルー９
１１プリン−ｎ−　イル’）アミノ］ベンゼンブロバノ
ール ａ．，（Ｓ）一β−［《２−プロボキシ−１１１−プリ
ン−６・イル》アミノ〕ベンゼンブロパノール ４．　β−［（ＩＩＩ−プリン−６・イル）アミノ］ベ
ンゼンプロバノール ｆ５　．　　　［Ｓ−（Ｒ−．５”）］−ｒｒ−［１−
［（１−フェニル−６−プロボキシーＩＩ１−ビラゾロ
［３．４−ｄ］ビリミジン−４−イル）アミノ］エチル
］ベンゼンメタノール Ｇ　．　　［Ｒ−（Ｓ−．Ｒ”）］−ｒｔ−［１−［（
トフエニル−６−プロボキシ・ＩＩ１−ビラゾロ［３．
４−ｄ］ビリミジン・４・イル）アミノ］エチル］ベン
七ンメタノール ７．　　ρ−［（＋−７エニルー■１−ビラゾロ［３　
．　４　−　（ｌ　］ピリミジン・４−イル）アミノ］
ヘンゼンブロバノール８．　　（Ｒ）−Ｎ−（１・メチ
ル−２−フＩニルエチル）−１−フエニル・トアロボキ
シ−１１１−ビラソロ［３．４・＋１］ビリミジン・４
−アミン ９．　　（Ｓ）−Ｎ・（１−メチル・２−フエニルエチ
ル）一トフＩニル−６・プロボキシー■１−ビラゾロ

【
３．４・籠１］ビリミジン−４・アミン １０．　　（Ｓ）一β−［（１−フェニル−６−プロボ
キシー１１トビラゾロ［３．４−ＩＩ］ビリミジン−４
−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール １１．（Ｒ）一β−［（＋−フェニル・６・プロボキシ
ー１１１−ビラゾロ［３．４−ｄ］ビリミジン・４−イ
ル）７ミノコベンゼン１口パノール １２．　　（Ｒ）一β−（（ｉ−７ロボキシ−９−β−
Ｄ−リボフラノシルー旧１−ブリンートイル）アミノ］
ベンゼンブロバノール １３．　　（Ｓ）一β−［（Ｃトブロボキシ−９−β一
トリボフラノシルー９１１・プリン・Ｇ−イル）アミノ
］ベンゼンプロパノール 一般に，本発明化合物類は、一般構造 ｒー Ｒｌ ｃ式中《：１は塩素であり，Ｉ《，は水素、フエニル又
はβ一トリボフラノシルであり、Ｙは一Ｎ＝又は一Ｃ１
１：テアり、Ｚ　Ｌｉ　−Ｎ＝．ｇ　！．ｔ−ＣＩｌ＝
テｋ　ルカ、ｆ！ｌ　Ｌ／　Ｙ　トＺか同一でありえな
いことを条件とする］の化合物を、適当な条件下に，構
造 ＴＩ，Ｎ 【式中各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、又は１−３鯛の
炭業原子の低級ヒドロキシアルキルであり、またｎ（，
ｔｌ−３の整数である］の化合物と反応させ゜ろことに
よってつくられ、構造 ぴ Ｒ１ の化合物１ａは、次の一般構造 ｌ Ｒ１ 【式中Ｒ，は水素、フエニル繞びβ・トリボフラノシル
であり、Ｙは・Ｎ＝又は−Ｃ：１＝であり、Ｚは一Ｎ＝
又は−Ｃ１１：であるが、但しＹとＺが同一でありえな
いことを条１１−とし、Ｘ゛は水素、ヒドロキシ、又は
！−３個の炭素原子の低級ヒドロキシアルキルであり、
オたｎはｌ・３の整数であるコの化合物が生成する．同
様に、次の一般構造 ■ Ｒｔ の１ヒ合物ｆｔｎ−プロパノールのようなｌ−４１１６
１の炭秦原子の選ばれたアルコールと反応させることに
よってつくることができる． 選択的７デノシン受容体剤の治療的有用性下の表は本発
明による選択的アデノシン受容体剤の治療有用性をもつ
と＝Ｙしく示したものである．中枢神経系　　抗精神Ｅ
ＱＡ　ｄ　ｏ作用中枢神経系　　不安解消　　　　　　
作用心臓血管 心臓血管 心臓血管 肺 腎臓 中担神経系 中枢神経系 中枢神経系 中枢神経系 強心 頓脈ｌｐ　ＩＩ；１７ 冠血流増加 気管支拡張 置 レニン放出の阻止 アヘン剤禁断補助 鎮痛 ｕ４痙 抗うつ Ａ−１拮抗 Ａ・１作Ｊｔｌ Ａ−２作用 Ａ−１拮抗 Ａ−１作用 Ａｄｏ作用 Ａ−１作用 Ａ−１作用 Ａ−１作用 中枢神経系　　鎮静　　　　　　　　　Ａ・２作用心臓
血管系，肺系．１走び腎臓系の目標では、受容体結合研
究で確認される設計化合物川は、ヒトの生理学的応答の
直接の指針となる生体内機能試験で評洒できる．プリン
受＊　１４：の薬理学及び機能的意義についてのよい説
明は、Ａｎｎ．　Ｒｅｖ．　ｆ’ｌ＋ａｒｍｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏ１．　２７を３１頁（８０１７年）にエムφ
ウィリアムス（Ｍ．　Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ）によって提
示されており、これはｔＪ照により本明ｍ書に取り入れ
られている．くアデノシン受容体変調因子の治療目標使
用〉と題する部分に、以下の記述がある．『アデノシン
作川剤は抗高血圧剤として、アヘン禁断の処置に、免疫
Ｉｌｌ応及びレニン放出の．ｔ＋調因子として、抗精神
病薬として、及び催眠葉として有効である．逆に、拮抗
剤は中枢刺激剤，変力剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘
息剤として、及び呼吸不全の処置に有用である．」アデ
ノシン受容体剤によって示される活性を列挙すると、治
療と中枢薬剤の必要に対する大きな潜在的有用性が強調
される．７デノシンは細胞表面の受容体への作ｎ１を経
て種々の生物学的効果を現わす．これらのアデノシン受
容体には、Ａ−１とＡ−２ｕ＞　２　Ｖｌ類がある．Ａ
−１受容体は、ｋ・フＩニルイソブロビルアデノシン（
　Ｒ　−ＰＩＡ）とシクロアデノシン（　ｃ　＋＋　Ａ
　）のような幾つかのＮＧ・置換７デノシン類１１２体
順が、２−クロロアデノシンやＮ−５゜一エチル力ルポ
キサミドアデノシンＣＮＥＣＡ）より効力がある場合の
受容体として，操作上定義ざれろ．Ａ−２受容体では、
効力の順位は逆にＮ　ＥＣＡ〉２−クロロアデノシン＞
　Ｒ−ＰＩＡ＞　ＣＩＩＡである．上の表に示すように
、アデノシン受容体は種々の生理学的機能を支配する．
アデノシン受容体の２主要部類は、既に定義ざれた．こ
れらはアデニル酸シクラーゼにＩｔ’ｌｌル１的なＡ−
１７デノシン受容体と、アデニル酸シクラーゼに刺激的
なＡ−２７デノシン受容体である．　ａ−３２容体は、
アデノシン及びアデノシンｔｎ　ｌｊ２体に対して、Ａ
−２受容体より高い親和性をもっている．非選択的アデ
ノシン受容体剤が初めに遍在的なｌｌｔ　親和性のＡ・
２受容体に結びつき，次に投与社が増加すると、高親和
性のＡ・２受宵体がｊｌＶ合され、最ｊなにもっと高い
投与層では、親和性の非常に高いＡ−１７デノシン受１
＃体が結合されるという事実によって、アデノシン及Ｕ
７デノシン翔餞体の生理学的効果が複雑なものとなって
いる［ジエイ中ダ１リスー・ダリーク，１．讐．ｒｌａ
ｌｙ）ら、「中枢神経系におけるアデノシン受容体の下
位部類：カフェイン及び関連のメチルキサンｆ　ンｔＱ
　（．：　ヨる相互作用Ｊ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｎｄ
　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　３巻
（ｌ号）６９−８０頁（１９８３年）を参照．参照によ
り本明細書に包含．］ 一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニル酸シクラ
ーゼの刺激叉は抑ル１によって媒介される．アデニル酸
シクラーゼの活性化は，一般に細胞内の第二のメッセン
ジャーとして！！議される環状ＭＰの細胞内濃度を増加
させる．従って、アデノシン類ｕｊ．　ｆ４；の効果は
、培青された細胞系統において環状ＡＭＰを増加させる
能力、又は増加に拮抗する能力によって測定される．こ
の点で、二つの重要なＩＩ胞系統は、ＶＡ−１：１（１
．１１−３８　ＶＡ　１３　２ＲＡ）、ｔ　ナ１）ちア
デノシン受容体の．覧・２下位種を運ｌＩロすることで
知られた、Ｓ〜′・４０て１１２賀転模ざせたｖ１３８
ヒト胎児肺繊紺芽細胞と、アデノシン受容体のＡ−１下
位種を運順することで》．１１られた脂肪細胞とである
．ｃアール●エフ●アランス（Ｒ．Ｆ．　Ｉｌｒｕｎｓ
）、くヒト繊維芽′ａ鞄でのプリン、プテリジン、及び
ベンゾブテリジン類によろ７デノシンの拮抗＞　Ｃｂｅ
ｍｉｃａｌＰＩ＋ａｒａｓａｃｏｌｏｇｙ　３０巻：ｔ
　２　５　−　３　３頁（１９８１年）を参照．参照に
より本明ｍ＊に包含．］ ８・フェニル−１．３−ジブロビルーキサンチンのカル
ボン酸同Ｉｎ（ＸＣＣ）が、アデノシン受容体に非選Ｉ
Ｒ的であ゛って、脳膜のＡ−１受容体で５８±：（ｎＭ
のＫ１をもち、脳薄片検定のＡ−２受容体で３４±＋３
　ｎＭのκｉをもっていることは、生体外研究からよく
知られていろ．他方、訃フェニル−！，３−ジブロビル
・キサンチンの７ミノ同種（ＸＡＣ）は、Ａ−１アデノ
シン受容体に対して４０倍の高ｔＭ和性をもち、ｌＩＩ
ｉ薄片検定の八一２受容体での４ｆｌ±ＩＴ　ｎＭのＫ
ｉに対して、１．２±０．５『刺のκｉをもっている．
四に、ＸＡＣは心拍数への７デノシンＩｎ　１１２　＋
４：の効果に対ずろ拮抗では、血圧に対するものよりは
るかに高いＢ）力がある．アデノシン煩似体で誘発され
ろ心臓への効果はＡ−１受容体を経て媒介され、また而
圧への効果はＡ−２受容体を経て媒介されるように見え
ることが一般に知られているため、生１４：内条１′Ｆ
下でのＸＡＣの選択性は、生体外アデノシン受容体活性
が生体内アデノシン受容体活性と相関すること、及び特
異的生理学効果がこの選択性の結果として区別できるこ
とを示唆していろ．［ビー・ビーφフレッドホルム（　
Ｂ　．０．Ｆｒｅ旧Ｈ＋ｌａ＋）−ケイ・エイ・ジャコ
アセン（　Ｋ　．　Ａ　．　Ｊ　ａｃｏｌ＋ｓｅｎ）、
ビー・ジョンソン（　ＩＩ　．　，Ｉ　ｏ　ｎ　ｚ　ｎ
　ｎ　）、ケイ・エル働カーク（κ．Ｌ．　ｋｉｒｋ）
．ワイφオー・リー（Ｙ．ｎ．Ｉ．ｉ）、及びジエイ・
ダアリュー・ダリー　く訴規な８−フエニル置換キ｛ノ
ルチン誘導体が生体内で心臓選択的なアデノシン受容体
拮抗剤である証爬〉Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒ旧ｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｂａｒｓａｃｏｌｏｇｙ　９巻３
９０−４００頁（　１９８７年）（参照により本明細書
に包含）、及びケイ●エイΦジャコアセン、ケイ●エノ
レ拳カーク、ジェイ●ダアリスー・ダリー　ビー●ジョ
ンソン，ワイ●オー・り一及びビー●ビーΦフレ・ソド
ホルム，〈新規な８−フＩニル置換キサンチン誘導体は
生体内でγデ・ノシン受容体の選１１（的拮抗削である
）　Ａｃｔａ　ｌ’ｂｙｓｉｏｌ．　Ｓｃａｎｄ．　３
４１−４２（１９８５年）（参照により本明細青に包含
）も讐懇のこと．］アデノシ冫が而圧の著しい低下をも
たらすことも知られている．この面圧低下は、忌ら＜Ａ
−２受容体で媒介されろ末梢抵抗の低下に依存していろ
．アデノシン類巨体は、心拍数をも下げろことができる
．この効果は、恐らくＡ−１下位挿のアデノシン受容体
を経て媒介される． このように、本叶１書に明らかにされたアデノシン受容
体に選択的なアデノシンＩｌｌ　０１体の投与は、Ａ−
２又はＡ−１受容体への選１夛シ的結合をもたらし、こ
れが次に選択的に、例えば血圧低下又は心拍数低下をも
たらすことにより、これらの生理学的効果の衝撃を生体
内で緩和する．このようなアデノシン受容体にｉＢ沢的
な薬剤の選択は、下にもっと詳しく説明される方法によ
って決定できる．脳アデノシンＡ−２受容体への親和性
試験下に述へる試験は、動物の脳賎から調製されたアデ
ノシンＡ−２受容体に対して、配１０子［３１＋１５゜
−Ｎ−エチルカルボキサミトアデノシン（ＮＥＣＡ）と
競合する試験化合物の効力を決定するために用いられた
．〔アール・アール・フ′ルンス、ジー・エッチφル−
　（Ｇ．Ｉｌ．　ＬＩＪ）及びティー・エイ・パグスリ
ー（Ｔ．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ）、くラット線条体膜にお
ける［３１１］ＮＥＣＡでラベルされたＡ−２７デノシ
ン受容体の特性化＞　Ｍｏｌ．Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏｌ．
　２９巻３　３　１　−　３　４　ｔｉ頁（＋！１８Ｇ
年）を参照．参照により本明細書に包含．］チャールズ
・リバーから人手した若い雄ラット（（“−０種）を断
頭によってｍ　ｆＩｔ，絹を除去する．配泣子結合用の
膜をラット脳線条体から単離する．ポリトロン（設定６
−２０秒）を用いて、２０１８の容喰の水冷５０■Ｆ１
トリス・１：ｃ１緩衝液（ρｌ１　？．？）中で翅織を
均質化する．ホモジネートを５０．０００ｘｇで４℃、
１ｏ分間の遠心分離にかける．ペレットを２０１８のｌ
ｍ　Ｉｊ　ｆα中でポリトロンにより再び均質１ヒし、
前のように遠心分離する．ペレットを最段に、紹織の元
の湿潤ｍ酢のｇ当たり４ｏｔ＆の容量の５０ｍＭ　トリ
スーＩｔ　ｌ二Ｉ　（　１＋　Ｉｔ　７　．７　）中に
最＄？　！Ｑ！　ｆＷする．三通り用意した培百管に［
３＋１］ＮＥＣＡ（検定中！１４　＋ＩＭ）１００Ｉｌ
ｌ、１　７１Ｎシクロへキシルアデノシン（ＣＩＩＡ）
１００７ｌＩ、１００　ｍ？ｌ　ＭｇＣｌ。Ｉ００７＋
Ｉ、ｌ　ＩＵ／ｍｌアデノシンデアミナーゼｌ００７＋
１、検定＆ｌ衝液（５０ｍＭ｝リス−１１１：１、ｐ　
Ｉｔ　７　．　７　）で希釈した＋（］−１’Ｍ〜Ｉ　
Ｏ　−　’　Ｈの範囲の秤クの濃度の試験化台物＋００
７ｚ！、及び膜懸濁液（湿潤ｆｆｉ　ｆｆｉ５　ｍｇ）
０．２７ｔ　Ｉを５０ｍＭ｝リス−１１　Ｃ　Ｉ　（　
ｐ　Ｉ１　７　．　７’）の最終容ｆａｌｍｌで辻込む
．培養を２５℃でＧＯ分実廁ずる．各管をＧＦ／ｎカラ
ス繊維フィルターに通し、真空を用い濾過する。フィル
ターを水冷緩１９ｊ１α５ｍｌで２回ｉ１Ｊぐ．フィル
ター上の膜をシンチレーションバイブルに移し、これに
５１ブロトゾルを加えたオムニフａア８１を加えろ．ｊ
α体シンチレーションスベクトル分析により、フィルタ
ーを計測する．［：３１１］ＮＥＣＡの特異的結合は、
ＩＯ０７１Ｍ２−クロロアデノシンの存在下、空実験で
の過剰量として測定される．全膜結合放ｔＪ４能は、試
験管に添加されたものの４′Ｊ２．５％である．この条
件は全結合を欣躬能の１０％未満に限定ずろため、遊離
配位子濃度は結合険定中付意の変化をしない．収への特
異的結合は、全結合の約５０％である．股！Ｑ濁ｔαの
タンパク含有量は、オー争工・ソチ・ローリー（０　．
Ｉｆ　．Ｌｏｗｒｙ）＋エヌ・ジェイ・ローズアロ−（
Ｎ．Ｊ．　Ｒｏｓｅｂｒｏｕｇｌ１）、エイ●エル・フ
７　−　（Ａ．ｔ．．　Ｆａｒｒ）及び７−ル・ジエイ
●ランドール（Ｒ．，Ｉ．　Ｒａｎｄａｌｌ）、くフォ
リン●フェノール試薬でのタンパク測定）　，Ｉ．Ｂｉ
ｏｌ．ＣＩ＋ｅｍ．１９：１巻２０５−２７５頁（１９
５１年）（参！Ｋイにより本明細書に包含）の方法によ
って決定されろ． 試験化合物による１５％以上の［３＋１］ＮＥＣＡ結合
の置換は、７′デノシンＡ−２１ｆｆ置への親和性を示
す．配位子結合の５０％抑制を生ずる化合物モル訓度が
、ｌｃｓｏ″ｃ．５１ろ．　＋００−１（１００　ｎＨ
の範囲のＩｔＩＩＩは、非常に効力のある化合物を表わ
していよう． 下記の試験は、ラット脳膜から！Ｉｑ製ざれたアデノシ
ンＡ−１受容体に対して、配位子［３　Ｉ１　］シクロ
７デノシンと競合ずろ試験化合物の効力を決定するため
に用いられる．スブラーグ・ドー９一種の雄ラットを断
頭によって屠段し、動物の全脳から膜を７１ｉＫＷする
．ｃアール・グッドマン（Ｒ．　Ｇｏｏｄｍａｎ）、エ
ムークーパ−（　Ｍ　．　（”．１１　＋）ｐ　ｅ　ｒ
　）、エムーガビッシュ（Ｍ．　Ｇａｖｉｓｌ＋）及び
エス・シングー（Ｓ．　Ｓｙｎｄｅυ、く脳膜における
アデノシンＡ−１受容体への［３１１］ジエチルフエニ
ルキサンチンの結合のグアニン・ヌクレオチド及び陽イ
オンによる調節＞　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｌ＋ａｒＩＩ
ｌａｃｏｌｏｙｙ　２１巻：＋　２　０　−　３　：１
　５頁（１９８２年）（参照により本明，一書に包含）
を髪！！！．］ 膜を水冷５０ｍＭ｝リス−１ＩＣ１緩１１　１１　（ｐ
ｌ１　７．７）２５？￥畦中でホモジナイズする（ポリ
トロンを設定７で１０秒間便用）．ホモジネートを１９
．０００　ｒｐｍで４℃、ｌＯ分間の遠心分離にかける
．１当たり２　１Ｕの７デノシンデアミナーゼを加えた
２５容量の緩？ｔ■α中に再懸濁させ、３７℃で３０分
間培糞して、ペレットを洗う，ホモジネートを再び遠心
分離する．最終ペレットを氷冷ａｔ衝ｒ々２５容鮭中に
再懸濁する．三通りに用意した！ａ養管に［３　＋１　
］シクａヘキシル７デノシン（挟定中０．Ｆ｛　ｎＮ）
１００／ｊｌ、５０ｍＭ｝リスーＩＩＣＩ（１＋ｌ１　
７．７）緩衝液で希釈した１０−’ＯＭ〜１０−’Ｈの
範囲の種々の濃度の試験化合物２００７ｔｌ、膜懸濁ｉ
α（湿潤重償８　ｍ＊）０．２　ｍｌをトリス緩南τα
の最終容量２ｍ１で仕込む．培養を２５ｔ：で２時間実
施し、各管をＧＦ／Ｒカラス繊柑フィルターに通し、真
空を用いて鑓遇することによって、１０秒以内にＫｌ　
＋ｋ：．させる．フィルター，１．ｃＩ）膜をシンナレ
ーションバイアルに移す．５１ブロトゾルを含有するオ
ムニフロ７１１　ｍｌ中での液１４：シン子レーシリン
スペクトル分析によって，フィルターを計測する． ［：Ｉ　ＩＩ　］シク１ズ７デノシンの特異的結合は、
１０−’Ｍ２−クロロアデノシンの存在下，空実験に対
する過ＩＩＩ散として測定される．膜に結合された全放
射能は、試験管に添加されたものの約５％である．膜へ
の特異的結合は、全結合の約９０％である．膜懸濁ｉα
のタンパク含有量はｉｆｆ出口−りーらの方法によって
決定される． 試験化合物による１５％以」二の［３■］シクロへギシ
ルアデノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への親
和性を示す． 下は本発明のＲ　１１１１内の幾つかの化合物の７デノ
シン受容体結合親和性を示す表である（化合物名の照合
につき１５〜ｌ７頁の化合物例を参照）．化合物　Ａ−
１受容体κ１＼−２受容体κｉＡ・２κｉ／Ａ−１κ１
１７．４０＼Ｉｎ−’＋３．３８ｖｌｏ−’鵞ｌ．８０
２　　　　４．１｛ＯｘｌＯ−’　　　４．５４．＼１
０−”　　　１３．００３　　　　１．１０＼１０−’
　　　！’ｉ．！）ＯｘｌＯ−’　　　？２．２０゜４
　　　　２．！’ｌｏｘｌＯ−ｔ）〉ｌ．！ｌ！１ｖｌ
Ｏ−’５　　　　５．５３ｘｌＯ−”１．００＼１０−
”　　　０．７３（３　　　　１３．４３ｘｌＯ−７１
　．３１ｘｌＯ−’　　　　２．０４７　　　　ｌ．８
０ｘｌｏ−’　　　ｌ．ｏＯｘｌｏ−’　　　　０．８
９８　　　　２．０ＩＮＩＯ−’　　　３．ｌ３３ｖｌ
Ｏ−’　　　　１．８（１０１．盲３−〔曹０−’〉＋
３．９９ｘｌｏ−’１０１．７４ｘｌＯ−ｌＳ２．９０
ｘｌＯ−’１．０７ＩＩ　　　　：Ｌ２１ｘｌＯ−’　
　　１．７７ｘｌＯ−’　　　　１．１７１２３．７０
ｘｌＯ−’１．７２ｘｌＯ−’４．０５１３　　　　４
．４０ｘｌＯ　’　　　Ｉ．９０ｘｌＯ−’　　　４３
．Ｈ１ヌクレオチ１・のグアノシン三燐酸（ＧＴＰ）は
種々の神経伝達受容体への作用剤及び拮抗剤の結合に差
別的に影響ずろことが示された．概して、グアニンヌク
レオチドは，拮抗削の親和性を同時低下させずに受容体
への作用削の親和性を低下させる．１．″ｔってｌ；　
Ｔ　Ｉ’は作用削の効力を低下させろが、７デノシン拮
抗剤［３　Ｉ１　］　３・ジエチル−８・フエニルキサ
ンチンの結合の抑ルｉ剤として拮抗剤を低下させないこ
とが示された。概して、ｌ；　Ｔ　Ｉ’はプリン作用剤
の効力を大幅に低下させろか、［３　Ｉ１　］一フエニ
ルイソブロピルアデノシン結合の抑制剤として拮抗剤効
力を低下させず・，１κって作用剤と拮抗剤とを区別す
るのに有効な薬剤である。［エル・ビー・デイビース（
Ｌ．Ｐ．　Ｄａｖｉｅｓ）、エス●シー●チョウ＜　Ｓ
　．　Ｃ．Ｃｌｒｏｗ）、ジエイ・エッチ・スケリット
（　ｊ　．　ＩＩ　．　Ｓ　ｋ　ｅ　ｒ−ｒｉｔｔ）、
ディー・ジエイ・ブラウン（　Ｄ　．　，Ｉ　．ロ『（
｝νｎ）、及びジーφエイ争アール・ジコンストン（Ｇ
．Ａ．Ｒ．Ｊ　ｏ　ｌ＋　ｎ　ｓ　ｔ．ｏ　ｎ　）、〈
アデノシン゛拮抗剤としてのビラゾロ［３．Ｌｄ］ビリ
ミジン類）　ｌ．ｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　３４巻２
■７・２８頁（ＨＩ８４年）（参照により本明細書に包
含）を参照．］概して、アデノシン類似体類は、Ｒ１位
置の分子中にβ−Ｄ−リボフラノシルが存在する場合は
作用剤として，またＲ，が水素又はフエニルの場合は拮
抗剤として作用する． 使用化合物の正確な酬、すなわち所望の効果を提１７％
するのに十分な本化合物頚の電は、ｌｉｔ’川化合物；
段与型式；動物の大きざ、年齢及び種；投与経路、時問
及び回数；績び所望の薬理学的効果のような種々の因子
に依存していろ．特定の場合、段与敞は慣用の範囲決定
手法によって確定できる．化合物珀は薬学的に受け入れ
られるＩＱ体、すなわち活性化合物に対して化学的に不
活性で、使用条件下に有害な副作用や毒性をもたない１
［！体、に混和された七含物を含む組成物の形で投与さ
れるのが好ましい．このような組成物は、担体１当たり
活性化合物約０．１７ｌ３以下からｓｏｏ　ｍｇ、ない
し薬学的に受け入れられるＪＱ体と組合わせた活性化合
物約９９重量％までを含有しうろ． 絹成物は、錠剤、カブセル剤、粒剤、飼料ミックス、飼
料補充品及び瀦厚削、粉末、粒子等；並びにｐ７．　ｒ
ａ注ク｛川懸濁ｔα、経口投与懸濁液又は溶冫αのよう
な液体型でありうる．薬学的に受け入れられろ）！！体
類は、表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤
、風味剤及び着色剤のような付形削を包含できる．ａ当
な（＝Ｔ形削は、例えば１レミントン薬品製遣Ｊ第１３
版、マ・フク出版社、ペンシル・八二７′州イース１・
ン（　１！＋１３！’；年）のようなテキストに明らか
にされていろ． （実施例〕 以下の実施例は，本発明ｆ：例示するために１１示され
ているが、いかなるＪｌ５でも限定的に考えられてはな
らない． 実施例ｌ エタノール５０１に溶解された２，（３−ジク口口ブリ
ン２、５ｇの溶）αに、（Ｓ）−（・）−２−アミノー
３−フェニルー１・プロバノール２．０ｇとＥｔ３Ｎ　
１．８３　ｓ＋Ｉを加え、Ｍ温で２時間かきまぜた．次
に混合物を２０時問加熱ＩＩ流した．溶媒を真空下に除
去し、シ１留物をフラッシュ・クロマトグラフ−／　（
５−１（Ｈ　ＭｅＯＩｌ／ＣＨＣＩａ）ζこよって番晶
製すると５−β−［（２−クロローＩｌ１−プリン−６
−イル）アミノ］ベンゼンブロパノール（融点＋１７−
１２３℃）の黄色固体：１．ｌ’ｉＲ　ｇを生じた．続
いて、上の生成物１．４２　ｇをＣＩＩＣＩ３３０蒙１
に懸濁させ、トリフエニルメチルクロライド１．３０　
ｇとＥｌ．３Ｎ　Ｏ．ｌｉ５１１１１で処理した．：｛
時間１な、反応を口１ｃＩ３２００１で希釈し、飽ｉ１
１Ｎｒｔｌｌ白）３　２００　ｍｌと飽ｉ１１Ｎａｃｌ
２００１にｌ１シ混合し．　Ｍ　，，　Ｓ　ｌ’ｌ　，
て乾煙、１１過、旗縮すると、′ｖｉ邑同体：Ｌ３Ｂを
生した．これをフラッシュ・クロマＩ・グラフ？処理（
５％Ｍ６１月１／ＣＩＩＣｌ３）すると，フォーム生成
物Ｓ−β−〔（９・トリフエニルメチル−２−クロロ−
１１１−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンブロパノ
ール２．１６　ｇを生した． ｎ−プロパノール１００　ｓｏｌに溶解されたナトリウ
ム３３０　Ｂの溶液に、Ｓ−β−［（９−トリフエニル
メチル・２−クロロ−Ｉｌ＋−プリン・卜イル）アミノ
］ベンゼンブロパノール２．１５ｇｌ？：添加し、反応
を６時間加熱還流した。次に、これを室温に冷却し、水
３００　ｍｌ中に注ぎ、ｃｏｃｋ３（各２０１１　ｍｌ
　３回）で抽出した．一緒にした有機抽出ｉαを飽和Ｎ
ａＣＩ　３００　ｍｌで洗い、Ｎａ２ＳＯａで乾燥，濾
過、濃縮すると、フォーム生成物Ｓ−β−［（２・プロ
ボキシ−５１−トリフエニルメチル・Ｉｌ＋−プリンー
ｆ１−イル）アミノ］ベンゼンブロパノール　２．１６
ｇを生じた． 続いて、Ｓ−β・［（２−７１７ボキシ−９−１・リフ
エニルメチル・１１１−プリン−６−イル）７ミノ］ベ
ンゼンブロバノール　２．１４　％ｌｅＣｌ１２＋’．
ｌｌｒ．！’ｉ０　ｍｌに溶解し、ＩＩ−トルエンスル
ホン酸０．７１　１を添加した．２４時問かきまぜた後
，溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・クロマ
１・グラフ？　（！’ｉ−１０＄　ＭｅＯＩＩ／ＣＩＩ
ＣＩ３）で′Ｍ製ずろと、（Ｓ）一β−〔（２−プロホ
キシーｉｌ１−ブリンー６−イル）アミノ］ベンゼンブ
ロパノール（融点２２９−２３１℃）のｎ色固体０．１
ｇを生じた．実施例２ ６−クロロ−９−フエニルフリン２．０８をＲ−（÷）
−２−７ミノ・３−フエニルーｌ−プロバノール１．３
８　ｇ．　Ｅｌ３Ｎ１．２７■１、及び無水エタノール
５０１と一緒にし、５時間加＃Ａ還流した．次に溶媒を
除去し、残留物をフラツシ：１−クロマトクラフイ（５
χＭｅＯＩＩ／ＣＩＩＣ　＋３）で精製し、続いて第二
ノ精ｌ（２．５−５Ｘ　ＭｅθＩＩ／ＣＩＩＣＩ３）を
行なうと、白色フォーム２．６６　ｇ（収率８８％）を
生じた．これを１０％イソブａピルアルコール／ヘキサ
ンから再結晶させ、９０゛Ｃの真空中で４日間乾燥させ
ると、（Ｒ）一β−［（！トフエニル・９１１−プリン
−６−イル）アミノ］ベンゼンブ１コバノール（＃＆点
１３０・１３２℃）の白色固１本１．２８　１を圭した
． 実施例３ Ｌ】−クロロ−１トフエニルプリン２．０ｇを、Ｓ・（
・）−２・アミノー３−フエニルー１−プロバノール１
．３８　ｇ％Ｅｔ３Ｎ１．２７　ｍｌ．及びエタノール
５０１と一緒にし、５時間加熱還流した．次に、ｒｆＩ
媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュ・ク１コマト
グラフイ（２．５−５％Ｍｅ０１１／ＣＩＩＣｌ３）で
精製すると、生成物２．２７　ｇ（収率７Ｇ％）を生じ
た．次にこれを１０％イソブロビルアルコールｌヘキサ
ンから１１１結晶させると、９０℃の真空下に３日間乾
燥１々、（Ｓ）一β−［（９−フエニル−９１１一プリ
ン−６−イル）アミノ］　ｉＸンゼンブロバノール（融
点＋３０・１３２℃）の白色固体０．８？　ｌを生じた
．実施四４ ｎ−アンフェタミン１．９４　ｇをＩθ％κ０１１で塩
基性にした．水ｄｌ液をエーテルで抽出した．有機層を
Ｍ８Ｓ１｝４で乾燥し、濾過、濃縮ずろと、透明な油を
生じた．これをエタノール３１で希釈し、エタノール７
■１中の１−フＩニルー４．｛１−ジクロ口ビラゾ口［
３．４　−　＋ｌ　］ビリミジン４６６ｇのかきまぜた
溶１αに添加した．４ク｛時問後、溶媒を真空下に除去
し、粗製材料をラジアル・クロマトクラフイ（２０−４
０％エチルアルコールｌヘキサン．　２ａｍプレート）
によって精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−
フエニルエチル）一ｌ−フＩニルーＧ・クロロ−Ｉｌ１
−ビラゾロ［３．４−ｄ］ビリミジン−４−アミン（１
００％）（ｉ４０　１１１４！を生じた．次にナトリウ
ム：１２４ｍ３Ａ−ｎ−プロパノール１０１と反応させ
た．これに、かきまぜながら、＋１−プロパノーノレ５
−１中の（Ｓ）−Ｎ・（１−メチノレ−２−７エニノレ
エチル）一トフエニル−１トク１７ローＩｌ＋・ビラゾ
ロ［３．４−ｄｌビリミジンートアミン＋３　４　０　
ｗｒ　３　１；ｔ添加し、反応を９０℃に２時問加熱し
た．次にこれを冷却し、′飽和ＮａＣｌ　２００　ｍｌ
で希釈し、．Ｃｌｌｔ”．ｌ３　２００　ｍｌで抽出し
た．有機層をＨｇＳ０４で乾燥、ｔ！過、濃縮すると油
を生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（３０−５
０％Ｅｔ，Ｉ）／ヘキサン》で精製１１゜ると、３０％
ＥＬ２０／ヘキサンから再結晶後、生成物３＋｛２　ｍ
ｇ（融点＋３４−１３Ｇ℃）を生した。ブロ１・ンＮＭ
ｋはエーテルがまだ存在することを示した．次に化合物
をＲ２下に６時間炉１２　＋２すると、（Ｓ）−Ｎ・（
１−メチル−２−フエニルエチル）一１−フＩニルー６
−ブロボキシーＩｌ１−ビラゾロ［３　．　４　−　（
ｌ　］ビリミジン−４−７ミン（融点１：＋４−１．１
ｆｌＴ．　）３１８　１Ｋを生じた． 実施例５ 」．−アンフエタミンスルフエートｌ．’Ｊ４　ｇを水
に溶解し、塩基性にしてエーテルで抽出した．エーテル
層を真空下にｉ＃　ｍ　Ｌ，　．油をエタノール３１中
に取り上げ、エタノール７１中の１−フＩニルー４．６
−ジクロ口ビラゾロ［：Ｌ４−＋Ｉ］ピリミジン４ｉｉ
５　ｍｇのかきまぜた懸濁液に添加した．２４時間後、
溶媒を真空下に除去し、粗製油をラジアル・クロマトグ
ラフィ（４０Ｊ３０％［：ｔ．２１］／ヘキ４ｔン、２
ＩｌｌＩ１プレート）で精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（＋
−メチル−２・フエニルエチル）−１−フェニルー卜ク
ロロ−１１１−ピラゾロ［３　．　４　−　＋Ｊ　］ビ
リミジンー４・アミン５：｛　Ｉ　ｍ　ｇ（　８　３％
）を生じた．次にナ１・リウム２１ｉ８ｍｚを１１−プ
ロパノール１０１と反応させた．かきまぜた「ｄｉαに
、１１・プロパノール５１中の（ｋ）−Ｎ−（トメチル
ー２−フエニルエチル）−１−フエニルー６−クロロー
１１１−ビラゾロ［３　．　４　−　＋ｌ　］ビリミジ
ン−４−アミン５：｛ｌ　ｍｇを窒素下に添加した．反
応ｌｉ：２時間加＃Ｊ！（油ｍ　９ｎ　’Ｃ　）　Ｌ／
た．次にこれを冷却し、飽１１１ＮａＣｌ　１００　ｍ
ｌて希釈し、水溶液をＣＩＩＣｌ３２００　ｍｌで抽出
した．次に有機層をｒ＋　Ｘ　Ｓ　０４で乾燥、濾過、
漠縮すると油を生じ、これをラジアル・クロマトグラフ
｛（：ｌＯ−５０％Ｅ　ｔ．，ｔｉ　／　／＼Ａ’　＋
１ン，　２　ｍｍプレー１・〉で精製すると、３０％Ｅ
ｌ，ｌｊ／／＼キサンから＋１結晶後、白Ｌ’　Ｉｉ’
ｉｌ体（融点＋３５−＋３７　Ｃ）：ｌ旧．４　ｒａｇ
を生じた。プロトンＮＭＲは、エーテルがまだ存在する
ことを示した．このため、化合物を真空下（設定３）に
６時間炉乾燥すると，Ｉ′Ｉ１終生城物の（Ｒ）−Ｎ−
（＋−メチル−２−フェニルエチル）一１−フエニルー
Ｇ−ブロボキシー１１１ビラゾ

【ゴ［３．４−＋ｌ］ビ
リミシ・ンートアミン（融点１３５−１３７℃＞３２ｎ
　ａ＋ｇを生じｋ． ＊施ｍ６ １−フエニル−４．６−ジグ口ルビラゾロ［３．４−ｄ
ｌビリミシン１ｇをエタノール２５１に懸濁した，　Ｉ
Ｒ．２Ｓ・ノルエフエドリン１．７１　ｇをかきまぜな
がら添加した．２４時問後、溶媒を汽空下に除去し、精
製油をラジアル・クロマトグラフィ（４０−５０−ｆｌ
ｙ−ＴＯ％εｔ２ｏ／ｌ＼キサン．　４　ａｍプレート
）によって精製する”と、［Ｓ−（Ｒ″．Ｓ−）］一α
−［＋−［（１−フエニル・６−クロロ−１１１−ビラ
ゾロ［３．４・ｄｌビリミジンートイル）アミノ］エチ
ル］ヘンセンメタノール（融点１　０　４　−　１　１
３　５　”Ｃ、収率８２ｚ）の白色固体１．１７　ｇを
生した． ｌ欠にナトリウムＮｌ１Ｂを＋１−フ゜ロパノール菖０
１と反応させた．＋１−プロハノール５１中の［Ｓ−（
ｋ”　．５”）］−α−［１・［（１−フェニルーＣト
クロロ・１１１−ビラソロ（３　．　４−【１］ビリミ
シン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール
４００　ｍｇをかきまぜた溶ｆαに窒素下に添加した．
反応を！１　０　’ｃに２時間加熱した．次に、これを
飽和ＮａＣｌ　１００　ｍｌで希釈し、ＣＩＩＣｌ３　
２００　ｍｌで抽出し、繞過し、真空中で訓縮すると油
を生じ、これをラジアル・クロマトグラフィ（５−１０
−２０“％イソプロビルアルコール／ヘキサン、４　ｍ
ｍプレート）でｖｔｑ−ｒると、油４２：１　ｍｚを生
じた．２０％Ｅｔ２＋）／ヘキサンか−′）＋１ｒ結晶
し．７０（゜て真空下に２４時間炉乾燥ずろと．　［５
−（Ｒ−．Ｓ−））−ｒｚ−［１−［（ｌ−フエニル−
Ｃトブロボキシ−ＩＩ＋−ビラゾロ［′．喀，４−ｄ］
ビリミジン−４−イルノ７ミノ］エチル］ベンセンメタ
ノール（Ｍ点１３［３−１３８’Ｃ）１２２ａ＋ｇを生
した． 実施例７ １−フエニル・４．０−ジクロＩコビラゾ口［３．ｌｌ
＋１］ビリミジン３９０　ｍｙ，を９５％エタノール１
５　ｍｌに懸濁した．ノルエフＩドリンＩＩ　ｌ”　ｌ
　１１２　１Ｉ　Ｉｒｒ　３を水Ｉ００１に溶解し、１
０％Ｋ０１１で塩基性にし、遊離塩基をエーテルｌ００
ｍｌで抽出した．有４１１１　ｊｃＪ　Ｇ　Ｍｇｓｌ’
＋　４　’ｔ’　＋ｔ　燥Ｌｌ、１８　ｉｔｓ、濃縮す
ると油を生じ、これをかきまぜた反応に添加した．４　
１１９間１々、溶液は透明になり、溶媒を真空下に除去
した．次に、１１１製浦をラジアル・クロマトグラフィ
（５−１ｎ・２０％イソブロビルアルコールｌｌ＼キ｛
ｔン，４一ｍプレート）で精製ずろと、［Ｒ−（Ｓ−．
Ｒ”）］−ｒ１−［１−［（１−フエニルｌｉ−クロロ
−１１１−ビラゾロ［３．４−１１］ビリミジンー４−
イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノール（！】０％
）５：１５　ｆｆｌｇを生じた．次にナトリウムｌ（ｉ
５　ｍｇを１１−プロパノール１０１と反応させた．１
１−プロハノール：｛１中の〔Ｒ・（Ｓ”．Ｒ”）］−
α−［ｌ・〔（１−フエニル−（一一クロロ−１１１・
ビラゾロ［３．４−＋Ｉ］ビリミジン・４−イル））／
ミノ］エチル］ベンゼンメタノール：｛４１Ｂをかき：
Ｅぜながら添加し、窒素下に９０℃：に加熱した．２時
間後、反応を冷却し、飽和ＮａＣｌ　１００　ｍｌに注
いだ。次に、これをＣＩＩＣＩ，　２００１て抽出し、
Ｍ　ｇＳ　ｌ）　，で屹燥し、濾過、濃縮すると浦を生
じ、これをラジアル拳クロマトグラフイ（５−１０−２
０％・ｆソブロビルアルコール／ヘキサン，２關プレー
ト）で精製ずろと、生成物３２６　ａ＋４を生じた．こ
れを２０％Ｅｔ２り／・ｈキ４ｔンから再結晶させろと
、［Ｒ−（Ｓ−．Ｒ−）］一α−［１−［（＋−７エニ
ル−６・プロホキシーＩｌ１−ピラソロ［３，４・１１
］ビリミジン・４・イル）アミノ］工子ル］ヘンゼンメ
タノール（融点＋　３　７　−　１　４　０　’Ｃ　）
の白色固体２０５　ａ＋ｇを生した． 実施例８ まず、ｌ−フエニル−４．０−ジクロ口ビラゾロ［３　
，　４−【１］ビリミジン２．５ｇをエタノールＧＯ　
ｍｌにＬＩ８ｇシ、次に（Ｓ）−（−）−２−アミノ・
：｛−フエニルー１−ブロパノール４．２８ｇ／−添加
し、反応／ｉ２４時間かきまぜた．次．に、溶媒を真空
下に除去し．　ｔ［ｔ製油をフラッシュ・クロマ１・ク
ラフイ（１０１５−２０％イソブロビルアルコールｌＩ
＼キサン）で精製すると，生成物（Ｓ）一β一［（１−
フエニル・《トクロロ・１１１−ビラソロ［３　，　４
　−　ｒｌ　１ビリミジン・４−イル）アミノ］ベンゼ
ンブロパノール（９７％）３．５ｇを生じた． 次に、ナトリウム３目■を１１−プロパノール１５ｍと
反応させた．−１−プロパノール１０　ｍｌに溶解され
た（Ｓ）一β−［（１−フエニル・１１−クロロ・１１
１・ビラソロ［３，４・１：］ビリミジンー４−イル）
アミノ］ベンゼンブロパノールｌ’ｉ！’；Ｏ　ｍｇを
、窒素丁にかきまぜながら、反応に添加した．次に反応
なｒｌＯＴ，：に２時間加熱した．冷却後、これを飽＃
ＯＮａｌ’：Ｉ　１００　ｍｌに注いで、Ｃ　ＩＩ　Ｃ
　Ｉ，２００　ｍｌで抽出した．有機ｐ！ｉをＭ　ｇ　
Ｓ　Ｉ）　４で乾燥し、濾過、漢縮すると油を生じ、こ
れをラジアル・クロマトグラフィ（１０−２０％イソブ
ロビルアルコール／ヘキサン）で精製すると、．３０％
イソブロビルアルコールｌヘキサンから再結晶し、真空
下に６０℃で７２時閏炉乾燥ｌ々，（Ｓ）一β−［（＋
−フエニルー６−プロボキシー１１１−ビラゾロ［３，
４・（Ｉ］ビリミジンー４−イル）アミノ］ベンゼンプ
ロバノール（４６％、融点＋５５−　１５７”Ｃ）３１
ｆｌｍｇを生じた． 実施例９ まず，１−フエニル−４．１５−ジクロ口ビラゾ口［３
　．　４−【１］ビリミジン２．旧８／−エタノール６
０１に懸濁し、かきまぜながら（Ｒ）−（＋）−２−ア
ミノー３−フエニルートブロパノール３．２ｇを添加し
た．４８時間後、溶媒を真空下に除去し、油をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（２−５−７％Ｍ　ｅ　Ｉ．ｉ　
Ｉｔバ１１　（　Ｉ　３　）で精製すると、（Ｒ）一β
−［（＋−フエニル・（５−クロロ−ＩＩ１−ビラゾロ
［３．４−ｄ］ビリミジン−４−イル）７′ミノ］ベン
ゼンブロパノール（１）５％）１．８０　ｇを生した．
次に、ナトリウム３８０１１ｇを１１・プロパノールＩ
（ｌｍｌと反応させた。１１−プロパノール５１中の（
Ｒ）一β一〔（１−フエニル・６−クロロ−ＩＩ１・ビ
ラゾロ［３，４・Ｉ目ビリミジンー４−イル）アミノ］
ベンゼンブロパノール７７３ｍｇをかきまぜながら添加
した．反応を油浴中で９０℃に２．５時間加熱してから
，溶媒を真空下に除去し、残留物を（ＩＩＣｌ３　２０
０　ｍｌ中に取り上げた．有機層を飽和ＮａＣ　ｌで洗
い、Ｍ　７７　Ｓ　ｌ’＋　４で乾燥し、轄過し、油ま
で濃縮し、これをラジアル・クロマトグラフィ（１０−
２０−３０％イソブロビルアルコールｌヘキサシ、４霞
一プレート）で精製すると、３０％イソブロビノレ７　
Ｈｗコ−　ル／ヘキ”ｔ　ンカｌ．”）　ｉ’ｌ結晶後
、白ｔ！！．ｒ．！ｉｌ体（Ｍ点１５８−１５９℃）２
１７　Ｂを生じた．プロトンＮＭＲは、ｎ−プロバノー
ルがまだ存在することを示したため、この生成物を更に
真空下に炉乾燥（設定３）すると、最終生成物の（Ｒ）
一β−［（１−フエニルー卜プロボキシー■１−ビラゾ
ロ［３　．　４　−　ｄ　］ヒリミジン・４−イル）７
ミノ］ベンゼン１口バノール（融点＋５７・１５８℃）
Ｉ６ｔ　ｍｙ．を生じた． 実施Ｍ　ｌ　Ｏ まず．２，ｌｉ−ジクロ口プリン５ｇとリボーステトラ
アセテート８．４ｇを一緒にし、かきまぜながら１５５
℃に加熱すると、不均買懸濁液を生じた．濃硫酸１＠を
加え、反応を１５５℃で透明になる′までかきまぜた．
反応を冷却し、Ｉｌ　Ｏ　Ａ　ｃを真空中で除去した．
エタノール：４０ｍｌを加え、すり砕いてから濾過する
と、生成物３．７ｇを生じた．これをエタノール！７５
１から再結晶させろと、融点１５４・１５６℃の２，６
−ジクロロー９−（２，３．５−トリー０−ア七チル・
β一Ｏ−リボフラノシル）−９１１−プリン２．３１　
ｇを長い平らな針晶として生じた． ２．０−ジクロロー９・（２　，　３　．　５・トリ−
１）一アセチルーβ一〇−リボフラノシル）一旧１−プ
リン２．０８をＳ−（　−　）−２−アミノー３−フエ
ニル・１−プロバノール０．０７　ｇ及び１・リエチル
７ミン０．（ｉ７　ｓ＋Ｉと一緒にし、！６時間加熱還
流した．溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・クロマト
グラフィ（５−１ｎ％メタノール／トリクロ口メタン）
で精製すると、−／　Ｊ・−ム０．９０　ｇを生じた．
純度の低めのフラクションを−Ｌのように再クロマトグ
ラフィ処理すると，（Ｓ）−β−［（９・（２，３．５
・トリ一〇・アセチルーβ一Ｄ−リボフラノシル）−２
・クロロ−１１１−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼ
ンブロパノール計！．８１ｇを生じた． 次に、ナトリウム９．５！Ｊ３をｎ−プロパノールＯＯ
ｍｌと反応させた．次に１１−プロボキシドを、１１−
プロパノール６０　ｍｌ中の（Ｓ）一β・［（９−（２
．３．５−トリ一〇・７セチルーβ・ｒ）−リボフラノ
シル）・２−クロロ−Ｉｌ１−プリンー６−イル）アミ
ノ］ベンゼンブロパノール１．８８のかきまぜた溶ｉα
に添加し、加熱還流した．１６時間後、水３１を加え、
続いてＭ　ｇ　Ｓ　Ｉ）　，で乾燥した．反応を繍過し
、真空下に濃縮した．残留物をフラッシュ・クロマ１・
グラ７イ（２　０　−　：｛　０％メタノールｌトリク
口自メタン）で精製すると、生成物８４０　ＩＩｌｇを
生じた．これを約２０％イソブ１コビルアルコール／ヘ
キサンか１）再結晶させ、高真空下に７口間乾燥すると
、（Ｓ）一β・［（２−プロボキシ−９−（β一トリボ
フラノシル）　−　１　１＋−プリン−（トイル．）ア
ミノ］ベンゼンプロパノールＩ！１７ｍｇを白色ｋ’ｄ
　１４：　Ｃ融点＋　０２−　１　０４　１’：　）と
して生じた． 実施例１１ まず、２．ト゛ジクロ口プリン１．９８とｉ！！護リボ
ース（β一トリボフラノースー１．２，３．５一テトラ
アセテート）３．２　ｇを一緒にし，１５５℃の油市中
に置いた．２分間かきまぜた１＆、瀦ＩＩ　２５　＋）
４の毛細管の１滴を加え、反応は均質となった．更に１
０分間かきまぜた後，反応を冷却し、ＩＩ　Ｅ＋　ｒ＼
Ｃを高真空と加熱下に除き、無水エタノール１５　ｍｌ
を加えた．残留物を加熱によって溶解し、ｒｆＩ液を−
２１”Ｃの冷凍庫に入れた．白色沈殿物を集め、翅水エ
タノール！００１から再結晶させろと．８Ｇ’（：の真
空下に４時問乾燥後、融点１５４・１５７℃の２．６−
ジクロロー９−（２，３．５−　｝り・〇一７セチルー
β一ロ・リボフラノシル）−９１１−プリン２．１Ｇｇ
を生じた。 ２．１｝−ジク１コロ・９・（２．：１．！’；−トリ
一〇−７セチルーβ・Ｄーリボブラノシル）・９１１・
プリン２．１ｇをＲ−（÷）〜２−７ミノ・３−フエニ
ルーｌ−プロハノール０．７８、トリエチルアミン０．
７１、及び無水エタノール７５１と一緒にし、４時間加
熱還流した．溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィ（５−１０％メタノールｌトリク
ロロメタン）で精製すると、（Ｒ）一β−［（９−（２
，３．５−トリ一〇−ア七チルーβ・ロ・リボフラノシ
ル）−２−クロロ一■−プリン−６−イル）アミノ］ベ
ンゼンブロパノール２．２７　ｇを生じた．次に、ナト
リウム０．７２　３をｎ−プロバノール＋５０−１中で
反応させた．このＮｌ液を、（Ｒ）一β−［（９・（２
，３．５−　｝り−（Ｊ−７セチルーβ・トリボフラノ
シル）−２ークロロ−ＩＩ＋−プリンー（；−イル）ア
ミノ］ベンゼンブロバノール２．２８にかきまぜながら
添加した．反応を８時間加熱還流した．冷却１！ｋ、反
応を繍過し、真空下に繍過した．残留物をフラッシュ・
クロマトグラフ／　（２０・３０％メタノールｌトリク
口ロメタン）で精製すると、フォーム生成物９３０　ｔ
ａｇを生じた．これを約１０％イソブロビルアルコール
／ヘキサンから再結晶させろと、８０“Ｃで２４時間真
空下ここ争２燥１々、（Ｒ）一β−［（２−フ゛ロホキ
シー９−（β−Ｄ・リボフラノシル）−ＩＩ＋−プリン
・Ｃ；・イル）アミノ］ベンゼン１口パノール５００　
Ｉｌｇを白色固体く融点１４９−１５２℃）として生じ
た． 出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルズインコ
ーホレーテッド 代理人　弁理士　佐々井　弥太郎　（外１名）アパート インディアナ州 ２４７　　ハーフイーリド インディアナポリス ドライブ　１７０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり； Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキル、又
   は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり；Ｙは−
   Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり； Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一で
   ないことを条件とし； 各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、１−３個の炭素原子の
   低級アルキル又は１−３個の炭素原子のヒドロキシル化
   アルキルであり； またｎは１−３の整数であるが、但しＹがＮ、Ｒ＿２が
   Ｈ、及びＸがメトキシの時は、Ｒ＿１はβ−Ｄ−リボフ
   ラノシルでありえないことを条件としている］による化
   合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり； Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキル、又
   は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり；Ｘは水
   素又はヒドロキシであり； Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり； Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一で
   ないことを条件とし； またＹがＮ、Ｒ＿２がＨ、及びＸがヒドロキシの時は、
   Ｒ＿１はβ−Ｄ−リボフラノシルでありえないことを条
   件としている］の特許請求の範囲第１項による化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり；Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級
   アルキル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシで
   あるが、但しＲ＿２がＨの時には、Ｒ＿１がβ−Ｄ−リ
   ボフラノシルでありえないことを条件としている］の特
   許請求の範囲１項による化合物。 ４、β−（１Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）ベンゼン
   プロパノールである、特許請求の範囲第１項による化合
   物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルである］の特許請求の範囲第１項による化合物。 ６、β−［（２−プロポキシ−１Ｈ−プリン−６−イル
   ）アミノ］ベンゼンプロパノールである、特許請求の範
   囲第１項による化合物。 ７、（Ｒ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−リ
   ボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］ベン
   ゼンプロパノールである、特許請求の範囲第１項による
   化合物。 ８、（Ｓ）−β−［（６−プロポキシ−９−β−Ｄ−リ
   ボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］ベン
   ゼンプロパノールである、特許請求の範囲１項による化
   合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキ
   ル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシである］
   の特許請求の範囲第１項による化合物。 １０、（Ｓ）−β−［（９−フェニル−９Ｈ−プリン−
   ６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールである、特許
   請求の範囲１項による化合物。 １１、（Ｒ）−β−［（９−フェニル−９Ｈ−プリン−
   ６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールである、特許
   請求の範囲第１項による化合物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり； Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキル、又
   は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり；各Ｘ＿
   １とＸ＿２は、独立に水素又はヒドロキシであり； Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり； Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一で
   ありえないことを条件とし； またＸ＿１がヒドロキシ、Ｘ＿２が水素、Ｙが窒素、そ
   してＲ＿２が水素の時は、Ｒ＿１はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルでありえないことを条件としている］の特許請求の
   範囲第１項による化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級アルキ
   ル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシであり； 各Ｘは、独立に水素又はヒドロキシであり；Ｙは−Ｎ＝
   又は−ＣＨ＝であり； Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一で
   ありえないことを条件する］をもった、特許請求の範囲
   １項による化合物。 １４、β−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
   −ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
   ノールである、特許請求の範囲第１項による化合物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中各Ｘは、独立に水素又はヒドロキシである］の、
   特許請求の範囲第１項による化合物。 １６、（Ｒ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル
   ）−１−フェニル−６−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［
   ３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、特許請求
   の範囲第１項による化合物。 １７、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−フェニルエチル
   ）−１−フェニル−６−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［
   ３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、特許請求
   の範囲第１項による化合物。 １８、［Ｓ−（Ｒ＾＊，Ｓ＾＊）］−α−［１−［（１
   −フェニル−６−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
   −ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼ
   ンエタノールである、特許請求の範囲第１項による化合
   物。 １９、［Ｒ−（Ｓ＾＊，Ｒ＾＊）］−α−［１−［（１
   −フェニル−６−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
   −ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼ
   ンエタノールである、特許請求の範囲用第１項による化
   合物。 ２０、（Ｓ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
   −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
   ）アミノ］ベンゼンプロパノールである、特許請求の範
   囲第１項による化合物。 ２１、（Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−プロポキシ
   −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル
   ）アミノ］ベンゼンプロパノールである、特許請求の範
   囲１項による化合物。 ２２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり；Ｒ＿２は水素、１−４個の炭素原子の低級
   アルキル、又は１−４個の炭素原子の低級アルコキシで
   あり；Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；Ｚは−Ｎ＝又は
   −ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一でないことを条件
   とし；各Ｘは独立に水素、ヒドロキシ、１−３個の炭素
   原子の低級アルキル又は１−３個の炭素原子のヒドロキ
   シル化アルキルであり；またｎは１−３の整数である］
   による化合物を製造する方法に於いて、 ａ）Ｒ＿２が水素又は低級アルキルであるべきときは、
   式II ▲数式、化学式、表等があります▼式II ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ
   ＝又は−ＣＨ＝であるが、但しＹとＺが同一でありえな
   いことを条件とする］の化合物を、式III ▲数式、化学式、表等があります▼式III ［式中ｎは１−３の整数であり、各Ｘは独立に水素、ヒ
   ドロキシ、又は１−３個の炭素原子の低級ヒドロキシア
   ルキルである］の化合物と式IIの化合物をエタノール中
   で式IIIの化合物と、トリエチルアミンの存在下で２５
   ℃〜１４０℃の温度で１〜２０時間接触させることによ
   り反応させ、所望生成物を単離し、ｂ）一方Ｒ＿２が１
   〜４個の炭素原子の低級アルコキシであるべきときは、
   式IV ▲数式、化学式、表等があります▼式IV ［式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝である］の化合物
   を、エタノール中でトリエチルアミンの存在下で２５〜
   １４０℃の温度で１〜２０時間（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   コールと接触させることにより（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   コールと反応させ、そして式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖ ［式中Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである］の
   中間体生成物をそこから単離し、そして式Ｖの化合物を
   上記式IIIの化合物と、２５〜１４０℃の温度で１〜２
   ０時間反応させて、そこから式 I の所望生成物を単離
   することからなる方法。