JP3014000B2

JP3014000B2 - 選択的なアデノシンレセプター化合物

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Publication number: JP3014000B2
Application number: JP2079071A
Authority: JP
Inventors: ポールピートノートン; ローウェルレンツネルセン
Original assignee: メレルダウファ―マス―ティカルズインコーポレーテッド
Priority date: 1989-03-29
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 2000-02-28
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: HU203349B; PT93589A; FI95133B; IL93893A0; ZA902282B; IE901142L; JPH02289574A; KR0150635B1; ES2063851T3; HUT54160A; NO901424D0; NO173997B; KR900014390A; ATE111466T1; EP0390111B1; NO173997C; EP0390111A3; HU901857D0; CA2013381A1; CN1045974A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、アデノシン類似体であってアデノシン受容
体に選択的に作用する一群の化合物類に関する。

〔従来の技術〕

アデノシンの著しい血圧低下、鎮静、鎮痙、及び血管
拡張作用が始めて認められたのは、50年以上前である。
その後、アデノシンに対して提示された生物学的役割の
数は、かなり増加した。アデノシン受容体は、多くの細
胞で、アデニル酸シクラーゼに結合されるように見え
る。これらの受容体機能の研究のため、近年、種々のア
デノシン類似体類が紹介された。カフェインやテオフィ
リンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシン受容
体の最もよく知られた拮抗剤である。

特定の細胞型や組織がアデノシン形成に特異な責任を
負っているようには考えられないため、アデノシンは恐
らく一般的な調整物質を代表している。この点で、アデ
ノシンは種々の内分泌ホルモンと違っている。神経その
他の細胞にアデノシンが貯蔵されそこから放出されると
いう証拠もない。このため、アデノシンは種々の神経伝
達物質とも違っている。

アデノシンは、生理学的調整物質として、プロスタグ
ランジン類に比較できる。両場合とも、代謝的生成に関
与する酵素は遍在性で、細胞の生理学的状態の変化に応
答的であるように見える。アデノシンの受容体は、プロ
スタグランジンの受容体のように、非常に広く分布する
ことを立証しつつある。最後に、プロスタグランジンと
アデノシンは、いずれもカルシウムイオンの関係する機
能の調整に関与しているようである。プロスタグランジ
ンは当然ながら膜前駆物質に由来しているが、アデノシ
ンは細胞ゾル前駆物質に由来している。

アデノシンは種々の生理学的機能に影響しうるが、臨
床的応用に至る作用に対して、長年特別な注目が向けら
れていた。血管拡張と血圧低下に至るアデノシンの心臓
血管効果を抜きん出ていたが、これらは心臓機能低下を
も生ずる。アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血栓作用、
及び抗痙作用も幾分の注目を引いた。アデノシンは、恐
らくここでもアデニル酸シクラーゼ活性化を経由するた
め、副腎細胞のステロイド産生を刺激する。アデノシン
は神経伝達と中枢性ニューロンの自然発生的活性に対し
て抑制効果をもっている。最後に、アデノシンの気管支
収縮作用とキサンチン類によるその拮抗は重要な研究領
域を代表している。

〔発明が解決しようとする課題〕

アデノシンの作用に関与する細胞外受容体が、１種類
でなく、少なくとも２種類あることが、今や認識される
に至った。これらの一つはアデノシンに対して高い親和
性をもち、少なくともある細胞では、抑制的な形でアデ
ニル酸シクラーゼに結びつく。これらはＡ−１受容体と
呼ばれた。他方の部類の受容体はアデノシンに低い親和
性をもち、多くの細胞型で刺激的な形でアデニル酸シク
ラーゼに結びつく。これらはＡ−２受容体と呼ばれた。

アデノシン受容体の特性化は、現在、種々の構造的類
似体によって可能となった。代謝又は摂取機構に抵抗す
るアデノシン類似体類が入手できるようになった。これ
らのものは、その見掛けの効力がエフェクター系からの
代謝的除去によって影響されにくいため、特に価値があ
る。アデノシン類似体類はＡ−１及びＡ−２アデノシン
受容体に対して異なる階級順位の効力を示し、アデノシ
ン受容体の性質について生理学的応答を分類する簡単な
方法を提供している。アデノシン受容体の遮断（拮抗）
は、アデノシン受容体の関与についての応答を分類する
もう一つの方法を提供している。Ａ−１及びＡ−２アデ
ノシン受容体に特異的な拮抗剤の開発が、この研究分野
と、動物に特異的な生理学的効果をもつアデノシン受容
体に選択的な薬理学的薬剤の調製において、大きな突破
口となることを注目すべきである。

〔課題を解決する手段〕

本発明は一般式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は
１〜４個の炭素原子の低級アルコキシでありＹは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とし、ｎは１〜３の整数であり、Ｌは水素又はフェニルであ
り、ＭはＬがフェニルである場合を除いてフェニルであ
り、Ｌがフェニルである場合はＭは水素又は１〜３個の
炭素原子の低級アルキルである〕を有する化合物に関する。

上記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有
し、この同じ定義が下の用語の任意の使用に適用され
る。同様に、上記の低級アルコキシ基は、１−４個の炭
素原子を含有し、この定義が下の用語の任意の使用に適
用される。このようなアルコキシ基の例はメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、及びブトキシである。

一般に本発明の化合物は次の手順によって造られる。
式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は
１〜４個の炭素原子の低級アルコキシでありｎは１〜３の整数であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、又は塩素でありＹは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を構造式〔ｎは１〜３の整数である〕と以下の実施例で更に詳細
に記載されるように反応させることによって造ることが
出来る。

生じる構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素又は塩素であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とし、ｎは１〜３の整数である〕の化合物を更に塩化チオニル又は類似の試薬と反応させ
て構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素又は塩素であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を生じる。

更にR₂が塩素である上に示された構造の化合物はｎ−
プロパノール等の１〜４個の炭素原子からの選ばれたア
ルコールと更に反応させて構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₃は１〜４個の炭素原子の低級アルキルでありＹは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を形成する。

同様に一般式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は
１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、 R₃は１〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物は、構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素又は塩素であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を以下に示すようにノルエフリジンの所望のエ
ナンチオマーと反応させることによってつくられる。

ここでＣと示された二つの炭素原子は、不斉を示すこと
が認識される。そして構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素又は塩素であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を生成する。上に示された化合物は更に塩化チ
オニル又は類似の試薬と反応させて構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素又は塩素であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕の化合物を生成する。

更にR₂が塩化物である上の構造の化合物に於いて、こ
の化合物を更にｎ−プロパノールなどの１〜４個の炭素
原子の選ばれたｎ−アルコールと反応させて構造式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₃は１〜４個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合物生成する。

本発明の化合物で立体異性が可能であり、上に示され
た化学構造は全ての可能な立体異性体及びその立体異性
体のラセミ化合物の全てを包含していると考慮される。

本発明の化合物の例として次のものが挙げられる。

1.（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェ
ニルメチル）−５−プロポキシ−3H−イミダゾ−〔1,2
−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 2.（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェ
ニルメチル）−５−プロポキシ−3H−イミダゾ−〔1,2
−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 3.（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェ
ニルメチル）−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ
〔4,5−ｅ〕ピリミジン、 4.（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェ
ニルメチル）−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ
〔4,5−ｅ〕ピリミジン、 5.（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェ
ニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕
ピリミジン、 6.（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェ
ニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕
ピリミジン、 7.（2R−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7
−ジフェニル−５−プロポキシ−3H−イミダゾ〔1,2−
ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 8.（2S−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7
−ジフェニル−５−プロポキシ−3H−イミダゾ〔1,2−
ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 9.（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−８−（フェニルメチル）−1
H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、 10.（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−８−（フェニルメチル）−
1H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、 11.（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェ
ニルメチル）−５−プロポキシ−3H−ジイミダゾ〔1,2
−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、 12.（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェ
ニルメチル）−５−プロポキシ−3H−ジイミダゾ〔1,2
−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、 13.（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,
2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、 14.（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）−８−（フェニルメチル）−3H−イミダゾ〔1,2
−ｃ〕ピラゾロ〔４′,5′−ｅ〕ピリミジン、 15.（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−
７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔1,2
−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 16.（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−２−（フェニルメチル）−
７−（β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−イミダゾ〔1,2
−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、 17.（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）−２−（フェニルメチル）−５−プロポキシ−3H
−イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジ
ン、 18.（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−（β−Ｄ−リボフラノ
シル）−２−（フェニルメチル）−５−プロポキシ−3H
−イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕−ピリミジ
ン。

選択的アデノシン受容体剤の治療的有用性下の表は本発明による選択的アデノシン受容体剤の治
療有用性をもっと詳しく示したものである。

心臓血管系、肺系及び腎臓系の目標では、受容体結合
研究で確認される設計化合物類は、ヒトの生理学的応答
の直接の指針となる生体内機能試験で評価できる。プリ
ン受容体の薬理学及び機能的意義についてのよい説明
は、Ann.Rev.Pharmcol.Toxicol.27巻31頁（1987年）に
エム・ウィリアムス（M.Williams）によって提示されて
おり、これは参照により本明細書に取り入れられてい
る。＜アデノシン受容体変調因子の治療目標使用＞と題
する部分に、以下の記述がある。「アデノシン作用剤は
抗高血圧剤として、アヘン禁断の処置に、免疫適応及び
レニン放出の変調因子として、抗精神病薬として、及び
催眠薬として有効である。逆に、拮抗剤は中枢刺激剤、
変力剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘息剤として、及び
呼吸不全の処置に有用である。」アデノシン受容体剤に
よって示される活性を列挙すると、治療と中枢薬剤の必
要に対する大きな潜在的有用性が強調される。

アデノシンは細胞表面の受容体への作用を経て種々の
生物学的効果を現わす。これらのアデノシン受容体に
は、Ａ−１とＡ−２の２種類がある。Ａ−１受容体は、
Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−PIA）とシ
クロアデノシン（CHA）のような幾つかのN6−置換アデ
ノシン類似体類が、２−クロロアデノシンやＮ−５′−
エチルカルボキサミドアデノシン（NECA）より効力があ
る場合の受容体として、操作上定義される。Ａ−２受容
体では、効力の順位は逆にNECA＞２−クロロアデノシン
＞Ｒ−PIA＞CHAである。

上の表に示すように、アデノシン受容体は種々の生理
学的機能を支配する。アデノシン受容体の２主要部類
は、既に定義された。これらはアデニル酸シクラーゼに
抑制的なＡ−１アデノシン受容体と、アデニル酸シクラ
ーゼに刺激的なＡ−２アデノシン受容体である。Ａ−１
受容体は、アデノシン及びアデノシン類似体に対して、
Ａ−２受容体より高い親和性をもっている。非選択的ア
デノシン受容体剤が初めに遍在的な低親和性のＡ−２受
容体に結びつき、次に投与量が増加すると、高親和性の
Ａ−２受容体が結合され、最後にもっと高い投与量で
は、親和性の非常に高いＡ−１アデノシン受容体が結合
されるという事実によって、アデノシン及びアデノシン
類似体の生理学的効果が複雑なものとなっている［ジェ
イ・ダブリュー・ダリー（J.W.Daly）ら、「中枢神経系
におけるアデノシン受容体の下位部類：カフェイン及び
関連のメチルキサンチン類による相互作用」Cellular a
nd Molecular Neurobiology 3巻（１号）69−80頁（198
3年）を参照。参照により本明細書に包含。］一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニル酸シク
ラーゼの刺激又は抑制によって媒介される。アデニル酸
シクラーゼの活性化は、一般に細胞内の第二のメッセン
ジャーとして認識される環状AMPの細胞内濃度を増加さ
せる。従って、アデノシン類似体の効果は、培養された
細胞系統において環状AMPを増加させる能力、又は増加
に拮抗する能力によって測定される。この点で、二つの
重要な細胞系統は、VA−13（WI−38 VA 13 2RA）、すな
わちアデノシン受容体のＡ−２下位種を運搬することで
知られた、SV−40で形質転換させたWI 38ヒト胎児肺繊
維芽細胞と、アデノシン受容体のＡ−１下位種を運搬す
ることで知られた脂肪細胞とである。［アール・エフ・
ブランス（R.F.Bruns）、＜ヒト繊維芽細胞でのプリ
ン、プテリジン、及びベンゾプテリジン類によるアデノ
シンの拮抗＞Biochemical Pharamacology 30巻325−33
頁（1981年）を参照。参照により本明細書に包含。］８−フェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのカル
ボン酸同種（XCC）が、アデノシン受容体に非選択的で
あって、脳膜のＡ−１受容体で58±3nMのKiをもち、脳
薄片検定のＡ−２受容体で34±13nMのKiをもっているこ
とは、生体外研究からよく知られている。他方、８−フ
ェニル−1,3−ジプロピル−キサンチンのアミノ同種（X
AC）は、Ａ−１アデノシン受容体に対して40倍の高親和
性をもち、脳薄片検定のＡ−２受容体での49±17nMのKi
に対して、1.2±0.5nMのKiをもっている。更に、XACは
心拍数へのアデノシン類似体の効果に対する拮抗では、
血圧に対するものよりはるかに高い効力がある。アデノ
シン類似体で誘発される心臓への効果はＡ−１受容体を
経て媒介され、また血圧への効果はＡ−２受容体を経て
媒介されるように見えることが一般に知られているた
め、生体内条件下でのXACの選択性は、生体外アデノシ
ン受容体活性が生体内アデノシン受容体活性と相関する
こと、及び特異的生理学効果がこの選択性の結果として
区別できることを示唆している。［ビー・ビー・フレッ
ドホルム（B.B.Fredholm）、ケイ・エイ・ジャコブセン
（K.A.Jacobsen）、ビー・ジョンゾン（B.Jonzon）、ケ
イ・エル・カーク（K.L.Kirk）、ワイ・オー・リー（Y.
O.Li）、及びジェイ・ダブリュー・ダリー、＜新規な８
−フェニル置換キサンチン誘導体が生体内で心臓選択的
なアデノシン受容体拮抗剤である証拠＞Journal of Car
diovascular Pharmacology 9巻396−400頁（1987年）
（参照により本明細書に包含）、及びケイ・エイ・ジャ
コブセン、ケイ・エル・カーク、ジェイ・ダブリュー・
ダリー、ビー・ジョンゾン、ワイ・オー・リー及びビー
・ビー・フレッドホルム、＜新規な８−フェニル置換キ
サンチン誘導体は生体内でアデノシン受容体の選択的拮
抗剤である＞Acta Physiol.Scand.341−42（1985年）
（参照により本明細書に包含）も参照のこと。］アデノシンが血圧の著しい低下をもたらすことも知ら
れている。この血圧低下は、恐らくＡ−２受容体で媒介
される抹消抵抗の低下に依存している。アデノシン類似
体は、心拍数をも下げることができる。この効果は、恐
らくＡ−１下位種のアデノシン受容体を経て媒介され
る。

このように、本明細書に明らかにされたアデノシン受
容体に選択的なアデノシン類似体の投与は、Ａ−２又は
Ａ−１受容体への選択的結合をもたらし、これが次に選
択的に、例えば血圧低下又は心拍数低下をもたらすこと
により、これらの生理学的効果の衝撃を生体内で緩和す
る。このようなアデノシン受容体に選択的な薬剤の選択
は、下にもっと詳しく説明される方法によって決定でき
る。

脳アデノシンＡ−２受容体への親和性試験下に述べる試験は、動物の脳膜から調製されたアデノ
シンＡ−２受容体に対して、配位子［3H］５′−Ｎ−エ
チルカルボキサミドアデノシン（NECA）と競合する試験
化合物の効力を決定するために用いられた。［アール・
アール・ブルンス、ジー・エッチ・ルー（G.H.Lu）及び
ティー・エイ・パグスリー（T.A.Pugsley）、＜ラット
線条体膜における［3H］NECAでラベルされたＡ−２アデ
ノシン受容体の特性化＞Mol.Pharmacol.29巻331−346頁
（1986年）を参照。参照により本明細書に包含。］チャ
ールズ・リバーから入手した若い雄ラット（Ｃ−Ｄ種）
を断頭によって屠殺し、脳を除去する。配位子結合用の
膜をラット脳線条体から単離する。ポリトロン（設定６
−20秒）を用いて、20倍の容量の氷冷50mMトリス−HCl
緩衝液（pH7.7）中で組織を均質化する。ホモジネート
を50,000xgで４℃、10分間の遠心分離にかける。ペレッ
トを20倍の緩衝液中でポリトロンにより再び均質化し、
前のように遠心分離する。ペレットを最後に、組織の元
の湿潤重量のｇ当たり40倍の容量の50mMトリス−HCl（p
H7.7）中に最懸濁する。

三通りに用意した培養管に［3H］NECA（検定中94nM）
100μｌ、１μＭシクロヘキシルアデノシン（CHA）100
μｌ、100mM MgCl₂100μｌ、1IU/mlアドノシンデアミナ
ーゼ100μｌ、検定緩衝液（50mMトリス−HCl、pH7.7）
で希釈した10^-10M〜10^-4Mの範囲の種々の濃度の試験化
合物100μｌ、及び膜懸濁液（湿潤重量5mg）0.2μｌを5
0mMトリス−HCl（pH7.7）の最終容量1mlで仕込む。培養
を25℃で60分実施する。各管をGF/Bガラス繊維フィルタ
ーに通し、真空を用いて濾過する。フィルターを氷冷緩
衝液5mlで２回リンスする。フィルター上の膜をシンチ
レーションバイアルに移し、これに５％プロトゾルを加
えたオムニフロア8mlを加える。液体シンチレーション
スペクトル分析によって、フィルターを計測する。

［3H］NECAの特異的結合は、100μＭ−２−クロロア
デノシンの存在下、空実験での過剰量として測定され
る。全膜結合放射能は、試験管に添加されたものの約2.
5％である。この条件は全結合を放射能の10％未満に限
定するため、遊離配位子濃度は結合検定中有意の変化を
しない。膜への特異的結合は、全結合の約50％である。
膜懸濁液のタンパク含有量は、オー・エッチ・ローリー
（O.H.Lowry），エヌ・ジェイ・ローズブロー（N.J.Ros
ebrough）、エイ・エル・ファー（A.L.Farr）及びアー
ル・ジェイ・ランドール（R.J.Randall）、＜フォリン
・フェノール試薬でのタンパク測定＞J.Biol.Chem.193
巻265−275頁（1951年）（参照により本明細書に包含）
の方法によって決定される。

試験化合物による15％以上の［3H］NECA結合の置換
は、アデノシンＡ−２位置への親和性を示す。配位子結
合の50％抑制を生ずる化合物モル濃度が、IC₅₀である。
100−1000nMの範囲の値は、非常に効力のある化合物を
表わしていよう。

脳アデノシンＡ−１受容体結合位置への親和性試験下記の試験は、ラット脳膜から調製されたアデノシン
Ａ−１受容体に対して、配位子［3H］シクロアデノシン
と競合する試験化合物の効力を決定するために用いられ
る。スプラーグ・ドーリー種の雄ラットを断頭によって
屠殺し、動物の全脳から膜を単離する。［アール・グッ
ドマン（R.Goodman）、エム・クーパー（M.Cooper）、
エム・ガビッシュ（M.Gavish）及びエス・シンダー（S.
Synder）、＜脳膜におけるアデノシンＡ−１受容体への
［3H］ジエチルフェニルオキサンチンの結合のグアニン
・ヌクレオチド及び陽イオンによる調節＞Molecular Ph
armacology 21巻329−335頁（1982年）（参照により本
明細書に包含）を参照。］膜を氷冷50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.7）25容量中で
ホモジナイズする（ポリトロンを設定７で10秒間使
用）。ホモジネートを19,000rpmで４℃、10分間の遠心
分離にかける。ml当たり2IUのアデノシンデアミナーゼ
を加えた25容量の緩衝液中に再懸濁させ、37℃で30分間
培養して、ペレットを洗う。ホモジネートを再び遠心分
離する。最終ペレットを氷冷緩衝液25容量中に再懸濁す
る。

三通りに用意した培養管に［3H］シクロヘキシルアデ
ノシン（検定中0.8nM）100μｌ、50mMトリス−HCl（pH
7.7）で希釈した10^-10M〜10^-6Mの範囲の種々の濃度の試
験化合物200μｌ、膜懸濁液（湿潤重量8mg）0.2mlをト
リス緩衝液の最終容量2mlで仕込む。培養を25℃で２時
間実施し、各管をGF/Bガラス繊維フィルターに通し、真
空を用いて濾過することによって、10秒以内に停止させ
る。フィルター上の膜をシンチレーションバイアルに移
す。５％プロトゾルを含有するオムニフロア8ml中での
液体シンチレーションスペクトル分析によって、フィル
ターを計測する。

［3H］シクロアデノシンの特異的結合は、10^-5M 2−
クロロアデノシンの存在下、空実験に対する過剰量とし
て測定される。膜に結合された全放射能は、試験管に添
加されたものの約５％である。膜への特異的結合は、全
結合の約90％である。膜懸濁液のタンパク含有量は前掲
ローリーらの方法によって決定される。

試験化合物による15％以上の［3H］シクロヘキシルア
デノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への親和性
を示す。

上記試験手順を用いて得られたアデノシン受容体結合親
和値以下は、本発明の範囲内に入る前に同定した幾つかの
化合物について、アデノシン受容体結合親和性を示す表
である（化合物名への照合については、前述の化合物例
を参照）。

ヌクレオチドのグアノシン三燐酸（GTP）は種々の神
経伝達受容体への作用剤及び拮抗剤の結合に差別的に影
響することが示された。概して、グアニンヌクレオチド
は、拮抗剤の親和性を同時低下させずに受容体への作用
剤の親和性を低下させる。従ってGTPは作用剤の効力を
低下させるが、アデノシン拮抗剤［3H］３−ジエチル−
８−フェニルキサンチンの結合の抑制剤として拮抗剤を
低下させないことが示された。概して、GTPはプリン作
用剤の効力を大幅に低下させるが、［3H］−フェニルイ
ソプロピルアデノシン結合の抑制剤として拮抗剤効力を
低下させず、従って作用剤と拮抗剤とを区別するのに有
効な薬剤である。［エル・ピー・デイビーズ（L.P.Davi
es）、エス・シー・チョウ（S.C.Chow）、ジェイ・エッ
チ・スケリット（J.H.Skerritt）、ディー・ジェイ・ブ
ラウン（D.J.Brown）、及びジー・エイ・アール・ジョ
ンストン（G.A.R.Johnston）、＜アデノシン拮抗剤とし
てのピラゾロ［3,4,−ｄ］ピリミジン類＞Life Science
s 34巻2117−28頁（1984年）（参照により本明細書に包
含）を参照。］概して、アデノシン類似体類は、R₁位置
の分子中にβ−Ｄ−リボフラノシルが存在する場合は作
用剤として、またR₁が水素又はフェニルの場合は拮抗剤
として作用する。

アデノシン受容体に選択的なアデノシン類似体の薬学的
調製使用化合物の正確な量、すなわち所望の効果を提供す
るのに十分な本化合物類の量は、使用化合物；投与型
式；動物の大きさ、年齢及び種；投与経路、時間及び回
数；及び所望の薬理学的効果のような種々の因子に依存
している。特定の場合、投与量は慣用の範囲決定手法に
よって確定できる。

化合物類は薬学的に受け入れられる担体、すなわち活
性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下に有害
な副作用や毒性をもたない担体、に混和された化合物を
含む組成物の形で投与されるのが好ましい。このような
組成物は、担体ml当たり活性化合物約0.1μｇ以下から5
00mg、ないし薬学的に受け入れられる担体と組合わせた
活性化合物約99重量％までを含有しうる。

組成物は、錠剤、カプセル剤、粒剤、飼料ミックス、
飼料補充品及び濃厚剤、粉末、粒子等；並びに無菌注射
用懸濁液、経口投与懸濁液又は溶液のような液体型であ
りうる。薬学的に受け入れられる担体類は、表面活性分
散剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤、風味剤及び着色
剤のような付形剤を包含できる。適当な付形剤は、例え
ば『レミントン薬品製造』第13版、マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン（1965年）のようなテキストに
明らかにされる。

〔実施例〕

以下の実施例は、本発明を例示するために提示されて
いるが、いかなる形でも限定的に考えられてはならな
い。

実施例１先ず2.81gの１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾロ
［3,4−ｄ］−ピリミジンを60mlのエタノール中に懸濁
した。次に3.2gのＲ−（＋）−２−アミノ−３−フェニ
ル−１−プロパノールを攪拌しながら加えた。48時間
後、溶媒を真空で除去し、そして油をフラッシュクロマ
トグラフィ（２−５−７％MeOH/CHCl₃）にかけ、3.80g
の生成物、（Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−クロロ
−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゾプロパノール（95％）を生じた。

次に1.234gの（Ｒ）−β−［（１−フェニル−６−ク
ロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）アミノ］ベンゾプロパノールを50mlのCHCl₃中に溶
解し、そして1.69mlのSOCl₂を攪拌しながら加えた。６
時間後、これを−28℃でフリーザー中に一夜置いた。こ
れを次に瀘過し、白色の沈殿を50mlの冷たいCHCl₃で濯
いだ。白色固体を集め、真空オーブン中で70℃で24時間
乾燥し、650mgの生成物、（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−
フェニル−２−（フェニルメチル）−５−クロロ−3H−
イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,5−ｅ〕ピリミジ
ンを生じた。

50mgのナトリウムを20mlのｎ−プロパノール中で反応
させた。次に650mgの（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−フェ
ニル−２−（フェニルメチル）−５−クロロ−3H−イミ
ダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,5−ｅ〕ピリミジンを
攪拌しながら窒素下で加えた。室温で1.5時間後、曇っ
た白色反応物を100mlの飽和NaCl中に注ぎ、200mlのCHCl
₃で抽出した。有機相をMgSO₄上で乾燥し、濾過して濃縮
して油を生じ、これをラジアルクロマトグラフィで精製
し（10−20−30％イソプロピルアルコール／ヘキサン、
4mmプレート）、200mgの生成物を生じた。二つの別々の
相に於ける薄層クロマトグラフィは、きれいな生成物を
示した。上の生成物の再結晶により132mgの（Ｒ）−2,7
−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニルメチル）−
５−プロポキシ−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾ
ロ〔4,5−ｅ〕ピリミジンを白色固体として生じた（融
点45〜48℃）。

実施例２先ず5.0gの６−クロロプリンリボシドを100mlの乾燥C
H₂Cl₂中に懸濁し、続いて8.02mlのトリエチルアミンを
加えた。反応を０℃に冷却し、6.68mlの塩化ベンゾイル
を滴下した。塩化物の添加の後に、反応を室温に温め24
時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を500ml
のエチルアルコール中に溶解した。有機相を300mlの水
で濯ぎ、300mlの飽和NaHCO₃で３回濯ぎ、100mlの飽和Na
Clで濯いでMgSO₄上で乾燥し、濾過し濃縮して茶色の油
を生じた。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し
（10−30−60％のエチルアルコール／ヘキサン）10.3g
の６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−2,3,5−
トリベンゾエート−9H−プリンを生じた。

次に4.0gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プリンを1.01gのＲ−
（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノー
ル、0.92mlのEt₃N及び100mlの無水エタノールと一緒に
し、還流で４時間加熱した。溶媒を次に真空下で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（５
−10−20％メタノール/CHCl₃）、約3.5gの生成物を不純
な物質として生じた。これを再度クロマトグラフィにか
け（５−10％メタノール/CHCl₃）、3.35gの生成物を生
じた。これを再度クロマトグラフィにかけて1.78gのき
れいな生成物（Ｒ）−β−［（９−β−Ｄ−リボフラノ
シル−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンロパノール及び1.26gの不純な物
質を生じた。

1.78gの上のきれいな生成物（Ｒ）−β−［（９−β
−Ｄ−リボフラノシル−2,3,5−トリベンゾエート−9H
−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを
60mlの乾燥CHCl₃中に溶解し、1.3mlのSOCl₂で処理し
た。これを次に還流で４時間加熱し、次に室温に一夜冷
却した。溶媒をつぎに真空下で除去し、1.94gの生成物
を生じた。これをフラッシュクロマトグラフィ（５％Me
OH/CHCl₃）で精製して300mgの第一生成物及び1200mgの
第二の生成物を生じた。第二の生成物をラジアルクロマ
トグラフィ（２−４−６％MeOH/CHCl₃、2mmプレート）
に２回かけ、1.10gのフォーム生成物（Ｒ）−7,8−ジヒ
ドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル−2,3,5−トリベ
ンゾエート）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダ
ゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジンを生じた。

次に580mgのフォーム生成物（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−
３−（β−Ｄ−リボフラノシル−2,3,5−トリベンゾエ
ート）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,
2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジンを20mlのメタノール中に
溶解し、触媒量のNaOMeで処理した。２時間後、薄層ク
ロマトグラフィは反応の完了を示した。溶媒を除去し、
残留物をラジアルクロマトグラフィ（20％−50％MeOH/C
HCl₃、1mmプレート）によって精製し、約300mgのフォー
ムを生じた。これを約30％のイソプロピルアルコール／
ヘキサンから再結晶し、39℃で144時間真空乾燥後、168
mgの（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ
〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン（融点140〜143℃を
生じた。

実施例３先ず1.13gの出発物質４−クロロ−１−フェニルピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンを、60mlの無水エタノール
中の、0.67mlのEt₃N、0.74gのＲ−（＋）−２−アミノ
−３−フェニル−１−プロパノールと一緒にし、蒸気浴
中で４時間加熱した。溶媒を次に真空で除去し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（10−20％イソプロピル
アルコール／ヘキサン）で精製し、1.24gの（Ｒ）−β
−［１−フェニル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（74％収
率）を生じた。

次に1.24gの（Ｒ）−β−［１−フェニル−1H−ピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノールを60mlの乾燥CHCl₃中に溶解し、1.82m
lのSOCl₂を加え、反応物を還流に４時間加熱した。冷却
後溶媒を除去し、沈殿物をブタノン中に取上げた。白色
懸濁物を瀘過し、白色粉末を生成しこれを約５％MeOH/
ブタノンから再結晶し、真空下で85℃４時間オーブン乾
燥後、229.4mgの長い平坦な透明な結晶（Ｒ）−2,7−ジ
ヒドロ−７−フェニル−２−（フェニルメチル）−3H−
イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジ
ン（融点270℃）を生じた。

実施例４先ず2.0gの６−クロロ−９−フェニルプリンを1.38g
のＳ−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパ
ノール、1.27mlのEt₃N、50mlの無水エタノールと一緒に
し、５時間還流に加熱した。溶媒を次に真空下で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（2.5−５％M
eOH/CHCl₃）で精製し、2.27gの生成物を生じた（76％収
率）。これをイソプロピルアルコール／ヘキサンから約
10％で再結晶し、真空下で90℃で３日間乾燥後、0.87g
の白色固体（Ｒ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン
−６−イルアミノ］ベンゼンプロパノール（融点130〜1
32℃）を生じた。

次に1.13gの（Ｒ）−β−［（９−フェニル−9H−プ
リン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを1.7m
lのSOCl₂を有する50mlのCH₂Cl₂中に溶解し、還流に６時
間加熱した。溶媒を次に真空下で除去し、残留物をブタ
ノン中に取りだし、瀘過した。白色沈殿を約５％MeOH/
ブタノンから再結晶し、真空下で39℃で２日間乾燥後、
530mgの（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−
（フェニルメチル）−５−プロポキシ−3H−ジイミダゾ
〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン（融点270℃）を生
じた。

実施例５先ず、5.0gの６−クロロプリンリボシドを100mlの乾
燥CH₂Cl₂中に懸濁し、続いて8.02mlのトリエチルアミン
を加えた。反応を０℃に冷却し、続いて6.68mlの塩化ベ
ンゾイルを滴下した。この塩化物の添加後、反応物を室
温に温め、24時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残
留物を500mlのエチルアルコール中に溶解した。有機層
を300mlの水、300mlの飽和NaHCO₃で３回、そして300ml
の飽和NaClで濯ぎ、MgSO₄上で乾燥し、濾過して濃縮し
て茶色の油を生じた。これをフラッシュクロマトグラフ
ィ（10−30−60％エチルアルコール／ヘキサン）で精製
して10.3gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プリンを生じた。

次に4.0gの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル
−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プリンを無水エタノ
ール（100ml）中の1.01gのＳ−（−）−２−アミノ−３
−フェニル−１−プロパノール及び0.92mlのEt₃Nと一緒
にし、還流に４時間加熱した。溶媒を次に真空で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５％MeOH/C
HCl₃）で精製し、2.36gの（Ｓ）−β−［（９−β−Ｄ
−リボフラノシル−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プ
リン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール及び1.
73gの不純な物質を生じた。

次に2.36gの（Ｓ）−β−［（９−β−Ｄ−リボフラ
ノシル−2,3,5−トリベンゾエート−9H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを80mlの乾燥CH₂C
l₂中に溶解し、1.7mlのSOCl₂で処理した。反応を還流に
４時間加熱し、室温に冷却し、一夜攪拌し、溶媒を真空
で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５
％MeOH/CHCl₃）で精製して、1.77gの（Ｓ）−7,8−ジヒ
ドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル−2,3,5−トリベ
ンゾエート）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダ
ゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン（77％収率）を生
じた。

1.77gの（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボ
フラノシル−2,3,5−トリベンゾエート）−８−（フェ
ニルメチル）−3H−ジイミダゾール〔1,2−c:4′,5′−
ｅ〕ピリミジンを、60mlのメタノール中に溶解し、触媒
量のNaOMeで処理した。24時間後、溶媒を真空下で除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（10−20−50
％MeOH/CHCl₃、2mmプレート）で精製し、700mgの生成物
を生じた。これをエーテル／ヘキサン（約５％）と共に
擦り砕いて、真空下で39℃で６日間乾燥し、470mgの
（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2
−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジンを生じた。

実施例６ 2.5gの出発物質１−フェニル−4,6−ジクロロピラゾ
ロ［3,4−ｄ］ピリミジンを60mlのエタノール中に懸濁
した。次に4.28gの（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−
フェニル−１−プロパノールを加え、反応物を24時間攪
拌した。溶媒を次に真空で除去し、粗製の油をフラッシ
ュクロマトグラフィ（10−15−20％イソプロパノール／
シクロヘキサン）で精製し、3.5gの（Ｓ）−β−［１−
フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（97
％）を生じた。

1.037gの上の生成物（Ｓ）−β−［（１−フェニル−
６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを次に25mlのCH
Cl₃中に溶解した。次に1.38mlの塩化チオニルを加え、
反応物を一夜攪拌した。これを次にフリーザー中に−28
℃中に置いた。５時間後、沈殿を瀘過し、集めて冷たい
CHCl₃で洗浄した。白色固体を真空オーブン中で70℃で2
4時間乾燥し、550mgの（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フ
ェニル−２−（フェニルメチル）−５−クロロ−3H−イ
ミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン
（56％）を生じた。

次に20mgのナトリウムを3mlのｎ−プロパノールと反
応させた。溶液を氷浴で冷却し、209mgの上の生成物
（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニ
ルメチル）−５−クロロ−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕
−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジンを攪拌しながら加え
た。１時間後、反応物を100mlの飽和NaCl溶液中に注
ぎ、200mlのCHCl₃で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、瀘過して濃縮し、油を生じ、これをラジアルクロマ
トグラフィ（５−10％MeOH/CHCl₃、2mmプレート）で精
製し、168mgの（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−
２−（フェニルメチル）−５−プロポキシ−3H−イミダ
ゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン（75
％）を生じた。

実施例７先ず2gの出発物質１−フェニル−4,6−ジクロロピラ
ゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンを50ml中のエタノール中に
懸濁し、続いて5.6gの1S,2R−ノルエフェドリンを添加
した。24時間攪拌後溶媒を真空下で除去し、粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィ（10％イソプロピルアルコ
ール／ヘキサン）で精製し、 1.90gの［Ｒ−（Ｓ^＊,R^＊）］−α−［１−［（１−
フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）アミノ］エチル］ベンゼンメタノー
ルを生じた。

次に、1.9gの上の生成物［Ｒ−（Ｓ^＊,R^＊）］−α−
［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］
ベンゼンメタノールを150mlのCH₃CN中の2.2mlのSOCl₂と
攪拌しながら一緒にした。20時間後、溶媒を真空下で除
去し、茶色の残留物を250mlのCHCl₃中に取り出した。有
機物を200mlのH₂O、200mlの飽和NaClで濯ぎ、MgSO₄上で
乾燥し、瀘過し、濃縮して茶色の油を生じてこれをフラ
ッシュクロマトグラフィ（50％エタノール／ヘキサン）
で精製し、850mgの透明な粘性の油（2R−トランス）−
2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7−ジフェニル−５−ク
ロロ−3H−イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピ
リミジンを生じた。

51mgのナトリウムを5mlのｎ−プロパノール中に溶解
した。15mlのｎ−プロパノール中に溶解した、670mgの
上記生成物（2R−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メ
チル−3,7−ジフェニル−５−クロロ−3H−イミダゾ
〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジンを攪拌しな
がらプロポキシド溶液に加えた。１時間後、反応物を20
0mlの飽和NaCl中に注ぎ、抽出物をMgSO₄で乾燥し、瀘過
し濃縮して油を生じ、これをラジアルクロマトグラフィ
（30−50−90％エタノール／ヘキサン、2mmプレート）
によって精製し、600mgの（2R−トランス）−2,7−ジヒ
ドロ−２−メチル−3,7−ジフェニル−５−プロポキシ
−3H−イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミ
ジンを生じた。

実施例８先ず2.0gの６−クロロ−９−フェニルプリンを1.38g
のＲ−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパ
ノール、1.27mlのEt₃N、50mlの無水エタノールと一緒に
し、還流に５時間加熱した。溶媒を次に除去し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（５％MeOH/CHCl₃）によ
って精製し、続いて第二の精製（2.5−５％MeOH/CHC
l₃）を行い、2.66gの白色フォームを生じた（88％収
率）。これを約10％イソプロピルアルコール／ヘキサン
から再結晶し、真空下で90℃で４日間乾燥し、1.28gの
白色固体（Ｒ）−β−［（９−フェニル−9H−プリン−
６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点130〜1
32℃）を生じた。

次に1.0gの上の生成物（Ｒ）−β−［（９−フェニル
−9H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノー
ルを、1.5mlのSOCl₂を有する50mlのCH₂Cl₂中に溶解し、
６時間還流に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物
をブタノン中に取りだし、瀘過した。白色沈殿を約５％
メタノール／ブタノンから再結晶し、真空下で３日間乾
燥し、430mgの（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−
８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:
4′,5′−ｅ〕ピリミジンを生じた。

実施例９先ず2.5gの６−クロロプリンを60mlの無水エタノール
中に溶解し、続いて2.25mlのEt₃N及び2.45gのＲ−
（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール
を攪拌しながら加えた。反応物を真空下で除去し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（10−15％Me
OH/CHCl₃）、3.35gの生成物を生じた。これを約40％イ
ソプロピルアルコール／ヘキサンによって再結晶し、真
空下で80℃で48時間乾燥後2.23gの（Ｒ）−β−［（1H
−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを
生じた。

これに続いて60mlの乾燥CH₂Cl₂中の1.5gの上記生成物
（Ｒ）−β−［（1H−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノールの懸濁液、続いて2.85mlのSOCl₂を添
加した。反応物を４日間還流で加熱し、次に室温で一夜
冷却した。溶媒を真空下に除去し、残留物を100mlのブ
タノン中に取り出した。これを瀘過し、1670mgの黄色の
固体を生じた。これを10％MeOH/ブタノンから再結晶し
て、真空下で85℃でオーブン乾燥後、690mgの生成物を
生じた。遊離塩基をNaHCO₃で処理して造り、残留物をラ
ジアルクロマトグラフィ（10−20％MeOH/CHCl₃、2mmプ
レート）によって精製し、高真空下で39℃で６日間乾燥
後、97.0mgの（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−８−（フェニル
メチル）−1H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリ
ミジン（融点140℃）を生じた。

実施例10 先ず1gの出発物質４−クロロ−１−フェニルピラゾロ
［2,4−ｄ］ピリミジンを60mlの無水エタノール中の651
mgの（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−
プロパノール及び0.6mlのEt₃Nと一緒にし、還流に５時
間加熱した。溶媒を次に真空下で除去し、残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（10−15−20％イソプロピルア
ルコール／ヘキサン）で精製し、白色固体を生じ、これ
を約20％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結晶
し、真空下でオーブン乾燥後、1.06gの（Ｓ）−β−
［（１−フェニル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点11
4〜117℃）を生じた。

次に300mgの上の生成物（Ｓ）−β−［（１−フェニ
ル−1H−ピラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）
アミノ］ベンゼンプロパノールを15mlのCH₂Cl₂中に溶解
し、続いて0.44mlのSOCl₂を添加した。反応を還流に3.5
時間加熱した。溶媒を次に窒素流下で除去した。白色固
体を約30％イソプロピルアルコール／ヘキサンから再結
晶し、続いて約５％MeOH/メタノンから第二の再結晶を
行ない、39℃で真空下で５日間乾燥後、45mgの（Ｓ）−
2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニルメチ
ル）−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−
ｅ〕ピリミジンを生じた（融点255℃）。

実施例11 先ず2.5gの６−クロロプリンを60mlのエタノール中に
懸濁した。次に2.45gの（Ｓ）−（−）−２−アミノ−
３−フェニル−１−プロパノール及び2.25mlのEt₃Nを加
え、反応を16時間室温で攪拌した。薄層クロマトグラフ
ィは変化を示さなかった。これを次に20時間還流で加熱
した。溶媒を次に真空下で除去し、残留物をフラッシュ
クロマトグラフィ（10％MeOH/CHCl₃）で精製して、約3g
の生成物を生じた。これを２回約40％のイソプロピルア
ルコール／ヘキサンで再結晶し、真空下で80℃で72時間
オーブン乾燥後、2.13gの白色固体Ｓ−β−［（1H−プ
リン−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール（融点207
〜209℃）を生じた。

続いて300mgの上記生成物Ｓ−β−［（1H−プリン−
６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを20mlのCH₂C
l₂中に再懸濁した。次に0.57mlのSOCl₂を加え、反応物
を４時間還流に加熱した。溶媒を次に真空下で除去し、
白色固体をブタノン中に取り出した。懸濁液を瀘過し、
白色沈殿を５％MeOH/ブタノンから再結晶し、116.9mgの
わずかに黄色の結晶を生じた。これを真空下で80℃で24
時間乾燥し、88mgの（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−８−（フ
ェニルメチル）−1H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−
ｅ〕ピリミジン（融点268〜270℃）を生じた。

実施例12 先ず1.5gの出発物質１−フェニル−4,6−ジクロロピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジンを40mlのエタノール中に
懸濁した。次に2.6mgの（1R,2S）−（−）−ノルエフェ
ドリンを加え、反応物を48時間攪拌した。溶媒を除去
し、油をフラッシュクロマトグラフィにかけ（50−70％
Et₂O/ヘキサン）、2.1gの［Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）］−α−
［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］
ベンゼンメタノールを生じた。

次に700mgの上の生成物［Ｓ−（Ｒ^＊,S^＊）］−α−
［１−［（１−フェニル−６−クロロ−1H−ピラゾロ
［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］
ベンゼンメタノールを50mlのCH₃CN中に溶解し、続いて
0.26mlのSOCl₂を攪拌しながら加えた。反応物を24時間
攪拌した。溶媒を次に除去し、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィし（２−４−８−10％MeOH/CHCl₃）840mg
の生成物と出発物質の混合物を生じた。これを更にラジ
アルクロマトグラフィ（20−30−50％エタノール／ヘキ
サン、4mmプレート）によって精製し210mgの（2S−トラ
ンス）−2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7−ジフェニル
−Ｓ−クロロ−3H−イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3
−ｅ〕ピリミジンを生じた。

次に約16mgのナトリウムを1mlのｎ−プロパノール中
に溶解し、続いて4mlのｎ−プロパノール中の、210mgの
上の生成物（2S−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メ
チル−3,7−ジフェニル−Ｓ−クロロ−3H−イミダゾ
〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジンを攪拌しな
がら添加し、白色沈殿を生じた（NaCl）。３時間後、反
応物を100mlの飽和NaCl溶液中に注ぎ、CHCl₃で抽出した
（２回100ml）。一緒にした有機抽出物を真空下で減少
させ、油を生じ、これをラジアルクロマトグラフィ（２
％MeOH/CHCl₃、2mmプレート）によって精製し、217mgの
白色フォームを生じた。これを８日間P₂O₅上で真空下で
乾燥し、約180mgの（2S−トランス）−2,7−ジヒドロ−
２−メチル−3,7−ジフェニル−５−プロポキシ−3H−
イミダゾ〔1,2−ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジンを
生じた。

実施例13 100gのビオルル酸を１リットルの水にオーバーヘッド
からの激しい攪拌をしながら加え、70℃に加熱した。20
0gの亜硫酸水素ナトリウムを少量づつ15分間かけて加え
た。2.5時間後反応物を瀘過し、沈殿物を水で濯いだ。
固体を真空下で98℃で３時間乾燥し、75gの５−アミノ
−2,4,6−トリヒドロキシピリミジンを生じた。

75gの５−アミノ−2,4,6−トリヒドロキシピリミジン
を1.5〜５％水酸化ナトリウム中にオーバーヘッドから
の激しい攪拌をしながら溶解し、紫色の溶液を生じた。
反応を60℃に加熱し、63mlのフェニルイソチオシアネー
トを1.5時間かけて滴下した。反応物は白黄色に変っ
た。反応物を更に２時間60℃で攪拌し、冷却し、氷酢酸
で酸性にし、明るい黄色の沈殿を生じた。これを濾過し
て約75gのＮ−（2,4,6−トリヒドロキシ−５−ピリミジ
ル）−Ｎ′−フェニルチオウレアを生じた。

約75gのＮ−（2,4,6−トリヒドロキシ−５−ピリミジ
ル）−Ｎ′−フェニルチオウレアを600mlの濃塩酸と一
緒にし、５時間還流に加熱した（かなりの発泡が生じ
た）。これを次に２リットルの水で希釈し、即座に瀘過
し、水で洗浄した。これを真空下で80℃で二日間乾燥
し、50.08gの生成物を生じた（34％がビオルル酸から生
じた）。少量の試料を熱い氷酢酸と磨りくだいて、中間
体2,6−ジヒドロキシ−９−フェニル−８−プリンチオ
ールを生じた。

10gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニル−８−プリン
チオールを約100mlの1N水酸化ナトリウム中に溶解し、
続いて約30gのラネーニッケルを添加した。わずかな発
泡が生じた。反応物をゆっくりと還流に加熱した（油浴
約120℃）。約1.5時間後、反応物を瀘過した。瀘液を約
４℃に冷却し、瀘過した。白色固体を木炭処理した熱水
中に溶解し、瀘過し、濃塩酸で処理し、白色の沈殿を生
じた。これを瀘過し、真空下で80℃で３時間乾燥し、3.
3gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニルプリン（38％収
率）を生じた。

3.3gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニルプリンを83m
lのPOCl₃中の17gのPCl₅の攪拌懸濁液に加えた。反応物
を還流に26時間加熱した（油浴120℃）。冷却後、溶媒
を真空下で除去し、残留物を注意深く氷水中で停止さ
せ、そして水性物をEt₃Oで抽出した（３回200ml）。一
緒にした有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、瀘過し、濃縮
して3.52gの生成物を生じた。エタノール／水から再結
晶後、これを真空下で80℃で３日間乾燥し、1.40gの2,6
−ジクロロ−９−フェニルプリンを生じた。

1.24gの2,6−ジクロロ−９−フェニルプリンを50mlの
無水エタノール、0.7mlのトリエチルアミン、0.71gの
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノールと一緒にし、還流に５時間加熱した。溶媒を次
に真空下で除去し、そして残留物をフラッシュクロマト
グラフィ（５％メタノール／トリクロロメタン）によっ
て精製し、1.47gの（Ｒ）−β−［（９−フェニル−２
−クロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプ
ロパノールを生じた。

340mgのナトリウムを40mlのｎ−プロパノール中に溶
解した。1.4gの（Ｒ）−β−［（９−フェニル−２−ク
ロロ−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノールを加え、反応物を還流に４時間加熱した。冷却
後、反応物を約200mlの95％飽和塩化ナトリウム溶液中
に注ぎ、そしてトリクロロメタンで抽出した（３回200m
l）。一緒にした有機抽出物を、MgSO₄上で乾燥し、瀘過
し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
（２％メタノール／トリクロロメタン）で精製し、1.41
gの生成物を生じた。これを約５％イソプロピルアルコ
ール／ヘキサンから再結晶し、1.05gの不純な生成物を
生じた。300mgを再度５％イソプロピルアルコール／ヘ
キサンから再結晶し、80℃で168時間真空乾燥後、211mg
の（Ｒ）−β−［（２−プロポキシ−９−フェニル−1H
−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノール
（融点127〜128℃）を生じた。

750mgの（Ｒ）−β−［（２−プロポキシ−９−フェ
ニル−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパ
ノールを、40mlの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、0.95
mlのSOCl₂で処理し、３時間還流に加熱した。溶媒を次
に真空下で除去し、そして残留物をラジアルクロマトグ
ラフィ（５％メタノール／トリクロロメタン）で精製し
た。生成物を次に約20％イソプロピルアルコール／ヘキ
サンから再結晶し、180mgの生成物を生じた。これを再
度ラジアルクロマトグラフィ（３−６％メタノール／ト
リクロロメタン、2mmプレート）によって精製し、残留
物を生じ、これをエーテルとともに磨りくだいた。固体
を集め、真空下で39℃168時間乾燥し、114.2mgの生成物
を明るい茶色の固体として生じた。これをラジアルクロ
マトグラフィ（３−６％メタノール／トリクロロメタ
ン）によって精製し、60mgの（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−
３−フェニル−８−（フェニルメチル）−５−プロポキ
シ−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン
を生じた。

実施例14 100gのビオルル酸を１リットルの水にオーバーヘッド
からの激しい攪拌をしながら加え、70℃に加熱した。20
0gの亜硫酸水素ナトリウムを少量づつ15分間かけて加え
た。2.5時間後反応物を瀘過し、沈殿物を水で濯いだ。
固体を真空下で98℃で３時間乾燥し、75gの５−アミノ
−2,4,6−トリヒドロキシピリミジンを生じた。

75gの５−アミノ−2,4,6−トリヒドロキシピリミジン
を1.5〜５％水酸化ナトリウム中にオーバーヘッドから
の激しい攪拌をしながら溶解し、紫色の溶液を生じた。
反応物を60℃に加熱し、63mlのフェニルイソチオシアネ
ートを1.5時間かけて滴下した。反応物は白黄色に変っ
た。反応物を更に２時間60℃で攪拌し、冷却し、氷酢酸
で酸性にし、明るい黄色の沈殿を生じた。これを瀘過し
て約75gのＮ−（2,4,6−トリヒドロキシ−５−ピリミジ
ル）−Ｎ′−フェニルチオウレアを生じた。

約75gのＮ−（2,4,6−トリヒドロキシ−５−ピリミジ
ル）−Ｎ′−フェニルチオウレアを600mlの濃塩酸と一
緒にし、５時間還流に加熱した（かなりの発泡が生じ
た）。これを次に２リットルの水で希釈し、即座に瀘過
し、水で洗浄した。これを真空下で80℃で二日間乾燥
し、50.08gの生成物を生じた（34％がビオルル酸から生
じた）。少量の試料を熱い氷酢酸と磨りくだいて、2,6
−ジヒドロキシ−９−フェニル−８−プリンチオールを
生じた。

2.5gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニル−８−プリ
ンチオールを約250mlの1N水酸化ナトリウム中に溶解
し、75gのラネーニッケルで処理した。これを２時間還
流に加熱し、そして次にフェライトを通じて熱い間に瀘
過した。瀘液を約４℃に冷却し、白色沈殿を集め、熱水
中に溶解し、木炭処理し、瀘過し、氷浴中で冷却し、濃
塩酸で酸性にした。白色生成物を集め、真空下で70℃で
二日間乾燥し、11.3gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニ
ルプリンを生じた。

1.2gの2,6−ジヒドロキシ−９−フェニルプリンを280
mlのPOCl₃及び57gのPCl₅と一緒にし、還流に24時間加熱
した（油浴120℃）。溶媒を真空下で除去し、残留物を
氷中で冷却した。水性物をエーテルで抽出した（４回50
0ml）。一緒にした有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、瀘過
し、濃縮して約4gの生成物を黄色の固体として生じた。
これをエタノール／水から再結晶し、真空下で80℃で48
時間乾燥後、2.39gの2,6−ジクロロ−９−フェニルプリ
ンを生じた。

2.0gの2,6−ジクロロ−９−フェニルプリンを1.15gの
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロ
パノール、1.13mlのトリエチルアミン、及び70mlの無水
エタノールと一緒にした。反応物を次に４時間還流に加
熱した。溶媒を次に真空下で除去し、そして残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（３−５％メタノール／トリ
クロロメタン）によって精製し、2.77gの（Ｓ）−β−
［（９−フェニル−２−クロロ−1H−プリン−６−イ
ル）アミノ］ベンゼンプロパノールを生じた。

836mgのナトリウムを60mlのｎ−プロパノール中に溶
解した。20mlのｎ−プロパノール中の2.76gの（Ｓ）−
β−［（９−フェニル−２−クロロ−1H−プリン−６−
イル）アミノ］ベンゼンプロパノールを反応物に添加
し、還流に５時間加熱した。冷却後、これを200mlの95
％塩化ナトリウム溶液中に注ぎ、トリクロロメタンで抽
出した（３回200ml）。一緒にした有機抽出物を、MgSO₄
上で乾燥し、瀘過し、濃縮し、残留物を生じ、これをフ
ラッシュクロマトグラフィで精製した。これは2.15gの
生成物を生じた。これを約５％イソプロピルアルコール
／ヘキサンから再結晶し、真空下で70℃で24時間乾燥
後、1.78gの（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−９−フ
ェニル−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロ
パノール（融点126〜128℃）を生じた。

1.2gの（Ｓ）−β−［（２−プロポキシ−９−フェニ
ル−1H−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンプロパノ
ールを、60mlの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、1.53ml
のSOCl₂で処理した。反応物をN₂下で４時間還流に加熱
した。溶媒を次に真空下で除去し、そして残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ（５％メタノール／トリクロロ
メタン）で精製し0.99gの生成物を生じた。これを高真
空下39℃７日間乾燥し、437.8mgの（Ｓ）−7,8−ジヒド
ロ−３−フェニル−８−（フェニルメチル）−５−プロ
ポキシ−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミ
ジンを生じた（融点74〜80℃）を生じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６１１Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１Ｄ６２５６２５Ｎ６２６６２６６２６Ｇ６２６Ｈ６２６Ｋ６２６Ｌ６２６Ｓ６４３６４３Ｄ 31/505 ６０６ 31/505 ６０６ 31/70 ６１７ 31/70 ６１７ (72)発明者ネルセンローウェルレンツアメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターローリングウッドウェイ 8266 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/14 C07H 19/23 A61K 31/55,31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中R₁は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、
又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、 R₂は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシルであ
り、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じで
はないことを条件とし、ｎは１〜３の整数であり、Ｌは水素又はフェニルであ
り、ＭはＬがフェニルである場合を除いてフェニルであ
り、Ｌがフェニルである場合はＭは水素又は１〜３個の
炭素原子の低級アルキルである〕の化合物。
【請求項２】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は１
〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じで
はないことを条件とする〕の特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。
【請求項３】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は１
〜４個の炭素原子の低級アルコキシである〕の特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
である〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】式〔式中R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、
又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、R₁は
水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシルである〕の
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
である〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキ
ル、又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシである〕
の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
である〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−
８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:
4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェニ
ルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピ
リミジン、（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2
−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−８−（フェニルメチル）−3H−ジイミダゾ〔1,2
−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−８−（フェニルメチル）−1H
−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−８−（フェニルメチル）−1H
−ジイミダゾ〔1,2−c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｒ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェニ
ルメチル）−５−プロポキシ−3H−ジイミダゾ〔1,2−
c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｓ）−7,8−ジヒドロ−３−フェニル−８−（フェニ
ルメチル）−５−プロポキシ−3H−ジイミダゾ〔1,2−
c:4′,5′−ｅ〕ピリミジン、（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニ
ルメチル）−５−プロポキシ−3H−イミダゾ−〔1,2−
ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニ
ルメチル）−５−プロポキシ−3H−イミダゾ−〔1,2−
ｃ〕−ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、（Ｒ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニ
ルメチル）−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ
〔4,5−ｅ〕ピリミジン、（Ｓ）−2,7−ジヒドロ−７−フェニル−２−（フェニ
ルメチル）−3H−イミダゾ−〔1,2−ｃ〕−ピラゾロ
〔4,5−ｅ〕ピリミジン、（2R−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7−
ジフェニル−５−プロポキシ−3H−イミダゾ〔1,2−
ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、及び（2S−トランス）−2,7−ジヒドロ−２−メチル−3,7−
ジフェニル−５−プロポキシ−3H−イミダゾ〔1,2−
ｃ〕ピラゾロ〔4,3−ｅ〕ピリミジン、からなる群から選択される特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。
【請求項１０】式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、 R₂は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は１
〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝で
あるが、但し、ＹとＺは同じではないことを条件とし、ｎは１〜３の整数であり、Ｌは水素であり、Ｍはフェニルである〕の化合物及び製薬上受入れられる
その塩の製法に於いて、ａ）R₂が水素又は低級アルキルであるべきときは、式II 〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、R₂は水素又は低級アルキルであり、Ｙは−Ｎ＝
又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但
しＹとＺは同じではないことを条件とする〕の化合物を
式III 〔ｎは１〜３の整数である〕の化合物と、25〜140℃の
温度で１〜24時間反応させ、そして式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、R₂は水素又は低級アルキルであり、Ｙは−Ｎ＝
又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−CH＝であるが、但
し、ＹとＺは同じではないことを条件とし、ｎは１〜３
の整数である〕の中間体生成物を単離し、そして式IVの
中間体生成物を適当な塩素化試薬、例えば塩化チオニル
で、25〜140℃の温度で１〜24時間処理し、R₂が水素又
は低級アルキルの式Ｉの生成物を単離するか、ｂ）そうでなくて、R₂が（C₁〜C₄）アルコキシであるべ
きときは、式Ｖ〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じではないことを条
件とする〕の化合物を、式IIIの化合物と、25〜140℃の
温度で１〜24時間反応させ、そして式〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じではないことを条
件とし、ｎは１〜３の整数である〕の中間体生成物を単
離し、そして式IVの中間体生成物を適当な塩素化試薬、
例えば塩化チオニルで処理し、式VII 〔式中R₁は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシル
であり、Ｙは−Ｎ＝又は−CH＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
−CH＝であるが、但し、ＹとＺは同じではないことを条
件とする〕の化合物を生じ、そして式VIIの中間体生成
物を（C₁〜C₄）アルコールで処理し、R₂が（C₁〜C₄）ア
ルコキシである式Ｉの化合物を生成することからなる方
法。