CN110582499B

CN110582499B - 杂环化合物

Info

Publication number: CN110582499B
Application number: CN201880028181.5A
Authority: CN
Inventors: 北村周治; 池田善一; 生驹实; 渡部浩史; 广濑英喜; 汤川猛史; 森本幸惠; 西泽直城; 浅见泰司
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-04-27
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2022-04-29
Anticipated expiration: 2038-04-26
Also published as: WO2018199236A1; CO2019012295A2; EP3617208A4; JP7177043B2; RU2019138176A3; MX2019012810A; AU2018257332A1; JPWO2018199236A1; IL270154A; CA3061590A1; CN110582499A; BR112019022457A2; EP3617208A1; ZA201907793B; RU2019138176A; SG11201909811XA; US20210115048A1; IL270154B; SA519410385B1; AU2018257332B2

Abstract

本发明提供具有钙敏感性受体拮抗作用，且可期待作为心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂有用的化合物或其盐。式(I)所示的化合物或其盐具有钙敏感性受体拮抗作用，期待作为心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂是有用的。式中各符号如说明书所记载。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及具有钙敏感性受体拮抗作用，且作为心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂有用的杂环化合物。

背景技术

心力衰竭是指具有以下特征的疾病：由于心肌细胞的功能不全导致心输出量低下的疾病状态，以及，由于心输出量的维持机制给身体的负担而产生的疾病状态。心肌细胞的功能为收缩和舒张，对于收缩及舒张而言Ca²⁺离子是必要的。心肌细胞的收缩由以下产生：活动电位传播至横小管、横小管膜去极化的阶段，Ca²⁺离子自横小管的电位依赖性L型Ca²⁺通道向细胞内流入的阶段，及，流入的Ca²⁺离子结合至肌浆网的Ca²⁺释放通道(Ryanodine受体，或RYR)，Ca²⁺离子自肌浆网释放至细胞质的阶段，释放至细胞内的Ca²⁺离子结合至肌钙蛋白C、诱导心肌细胞收缩的阶段。并且，心肌细胞的舒张由以下产生：Ca²⁺离子介由肌浆网/内质网Ca²⁺ATP酶(SERCA)被捕获于肌浆网中，细胞质内Ca²⁺离子减少，Ca²⁺离子自肌钙蛋白C离解。因此，若上述任一阶段发生异常，Ca²⁺离子无法释放入细胞质的话，心肌细胞就会发生功能不全，导致心力衰竭发病。

作为心力衰竭的治疗药，目前为了改善短期症状、使血流动态稳定，在临床中正在使用β阻断药，抗醛固酮药，利尿药，洋地黄，强心药等。然而，这些药物对于再入院率、长期生存预后的改善并不充分，最近希望提供对于改善再入院率、长期生存预后的新型心力衰竭治疗药。

肺高血压是由心肌，肺血管组织的异常增殖，重塑(Remodeling)，收缩等而导致肺动脉压升高，在疾病发展的同时并发右心力衰竭而致死，为预后非常不良的疾病。对于肺高血压使用的主要治疗药有：内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶5抑制剂，前列腺素类似物，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂等，虽然可见到一部分症状的改善，但预后仍较差。近年来，已经清楚有多个分子参与了该疾病的病情，另外，现在使用的治疗药的利用单方的效果也受限制，因此期待着新型治疗药的开发。

已知钙敏感性受体(CaSR)是感知细胞外的钙浓度的变化的G蛋白偶联受体(GPCR)，与各种疾病相关。

作为杂环化合物，专利文献1中记载了下式所示的化合物或其盐，其中记载这些物质具有钙敏感性受体(CaSR)的调节作用(激动剂活性或拮抗剂活性)，因此具有甲状旁腺激素(PTH)的分泌调节作用。

【化学式1】

另外，专利文献2中记载了下式所示的化合物或其盐，其具有钙敏感性受体(CaSR)的调节作用(激动剂活性或拮抗剂活性)，因此具有甲状旁腺激素(PTH)的分泌调节作用。

【化学式2】

对于心力衰竭，尽管非专利文献1及2记载了甲状旁腺激素治疗可改善心功能，但非专利文献3中却记载由于甲状旁腺激素治疗导致心功能恶化。因此，甲状旁腺激素治疗与心功能改善之间的关系尚未充分释明。

另外，非专利文献4中尽管记载了在大动脉结扎(TAC)模型中，作为CaSR抑制剂的Calhex231使心脏肥大得以改善，但没有释明对于心功能降低后的效果。非专利文献5表明给药Calhex231的结果是增加了心脏负荷，因此其给药未使心功能降低得到改善。并且，非专利文献6记载CaSR拮抗剂在缺血预处理模型中引起心保护作用的失效。因此，CaSR抑制所致的心功能降低改善和存活率改善之间的关系也未被充分释明。

另一方面，对于肺高血压，最近有报道在从肺高血压患者分离的肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中，CaSR过量表达、功能亢进，从而引起肺血管组织的异常增殖等。另外，有报告在野百合碱(Monocrotaline,(MCT))诱导性肺高血压大鼠及低氧诱导性肺高血压(HPH)小鼠中，具有CaSR拮抗剂作用的化合物NPS-2143对心脏肥大、右室收缩压的升高、心肌组织的纤维化及肺血管重塑等存在抑制(非专利文献7～11)。然而，针对肺高血压的治疗药的医学上的必要性依然很高，期待开发在药效、特异性、低毒性的方面具有优良性质、用于肺高血压的预防或治疗的药物。

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】WO2004/017908

【专利文献2】日本特开2005-239611

【非专利文献】

【非专利文献1】Cardiovascular research,77:722-731,2008

【非专利文献2】Cardiovascular research,93:330-339,2012

【非专利文献3】Experimental and molecular medicine 42,61-68,2010

【非专利文献4】Cell Physiol.Biochem.,36:1597-1612,2015

【非专利文献5】Cell Physiol.Biochem.,33:557-568,2014

【非专利文献6】Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,299:H1309-H1317,2010

【非专利文献7】Circ.Res.,111(4):469-481,2012

【非专利文献8】Circ.Res.,112(4):640-650,2013

【非专利文献9】YAKUGAKU ZASSHI,133(12):1351-1359,2013

【非专利文献10】J.Smooth Muscle Res.,50:8-17,2014

【非专利文献11】Hypertens Res.37(2):116-124,2014

发明内容

【发明欲解决的课题】

本发明的目的是提供具有钙敏感性受体拮抗作用，可期待用作心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂的化合物或其盐。

【解决课题的手段】

本发明的发明人发现，下述式(I)所示的化合物或其盐具有钙敏感性受体拮抗作用，可期待用作心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂。本发明正是基于上述发现，由本发明的发明人锐意研究的结果而完成的发明。

即，本发明如以下所述。

[1]式(I)所示的化合物或其盐(以下也称为“化合物(I)”)：

【化学式3】

[式中，

环A表示任选进一步取代的芳香环；

R¹表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷基硫基，或任选取代的烷氧基；

R²及R³各自独立地表示任选取代的烷基，或者，R²及R³可与相邻的碳原子共同形成任选进一步取代的环；

R⁴及R⁵各自独立地表示任选取代的芳香环基或任选取代的烷基；

R⁶及R⁷各自独立地表示氢原子或任选取代的烷基]。

[2]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中环A为苯环。

[3]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R¹为氢原子或C_1-6烷基。

[4]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R²及R³为均为C_1-6烷基。

[5]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R⁴为任选被1至5个C_1-6烷基取代的C_6-14芳基。

[6]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R⁵为C_1-6烷基。

[7]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R⁶为氢原子或C_1-6烷基。

[8]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中R⁷为氢原子，或任选被选自以下的1至3个取代基取代的C_1-6烷基：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

[9]如上述[1]所述的化合物或其盐，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基；

R²及R³为均为C_1-6烷基；

R⁴为任选被1至5个C_1-6烷基取代的C_6-14芳基；

R⁵为C_1-6烷基；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基；

R⁷为氢原子，或任选被选自以下的1至3个取代基取代的C_1-6烷基：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

[10](5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

[11](5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

[12](5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

[13](5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

[14]一种药物，其含有上述[1]所述的化合物或其盐。

[15]如上述[14]所述的药物，其为钙敏感性受体拮抗剂。

[16]如上述[14]所述的药物，其为心力衰竭的预防剂或治疗剂。

[17]如上述[14]所述的药物，其为肺高血压的预防剂或治疗剂。

[18]如上述[1]所述的化合物或其盐，其用于心力衰竭的预防或治疗中。

[19]如上述[1]所述的化合物或其盐，其用于肺高血压的预防或治疗中。

[20]拮抗哺乳动物中的钙敏感性受体的方法，其特征在于以有效量向哺乳动物给药上述[1]所述的化合物或其盐。

[21]预防或治疗哺乳动物中的心力衰竭的方法，其特征在于以有效量向哺乳动物给药上述[1]所述的化合物或其盐。

[22]预防或治疗哺乳动物中的肺高血压的方法，其特征在于以有效量向哺乳动物给药上述[1]所述的化合物或其盐。

[23]上述[1]所述的化合物或其盐在制造心力衰竭的预防剂或治疗剂中的用途。

[24]上述[1]所述的化合物或其盐在制造肺高血压的预防剂或治疗剂中的用途。

【发明的效果】

本发明提供了具有钙敏感性受体拮抗作用，可期待用作心力衰竭、肺高血压等的预防剂或治疗剂的化合物或其盐。

附图说明

【图1】图1为显示试验例5“实施例1的化合物对于心力衰竭模型动物的存活率的效果”的结果，即坎地沙坦酯单剂给药组，坎地沙坦酯及实施例1的化合物(10mg/kg体重/日)联用给药组，及坎地沙坦酯及实施例1的化合物(30mg/kg体重/日)联用给予组各自的存活率的图表(对数秩检验，坎地沙坦酯及实施例1的化合物(10mg/kg体重/日)联用给药组(p＜0.05)，坎地沙坦酯及实施例1的化合物(30mg/kg体重/日)联用给药组(p＜0.01))。

发明详述

在下面详细描述本发明。

在下面详细描述了在本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有指明，否则每个取代基具有下述定义。

在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。

在本说明书中，“C_1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。

在本说明书中，“C_2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。

在本说明书中，“C_2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。

在本说明书中，“任选卤代的C_3-10环烷基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在本说明书中，“C_3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

在本说明书中，“C_6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷氧基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊基氧基和己基氧基。

在本说明书中，“C_3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。

在本说明书中，“C_1-6烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基硫基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_1-6烷基硫基。其具体实例包括甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。

在本说明书中，“C_1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基-羰基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基和己基氧基羰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。

在本说明书中，“C_7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。

在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。

在本说明书中，“3-至14-元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基，哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。

在本说明书中，“单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。

在本说明书中，“单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。

在本说明书中，“C_1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。

在本说明书中，“任选卤代的C_1-6烷基磺酰基”的实例包括任选具有1-7个，优选1-5个卤素原子的C_1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。

在本说明书中，“C_6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。

在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基，酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。

在本说明书中，“烃基”(包括“任选取代的烃基”的“烃基”)的实例包括C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基。

在本说明书中，“任选取代的烃基”的实例包括任选具有选自下述取代基组A的取代基(一个或多个)的烃基。

{取代基组A}

(1)卤素原子，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)氧代基，

(5)羟基，

(6)任选卤代的C_1-6烷氧基，

(7)C_6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基)，

(9)5至14元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基)，

(10)3至14元非芳族杂环基氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰基氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基、1-萘甲酰基氧基、2-萘甲酰基氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，

(14)单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)，

(15)C_6-14芳基-氨基甲酰基氧基(例如苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)，

(16)5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如烟酰基氧基)，

(17)3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，

(18)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)，

(19)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)，

(20)任选卤代的C_1-6烷基硫基，

(21)5至14元芳族杂环基，

(22)3-至14-元非芳族杂环基，

(23)甲酰基，

(24)羧基，

(25)任选卤代的C_1-6烷基-羰基，

(26)C_6-14芳基-羰基，

(27)5至14元芳族杂环基羰基，

(28)3至14元非芳族杂环基羰基，

(29)C_1-6烷氧基-羰基，

(30)C_6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，

(31)C_7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，

(32)氨基甲酰基，

(33)硫代氨基甲酰基，

(34)单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基，

(35)C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)，

(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，

(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，

(38)任选卤代的C_1-6烷基磺酰基，

(39)C_6-14芳基磺酰基，

(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，

(41)任选卤代的C_1-6烷基亚磺酰基，

(42)C_6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，

(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，

(44)氨基，

(45)单-或二-C_1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，

(46)单-或二-C_6-14芳基氨基(例如苯基氨基)，

(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)，

(48)C_7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)，

(49)甲酰基氨基，

(50)C_1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)，

(52)C_6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，

(54)C_7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基)，

(55)C_1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，

(56)任选被C_1-6烷基取代的C_6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，

(57)任选卤代的C_1-6烷基，

(58)C_2-6烯基，

(59)C_2-6炔基，

(60)C_3-10环烷基，

(61)C_3-10环烯基和

(62)C_6-14芳基。

“任选取代的烃基”中的上述取代基的数目是例如1-5个，优选1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。

在本说明书中，“杂环基”(包括“任选取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括(I)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7至10元桥连杂环基，其各自含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5至14元芳族杂环基”)的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基，其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

优选的“芳族杂环基”的实例包括5-或6-元单环芳族杂环基诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳族杂环基诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩氧硫杂环己烯基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。

在本说明书中，“非芳族杂环基＂(包括“3-至14-元非芳族杂环基”)的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基，其含有除了碳原子之外作为环构成原子的1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。

优选的“非芳族杂环基”的实例包括3-至8-元单环非芳族杂环基诸如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基，吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫基吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基、氮杂

基(azepinyl)、氧杂环庚烷基、氮杂环辛基(azocanyl)、二氮杂环辛基(diazocanyl)等；和

9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳族杂环基诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂

基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。

在本说明书中，“7至10元桥连杂环基”的优选的实例包括喹宁环基和7-氮杂二环[2.2.1]庚基。

在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基”。

在本说明书中，“任选取代的杂环基”的实例包括任选具有自上述取代基组A选出的取代基的杂环基。

“任选取代的杂环基”中的取代基的数目是例如1-3个。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。

在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，其各自任选具有一个或两个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基和3-至14-元非芳族杂环基的取代基，所述取代基各自任选具有1-3个选自卤素原子、任选卤代的C_1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基。

“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。

在这里，烃-磺酰基表示与烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基表示与杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基表示与烃基键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基表示与杂环基键合的亚磺酰基。

“酰基”的优选的实例包括甲酰基、羧基、C_1-6烷基-羰基、C_2-6烯基-羰基(例如巴豆酰基)、C_3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C_3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C_7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C_1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C_1-6烷基膦酰基(例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的氨基的优选的实例包括：氨基、单-或二-(任选卤代的C_1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C_2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-C_3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C_6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-C_7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C_1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单-或二-C_7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单-或二-C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如苄基氨基甲酰基氨基)、C_1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C_6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C_1-6烷基)(C_6-14芳基-羰基)氨基(例如N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。

在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨基甲酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的氨基甲酰基的优选的实例包括氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的硫代氨基甲酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的硫代氨基甲酰基的优选的实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)。

在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选具有一个或两个选自下组的取代基的氨磺酰基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的氨磺酰基的优选的实例包括氨磺酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C_2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C_3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C_6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨磺酰基)、单-或二-C_7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C_1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C_6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如吡啶基氨磺酰基)。

在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括任选具有选自下组的取代基的羟基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基、C_7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C_1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C_7-16芳烷基-氨基甲酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_6-14芳基磺酰基，其中上述每个取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的羟基的优选的实例包括羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C_3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C_6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C_7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C_1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、特戊酰基氧基)、C_6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰基氧基)、C_7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如烟酰基氧基)、3-至14-元非芳族杂环基羰基氧基(例如哌啶基羰基氧基)、C_1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基氧基(例如吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基、C_1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如甲基氨基甲酰基氧基)、C_7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基(例如苄基氨基甲酰基氧基)、C_1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和C_6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。

在本说明书中，“任选取代的巯基”的实例包括：任选具有选自下组的取代基的巯基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-16芳烷基、C_1-6烷基-羰基、C_6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基，其中每个上述取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基；和卤代的巯基。

任选取代的巯基的优选的实例包括巯基(-SH)、C_1-6烷基硫基、C_2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C_3-10环烷基硫基(例如环己基硫基)、C_6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C_7-16芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基)、C_1-6烷基-羰基硫基(例如乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、特戊酰基硫基)、C_6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环基硫基(例如吡啶基硫基)和卤代的硫基(例如五氟硫基)。

在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选具有1-3个选自下组的取代基的甲硅烷基：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基和C_7-16芳烷基，其中每个上述取代基任选具有1-3个选自取代基组A的取代基。

任选取代的甲硅烷基的优选的实例包括三-C_1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。

可举出₃H₇)-，-CH(CH(CH₃)₂)-，-(CH(CH₃))₂-，-CH₂-CH(CH₃)-，-CH(CH₃)-CH₂-，-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-，-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-，-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-CH₂-。

本说明书中，“C_2-6亚烯基”的实例例如可举出-CH＝CH-，-CH₂-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-，-C(CH₃)₂-CH＝CH-，-CH＝CH-C(CH₃)₂-，-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-。

本说明书中，“C_2-6亚炔基”的实例例如可举出-C≡C-，-CH₂-C≡C-，-C≡C-CH₂-，-C(CH₃)₂-C≡C-，-C≡C-C(CH₃)₂-，-CH₂-C≡C-CH₂-，-CH₂-CH₂-C≡C-，-C≡C-CH₂-CH₂-，-C≡C-C≡C-，-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-C≡C-。

本说明书中，“烃环”的实例例如可举出C_6-14芳族烃环，C_3-10环烷烃，C_3-10环烯烃。

本说明书中，“C_6-14芳族烃环”的实例例如可举出苯、萘。

本说明书中，“C_3-10环烷烃”的实例例如可举出环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷。

本说明书中，“C_3-10环烯烃”的实例例如可举出环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯。

本说明书中，“杂环”的实例例如可举出这样的芳族杂环及非芳族杂环，其分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子的1至4个杂原子作为除碳原子以外的环构成原子。

在本说明书中，所述“芳族杂环基团”的实例包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其含有作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“芳族杂环基团”适当的实例包括5或6元单环芳族杂环基团，例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiinyl)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。

在本说明书中，所述“非芳族杂环基团”的实例包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其包含作为碳原子以外的环构成原子的1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。所述“非芳族杂环基团”优选的实例包括3至8元单环非芳族杂环基团，例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂

氧杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷，等等；和9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚、异吲哚、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂

、四氢喹噁啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢硫杂蒽、八氢异喹啉，等等。

在本说明书中，对于所述“杂环基团”中的“含氮杂环基团”，可举出含有至少一个氮原子作为环构成原子的杂环基团。

本说明书中，“芳香环”的实例例如可举出“C_6-14芳族烃环”及“芳族杂环”。

本说明书中，“芳香环基”的实例例如可举出“C_6-14芳基”及“芳族杂环基”。

本说明书中，“环”的实例例如可举出“烃环(例如C_6-14芳族烃环，C_3-10环烷烃，C_3-10环烯烃)”及“杂环(例如芳族杂环，非芳族杂环)。

以下，对化合物(I)中的各符号的定义进行详细说明。

环A表示任选进一步取代的芳香环。

在一个实施方案中，环A的“任选进一步取代的芳香环”中的“芳香环”为C_6-14芳族烃环(优选苯环)，环A的“任选进一步取代的芳香环”中的“芳香环”在可能取代的位置上任选具有1至5个取代基。所述取代基例如为选自前述[取代基组A]的取代基。在各取代基存在多个的情况下，各取代基可相同或不同。

环A优选为任选进一步取代的苯环，更优选为苯环。

R¹表示氢原子、任选取代的烷基、任选取代的烷基硫基，或任选取代的烷氧基。

作为R¹的“任选取代的烷基”中的“烷基”，可举出“C_1-6烷基”。

作为R¹的“任选取代的烷基硫基”中的“烷基硫基”，可举出“C_1-6烷基硫基”。

作为R¹的“任选取代的烷氧基”中的“烷氧基”，可举出“C_1-6烷氧基”。

R¹中所示的“任选取代的烷基”的“烷基”、“任选取代的烷基硫基”的“烷基硫基”及“任选取代的烷氧基”的“烷氧基”，分别可在可能取代的位置具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。需要说明的是，在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

R¹优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)，更优选为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)。

R²及R³各自独立地表示任选取代的烷基，或者，R²及R³与相邻的碳原子共同形成任选进一步取代的环。

作为R²及R³的“任选取代的烷基”中的“烷基”，可举出“C_1-6烷基”。“任选取代的烷基”中的“烷基”在可能取代的位置可具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

作为R²及R³与相邻的碳原子共同形成的“任选进一步取代的环”中的“环”，可举出“C_3-10环烷烃”。“任选进一步取代的环”中的“环”在可能取代的位置可具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

R²优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)，更优选为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)，进一步优选C_1-6烷基(例如甲基)。

R³优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)，更优选为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)，进一步优选C_1-6烷基(例如甲基)。

R⁴及R⁵各自独立地表示任选取代的芳香环基或任选取代的烷基。

作为R⁴及R⁵的“任选取代的芳香环基”中的“芳香环基”，可举出“C_6-14芳基”或“芳族杂环基”。“任选取代的芳香环基”中的“芳香环基”在可能取代的位置可具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

作为R⁴及R⁵的“任选取代的烷基”中的“烷基”，可举出“C_1-6烷基”。“任选取代的烷基”中的“烷基”在可能取代的位置可具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

R⁴优选为任选取代的C_6-14芳基(例如苯基)，更优选为任选被1至5个C_1-6烷基(例如乙基)取代的C_6-14芳基(例如苯基)，进一步优选乙基取代的苯基(例如4-乙基苯基)。

R⁵优选为任选取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基)，更优选为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)。

R⁶及R⁷各自独立地表示氢原子或任选取代的烷基。

作为R⁶及R⁷的“任选取代的烷基”中的“烷基”，可举出“C_1-6烷基”。“任选取代的烷基”中的“烷基”在可能取代的位置可具有1至3个取代基。这样的取代基的实例例如可举出选自前述[取代基组A]的取代基。在有2个以上取代基的情况下，各取代基可相同或不同。

R⁶优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)，更优选为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)。

R⁷优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)。

R⁷更优选为氢原子或任选被选自下组的1至3个取代基取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷基(例如甲基)，

(d)氨基，

(e)羟基，及

(f)苯基

更具体地，

氢原子或任选被选自下组的1至3个取代基取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

R⁷进一步优选为C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)，其至少经1个氨基甲酰基取代，且任选进一步经选自以下的1或2个取代基取代：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷基(例如甲基)，

(d)氨基，

(e)羟基，及

(f)苯基。

R⁷更进一步优选为任选被氨基甲酰基取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基)。

R⁷再进一步优选为经氨基甲酰基取代的C_1-6烷基(例如乙基，丙基)。

在R⁷为经氨基甲酰基取代的C_1-6烷基的情况下，前述氨基甲酰基优选与距离作为R⁷的C_1-6烷基所结合的氮原子最近的碳原子(α碳)结合。

作为化合物(I)的优选方面，可举出以下的化合物。

[化合物A]

化合物(I)，其中

环A为任选进一步取代的苯环；

R¹为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为任选取代的C_6-14芳基(例如苯基)；

R⁵为任选取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁷为氢原子或任选取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)。

[化合物B]

化合物(I)，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为可被1至5个C_1-6烷基(例如乙基)取代的C_6-14芳基(例如苯基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁷为氢原子或任选被选自以下的1至3个取代基取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷基(例如甲基)，

(d)氨基，

(e)羟基，及

(f)苯基。

[化合物B’]

化合物(I)，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

[化合物C]

化合物(I)，其中

A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为乙基取代的苯基(例如4-乙基苯基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁷为C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基)，其至少经1个氨基甲酰基取代，且任选进一步经选自以下的1或2个取代基取代：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷基(例如甲基)，

(d)氨基，

(e)羟基，及

(f)苯基。

[化合物C’]

化合物(I)，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为乙基取代的苯基(例如4-乙基苯基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

[化合物D]

化合物(I)，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为乙基取代的苯基(例如4-乙基苯基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁷为任选被氨基甲酰基取代的C_1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基)。

[化合物E]

化合物(I)，其中

环A为苯环；

R¹为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R²为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R³为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁴为乙基取代的苯基(例如4-乙基苯基)；

R⁵为C_1-6烷基(例如甲基，乙基)；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基(例如甲基)；

R⁷为氨基甲酰基取代的C_1-6烷基(例如乙基，丙基)。

化合物(I)的具体例的实例例如可举出后述实施例1～33的化合物。

作为化合物(I)的优选化合物，具体可举出：

(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐；

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐；

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐；

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐；等等。

化合物(I)为盐时，作为这样的盐，可举出例如与无机碱的盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。

与无机碱的盐的优选的实例包括碱金属盐诸如钠盐，钾盐等；碱土金属盐诸如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。

与有机碱的盐的优选的实例包括与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺的盐等。

与无机酸的盐的优选的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐等。

与有机酸的盐的优选的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸的盐等。

与碱性氨基酸的盐的优选的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐等。

与酸性氨基酸的盐的优选的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸的盐等。

在所述盐中，药学上可接受的盐是优选的。

化合物(I)的制造方法如以下所说明。

在下面给出的制造方法中，在每个步骤中所使用的起始原料或试剂和所得到的化合物可以各自形成盐。这样的盐的实例包括与化合物(I)的上述的盐等相同的那些。

当在每个步骤中获得的化合物是游离化合物时，可以通过本身已知的方法将其转化成感兴趣的盐。相反，当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可以通过本身已知的方法将其转化成游离形式或其他类型的感兴趣的盐。

在每个步骤中获得的化合物可以以其反应溶液的形式或在作为粗产物获得后直接用于下一步反应。可替换地，在每个步骤中获得的化合物可以根据常规方法通过分离手段诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、色谱等从反应混合物中分离和/或纯化。

当每个步骤的起始原料或试剂的化合物是可商购获得的时，这些可商购获得的产物可以直接使用。

每个步骤的反应中，反应时间取决于使用的试剂或溶剂可以变化，除非另有指明，通常是1分钟至48小时，优选10分钟至8小时。

每个步骤的反应中，反应温度取决于使用的试剂或溶剂可以变化，除非另有指明，通常是-78℃至300℃，优选-78℃至150℃，除非另有指明。

每个步骤的反应中，压力取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是1atm至20atm，优选1atm至3atm，除非另有指明。

每个步骤的反应中，例如，可以使用微波合成装置诸如Biotage Japan Ltd.制造的Initiator等。反应温度取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是室温至300℃，优选50℃至250℃，除非另有指明。反应时间取决于使用的试剂或溶剂可以变化，通常是1分钟至48小时，优选1分钟至8小时，除非另有指明。

每个步骤的反应中，相对于底物，以0.5当量至20当量，优选0.8当量至5当量使用试剂，除非另有指明。当试剂用作催化剂时，相对于底物，以0.001当量至1当量，优选0.01当量至0.2当量使用试剂。当试剂还充当反应溶剂时，以溶剂的量使用试剂。

每个步骤的反应中，除非另有指明，反应在无溶剂条件下，或在溶解或混悬于适当溶剂后进行。溶剂的具体实例包括在实施例中记载的溶剂以及下面描述的溶剂：

醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；

醚：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；

芳烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；

饱和烃：环己烷、己烷等；

酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；

卤代烃：二氯甲烷、四氯化碳等；

腈：乙腈等；

亚砜：二甲亚砜等；

芳族有机碱：吡啶等；

酸酐：乙酸酐等；

有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；

无机酸：盐酸、硫酸等；

酯：乙酸乙酯等；

酮：丙酮、甲基乙基酮等；和

水。

这些溶剂可以作为以合适比例的其两种或更多种的混合物使用。

当在每个步骤中碱用于反应时，使用例如任意下述碱或在实施例中描述的碱。

无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁等；

碱性盐：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；

有机碱：三乙基胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；

金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；

碱金属氢化物：氢化钠等；

金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；和

有机锂：正丁基锂等。

当酸或酸性催化剂用于在每个步骤中的反应时，使用例如任意下述酸或酸性催化剂或在实施例中描述的酸或酸性催化剂。

无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；

有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对-甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；和

路易斯酸：三氟化硼-乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。

每个步骤中的反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如以下文献中描述的方法：《第5版实验化学讲座》，第13-19卷(日本化学会编辑)；《新实验化学讲座》，第14-15卷(日本化学会编辑)；《精密有机化学》，改定第2版.(L.F.Tietze，Th.Eicher，南江堂)；改订，《有机人名反应，其机理和实质》(东乡秀雄著，讲谈社)；ORGANIC SYNTHESES CollectiveVolume I-VII(JohnWiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the LaboratoryA Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORDUNIVERSITY Press)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1-14卷(ElsevierB.V.)；《人名反应中学习的有机合成战略》(由富冈清监译，由化学同人出版)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)(1989)等中记载的方法，或在实施例中描述的方法，除非另有指明。

每个步骤中的官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如以下文献中描述的方法：Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(TheodoraW.Greene，Peter G.M.Wuts)，Wiley-Interscience(2007)；Protecting Groups第3版.(P.J.Kocienski)，Thieme Medical Publishers(2004)等，或在实施例中描述的方法。

醇等的羟基或酚羟基的保护基的实例包括醚型保护基诸如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等；羧酸酯型保护基诸如乙酸酯等；磺酸酯型保护基诸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基诸如碳酸叔丁酯等。

醛羰基保护基的实例包括缩醛型保护基诸如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基诸如环状1,3-二噁烷等。

酮羰基保护基的实例包括缩酮型保护基诸如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基诸如环状1,3-二噁烷等；肟型保护基诸如O-甲基肟等；腙型保护基诸如N,N-二甲基腙等。

羧基保护基的实例包括酯型保护基诸如甲基酯等；酰胺型保护基诸如N,N-二甲基酰胺等。

巯基保护基的实例包括醚型保护基诸如苄基硫基醚等；酯型保护基诸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等。

氨基或芳族杂环诸如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基的实例包括氨基甲酸酯型保护基诸如苄基氨基甲酸酯等；酰胺型保护基诸如乙酰胺等；烷基胺型保护基诸如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基诸如甲磺酰胺等。

保护基可以通过本身已知的方法去除，所述方法例如方法使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤化物(例如三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)、还原方法等。

在每个步骤中，在进行还原反应的情况下，使用的还原剂的实例包括金属氢化物诸如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲基铵等；硼烷类诸如硼烷-四氢呋喃络合物等；兰尼镍；兰尼钴；氢；甲酸等。在用于还原碳-碳双键或三键的方法中可以使用催化剂诸如钯-碳、Lindlar氏催化剂，等。

在每个步骤中，在进行氧化反应的情况下，使用的氧化剂的实例包括过酸诸如间氯过苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐诸如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐诸如氯酸钠等；亚氯酸盐诸如亚氯酸钠等；过碘酸盐诸如过碘酸钠等；高价碘试剂诸如亚碘酰苯等；含有锰的试剂诸如二氧化锰、高锰酸钾，等；铅类诸如四乙酸铅等；含有铬的试剂诸如氯铬酸吡啶盐(PCC)、重铬酸吡啶盐(PDC)、琼斯试剂，等；卤素化合物诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)；等。

在每个步骤中，在进行自由基环化反应的情况下，使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物诸如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂诸如4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；三乙基硼(在空气或氧存在的情况下)；过氧化苯甲酰；等。使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡烷、三(三甲基硅基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等。

在每个步骤中，在进行Wittig反应的情况下，使用的Wittig试剂的实例包括亚烷基正膦。亚烷基正膦可以通过本身已知的方法制备，例如，鏻盐与强碱的反应。

在每个步骤中，在进行Horner-Emmons反应的情况下，使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯诸如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯，等；和碱诸如碱金属氢化物、有机锂，等。

在每个步骤中，在进行Friedel-Crafts反应的情况下，使用的试剂的实例包括路易斯酸和酰氯或烷化剂(例如烷基卤化物、醇、烯烃等)。可替换地，可以使用有机或无机酸来代替路易斯酸，且可以使用酸酐诸如乙酸酐等来代替酰氯。

在每个步骤中，在进行芳族亲核取代反应的情况下，使用亲核试剂(例如胺、咪唑等)和碱(例如碱性盐、有机碱等)作为试剂。

在每个步骤中，在进行负碳离子介导的亲核加成反应、负碳离子介导的亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或负碳离子介导的亲核取代反应的情况下，用于生成负碳离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。

在每个步骤中，在进行Grignard反应的情况下，Grignard试剂的实例包括芳基卤化镁诸如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁诸如甲基溴化镁等。Grignard试剂可以通过本身已知的方法制备，例如，烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在醚或四氢呋喃作为溶剂的存在下的反应。

在每个步骤中，在进行Knoevenagel缩合反应的情况下，使用被两个吸电子基团侧接的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。

在每个步骤中，在进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。

在每个步骤中，在进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应的情况下，使用的叠氮化试剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物，叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，有使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。

在每个步骤中，在进行还原胺化反应的情况下，使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸，等。当底物是胺化合物时，使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛以及醛诸如乙醛等和酮诸如环己酮等。当底物是羰基化合物时，使用的胺的实例包括伯胺诸如氨、甲基胺，等；仲胺诸如二甲基胺等。

在每个步骤中，在进行光延(Mitsunobu)反应的情况下，使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。

在每个步骤中，在进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应的情况下，使用的试剂的实例包括酰基卤化物诸如酰氯、酰溴，等；酸酐、活性酯，和活化的羧酸诸如硫酸酯等。羧酸活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂诸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓卤化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂诸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物[向山(Mukaiyama)试剂]；亚硫酰氯；低级烷基卤代-羧酸酯诸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐(PyCIU)；硫酸；或者它们的组合等。在使用碳二亚胺缩合剂的情况下，反应中可以进一步添加添加剂诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。

在每个步骤中，在进行偶联反应的情况下，使用的金属催化剂的实例包括钯化合物诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、二氯二(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等；镍化合物诸如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物诸如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物诸如氧化铜、碘化亚铜(I)等；铂化合物；等。可以将碱进一步添加至反应中。这样的碱的实例包括无机碱、碱性盐，等。

在每个步骤中，在进行硫代羰基化反应的情况下，通常，使用五硫化二磷作为硫代羰基化试剂。除了五硫化二磷，可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，诸如2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森试剂)等。

在每个步骤中，在进行Wohl-Ziegler反应的情况下，使用的卤化试剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。反应中可以添加热、光或自由基引发剂诸如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等，以加速反应。

在每个步骤中，在进行羟基的卤化反应的情况下，使用的卤化试剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤，具体而言，盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等用于氯化，以及48％氢溴酸等用于溴化。并且，可以使用用于通过三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等的作用从醇获得烷基卤化物的方法。可替换地，可以使用用于通过两个反应步骤合成烷基卤化物的方法，所述步骤涉及：将醇转化为磺酸酯，然后与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。

在每个步骤中，在进行Arbuzov反应的情况下，使用的试剂的实例包括烷基卤化物诸如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯诸如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。

在每个步骤中，在进行砜酯化反应的情况下，使用的磺化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等。

在每个步骤中，在进行水解反应的情况下，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可以添加甲酸、三乙基硅烷等以还原性地捕获叔丁基阳离子副产物。

在每个步骤中，在进行脱水反应的情况下，使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。

化合物(1)可使用化合物(2)及(3)通过酰胺化反应制造。

【化学式4】

式中，R⁸为羧基的保护基，其它的符号表示与前述相同的含义。

化合物(2)，(3)及(5)可分别使用市售试剂，或者也可根据本身已知的方法制造。

当化合物(I)含有例如光学异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体的异构体时，它们也涵盖在化合物(I)中。这些异构体各自可通过本身已知的合成方法、分离方法(例如，浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)作为单一产物分别获得。例如，当化合物(I)中存在光学异构体时，由该化合物拆分得到的光学异构体也涵盖在化合物(I)中。

光学异构体可使用本身已知的方法制造。具体地，通过使用具有光学活性的合成中间体，或通过常用方法对最终产物的外消旋体进行光学拆分，可得到光学异构体。

作为光学拆分法，可使用本身已知的方法，例如分别重结晶法，手性柱法，非对映体法等。

1)分别重结晶法

其为通过以下得到游离光学异构体的方法：使外消旋体与具有光学活性的化合物(例如(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯乙胺，(-)-1-苯乙胺，金鸡宁，(-)-辛可尼定，布鲁辛等)成盐，通过分别重结晶法将其分离，再根据需要实施中和工序。

2)手性柱法

其为通过光学异构体分离用柱(手性柱)分离外消旋体或其盐的方法。例如在液相色谱的情况下，可向ENANTIO-OVM(东曹株式会社制)或者，CHIRAL SERIES(大赛璐化学工业社制)等手性柱添加光学异构体的混合物，利用水、各种缓冲液(例如磷酸缓冲液等)、有机溶剂(例如乙醇，甲醇，2-丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺等)的单独或者混合的溶液将其展开，从而分离光学异构体。另外，例如在气相色谱的情况下，使用CP-Chirasil-DeXCB(GL科学公司制)等手性柱进行分离。

3)非对映体法

其为使外消旋体的混合物与具有光学活性的试剂发生化学反应，获得非对映体的混合物，再利用通常的分离手段(例如分别重结晶、色谱法等)等由其获得单一物质，再水解反应等化学处理法将具有光学活性的试剂部位解离，从而得到光学异构体的方法。例如当化合物(I)分子内具有羟基或一级、二级氨基的情况下，通过将该化合物与具有光学活性的有机酸(例如MTPA〔α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸〕、(-)-甲氧基乙酸等)等发生缩合反应，可分别获得酯或酰胺形式的非对映体。另一方面，当化合物(I)具有羧基时，通过使该化合物与光学活性胺或醇试剂发生缩合反应，可分别获得酰胺或酯形式的非对映体。对分离后的非对映体实施酸性水解或者碱性水解反应,转化为原化合物的光学异构体。

化合物(I)可为结晶。

化合物(I)的结晶可通过对化合物(I)适用本身已知的结晶方法使其结晶来加以制备。

在此，结晶方法的实例例如可举出从溶液中结晶的方法，从蒸气中结晶的方法，从熔化物中结晶的方法等。

“从溶液中结晶的方法”通常为一种通过改变涉及化合物溶解度的各种因素(溶剂组成、pH、温度、离子强度、氧化还原状态等)或溶剂的量，将非饱和状态转变为过饱和状态的方法。其具体实例包括浓缩法、缓冷法、反应法(扩散法、电解法)、水热生长法，助熔剂法等。所使用的溶剂的实例包括芳族烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿等)、饱和烃类(例如，己烷、庚烷、环己烷等)、醚类(例如，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等)、腈类(例如，乙腈等)、酮类(例如，丙酮等)、亚砜类(例如，二甲基亚砜等)、酸酰胺类(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)、酯类(例如，乙酸乙酯等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水，等等。这些溶剂可以单独使用，也可以两种或以上以适当的比例(例如，1:1至1:100(体积比率))组合使用。必要时，可使用晶种。

所述“从蒸汽中结晶的方法”为，例如，气化方法(密封管法、气流法)、气相反应法、化学输送法，等等。

所述“从熔化物中结晶的方法”为例如常规冷冻方法(提拉法、温度梯度方法、Bridgman方法)、区域熔化方法(区域调平方法、浮区方法)、特殊生长方法(VLS方法、液相外延法)，等等。

作为所述结晶方法适当的实例，可举出以下方法：在20℃至120℃的温度将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇类如甲醇、乙醇等)中，并将所得溶液冷却至溶解时的温度以下(例如，0至50℃，优选0至20℃)，等等。

由此获得的本发明的晶体可以例如通过过滤等分离。

所得晶体的分析方法通常为通过粉末X射线衍射进行晶体分析的方法。也可使用机械方法或光学方法等作为确定晶体取向的方法。

通过上述制备方法获得的化合物(I)的晶体可具有高纯度、高质量和低吸湿性，即使在一般条件下长期保存后也不会变性，并且可预期在稳定性方面优越。另外，它在生物学性质(例如，药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、功效表达等)方面也可是优越的，作为药物非常有用。

化合物(I)的前药是这样的化合物：其在活体中的生理条件下，经由归因于酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)，即由于酶而经由氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸等经由水解而转化为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药的实例包括：其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷酰基化、丙氨酰基化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化，特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化的化合物等)；其中化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如其中化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰基化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；其中化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如其中化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)等。这些化合物可以通过本身已知的方法从化合物(I)生产。

化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药，诸如广川书店1990年刊《医药品之开发》第7卷“分子设计”第163-198页中所记载。

在本说明书中，化合物(I)和化合物(I)的前药有时统一缩写为“本发明化合物”。

化合物(I)可以是水合物、非水合物或溶剂合物。溶剂合物的溶剂可为乙醇、水等溶剂。水合物是被捕获的溶剂为水的溶剂合物。水合物包括那些除了化学计量水合物外还包含各种量的水的水合物。

化合物(I)也可为同位素(例如³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I等)等标记的化合物。同位素标记或取代的化合物(I)可以被用作例如用于正电子发射断层扫描术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医学诊断领域等。

并且，¹H被转化为²H(D)的氘转化形式也包括在化合物(I)中。

互变异构体也包括在化合物(I)中。

此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。在这里，共晶或共晶盐表示由两种或更多种在室温是固体、各自具有不同的物理性质(例如结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性等)的特定物质构成的结晶物质。共晶和共晶盐可以通过本身已知的共结晶来生产。

化合物(I)对于钙敏感性受体具有优良的拮抗作用。

化合物(I)毒性低，可安全地给药于哺乳动物(例如人、大鼠、小鼠、狗、兔、猫、牛、马、猪等)

因此，含有本发明化合物的药物是钙敏感受体拮抗剂，预期可用于预防或治疗与钙敏感受体有关的疾病，例如：心力衰竭；肺高血压；甲状腺功能亢进；低钙血症；骨关节疾病(例如，绝经后骨质疏松症，老年性骨质疏松症，继发性骨质疏松症，骨软化症，肾性骨营养不良，骨折，变形性关节炎，类风湿性关节炎，骨肉瘤，骨髓瘤)；中枢神经系统疾病等。

以下进一步详述本发明化合物对于心力衰竭的预防或治疗用途。

对心力衰竭的临床状态而言，由纽约心脏协会(NYHA)按照严重程度分类为4个阶段。

表1心力衰竭的NYHA分类

※IIs度：存在对身体活动的轻度限制的情况

IIm度：存在对身体活动的中度限制的情况

另外，AHA/ACC阶段分类(American Heart Association/American College ofCardiology)按照严重程度分类为4个阶段。

表2心力衰竭的AHA/ACC阶段分类

阶段	定义
		A	虽然有危险因素，但没有心脏功能障碍
B	无症状的左心室收缩功能障碍
		C	症状性心力衰竭
D	治疗抵抗性心力衰竭

NYHA分类与AHA/ACC阶段分类的对应关系大致为如下所述。

表3 NYHA分类与AHA/ACC阶段分类的对应关系

本发明化合物可用作由上述报告判定的心力衰竭，心输出量的低下，缺血性心力衰竭或非缺血性心力衰竭，非代偿性心力衰竭，急性心力衰竭，急性非代偿性心力衰竭的预防剂或治疗剂。

本发明化合物可用于在心力衰竭的对象中改善射血分数(ejection fraction)的低下，或提高射血分数。

另外，本发明的化合物还可以抑制心力衰竭患者的心功能恶化或抑制恶化进程。本发明的化合物还可以减轻心力衰竭患者的心脏负荷，抑制心脏肥大，抑制间质纤维化，并抑制细胞凋亡的增加。

以下对本发明化合物对于肺高血压的预防或治疗用途进一步详述。

肺高血压的判定基准例如记载于日本循环器学会发布的肺高血压治疗指南(2012年修订版)中。

对人肺高血压的诊断通常基于静止时右心导管检查测得的平均肺动脉压(平均PAP)，而当平均肺动脉压为25mmHg或更高时，则可诊断为肺高血压。近年来超声心动图的发展使得能够无创地推定肺动脉压，并且可以基于肺动脉压的推定值来诊断肺动脉高压。

肺高血压根据DANA POINT分类而临床上分类为从第1组至第5组的5组。第1组为肺动脉性肺高血压(PAH)，第2组为伴随左心室性心脏病的肺高血压，第3组为伴随肺病和/或低氧血症的肺高血压，第4组为慢性血栓栓塞性肺高血压，第5组为细节不清楚的由复合原因导致的肺高血压。另外，作为第1组的亚型，已知有第1'组(肺静脉栓塞性疾病和/或肺毛细血管瘤)与第1”组(新生儿持续性肺高血压)。

第1组肺动脉性肺高血压为最典型的肺高血压，大致分为特发性PAH与遗传性PAH、药物或毒物诱发性PAH、伴随各疾病的PAH。

本发明化合物可用作由上述报告判定的肺高血压的预防剂或治疗剂，还可可改善肺高血压伴随的各种症状(右心室压力的升高等)，如降低对象的肺动脉压等。

本发明化合物可用于心肌病及心律不齐等心脏疾病的预防或治疗用途。

本发明的化合物针对下文所示的心肌病，可以用作心肌肥大，心肌重构，心肌细胞损伤，心律不齐发生，心脏泵功能障碍和猝死的预防剂或治疗剂。

心肌病有数种分类方法，现在是基于(I)WHO/ISFC(1995年)的提案，(ii)美国心脏学会(AHA，2006年)的提案，(iii)欧洲心脏学会(ESC，2008年)的提案等定义的。心肌病类型的详细信息如下所示。

(I)WHO/ISFC的1995年的提案(表4)

WHO/ISFC(1995年)的提案将心肌病定义为“具有心功能障碍的心肌疾病”。基于临床疾病状态，可将心肌病的分类如下：1)扩张型心肌病，2)肥大型心肌病，3)限制型心肌病，4)致心律不齐性右心室心肌病，5)无法分类的心肌病。另一方面，将其原因明确或与明确与全身性疾病相关的心肌病归类为特定心肌病。特定心肌病包括伴随以下的心肌病：缺血性疾病(心绞痛，心肌梗塞等)，瓣膜病性疾病(例如心脏瓣膜疾病)，高血压性疾病，炎性疾病(传染性，心肌炎等)，代谢性疾病(甲状腺功能障碍，肾上腺功能障碍等内分泌疾病；淀粉样变性，营养失调，糖原贮积病，法布里氏病等遗传性代谢异常等)，过敏性/中毒性疾病(酒精性心肌病，药物性、放射线性等)，围产期疾病(妊娠、产后身体状况不良)，肌营养不良(例如强直性肌萎缩等)，神经/肌肉疾病(例如Noonan综合征，弗里德里希失调症)，系统性疾病(例如胶原病，结节病，类风湿性关节炎，硬皮病)。

【表4】

表4 1995年WHO/ISFC联合委员会制定的心肌病的定义及病型分类

Circulation 1996,93:841-842的改动(引自肥大型心肌病诊疗指南(2012年修订版))。

(ii)美国心脏学会(AHA,2006年)的提案(表5)

AHA(2006)的提案中，将心肌病定义为“伴有心肌器质性或电生理性功能异常的多种疾病，常表现为不适当的心室肥大和扩张，其原因涉及很多方面，但通常是由于遗传基因异常(心肌病的定义和分类(AHA建议)(表5))。根据病变部位，将其分类为原发性心肌病(病灶位于心脏的心肌病)和继发性心肌病(与全身性疾病相关的心肌病)。原发性心肌病进一步分为三种类型：遗传性，获得性和混合性。遗传性心肌病包括肥大型心肌病，致心律不齐性右室心肌病，左室致密化障碍，糖原贮积病(PPKA2，达农病)，传导异常，线粒体心肌病，离子通道异常症(QT延长综合征，Brugada综合征，短QT综合征，儿茶酚胺引起的多发性室性心动过速和亚洲SUNDS(夜间猝死综合征))。获得性心肌病包括炎症性心肌病(心肌炎)、应激诱发性心肌病(Takotsubo型心肌病)、围产期心肌病、心动过速性心肌病、胰岛素依赖型母体新生幼儿的心肌病等。混合型心肌病包括扩张型心肌病和限制性心肌病(左心室肥大/无扩张)。

【表5】

表5心肌病的定义及分类(AHA的建议)

(iii)欧洲心脏学会(ESC,2008年)的提案(表6)

在ESC(2008年)的提案中，将心肌病定义为“一种心肌疾病，其伴有心肌结构和功能异常，并非由冠心病、高血压、瓣膜病或先天性心脏病引起”(表6)。心肌病的病型与WHO/ISFC的分类相同，大致分为以下5类：1)扩张型心肌病，2)肥大型心肌病，3)限制型心肌病，4)致心律不齐性右心室心肌病，5)无法分类的心肌病。与AHA分类相同，其引入了遗传性/非遗传性的概念，将这些疾病分别分类为家族性/遗传性和非家族性/非遗传性两组。

【表6】

表6心肌病的定义及分类(ESC的建议)

本发明化合物可用作以下所示心律不齐的发生及伴有心律不齐的猝死等的预防剂或治疗剂。

心律不齐可根据症状大致分为心动过缓性心律不齐和心动过速性心律不齐。认为心律不齐的发生机理主要是由心肌损伤引起的(I)刺激产生异常和(ii)刺激传导异常(兴奋传导异常)。一旦心肌因各种原因(遗传因素、环境压力等)出现损伤，则在心肌区域中产生易于传输电信号的部位或发生异常兴奋的部位，从而导致心律不齐。

心律不齐按照发生机理(原因)也可有如下分类。

(i)刺激产生异常引起心律失常的类型及主要原因

·窦性心动过缓(主要病因包括心肌梗死，窦性功能不全综合征，甲状腺功能减退症，黄疸(重症)，地高辛/β阻断药/钙拮抗剂等，颅内压增高，特发性等引起的疾病)

·房性期外收缩(主要病因包括高血压性心脏病，心绞痛，心肌梗塞，心脏瓣膜症，心肌病，心肌炎，心力衰竭，先天性心脏病，肺病，甲状腺功能亢进症，支气管扩张药/儿茶酚胺等药物引起的疾病，特发性等引起的疾病)

·阵发性室上性心动过速(主要病因包括甲状腺功能亢进，高血压性心脏病，阿托品等药物引起的疾病和特发性等引起的疾病)

·心房纤颤(主要病因包括二尖瓣狭窄，甲状腺功能亢进，缺血性心脏病，房压升高，低氧血症，窦性功能不全综合征，心肌病，肺病，特发性(孤立性)等引起的疾病。

·房扑(主要病因包括二尖瓣或三尖瓣疾病，肺心病，冠状动脉疾病，心肌病，心肌炎，甲状腺功能亢进，电解质异常，儿茶酚胺等药物引起的疾病，特发性等引起的疾病)

·房室交界节律(主要病因包括急性心肌梗塞，其他缺血性心脏病，高血压，心肌炎，特发性等引起的疾病)

·室性期外收缩(主要病因包括是急性心肌梗塞，心肌病，特发性等引起的疾病)

·心室纤颤(主要病因包括急性心肌梗塞，心肌病，WPW综合征，QT延长综合征，Bulgata综合征，儿茶酚胺引起的多形性室性心动过速，特发性等引起的疾病)

·室性心动过速(主要病因包括急性心肌梗塞，心肌病，心脏瓣膜症，特发性等引起的疾病)

(ii)刺激传导异常引起心律失常的类型及主要原因

·心动过缓性心房纤颤(主要病因包括洋地黄中毒，特发性等引起的疾病)

·窦性功能不全综合征(主要病因包括衰老，冠状动脉疾病，奎尼丁/地高辛等药物引起的疾病，特发性等引起的疾病)

·窦房阻塞(主要原因包括心肌梗塞，冠状动脉阻塞，地高辛/抗心律不齐药物/β受体阻断药/钙拮抗剂等药物引起的疾病，特发性等引起的疾病)

·房室传导阻滞(主要病因包括急性心肌梗塞，心脏瓣膜病，心肌病，地高辛/β受体阻断药等药物引起的疾病，衰老、先天性、特发性等引起的疾病)

·腿部阻塞(主要病因包括高血压心脏病，心肌梗塞，心肌病，因心脏手术导致的腿部损伤，先天性、特发性等引起的疾病)

·室性期外收缩(主要病因包括洋地黄中毒，心肌梗塞，心肌病，电解质异常，特发性等引起的疾病)

在这些心律失常疾病中，特别是存在以心肌离子通道等基因异常为特征的疾病。这些疾病是顽固性疾病，在相对年轻一代中会导致致死性心律失常发病并引起猝死，有效的预防和治疗不仅可以提高患者的生活质量，而且预期具有社会经济意义。遗传性心律失常疾病的例子包括先天性QT延长综合征，QT缩短综合征，Bulgata综合征，儿茶酚胺诱导的多发性室性心动过速，进行性心脏传导障碍(家族性心脏传导阻滞)，先天性窦性功能不全综合征，家族性心房纤颤，致心律失常性右室心肌病，获得性QT延长综合征和早期复极化综合征等。

在本发明的特定方面中，本发明的药物可用于治疗或预防选自以下的肺高血压：肺动脉肺高血压；由于肺静脉栓塞性疾病引起的肺高血压；由于肺毛细血管肿症引起的肺高血压；新生儿迁延性肺高血压；伴随左室收缩功能障碍，左室舒张功能障碍，瓣膜疾病，或先天性/后天性左心室流入/流出阻塞的肺高血压；由慢性阻塞性肺疾病，间质性肺疾病，伴有拘束性和阻塞性混合障碍的肺部疾病，睡眠呼吸障碍，肺泡低换气障碍，长期暴露于高原或发育障碍引起的肺高血压；慢性血栓栓塞性肺高血压；伴随血液疾病(慢性溶血性贫血，骨髓增生性疾病或脾切除术)，系统性疾病(结节病，肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症，淋巴管平滑肌瘤病，神经纤维瘤病或血管炎)，代谢性疾病(糖原病，戈谢病(Gaucher病)或甲状腺疾病)，或其他肺血管压迫(肿瘤栓塞，纤维性纵隔炎或慢性肾功能衰竭)的肺高血压。本发明的药物优选用于预防或治疗肺动脉肺高压。

在本发明的其他特定方面中，本发明的药物是用于在肺动脉高压对象中改善一种或多种选自右心室压，右心室收缩压，存活率和心脏肥大的状态的药物。

本发明的药物可以包含式(I)所示的化合物或其盐。本发明的药物可含有药学可接受的载体，必要时可含有制剂添加剂。

作为药学可接受的载体，可使用作为制剂原料常用的各种有机或者无机载体物质，以固态制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；液态制剂中的溶剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂或去痛剂等形式配合。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂或甜味剂等制剂添加剂。

本发明的药物在某些方面中，可以制成非口服给药用或口服给药用的药物。

口服给药用的药物可以为散剂、颗粒剂、片剂或者胶囊剂等固态制剂，或糖浆剂或者乳剂等液体剂中的任一种。

本发明的药物可以根据制剂的形态而通过例如：混合、混炼、造粒、压片、包衣、灭菌处理、乳化等惯用方法来制造。需要说明的是，关于制剂的制造，可参考例如日本药局方制剂总则的各项等。另外，本发明的药物可以成型为包含有效成分和活体内分解性高分子化合物的缓释剂。

给药量根据给药对象、给药途径、疾病、症状等而不同，例如，在以治疗心力衰竭或肺高血压为目的对人(体重约50kg)口服给药时，作为化合物(I)，可以从约0.1mg～约500mg的范围、优选为约1mg～约100mg的范围，在非口服给药的情况下，可以从约0.01mg～约100mg的范围、优选为约0.1mg～约10mg的范围进行选择。该量可以1天1次或分成多次(例如，1天1至3次)给药。

本发明的药物可以与其它药物(联用药物)组合使用。

在本发明的特定的方面中，出于治疗或预防心力衰竭的目的，本发明的药物可以与其它药物组合使用。作为所述其它药物，例如可使用下述药物中的任一种以上。

(1)心力衰竭治疗药

(i)β受体拮抗药：卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔；

(ii)利尿剂：氢氯噻嗪、安体舒通、呋塞米、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、布美他尼、依他尼酸；

(iii)强心药：地高辛、多巴酚丁胺；

(iv)抗醛固酮药：安体舒通、依普利酮；

(v)心率降低药：伊伐布雷定

(vi)静脉注射强心药：h-ANP；

(vii)其他：松弛素

(2)其它

(viii)Ca敏感性增强药：MCC-135；

(ix)Ca通道拮抗药：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米、盐酸洛美利嗪、苯磺酸氨氯地平；

(x)抗血小板药、抗凝药：肝素、阿司匹林、华法林、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)

(xi)HMG-CoA还原酶抑制剂：阿托伐他汀、辛伐他汀；

(xii)尿酸降低药：丙磺舒、别嘌呤醇、非布索坦；

(xiii)α阻断剂：多沙唑嗪；

(xiv)口服吸附药：克里美净(KREMEZIN)

(xv)高钾血症治疗药：Calcicol(愈创木酚磺酸钙)

(xvi)高磷血症治疗药：司维拉姆、碳酸镧；

(xvii)代谢酸中毒改善药：碳酸氢钠；

(xviii)其它：活性型维生素。

在本发明的另一方面，本发明的药物是用于在有需要的对象中预防或治疗肺高血压的药物，其为包含化合物(I)并且可与其他药物(联用药物)组合使用的药物。

在本发明的特定的方面中，本发明的药物以治疗或预防肺高血压为目的与其他药物组合使用。作为其他药物的实例，例如，可以使用以下任何一种或多种药物。

(I)内皮素受体拮抗药：马昔腾坦，波生坦，安贝生坦等的内皮素受体拮抗药；

(ii)前列腺素制剂：例如依前列醇，贝拉前列素，曲前列环素，伊洛前列素，塞乐西帕等前列腺素制剂(或前列环素制剂)；

(iii)磷酸二酯酶5抑制剂：西地那非和他达拉非等磷酸二酯酶5抑制剂；

(iv)可溶性腺苷酸环化酶刺激物：利奥西呱等可溶性腺苷酸环化酶刺激物

(v)钙通道拮抗剂：硝苯地平，地尔硫卓和氨氯地平等钙通道拮抗剂；

(vi)Rho激酶抑制剂：法舒地尔等Rho激酶抑制剂；

(vii)其它：酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼和索拉非尼等；抗凝剂，例如华法林和阿司匹林等；利尿剂，例如呋塞米和螺内酯等；以及心脏刺激剂，例如多巴明和地高辛等。

包含本发明的化合物和其它药物的组合的药物，或在本发明的药物中配合使用其它药物的药物，可配制成包含化合物(I)和联用药物的药物的单一制剂，或将化合物(I)与联用药物分别配制成单独的制剂。在下文中，这些统称为本发明的药物组合。

对本发明的药物组合，可以通过与包含上述化合物(I)的药物同样的方法，将化合物(I)和联用药物分别(或同时)直接进行制剂化，或与药学上可允许的载体等混合进行制剂化。

对本发明的药物组合的一日给药量而言，根据症状的程度；给药对象的年龄、性别、体重、敏感性差异；给药的时期、间隔、药物的性质、剂型、种类；有效成分的种类等而不同，没有特别限定。

在给药本发明的药物组合时，可以将化合物(I)和联用药物在同时期给药；也可以首先给药联用药物后，再给药化合物(I)或其盐；也可以首先给药化合物(I)或其盐，之后再给药联用药物。在间隔时间差给药时，时间差根据给药的有效成分、剂型、给药方法而不同，可列举例如：在首先给药联用药物时，在给药联用药物后1分钟～3天以内、优选为10分钟～1天以内、更优选为15分钟～1小时以内给药化合物(I)或其盐的方法。在首先给药化合物(I)时，可列举在给药该化合物后，在1分钟～1天以内、优选为10分钟～6小时以内、更优选为15分钟至1小时以内给药联用药物的方法。

在同时包含化合物(I)和联用药物的本发明的药物组合中，化合物(I)及联用药物的分别的含量根据制剂的形态而不同，通常相对于制剂整体为约0.01～90重量％、优选为约0.1～50重量％，进一步优选为约0.5～20重量％左右。

本发明的药物组合中的载体的含量通常相对于制剂整体为约0～99.8重量％、优选为约10～99.8重量％、进一步优选为约10～90重量％左右。

另外，在分别包含化合物(I)和联用药物的药物组合中，对包含联用药物的药物组合而言，可以与化合物(I)或其盐同样进行制造而使用。

涉及本发明的化合物及药物的发明也可转换为其他实施形态的发明，例如疾病的预防或治疗方法、化合物用于制造药物的用途等发明。

在本发明的特定的方面中，提供一种在对其有需要的对象中预防或治疗心力衰竭的方法，其包括将化合物(I)给药至该对象的方法。

在本发明的他特定的方面中，提供化合物(I)的用途，用于制造用于在对其有需要的对象中预防或治疗心力衰竭的药物。

在本发明的特定的方面中，提供一种在对其有需要的对象中预防或治疗肺高血压的方法，其包括将化合物(I)给药至该对象。

在本发明的特定的方面中，提供化合物(I)的用途，用于制造用于在对其有需要的对象中预防或治疗肺高血压的药物。

与本发明的方法有关的技术事项，例如作为治疗对象的疾病、症状，可以与以上针对本发明的药物所述的技术事项相同的方式处理。在本发明的方法中，当给予化合物(I)时，可以给予含有化合物(I)或其盐的药物。

实施例

通过引用下述实施例、测试实施例和制剂实施例(其不被认为是限制性的)，在下面详细解释本发明。此外，本发明可以被修改，而不偏离本发明的范围。

下述实施例中的术语“室温”通常指示约10℃至约35℃的范围。除非另有指明，混合溶剂所使用的比例表示为体积比。除非另有指明，％表示重量％。

实施例的柱色谱洗脱除非另有说明，否则在TLC(薄层色谱法)观察下进行。在TLC观察中，将Merck制造的60F₂₅₄用作TLC板，并将在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂用作展开溶剂。另外，使用UV检测器进行检测。在硅胶柱色谱中，当记载NH时使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，而在记载Diol时使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在分离HPLC(高效液相色谱)中，当记载C18时，使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，洗脱溶剂中显示的比表示为体积比。

将ACD/SpecManager(商品名)软件等用于¹H NMR的分析。可能不会记载羟基、氨基等质子峰非常宽的峰。

MS通过LC/MS测定。作为电离法，可使用例如ESI方法或APCI方法。数据显示实测值(found)。通常，观察到分子离子峰，但是可能观察到它为碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

旋光度([α]_D)中的试样浓度(c)的单位为g/100mL。

元素分析值(Anal.)表示为计算值(Calcd)和实测值(Found)。

实施例中由粉末X射线衍射获得的峰是指使用CuKα射线作为放射线源，使用Ultimate IV(日本Rigaku Corporation)在室温下测得的峰。测量条件如下。

电压/电流：40kV/50mA

扫描速度：6°/分钟

2θ的扫描范围：2-35°。

实施例中，通过粉末X射线衍射的结晶度通过Hermans法算出。

在下述实施例中使用下述缩写。

mp：熔点

MS：质谱

M：摩尔浓度

N：当量浓度

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

¹H NMR：质子核磁共振

LC/MS：液相色谱-质谱仪

ESI：电喷射离子化

APCI：大气压化学电离

PyCIU：1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐

HATU：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]ピリジン-3-基氧基)甲基亚铵六氟磷酸盐

DIPEA：N-乙基-N-异丙基丙-2-胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃。

[实施例1]

(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

A)(2R)-2-氨基-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯

2-氨基-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯(44.9g)用SFC(CHIRALPAK IC(商品名)，30mmID×250mmL)，流动相：二氧化碳/(甲醇/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))分取，将保留时间较短的级分浓缩。向残渣加入乙酸乙酯及水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到标题化合物(18.2g)。

光学纯度：>99.9％对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/(甲醇/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.74(3H,t,J＝7.4Hz),1.16(3H,t,J＝7.6Hz),1.73-2.09(2H,m),2.17(2H,s),2.57(2H,q,J＝7.6Hz),3.59(3H,s),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.30-7.40(2H,m)。

B)(2R)-2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸甲基酯

在0℃向(2R)-2-氨基-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯(233mg)、DIPEA(299mg)及DMA(3ml)的混合物加入PyCIU(385mg)。然后，在0℃滴加(5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(300mg)的DMA(1ml)溶液，在60℃搅拌混合物2小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯。所得级分在减压下浓缩，再经硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(332mg)。

MS:[M+H]⁺489.2。

C)(2R)-2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸

在50℃搅拌(2R)-2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸甲基酯(10.2g)，THF(100ml)，甲醇(100mL)及8M氢氧化钠水溶液(100mL)的混合物2小时。在0℃用6M盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到标题化合物(10.2g)。

MS:[M+H]⁺475.2。

D)(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

在0℃向(2R)-2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸(8.47g)，L-丙氨酰胺盐酸盐(2.67g)及DMF(85ml)的混合物中加入HATU(8.14g)及DIPEA(6.92g)。混合物在70℃搅拌过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯。所得级分在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，得到作为非晶质固体的标题化合物(5.24g)。

通过上述方法得到的标题化合物(5.93g)再度用硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，所得级分在减压下浓缩，残渣通过乙酸乙酯/乙醚结晶。混合物在减压下浓缩后，通过乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到作为结晶的标题化合物(3.72g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.77(3H,t,J＝7.2Hz),1.06(3H,d,J＝7.2Hz),1.16(3H,t,J＝7.6Hz),1.45(3H,s),1.47(3H,s),1.94-2.15(2H,m),2.44(3H,s),2.52-2.77(4H,m),4.07-4.21(1H,m),4.61(1H,dd,J＝11.1,3.2Hz),6.28(1H,s),6.98(1H,s),7.14(2H,d,J＝8.3Hz),7.20-7.44(8H,m),7.50(1H,d,J＝7.4Hz),7.61(1H,s)。

[实施例2]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

A)2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯

在室温搅拌(5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(1.655g)，HATU(2.78g)，DIPEA(0.946g)及DMF(15ml)的混合物5分钟。然后加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯(1.35g)及DMF(5ml)的混合物，混合物在80℃搅拌过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(1.50g)。

MS:[M+H]⁺475.2。

B)2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸

在75℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯(1.45g)，THF(10ml)，甲醇(10mL)及8M氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物1小时。在0℃将混合物用6M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到标题化合物(1.40g)。

MS:[M+H]⁺461.2。

C)(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(331mg)，L-丙氨酰胺盐酸盐(107mg)，HATU(328mg)，DIPEA(279mg)及DMF(4ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(217mg)。

[实施例3]

(5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

A)2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸甲基酯

在室温搅拌(5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(516mg)，HATU(825mg)，DIPEA(280mg)及DMA(5ml)的混合物5分钟。然后，加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)丁酸甲基酯(400mg)及DMA(2ml)的混合物，所得混合物在80℃搅拌2天。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(178mg)。

MS:[M+H]⁺489.2。

B)2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸

在75℃搅拌2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸甲基酯(178mg)，THF(2ml)，甲醇(2mL)及8M氢氧化钠水溶液(2mL)的混合物1小时。混合物在0℃用6M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到标题化合物(191mg)。

MS:475.3。

C)(5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺

将2-(4-乙基苯基)-2-((((5R)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)丁酸(191mg)，L-丙氨酰胺盐酸盐(60.2mg)，HATU(184mg)，DIPEA(156mg)及DMF(2ml)的混合物在室温过夜，然后在70℃搅拌过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用HPLC(CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL)，流动相：己烷/2-丙醇＝500/500(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(31.9mg)。

光学纯度：98.2％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/2-丙醇＝500/500(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.72(3H,t,J＝7.3Hz),1.10-1.20(6H,m),1.44(3H,s),1.48(3H,s),1.94-2.14(2H,m),2.39-2.60(6H,m),2.62-2.76(1H,m),4.20(1H,quin,J＝7.1Hz),4.59(1H,dd,J＝11.0,3.1Hz),6.35(1H,s),6.95(2H,d,J＝7.7Hz),7.14(2H,d,J＝8.3Hz),7.24-7.45(7H,m),7.49(1H,s),7.61(1H,d,J＝7.4Hz)。

[实施例4]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(217mg)用HPLC(CHIRALPAK IA(商品名)，50mmID×500mmL)，流动相：己烷/乙醇＝650/350(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(90.1mg)。

光学纯度：99.9％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IA(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝650/350(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.74(3H,t,J＝7.3Hz),1.05-1.22(6H,m),1.48(3H,s),1.49(3H,s),2.00-2.20(2H,m),2.32-2.62(4H,m),4.07-4.19(1H,m),4.65(1H,dd,J＝11.2,3.0Hz),6.26(1H,s),6.95(1H,s),7.13(2H,d,J＝8.4Hz),7.20(1H,s),7.27-7.44(7H,m),7.64(1H,d,J＝7.4Hz),7.74(1H,s),7.85(1H,s)。

[实施例5]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(217mg)用HPLC(CHIRALPAK IA(商品名)，50mmID×500mmL)，流动相：己烷/乙醇＝650/350(v/v))分取，得到保留时间较短的标题化合物(69.2mg)。

光学纯度：>99.9％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IA(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝650/350(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.69(3H,t,J＝7.3Hz),1.08-1.22(6H,m),1.48(3H,s),1.49(3H,s),1.97-2.20(2H,m),2.31-2.52(2H,m),2.58(2H,q,J＝7.6Hz),4.02-4.13(1H,m),4.66(1H,dd,J＝11.1,2.9Hz),6.33(1H,s),6.94(1H,s),7.18(3H,d,J＝8.2Hz),7.26-7.48(7H,m),7.68-7.84(2H,m),7.93(1H,s)。

[实施例6]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，(2S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(54.2mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，浓缩所得级分。残渣用SFC(CHIRALPAK IC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v))分取，得到保留时间较短的标题化合物(48.4mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54(3H,t,J＝7.4Hz),0.72(3H,t,J＝7.3Hz),1.11-1.19(3H,m),1.37-1.54(7H,m),1.55-1.75(1H,m),2.01-2.19(2H,m),2.37-2.48(2H,m),2.56(2H,d,J＝7.6Hz),3.98-4.07(1H,m),4.64(1H,dd,J＝11.1,3.0Hz),6.25(1H,s),6.97(1H,s),7.13(2H,d,J＝8.3Hz),7.21(1H,s),7.26-7.47(7H,m),7.53(1H,d,J＝7.9Hz),7.76(1H,s),7.83(1H,s)。

[实施例7]

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，(2S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(54.2mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，浓缩所得级分。残渣用SFC(CHIRALPAK IC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(46.8mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.56(3H,t,J＝7.4Hz),0.70(3H,t,J＝7.3Hz),1.12-1.19(3H,m),1.38-1.59(7H,m),1.65-1.83(1H,m),1.95-2.20(2H,m),2.32-2.44(1H,m),2.51-2.65(3H,m),3.88-3.99(1H,m),4.66(1H,dd,J＝11.1,2.7Hz),6.33(1H,s),6.93(1H,s),7.17(3H,d,J＝8.4Hz),7.28-7.49(7H,m),7.64(1H,d,J＝7.8Hz),7.77(1H,s),7.95(1H,s)。

[实施例8]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丙-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

A)2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丙酸甲基酯

在室温搅拌(5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(321mg)，HATU(539mg)，DIPEA(183mg)及DMA(3ml)的混合物5分钟。然后，加入2-氨基-2-(4-乙基苯基)丙酸甲基酯(490mg)及DMA(3ml)的混合物，混合物在80℃搅拌过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(385mg)。

MS:[M+H]⁺461.2。

B)2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丙酸

在75℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丙酸甲基酯(370mg)，THF(3ml)，甲醇(3mL)及8M氢氧化钠水溶液(3mL)的混合物1小时。混合物在0℃用6M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到标题化合物(357mg)。

MS:447.2。

C)(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丙-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

在70℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丙酸(345mg)，L-亮酰胺(121mg)，HATU(353mg)，DIPEA(120mg)及DMF(4ml)的混合物6小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用HPLC(CHIRALPAK ID(商品名)，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝400/600(v/v))分取，得到保留时间较短的标题化合物(63.7mg)。

光学纯度：>99.9％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK ID(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝400/600(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.49(3H,d,J＝6.5Hz),0.70(3H,d,J＝6.6Hz),1.12-1.24(5H,m),1.49(7H,d,J＝1.9Hz),1.76(3H,s),1.92-2.06(1H,m),2.18(1H,d,J＝13.0Hz),2.58(2H,q,J＝7.6Hz),3.96-4.05(1H,m),4.68(1H,d,J＝8.8Hz),6.40(1H,s),6.91(1H,brs),7.13-7.48(10H,m),7.78-7.88(1H,m),7.91-8.03(2H,m)。

[实施例9]

在70℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丙酸(345mg)，L-亮酰胺(121mg)，HATU(353mg)，DIPEA(120mg)及DMF(4ml)的混合物6小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用HPLC(CHIRALPAK ID(商品名)，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝400/600(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(44.9mg)。

光学纯度：99.9％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK ID(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝400/600(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.69(6H,t,J＝6.8Hz),1.10-1.26(5H,m),1.41-1.54(7H,m),1.75(3H,s),1.95-2.06(1H,m),2.12-2.21(1H,m),2.56(2H,q,J＝7.7Hz),4.02-4.13(1H,m),4.64(1H,dd,J＝11.2,2.7Hz),6.32(1H,s),6.88(1H,s),7.06-7.18(3H,m),7.27-7.46(7H,m),7.81(1H,d,J＝8.0Hz),7.88(1H,s),7.95(1H,s)。

[实施例10]

(5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，L-异亮酰胺盐酸盐(65.1mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用SFC(CHIRALPAKIC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v))分取，得到保留时间较短的标题化合物(50.9mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.52-0.62(3H,m),0.63-0.78(7H,m),1.01-1.19(4H,m),1.47(3H,s),1.51(3H,s),1.54-1.65(1H,m),2.00-2.22(2H,m),2.44(2H,q,J＝7.1Hz),2.56(2H,q,J＝7.6Hz),3.97-4.07(1H,m),4.63(1H,dd,J＝11.1,3.0Hz),6.27(1H,s),6.99(1H,s),7.13(2H,d,J＝8.3Hz),7.22-7.45(9H,m),7.75(1H,s),7.81(1H,s)。

[实施例11]

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，L-异亮酰胺盐酸盐(65.1mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用SFC(CHIRALPAKIC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(45.0mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.63-0.77(9H,m),0.86-1.01(1H,m),1.12-1.19(3H,m),1.22-1.35(1H,m),1.47(3H,s),1.50(3H,s),1.63-1.80(1H,m),2.02-2.19(2H,m),2.35(1H,dq,J＝14.2,7.1Hz),2.45-2.64(3H,m),3.98-4.10(1H,m),4.63(1H,dd,J＝11.0,3.1Hz),6.28(1H,s),6.95(1H,s),7.14(2H,d,J＝8.4Hz),7.20-7.47(9H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)。

[实施例12]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，L-缬氨酰胺盐酸盐(59.6mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用SFC(CHIRALPAKIC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340(v/v))分取，得到保留时间较短的标题化合物(53.5mg)。

光学纯度：99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.53(3H,d,J＝6.8Hz),0.63-0.76(6H,m),1.11-1.19(3H,m),1.47(3H,s),1.50(3H,s),1.86(1H,dq,J＝13.4,6.8Hz),1.98-2.17(2H,m),2.35-2.47(2H,m),2.56(2H,q,J＝7.7Hz),4.01-4.09(1H,m),4.64(1H,dd,J＝11.2,3.0Hz),6.27(1H,s),7.02(1H,s),7.13(2H,d,J＝8.3Hz),7.26-7.44(9H,m),7.75(1H,s),7.81(1H,s)。

[实施例13]

在室温搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(150mg)，L-缬氨酰胺盐酸盐(59.6mg)，HATU(149mg)，DIPEA(126mg)及DMF(1ml)的混合物过夜。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯/甲醇)提纯，所得级分在减压下浓缩。残渣用SFC(CHIRALPAKIC(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340(v/v))分取，得到保留时间较长的标题化合物(50.1mg)。

光学纯度：99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.59-0.78(9H,m),1.11-1.19(3H,m),1.47(3H,s),1.50(3H,s),1.91-2.19(3H,m),2.27-2.45(1H,m),2.45-2.66(3H,m),3.98-4.08(1H,m),4.64(1H,dd,J＝11.0,3.2Hz),6.28(1H,s),6.97(1H,s),7.15(2H,d,J＝8.3Hz),7.20-7.48(9H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)。

[实施例15]

(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

用HPLC(CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝600/400(v/v))分取(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(98.5mg)，得到保留时间较短的标题化合物(18.3mg)。

光学纯度：>99.9％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.59(3H,d,J＝6.4Hz),0.64(3H,d,J＝6.6Hz),0.72(3H,t,J＝7.3Hz),1.11-1.18(3H,m),1.21-1.46(3H,m),1.48(3H,s),1.50(3H,s),2.00-2.19(2H,m),2.40-2.61(4H,m),4.03-4.19(1H,m),4.63(1H,dd,J＝11.4,2.8Hz),6.25(1H,s),6.89(1H,s),7.07(1H,s),7.12(2H,d,J＝8.3Hz),7.28-7.46(7H,m),7.60(1H,d,J＝8.1Hz),7.77(1H,s),7.84(1H,s)。

[实施例16]

用HPLC(CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，流动相：己烷/乙醇＝600/400(v/v))分取(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(98.5mg)，得到保留时间较长的标题化合物(17.9mg)。

光学纯度：99.4％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK IC(商品名)4.6mmID×250mmL

流动相：己烷/乙醇＝600/400(v/v)

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.46(3H,d,J＝6.5Hz),0.65-0.74(6H,m),1.03-1.25(4H,m),1.33-1.54(8H,m),1.92-2.20(2H,m),2.29-2.41(1H,m),2.52-2.63(3H,m),3.91-4.13(1H,m),4.67(1H,dd,J＝11.2,2.6Hz),6.35(1H,s),6.88(1H,brs),7.07(1H,brs),7.16(2H,d,J＝8.3Hz),7.26-7.47(7H,m),7.74(1H,d,J＝8.4Hz),7.83(1H,s),8.01(1H,s)。

[实施例27]

(5R)-N-(1-氨基-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

用SFC(CHIRALPAK ASH(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180(v/v))分取(5R)-N-(1-氨基-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(20.6mg)，得到保留时间较短的标题化合物(9.1mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK ASH(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180(v/v)。

[实施例28]

用SFC(CHIRALPAK ASH(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180(v/v))分取(5R)-N-(1-氨基-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(20.6mg)，得到保留时间较长的标题化合物(7.0mg)。

光学纯度：98％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK ASH(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180(v/v)。

[实施例30]

(5R)-N-(2-(4-乙基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

用SFC(CHIRALPAK ASH(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝900/100(v/v))分取(5R)-N-(2-(4-乙基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(81.2mg)，得到保留时间较短的标题化合物(30.1mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较短者

柱：CHIRALPAK ASH(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝900/100(v/v)。

[实施例31]

用SFC(CHIRALPAK ASH(商品名)，20mmID×250mmL，流动相：二氧化碳/乙醇＝900/100(v/v))分取(5R)-N-(2-(4-乙基苯基)-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(81.2mg)，得到保留时间较长的标题化合物(27.2mg)。

光学纯度：>99％非对映体过量

下述光学分析条件下保留时间较长者

柱：CHIRALPAK ASH(商品名)4.6mmID×150mmL

流动相：二氧化碳/乙醇＝900/100(v/v)。

[实施例32]

(5R)-N-(1-(二甲基氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺(光学异构体)

在70℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(100mg)，N-甲基甲胺盐酸盐(53.1mg)，HATU(99mg)，DIPEA (126mg)及DMF(1ml)的混合物4小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，在减压下浓缩极性较低的级分，得到标题化合物(40.0mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.68(3H,t,J＝7.3Hz),1.14-1.18(3H,m),1.44(3H,s),1.51(3H,s),2.02-2.16(2H,m),2.21-2.39(1H,m),2.51-3.09(9H,m),4.60(1H,dd,J＝10.3,4.2Hz),6.24(1H,s),7.17(2H,d,J＝8.3Hz),7.25-7.49(7H,m),7.73(1H,s),7.87(1H,s)。

[实施例33]

在70℃搅拌2-((((5R)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)羰基)氨基)-2-(4-乙基苯基)丁酸(100mg)，N-甲基甲胺盐酸盐(53.1mg)，HATU(99mg)，DIPEA (126mg)及DMF(1ml)的混合物4小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)提纯，在减压下浓缩极性较高的级分，得到标题化合物(39.6mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.66(3H,t,J＝7.3Hz),1.15-1.21(3H,m),1.47(3H,s),1.49(3H,s),2.02-2.17(2H,m),2.33(1H,dq,J＝14.1,7.2Hz),2.53-2.95(9H,m),4.65(1H,dd,J＝11.4,2.9Hz),6.25(1H,s),7.19(2H,d,J＝8.3Hz),7.26-7.50(7H,m),7.77(1H,s),7.83(1H,s)。

实施例化合物如下表所示。表中的MS表示为实测值。根据上述实施例所示方法或基于其的方法，制造下表中的实施例14，17～26，29的化合物。

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

【表7-4】

【表7-5】

【表7-6】

【表7-7】

【表7-8】

【表7-9】

[试验例1]CYP诱导

将冷冻保存的肝细胞在培养基(InVitroGRO^TMCP培养基，Celsis In VitroTechnologies，美国)中解冻，以40,000个活细胞/孔的浓度添加至BioCoat^TM

Matrix薄层96孔板(Becton Dickinson，美国)中。培养24小时后，除去培养基，并用温育培养基(含鱼雷抗生素混合物(Torpedo Antibiotic Mix)的InVitroGRO^TM HI培养基，CelsisIn Vitro Technologies，美国)代替。将细胞进一步培养3天。在第4天除去培养基，并在存在或不存在10μmol/L利福平的情况下，用含有被测化合物的诱导培养基处理3天。需要说明的是，每天更换诱导培养基。将存在10μmol/L利福平的添加有被测化合物的孔用于评估被测化合物对利福平诱导CYP3A活性的抑制作用。CYP3A活性通过在添加2μmol/L萤光素-IPA后，使用P450-Glo^TM CYP3A4分析系统(Promega，美国)测量产生的萤光素量来评估。所有培养均在37℃、5％CO₂的加湿环境中进行。以利福平的诱导能力为100％计，由下式算出被测化合物的诱导能力(阳性对照的％)。

[(利福平非存在下且被测化合物存在下的萤光素荧光强度)-(利福平及被测化合物非存在下的萤光素荧光强度)/(利福平存在下且被测化合物非存在下的萤光素荧光强度)-(利福平及被测化合物非存在下的萤光素荧光强度)]×100

结果示于表8中。

【表8】

试验化合物(实施例编号)	诱导能力(％)
		1	15.3
4	20.8
		6	18.6
12	17.3

[试验例2]CYP3A4TDI

使用购自Xenotech，LLC公司(Lenexa，KS)的人肝微粒体。将测试化合物溶于乙腈或DMSO/乙腈(1∶4，v/v)。将被测化合物溶液添加至用磷酸盐缓冲液调整过的人肝微粒体溶液(pH 7.4)中，以制备试验化合物浓度为30μM的人肝微粒体反应溶液。将NADPH生产系统添加至人肝微粒体反应溶液中，并在37℃下预温育0分钟或60分钟。预温育后，添加睾酮作为探针底物，并通过对6β-羟基睾酮(睾酮的代谢产物)进行LC/MS/MS测定来分析CYP3A4的酶活性。

按下式算出各预温育时间点的酶活性(相对于对照的％)。

相对于对照的％＝{(试验化合物添加组的活性)/(试验化合物非添加组活性)}×100。

按下式算出预温育60分钟后的残留活性(残留％)。

残留活性(％)＝{60分钟后的活性(相对于对照的％_60分钟)}/{0分钟后的活性(相对于对照的％_0分钟)}×100。

结果如表9所示。

【表9】

试验化合物(实施例编号)	残留活性(％)	溶剂
			1	96.2	DMSO/乙腈(1∶4，v/v)
4	95.6	乙腈
			6	80.2	乙腈
12	74.3	乙腈

[试验例3]人CaSR拮抗剂活性

使用Bright-Glo萤光素酶测定系统(Promega)对CaSR拮抗剂的活性实施测定。将强制表达人CaSR和NFAT萤光素酶报告基因的CHO细胞悬浮于含有10％透析血清(Hyclone)的MEMα(和光纯药)中，在384孔白板(Corbing)中以10,000个细胞/20μL/孔接种细胞，并在37℃、5％CO₂的培养箱中培养一天。以5μL/孔加入用测定缓冲液(10mM HEPES(LifeTechnologies)，含有10％透析血清的MEMα)稀释的被测化合物，并使其在37℃静置10分钟。以5μL/孔添加通过用测定缓冲液稀释而制备的7.8mM CaCl₂(最终浓度1.3mM)，并使其在37℃、5％CO₂的培养箱中静置2小时。以10μL/孔添加Bright-Glo试剂(Promega)，并搅拌5分钟，然后使用Multi-label reader Envision(PerkinElmer)测量发光强度。将添加DMSO代替被测化合物时的发光强度定义为0％抑制，将添加最终浓度为10μM的(5R)-N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酰胺时的发光强度定义为100％抑制，算出被测化合物的活性(％)。

结果如表10所示。如下所述，化合物(I)显示具有优异的CaSR拮抗剂活性。

【表10】

试验化合物(实施例编号)	3.3μM的抑制率(％)
		1	103
2	102
		3	94
4	102
		6	105
9	98
		10	100
12	99
		14	98
15	101
		16	105
17	104
		18	101
20	101
		21	103
22	106
		23	102
24	102
		26	106
29	103
		32	102
33	104

[试验例4]心力衰竭模型动物中的实施例1化合物的心重量降低作用

在本试验例中，将CSQ-Tg小鼠用作心力衰竭的模型动物，对实施例1的化合物(本说明书中称为“实施例1”)的心重量降低作用进行了评价。

将实施例1悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液(以下，在试验例中也称为“媒剂”)(10mL/kg)，以30mg/kg体重/天(n＝7)或者90mg/kg体重/天(n＝9)的用量、1天1次(QD)的频率、经21天时间经口给药于心力衰竭发病的5周龄的雌性CSQ-Tg小鼠。作为阴性对照(媒剂给药组)，给药了0.5％甲基纤维素水溶液(n＝7)。之后测定了心重量。通过将左心室，右心室，左心房和右心房这四部分来分别进行称重，并且将其总和作为心脏重量。心脏重量示于表11，每个部分的重量示于表12。

【表11】

**Williams多重比较检验(p＜0.025)

【表12】

**Williams多重比较检验(p＜0.025)

[试验例5]实施例1对心力衰竭模型动物的存活率的效果

本试验例使用心力衰竭动物模型调查了实施例1对存活率的效果。作为心力衰竭模型的Calsequestrin(CSQ)心脏特异性转基因小鼠(CSQ-Tg小鼠)如Larry R.Jones etal.,J.Clin.Invest.101:1385-1393,1998报道，获自宾夕法尼亚大学，由本公司繁殖并使用。使用雌性小鼠进行测试，从5周龄开始给药。在室温20-26℃、湿度40-70％、光照时间12小时/天(7：00-19：00)的条件下向动物给予固体饲料(CE-2，Claire Japan)和自来水。正如已经报道的，CSQ-Tg小鼠Ca²⁺向细胞内的释放被抑制，心肌收缩减少，心输出量降低，并发展为心脏肥大和心力衰竭。

以10mg/kg体重/天或30mg/kg体重/天的剂量将实施例1与坎地沙坦酯(1mg/kg体重/天)组合给予5周龄的雌性CSQ-Tg小鼠。以每天一次(QD)的频率口服给药68天(均为n＝18)。在对照组中，给药坎地沙坦酯(1mg/kg体重/天)(n＝18)。结果如图1所示。

制剂实施例1(胶囊的生产)

将成分1)、2)、3)和4)混合并填充在明胶胶囊壳中。

制剂实施例2(片剂的生产)

将全量的成分1)、2)和3)以及30g成分4)用水捏制并在真空干燥后制粒。将粒化的粉末与14g成分4)和1g成分5)混合。将混合物使用压片机压缩。以此方式，获得各自含有30mg实施例1的化合物的1000片片剂。

工业实用性

本发明的化合物具有钙敏感性受体拮抗作用，期待用作心力衰竭、肺高血压等疾病的预防剂或治疗剂。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其盐，

【化学式1】

式中，

环A表示苯环；

R¹表示氢原子或C_1-6烷基；

R²及R³各自独立地表示C_1-6烷基；

R⁴表示任选被1至5个C_1-6烷基取代的C_6-14芳基；

R⁵表示C_1-6烷基；

R⁶为氢原子或C_1-6烷基；并且

R⁷为氢原子或任选被选自下组的1至3个取代基取代的C_1-6烷基：

(a)氨基甲酰基，

(b)羧基，

(c)羟基，及

(d)苯基。

2.(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-2,7,7-三甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

3.(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

4.(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

5.(5R)-N-(1-(((2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-(4-乙基苯基)-1-氧代丁-2-基)-7,7-二甲基-5-苯基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酰胺或其盐。

6.一种药物，其含有权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐。

7.如权利要求6所述的药物，其为钙敏感性受体拮抗剂。

8.如权利要求6所述的药物，其为心力衰竭的预防剂或治疗剂。

9.如权利要求6所述的药物，其为肺高血压的预防剂或治疗剂。

10.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐在制备用于心力衰竭的预防或治疗的药物中的用途。

11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐在制备用于肺高血压的预防或治疗的药物中的用途。