JP2020512387A - 代謝性障害の治療の為の置換シクリル酢酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得る新規な芳香環化合物を提供すること。式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、癌、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症等の予防・治療に有用であり得、かつ優れた薬効を有し得る。【選択図】なし

Description

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得る新規な芳香環化合物に関する。
（発明の背景）
特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献１を参照のこと。）
特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献２を参照のこと。）
特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献３を参照のこと。）
特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献４を参照のこと。）
特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献５を参照のこと。）
特許文献６には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献６を参照のこと。）
特許文献７には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献７を参照のこと。）
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
ＷＯ２００９／０４８５２７ ＵＳ２００９−００１２０９３ ＵＳ２００６−０２５８７２２ ＵＳ２００７−０１４９６０８ ＵＳ２０１０−０１４４８０６ ＷＯ２０１３／１２２０２９ ＷＯ２０１５／０２０１８４
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが期待される新規芳香環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用な医薬となり得ることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］ 式（Ｉ）：
〔式中、Ｘは、酸素原子または結合手を示し；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示し；
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示し；
ＲＷ２は、水素原子または置換基を示し；
Ｌは、
を示し；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい３ないし６員環を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）；
［２］ Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
(2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(5) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(7) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］ Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(3) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(4) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］ (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩；
［５］ (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩；
［６］ (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩；
［７］ (6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
［８］ (6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩；
［９］ 上記［１］に記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１０］ ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である上記［９］に記載の医薬；
［１１］ 糖尿病の予防または治療剤である上記［９］に記載の医薬；
［１２］ 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体の機能調節方法；
［１３］ 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法；
［１４］ 肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用；
［１５］ 肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有し得、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用なものとなり得る。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「芳香環」（「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」を含む）としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ１−６アルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「４−６員含窒素飽和環」（「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」を含む）としては、例えば、上記「含窒素複素環」のうち、４−６員でかつ飽和のものが挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい４−６員含窒素飽和環」における「４−６員含窒素飽和環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「３−１０員環」（「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」を含む）としては、例えば、上記「炭化水素環」および「複素環」のうち、３−１０員のものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい３−１０員環」における「３−１０員環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、４，４−ジメチルペンチル、５，５−ジメチルヘキシル、６，６−ジメチルへプチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、４，４−ジメチルペンチルオキシ、５，５−ジメチルヘキシルオキシ、６，６−ジメチルへプチルオキシが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｘは、酸素原子または結合手を示す。
Ｙ１は、ＣＨまたはＮを示す。
Ｙ２は、ＣＨまたはＮを示す。Ｙ２は、好ましくは、Ｎである。
Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示す。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいアルコキシ基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいアルコキシ基」それぞれにおける置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｚで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。Ｚで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基が挙げられる。
Ｚは、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
本発明の別の実施態様において、Ｚは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい環状基を示す。ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示す。ＲＷ２は、水素原子または置換基を示す。
Ｗで示される「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」及び「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」及び「置換されていてもよい環状基」それぞれにおける置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｗで示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基が挙げられる。Ｗで示される「置換されていてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基が挙げられる。
Ｗで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基等が挙げられる。
ＲＷ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルキル基」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
ＲＷ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基が挙げられる。
Ｗは、好ましくは、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(5) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基
である。
Ｗは、より好ましくは、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、プロピル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、または
(3) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）である。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(5)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル）、または
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(7) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
である。
本発明の別の実施態様において、Ｗは、より好ましくは、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(4) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
である。
Ｌは、
を示す。
ここで、＊は、芳香環の炭素原子との結合部位を、＊＊は、Ｏとの結合部位を示す。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。或いは、Ｒ１とＲ２は、それぞれ隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい３ないし６員環を形成してもよい。
Ｒ１とＲ２が形成する「さらに置換されていてもよい３ないし６員環」の置換基としては、例えば、上記定義の「置換基」から選ばれる置換基が挙げられる。該「さらに置換されていてもよい３ないし６員環」における置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１とＲ２が形成する「さらに置換されていてもよい３ないし６員環」の「３ないし６員環」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルカン（例えば、上記で例示した「Ｃ３−１０シクロアルカン」のうち３ないし６員のもの）、Ｃ３−６シクロアルケン（例えば、上記で例示した「Ｃ３−１０シクロアルケン」のうち３ないし６員のもの）、３ないし６員単環式非芳香族複素環（例えば、上記で例示した「３ないし８員単環式非芳香族複素環」のうち３ないし６員のもの）が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。より好ましくは、Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、且つＲ２およびＲ３が、水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(5) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、且つＲ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１が、ＣＨであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリミジニル）、または
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、プロピル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり且つＲ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、プロポキシ）、または
(3) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
[化合物Ｉ−５]
実施例１〜４８の化合物（Ｉ）。
[化合物Ｉ−６]
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例１の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例２の化合物）；
(3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（実施例３の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（実施例４の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例５の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例６の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例７の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例８の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例９の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１０の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１１の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１７の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１８の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例２８の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例２９の化合物）；および
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例３６の化合物）；
から選ばれる化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−７］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）、
(5)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル）、
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(7) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、且つＲ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−８］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）またはハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
Ｗが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（例、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、４，４−ジメチルペンチル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b) ３ないし１４員非芳香族複素環基（例、モルホリニル）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(4) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル）、
(5)(a) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル）、
(6)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）、および
(b) １〜５個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
(7) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり且つＲ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−９］
Ｘが、酸素原子または結合手であり；
Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
Ｙ２が、Ｎであり；
Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｗが、
(1) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、プロピル）、
(2) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、プロポキシ）、
(3) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）、または
(4) １〜５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）
であり；
Ｌが、
であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
化合物（Ｉ）。
[化合物Ｉ−１０]
実施例１〜５９の化合物（Ｉ）。
[化合物Ｉ−１１]
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例１の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例２の化合物）；
(3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（実施例３の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（実施例４の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例５の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例６の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例７の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例８の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例９の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１０の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１１の化合物）；
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１７の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例１８の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例２８の化合物）；
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例２９の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（実施例３６の化合物）；
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例４９の化合物）；
(6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例５０の化合物）；および
(6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例５２の化合物）
から選ばれる化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と、酸クロリドあるいはアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）が挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
本明細書中、保護基とは、アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基、アルデヒドのカルボニル基の保護基、ケトンのカルボニル基の保護基、カルボキシル基の保護基、チオールの保護基、アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基等が挙げられる。
ここで、以下の反応式の式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同意義を示す。
以下に示す製造法の任意の工程において、環Ａ上の置換基は、各製造法により自体公知の化学反応を組み合わせることにより、目的の官能基に変換することができる。ここで、環Ａ上の置換基は反応に影響を与えない置換基であれば限定されない。化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、カップリング反応、縮合反応、脱保護反応等が挙げられる。これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
化合物（Ｉ）は化合物（２）より反応式１に示す方法で製造することができる。
［反応式１］
［式中、Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
本明細書中、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ７−１６アラルキル基」であるものが挙げられる。
化合物（２）は、化合物（１０）より反応式２に示す方法で製造することができる。
［反応式２］
［式中、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は保護されていてもよい水酸基または脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を、Ｙ７は水酸基またはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。本明細書中、保護されていてもよい水酸基とは、例えば、後述するヒドロキシの保護基で保護されていてもよい水酸基が挙げられる。］
化合物（２）は、Ｙ４またはＹ６が脱離基の場合、化合物（４）または化合物（５）と化合物(３)のアルキル化反応により製造することができる。本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。塩基としては、アルカリ金属水素化物、無機塩基類、塩基性塩類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機リチウム類、金属アミド類等が挙げられる。
化合物（２−１）は、化合物（１１−１）より反応式３に示す方法で製造することができる。
［反応式３］
［式中、Ｙ８は脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を、Ｒ５は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｐ１は保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２−１）は、化合物（１１−５）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（１１−４−１）は、化合物（１１−１）より反応式４に示す方法で製造することができる。
［反応式４］
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（３−１）、化合物（６）および化合物（７）は、化合物（１２−１）より反応式５に示す方法またはこれらに準ずる方法およびＷＯ２０１０／０４５２５８で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。化合物（３−１）は化合物（３）のＹ７が水酸基の場合を示す。
［反応式５］
［式中、Ｙ９はハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよい水酸基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１２）は、化合物（１２−５）のメルドラム酸部分をエステルに変換することにより製造することができる。本反応は、ＤＭＦ等の不活性溶媒中でメタノールやエタノールを反応させることにより行うことができる。
化合物（１２）は、化合物（１２−６）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（１２）は、化合物（１２−３）のオレフィン部分のシクロプロパン化反応により製造することができる。本反応は、化合物（１２−３）とジアゾ酢酸エステルとを、触媒（例えば、ロジウム触媒、ルテニウム触媒および銅触媒等）の存在下で反応させる方法に従って行うことができる。
化合物（１２−１−１）は、化合物（１３−１）より反応式６で示す方法で製造することができる。化合物（１２−１−１）は、化合物（１２−１）のＹ２が窒素原子、Ｘが酸素原子の場合を示す。
［反応式６］
［式中、Ｙ１０は、保護されていてもよい水酸基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１３−３）は、化合物（１３−２）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等による増炭反応により製造することができる。
化合物（１３−４）は、化合物（１３−３）の酸を用いた分子内環化反応により製造することができる。使用される酸としては、塩酸等が挙げられる。
化合物（１２−１−２）は、化合物（１３−６）より反応式７に示す方法またはこれらに準ずる方法およびＷＯ２０１０／０４５２５８で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。化合物（１２−１−２）は、化合物（１２−１）のＹ２が窒素原子、Ｘが結合手の場合を示す。
［反応式７］
［式中、Ｒ６、Ｒ７は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、Ｙ１１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１３−９）は、化合物（１３−８）の塩基を用いた分子内環化反応によって製造することができる。使用される塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
化合物（１２−１−２）は、化合物（１３−９）をＤＭＳＯ／水溶媒中で加熱することによる脱炭酸反応により製造することができる。
化合物（４−１）は、化合物（１０）より反応式８に示す方法で製造することができる。化合物（４−１）は、化合物（４）のＹ４が水酸基の場合を示す。
［反応式８］
［式中、Ｒ８は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１５−１）および化合物（４−１−１）は、化合物（１１−１）より反応式９に示す方法で製造することができる。
［反応式９］
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１５−１）および化合物（１７−５）は、化合物(１６−４)および化合物（１７−４）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（４−１−２）は、化合物（１８−１）より反応式１０に示す方法で製造することができる。
［反応式１０］
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１８−４）は、化合物（１８−３）より例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），２０１２年、５３、５５０３−５５０６頁に記載の方法、あるいはそれに準じて製造することができる。使用されるトリフルオロメチル化剤としては、１−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン等が、触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。さらに反応に酸を加えてもよく、このような酸としてはｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
化合物（５−１）および化合物（４−１−３）は、化合物（１１−６）および化合物（１７−１）より反応式１１に示す方法で製造することができる。化合物（５−１）および化合物（４−１−３）は、化合物（５）および化合物（４−１）のＷがＡｒの場合を示す。式中、Ａｒは置換されてもよい複素環基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合を示す。
［反応式１１］
［式中の記号は前記と同義である。］
化合物（１９−１）および化合物（２０−１）は、化合物（１１−６）および化合物（１７−１）のホウ酸化反応によって製造することができる。使用される塩基としては、有機リチウム類等が、使用されるホウ酸化剤としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等が挙げられる。
化合物（４−１−４）は、化合物（１８−２）より反応式１２に示す方法で製造することができる。
［反応式１２］
［式中、Ｒ９は置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２１−１）は、化合物（２１−２）の脱水反応によって製造することができる。使用される脱水剤としては、Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバミン酸メチル等が挙げられる。
化合物（４−１−５）は、化合物（２２−１）より反応式１３に示す方法で製造することができる。
［反応式１３］
［式中、Ｒ１０は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２２−３）は、化合物（２２−２）とトリメチル（トリフルオロメチル）シランおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドによるトリフルオロメチル基の付加反応により製造することができる。
化合物（２２−４）は、化合物（２２−３）の脱水反応によって製造することができる。脱水反応は反応式１２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（４−１−６）は、化合物（２３−１）より反応式１４に示す方法で製造することができる。
［反応式１４］
［式中、Ｒ１１は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基を、Ｒ１２、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２４）、化合物（２４−１）および化合物（２４−２）は、化合物（２５−１）より反応式１５に示す方法で製造することができる。
［反応式１５］
［式中、Ｐ２は保護基を、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基および置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２５−３）および化合物（２４）は、化合物（２５−２）および化合物（２５−１）のアルキル化反応により製造することができる。アルキル化反応は反応式２に示す方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（２４−３）は、化合物（２５−５）より反応式１６に示す方法で製造することができる。
［反応式１６］
［式中、Ｒ１７は置換基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２４−３）は、化合物（２５−６）と化合物（２５−１）との反応で製造することができる。反応は、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）に代表されるリン酸塩および塩基存在下行われる。塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物、無機塩基類、塩基性塩類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機リチウム類、金属アミド類等が挙げられる。
化合物（１０−１）は、化合物（２６−１）より反応式１７に示す方法で製造することができる。
［反応式１７］
［式中、Ｐ３およびＰ４は保護基を、Ｒ１８およびＲ１９は置換されていてもよい炭化水素基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（２６−２）は、化合物（２６−１）のハロゲン化反応で製造することができる。使用される塩基としては、有機リチウム類等が、ハロゲン化剤としては、ヨウ素、臭素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン等が挙げられる。
化合物（１０−１）は、化合物（２６−５）の水酸基をアルキル化することによって製造することができる。本反応では、トルエンなどの不活性溶媒中で酸化銀などの存在下アルキルハライド等を反応させることによって行われる。
化合物（１０−２）は、化合物（２７）より反応式１８に示す方法で製造することができる。
［反応式１８］
［式中の記号は前記と同義である。］
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し得る。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵β細胞に発現したＧＰＲ４０を活性化してインスリン分泌を促進し、腸管に発現したＧＰＲ４０を活性化してグルカゴン様ペプチド−１ (glucagon-like peptide-1; ＧＬＰ−１)分泌を促進し得る。すなわち、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ−１分泌促進作用および膵β細胞保護作用を有し得る。本発明化合物のＧＬＰ−１分泌促進作用は、例えば、ＧＬＰ−１抗体を含むELISA kitを用いて測定することができる。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; ＧＩＰ) 分泌促進作用、摂食抑制作用およびグルカゴン分泌抑制作用を有し得る。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性、細胞傷害性）が低いことが期待でき、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与し得る。
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用であり得る。
具体的には、本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、膵β細胞保護剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、ＧＩＰ分泌促進剤、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として有用であり得る。
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用であり得る。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用であり得る。
さらに、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として有用であり得る。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても有用であり得る。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止し得る。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり得、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏し得る。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても有用であり得る。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも有用であり得る。
本発明化合物は、膵β細胞保護作用に基づき、膵島移植時の予後改善に用い得る。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも有用であり得る。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも有用であり得る。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬製剤とすることにより、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与し得る。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用し得る。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善剤、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩））、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、ファシグリファム（Fasiglifam）またはその水和物（好ましくは、0.5水和物）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、ダパグリフロジン(Dapagliflozin)、カナグリフロジン (Canagliflozin)、エンパグリフロジン (Empagliflozin)、イプラグリフロジン (Ipragliflozin)、トホグリフロジン (Tofogliflozin)、PF-04971729、TS-071）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用いて遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用し得る。
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用し得る。
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその安息香酸塩、トレラグリプチンまたはそのコハク酸塩）、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト等である。摂食抑制作用の増強という観点からジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチンまたはその塩）との併用がより好ましい。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減し得る。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＳＧＬＴ２阻害剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減し得る。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止し得る。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止し得る。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、などの優れた効果を得られ得る。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０ Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ mLである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ：４０ ｋＶ／５０ ｍＡ
Ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ：６ ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ ｏｆ ２ Ｔｈｅｔａ：２−３５ ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
TFA : トリフルオロ酢酸
IPE : ジイソプロピルエーテル
DIPEA : N,N -ジイソプロピルエチルアミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
EtOH : エタノール
DMSO : ジメチルスルホキシド
NMP : 1-メチルピロリジン-2-オン
TEA : トリエチルアミン
Et2O :ジエチルエーテル
BINAP : 1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルビス(ジフェニルホスフィン)
実施例1
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
A) 1-(2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)エタノン
2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(43.93 g)とTHF (400 mL)の混合物にn-ブチルリチウム（1.6 N ヘキサン溶液、１４６mL)を-78 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で1時間撹拌した後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド (36.9 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、-78 ℃で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(30.03 g)を得た。MS: [M+H]+ 288.0.
B) 1-(2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
1-(2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)エタノン (23.0 g)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(130g)の混合物を、100 ℃で終夜撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (25.38g)を得た。MS: [M+H]+ 343.2.
C) 6-(ベンジルオキシ)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン
1-(2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン (31.8 g)とTHF (300 mL)の混合物に６N塩酸（１５５ mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で2時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄後減圧下で乾燥させ、標題化合物 (21.18 g)を得た。MS: [M+H]+ 254.0.
D) 6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オール
6-(ベンジルオキシ)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン (13.4g)とMeOH (400 mL)の混合物に塩化ニッケル(II)(6.86 g)と水素化ホウ素ナトリウム (6.01 g)を室温で加えた。混合物を、同じ温度で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残留物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (11.0g)を得た。MS: [M+H]+ 258.1.
E) 6-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン
6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オール(11g)、TEA (19.47 g)とDMSO (250 mL)の混合物に三酸化イオウ - ピリジン錯体(20.41 g)を室温で加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をIPEで洗浄し、標題化合物 (8.21g)を得た。MS: 256.1.
F) エチル (6-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イリデン)アセタート
エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(17.67 g)とTHF (150 mL)の混合物に水素化ナトリウム (６０％油性、2.52 g)を0 ℃で加えた。混合物を、同じ温度で30分間撹拌した。混合物に6-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン(8.05 g)のTHF（５０mL）溶液を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で１N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(8.46 g)を得た。MS: [M+H]+ 326.1.
G) エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
エチル (6-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イリデン)アセタート(450mg)とMeOH (8 mL)の混合物に塩化ニッケル(II) (179 mg)と水素化ホウ素ナトリウム (157 mg)を室温で加えた。混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム (157 mg)を室温で加えた。混合物を、同じ温度で１５時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (340 mg)を得た。MS: [M+H]+ 328.1.
H) エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.5028 g)とTFA (3 mL)の混合物を、60 ℃で６時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣にIPEを加え、沈殿物をろ取し、IPEで洗浄して標題化合物(0.2812 g)を得た。MS: [M+H]+ 238.0.
I) 2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド
2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (5 g)ピペリジン-4-イルメタノール (4.48 g)、炭酸カリウム (8.97 g)、およびDMSO (50 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (7.55 g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (2H, q, J = 11.8 Hz), 1.45-1.59 (1H, m), 1.77 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.8 Hz), 3.26 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.31-3.37 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.45-4.53 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.99 (1H, s).
J) 4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
2-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシベンズアルデヒド (4.99 g)とDIPEA (10.35 g)、およびTHF (50 mL)の混合物にクロロメチルメチルエーテル (4.83 g)を室温で加えた。混合物を同じ温度で5時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.2491 g)を得た。MS: [M+H]+ 294.2.
K) 4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-ビニルフェニル)ピペリジン
メチル(トリフェニル)ホスホニウム ヨージド(4.76 g)とTHF (20 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド (1.101 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に4-メトキシ-2-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.1515 g)のTHF溶液を0 ℃で加えた。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.0777 g)を得た。MS: [M+H]+ 292.2.
L) 4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-((1E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ピペリジン
1-トリフルオロメチル-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン (1.266 g)とテトラキス(アセトニトリル)銅(I)ヘキサフルオロホスファート(0.249 g)の混合物に4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-ビニルフェニル)ピペリジン (0.9731 g)のジクロロメタン (20 mL)溶液を室温で加えた。混合物を同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.3373 g)を得た。MS: [M+H]+ 360.2.
M) 4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン
4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-((1E)-3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ピペリジン (0.2888 g)、１０％パラジウム炭素(0.05 g)およびEtOH (7 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、50 ℃で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (0.2668 g)を得た。MS: [M+H]+ 362.2.
N) (1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
4-((メトキシメトキシ)メチル)-1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン (0.1696 g)とMeOH (7 mL)の混合物に６N塩酸（1 mL）を室温で加えた。混合物を60 ℃で3時間撹拌した。混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.1468 g)を得た。MS: [M+H]+ 318.1.
O) エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
(1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール (0.1395 g)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.125 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (0.318 g)、およびトルエン (8 mL)の混合物を、100 ℃で３時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.1622 g)を得た。MS: [M+H]+ 537.4.
P) (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.072 g)、THF (2 mL)、およびMeOH (2.000 mL)の混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.0587 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.59 (2H, m), 1.81-1.98 (4H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.30-2.48 (2H, m), 2.53-2.74 (3H, m), 2.77-2.93 (3H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.10-4.25 (4H, m), 6.55 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, s).
実施例2
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
A) 2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(3.0295 g)とTHF (60 mL)の混合物にn-ブチルリチウム（１.6 M ヘキサン溶液、11.58 mL）を-78 ℃で加えた。混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン (16.05 g)を混合物に-78 ℃で加えた。混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.6277 g)を得た。MS: [M+H]+ 324.0.
B) 6-(ベンジルオキシ)-4-ブロモピリジン-3-オール
2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン (0.8015 g)とTHF (12 mL)の混合物に６N 塩酸（６mL）を室温で加えた。混合物を同じ温度で６時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.5957 g)を得た。MS: [M+H]+ 280.0.
C) 2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン
6-(ベンジルオキシ)-4-ブロモピリジン-3-オール (0.5751 g)、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (1.158 g)、炭酸セシウム (2.007 g)、およびDMF (10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.8111 g)を得た。MS: [M+H]+ 412.0.
D) 4-ブロモ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン
2-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン (3.1445 g)とTFA (30 mL)の混合物を、60 ℃で5時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.3711 g)を得た。MS: [M+H]+ 322.0.
E) 4-ブロモ-2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン
4-ブロモ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-2(1H)-オン(2.3711 g)、炭酸銀（I） (3.05 g)、ヨウ化メチル（4.58 mL）およびトルエン (100 mL)の混合物を、60 ℃で3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.9217 g)を得た。MS: [M+H]+ 336.0.
F) エチル 1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-ブロモ-2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン (0.9233 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (0.648 g)、2'-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミン (0.216 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.126 g)、りん酸三カリウム (1.750 g)、およびDME (15 mL)の混合物を１３０℃で3時間マイクロウェーブ照射した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題
化合物 (0.6721 g)を得た。MS: [M+H]+ 413.1.
G) (1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
エチル 1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (0.6721 g)とTHF (15 mL)の混合物に水素化ホウ素リチウム (0.107 g)を室温で加えた。混合物を、60 ℃で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.5358 g)を得た。MS: [M+H]+ 371.1.
H) エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
(1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール (0.1972 g)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.152 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (0.386 g)、およびトルエン (10 mL)の混合物を、100 ℃で3時間撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.2310 g)を得た。MS: [M+H]+ 590.4.
I) (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.0278 g)、THF (1.5 mL)、およびMeOH (1.500 mL)の混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.6 mL）を室温で加えた。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.0184 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (2H, m), 1.81-2.01 (4H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.52-2.75 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 16.3, 4.7 Hz), 3.28-3.40 (1H, m), 3.64-3.75 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.08-4.25 (4H, m), 4.31-4.43 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.74 (1H, s).
実施例3
(3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸
A) エチル 5-(3-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-メトキシイソニコチナート
エチル 5-ブロモ-2-メトキシイソニコチナート (11.73 g)、酢酸パラジウム（II） (1.012 g)、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート (3.93 g)、ブチル アクリラート(28.9g)、DIPEA (17.49 g)、およびNMP (30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１５時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(13.3g)を得た。MS: [M+H]+ 308.1.
B) エチル 5-(3-ブトキシ-3-オキソプロピル)-2-メトキシイソニコチナート
エチル 5-(3-ブトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2-メトキシイソニコチナート (7.54g)および１０％パラジウム炭素 (５５％含水、3g)およびTHF (300 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.08 g)を得た。MS: [M+H]+ 310.1.
C) ブチル 3-メトキシ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-カルボキシラート
エチル 5-(3-ブトキシ-3-オキソプロピル)-2-メトキシイソニコチナート (10.8g)とTHF(500 mL)の混合物に水素化ナトリウム (６０％油性、1.676 g)を0 ℃で加えた。混合物を、60 ℃で２０時間撹拌した。混合物に０．５N塩酸（１００mL)を0 ℃で加えた。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.49g)を得た。得られた化合物はさらに精製せず、次の工程に使用した。
D) 3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-オン
ブチル 3-メトキシ-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-6-カルボキシラート(7.76g)、DMSO (180 mL)、およびwater (20 mL)の混合物を１５０℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.44g)を得た。MS: [M+H]+ 164.0.
E) エチル (3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イリデン)アセタート
水素化ナトリウム(６０%油性、1.405 g)とトルエン(150 mL)の混合物にエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート (7.87 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した後、3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-オン (3.82g)のトルエン(30 mL)溶液を加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.67g)をE/Zの混合物として得た。得られた化合物は精製せずに次の工程に使用した。
F) エチル (3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート
エチル (3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イリデン)アセタート （E/Z混合物）(4.67g)、１０％パラジウム炭素 (２ｇ)およびTHF (200 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.46g)を得た。MS: [M+H]+ 236.1.
G) エチル (3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート
エチル (3-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (2.47g)、ピリジン 塩酸塩 (12.13 g)、およびDMF (20 mL)の混合物を、１２０℃で２．５時間撹拌した後、反応液を濃縮した。残留物にトルエンを加え濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し減圧下濃縮した。得られた固体にTHF (100 mL)を加え混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/MeOH）で精製し、標題化合物(2.04g)を得た。MS: [M+H]+ 222.1.
H) エチル (3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート
(1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール (0.0296 g)、エチル (3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (0.027 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (0.058 g)、およびトルエン (3 mL)の混合物を、100 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.0295 g)を得た。MS: [M+H]+ 574.4.
I) (3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸
エチル (3-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (0.0295 g)、THF (1.5 mL)、およびMeOH (1.500 mL)の混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL）を室温で加えた。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.0241 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.58 (2H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.89-2.06 (3H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 2.63-2.96 (5H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.31-4.43 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例4
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸
A) エチル 1-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
1-ブロモ-2-ヨード-4-メトキシベンゼン(15.03 g)エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(8.31 g)、酢酸パラジウム（II） (0.539 g)、BINAP (1.794 g)、炭酸セシウム (23.47 g)、およびキシレン (150 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、130℃で終夜撹拌した後、100 ℃で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.38 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.90-2.08 (4H, m), 2.43 (1H, tt, J = 10.2, 5.1 Hz), 2.60-2.74 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 11.8, 3.1 Hz), 3.78 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
エチル 1-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート (1.507 g)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸 (2 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (0.322 g)、２M炭酸ナトリウム水溶液（4.84 mL）、およびDMF (30 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.63 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.69-1.87 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J = 11.2, 4.0 Hz), 2.52-2.68 (4H, m), 3.32 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.68 (1H, s), 6.47-6.58 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz).
C) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (1.63 g)および１０％パラジウム炭素 (800 mg)およびTHF (50 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.57 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.32 (3H, m), 1.49 (9H, s), 1.48-1.63 (2H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.79-2.08 (4H, m), 2.32-2.50 (1H, m), 2.68 (2H, td, J = 11.4, 2.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12.3 Hz), 2.96-3.16 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.07-4.32 (4H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) エチル 1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(518 mg)とEtOAc (3 mL)の混合物に４N塩化水素酢酸エチル溶液（4 mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣、TEA (1174 mg)、およびアセトニトリル (5 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1346 mg)を室温で加えた。窒素雰囲気下、60 ℃で 20分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (448.2 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.63-1.82 (4H, m), 1.89 (2H, q, J = 11.9 Hz), 1.97-2.06 (2H, m), 2.34-2.52 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.88-3.15 (7H, m), 3.78 (3H, s), 4.15-4.24 (2H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz).
E) (1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(161 mg)とEt2O (5 mL)の混合物にエチル 1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート(604.9 mg)のジエチルエーテル溶液を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で20分間撹拌した。混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿物をろ過して除いた。ろ液を減圧下濃縮し標題化合物 (527.4 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.37 (2H, m), 1.38-1.53 (1H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.75 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.40 (2H, td, J = 10.7, 3.9 Hz), 2.53-2.64 (2H, m), 2.75-2.96 (3H, m), 3.02 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.17 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.29-3.34 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.54-6.64 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz).
F) エチル (3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート
(1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール (178 mg)とエチル (3-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (102 mg)、およびトルエン (3 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (222 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (174.9 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.60 (2H, m), 1.65-1.84 (5H, m), 1.86-2.02 (3H, m),
2.32-2.53 (4H, m), 2.61-3.16 (12H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.07-4.25 (4H, m), 6.58 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 0.8 Hz).
G) (3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸
エチル (3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (39 mg)、THF (1 mL)、およびMeOH (0.500 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（１mL)を室温で加えた。混合物を、60 ℃で30分間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (28 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.35-1.52 (2H, m), 1.53-1.75 (4H, m), 1.77-1.96 (3H, m), 2.22-2.47 (4H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.70-3.08 (8H, m), 3.17 (2H, q, J = 10.3 Hz), 3.29-3.46 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.56-6.65 (2H, m), 6.68 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.96 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
実施例5
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
A)tert-ブチル 4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.005 g)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (1.7 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (3.46 g)およびトルエン (20 mL)の混合物を、100 ℃で終夜撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.36 g)を得た。MS: [M+H]+ 435.2.
B) エチル (6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
tert-ブチル 4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.4104 g)およびトルエン（5 mL）の混合液にTFA (3 mL )を室温で加えて、同じ温度で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (0.3324 g)を得た。MS: [M+H]+ 335.2.
C) エチル (6-((1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
5-ブロモ-4-クロロ-2-メトキシピリジン(416 mg)、エチル (6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (938 mg)、炭酸カリウム (775 mg)およびDMSO（10 mL）の混合物を100℃で40時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (396.0 mg)を得た。MS: [M+H]+ 520.1.
D) tert-ブチル4-(4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート
エチル (6-((1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (396.0 mg)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (353 mg)、２M炭酸ナトリウム水溶液（0.761 mL）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(62.1 mg)およびDME（2.5 mL）の混合物を130℃で40分窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (379.3 mg)を得た。MS: [M+H]+ 623.2.
E) tert-ブチル4-(4-(4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシ-3',6'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-1'(2'H)-カルボキシラート (379.3 mg)、10％パラジウム炭素 (64.8 mg)およびEtOH (4 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜、50℃で1.5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物を得た。得られた化合物はさらに精製せず、次の工程に使用した。MS: [M+H]+ 625.2.
F) エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート 塩酸塩
工程（E）で得られたtert-ブチル 4-(4-(4-(((4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-6-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートと４M塩化水素酢酸エチル溶液（0.5 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した後、反応液を濃縮して標題化合物を得た。得られた化合物はさらに精製せず、次の工程に使用した。
G) エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
工程（F）で得られたエチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート 塩酸塩と2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.175 mL)と炭酸カリウム (253 mg)およびDMF (3 mL)の混合液を８０℃で4時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）次いで、HPLC（C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1%TFA含有系））にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (175.3 mg)を得た。MS: [M+H]+ 607.2.
H) (6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (175.3 mg)、EtOH (1.000 mL)およびTHF (1 mL)の混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、室温で２N塩酸を加え中和し、得られた固体を集めて標題化合物 (142.6 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31-1.52 (2H, m), 1.58-1.93 (8H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.32-2.70 (6H, m), 2.81 (1H, dd, J = 16.2, 5.0 Hz), 2.97-3.27 (7H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.22 (4H, m), 6.31 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.93 (1H, s), 12.35 (1H, s).
実施例6
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸のラセミ体（120 mg）をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=660/340)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（37.1 mg）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.63 (2H, m), 1.69-2.03 (8H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 2.39-2.74 (6H, m), 2.87 (1H, dd, J = 16.1, 4.6 Hz), 2.98-3.22 (6H, m), 3.28-3.44 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.06-4.27 (4H,
m), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.96 (1H, s).
実施例7
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
(6-((1-(2-メトキシ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸のラセミ体（120 mg）をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=660/340)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（32.7 mg）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.42-1.62 (2H, m), 1.70-2.01 (8H, m), 2.21 (1H, brs), 2.38-2.76 (6H, m), 2.87 (1H, dd, J = 16.1, 4.5 Hz), 2.98-3.22 (6H, m), 3.37 (1H, dd, J = 9.1, 4.8 Hz), 3.90 (3H, s), 4.11-4.28 (4H, m), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.96 (1H, s).
実施例8
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体をSFC (カラム：CHIRALCEL OJH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/MeOH = 880/120) にて分取して得られる、保持時間の大きい方の光学異性体であるエチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート （光学異性体）(0.0752 g)、THF (2.5 mL)、およびMeOH (2.500 mL)の混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加えた。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をIPEとヘキサンの混合溶媒に懸濁し、沈殿物をろ取し、IPEとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物 (0.0676 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.59 (2H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 2.31-2.49 (2H, m), 2.54-2.74 (3H, m), 2.78-2.94 (3H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.08-4.25 (4H, m), 6.55 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s).
実施例9
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸(光学異性体）
A) エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
(1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール (266 mg)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (136 mg)とトルエン (3 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル (277 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (213.3 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.58 (2H, m), 1.62-2.00 (8H, m), 2.09-2.24 (1H,
m), 2.38-2.58 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 15.8, 4.9 Hz), 2.87-3.15 (7H, m), 3.28-3.41 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.07-4.26 (6H, m), 6.54 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, s).
B) (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸(光学異性体）
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート のラセミ体をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/２−プロパノール =600/400) にて分取し、保持時間の大きい方の光学異性体である、エチル(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (55.4 mg)、MeOH (1.000 mL)、THF (2 mL)の混合物に1N水酸化ナトリウム（2 mL）を室温で加えた。混合物を、60 ℃で20分間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (42.8 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30-1.49 (2H, m), 1.54-1.71 (4H, m), 1.71-1.92 (4H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.29-2.49 (3H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.74-2.98 (4H, m), 3.02 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.11-3.25 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.99-4.23 (4H, m), 6.56-6.66 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
実施例10
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（光学異性体）
エチル (3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート のラセミ体 をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2−プロパノール = 600/400) にて分取し、保持時間の小さい方の光学異性体であるエチル(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (61.6 mg)、MeOH (1 mL)、THF (2 mL)の混合物に、１N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL）を室温で加えた。混合物を、60 ℃で30分間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (43.6 mg)を得た。
実施例11
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/MeOH = 860/140) にて分取して得られる、保持時間の大きい方の光学異性体であるエチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.1150 g)とTHF (3 mL)、およびMeOH (3.00 mL)の混
合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(2 mL）を室温で加えた。混合物を同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.1005 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.55 (2H, m), 1.82-2.01 (4H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.53-2.75 (3H, m), 2.87 (1H, dd, J = 16.2, 4.7 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.07-4.25 (4H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.75 (1H, s).
実施例17
(6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体をSFC (カラム：CHIRALPAK IA (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/MeOH = 860/140) にて分取して得られる、保持時間の小さい方の光学異性体エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.1300 g)、THF (3 mL)、およびMeOH (3.00 mL)の混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液（2.5mL）を室温で加えた。混合物を同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.1182 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38-1.56 (2H, m), 1.81-2.02 (4H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.53-2.75 (3H, m), 2.88 (1H, dd, J = 16.2, 4.7 Hz), 3.29-3.40 (1H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.07-4.25 (4H, m), 4.31-4.42 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, s).
実施例18
(6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体をSFC (カラム：CHIRALCEL OJH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/MeOH = 880/120) にて分取して得られる、保持時間の小さい方の光学異性体のエチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (0.0716 g)、THF (2.5 mL)、およびMeOH (2.500 mL)の混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL）を室温で加えた。混合物を、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をIPEとヘキサンの混合溶媒に懸濁し、沈殿物をろ取し、IPEとヘキサンの混合溶媒で洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物 (0.0597 g)を得た。
実施例28
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸（光学異性体）
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/２−プロパノール =600/400) にて分取し、保持時間の小さい方の光学異性体である、エチル(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (56.2 mg)、THF (2 mL)、およびMeOH (1.000 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を、室温で加えた。混合物を、60 ℃で20分間撹拌した。混合物に１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (43 mg)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.49 (2H, m), 1.53-1.68 (4H, m), 1.82 (4H, d, J = 10.4 Hz), 2.00 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.34-2.46 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 11.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.82-2.97 (3H, m), 3.01 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.11-3.24 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.95-4.25 (4H, m), 6.53-6.66 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, s), 12.53 (1H, brs).
実施例29
(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)酢酸（光学異性体））
エチル (3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタートのラセミ体 をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2−プロパノール = 600/400) にて分取し、保持時間の大きい方の光学異性体である、エチル(3-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-5-イル)アセタート (61.0 mg)、THF (2 mL)、およびMeOH (1.000 mL)の混合物に１N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を室温で加えた。混合物を、60 ℃で30分間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残差を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (44.8 mg)を得た。
実施例36
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (35 mg)、THF (1 mL)、およびMeOH (0.500 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を室温で加えた。混合物を、60 ℃で30分間撹拌した。混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (24.5 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32-1.50 (2H, m), 1.52-1.70 (4H, m), 1.70-1.93 (4H, m), 1.96-2.13 (1H, m), 2.34-2.48 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.70-2.97 (4H, m), 3.02 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.17 (4H, q, J = 10.3 Hz), 3.70 (3H, s), 3.99-4.23 (4H, m), 6.56-6.65 (2H, m), 6.70 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.66 (1H, s), 12.34 (1H, brs).
実施例49
(6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）（実施例9の化合物）は以下の方法によっても製造することができる。
A) エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタートのラセミ体（20.0 g）をSFC (カラム：Alcyon SFC CSP Amylose-C (5 μm) 150×4.6 mm I.D.、移動相：二酸化炭素/エタノール = 90/10)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（9.70 g）を得た。
B) エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）（9.70 g）、10%パラジウム炭素（2.20 g）、および酢酸エチル（240 mL）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(6.93 g)を得た。MS: [M+H]+ 238.1.
C) エチル 1-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2-フルオロ-4-メトキシ-1-ニトロベンゼン（45.9 g）、炭酸カリウム（44.5 g）、およびDMF（300 mL）の混合物にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート（50.6 g）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(83.0 g)を得た。MS: [M+H]+ 309.1.
D) エチル 1-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（83.0 g）、10%パラジウム炭素（10.0 g）、EtOH（250 mL）、およびTHF（250 mL）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(71.0 g)を得た。MS: [M+H]+ 279.1.
E) エチル 1-(2-ヨード-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（71.0 g）とアセトニトリル（300 mL）の混合物に2N 塩酸（400 mL）を0 ℃で加え、同じ温度で30分撹拌した。混合物に亜硝酸ナトリウム（22.9 g）と水（50 mL）の混合物を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、同じ温度で30分撹拌した。混合物によう化カリウム（127 g）と水（150 mL）の混合物を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(79.0 g)を得た。MS: [M+H]+ 390.0.
F) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
エチル 1-(2-ヨード-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（12.0 g）、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(17.8 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(2.26 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（33.9 mL）、およびDMF(200 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(12.5 g)を得た。MS: [M+H]+ 445.3.
G) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート（12.5 g）、10%パラジウム炭素(5.00 g)、およびTHF(200 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(12.4 g)を得た。MS: [M+H]+ 447.3.
H) エチル 1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（12.4 g）と酢酸エチル(60 mL)の混合物に4N 塩化水素酢酸エチル溶液（104 mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で40分撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣、TEA(38.7 mL)、およびアセトニトリル(120 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(14.0 mL)を室温で加えた。窒素雰囲気下、60 ℃で 20分撹拌後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(10.9 g)を得た。MS: [M+H]+ 429.2.
I) (1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(2.68 g)とEt2O(110 mL)の混合物にエチル 1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（10.1 g）のEt2O(45 mL)溶液を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で20分撹拌した。混合物に水と1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(8.66 g)を得た。MS: [M+H]+ 387.2.
J) エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール（6.71 g）、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(3.43 g)、およびトルエン(70 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(6.98 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(5.28 g)を得た。MS: [M+H]+ 606.4.
K) (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）（9.84 g）、THF(200 mL)、およびMeOH(100 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（195 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(8.08 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.64 (2H, m), 1.65-1.74 (3H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.43-2.74 (6H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.82-3.14 (7H, m), 3.37 (1H, br dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 3.78 (3H, s), 4.08-4.25 (4H, m), 6.56-6.68 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, s).
実施例50
(6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
A) エチル 1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-ヨード-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート(250 mg)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(270 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(94.0 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（0.71 mL）、およびDMF(4 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(180 mg)を得た。MS: [M+H]+ 380.2.
B) エチル 1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート(90.0 mg)、10%パラジウム炭素(30.0 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(94.0 mg)を得た。MS: [M+H]+ 382.3.
C) (1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(28.1 mg)とEt2O(3 mL)の混合物にエチル 1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート(94.0 mg)のEt2O（3 mL）溶液を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、0 ℃で20分撹拌した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿物をろ過で除いた。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (80.0 mg)を得た。MS: [M+H]+ 340.2.
D) エチル (6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール(80.0 mg)、エチル(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(50.0 mg)、およびトルエン(3 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(102 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(68.0 mg)を得た。MS: [M+H]+ 559.4.
E) (6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(68.0 mg)、THF(2 mL)、およびMeOH(1 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（1.46 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(54.0 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.53 (2H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.72-1.93 (7H, m), 1.95-2.16 (4H, m), 2.60-2.69 (3H, m), 2.88-3.09 (3H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.02-4.19 (4H, m), 6.60-6.71 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, s).
実施例51
(6-((1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
A) エチル 1-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-クロロ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン（913 mg）、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート（0.784 mL）、およびEtOH（15 mL）の混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.50 g)を得た。MS: [M+H]+ 310.1.
B) エチル 1-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート（1.50 g）、10%パラジウム炭素（200 mg）、EtOH（12 mL）、およびTHF（12 mL）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.24 g)を得た。MS: [M+H]+ 280.2.
C) エチル 1-(5-ヨード-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート（604 mg）、2N 塩酸（3.5 mL）、およびアセトニトリル（10 mL）の混合物に亜硝酸ナトリウム（194 mg）と水（2.5 mL）の混合物を0 ℃で加え、同じ温度で30分撹拌した。混合物によう化カリウム（1.08 g）と水（4.5 mL）の混合物を0 ℃で加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(822 mg)を得た。MS: [M+H]+ 391.1.
D) エチル 1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(5-ヨード-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(200 mg)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(150 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(37.5 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（0.384 mL）、およびDMF(5 mL)の混合物を100 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(80.1 mg)を得た。MS: [M+H]+ 381.2.
E) エチル 1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート（80.1 mg)、10%パラジウム炭素(20.0 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(54.4 mg)を得た。MS: [M+H]+ 383.2.
F) (1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
エチル 1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート（54.4 mg）、水素化ホウ素リチウム(17.2 mg)、およびTHF（7 mL）の混合物を60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(44.5 mg)を得た。MS: [M+H]+ 341.2.
G) エチル (6-((1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(44.5 mg)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(34.1 mg)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.171 mL)、およびトルエン(5 mL)の混合物を100 ℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(42.6 mg)を得た。MS: [M+H]+ 560.3.
H) (6-((1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メトキシピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(42.6 mg)、THF(1.5 mL)、およびMeOH(1.5 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（0.800 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(34.4 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.34 (2H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.58-1.93 (7H, m), 1.97-2.21 (4H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 3.03-3.14 (2H, m), 3.16-3.28 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.00-4.24 (4H, m), 6.33 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, s).
実施例52
(6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
A) エチル 6-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
エチル 4,6-ジクロロニコチナート(5.24 g)、4-ピペリジルメタノール(4.11 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.4 mL)、およびTHF(60 mL)の混合物を室温で2日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(6.69 g)を得た。MS: [M+H]+ 299.2.
B) エチル 6-クロロ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
エチル 6-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート(6.69 g)、クロロ(メトキシ)メタン(5.10 mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15.6 mL)、およびTHF(100 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(5.62 g)を得た。MS: [M+H]+ 343.2.
C) メチル 6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート
エチル 6-クロロ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート(5.62 g)、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、15.8 g)、およびメタノール(60 mL)の混合物を9時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.43 g)を得た。MS: [M+H]+ 325.2.
D) (6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.777 g)とTHF(50 mL)の混合物にメチル 6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチナート(4.43 g)のTHF(20 mL)溶液を0 ℃で加え、同じ温度で20分撹拌した。反応混合物に0 ℃で硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で1時間撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(4.16 g)を得た。MS: [M+H]+ 297.2.
E) 6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアルデヒド
(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(4.07 g)、二酸化マンガン(85%、7.02 g)、およびトルエン(70 mL)の混合物を60 ℃で1.5時間撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(4.12 g)を得た。MS: [M+H]+ 295.2.
F) 2-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-ビニルピリジン
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（8.24 g）とTHF(30 mL)の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(85%、2.24 g)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。混合物に6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアルデヒド(2.00 g)のTHF(5 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.81 g)を得た。MS: [M+H]+ 293.2.
G) 3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピル 2-ヨードベンゾアート
2-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-ビニルピリジン(1.81 g)、1-トリフルオロメチル-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(60%珪藻土含有、5.87 g)、テトラキス(アセトニトリル)銅(I) ヘキサフルオロリン酸塩(0.461 g)、およびジクロロメタン(40 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.65 g)を得た。MS: [M+H]+ 609.2.
H) 3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール
3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピル 2-ヨードベンゾアート(1.61 g)とエタノール(15 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を室温で加え、同じ温度で3.5時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.880 g)を得た。MS: [M+H]+ 379.2.
I) S-メチル O-(3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピル) カルボノジチオアート
3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロパン-1-オール(0.760 g)とTHF(20 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、0.241 g)を0 ℃で加え、室温で10分撹拌した。混合物に二硫化炭素(0.604 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。混合物にヨウ化メチル(0.625 mL)を室温で加え、同じ温度で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.910 g)を得た。MS: [M+H]+ 469.2.
J) 2-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン
S-メチル O-(3,3,3-トリフルオロ-1-(6-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)プロピル) カルボノジチオアート(0.910 g)、水素化トリブチルすず(1.57 mL)、アゾビスイソブチロニトリル(0.159 g)、およびトルエン(20 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.460 g)を得た。MS: [M+H]+ 363.2.
K) (1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
2-メトキシ-4-(4-((メトキシメトキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン(0.460 g)、濃塩酸(1.06 mL)、およびメタノール(10 mL)の混合物を60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.400 g)を得た。MS: [M+H]+ 319.2.
L) エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール(0.221 g)、エチル(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(0.150 g)、(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(0.332 mL)、およびトルエン(4 mL)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.230 g)を得た。MS: [M+H]+ 538.3.
M) (6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
エチル (6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(0.230 g)、THF(2 mL)、およびエタノール(2 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL)を室温で加え、同じ温度で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水(15 mL)で希釈し、1N 塩酸で中和した(pH 5)。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.200 g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.50 (2H, m), 1.67-1.95 (4H, m), 1.98-2.14 (1H, m), 2.52-2.93 (8H, m), 3.17 (3H, br d, J = 10.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.99-4.27 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.93 (1H, s), 12.51 (1H, br s).
参考例1
6-(ベンジルオキシ)-2,3-ジヒドロ-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン（実施例1、E）の化合物）は以下の方法によっても製造することができる。
6-(ベンジルオキシ)-4H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-オン（45.8 g）とTHF（900 mL）の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 M トルエン溶液、241 mL）を-78 ℃で1時間かけて滴下した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物にシリカゲル（50 g）と水（50 mL）の混合物を5時間かけて加え、室温まで昇温し、同じ温度で3時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過で除き、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(23.6 g)を得た。MS: [M+H]+ 256.0.
参考例2
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート（実施例1、G）の化合物）は以下の方法によっても製造することができる。
A) 2-(ベンジルオキシ)-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(3.81 g)とTHF(70 mL)の混合物にn-ブチルリチウム（1.6 M ヘキサン溶液、14.6 mL）を-78 ℃で加えた。混合物を同じ温度で30分撹拌した後、よう素（11.8 g）のTHF溶液を-78 ℃で加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応混合物に-78 ℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.40 g)を得た。MS: [M+H]+ 372.0.
B) 6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-オール
2-(ベンジルオキシ)-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ピリジン（5.48 g）とTHF（60 mL）の混合物に6N 塩酸（40 mL）を室温で加えた。混合物を、同じ温度で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.19 g)を得た。MS: [M+H]+ 328.0.
C) 3-((6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-1-オール
6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-オール（1.37 g）、炭酸カリウム（871 mg）、3-ブロモ-1-プロパノール（0.455 mL）、およびDMF（15 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.53 g)を得た。MS: [M+H]+ 386.0.
D) エチル (2E)-5-((6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)ペンタ-2-エノアート
3-((6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)プロパン-1-オール（1.28 g）、エチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセタート（1.39 g）、二酸化マンガン（2.88 g）、および1,2-ジクロロエタン（30 mL）の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.10 g)を得た。MS: [M+H]+ 454.2.
E) エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート
エチル (2E)-5-((6-(ベンジルオキシ)-4-ヨードピリジン-3-イル)オキシ)ペンタ-2-エノアート（1.10 g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.508 mL）、トリス(トリメチルシリル)シラン（1.50 mL）、およびベンゾトリフルオリド（15 mL）の混合物にアゾビスイソブチロニトリル（120 mg）を室温で加えた。混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(754 mg)を得た。MS: [M+H]+ 328.3.
参考例3
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）（実施例49、A）の化合物）は以下の方法によっても製造することができる。
A) (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸
エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート(5.00 g)、EtOH(25 mL)、およびTHF(25 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液（19.1 mL）を室温で加えた。混合物を同じ温度で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に2N 塩酸を0 ℃で加え中和（pH 6）し、得られた固体をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(4.56 g)を得た。MS: [M+H]+ 300.2.
B) (1S)-1-(1-ナフチル)エタンアミニウム (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸のラセミ体(1.00 g)とEtOH(１5 mL)の混合物に、(1S)-1-(1-ナフチル)エタンアミン(572 mg)を室温で加えた。混合物を徐々に70 ℃まで昇温し、水（1.1 mL）を加えた。混合物を徐々に室温まで冷却し、終夜撹拌した。混合物を0 ℃で1時間撹拌後、析出物をろ取し、EtOHと酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(700 mg、d.r. = 94.8 : 5.2)を得た。得られた固体、EtOH（12 mL）、および水（0.7 mL）の混合物を、70-75 ℃で溶解し、溶液を徐々に室温まで冷却し、終夜撹拌した。混合物を0 ℃で2時間撹拌後、析出物をろ取し、酢酸エチルとEtOHで洗浄し、標題化合物(559 mg、d.r. = 99.6 : 0.4)を得た。
ジアステレオマー比は、キラルHPLC (CHIRALPAK IC (商品名)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：0.1% TFA 含有ヘキサン/0.1% TFA 含有2-プロパノール = 80/20) で分析した。MS: [M+H]+ 300.0.
C) (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）
(1S)-1-(1-ナフチル)エタンアミニウム (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）(322 mg)と水(10 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えた。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2N 塩酸で中和（pH 6-7）し、混合物を0 ℃で30分撹拌後、析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(191 mg)を得た。MS: [M+H]+ 300.2.
D) エチル (6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート (光学異性体）
(6-(ベンジルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 (光学異性体）(300 mg)とEtOH(12 mL)の混合物に濃硫酸（0.2 mL）を加えた。混合物を7時間加熱還流した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物(316 mg)を得た。MS: [M+H]+ 328.2.
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例12〜16、19〜27、30〜35、37〜48および53〜59の化合物を製造した。
参考例4
(6-((1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
A) エチル 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2,3-ジフルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン(4.92 g)、炭酸カリウム（3.09 g）、およびDMF(30 mL)の混合物にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート(4.91 g)を加え、窒素雰囲気下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(8.48 g)を得た。MS: [M+H]+ 327.2.
B) エチル 1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート(2.00 g)、10%パラジウム炭素(240 mg)、THF(10 mL)、およびEtOH(10 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.72 g)を得た。MS: [M+H]+ 297.2.
C) エチル 1-(2-フルオロ-6-ヨード-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(6-アミノ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（1.72 g）とアセトニトリル（10 mL）の混合物に2N 塩酸（9.1 mL）を0 ℃で加え、同じ温度で30分撹拌した。混合物に亜硝酸ナトリウム（521 mg）と水（2 mL）の混合物を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、同じ温度で30分撹拌した。混合物によう化カリウム（2.89 g）と水（4 mL）の混合物を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.19 g)を得た。MS: [M+H]+ 408.0.
D) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
エチル 1-(2-フルオロ-6-ヨード-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（500 mg）、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(759 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(180 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（1.35 mL）、およびDMF(10 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(440 mg)を得た。MS: [M+H]+ 463.3.
E) tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(440 mg)、10%パラジウム炭素(150 mg)、およびTHF(10 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で10時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(500 mg)を得た。MS: [M+H]+ 465.3.
F) エチル 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート（500 mg）と酢酸エチル(6 mL)の混合物に4N 塩化水素酢酸エチル溶液（4 mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、同じ温度で40分撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣、TEA (1.50 mL)、およびアセトニトリル(10 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.773 mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で 20分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(360 mg)を得た。MS: [M+H]+ 447.2.
G) (1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(92.0 mg)とEt2O(5 mL)の混合物にエチル 1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-カルボキシラート（360 mg）のEt2O(4 mL)溶液を0 ℃で加えた。混合物を同じ温度で20分撹拌した。混合物に水と1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿物をろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(270 mg)を得た。MS: [M+H]+ 405.3.
H) エチル (6-((1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート （光学異性体）
(1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メタノール(150 mg)、エチル (6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート （光学異性体）(60.0 mg)、およびトルエン(3 mL)の混合物に(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(122 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(102 mg)を得た。MS: [M+H]+ 624.3.
I) (6-((1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸 （光学異性体）
エチル (6-((1-(2-フルオロ-3-メトキシ-6-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)アセタート （光学異性体）(102 mg)、THF(3 mL)、およびMeOH(1.5 mL)の混合物に１N 水酸化ナトリウム水溶液（2.19 mL)を室温で加えた。混合物を60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で１N 塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(84 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.60 (4H, br s), 1.80 (4H, br d, J = 10.5 Hz), 1.99-2.09 (1H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.76-3.27 (12H, m), 3.77 (3H, s), 3.99-4.20 (4H, m), 6.69 (1H, s), 6.87-6.98 (2H, m), 7.66 (1H, s), 12.10-12.80 (1H, m).
参考例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例または参考例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の参考例5〜7の化合物を製造した。
試験例１
細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を指標にしたヒトＧＰＲ４０アゴニスト活性の評価
ヒトＧＰＲ４０を安定発現したＣＨＯ(ｄｈｆｒ−)細胞を１０％透析血清(サーモフィッシャーサイエンティフィック)、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック)、100 Ｕ／ｍＬペニシリン・１００ μｇ／ｍＬストレプトマイシン(和光純薬)を含むＭＥＭα(和光純薬)に懸濁後、３８４ウェルｂｌａｋ／ｃｌｅａｒ細胞培養プレートに１０，０００ ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種した。３７℃のＣＯ２インキュベーター内で一晩培養後、培養上清を除去し、ローディングバッファー［Ｃａｌｃｉｕｍ ｋｉｔ ＩＩ−ｉＣｅｌｌｕｘ（同仁化学)に添付のＣａ２＋ ｐｒｏｂｅをアッセイバッファー（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ（和光純薬）、２．５ ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（同仁化学）を含むＨＢＳＳ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）で溶解］を３０ μＬ／ｗｅｌｌずつ添加した。室温、遮光下で１時間静置した後、蛍光プレートリーダーＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（モレキュラーデバイス）にて、終濃度１ μＭの被検化合物を含むアッセイバッファーを１０ μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、継時的に蛍光量を測定した。ＷＯ２０１５／０２０１８４の化合物（実施例１５３：3-シクロプロピル-3-(2-((1-(2-((2-フルオロ-2-メチルプロピル)(4-メチルピリジン-2-イル)カルバモイル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸）の１０ μMの活性を１００％、被検化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した場合の活性を０％として、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にヒトＧＰＲ４０アゴニスト活性を算出した。結果を表３に示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性およびＧＬＰ−１分泌促進作用を有し得、糖尿病などの予防・治療剤として有用であり得る。
本出願は、日本で出願された特願２０１７−０７２８１３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：

    〔式中、Ｘは、酸素原子または結合手を示し；
    Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＣＨまたはＮを示し；
    Ｚは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはハロゲン原子を示し；
    Ｗは、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、−ＮＲＷ１ＲＷ２、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい環状基を示し；
    ＲＷ１は、置換されていてもよいアルキル基またはアシル基を示し；
    ＲＷ２は、水素原子または置換基を示し；
    Ｌは、

    を示し；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ隣接する炭素原子とともに結合して、さらに置換されていてもよい３ないし６員環を形成してもよい。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
    Ｗが、
    (1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、
    (2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、
    (3)(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
    (b) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
    (4)(a) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    (b) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (5) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
    (6)(a) Ｃ１−６アルキル基、および
    (b) １〜５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
    から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されていてもよいカルバモイル基、または
    (7) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
    であり；
    Ｒ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘが、酸素原子または結合手であり；
    Ｙ１が、ＣＨまたはＮであり；
    Ｙ２が、Ｎであり；
    Ｚが、Ｃ１−６アルコキシ基であり；
    Ｗが、
    (1) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (2) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
    (3) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
    (4) １〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；
    Ｌが、

    であり；
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素原子である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. (6-((1-(5-メトキシ-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
  5. (6-((1-(2-メトキシ-5-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
  6. (6-((1-(5-メトキシ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
  7. (6-((1-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
  8. (6-((1-(2-メトキシ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)酢酸またはその塩。
  9. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  10. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である請求項９記載の医薬。
  11. 糖尿病の予防または治療剤である請求項９記載の医薬。
  12. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体の機能調節方法。
  13. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防・治療方法。
  14. 肥満症または糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  15. 肥満症または糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023106310A1 (ja) * 2021-12-07 2023-06-15 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018181847A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4041722A4 (en) 2019-10-07 2023-12-13 Kallyope, Inc. GPR119 AGONISTS
KR20230012597A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 칼리오페, 인크. Ampk 활성화제
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CN112830933A (zh) * 2021-02-04 2021-05-25 康化（上海）新药研发有限公司 一种3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶合成方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
JP2005343792A (ja) * 2003-05-30 2005-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物
JP2009530281A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
JP2011515341A (ja) * 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
JP2012505896A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
JP2013523819A (ja) * 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2018181847A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010224A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
TW200416029A (en) 2002-11-01 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for preventing or treating neuropathy
AU2003284596A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazole derivative, process for producing the same, and use
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
CA2550012A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
EP1697339A1 (en) 2003-12-25 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
US7786165B2 (en) 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
US8957070B2 (en) 2005-04-20 2015-02-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity
JPWO2007013694A1 (ja) 2005-07-29 2009-02-12 武田薬品工業株式会社 フェノキシアルカン酸化合物
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
TW200740435A (en) 2005-08-10 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Therapeutic agent for diabetes
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
GEP20115359B (en) 2006-06-27 2011-12-26 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
ME00681B (me) 2006-10-19 2011-12-20 Takeda Pharmaceuticals Co Jedinjenje indola
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
EA200970746A1 (ru) 2007-02-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные циклические соединения в качестве частичных агонистов ppar-гамма
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
MX2010003876A (es) 2007-10-10 2010-12-02 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenilo- sustituidos.
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017027309A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
WO2017027310A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
JP6627397B2 (ja) 2015-10-09 2020-01-08 富士通オプティカルコンポーネンツ株式会社 光モジュール及び光伝送装置
US10676458B2 (en) 2016-03-29 2020-06-09 Merch Sharp & Dohne Corp. Rahway Antidiabetic bicyclic compounds
US10988433B2 (en) 2016-10-25 2021-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004041266A1 (ja) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
JP2005343792A (ja) * 2003-05-30 2005-12-15 Takeda Chem Ind Ltd 縮合環化合物
JP2009530281A (ja) * 2006-03-14 2009-08-27 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用である二環式カルボン酸誘導体
JP2011515341A (ja) * 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
JP2012505896A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 アムジエン・インコーポレーテツド スピロ環ｇｐｒ４０調節因子
JP2013523819A (ja) * 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
WO2015020184A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
WO2018181847A1 (ja) * 2017-03-31 2018-10-04 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DU,X. ET AL.: "Improving the Pharmacokinetics of GPR40/FFA1 Full Agonists", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 5, no. 4, JPN6021038145, 2014, pages 384 - 389, XP055380348, ISSN: 0004608760, DOI: 10.1021/ml4005123 *
NEGORO,N. ET AL.: "Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonist", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 1, no. 6, JPN6021038142, 2010, pages 290 - 294, ISSN: 0004608762 *
WANG,Y. ET AL.: "Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 4, no. 6, JPN6021038143, 2013, pages 551 - 555, XP055096678, ISSN: 0004608761, DOI: 10.1021/ml300427u *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023106310A1 (ja) * 2021-12-07 2023-06-15 塩野義製薬株式会社 Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト活性を有する芳香族複素環誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019011782A (es) 2020-02-10
US20200377509A1 (en) 2020-12-03
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