JP2012505896A - スピロ環ｇｐｒ４０調節因子 - Google Patents

スピロ環ｇｐｒ４０調節因子 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えば、対象における代謝性障害を治療するためなどに有用である化合物を提供する。このような化合物は、一般式ＩＡ、ＩＢ、Ｉ’Ａ、又はＩ’Ｂ：
Figure 2012505896

を有し、ここで、変数の定義は本明細書に提供される。本発明は、これらの化合物を含む組成物、ならびに医薬を調製する際にこれらの化合物を使用するための方法、及び、例えば、ＩＩ型糖尿病などの代謝性障害を治療するための方法もまた提供する。

Description

１．関連出願への相互参照
本出願は、２００８年１０月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／１９６，２７１号の利益及び優先権を主張し、これは、本明細書において完全に説明するかのように、その全体が、及びすべての目的のために、本明細書に参照により組み込まれる。
２．発明の分野
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０を調節することができる化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにインビボでインスリンレベルを制御するため、ならびにＩＩ型糖尿病、高血圧、ケトアシドーシス、肥満、耐糖能異常、及び高コレステロール血症、異常に高いかもしくは低い血漿リポタンパク質、トリグリセリド、又はグルコースのレベルに付随する関連障害などの状態の治療のためのこの化合物の使用のための方法に関する。
３．発明の背景
インスリンの産生は、炭水化物及び脂質代謝の調節に対して中心となるものである。インスリンインバランスは、西洋社会における人口の約５％が罹患し、世界中で１億５千万人以上が罹患している深刻な代謝性疾患であるＩＩ型糖尿病などの状態に導く。インスリンは、脂肪酸の存在によって増強される血漿グルコースの上昇に応答して膵臓β細胞から分泌される。インスリン分泌の調節におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ４０の機能の最近の認識は、脊椎動物における炭水化物及び脂質代謝の調節に洞察を提供しており、さらに、肥満、糖尿病、心臓血管疾患、及び異常脂質血症などの障害の治療剤の開発のための標的を提供している。
ＧＰＲ４０は、Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＣＲ」）の遺伝子スーパーファミリーのメンバーである。ＧＰＣＲは、多様な生理学的機能に対して非常に重要な細胞内シグナル伝達経路を活性化することによって種々の分子に応答する７個の推定の膜貫通ドメインを有すると特徴付けられる膜タンパク質である。ＧＰＲ４０は、ヒトゲノムＤＮＡフラグメントからオーファン受容体（すなわち、既知のリガンドを有さない受容体）として最初に同定された。Ｓａｗｚｄａｒｇｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：５４３−５４７を参照のこと。ＧＰＲ４０は、膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系統において高度に発現されている。ＧＰＲ４０の活性化は、Ｇｑファミリーの細胞内シグナル伝達タンパク質の調節及び付随するカルシウムレベルの上昇の誘導に関連している。脂肪酸がＧＰＲ４０のリガンドとして働くこと、及び脂肪酸がＧＰＲ４０を通してインスリン分泌を調節することが認識されている。Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ ４２２：１７３−１７６；Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３−１１３１１；Ｋｏｔａｒｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０１：４０６−４１０を参照のこと。
様々な文献がＧＰＲ４０に関して活性を有すると報告されている化合物を開示している。例えば、ＷＯ ２００４／０４１２６６及びＥＰ １５５９４２２は、ＧＰＲ４０受容体機能の調節因子として働くと主張する化合物を開示している。ＷＯ ２００４／１０６２７６及びＥＰ １６３０１５２は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有すると主張する縮合環化合物に関する。より最近では、ＷＯ ２００５／０８６６６１、米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号、米国特許出願公開第２００６／０２７０７２４号、及び米国特許出願公開第２００７／００６６６４７号は、対象におけるインスリンレベルを調節するために有用な化合物、及びＩＩ型糖尿病を治療するために有用な化合物を開示している。
ＧＰＲ４０活性を調節すると報告されている多数の化合物が開示されているが、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧、心臓血管疾患、及び異常脂質血症の有病率は、これらの状態を有効に治療するための新たな治療法の必要性を強調している。
国際公開第２００４／０４１２６６号 欧州特許出願公開第１５５９４２２号 国際公開第２００４／１０６２７６号 欧州特許出願公開第１６３０１５２号 国際公開第２００５／０８６６６１号 米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号 米国特許出願公開第２００６／０２７０７２４号 米国特許出願公開第２００７／００６６６４７号
Ｓａｗｚｄａｒｇｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９：５４３−５４７ Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ ４２２：１７３−１７６ Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１１３０３−１１３１１ Ｋｏｔａｒｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０１：４０６−４１０
４．発明の要旨
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫などの疾患又は状態を治療するために有用な化合物、薬学的組成物、及び方法が本発明で提供される。
１つの態様において、本発明は、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を提供する。化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し：
Figure 2012505896
 式中
ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、さらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；さらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく、ＷがＣである場合、Ａ及びＷは一緒に結合して、環員の０又は１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である５から７員環を形成してもよく、さらに５から７個の環員を有する環は、任意に、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、又はハロで置換され；
Ａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；１もしくは２個の環員がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７員環員を含む複素環であって、その複素環が環員間に０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間に０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間に０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂ’−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄ’は、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｍは０又は１であり；ならびに
ｑは０、１、２、又は３から選択され、
式中、
Figure 2012505896
 の結合は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
Figure 2012505896
 が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す。
化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物のある実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌである。
化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物のある実施形態において、Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、そのメンバーの１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。
ある実施形態において、ｍは０であり、その結果、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＩＩ’Ａ又はＩＩ’Ｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＩＩ’Ａ又はＩＩ’Ｂの化合物は以下の構造：
Figure 2012505896
 を有する。
ある実施形態において、Ｒ１はＨであり、その結果、化合物はカルボン酸である。他の実施形態において、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、又はイソプロピル基などの非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。従って、ある実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３基又は−ＣＨ２ＣＨ３基である。
別の態様において、本発明は、化学式ＩＡ又はＩＢを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を提供する。化学式ＩＡ又はＩＢの化合物は以下の構造：
Figure 2012505896
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を有し、
式中、
ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ここで、ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、さらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｌ１は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｖは（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；５から１０員環員を含むヘテロアリールであって、その環員の１から３個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるのヘテロ原子であるヘテロアリール；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、そのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、その芳香族基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、そのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、もしくはＬ１が存在しない場合にはＸに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；又はヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、そのヘテロアリール基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、もしくは、Ｌ１が存在しない場合、Ｘに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され；ここで、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル、及びヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３、又は化学式Ａの基から独立して選択される１から４個の置換基で任意に置換され、ここで、Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、そのメンバーの１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、そのメンバーの１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、その１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｌ２は存在しないか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくはＮＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｑは、Ｈ、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；又はヘテロアリールであって、５〜１０個の環員を含み、そのメンバーの１から３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるヘテロアリールから選択され；ここで、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、及びヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＦ３から独立して選択される１から５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂ’ は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合で独立してそれぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄ’は、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｍは０又は１であり；ならびに
ｑは０、１、２、又は３から選択され、
式中、
Figure 2012505896
 は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
Figure 2012505896
 が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す。
化学式ＩＡ及びＩＢの化合物のある実施形態において、
Figure 2012505896
Figure 2012505896
を有し、式中、
Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；さらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、そのメンバーの１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、そのメンバーの１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、そのメンバーの１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ならびに
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
結合を横切る
Figure 2012505896
 は、存在するならば、Ｌ１への結合点を示し、又はＬ１が存在しないならば、Ｘへの結合点を示す。
ある実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。従って、ある実施形態において、Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌである。
ある実施形態において、いずれの実施形態の化合物も塩である。
ある実施形態において、２つ以上のキラル中心が存在する場合、この化合物はジアステレオマーの混合物である。このようなある実施形態において、１つのジアステレオマーのパーセンテージは、混合物中に存在する全体のジアステレオマーに基づいて、７５％より高い、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、又は９９％より高い。他の実施形態において、この化合物は１つの特定のジアステレオマーである。ある実施形態において、この化合物はエナンチオマーの混合物である。このようなある実施形態において、この混合物は、両方のエナンチオマーに関して一方のエナンチオマーのパーセントが、７５％より高い、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、又は９９％より高い、両方のエナンチオマーを含む。他の実施形態において、この化合物は、純粋な単一のエナンチオマーである。単一のキラル中心を伴うある実施形態において、この化合物は、立体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なＳエナンチオマーを含む。単一のキラル中心を伴う他の実施形態において、この化合物は、立体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋なＲエナンチオマーを含む。単一のキラル中心を伴うなお他の実施形態において、この化合物は、Ｓエナンチオマー及びＲエナンチオマーの混合物を含む。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の実施形態のいずれかの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群，心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための方法を提供する。このような方法は、その必要がある対象に、いずれかの実施形態の化合物の治療有効量を投与することを包含する。このようなある実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物は、第２の治療剤と組み合わせて投与される。このようなある実施形態において、第２の治療剤はメトホルミンであるか、チアゾリジンジオンであるか、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるか、又はＧＬＰ−１類似体である。第２の治療剤は、いずれかの実施形態の化合物の投与の前、その間、又はその後に投与されてもよい。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答性である疾患又は状態を治療するための方法を提供する。このような方法は、いずれかの実施形態の化合物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを包含する。
別の態様において、本発明は、膵臓β細胞によって媒介、調節、又は影響される疾患又は状態を治療するための方法を提供する。このような方法は、いずれかの実施形態の化合物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを包含する。
別の態様において、本発明は、細胞中のＧＰＲ４０機能を調節するための方法を提供する。このような方法は、いずれかの実施形態の化合物と、細胞を接触させることを包含する。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０機能を調節するための方法を提供する。このような方法は、いずれかの実施形態の化合物と、ＧＰＲ４０を接触させることを包含する。
別の態様において、本発明は、対象における循環インスリン濃度を調節するための方法を提供する。このような方法は、いずれかの実施形態の化合物を対象に投与することを包含する。このようなある実施形態において、循環インスリン濃度は、対象において投与後に増加するが、他のこのような実施形態においては、循環インスリン濃度は、対象において投与後に減少する。
別の態様において、本発明は、疾患もしくは状態を治療するため、又は疾患もしくは態を治療するための医薬の調製のためのいずれかの実施形態の化合物の使用を提供し、ここで、この疾患又は状態は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される。このようなある実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。本発明の化合物はまた、メトホルミン、チアゾリジンジオン、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤などの第２の治療剤を含む医薬を調製するために使用してもよい。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０を調整するため、又はＧＰＲ４０を調整するための医薬の調製における使用のためのいずれかの実施形態の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、いずれかの実施形態の化合物、及び、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患又は状態の治療における同時の、別々の、又は逐次的な使用のための合わせた調製物としての、本明細書に記載されるものなどの第２の治療剤、例えば、メトホルミン、チアゾリジンジオン、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む治療組成物を提供する。このようなある実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物、及び第２の治療剤は、単一の組成物として提供されるが、他の実施形態においては、これらはキットの一部として別々に提供される。
ある実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物を提供する。
他の実施形態において、本発明は、ＧＰＲ４０を調節する際の使用のための本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物を提供する。
さらに他の実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、又は浮腫から選択される疾患又は状態を治療するための方法における使用のための、本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物を提供する。
本発明の化合物は、ＧＬＰ分泌を刺激し得る。本発明の化合物と接触された細胞はＧＬＰ−１分泌を増加し得る。従って、ある実施形態において、本発明は、細胞によるＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供する。このような方法は、典型的には、本明細書に示される実施形態のいずれかの化合物と、ＧＬＰ−１を産生することができる細胞を接触させることを包含する。対象への本発明の化合物の投与は、このような対象の血漿中のＧＬＰ−１レベルの増加を提供し得る。従って、ある実施形態において、本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激し、かつ対象におけるＧＫＰ−１の血漿レベルを増加するために使用してもよい。これらのある実施形態において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激することと、ＧＰＲ４０を活性化することの両方を行う。従って、ある実施形態において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激することと、ＧＰＲ４０を活性化することによるインクレチン効果を表示することの両方を行う。
ある実施形態において、本発明は、対象の血漿中のＧＬＰ−１レベルを増加させるための方法をさらに提供する。このような方法は、典型的には、対象にいずれかの実施形態の化合物を投与することを包含する。このようなある実施形態において、対象は糖尿病患者である。他のこのような実施形態において、対象は肥満患者である。ある実施形態において、本発明は、対象における体重減少を刺激するための方法を提供する。このような実施形態において、いずれかの実施形態の化合物は、対象における体重減少を刺激するための有効量で対象に投与される。本発明の化合物は、絶食状態又は非絶食状態で投与されてもよい。従って、ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物は、食事前に対象に投与される。このようなある実施形態において、この化合物は、食事の２時間前、１時間前、３０分前、又は１５分前に投与される。他の実施形態において、本明細書に示される任意の実施形態の化合物は、食事中に対象に投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物は、食事の２時間以内、１時間以内、３０分以内、又は１５分以内に対象に投与される。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の説明及び特許請求の範囲から、当業者に明らかになるであろう。
５．発明の詳細な説明
５．１ 略語及び定義
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、状態又は疾患、及び／又はその付随する徴候を軽減又は抑止することを含むことを意味する。ある例において、治療するとは、徴候の予防もまた含み得る。本明細書で使用されるとき、「予防する」、「予防すること」、及び「予防」という用語は、状態又は疾患、及び／又はその付随する徴候の発症を遅延又は排除すること、対象が状態又は疾患を獲得することを妨げること、あるいは状態又は疾患を獲得する対象のリスクを低減することの方法をいう。
「治療有効量」という用語は、得ようとする組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発する化合物の量をいう。「治療有効量」という用語は、投与された場合に、対象において治療されている状態又は障害の１つ以上の徴候の発症を予防し、又はそれをある程度まで軽減するために十分である化合物の量を含む。対象における治療有効量は、化合物、疾患及びその重篤度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに依存して変化する。
「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むことが本明細書で定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
「調節する」、「調節」などは、直接的又は間接的のいずれかで、ＧＰＲ４０の機能又は活性を増加又は減少する化合物の能力をいう。阻害剤は、例えば、結合し、部分的もしくは全体的に刺激を妨害し、減少し、予防し、活性化を遅延させ、不活性化し、脱感作し、又はシグナル伝達を下方制御する化合物であり、例えば、アンタゴニストなどである。活性化因子は、例えば、結合し、刺激し、増加し、活性化し、促進し、活性化を増強し、感作し、又はシグナル伝達を上方制御する化合物、例えば、アゴニストなどである。調節はインビトロ又はインビボで起こり得る。
本明細書で使用されるとき、「ＧＰＲ４０媒介性状態又は障害」、「ＧＰＲ４０によって媒介される状態又は障害」などの語句は、不適切な活性、例えば、通常のＧＰＲ４０活性よりも低いか又は高い活性によって特徴付けられる状態又は障害をいう。ＧＰＲ４０媒介性状態又は障害は、不適切なＧＰＲ４０活性によって、完全に又は部分的に媒介され得る。しかしながら、ＧＰＲ４０媒介性状態又は障害は、ＧＰＲ４０の調節が、内在する状態又は疾患に何らかの効果を生じるものである（例えば、ＧＰＲ４０調節因子は、少なくともある患者においては、患者の健康状態において何らかの改善を生じる）。例示的なＧＰＲ４０媒介性状態又は障害には、癌、及び代謝性障害、例えば、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、ケトアシドーシス、低血糖症、血栓疾患、代謝症候群、Ｘ症候群及び関連障害、例えば、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、及び浮腫が含まれる。
「アルキル」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は別の置換基の一部として、完全に飽和しており、指定された数の炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する、直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロブチルメチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチル、ジメチルシクロペンチル、ならびにこれらの相同体及び異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられるこれらに限定されない。アルキル基は置換されてもよいし、非置換であってもよい。
「アルケニル」という用語は、それ自体、又は別の置換基の一部として、一不飽和又は多不飽和であってもよく、指定された炭素原子の数を有し（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）、１つ以上の二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はその組み合わせを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、５，５−ジメチルシクロ（ｃｙｃｏ）ペンテニル、６，６−ジメチルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、及びこれらのより高級な同族体及び異性体などが挙げられるこれらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、それ自体、又は別の置換基の一部として、一不飽和又は多不飽和であってもよく、指定された炭素原子の数を有し（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）、１つ以上の三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基、又はその組み合わせを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びこれらより高級な同族体及び異性体が挙げられるこれらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記に提供された定義を有する式−Ｏ−アルキルの基をいう。アルコキシ基は、特定の数の炭素原子を有し得る。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）はＣ１アルコキシ基である。アルコキシ基は、典型的には、１〜１０個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシなどが挙げられるこれらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、３個以上の炭素原子が環を形成している環状型の「アルキル」を表す。従って、「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語の中に含まれることが意図される。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキル基は、典型的には、３から１４個又は３〜１０個の環員を含む。シクロアルキル基は、単環式、二環式、又は多環式であってもよい。従って、上記の基に加えて、シクロアルキル基には、ノルボルニル基及びアダマンチル基が含まれる。
「シクロアルケニル」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、３個以上の炭素原子が、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環を形成している環状型の「アルケニル」を表す。従って、「シクロアルケニル」という用語は、「アルケニル」という用語の中に含まれることが意図される。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、典型的には、３から１４個又は３〜１０個の環員を含む。シクロアルケニル基は、単環式、二環式、又は多環式であってもよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は他の用語と組み合わせて、１つ以上の環員が、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である環系を表す。このヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。ヘテロシクリル基はまた、環の炭素原子を通して分子の残りに結合できる。ヘテロシクリル基は、典型的には、３〜１０個の環員を含み、そのメンバーの１、２、又は３個がヘテロ原子である。ヘテロシクリル基は、飽和であることが可能であり、又はある程度の不飽和を含んでもよい。ヘテロシクリル基はまた、置換されてもよいし、非置換であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルなどが挙げられるこれらに限定されない。
「ヘテロアルキル」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は別の用語と組み合わせて、炭素原子ならびにＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１から３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄原子が任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されてもよい、安定な直鎖又は分枝鎖、又は環状の炭化水素基、又はその組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。２個までのヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３などである。（Ｃ２〜Ｃ８）などの接頭語がヘテロアルキル基を指すために使用される場合、炭素の数（この例においては２から８個）は同様にヘテロ原子の数を含むことを意味する。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１つの炭素原子及び炭素原子を置き換える１つのヘテロ原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むことを意味する。
ヘテロアルキル基の定義をさらに例証すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、（Ｃ２〜Ｃ５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子及び炭素原子を置き換える１個の酸素原子を有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含むことを意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、別様に示されない限り、それ自体、又は別の用語と組み合わせて、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、１から（２ｍ’＋１）の範囲の数である、同じか又は異なり得るハロゲン原子で置換されたアルキルを含むことを意味し、ここで、ｍ’はアルキル基における炭素の総数である。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。従って、「ハロアルキル」という用語には、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個の範囲のハロゲン原子で置換されたアルキル）が含まれる。「ペルハロアルキル」という用語は、別様に示されない限り、（２ｍ’＋１）のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ここで、ｍ’はアルキル基における炭素の総数である。例えば、「ペルハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、別様に示されない限り、単環、又は一緒に縮合しているかもしくは共有結合している複数の環であり得る、多飽和の、芳香族の、炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子の環員を含み、窒素及び硫黄の原子が任意に酸化されており、窒素原子が任意に四級化されているアリール基（又は環）をいう。ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は置換されることが可能である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、環のヘテロ原子を通して、又は環の炭素原子を通して、分子の残りに結合できる。アリール及びヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、ジベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、及び８−キノリルが含まれる。典型的には、アリール基は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基となるように、６から１０個の環員を含む、芳香族基を指す。典型的には、ヘテロアリール基は５から１０個の環員を含み、その１又は２個が０、Ｎ、又はＳから選択される。
好ましくは、「アリール」という用語は、非置換であるか又は置換されているフェニル基又はナフチル基を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、非置換であるか又は置換されている、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基（チオフェニル基）、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノキサリニル基、又はキノリル基を指す。
簡潔さのために、他の用語と組み合わせて使用される場合に（例えば、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、「アリール」という用語は、上記に定義されたアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。従って、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合されている基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換えられているこれらのアリール基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が含まれる。別の例として、「アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」は、分子の残りに結合されているＯに結合された１から４個の炭素原子を有するアルキル基にアリール基が結合されている基を含むことが意図される。例には、置換されているか又は非置換のフェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ピリジルメトキシなどが含まれる。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」、及び「ヘテロアリール」）の各々は、別様に示されない限り、示された基の置換型と非置換型の両方を含むことを意味する。各々の型の基についての好ましい置換基は以下に提供される。
アルキル基（ならびにアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルと呼ばれる基）の置換基は、０から３の範囲の数である、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、Ｒ’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、及び−ＮＯ２から選択される種々の基であり得、０、１、又は２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、各々独立して、水素；非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、及びヘテロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロシクリル；３個までの非置換（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換されたヘテロシクリル；１から３個のハロゲン、非置換（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、及び−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されたアリール；非置換ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル〜アリール；又は非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合される場合、これらは、窒素原子と合わさって、５員環、６員環、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
典型的には、アルキル基は、０から３個の置換基を有し、これらの基は、本発明において２個以下の置換基を有することが好ましい。より好ましくは、アルキル基は、非置換であるか又は一置換である。最も好ましくは、アルキル基は非置換である。上記の置換基の議論から、当業者は、「アルキル」という用語がトリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含むことを意味することを理解する。
アルキル基の好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、Ｒ’、及び−ＮＯ２から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ’’は上記に定義した通りである。さらに好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮ、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、及び−ＮＯ２から選択される。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、０から、芳香族環系上の開いた価数の総数の範囲の数である、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル；非置換アリール及びヘテロアリール；非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；非置換アリール−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；非置換−（Ｃ２〜Ｃ５） アルキニル；ならびに非置換−（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニルから独立して選択される。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、化学式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここで、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、化学式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここで、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、又は単結合であり、ｒは１から３の整数である。そのように形成された新たな環の単結合の１つは、二重結合で任意に置き換えられてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、化学式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で任意に置き換えられてもよく、ここで、ｓ及びｔは、独立して、０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。さもなくば、Ｒ’は上記と同様に定義される。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
本明細書で使用されるとき、「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、ベンゼンがシクロアルカン（又はシクロヘテロアルカン）と縮合している二環式構造を含むことを意味する。例示のために、ある実施形態において、「ベンゾ縮合シクロアルキル環」は以下の構造を含む：
Figure 2012505896
 本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環」は、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環のベンゼンが、１又は２個の窒素（Ｎ）原子を含む６員ヘテロアリール環に代えられる以外は「ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環」と同じ意味を有する。上に示した構造から示されるように、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環及びヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカン環の（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルカンは、炭素原子のみを含んでもよいが、しかしながら、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。典型的には、このようなヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される。ベンゾ縮合シクロアルキル基及びヘテロアリール縮合シクロアルキル基において、シクロアルキル基は、存在する場合、Ｌ１、もしくはＸ可変因子に結合されてよく、又は存在する場合、Ｌ２、もしくはＱ可変因子に結合されてよい。同じことは、ベンゾ縮合シクロアルキル基及びヘテロアリール縮合シクロアルキル基の芳香族部分又は複素環式芳香族部分に関しても当てはまる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上で見い出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な又は適切な不活性溶媒のいずれかの中で、十分な量の所望の塩基と、中性型のこのような化合物を接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な又は適切な不活性溶媒のいずれかの中で、十分な量の所望の酸と、中性型のこのような化合物を接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニンなどのようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに転換されることを可能にする、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
中性型の化合物は、塩基又は酸と塩を接触させること、及び従来の様式で親の化合物を単離することによって再生することができる。親の型の化合物は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性が種々の塩型とは異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のための親の型の化合物とは同等である。
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で、化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換できる。例えば、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチリザーバ中に配置されたとき、プロドラッグは、ゆっくりと本発明の化合物に変換できる。ある状況において、プロドラッグは親の薬物よりも投与することが容易であるため、プロドラッグはしばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用できる可能性があるのに対して、親の薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親の薬物を超えて、薬学的組成物中で溶解度が改善され得る。広範な種々のプロドラッグ誘導体、例えば、プロドラッグの加水分解的切断又は酸化的活性化に頼るプロドラッグ誘導体が当該技術分野において公知である。プロドラッグの非限定的な１つの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物である。さらなる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」とは、非共有結合的な分子間力によって結合した、化学量論的であるか又は化学量論的ではない溶媒をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。ある実施形態において、化合物、化合物の塩、化合物の互変異性体、及び互変異性体の塩は、化合物又は塩が溶媒和物又は水和物となるように、溶媒又は水を含んでもよい。
本発明の特定の化合物は、複数の結晶型又はアモルファス型で存在する可能性がある。一般的に、すべての物理型は、本発明によって意図される用途のために等価であり、本発明の範囲の中にあることが意図される。
当業者によって知られているように、本発明の特定の化合物は１つ以上の互変異性体型で存在し得る。１つの化学構造は１つの互変異性体型のみを表すために使用することができるので、所定の構造式の化合物への参照は、便宜上、その構造式によって表される構造の互変異性体を含むことが理解される。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個別の異性体はすべて、本発明の範囲内にあることが意図される。さらに、互いに結合された２つの芳香族環又は複素環式芳香族環に関する回転の制限から生じるものなどのアトロプ異性体及び混合物は、本発明の範囲内にあることが意図される。
本明細書で使用されるとき、別様に示されない限り、「立体異性体」又は「立体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋」とは、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、その化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く、かつその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多く、かつその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多く、かつその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、及び最も好ましくは、化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多く、かつその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。構造又は構造の一部のの立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その構造又は構造の一部はそのすべてのエナンチオマーを包含するものとして解釈される。波線で描かれた結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。
本発明の様々な化合物は１つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマー的にもしくは光学的に純粋な化合物として存在できる。本発明は、このような化合物の立体的に純粋な型の使用、ならびにこれらの型の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は等量でない本発明の特定の化合物のエナンチオマーを含む混合物が、本発明の方法及び組成物において使用してもよい。これらの異性体は、不斉合成されてもよく、又はキラルカラムもしくはキラル分解剤などの標準的な技術を使用して分解されてもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ 、及びＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ 、及びＯｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照のこと。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つ以上において天然ではない割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、これらの化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識されてもよい。放射性標識された化合物は、治療剤又は予防剤、研究用試薬、例えば、ＧＰＲ４０アッセイ試薬、及び診断用試薬、例えば、インビボ画像化試薬として有用である。本発明の化合物のすべての同位元素の変形は、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。例えば、可変因子がＨであると言われる場合、これは、この可変因子はジュウテリウム（Ｄ）又はトリチウム（Ｔ）であってもよいこともまた意味する。
５．２ 本発明の実施形態
１つの態様において、ＧＰＲ４０を調節する化合物のクラスが本明細書に記載される。生物学的環境（例えば、細胞型、対象の病理学的状態など）に依存して、これらの化合物は、ＧＰＲ４０の作用を調節、例えば、活性化又は阻害できる。ＧＰＲ４０を調節することによって、これらの化合物は、対象におけるインスリンレベルを調節することが可能である治療剤としての用途を見い出す。これらの化合物は、ＧＰＲ４０の調節に応答性であり、及び／又はＧＰＲ４０によって媒介され、及び／又は膵臓β細胞によって媒介される、疾患及び状態を調節するための治療剤としての用途を見い出す。上で記述したように、このような疾患及び状態の例には、糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、癌、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、ケトアシドーシス、低血糖症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、腎症、血栓疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、皮膚症、消化不良、及び浮腫が含まれる。加えて、これらの化合物は、これらの疾患及び障害の合併症（例えば、ＩＩ型糖尿病、性機能障害、消化不良など）の治療及び／又は予防のために有用である。
本発明の化合物はＧＰＲ４０と相互作用することによってこれらの効果を発揮すると考えられているが、これらの化合物が作用する作用のメカニズムは、本発明の限定的な実施形態ではない。
本発明によって意図される化合物は、本明細書に提供される例示的な化合物を含むがこれらに限定されない。
５．２．１ 化合物
１つの態様において、本発明は、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂを有する化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を提供する。化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は以下の構造：
Figure 2012505896
 を有し、
式中
ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、さらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；さらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく；ＷがＣである場合、Ａ及びＷは一緒に結合して、環員の０又は１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である５から７員環を形成してもよく、さらに５から７個のメンバーを有する環は、任意に、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、又はハロで置換され；
Ａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個のメンバーを含み、そのメンバーの１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂ’−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの出現で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄ’は、それぞれの出現で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｍは０又は１であり；ならびに
ｑは０、１、２、又は３から選択され、
式中、
Figure 2012505896
 は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
Figure 2012505896
 が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す。
化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物のある実施形態において、Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換される。
ある実施形態において、Ａは、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、４から７員環員の１もしくは２個がＮもしくはＯから選択されるヘテロ原子を含む複素環であって、この複素環は環員間で０又は１個の二重結合を含み、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、その環員の１もしくは２個がＮもしくはＯから選択されるヘテロ原子である４から７員環を含み、ここで、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル、又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、その環員の１もしくは２個がＮもしくはＯから選択されるヘテロ原子である４から７員複素環を含み、ここで、この複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され、さらに、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基が、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。このようなある実施形態において、Ａは、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルから選択され、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。このようなある実施形態において、Ａは、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨから選択され、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。このようなある実施形態において、Ａは、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨから選択され、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。このようなある実施形態において、Ａは、１から４個のメチル基を含む５から７員環シクロアルキル基又はシクロアルケニル基である。他の実施形態において、Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨである。ある実施形態において、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基の各々は非置換であるが、他の実施形態においては、各々は、−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換される。ある実施形態において、Ａは、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨであり、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基の各々は、非置換であるか又は−ＯＨ、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１個の置換基で置換される。このようなある実施形態において、アルキル基又はアルケニル基の少なくとも１つは分岐鎖であるか、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環を含む。それゆえに、ある実施形態において、Ａは、
Figure 2012505896
Figure 2012505896
から選択される。
ある実施形態において、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールから選択される。
ある実施形態において、Ａは分枝（Ｃ４〜Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ４〜Ｃ１０）アルケニル基、二環式（Ｃ７〜Ｃ１２）アルキル基、非置換もしくは置換（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基、又は非置換もしくは置換（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基から選択される。ある実施形態において、Ａは、非置換（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基、１、２、３、もしくは４個のメチル基で置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基、非置換（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基、又は１、２、３、もしくは４個のメチル基で置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基である。このようなある実施形態において、Ｒ３はメトキシである。このようなある実施形態において、Ｒ２はＨであるが、他のこのような実施形態において、Ｒ２はＦである。このようなある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
Figure 2012505896
から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 から選択される。
ある実施形態において、Ａは（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ４〜Ｃ１０）アルケニルから選択される。このようなある実施形態において、Ａはｔ−ブチルである。このような他の実施形態において、Ａは非置換であるか、又は任意に置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチル基である。このようなある実施形態において、Ａは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基である。このようなある実施形態において、Ａは、１、２、３、又は４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で任意に置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基である。このようなある実施形態において、Ａは、ｔ−ブチル基で任意に置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基である。他のこのような実施形態において、Ａは、１又は２個のメチル基で置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基である。このようなある実施形態において、Ａは非置換であるか、又は任意に置換されたシクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル基である。このようなある実施形態において、Ａは非置換シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル基である。このようなある実施形態において、Ａは、１、２、３、又は４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で任意に置換されたシクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル基である。このようなある実施形態において、Ａは、ｔ−ブチル基で任意に置換されたシクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル基である。他のこのような実施形態において、Ａは、１又は２個のメチル基で置換されたシクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル基である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
Figure 2012505896
から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
Figure 2012505896
Figure 2012505896
Figure 2012505896
Figure 2012505896
Figure 2012505896
の任意の１つ以上から選択される。
ある実施形態において、Ａは化学式Ａ’
Figure 2012505896
 の基であり、式中、波線は結合の点を示し；ならびに
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つがＨ以外であり；又はＲ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つもしくは３つが一緒に結合して、任意に置換された飽和又は部分的に不飽和の３〜８員単環もしくは二環を形成する。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の３つすべてが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つがメチル基である。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々がメチル基である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、又は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルハロアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つはメトキシメチル基である。
ある実施形態において、Ａは化学式Ａ’の基であり、式中、波線は結合の点を示し；ならびに
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルから独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つがＨ以外であり；又はＲ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つもしくは３つが一緒に結合して、任意に置換された飽和又は部分的に不飽和の３〜８員単環もしくは二環を形成する。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ，ＯＭｅ、ＯＥｔ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基から独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基である。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の３つすべてが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つがメチル基である。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々がメチル基である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、又は、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルハロアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つはＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも１つはメトキシメチル基である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の少なくとも１つは、ＯＨ、メトキシから選択され、又はエトキシである。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つはメトキシである。他のこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つはＯＨである。他のこのような実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの１つはエトキシである。
Ａが化学式Ａ’の基である、ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つは、これらが結合しているＣ原子と一緒に結合して、３〜８又は３〜７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの残りの基は、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、又は置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基から選択される。ある実施形態において、環は完全に飽和したシクロアルキル環であってもよい炭素環である。このような実施形態において、３〜８員環は、５〜７員環、３〜６員環、又は３〜５員環である。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル環が含まれる。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つは、結合してシクロプロピル環を形成する。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの残りの基はＨである。ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つは、それらが結合するＣ原子と一緒に結合して、任意に置換された、飽和又は部分的に不飽和の、単環又は二環であってもよい３〜８又は３〜７員環を形成し、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの残りの基は、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。ある実施形態において、この環は炭素の環員を含むのみである。このようなある実施形態において、この環は環員間に０又は１個の二重結合を含む。このようなある実施形態において、３〜７員環は３〜６又は３〜５員環である。このような環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル環が含まれる。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つは、結合して、任意に置換されたシクロプロピル環を形成する。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの残りの基はＨである。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２つは、結合して、任意に置換されたシクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニル環を形成する。このようなある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの残りの基はＨである。ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の３つすべては、それらが結合するＣ原子と一緒になって、任意に置換された飽和又は部分的に不飽和３〜８員環二環系を形成する。例えば、ある実施形態において、Ａは、アダマンチル、又は、例えば、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどであるがこれらに限定されない、別の二環式環系を含んでもよい。このようなある実施形態において、環は炭素環員を含むのみである。このようなある実施形態において、環は、環員の間で０又は１個の二重結合を含む。ある実施形態において、Ａはｔ−ブチル基などの分枝鎖（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル基である。他のこのような実施形態において、Ａは任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基又は任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基である。このようなある実施形態において、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基は、１、２、３、又は４個のメチル基で置換される。他のある実施形態において、Ａは化学式
Figure 2012505896
 を有し、式中、ｍは１、２、又は３であり、破線は単結合又は二重結合を示す。このようなある実施形態において、Ａは化学式
Figure 2012505896
 を有し、式中、ｍは１、２、又は３である。他のこのような実施形態において、Ａは化学式
Figure 2012505896
 を有し、ｍは１、２、又は３であり、破線は、化合物が、分子の残りに結合した炭素に関して、Ｒ立体化学、Ｓ立体化学、又はＲ及びＳ立体化学の混合を有することを示す。このようなある実施形態において、Ａは化学式
Figure 2012505896
 を有し、ｍは１、２、又は３である。他の実施形態において、Ａは化学式
Figure 2012505896
 を有し、式中、ｍは１、２、又は３である。ある実施形態において、Ａは−ＯＲ４ａ基である。このようなある実施形態において、Ｒ４ａは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、又はその異性体から選択される。ある実施形態において、Ｒ４ａは、置換されているこのようなアルキル基から選択される。例えば、ある実施形態において、Ｒ４ａは、ＣＦ３基又は別のペルハロアルキル基などのトリハロアルキル基であってもよい。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又は（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル基であり、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル基は少なくとも１つのＡ’’基で置換され、ここで、Ａ’’は、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。それゆえに、ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
Figure 2012505896
Figure 2012505896
の任意の１つ又はすべてから選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 から選択される。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、Ａは
Figure 2012505896
 である。
ある実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、ＸはＳである。なおさらなる実施形態において、ＸはＮＲａである。ある実施形態において、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨ又はメチルから選択される。なお他の実施形態において、ＸはＮＲａであり、ＲａはＨである。
ある実施形態において、Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、非置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｆ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から５個の置換基で置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は置換−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基のアルキル基が、−Ｆ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から５個の置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−Ｍｅ又は−Ｓ−Ｍｅから選択される。このようなある実施形態において、Ｒ３は−Ｓ−Ｍｅである。このようなある実施形態において、Ｒ３はエトキシ（−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）である。さらに他のこのような実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキルである。あるこのような基の例には、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ２ＣＦ３が含まれる。ある実施形態において、Ｒ３はメトキシ又はエトキシから選択される。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨＦ２又は−ＣＦ３基などの置換（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基である。他の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨなどの基又はオキソ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である。このような基の例には、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３が挙げられるこれらに限定されない。ある実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。このようなある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＣＨＦ２、又は−ＣＦ３から選択される。ある実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＣＦ３、又は−ＣＨＦ２である。ある実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−シクロプロピル、−ＣＦ３、又は−ＣＨＦ２から選択される。
ある実施形態において、Ｗ、Ｙ、及びＺはすべてＣ−Ｈである。他の実施形態において、Ｗ及びＺはＣ−Ｈであり、ＹはＮである。
ある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び非置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び−ＣＨ３から独立して選択される。このようなある実施形態において、Ｒ７及びＲ８は両方ともＨである。このようなある実施形態において、ＸはＯである。
ある実施形態において、Ｒ１ａはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
ある実施形態において、Ｒ１ｂはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｂはＨである。
ある実施形態において、Ｒ１ｂ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｂ’はＨである。
ある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｃはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｃはＨである。ある実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１ｃは存在しない。
ある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｃ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｃ’はＨである。ある実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１ｃ’は存在しない。
ある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｄはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｄはＨである。ある実施形態において、ｑは０であり、Ｒ１ｄは存在しない。
ある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨである。ある実施形態において、ｑは０であり、Ｒ１ｄ’は存在しない。
ある実施形態において、ｑは０、１、又は２である。このようなある実施形態において、ｑは０である。他のこのような実施形態において、ｑは１である。さらに他のこのような実施形態において、ｑは２である。
化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物のある実施形態において、ｍは０であり、その結果、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＩＩ’Ａ又はＩＩ’Ｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＩＩ’Ａ又はＩＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここでは、可変因子の各々は、いずれかのの実施形態について提供されたいずれかの定義を有する：
Figure 2012505896
ある実施形態において、ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、又はＣＲｃＲｄから選択され；ここで、ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される。
ある実施形態において、ＪはＯ、ＮＲｂ、又はＳである。このようなある実施形態において、ＪはＯである。他のこのような実施形態において、ＪはＳである。さらに他のこのような実施形態において、ＪはＮＲｂである。このようなある実施形態において、ＪはＮＲｂであり、ＲｂはＨ及び−ＣＨ３から選択される。このようなある実施形態において、ＪはＮＲｂであり、ＲｂはＨである。
他の実施形態において、ＪはＣＲｃＲｄである。このようなある実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ又は−ＣＨ３から選択される。このようなある実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは両方ともＨである。このようなある実施形態において、ｑは０、１、又は２である。このようなある実施形態において、ｑは０である。他のこのような実施形態において、ｑは１である。さらに他の実施形態において、ｑは２である。さらに他の実施形態において、ＪはＣＲｃＲｄであり；Ｒｃ及びＲｄは両方ともＨであり；そしてｑは３である。ある実施形態において、ＪはＣＲｃＲｄであり、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、又は−ＣＨ３から選択される。
さらに他の実施形態において、ＪはＣ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され、ここで、ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
ある実施形態において、Ｒ２は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２はＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される。このようなある実施形態において、Ｒ２はＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシから選択される。ある実施形態において、Ｒ２はＨ又はＦである。他の実施形態において、Ｒ２はＦである。さらに他の実施形態において、Ｒ２はＨである。他の実施形態において、Ｒ２はプロポキシ、ブトキシ、又はペントキシである。このようなある実施形態において、Ｒ２はブトキシである。なおさらなる実施形態において、Ｒ２はＦ又は（Ｃ３〜Ｃ４）アルコキシから選択される。このようなある実施形態において、Ｒ２は−ＯＣＦ３である。他の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３基である。さらに他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌである。
ある実施形態において、この化合物は化学式Ｉ’Ａである。
ある実施形態において、この化合物は化学式ＩＩ’Ｂである。
ある実施形態において、Ｒ１２ｃはＨ又はＦである。このようなある実施形態において、Ｒ１２ｃはＨであるが、他のこのような実施形態において、Ｒ１２ｃはＦである。このようなある実施形態において、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは両方ともＨである。
ある実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃの各々は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、非置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
ある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｂである。他の実施形態において、ＧはＮであり、ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｂである。さらに他の実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、ＫはＮであり、ＬはＣＲ１１ｂである。なおさらなる実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＮである。
ある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＨである。他の実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＦである。
ある実施形態において、ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ｂとＲ１１ｃの両方がＨである。
ある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり；ＫはＣＲ１１ｂであり；ＬはＣＲ１１ｃであり；Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂはすべてＨであり；ＪはＣＲｃＲｄであり；ＲｃはＨであり；ＲｄはＨであり；Ｒ１ａはＨであり；Ｒ１ｂはＨであり；Ｒ１ｂ’はＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄはＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈ又はＮであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；ＸはＯであり；ｍは０であり；そしてｑは０、１、又は２である。このようなある実施形態において、ＹはＣ−Ｈである。他のこのような実施形態において、ＹはＮである。このようなある実施形態において、ｑは０である。このような他の実施形態において、ｑは１である。さらに他のこのような実施形態において、ｑは２である。ｑは１又は２である、ある実施形態において、すべての出現において、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは両方ともＨである。このようなある実施形態において、Ｒ１２ｃはＨであるが、他のこのような実施形態において、Ｒ１２ｃはＦである。なお他のこのような実施形態において、Ｒ１１ａはＨであるが、他のこのような実施形態において、Ｒ１１ａはＦである。
ある実施形態において、Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。このようなある実施形態において、Ｒ１３はＨである。
ＷがＣ（炭素原子）である、ある実施形態において、Ｗ及びＡは一緒に結合して、その環員の０又は１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である、５から７個の環員を有する環を形成し、さらに、５から７個の環員を有する環は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、又はハロで任意に置換される。このようなある実施形態において、Ｗ及びＡは一緒に結合して、０個のヘテロ原子を有する５又は６員環を形成する。このようなある実施形態において、この環は置換されていない。このようなある実施形態において、この環は置換されている。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＩＩＩ’Ａ又はＩＩＩ’Ｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＩＩＩ’Ａ又はＩＩＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｄ’はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＩＶ’Ａ又はＩＶ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＩＶ’Ａ又はＩＶ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及びＲ１ｄ及びＲ１ｄの各出現はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式Ｖ’Ａ又はＶ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式Ｖ’Ａ又はＶ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及びＲ１ｄ及びＲ１ｄ’の各出現はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＶＩ’Ａ又はＶＩ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＶＩ’Ａ又はＶＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及びＲ１ｄ及びＲ１ｄ’ の各出現はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＶＩＩ’Ａ又はＶＩＩ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＶＩＩ’Ａ又はＶＩＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及び各場合のＲ１ｄ及びＲ１ｄ’はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＶＩＩＩ’Ａ又はＶＩＩＩ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＶＩＩＩ’Ａ又はＶＩＩＩ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及びＲ１ｄ及びＲ１ｄ’の各出現はＨである。
ある実施形態において、化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物は、化学式ＩＸ’Ａ又はＩＸ’Ｂの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物である。化学式ＩＸ’Ａ又はＩＸ’Ｂの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’、及びＲ１ｄ及びＲ１ｄの各出現はＨである。
別の態様において、本発明は、化学式ＩＡ又はＩＢを有する化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を提供する。化学式ＩＡ又はＩＢの化合物は以下の構造：
Figure 2012505896
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物を有し、
式中
ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、さらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｌ１は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｖは（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；５から１０員環員を含むヘテロアリールであって、その環員の１から３個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるのヘテロ原子であるヘテロアリール；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、そのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、その芳香族基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ヘテロアリール縮合シクロアルキルであって、そのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、又はＬ１が存在しない場合にはＸに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；又はヘテロアリール縮合シクロアルキルのヘテロアリール基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、もしくは、Ｌ１が存在しない場合、Ｘに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され；ここで、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル、及びヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３、又は化学式Ａの基から独立して選択される１から４個の置換基で任意に置換され、ここで、Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、その１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｌ２は存在しないか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくはＮＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
Ｑは、Ｈ、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；又はヘテロアリールであって、５〜１０個の環員を含み、その環員の１から３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるヘテロアリールから選択され；ここで、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、及びヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＦ３から独立して選択される１から５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｂ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄは、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ１ｄ’は、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｍは０又は１であり；ならびに
ｑは０、１、２、又は３から選択され、
式中、
Figure 2012505896
 は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
Figure 2012505896
 が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｌ１は存在しない。このようなある実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｌ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。このようなある実施形態において、ＸはＯである。ある実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−であり、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。さらに他の実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｌ２は存在しないか又はＯである。このようなある実施形態において、Ｌ２は存在しない。他の実施形態において、Ｌ２はＯである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＱはＨである。他の実施形態において、Ｑは任意に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。このようなある実施形態において、Ｑは任意に置換されたベンゼンである。さらに他の実施形態において、Ｑは、環の１から３個の環員がＮ、Ｏ、及びＳである５〜１０個の環員を含む、任意に置換されたヘテロアリールである。このようなある実施形態において、Ｑは任意に置換されたピリジンである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｖは、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基などの任意に置換された（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｖは、任意に置換されたベンゼンなどの任意に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。ある実施形態において、Ｖは、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載されるようなＡ基で置換されているベンゼンである。さらに他の実施形態において、Ｖは、環の１から３個の環員がＮ、Ｏ、及びＳである５〜１０個の環員を含む、任意に置換されたヘテロアリールである。例えば、このようなある実施形態において、Ｖはメチル置換チアゾール基である。さらに他の実施形態において、Ｖはベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであり、このベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル基は、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されている。例えば、このようなある実施形態において、Ｖはテトラヒドロナフタレン又はインダンであり、ここで、シクロアルキル基は、存在する場合、Ｌ１に結合され、又はＬ１が存在しない場合にはＸに結合される。さらに他の実施形態において、Ｖはベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ベンゾ縮合シクロアルキルの芳香族基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されている。例えば、ある実施形態において、Ｖは、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基である。このようなある実施形態において、テトラヒドロナフタレンのシクロアルキル基は、１から４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換される。他の実施形態において、Ｖは、任意に置換されたヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ヘテロアリール縮合シクロアルキルのシクロアルキル基は、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されている。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＦである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ｂとＲ１１ｃの両方はＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ａはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｂはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｂはＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｂ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｂ’はＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｃはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｃはＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｃ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｃ’はＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｄはＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｄはＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１ｄ’はＨ又は−ＣＨ３である。このようなある実施形態において、Ｒ１ｄ’はＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ｑは０、１、又は２である。このようなある実施形態において、ｑは０である。他のこのような実施形態において、ｑは１である。さらに他の実施形態において、ｑは２である。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ｍは０である。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＪはＯ、ＮＲｂ、又はＳである。他の実施形態において、ＪはＣＲｃＲｄである。このようなある実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ又は−ＣＨ３から独立して選択され、このようなある実施形態において、Ｒｃ及びＲｄは両方ともＨである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、化合物は化学式ＩＡである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、化合物は化学式ＩＢである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、ＸはＯである。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、
Figure 2012505896
Figure 2012505896
を有し、式中、
Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；さらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、この複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ならびに
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
結合を横切る
Figure 2012505896
 は、存在するならば、Ｌ１への結合点を示し、又はＬ１が存在しないならば、Ｘへの結合点を示す。このようなある実施形態において、ＸはＯである。他の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。このようなある実施形態において、Ｒ３はメトキシである。ある実施形態において、Ｗ、Ｙ、及びＺは、すべてＣ−Ｈであるが、他の実施形態において、Ｗ及びＺはＣ−Ｈであり、ＹはＮである。ある実施形態において、Ｒ１２ｃはＨであるが、他の実施形態において、Ｒ１２ｃはＦである。ある実施形態において、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂは、両方ともＨである。ある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＨである。他の実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＦである。ある実施形態において、ＫはＣＲ１１ｂ、ＬはＣＲ１１ｃであり、Ｒ１１ｂとＲ１１ｃの両方がＨである。ある実施形態において、Ｒ２は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２はＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、ＣＦ３、又は（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシから選択される。それゆえに、ある実施形態において、Ｒ２はＦである。ある実施形態において、Ｒ２はプロポキシ、ブトキシ、又はペントキシである。他の実施形態において、Ｒ２は−Ｃｌである。ある実施形態において、ＧはＣＲ１１ａであり；ＫはＣＲ１１ｂであり；ＬはＣＲ１１ｃであり；Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂはすべてＨであり；ＪはＣＲｃＲｄであり；ＲｃはＨであり；ＲｄはＨであり；Ｒ１ａはＨであり；Ｒ１ｂはＨであり；Ｒ１ｂ’はＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄはＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈ又はＮであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；ＸはＯであり；ｍは０であり；及びｑは０、１、又は２である。このようなある実施形態において、ＹはＣ−Ｈであるが、他のこのような実施形態において、ＹはＮである。このようなある実施形態において、ｑは０であるが、他のこのような実施形態において、ｑは１であり、さらに他の実施形態において、ｑは２である。このようなある実施形態において、Ｒ１２ｃはＦであるが、他の実施形態において、Ｒ１２ｃはＨである。このようなある実施形態において、Ｒ１１ａはＦであるが、他の実施形態において、Ｒ１１ａはＨである。ある実施形態において、Ａは本明細書に記載される実施形態のいずれかの定義を有する。
化学式のＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、Ｒ１はＨである。
ある実施形態において、この化合物は、表のいずれかにおける化合物のすべて又はいずれか１つを含む群より選択されるか、又はその薬学的に許容される塩である。化合物がキラル中心を有するようなある実施形態において、この化合物は単一のエナンチオマーを有するが、他の実施形態において、この化合物は、上記に示した化合物のエナンチオマーの混合物である。このようなある実施形態において、この化合物は、いずれかの表における化合物の１つであり、又はその薬学的に許容される塩である。他の実施形態において、この化合物は、表のいずれかにおける化合物の１つのエナンチオマーもしくはジアステレオマーであり、又はその薬学的に許容される塩、又は混合物である。
ある実施形態において、この化合物は、表のいずれかにおける化合物のいずれかから選択される。さらに、ある実施形態において、化合物は、表のいずれかの化合物におけるいずれかの基に対応する可変因子を有する。例えば、表のいずれかにおける化合物がＡ基に対応する基を有している場合、化合物のある実施形態において、Ａ基は表のいずれかにおける化合物に示される基に対応する。
ある実施形態において、Ｒ１はＨであり、その結果、化合物はカルボン酸である。他の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、又はイソプロピル基などの非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。従って、ある実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３基である。
化学式ＩＡ又はＩＢの化合物のある実施形態において、化学式ＩＡ又はＩＢの化合物は、化学式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物である。化学式ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物は以下の構造を有し、ここで、可変因子の各々は、本明細書に記載される実施形態のいずれかの値のいずれかを有する：
Figure 2012505896
 このようなある実施形態において、この化合物は化学式ＩＩＡを有するが、他の実施形態において、この化合物は化学式ＩＩＢを有する。
ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物は塩である。
ある実施形態において、この化合物は立体的に純粋なＳ−エナンチオマーを含む。他の実施形態において、この化合物はは立体的に純粋なＲ−エナンチオマーを含む。さらに他の実施形態において、この化合物はは立体的に純粋なＳ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーの混合物を含む。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明のいずれかの実施形態の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物は、医薬を調製するために使用される。
さらに別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患又は状態の治療における同時、別個、又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として、いずれかの実施形態の化合物及び第２の治療剤を含む治療組成物を提供する。このようなある実施形態において、この疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。ある実施形態において、第２の治療剤は、メトホルミン、チアゾリジンジオン、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤から選択される。ある実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物及び第２の治療剤は、単一の組成物として提供される。他の実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物及び第２の治療剤は、キットの一部として別々に提供される。
ある実施形態において、本発明は、医薬としての使用のための本明細書のいずれかの実施形態の化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、ＧＰＲ４０を調節する際の使用のための本明細書に記載されたいずれかの実施形態の化合物を提供する。
ある実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫から選択される疾患又は状態を治療する際の使用のための本明細書に記載されたいずれかの実施形態の化合物を提供する。このようなある実施形態において、この化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するために使用される。
本発明の化合物は、ＧＬＰ分泌を刺激し得る。本発明の化合物と接触された細胞は、ＧＬＰ−１分泌を増加し得る。それゆえに、ある実施形態において、本発明は、細胞によるＧＬＰ−１分泌を刺激する方法を提供する。このような方法は、典型的には、本明細書に示されるいずれかの実施形態の化合物と、ＧＬＰ−１を産生することができる細胞を接触させることを包含する。対象への本発明の化合物の投与は、このような対象の血漿におけるＧＬＰ−１のレベルの増加を提供し得る。それゆえに、ある実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの実施形態の化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激し、対象におけるＧＬＰ−１の血漿レベルを増加するために使用してもよい。このようなある実施形態において、本明細書の化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激することと、ＧＰＲ４０を活性化することの両方を行う。それゆえに、ある実施形態において、本発明の化合物は、ＧＬＰ−１分泌を刺激することと、ＧＰＲ４０を活性化することによってインクレチン効果を示すことの両方を行う。
ある実施形態において、本発明は、対象の血漿におけるＧＬＰ−１レベルを増加させるための方法をさらに提供する。このような方法は、典型的には、対象に、いずれかの実施形態の化合物を投与することを包含する。このようなある実施形態において、対象は糖尿病患者である。他のこのような実施形態において、対象は肥満患者である。ある実施形態において、本発明は、対象における体重減少を刺激するための方法を提供する。このような実施形態において、いずれかの実施形態の化合物が、対象における体重減少を刺激するための有効量で対象に投与される。本発明の化合物は、絶食状態又は非絶食状態で投与されてもよい。従って、ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物が、食事の前に対象に投与される。このようなある実施形態において、この化合物は、食事の２時間前、１時間前、３０分前、又は１５分前に投与される。他の実施形態において、本明細書に示されるいずれかの実施形態の化合物は、食事中に対象に投与される。他の実施形態において、本明細書に示されるいずれかの実施形態の化合物は、食事の２時間以内、１時間以内、３０分以内、又は１５分以内に対象に投与される。
本発明の化合物は、種々の合成技術又は半合成技術によって調製できる。スキーム１は、エステルＡを利用する、化学式Ｉ’Ａの本発明の例示的な化合物のための一般的合成スキームを提供し、ここで、スキーム１における可変因子は、いずれかの実施形態に関連する上記の値のいずれかを有し、Ｖは、ＯＨ又はＣｌ、Ｂｒ、又はＩなどであるがこれらに限定されないハロゲン、又はＯＴｓ（トシレート）又はＯＴｆ（トリフレート）などであるがこれらに限定されないスルホネートエステルであり；Ａｌｋは１から８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。Ａのフェノール性ＯＨ基はＳＨ基と置き換え、Ｖがハロゲンである化合物と反応させ、示される化合物に類似するＳ含有誘導体（Ｘ＝Ｓ）を生成できることが理解される。種々のクロロメチル、ブロモメチル、及びヒドロキシメチルビフェニルテール基化合物、及びフェノールカルボン酸ヘッド基の合成が、本明細書に記載される。適切な出発物質は当業者に公知であるかもしくは明白である技術によって調製でき、又はその出発物質は市販されているかもしれない。当業者は、合成経路が異なる出発物質又は代替試薬を使用するように改変できること、及び条件（例えば、温度、溶媒など）の適切な調整が所望の変換を達成するためになされてもよいことを理解する。当業者は、保護基が特定の化合物の調製のために必要であり得ることを認識しており、選択された保護基と適合可能な条件を承知している。このような保護基の例には、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）において示されているものが含まれる。従って、本明細書に記載される例示的な方法及び実施例は、本発明の例示であって、その範囲を限定するものと解釈されない。当業者は、化学式Ｉ’Ｂの化合物が、スキーム１に示されたものの代わりに、適切に置換されたテール基を使用する同様のスキームを使用して調製されてもよいことを認識する。これは、化学式Ｉ’Ａ及びＩ’Ｂの化合物とは異なるテール基を有する化合物についても真実である。
Figure 2012505896
５．２．２ 組成物
別の態様において、本発明は、１つ以上の本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、薬学的使用のために適切な薬学的組成物を提供する。
本明細書で使用されるとき、「組成物」という用語は、特定の成分を（及び示される場合、特定の量で）含む生成物、ならびに、特定の量で、特定の成分の組み合わせから、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容される」は、担体、賦形剤、又は希釈剤が、製剤の他の成分と適合しており、かつそのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
組成物製剤は、本発明の化合物（以降活性成分）の１つ以上の薬物動態的特性（例えば、経口バイオアベイラビリティー、膜浸透性）を改善し得る。
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、単位剤型で便利に提供されてもよく、当該技術分野において公知である任意の方法によって調製されてもよい。すべての方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を包含する。一般的に、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と、均一かつ密接に一緒にすること、次いで、必要な場合、生成物を所望の形状に成型することによって調製される。薬学的組成物中では、活性である目的の化合物は、疾患のプロセス又は状態に対して所望の効果を生じるための有効量で含まれる。
活性成分を含む薬学的組成物は、経口使用のために適切な、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁物、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシルとしての形態であってもよい。経口使用のために意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野に公知である任意の方法に従って調製されてもよい。このような組成物は、薬学的に上品なかつ口当たりがよい調製物を提供するために、甘味料、香料、着色剤、及び保存剤から選択される１つ以上の剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造のために適切な、他の非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤はコートされていなくてもよく、又はこれらは胃腸管中での崩壊及び吸収を遅延させるために公知の技術によってコートされてもよく、それによって、より長時間にわたる持続性作用を提供する。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が利用されてもよい。これらはまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０，４５２号、及び同第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートされてもよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性個体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして提示されてもよく、又は活性成分が水性もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切である賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又は脂肪酸とのアルキレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料、及び１つ以上の甘味料、例えば、スクロース又はサッカリンもまた含んでもよい。
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油中で、又は流動パラフィンなどの鉱油中で、活性成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含んでもよい。上記に示したものなどの甘味料、及び香料は、口当たりのよい経口調製物を提供するために加えられてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記にすでに言及したものによって例示されている。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料、及び着色剤もまた存在してもよい。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの型であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびにエチレンオキサイドとの上記部分エステルの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味料及び香料を含んでもよい。
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースとともに製剤化されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香料及び着色料を含んでもよい。
本開示の薬学的組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の型であってもよい。この懸濁液は、公知の技術に従って、上記に言及した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、Ｒｉｎｇｅｒ液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した、固定油が、溶媒又は懸濁媒体として好都合に利用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製において用途を見い出す。
この薬学的組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の型で投与されてもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸の温度では液体であり、それゆえに、直腸の中で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することによって調製できる。このような材料には、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
局所的使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液、又は懸濁液などが利用される。本明細書で使用されるとき、局所的適用はまた、マウスウォッシュ及びうがい薬の使用を含むこともまた意図される。
本発明の薬学的組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫の治療において有用な、本明細書中に記述されたように、他の治療的に活性な化合物をさらに含んでもよい。
５．２．３ 使用の方法
別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫から選択される疾患又は状態を治療する方法を提供する。これらの方法は、本発明のいずれかの実施形態の化合物又は組成物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを包含する。
１つの実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に対して応答性である疾患又は状態を治療するための方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物又は組成物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを包含する。
ある実施形態において、疾患又は状態は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される。
特定の実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。
ある実施形態において、疾患又は状態は肥満である。
ある実施形態において、疾患又は状態は高血圧である。
本発明の化合物又は組成物を投与するある実施形態において、化合物又は組成物は、経口的、非経口的、又は局所的に投与される。ある実施形態において、化合物又は組成物は経口的に投与される。他の実施形態において、化合物又は組成物は非経口的に投与される。他の実施形態において、化合物又は組成物は局所的に投与される
本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。それゆえに、ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物又は組成物は、第２の治療剤とともに投与される。このようなある実施形態において、第２の治療剤は、例えば、メトホルミン又はチアゾリジンジオンなどのインスリン感作物質である。ある実施形態において、第２の治療剤は、ＧＬＰ−１類似体である。ある実施形態において、第２の治療剤は、シタグリプチンなどであるがこれに限定されないＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である。
別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０の調節に応答性である疾患又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、このような疾患を有する対象に１つ以上の対象の化合物又は組成物の治療有効量を投与することを包含する。
さらに別の態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が媒介する状態、疾患、又は障害を治療する方法を提供し、この方法は、このような状態、疾患、又は障害を有する対象に１つ以上の対象の化合物又は組成物の治療有効量を投与することを包含する。
さらに別の態様において、本発明は、対象の化合物又は組成物の治療有効量と、細胞を接触させることを含む、ＧＰＲ４０を調整する方法を提供する。
例えば、ある実施形態において、ＧＲＰ４０を構成的に発現する細胞は、１つ以上の対象の化合物又は組成物と接触される。
特定の実施形態において、接触される細胞は、例えば、細胞に導入された異種核酸からＧＰＲ４０を発現させることによって、又は、別の例としては、細胞に対して内因性である核酸からのＧＰＲ４０の発現を上方制御することによって、ＧＰＲ４０を発現又は過剰発現するように作製できる。
治療される疾患及び対象の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内の注射もしくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）（例えば、経皮、局部的（ｌｏｃａｌ））投与の経路によって投与されてもよく、各々の投与の経路のために適切である、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含む適切な用量単位製剤中で、単独で又は組み合わせて製剤化されてもよい。本発明は、活性成分が所定の時間の間にわたって放出されるデポー製剤中での本発明の化合物の投与もまた意図する。
ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫、又はＧＰＲ−４０と関連する他の状態もしくは障害の治療において、適切な投薬量レベルは、一般的には、単回用量又は複数回用量で投与できる、１日あたり体重ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇである。好ましくは、この投薬量レベルは、１日あたり約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬量レベルは、約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．５から５ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、投薬量は、１日あたり０．００５から０．００５、０．０５から０．５、又は０．５から５．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のために、この組成物は、治療される患者に対する用量の症候性調整のために、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、１．０、３．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の型で好ましく提供される。これらの化合物は、１日あたり１から４回のレジメンで、好ましくは、１日あたり１回又は２回投与されてもよい。
しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベル及び投薬の頻度は、変更されてもよく、利用される特定の化合物の活性、代謝安定性、及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、及び治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存することが理解される。
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫を含む、本発明の化合物がそのために有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善において有用である他の薬剤を組み合わせることができ、又は組み合わせて使用できる。このような他の薬剤又は薬物は、１つの経路で、及び一般的に使用される量で、それゆえに、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分又は治療剤もまた含む組成物が含まれる。
本発明の化合物は、本明細書に記載されたものなどの第２の治療剤と組み合わせて使用してもよい。従って、ある実施形態において、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患又は状態を有する対象の治療における同時、別々、又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として、本発明の化合物及び第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。ある実施形態において、ＧＰＲ４０によって媒介される疾患又は状態のリスクがある対象の予防的治療における同時、別々、又は逐次的な使用のための組み合わせ調製物として、本発明の化合物及び第２の治療剤を含む治療組成物が提供される。このようなある実施形態において、これらの成分は単一の組成物として提供される。他の実施形態において、この化合物及び第２の治療剤は、キットの一部として別々に提供される。
別々に投与されるか、又は同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれかである、本発明の化合物と合わせてもよい他の治療剤の例には、以下が挙げられるこれらに限定されない：（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などのコレステロール降下剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン類）、胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン及びコレスチポール）、ビタミンＢ３（ニコチン酸又はにナイアシンとしても知られる）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、フィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベンザフィブラート）、プロブコール、ニトログリセリン、及びコレステロール吸収の阻害剤（例えば、βシトステロール、及びメリナミドなどのアシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、及びスクアレンシンテターゼ阻害剤；（ｂ）血栓溶解剤などの抗血栓剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、及びレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジン、及びワーファリン誘導体、β遮断薬（例えば、アテノロール）、βアドレナリン作動薬（例えば、イソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤、及び血管拡張剤（例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン、及びエナラプリラート（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ））；及び（ｃ）インスリン及びインスリン模倣物、スルホニルウレアなどの抗糖尿病薬（例えば、グリブリド、メグリナチド）、ビグアニド、例えば、メトホルミン（グルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）（登録商標））、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、インスリン感作剤、例えば、チアゾリジノン化合物、ロシグリタゾン（アバンディア（ＡＶＡＮＤＩＡ）（登録商標））、トログリタゾン（レズリン（ＲＥＺＵＬＩＮ）（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（アクトス（ＡＣＴＯＳ）（登録商標））、及びエングリタゾン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（ガルバス（Ｇａｌｖｕｓ）（登録商標））、シタグリプチン（ジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）（商標））、及びＧＬＰ−Ｉ類似体、例えば、エキセナチド（バイエッタ（Ｂｙｅｔｔａ）（登録商標））。ある実施形態において、本発明の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はＧＬＰ−Ｉ類似体とともに投与されてもよい。ある実施形態において、本発明の化合物は、あたかも具体的に本明細書に示されるように、その全体が及びすべての目的のために、本明細書によって参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２００６／０２７０７０１号に示されるいずれかのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とともに投与される。
第２の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動でき、これは各成分の有効用量に依存する。一般的に、各々の有効用量が使用される。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせもまた、一般的には、上述の範囲内にあるが、しかしながら、各々の場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は組成物を投与することを包含する、対象における循環インスリン濃度を調節するための方法を提供する。
ある実施形態において、化合物が対象に投与された後で、インスリン濃度は増加する。
他の実施形態において、化合物が対象に投与された後で、インスリン濃度は減少する。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、種々の疾患状態及び症状を治療するために使用してもよい。それゆえに、ある実施形態において、記載された実施形態のいずれかの組成物の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するために使用される。このようなある実施形態において、疾患又は状態はＩＩ型糖尿病である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０を調節するために使用してもよい。それゆえに、ある実施形態において、いずれかの実施形態の化合物又は組成物は、ＧＰＲ４０を調節するために使用される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかの化合物は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び／又は浮腫などの本明細書に記載される疾患又は状態を治療するための医薬を調製するために使用してもよい。いずれかの実施形態の化合物は、ＩＩ型糖尿病を有する哺乳動物対象などの対象におけるＧＰＲ４０を調節するための医薬を調製するためにもまた使用してもよい。
以下の実施例は、例示の目的で提供され、本発明の範囲を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同様の結果を生じるように変更できる種々の決定的ではないパラメーターを容易に認識する。
６．実施例
別様に示されない限り、すべての化合物は商業的な供給源から入手したか、又は本明細書に記載される方法及び実験手順を使用して調製した。様々な手順は、あたかも具体的に本明細書に示されるように、その全体が及びすべての目的のために、本明細書によって参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２００６／０００４０１２号にもまた記載されている。以下の略語は、実施例に記載されている種々の試薬、溶媒、実験手順、又は分析技術に言及するために使用される。
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチル ホルムアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ ヒト血清アルブミン
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量スペクトル分析法
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＰＴＳ ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ ｔ−ブチルジフェニルシラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＳＰＡ シンチレーション（Ｓｃｉｎｔｉｌｌｉａｔｉｏｎ）近接アッセイ
スピロカルボン酸中間体の合成
中間体Ｈ１Ａ、Ｈ１Ｂ、Ｈ１Ｃ及びＨ１Ｄ
Figure 2012505896
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（Ｈ１．１）。脱気したＤＭＦ（９００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−１−インダノン（２５０ｇ、１６８７ｍｍｏｌ）（６３４５４９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４８７ｇ、１７７２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１３８ｇ、２０２５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、ＤＭＦの大部分を取り除き、エーテル（３０００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、初期生成物Ｈ１．１を得（６７４ｇ、１００％収率）、これは、さらなる精製なしで次の段階の反応で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４０９（Ｍ＋Ｎａ）。．
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ジフェニルシラン（Ｈ１．２）。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＨ１．１（６０７ｇ、１５７０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルホスホニウム ブロミド（６７３ｇ、１８８４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０Ｍ溶液）（１８８４ｍＬ、１８８４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して、２時間にわたって加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、蒸留してＴＨＦの大部分を除去した。得られた混合物をヘキサン中に懸濁し、シリカゲルのパッド（１ｋｇ）に通し、ヘキサン（総計８Ｌ）ですすぎ、次いで、ヘキサン（４Ｌ）中１０％ ＥｔＯＡｃですすいだ。得られた混合物を濃縮して、Ｈ１．２を得た（６００ｇ、９９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ１．３の合成。還流ＤＣＭ（１４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ジフェニルシランＨ１．２（５９９．６ｇ、１５５９ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ｉｉ）、二量体（２．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のジアゾ酢酸エチル（２２７ｍＬ、２１９１ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して２時間にわたって加えた。得られた混合物を４５℃で１時間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルの短いパッド（１ｋｇ）ヘキサン（８Ｌ）中の５％ ＥｔＯＡｃとともに通過させ、溶媒の除去後にＨ１．３（５８８ｇ、８０％収率）を得た。
Ｈ１Ａ、Ｈ１Ｂ、Ｈ１Ｃ及びＨ１Ｄの合成。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＨ１．３（１１９ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（３０３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いでこの混合物を濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、シリカゲル（３００ｇ）で濃縮して、高真空後に黄色固形物を得た。この固形物を空の固相ロードカートリッジにのせ、カラムクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）。収集した生成物を合わせ、キラルカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ、４％ ＩＰＡ／ヘキサン）で分離して、Ｈ１Ａ（８．３ｇ、１４％収率、９８％ｅｅ、５％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈでの保持時間３４．５分、αＤ＝−３４６°、ＣＤＣｌ３）、Ｈ１Ｂ（８．３ｇ、１４％収率、９９％ｅｅ、５％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈでの保持時間２３．９分、αＤ＝３７０°、ＣＤＣｌ３）、Ｈ１Ｃ（１０．０ｇ、１７％収率、９８％ｅｅ、５％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈでの保持時間１７．６分、αＤ＝−０．５°、ＣＤＣｌ３）、Ｈ１Ｄ（１０．０ｇ、１７％収率、９９％ｅｅ、５％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈでの保持時間１３．２分、αＤ＝−５°、ＣＤＣｌ３）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２３３（Ｍ＋Ｈ）。絶対的な立体化学は、旋光度及び振動円二色性の実験値の、理論的計算との一致に基づいて割り当てた。Ｈ１Ｂの構造は、Ｈ１Ｂによって誘導体化された結晶（ジブロモ化、続いて加水分解）のＸ線分析によってさらに確認された。
中間体Ｈ２Ａ及びＨ２Ｂ
Figure 2012505896
７−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（Ｈ２．３）。ＡＣＮ（６００ｍＬ）中のＨ２．２（１７．９９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に、Ｈ２．１（３７．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａから市販されている）（ＮＦＴｈ、１００ｇ、アルミナ上）を加え、この懸濁液を還流下で２時間加熱した。溶媒を除去し、得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）に再溶解した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物を得た（５．２２ｇ、２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（Ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１０（Ｍ，２Ｈ），２．７５（Ｍ，２Ｈ）。
Figure 2012505896
７−フルオロ−６−メトキシ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンｅ（Ｈ２．４）。ＴＨＦ中のＨ２．３（５．２２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルホスホニウムブロミド（１２．４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液（１００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１５分間にわたって加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、生成物を固形物として得た（３．８５ｇ、７４．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９４（Ｍ，２Ｈ），２．８５（Ｍ，２Ｈ）。
Figure 2012505896
Ｈ２．５及びＨ２．６の合成。還流ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＨ２．４（３．９０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ｉｉ）（０．１４５ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のジアゾ酢酸エチル（３．４１ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）をシリンジポンプを介して、４０分間にわたって加えた。得られた混合物を４５℃で１時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、２つの生成物トランスＨ２．５及びシスＨ２．６を得た（これらの化合物の構造はＮＭＲ分析によって確認された）。
Ｈ２．５ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（Ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（Ｍ，２Ｈ），２．５７（Ｍ １Ｈ），２．２７（Ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（Ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｈ２．６ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（Ｍ，１Ｈ），４．０１（Ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０５（Ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（Ｍ，２Ｈ），２．０１（Ｍ，１Ｈ），１．７１（Ｍ，１Ｈ），１．４２（Ｍ，１Ｈ） １．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2012505896
Ｈ２．７の合成。２０ｍＬのＮＭＰ中のＨ２．５（２．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．７０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）及び１−ドデカンチオール（７．９４ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ及びエーテルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、所望の酸（１．４０ｇ）を得た。４０ｍＬのベンゼン及び１０ｍＬのＭｅＯＨ中の酸の溶液を、ジエチルエーテル中２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（９．４６ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。次いで、溶媒を除去し、Ｈ２．７（１．４０ｇ、６３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：２３７．１０（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
Ｈ２Ａ及びＨ２Ｂの合成。Ｈ２．７のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中３％ ＩＰＡ）上で達成し、Ｈ２Ａ及びＨ２Ｂを得た。Ｈ２Ａ及びＨ２Ｂの立体化学を、これらのキラルＨＰＬＣ保持時間の、Ｈ１Ａ及びＨ１Ｂの保持時間との比較に基づいて決定した。しかしながら、絶対配置は確信を持って知られているわけではない。それゆえに、化合物を合成するためにＨ２Ａを使用したとき、両方のエナンチオマーが示されている。
中間体Ｈ３Ａ、Ｈ３Ｂ、Ｈ３Ｃ、及びＨ３Ｄ
Figure 2012505896
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル）−２−プロペン酸（Ｈ３．１）。２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジフルオロ−４−メチル（ｍｅｔｈｙ）オキシベンズアルデヒド（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｌｔｄ．，ＵＫから市販されている）（１８．４５ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）、マロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１２．２７ｇ、１１７．９ｍｍｏｌ）、及び１０：１ ＥｔＯＨ／ピリジン（２７ｍＬ）を入れた。この混合物を、還流冷却器下で７０℃にて一晩攪拌し、０℃で２時間冷却した。沈殿した固形物を濾過し、エーテルですすぎ、真空中で乾燥し、白色粉末としてＨ３．１を得た（１６．９６ｇ、７４％収率）。
Figure 2012505896
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸（Ｈ３．２）。１：１ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３８４ｍＬ）中のＨ３．１（６．７８ｇ、３２ｍｍｏｌ）の均質溶液に、湿式パラジウム炭素（１０重量％（乾燥ベース）、水およそ５０％）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｈ２の３サイクルの排出／再充填に供し、Ｈ２バルーン下で２時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤（ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、濃縮して、白色固形物としてＨ３．２を得た（６．８１ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
４，７−ジフルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（Ｈ３．３）。２００ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ３．２（６．７５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６２ｍＬ）、塩化オキサリル（５．４５ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ），及び触媒量のＤＭＦ（０．０２４２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）（激しいガスの発生が起こる）を入れた。この溶液を室温で３０分間攪拌し、濃縮して、所望の酸塩化物を黄色油状物として得た。５００ｍＬ丸底フラスコに、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（５．００ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６２ｍＬ）を入れ、Ｎ２下で０℃まで冷却した。この冷スラリーに、上記のＤＣＭ中の酸塩化物の溶液（６２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を４５℃で６時間攪拌した（還流）。この混合物を、攪拌しながら注意深く氷冷水（６００ｍＬ）に注ぎ、１時間後、ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（１×３００ｍＬ）及びブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。最初に得られた生成物を、熱トルエンからの再結晶法より精製し、薄片状の明茶色固形物としてＨ３．３を得た（０．９６８ｇ、１６％収率）。
Figure 2012505896
４，７−ジフルオロ−６−メトキシ−１−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｈ３．４）。ねじ口バイアルに、Ｈ３．３（０．９６２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（２．０８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ），及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。この白色スラリーに、Ｎ２下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（５．８３ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた茶色混合物を室温で３０分間攪拌し、アセトン（１ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁し、濾過し、及び濃縮して、最初に得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色油状物としてＨ３．４を得た（０．８３５ｇ、８８％収率）。
Figure 2012505896
Ｈ３．５及びＨ３．６の合成。２５０ｍＬ 三つ口フラスコ丸底フラスコに、Ｈ３．４（０．８３５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４３ｍＬ）、及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．０１８８ｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）を入れ、２つのセプタム及び還流冷却器が取り付けられた。この緑色の懸濁液を、弛緩性バルーン下で加熱して還流（４５℃浴温）し、これにＤＣＭ（６ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．６６２ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下して加えた（シリンジポンプ）。この混合物をさらに１５分間攪拌し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤（ＥｔＯＡｃ）を通して濾過し、濃縮した。最初に得られた生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（溶出の順番に）Ｈ３．５（０．３５１ｇ、２９％収率）及びＨ３．６（０．４１３ｇ、３４％収率）を得た。シス及びトランス立体化学はＮＭＲにより決定した。
Figure 2012505896
Ｈ３．７の合成。ねじ口バイアルに、Ｈ３．５（０．３４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ（ＮＭＰ）（１．２ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．２２１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ），及び１−ドデカンチオール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．０３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１２５℃で一晩攪拌し（密封バイアル）、室温まで冷却した。固化した混合物をスパチュラで破砕し、１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、及び濃縮して、最初に得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固形物としてＨ３．７を得た（０．２４５ｇ、８３％収率）。
Figure 2012505896
Ｈ３．８の合成。１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｈ３．７（０．２４２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。この無色液体に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．６０４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（激しい気体の発生が起こった）。この黄白色溶液を、室温で１５分間攪拌し、ＡｃＯＨ（０．０５７７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）でクエンチし、濃縮した。最初に得られた生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、結晶性白色固形物としてＨ３．８（０．２０７ｇ、８１％収率）を得た。
Figure 2012505896
Ｈ３Ｂ及びＨ３Ａの合成。ラセミ化合物Ｈ３．８（０．２０７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム、４％ ＩＰＡ／ヘキサン、２２０ｎｍで検出）によって分解し、（溶出の順番に）Ｈ３Ｂ（０．０８３ｇ、８０％収率、９９％ｅ．ｅ．）及びＨ３Ａ（０．０８９ｇ、８６％収率、９５％ｅ．ｅ．）を白色固形物として得た。Ｈ３Ｂは第１の溶出するエナンチオマーであり；Ｈ３Ａは第２の溶出するエナンチオマーである。
Figure 2012505896
Ｈ３．９の合成。Ｈ３．８の合成のために記載された同様の方法に従って、Ｈ３．９がＨ３．６から調製した。
Figure 2012505896
Ｈ３Ｄ及びＨ３Ｃの合成。ラセミ化合物Ｈ３．９（０．１５６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム、６％、次に２０％ ＩＰＡ／ヘキサン、２２０ｎｍにおける検出）によって分解し、（溶出の順番に）Ｈ３Ｄ（０．０６９ｇ、８８％収率、９９％ｅ．ｅ．）及びＨ３Ｃ（０．０７０ｇ、９０％収率、９９％ｅ．ｅ．）を白色固形物として得た。Ｈ３Ｄは第１の溶出するエナンチオマーであり；Ｈ３Ｃは第２の溶出するエナンチオマーである。
中間体Ｈ４Ａ及びＨ４Ｂ
Figure 2012505896
７−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｈ４．２）。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の７−メトキシ−１−テトラロンＨ４．１（２６．９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及びトリフェニルメチルホスホニウムブロミド（６５．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（１８３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して１時間にわたって加えた。添加後、得られた混合物を室温で６０分間攪拌した。次いで、この反応物を濃縮し、ヘキサン（２５０ｍＬ）に再懸濁した。この混合物をシリカゲル栓（２５ｇシリカ）に通し、２５０ｍＬのヘキサンですすいだ。溶媒の除去により、Ｈ４．２（２４．５ｇ、９２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：１７５（Ｍ＋Ｈ）。
エチル７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（Ｈ４．３及びＨ４．４）。還流ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＨ４．２（５．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）、二量体（０．１３３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のジアゾ酢酸エチル（４．６７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して６０分間にわたって加えた。得られた混合物を４５℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、カラム精製（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって所望の分子量を有する２つの生成物を得た（Ｈ４．３及びＨ４．４）。Ｈ４．３（２．８８ｇ）を油状物として得、これを数日後に固形物になり、１Ｈ ＮＭＲを使用するＮＯＥはこれがシス生成物であることを示した。Ｈ４．４（３．０４ｇ）を無色油状物として得、１Ｈ ＮＭＲを使用するＮＯＥはこれがトランス生成物であることを示した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：１７５（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ４Ａ及びＨ４Ｂの合成。１００ｍＬフラスコに、Ｈ４．４（２．５６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２２ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．７７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、及び１−ドデカンチオール（８．２５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１２５℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却し、１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）及びエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望の酸を得（１．４５ｇ、６８％収率）、これを、４０ｍＬのベンゼン及び１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）（８．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で０℃にて１時間処理した。この反応混合物を濃縮して、メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１．５５ｇ、１００％収率）を得て、これをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（１５％ ＩＰＡ／ヘキサン）から分離して、Ｈ４Ａ（＞９９％ｅｅ、ピーク２，７６５ｍｇ）及びＨ４Ｂ（＞９９％ｅｅ、ピーク１，７７３Ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２３３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｈ５Ａ及びＨ５Ｂ
Figure 2012505896
８−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｈ５．２）。ＡＣＮ（１２００ｍＬ）中の７−メトキシ−１−テトラロンＨ４．１（１９９ｇ、１１３０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に、Ｈ５．１（２００．０ｇ、６２２ｍｍｏｌ）（ＮＦＴｈ、４００ｇ アルミナ上）を加え、この懸濁液を還流下で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（１５００ｍＬ）に再溶解した。得られた混合物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％、次に、４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＨ５．２（４３ｇ）を得た。（参考文献：Ｓｔｏｊａｎ Ｓｔａｖｂｅｒ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ２０００，１３２３）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：１９５（Ｍ＋Ｈ）。
８−フルオロ−７−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｈ５．３）。ＴＨＦ中のＨ５．２（４４．０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルメチルホスホニウム ブロミド（９７．１ｇ、２７２ｍｍｏｌ）（１０００ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）（２７２ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して３時間にわたって加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン（１Ｌ）に再懸濁した。得られた混合物をシリカゲル栓（５０ｇシリカ）に通し、１Ｌのヘキサンですすいだ。溶媒の除去によりＨ５．３を得た（４０．１ｇ、９２．１％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）。
エチル８’−フルオロ−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（Ｈ５．４）。還流ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＨ５．３（４．１８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）、二量体（０．０９６１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のジアゾ酢酸エチル（３．３８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して４０分間にわたって加えた。得られた混合物を４５℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の質量を有する２つの生成物を得た。シス生成物ｐｒｏｄｕｃｔ（２．３１ｇ）を油状物として得、これは数日後に固形物になった。ＮＯＥＳＹ１はこれがシス生成物であることを確立した。トランス生成物Ｈ５．４（２．３１ｇ）を無色油状物、及びＮＯＥＳＹ１として得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２７９（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ５Ａ及びＨ５Ｂの合成。１００ｍＬフラスコに、Ｈ５．４（２．３０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１４８７ｍｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、及び１−ドデカンチオール（６９３６μＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を１６時間、１２５℃で攪拌し、室温まで冷却し、及び１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）及びエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。カラム精製（１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望の酸を得た（１．７７ｇ、９１％収率）。次いで、この酸を、４０ｍＬのベンゼン及び１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ）（８．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で、０℃にて１時間処理した。得られた混合物から溶媒を除去し、メチル８’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１．８８ｇ、９９％収率）を得、これをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（１５％ ＩＰＡ／ヘキサン）を使用して分離してＨ５Ａ（＞９９％ｅｅ、ピーク２、７９６ｍｇ）及びＨ５Ｂ（＞９９％ｅｅ、ピーク１、７８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２５１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｈ６Ａ及びＨ６Ｂ
Figure 2012505896
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモイソニコチネート（Ｈ６．１）。２ｍＬのメチル５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（２３２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販されている）に、ベンジルブロミド（２０５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（４１３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応完了後、この混合物を固相シリカゲルカートリッジに充填し、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｈ６．１を得た（２９３ｍｇ、９１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル）イソニコチネート（Ｈ６．２）。ＮＭＰ（１ｍＬ）に、メチルアクリレート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８．５ｍｇ、２８μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び酢酸パラジウム（２．５ｍｇ、１１μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。この溶液を窒素で３回脱気した。次いで、この溶液に、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモイソニコチネート（１２０ｍｇ、３７２μｍｏｌ）の１ｍＬ ＮＭＰ溶液を加えた。この反応物を９０℃で一晩攪拌し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物Ｈ６．２を得た（５０．２ｍｇ、４１．４％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）イソニコチネート（Ｈ６．３）。１ｍＬのＥｔＯＨに、化合物Ｈ６．２（５０．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１６．２ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２のバルーン下で４時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を除去した。残渣を１ｍＬトルエンに再溶解した。得られた混合物に炭酸銀（４１．３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２０．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応終了後、この混合物をシリカゲルに充填し、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｆ．３を得た（４０．３ｍｇ、８０．１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル３−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｈ６．４）。７５ｍＬ無水ＴＨＦに、メチル２−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）イソニコチネート（２．５０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液の温度を−７８℃まで下げた。この溶液に、１Ｎのビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（１５．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を３０分間にわたって滴下して加えた。完了後、この反応液は１時間攪拌し、次いで、２５ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、１５０ｍＬ水及び１００ｍＬブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｈ６．４（１．９０ｇ、８４．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
３−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オン（Ｈ６．５）。化合物Ｈ６．４（２．５０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を２７ｍＬのＤＭＳＯ及び３ｍＬの水に溶解した。得られた混合物を１５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応が完了した後、反応物を１２０ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲル上で濃縮した。得られた生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｈ６．５を得た（１．７６ｇ、８７．５％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
３−（ベンジルオキシ）−５−メチレン−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン（Ｈ６．６）。１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ｈ６．５（１．７０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及び３５ｍＬのＴＨＦを加えた。この溶液に、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド（３．０５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５３ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を滴下して加えた。完了後、反応物をさらに１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物を、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ６．６（１．２５ｇ、７３．９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
エチル３−（ベンジルオキシ）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキシレート（Ｈ６．７）。化合物Ｈ６．６（５０．０ｍｇ、２１１μｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）、二量体（９．３１ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を１．６ｍＬ無水ＤＣＭ中で混合した。得られた溶液を４５℃で１０分間還流した。次に、ジアゾ酢酸エチル（２６．２μＬ、２５３μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を、非常にゆっくりとこの混合物に加えた。１時間後、この反応液を室温まで冷却した。次いで、触媒を濾去し、溶媒をシリカゲルを用いて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ６．７（２５．１ｍｇ、３６．９％）を得た。ＮＭＲは生成物をトランス異性体であることを確認した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５−７．６０（３Ｈ，Ｍ），７．３７−７．４７（４Ｈ，Ｍ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８，２．８Ｈｚ），１．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．５Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Figure 2012505896
エチル３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキシレート（Ｈ６．８）。化合物Ｈ６．７（２００ｍｇ、６１８μｍｏｌ）を５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液に、パラジウム炭素（６５．８ｍｇ、６１８μｍｏｌ）を加え、水素をバルーンによって導入した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、触媒を濾去し、溶媒を除去してＨ６．８（１３５ｍｇ、９３．６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
エチル（２’Ｒ，５Ｒ）−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキシレート（Ｈ６Ａ）及びエチル（２’Ｓ，５Ｓ）−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキシレート（Ｈ６Ｂ）。ラセミ化合物Ｈ６．８（１２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈクロマトグラフィー（１５×０．４６ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｂａｒ、３ｍＬ／分、２２０ｎｍ）によって分解し、２つのピークによって表される２つのエナンチオマーを得た。第１のピークは化合物Ｈ６Ｂ（５５．０ｍｇ、４５．８％）であり、第２のピークはＨ６Ａ（５３．０ｍｇ、４４．１％）である。Ｈ６Ａ及びＨ６Ｂの立体化学は、Ｈ１Ａ及びＨ１Ｂの保持時間と比較した、キラルＨＰＬＣ保持時間によって決定した。
中間体Ｈ７Ａ、Ｈ７Ｂ、Ｈ７Ｃ及びＨ７Ｄ
Figure 2012505896
５−（ベンジルオキシ）−１，１−ジメトキシ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン（Ｈ７．１）。１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゼン（５００ｍｇ、１９００μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及びケテンジメチルアセタール（３５９μＬ、３８００μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の６ｍＬのＴＨＦ溶液に、純ナトリウムアミド（１０７μＬ、３８００μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。得られた混合物を８０℃まで加熱し、４８時間攪拌した。反応が完了した後、これをゆっくりとした水の添加によりクエンチした。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルの存在下で溶媒を除去し、残渣を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｈ７．１を得た（２７４ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
５−（ベンジルオキシ）シクロブタベンゼン−１（２Ｈ）−オン（Ｈ７．２）。Ｈ７．１（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの５：１ ＴＨＦ及び水に溶解した。この溶液に０．５ｍＬの１ＮＨＣｌを加え、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、得られた混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルの存在下で濃縮した。次いで、残渣を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｈ７．２（２０４ｍｇ、収率、９１．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
５−（ベンジルオキシ）−１−メチレン−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン（Ｈ７．３）。Ｈ７．２（１３．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を氷水浴中で０℃まで冷却した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、いくらかの黄色の固形物が出現した。次いで、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６９．６ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を１時間にわたって滴下して加えた。この反応液をさらに１時間０℃で攪拌し、次いで、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。ＴＨＦ溶媒を真空により蒸発させ、残渣を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで、シリカゲルの存在下で濃縮した。残渣を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｈ７．３（４．１ｇ、３１．８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
エチル４−（ベンジルオキシ）スピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７．４及びＨ７．５）。Ｈ７．３（１．７７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を６４ｍＬのＤＣＭに溶解した。この溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．１７６ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。次いで、得られた混合物を４５℃で３０分間還流した。ジアゾ酢酸エチル（１．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を、この還流溶液に、シリンジポンプを介して１時間にわたって加えた。完了後、この反応液をさらに１時間攪拌した。次いで、この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過し、シリカゲルの存在下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物Ｈ７．４（０．８５ｇ、３５％）及び化合物Ｈ７．５（０．８５ｇ、３５％）を得た。ＮＭＲはＨ７．４がトランス異性体であること、及びＨ７．５はシス異性体であることを確認した。化合物Ｈ７．４：ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８−７．４４（５Ｈ，Ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９８−５．０６（１Ｈ，Ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ），３．１５−３．２９（２Ｈ，Ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ），１．５５−１．６０（１Ｈ，Ｍ），１．１３−１．１８（３Ｈ，Ｍ）。ＣｏｍｐｏｕｎｄＨ７．５：ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３０−７．４６（５Ｈ，Ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２０−３．２６（１Ｈ，Ｍ），３．０８−３．１４（１Ｈ，Ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ），１．５６−１．６６（２Ｈ，Ｍ），１．１５−１．２７（３Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
エチル４−ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７．６）。Ｈ７．４（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、１０％のパラジウム炭素（２４２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２のバルーンが反応物上に配置された。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで、触媒を濾去した。濾液をシリカゲルの存在下で濃縮し、３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５０ｍｇの化合物Ｈ７．６を得た（ｙｉｅｌｄ、５０．１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
エチル（２’Ｒ，７Ｓ）−４−ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７Ａ）及びエチル（２’Ｓ，７Ｒ）−４−ヒドロキシスピロ［ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７Ｂ）。ラセミ化合物Ｈ７．６（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム、１０％ ＩＰＡ／ヘキサン）によって分解した。第１のピークはＨ７Ｂ（１５０ｍｇ、４３％）に対応し、第２のピークはＨ７Ａ（１５２ｍｇ、４３％）に対応した。Ｈ７Ａ及びＨ７Ｂの立体化学を、Ｈ１．Ａ及びＨ１．Ｂの保持時間と比較した、それらのキラルＨＰＬＣ保持時間によって決定した。
Figure 2012505896
エチル４−ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７．７）。化合物Ｈ７．６の調製のために報告された方法を使用して、化合物Ｈ７．５（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の水素化により、Ｈ７．７（３０２ｍｇ、６０．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
エチル（２’Ｓ，７Ｓ）−４−ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７Ｃ）及びエチル（２’Ｒ，７Ｒ）−４−ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボキシレート（Ｈ７Ｄ）。ラセミ化合物Ｈ７．７（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム、１０％ ＩＰＡ／ヘキサン）によって分解した。第１のピークはＨ７Ｃ（１３２ｍｇ、４４％）に対応し、第２のピークはＨ７Ｄ（１３０ｍｇ、４４％）に対応した。Ｈ７Ｃ及びＨ７Ｄの立体化学を、Ｈ１Ｃ及びＨ１Ｄの保持時間と比較した、それらのキラルＨＰＬＣ保持時間によって決定した。
中間体Ｈ９Ａ、Ｈ９Ｂ、Ｈ９Ｃ、Ｈ９Ｄ、Ｈ９Ｅ、Ｈ９Ｆ、Ｈ９Ｇ及びＨ９Ｈ
Figure 2012505896
ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）ジフェニルシラン（Ｈ９．１）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＨ１．１（３．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮してＴＨＦの大部分を除去した。得られた混合物をヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、シリカゲル（２０２７−Ｕ、２５ｇ）のパッドに通し、ヘキサン（２５０ｍＬ）ですすぎ、シス／トランス 異性体の混合物としてＨ９．１（３．０２ｇ、７６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
Ｈ９Ａ、Ｈ９Ｂ、Ｈ９Ｃ、Ｈ９Ｄ、Ｈ９Ｅ、Ｈ９Ｆ、Ｈ９Ｇ及びＨ９Ｈの合成。還流ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＨ９．１（２．６１ｇ、６５４８μｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）、二量体（２９ｍｇ、６５μｍｏｌ）の溶液に、還流ＤＣＭ中のジアゾ酢酸エチル（１０１９μＬ、９８２２μｍｏｌ）をシリンジポンプを介して６０分間にわたって加えた。得られた混合物を４５℃で１時間、次いで、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、いくつかの画分の混合物を得た。これらの画分は、ＴＨＦ中の１当量のＴＢＡＦで個別に処理した。この混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、シリカゲルカートリッジに充填し、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８つの画分を得た。これらの画分の多くは２つ又は３つの異性体の混合物であった。混合物のこれらの８つの画分を、ＡＤカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ、４％ ＩＰＡ／ヘキサン）上で個別に分離して、Ｈ９Ａ（５４ｍｇ、２７％収率、９９％ｅｅ、保持時間１１．７分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−上）；Ｈ９Ｂ（３４ｍｇ、１７％収率、９９％ｅｅ、保持時間１３．９分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；Ｈ９Ｃ（３３ｍｇ、１６％収率、９９％ｅｅ、保持時間２０．２分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；Ｈ９Ｄ（６１ｍｇ、３０％収率、９９％ｅｅ、保持時間２３．６分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；Ｈ９Ｅ（５３ｍｇ、２６％収率、９９％ｅｅ、保持時間２８．６分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；Ｈ９Ｆ（２８ｍｇ、１４％収率、９５％ｅｅ、保持時間３０．４分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；Ｈ９Ｇ（７６ｍｇ、３８％収率、９９％ｅｅ、保持時間３１．９分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）；及びＨ９Ｈ（２５ｍｇ、１２％収率、９５％ｅｅ、保持時間３５．４分、４％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いるＡＤ−Ｈ上）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。相対的な立体化学は１Ｈ ＮＭＲ及びＮＯＥ検査に基づいて割り当てられた。絶対配置はＨ１Ａ、Ｈ１Ｂ、Ｈ１Ｃ、及びＨ１Ｄの保持時間と比較した、それらのキラルＨＰＬＣ保持時間に基づいて割り与えられた。しかしながら、絶対配置は確実性があるとは知られていない。それゆえに、Ｈ９Ａ、Ｈ９Ｂ、Ｈ９Ｃ、Ｈ９Ｄ、Ｈ９Ｅ、Ｈ９Ｆ、Ｈ９Ｇ、又はＨ９Ｈが実施例の化合物を合成するために使用した場合、８つすべての立体異性体が示される。
中間体Ｈ１０
Figure 2012505896
１−シクロプロピルｉｄｅｎｅ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｈ１０．２）。ＮａＨ（１．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロピルトリフェニル−ホスホニウムブロミド（２４ｇ、６２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、６−メトキシ−１−インダノン（Ｈ１０．１）（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）（５．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１０分間、次いで、６２℃で４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、固形物としてＨ１０．２を得た（４．５３ｇ、７９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（Ｓ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−オン及び（Ｒ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−オン（Ｈ１０．３及びＨ１０．４）。０〜５℃において、３−クロロ過安息香酸（５．８４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１−シクロプロピリデン−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１０．２）（４．５０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。得られた混合物を０〜５℃で４２分間攪拌し、次いで室温で６０分間攪拌した。次いで、この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＯＨ溶液及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで溶出）によって精製して、黄白色油状物として生成物ケトンを得た（１．９５ｇ、４０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２０３．１（Ｍ＋Ｈ）。キラル分離を、１％ ＩＰＡ／ヘキサンで溶出するＯＤカラム上で実施した。純粋なエナンチオマーＨ１０．３（０．８９６ｇ、油状物）（第１のピーク、保持時間８．４分）及びＨ１０．４（１．０１ｇ、油状物）（第２のピーク、保持時間１０．５分）を得た。絶対立体化学はいずれのピークについても決定しなかった。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル（Ｈ１０．５）。０〜５℃において、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．４１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中のＨ１０．４（０．８７０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びトシルメチルイソシアナイド（１．６８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に１回で加えた。得られた混合物を室温で２．４時間攪拌し、次いで、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨ６〜７に中和した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで溶出）によって精製して、黄白色油状物として、２４％収率で、Ｈ１０．５を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル（Ｈ１０．６）。ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のＨ１０．５（０．２２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメタンチオール酸ナトリウム（０．５０６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の混合物を１３５℃で３時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を取り除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、無色油状物として、７７％収率でＨ１０．６を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２００．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（Ｈ１０．７及びＨ１０．８）。エチレングリコール（８ｍＬ）中のＨ１０．６（０．１５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（水溶液、１０％）（５ｍＬ）の混合物を１３５℃で２時間攪拌した。得られた混合物を水（０．６ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜５に酸性化した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｈ１０．７（より短い保持時間）、４８ｍｇ、白色固形物、及びＨ１０．８（より長い保持時間）、１８ｍｇを得た。Ｈ１０．７：ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｈ１０．８：ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（Ｈ１０）。ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＨ１０．７（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液（２滴の濃Ｈ２ＳＯ４を含む）を１６時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、Ｈ１０（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
中間体Ｈ１１
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（Ｈ１１）。Ｈ１０．７からＨ１０を調製するために使用したのと同様の手順を使用して、Ｈ１１をＨ１０．８から合成した。
中間体Ｈ１２
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル（Ｈ１２．１）。Ｈ１０．４からＨ１０．５を調製するために使用したのと同様の手順を使用して、Ｈ１２．１をＨ１０．３から合成した。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボニトリル（Ｈ１２．２）。Ｈ１０．５からＨ１０．６を調製するために使用したのと同様の手順を使用して、Ｈ１２．２をＨ１２．１から合成した。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（Ｈ１２．３及びＨ１２．４）。Ｈ１２．３（逆相ＨＰＬＣからの第１のピーク）及びＨ１２．４を、Ｈ１０．６をＨ１０．７及びＨ１０．８に変換するために使用した同じ手順を使用してＨ１２．２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
 （１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（Ｈ１２）。Ｈ１２を、Ｈ１０．７をＨ１０に変換するために使用した同じ手順を使用してＨ１２．３から合成した。Ｍ／Ｅ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
中間体Ｈ１３
Figure 2012505896
１−シクロプロピリデン−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｈ１３．１）。Ｈ１０．１からＨ１０．２を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３．２を、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（Ｈ１３．１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成した。
Figure 2012505896
（Ｓ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−オン及び（Ｒ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−オン（Ｈ１３．３及びＨ１３．４）。Ｈ１０．２からＨ１０．３及びＨ１０．４を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３．３及びＨ１３．４をＨ１３．２から合成した。ラセミ生成物はＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２１７．１（Ｍ＋Ｈ）。を与えた。キラル分離を、１％ ＩＰＡ／ヘキサンを用いて溶出するキラルＯＤカラム上で行った。純粋なエナンチオマーＨ１３．３（１．３５ｇ、白色固形物）（第１のピーク、保持時間８．０６分）及びＨ１３．４（１．３７ｇ、白色固形物）（第２のピーク、保持時間１０１．６分）を得た。いずれに関連する生成物の絶対的な立体化学も決定しなかった。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル（Ｈ１３．５）。Ｈ１０．４からＨ１０．５を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３．５をＨ１３．４から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル（Ｈ１３．６）。Ｈ１０．５からＨ１０．６を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３．６をＨ１３．５から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（Ｈ１３．７及びＨ１３．８）。Ｈ１０．６からＨ１０．７及びＨ１０．８を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３．７（逆相ＨＰＬＣからの第１のピーク ）及びＨ１３．８（逆相ＨＰＬＣからの第２のピーク）をＨ１３．６から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：２３１．１（Ｍ−Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（Ｈ１３）。Ｈ１０．７からＨ１０を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１３をＨ１３．７から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｈ１４
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（Ｈ１４）。Ｈ１０．７からＨ１０を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１４をＨ１３．８から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体Ｈ１５
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−メトキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル（Ｈ１５．２）。Ｈ１０．４からＨ１０．５を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１５．２をＨ１３．３から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４５．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボニトリル（Ｈ１５．２）。Ｈ１０．５からＨ１０．６を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１５．２をＨ１５．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｒ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）−７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（Ｈ１５．３及びＨ１５．４）。Ｈ１０．６からＨ１０．７及びＨ１０．８を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１５．３（逆相ＨＰＬＣからの第１のピーク）及びＨ１５．４（逆相ＨＰＬＣからの第２のピーク）をＨ１５．２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：２３１．１（Ｍ−Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−ヒドロキシ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（Ｈ１５）。Ｈ１０．７からＨ１０を調製するために使用した同じ手順を使用して、Ｈ１５をＨ１５．３から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
ビフェニル中間体の合成
中間体Ｔ１
Figure 2012505896
メチル６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−カルボキシレート（Ｔ１．２）。トルエン（４．００ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中のメチル３−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエートＴ１．２（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，４３，８０７−８１４）（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の２３℃の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２．５０ｇ、１５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）をこの混合物に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、透明油状物を得た（２．３ｇ、９９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋，３３４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋，３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（６−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−ｙｌ）メタノール（Ｔ１．３）。ＴＨＦ（１０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中のＴ１．２（０．０８０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）０℃の攪拌溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ））を加えた。この混合物を１５分間攪拌した。次いで、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、透明油状物を得た（０．０７ｇ、９６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４−７．３１（１Ｈ，Ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，Ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｔ Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
５−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１）。ＤＣＭ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のＴ１．３（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の２３℃の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、無色油状物を得た（０．０５０ｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，Ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ２
Figure 2012505896
５，５−ジメチルシクロペンタ−ペンタ−１−エニル トリフルオロメタンスルホネート（Ｔ２．１）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，２−ジメチルシクロペンタノン（ＣｈｅｍＳａｍｐＣｏから入手可能）（３．００ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（１４．７ｍＬ、２．０Ｍ、ヘプタン中）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｎ−フェニルトリフルイミド（１０．００ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でこの混合物に加え、得られた混合物を０℃で２時間、次いで、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をヘキサン（８０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し，残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（溶離液はＥｔＯＡｃ及びヘキサンであった）によって精製し、Ｔ２．１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（Ｍ，１Ｈ）。
Figure 2012505896
２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８０ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯＰｈ（微粉末、５．３０ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、トルエン（１００ｍＬ）及びＴ２．１（６．５３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温にて水で処理し、ベンゼン（６０×２ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｔ２．２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，１２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（Ｍ，１Ｈ）。
Figure 2012505896
エチル３−クロロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ２．４）。触媒量のＤＭＡＰを伴う、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルイミド（９．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、この反応混合物をブライン（３０×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物Ｔ２．４を、さらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2012505896
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２．５）。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、エチル３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエートＴ２．４（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．８４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５２１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で３回パージし、次いで、１００℃で４時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物をブライン（３０×４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８５／１５を有する溶離液）によって精製し、Ｔ２．５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６−７．０２（Ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８５（Ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２．６）。ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の化合物Ｔ２．５（１．８０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（１．４０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回パージした。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を加え、この混合物をブライン（２５×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４乾燥した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｓｕｚｕｋｉカップリング生成物を中間体、エチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレートとして得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のエチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、この反応混合物を４０℃で１．５時間、次いで、室温で２時間攪拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の水（０．２２ｍＬ）の混合物をゆっくりと加え、次いで、１５％水酸化ナトリウム（０．２２ｍＬ）を０℃で加えた。最後に、水（０．６５ｍＬ）を室温で加えた。固形物を濾去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０ ｔｏ ７０／３０で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物Ｔ２．６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ．７．２４（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２１（Ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９６（Ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７２（Ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔｄ，２Ｈ），１．７７（ｂ，１Ｈ），１．５８（ｔ，２Ｈ），０．７８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０９．１（Ｍ−ＨＯ）＋，３４５．２（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）＋。
Figure 2012505896
４−（ブロモメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２．７）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．０８１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、ＣＣｌ４中２Ｍ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の化合物Ｔ２．６（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭ（８０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２０×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、生成物Ｔ２．７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ．７．１６−７．２９（Ｍ，３Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．７２（Ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１９（Ｍ，２Ｈ），１．５９（ｔ，２Ｈ），０．７８（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2012505896
 ４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２）。ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の化合物Ｔ２．６（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（０．１０ｍＬ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．８０２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、この反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜９５／５で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物Ｔ２を得た（１．１５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ．７．３２−７．３９（Ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２９（Ｍ．１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），６．８０−６．８２（Ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２９（Ｍ，２Ｈ），１．６９（ｔ，２Ｈ），０．８９（ｓ，６Ｈ）。
中間体Ｔ３
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３．１）。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａｖｏｃａｄｏ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒから入手可能）（５０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、冷硫酸溶液（２．５０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣによってモニターした。１６．５時間後、溶媒を除去し、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回、注意深く洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去し、白色固形物としてＴ３．１を得（収率１００％）、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３．２）。ＤＣＭ（３５５ｍＬ）中のＴ３．１（３８ｇ、１６４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４５ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．６３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣによってモニターした。２時間後、この溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液／ブライン／水（１：１：２）の混合水溶液で洗浄した。水層をエーテルで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥、次いで濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、白色固形物を得た。この生成物をＭｅＯＨから再結晶させ、Ｔ３．２を得た（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，Ｍ），２．１８（１Ｈ，Ｍ），２．０４（１Ｈ，Ｍ），１．９４（１Ｈ，Ｍ），１．７９（２Ｈ，Ｍ），１．６７（１Ｈ，Ｍ）。）
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３．３）。ＤＭＦ（７０ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中のＴ３．２（１０．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、粉砕したＳ−Ｐｈｏｓ（２．６２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ），及びリン酸カリウム、三塩基性（１７．０ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（８．５０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。次いで、得られた混合物を７５℃まで加熱した。２１時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、固化した無色油状物としてＴ３．３を得た（収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ・７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，Ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９２（５Ｈ，Ｍ），１．６９（１Ｈ，Ｍ），１．６１（２Ｈ，Ｍ），１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３．４）。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＴ３．３（１９．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１．４６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱し、ＴＬＣでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をそして生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、白色固形物としてＴ３．４を得た（収率９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ３）δ・７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３．５）。無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＴ３．４（６．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（６．８０ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（１０．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了後、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣでモニターした。３時間後、この反応液をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ３．５を得た（収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０９（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３．６）。２３℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＴ３．５（８．７１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（７．８４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（９．５６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．６７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱した。１５時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上で精製し（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明油状物としてＴ３．６を得た（収率９１％）が、固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，Ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３．７）。２３℃のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中のＴ３．６（０．６６０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１９８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で（０．００３７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、透明油状物としてＴ３．７を得た（０．６００ｇ、９０．４％収率）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３．８及びＴ３．９）。０℃のＴＨＦ（７．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のＴ３．６（０．５００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＡＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応物を１．５時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応をクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し，そして真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物を、シリカゲル（０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、Ｔ３．７を得た（０．４４２ｇ、９６％収率）。Ｔ３．７のキラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＯＤカラム（ヘキサン中、３％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ３．８及びＴ３．９を得た。両方のエナンチオマーを、実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性な実施例の化合物を与えた。しかしながら、ピーク２に対応するエナンチオマーが最も活性な実施例の化合物を提供した。分析カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中２％ＩＰＡ、４５分実行）、ピーク１−１５．５分、ピーク２−３８．０分）。１
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３）。塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中のＴ３．９（３．２８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（Ｔ３．７のキラル分離からのピーク２から誘導された）０℃の攪拌溶液に加えた。攪拌は室温で２時間継続した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、透明油状物として所望の生成物Ｔ３を得た（３．００ｇ、８７％収率）。
中間体Ｔ４
Figure 2012505896
ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタレート（Ｔ４．１）。２３℃のＤＣＭ（２５６ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）中のジメチル ４−ヒドロキシイソフタレート（Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅから市販されている）（３７．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）及びａ 触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いで、Ｎ−フェニルトリフルイミド（７０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、この混合物を室温で２１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ４．１ ジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタレートを得た（５９．００ｇ、９６％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６０．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋，３４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
ジメチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２，４−ｄｉカルボキシレート（Ｔ４．２）。２３℃のＤＭＦ（２２８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）中のジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタレートＴ４．１（３９．００ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている），及び炭酸カリウム（４７ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱し、１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。次いで、水が反応物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ジメチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２，４−ジカルボキシレートＴ４．２を透明油状物として得た（３２．００ｇ、８８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ４．３）。０℃のＴＨＦ（７０．０ｍＬ、８５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ、１７３０ｍｍｏｌ）中のＴ４．２（３６．５０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６℃よりも下の温度を維持するように、水酸化カリウム（６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで温め、１５時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。１ＮのＨＣｌを水相に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 Ｔ４．３を白色固形物として得た（３５．００ｇ、１００％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋，３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｔ４．４）。０℃のＴＨＦ（１１７０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）中の２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸 Ｔ４．３（３５．６０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ボレート−ＴＨＦ（２３４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２３℃に温め、この混合物を６時間攪拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮した。１ＮのＨＣｌを加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート Ｔ４．４を透明油状物として得た（３０．００ｇ、８８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０８．０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋，２９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ４．５）。−７８℃のＴＨＦ（１３８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中のメチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート Ｔ４．４（２．００ｇ、７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を３時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて、反応を停止処理した、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン Ｔ４．５を透明油状物として得た（２．００ｇ、９２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３４．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋，３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール及び（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ４．７及びＴ４．８）。０℃のＴＨＦ（６３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）中の１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン Ｔ４．５（２．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応溶液を２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨ（水溶液）をこの混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール Ｔ４．６（１．５０ｇ、７５％収率）を白色固形物として得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。Ｔ４．６のキラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中４％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ４．７及びＴ４．８を提供した。両方のエナンチオマーを実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは実施例の化合物を与えた。しかしながら、ピーク２に対応するエナンチオマー（Ｔ４．８）が最も活性な実施例の化合物を提供した。分析用カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中４％ＩＰＡ、４５分実行）ピーク１−１８．５分、ピーク２−２４．５分）。
Figure 2012505896
（１Ｓ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール又は（１Ｒ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ４．９）。２３℃のＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のＴ４．９（０．３００ｇ、０．９ｍｍｏｌ）（Ｔ４．６のキラル分離からのピーク２）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｔ４．９を得た（０．３７５ｇ、９２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン又は（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ４．１０）。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中のＴ４．９（０．１１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（０．０６９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２１時間攪拌した。水をこの混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。このように得られた残渣をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ４．１０を得た（０．０５１ｇ、４５％収率）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は ４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ４）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中のＴ４．１０（０．０８２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．００１４ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、続いて塩化チオニル（０．０２７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって精製し、Ｔ４を得た（０．０６３ｇ、９８％収率）。
Ｔ４．７又はＴ４．８の不斉合成
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール又は（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ４．７又はＴ４．８）。０℃のＴＨＦ（２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）中のＴ４．５（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トルエン中の（Ｒ）−３，３−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１−ｏ−トリル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボレート（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、続いて、ＴＨＦ中のボレート（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の滴下による添加を行った。次いで、この反応液は２３℃で４時間攪拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（水溶液）で停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、Ｔ４．７又はＴ４．８（０．０４５ｇ、８９％収率）を得た。キラルＨＰＬＣは、主要な生成物を所望のより強力なエナンチオマーであり、エナンチオマー的に８５％の超過であることを決定した。
中間体Ｔ５
Figure 2012505896
３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミド（Ｔ５．１Ａ）。
中間体Ｔ５．１を、化合物Ｔ７．１２のために記載されたものと類似の方法によって合成した。中間体５．１の絶対配置は最初不明であったので、これを、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）で誘導体化し、アミドを得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物からのゆっくりとした再結晶によって単結晶を得、これをｘ線結晶構造決定に供した。中間体Ｔ５．１Ａの結晶構造は、シクロペンチル環のキラル中心において、中間体Ｔ５．１がＲ配座にあることを確立した。
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ５．２）。ＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１８０４μｍｏｌ）を、（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ５．１）（８９６０ｍｇ、３６０８３μｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。このフラスコを窒素でフラッシュし、ＤＣＭ（８７ｍＬ、３６０８３μｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（７．５ｍＬ、５４１２４μｍｏｌ）の添加を行った。１５分後、ＰｈＮ（Ｔｆ）２（１４１８０ｍｇ、３９６９１μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。この反応液を一晩攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーは、１３．７ｇのＴ５．２を得た（１００％）。
Figure 2012505896
メチル３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾエート（Ｔ５．３）。Ｔ５．２（１４．７ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（１２．７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販されている）、炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ），及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュした。次いで、脱気したＤＭＦ（１０６ｍＬ）を加えた。この反応液を一晩加熱し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、１３．７５ｇのＴ５．３を得た（１００％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（Ｔ５．４）。Ｔ５．３（１４２９０ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２００ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。次いで、この反応容器を氷浴に浸漬した。ＬＡＨ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１Ｍ溶液 ＴＨＦ中）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）をゆっくりと加えた。このフラスコを氷浴中に維持し、浴の温度をそれ自体で上昇させた。１．５時間後、反応は１ＮのＮａＯＨでクエンチし、水を加えた。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、無色油状物として、１２ｇのＴ５．４を得た（９１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｔ５）。Ｔ５．４（１０．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１６０ｍＬのＤＣＭを加えた。得られた混合物を氷浴中で冷却した。次いで、塩化チオニル（４．６０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そしれこれらのプロセスを、水性混合物のｐＨが６付近になるまで反復したた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、９．４４ｇの所望の塩化物Ｔ５（８４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ６
Figure 2012505896
ジメチル４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジンｙｌ）−１，３−ベンゼンｄｉカルボキシレート（Ｔ６．１）。２３℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＴ４．１（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．７５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販されている）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ），及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−３０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色固形物としてＴ６．１を得た（０．８６０ｇ、９２％収率）。
Figure 2012505896
４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジンｙｌ）−３−（（メチルオキシ）カルボニル）安息香酸（Ｔ６．２）。Ｔ６．１（０．８６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ） ＴＨＦ中の（７．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）の０℃の攪拌溶液に、６℃よりも下の温度を維持しながら、水酸化カリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を室温まで温め、１７時間攪拌した。次に、この反応液は、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去して、無色固形物としてＴ６．２を得た（０．８２ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（Ｔ６．３）。０℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシカルボニル）安息香酸 Ｔ６．２（０．４１６ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ボレート−ＴＨＦ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を２３℃まで温め、４６時間攪拌した。次いで、この反応液は真空中で濃縮し、１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、Ｔ６．３を無色固形物として得た（０．３０７ｇ、７７％収率）。
Figure 2012505896
１−（２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ６．４）。−７８℃のＴＨＦ（１１ｍＬ）中のメチル２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート Ｔ６．３（０．３０７ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、及び有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製、Ｔ６．４を無色固形物として得た（０．２８ｇ、８４％収率）。
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール又は（１Ｓ）−１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（Ｔ６．６及びＴ６．７）。０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン Ｔ６．４（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＡＨ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。次に、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応混合物をクエンチした。この反応液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を、シリカゲル（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、Ｔ６．５を無色固形物（０．１２０ｇ、９２％収率）として得た。Ｔ６．５のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中４％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ６．６（ピーク１−２３．８７分）及びＴ６．７（ピーク２−２９．０４分）を得た。両方のエナンチオマーを、実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性な実施例の化合物を与えた。しかしながら、ピーク２に対応するエナンチオマーが、最も活性な実施例の化合物を与えた。１
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（５−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール又は（１Ｓ）−１−（５−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ６．８）。２３℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴ６．７（０．０５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）（Ｔ６．５のキラル分離からのピーク２から）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し。次いで、真空中で濃縮した。この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、及び濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、生成物をシリカゲル（０−２０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン中）上で精製し、Ｔ６．８を無色油状物として得た（０．０６２ｇ、９１％収率）。
Figure 2012505896
４−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン又は４−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ６．９）。２３℃のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のＴ６．８（０．０６２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（０．０１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて、水素化ナトリウム（０．００６９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１５時間攪拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（０−４０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン中）上で精製し、無色油状物としてＴ６．９を得た（０．０４７ｇ、７３％収率）。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン又は４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）フェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ６）。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．００８１ｍＬ）中のＴ６．９（０．０４７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液に塩化チオニル（０．０１５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、この反応混合物を真空中で濃縮した。このように得られた生成物を、シリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色固形物としてＴ６を得た（０．０３２ｇ、８７％収率）。
中間体Ｔ７
Figure 2012505896
メチル２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ７．１）。２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市販されている）（５．３４ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）を含む丸底に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び硫酸（２．０ｍＬ）の冷溶液が加えた。この混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣでモニターした。２０．５時間後、溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回、注意深く洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去し、白色固形物としてＴ７．１を得た（５．８２、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．７９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ７．２）。ＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中のＴ７．１（２．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のあらかじめ混合した臭素の溶液（０．６７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。ブラインを残渣に加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮してＴ７．２白色固形物として得た（２．１２ｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ７．３）。無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＴ７．２（１３．１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含む丸底に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）続いて、ＰＰＴＳ（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を穏やかな還流で加熱し（５０ｏＣ）、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。２４時間後、この反応液を減圧下で濃縮し、次いで、ＭｅＯＨで希釈した。濃縮後、この残渣を、ロータリーエバポレーター上で（真空なし）ＭｅＯＨを含む丸底フラスコ中で加熱した。約３０分後、この溶液を約５ｍＬの体積まで濃縮した。室温までの冷却後、白色固形物を濾過し、ＭｅＯＨで１回すすぎ、Ｔ７．３（１３．３５ｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（１Ｈ，Ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，Ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．２３（２Ｈ，Ｍ），１．９６（３Ｈ，Ｍ），１．６８（１Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ７．４）。ＤＭＦ（７５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＴ７．３（１０．３３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、粉砕したＳ−Ｐｈｏｓ（２．５５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム、三塩基性（１６．４９ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（８．９６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。次いでこの混合物を７５℃に加熱した。２１時間後、反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ７．４を得た（５．６５ｇ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，Ｍ），３．６７（１Ｈ，Ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９７（５Ｈ，Ｍ），１．７９（３Ｈ，Ｍ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ７．５）。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＴ７．４（５．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．４２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１５％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、白色固形物としてＴ７．５を得た（３．４７ｇ、８１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，Ｍ），１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ７．６）。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ７．５（０．８０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３８．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し，次いで、残渣を、ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、無色油状物としてＴ７．６を得た（１．０５ｇ、８８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ７．７）。２３℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ７．６（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．９０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃まで加熱した。１７時間後、この混合物を室温まで冷却し、次いで、水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、透明油状物としてＴ７．７を得（０．９２ｇ、９３％収率）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８４（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ７．８）。０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴ７．７（０．９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加え、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせること、無水硫酸マグネシウムで乾燥すること、濾過、及び濃縮の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して無色油状物としてＴ７．８を得た（０．７０ｇ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０（１Ｈ，Ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，Ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．６９（２Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
（２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ７．９）。無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＴ７．８（０．７０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含む乾燥フラスコに、活性炭素上のＰｄ、１０重量％（７７．２ｍｇ）を加えた。パージの後、この混合物を、水素雰囲気下、室温にて攪拌した。４．５時間後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮後、残渣を、エナンチオマー及び回転異性体の混合物として（０．３１ｇ、４５％収率）、Ｔ７．９として同定された。Ｔ７．９のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（ヘキサン中２％ ＩＰＡ）上で達成して、Ｔ７．１０（ピーク１）及びＴ７．１１（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性な化合物を与えた。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ７）。無水ＤＣＭ（２３ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．１８ｍＬ）中のＴ７．１０（０．７１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）（Ｔ７．９のキラル分離からのピーク１から誘導された）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物としてＴ７を得た（０．７３ｇ、９７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．１１（３Ｈ，Ｍ），６．７５（１Ｈ，Ｍ），４．７８（２Ｈ，Ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，Ｍ），２．２０（２Ｈ，Ｍ），１．８７（２Ｈ，Ｍ），１．５９（１Ｈ，Ｍ），１．４３（１Ｈ，Ｍ），０．７７（３Ｈ，Ｍ），０．６４（３Ｈ，Ｍ）。
Ｔ７の不斉合成。以下の手順を、Ｔ７．５を水素化してＴ７．１１を形成するために高度にエナンチオマー選択的な手順を使用する、Ｔ７．１０を合成するために使用した。
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート又は（Ｓ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ７．１２）。ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＲｈ（ＣＯＤ）２ＢＦ４（Ｓｔｅｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、３５１３８−２２−８、３６．９５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（Ｒ）−（ジｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセニル］エチル−ビス−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（Ｓｏｌｖｉａｓ、ＳＬ−Ｊ２１０−１、８１．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で６０分間攪拌し、暗赤色溶液が形成した。得られた溶液に、メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート Ｔ７．５（８．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０ｍｏｌ％、０．６３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＨ２（２００ｐｓｉ）で３回フラッシュし、２００ｐｓｉＨ２下で、室温にて２時間攪拌した。得られた混合物をシリカゲルの短い栓に通し、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出した。次いで、この混合物を濃縮して、白色固形物として所望の生成物を得た（８３％収率（６．８ｇ）、９９．３％ ｅｅ）。
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート又は（Ｓ）−メチル５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ７．１３）。無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴ７．１２（４．０２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．９４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。４時間後、この混合物をブラインで２回洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油状物としてＴ７．１３を得た（５．５１、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，Ｍ），１．９６（２Ｈ，Ｍ），１．７０（２Ｈ，Ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ），０．６９（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート又はメチル２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ７．１４）。２３℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＴ７．１３（５．５１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（４．７１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（５．７４ｇ、４１．６ｍｍｏｌ） 続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱した。３．５時間後、この混合物を室温まで冷却し、次いで。水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後，この混合物を真空中で濃縮し、次いで シリカゲル（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、油状物としてＴ７．１４を得、それは固化した（５．１１ｇ、９９％）。
Figure 2012505896
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール又は（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ７．１０）。０℃の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴ７．１４（５．１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中の）（２７．３ｍＬ、２７．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液は０℃で維持され、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン中）によって精製し、無色油状物としてＴ７．１０を得た（３．９４ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５０（１Ｈ，Ｍ），７．１１（３Ｈ，Ｍ），６．８５（１Ｈ，Ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，Ｍ），２．１９（２Ｈ，Ｍ），１．８３（１Ｈ，Ｍ），１．７２（１Ｈ，Ｍ），１．５９（２Ｈ，Ｍ），１．４２（１Ｈ，Ｍ），０．８２（３Ｈ，Ｍ），０．６５（３Ｈ，Ｍ）。
中間体Ｔ８
Figure 2012505896
メチル５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）ベンゾエート又は メチル５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）ベンゾエート（Ｔ８．１）。２３℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中のＴ７．１３（０．７９３７ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５−フルオロ−２−メトキシピリジンボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販されている）（０．５１１５ｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２７９ｇ、５．９９０ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３７４ｇ、０．２０５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後，この混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で精製して（０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ８．１を得た（６０１．２ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（５−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メタノール又は（５−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル）フェニル）メタノール（Ｔ８．２）。０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴ８．１（０．６０１２ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中の）（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液は０℃で維持され、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応がクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、残渣をシリカゲル上で精製し（０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ８．２を得た（４４９．９ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン又は４−（４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）ピリジン（Ｔ８）。無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）中のＴ８．２（０．４４６３ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１９ｍＬ、２．６０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。１．５時間後、この反応液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。続いて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮しそしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｔ８を得た（４４６．９ｍｇ、９５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ９
Figure 2012505896
 ブチル４−ブロモ−３−（ブチルオキシ）ベンゾエート（Ｔ９．２）。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（Ｔ９．１）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．から入手可能）（２．４０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．２８７ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１−ブロモブタン（２．４９４ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し，次ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）によって精製し、Ｔ９．２を得た（２．４３２６ｇ、６６．８１％収率）。
Figure 2012505896
ブチル２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ９．３）。２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（２．３２３ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８９７ｇ、０．６８３４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．８４０９ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ），及びＴ９．２（１．５０ｇ、４．５５６ｍｍｏｌ）を入れた２ドラムバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ９．３を得た（１．１５３０ｇ、６７．５８％収率）。
Figure 2012505896
（２−（ブチルオキシ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ９．４）。０℃のＴ９．３（１．１５３０ｇ、３．０７９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４．６１９ｍＬ、４．６１９ｍｍｏｌ））を加えた。この反応物を１時間攪拌し、次いで、注意深く水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｔ９．４を得た（０．９０５０ｇ、９６．５７％収率）。
Figure 2012505896
２−（ブチルオキシ）−４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ９）。２３℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ９．４（０．８８００ｇ、２．８９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．４２１８ｍＬ、５．７８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、一晩攪拌し、次いで濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ９を得た（０．７９８０ｇ、８５．５０％収率）。
中間体Ｔ１０
Figure 2012505896
メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ１０．１）。３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（５．０３ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）及び硫酸（２．０ｍＬ）の冷溶液を加えた。この混合物を８０℃まで加熱し、ＴＬＣによってモニターした。２０．５時間後、溶媒を除去し、得られた混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回、注意深く洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して、白色固形物としてＴ１０．１を得た（４．７９ｇ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．８１（２Ｈ，Ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ１０．２）。臭素（１．６０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって攪拌しながら、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の１：１混合物中のＴ１０．１（４．７９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）に、滴下しながら加えた。添加の完了に際して、この反応混合物を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。室温での４０時間の攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和 Ｎａ２ＳＯ３水溶液で２回、水で１回、及びブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４での乾燥、濾過、及び濃縮の後、白色固形物をＴ１０．２として同定した（６．６９ｇ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．０５（１Ｈ，Ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ１０．３）。５．０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＴ１０．２（０．６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、４−メトキシベンジルブロミド（０．４５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応液を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。次いで、合わせた有機層を、ブラインで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。固形物を濾去し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固形物としてＴ１０．３を得た（６７９．１ｍｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，Ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，Ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ１０．４）。ＤＭＦ（１３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のＴ１０．３（１．６３ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）、粉砕したＳ−Ｐｈｏｓ（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム三塩基性（２．３５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（１．４７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してこの混合物に加え、得られた混合物を７５℃に加熱した。１８時間後（黒色溶液）、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。．無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルの４０ｇカラム上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、Ｔ１０．４が白色固形物として得た（１．１２ｇ、６６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，Ｍ），６．８８（２Ｈ，Ｍ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ１０．５）。Ｔ１０．４（１．１２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに。ＤＣＭ（１４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）のあらかじめ混合した溶液を加えた。この混合物を室温で攪拌した、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１時間後、この反応液をＤＣＭで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで１回洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃを用いて溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、Ｔ１０．５として固化した無色油状物を得、これを、さらなる精製なしで使用した（７３２．６ｍｇ、９５％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ１０．６）。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ１０．５（０．７３２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．７８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０３５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物としてＴ１０．６を得た（９４６．４ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，Ｍ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１０．７）。無水ＤＭＦ（７．０００ｍＬ）中のＴ１０．６（０．９４６４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、粉砕Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１９７７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５５５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．８１１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、及びリン酸カリウム 三塩基性（１．２８８８ｇ、６．０７２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。この混合物を７５℃まで加熱した。２１時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルの８０ｇカラム（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ ）上で精製し、無色油状物としてＴ１０．７を得、これをさらなる精製なしで使用した（８５０．５ｍｇ、９５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１０．８）。無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＴ１０．７（０．７１６８ｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、パラジウム（活性炭素上１０重量％（０．２１０３ｇ、０．１９７６ｍｍｏｌ））を加えた。パージ後、この混合物を、水素雰囲気下で、室温にて攪拌した。１８．５時間後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標濾過助剤を通して濾過した。濃縮後、残渣をＴ１０．８と同定した（７０３．６ｍｇ、９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，Ｍ），６．９６（２Ｈ，Ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，Ｍ），２．０８（１Ｈ，Ｍ），１．９１（１Ｈ，Ｍ），１．７５（２Ｈ，Ｍ），１．４５（１Ｈ，Ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１０．１０及びＴ１０．１１）。０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴ１０．８（０．７０３６ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ（４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ））を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃で維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１Ｎ ＮａＯＨを加えて反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、Ｔ１０．９として無色油状物を得、それは固化した（３００．５ｍｇ、４６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，Ｍ），６．９２（１Ｈ，Ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，Ｍ），２．０４（１Ｈ，Ｍ），１．８７（１Ｈ，Ｍ），１．７３（３Ｈ，Ｍ），１．４２（１Ｈ，Ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）。
Ｔ１０．９のキラル分離は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（ヘキサン中２％ ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ１０．１０（ピーク１）及びＴ１０．１１（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを、実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性化合物を与えた。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１０．１２）。無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中のＴ１０．１０（０．１１７１ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）（Ｔ１０．９のキラル分離のピーク１から誘導された）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。１９時間後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ１０．１２を得た（９９．７ｍｇ、８１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，Ｍ），６．９５（１Ｈ，Ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，Ｍ），３．８４（３Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，Ｍ），２．０１（１Ｈ，Ｍ），１．８８（１Ｈ，Ｍ），１．７３（３Ｈ，Ｍ），１．４４（１Ｈ，Ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ１１
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は ４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１１）。無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）中のＴ１０．１１（０．１４９２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）（Ｔ１０．９のキラル分離のピーク２から誘導された）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０６３ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温められ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。２０時間後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してＴ１１を得（１１７．１ｍｇ、７４％収率）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，Ｍ），６．９５（１Ｈ，Ｍ），６．８１（１Ｈ，Ｍ），４．６８（２Ｈ，Ｍ），３．８５（３Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３，１．８Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，Ｍ），２．０１（１Ｈ，Ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，Ｍ），１．４６（１Ｈ，Ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ１２
Figure 2012505896
６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル トリフルオロメタンスルホネート（Ｔ１２．１）。−７８℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２，２−ジメチルシクロヘキサノン（２．００ｇ、１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に、ＬＤＡ（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を３時間にわたって２３℃まで温めた。次いで、真空中で濃縮した。この反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、生成物を、シリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、透明油状物としてＴ１２．１を得た（４．１ｇ、１００％）。
Figure 2012505896
２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１２．２）。トルエン（７９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、カリウムフェノラート（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＴ１２．１（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２を使用して脱気した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＮ２でさらに脱気した。次いで、反応物を５０℃で３．５時間攪拌した。次いで、この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。次いで、この生成物を、シリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ１２．２を得た（３．００ｇ、８０％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１２．３）。２３℃のＤＭＦ（１５．００ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート（１０．００ｇ、４６ｍｍｏｌ、ＴＣＩから市販されている）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、炭酸カリウム（１９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ１２．３を得た（１４．００ｇ、９９％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−アミノ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１２．４）。２３℃のＡｃＯＨ（２．００ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中のＴ１２．３（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＥ（１５．００ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）、次いで塩化スズ（ＩＩ）（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、Ｔ１２．４を得た（０．９０ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−ヨード−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１２．５）。２３℃のＤＭＥ（１０．００ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中のＴ１２．４（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（８ｍＬ）中の硫酸（０．１９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃で、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液の滴下による添加を３０分間にわたって行った。得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで、水（７ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し，生成物をシリカゲル（ヘキサン中）０−４０％ ＥｔＯＡｃ上で精製し、無色固形物 Ｔ１２．５を得た（０．８２０ｇ、５８％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１２．６）。２３℃のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＴ１２．５（０．７５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｔ１２．２（０．９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、２４時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製して、無色油状物としてＴ１２．６を得た（０．３４ｇ、４８％収率）。
Figure 2012505896
（２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１２．７）。０℃のＴＨＦ（０．０５８７ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）中のＴ１２．６（０．３００ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬＡＨ（１．６３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を４．５時間攪拌した。次に、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えて、この混合物をクエンチした。この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し，生成物をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ１２．７を得た（０．２５０ｇ、９０．２％収率）。
Figure 2012505896
（（（２−（６，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（Ｔ１２．８）。２３℃のＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のＴ１２．７（０．１６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ１２．８を得た（０．１９８ｇ、９３％収率）。
Figure 2012505896
（（（２−（２，２−ジメチルシクロｈｅｘｙｌ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（Ｔ１２．９）。２３℃のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のＴ１２．８（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（０．００２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素（０．０００４０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の雰囲気下で攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して無色油状物としてＴ１２．９を得た（０．０９０ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロｈｅｘｙｌ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロｈｅｘｙｌ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１２．１１及びＴ１２．１２）。ＭｅＯＨ（０．９９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中のＴ１２．９（０．０９０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．００５０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１５％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ１２．１０を得た（０．０６７ｇ、９９％収率）。Ｔ１２．１０のキラル分離をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ１２．１１（ピーク１）及びＴ１２．１２（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを 実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性な実施例の化合物を与えた。しかしながら、ピーク２に対応するエナンチオマーは、最も活性な実施例の化合物を提供した。１
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロｈｅｘｙｌ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は ４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロｈｅｘｙｌ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１２）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中のＴ１２．１２（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（Ｔ１２．１０のキラル分離からのピーク２）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．０００７９ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）、続いて、塩化チオニル（０．０１５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ１２を得た（０．０２５ｇ、６８％収率）。
中間体Ｔ１３
Figure 2012505896
プロピル２−（ブチルオキシ）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１３．１）。３−メトキシフェニルボロン酸（１．０２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５８ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．４１１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、及びＴ９．２（０．７３４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応液を冷却、次いで、濾過及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーよって精製し（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）Ｔ１３．１を得た（７９５ｍｇ、９９％収率）。
Figure 2012505896
（２−（ブチルオキシ）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１３．２）。０℃のＴ１３．１（７９５ｍｇ、２２３０μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（３３４５μＬ、３３４５μｍｏｌ））を加えた。この反応液を１時間攪拌し、次いで、水で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮してＴ１３．２を得た（５３０ｍｇ、８３．０％収率）。
Figure 2012505896
２−（ブチルオキシ）−４−（クロロメチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１３）。２３℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ１３．２（５３０ｍｇ、１８５１μｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（２７０μＬ、３７０２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）によって精製し、Ｔ１３を得た。
中間体Ｔ１４
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１４）。塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．７７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中のＴ３．８（３．２８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（Ｔ３．７のキラル分離からのピーク１から誘導された）の攪拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、真空中で濃縮し、シリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、透明油状物として所望の生成物Ｔ１４（３．００ｇ、８７ ％収率）を得た。
中間体Ｔ１５
Figure 2012505896
メチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ１５．２）。２３℃のＤＣＭ（１０ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のメチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ１５．１）（Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）（０．１００ｇ、０．４８ｍｍｏｌから入手可能）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００５９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、続いて、トリフリックアンヒドライド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．０９７ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。暗溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳによってモニターした。１９時間後、この反応液を真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ１５．２を得た（０．１６ｇ、９８％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１５．３）。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中のＴ１５．２（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．１００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃まで加熱した。２時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ１５．３を得た（０．８５ｇ、７１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１５．４）。０℃の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）中のＴ１５．３（０．８５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ））を加えた。添加の完了に際して、この反応液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了の際、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて、反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ１５．４を得た（０．５６ｇ、７２％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３１１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１５）。０℃の無水ＤＣＭ（３．６０ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）中のＴ１５．４（０．５６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、塩化チオニル（０．４０ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。塩化チオニルの添加の完了に際して、この混合物を室温まで温めた。１８時間後、この反応液を真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色固形物としてＴ１５を得た（０．４４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．２５（５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，Ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ），４．６５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．２４（９Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ１６
Figure 2012505896
メチル２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１６．１）。Ｔ１５．２（１．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．２７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ），及び炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコに、排気及びアルゴンの再充填を３回行った。無水ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）を、アルゴン下でシリンジを介して加え、この混合物を１００℃まで加熱し、ＴＬＣによってモニターした。２時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣がフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ１６．１を得た（１．０１、８２％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１６．２）。０℃の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のＴ１６．１（１．０１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ））を加えた。添加の完了に際して、この反応液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了の際、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加えて、反応をクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−４０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮し、無色油状物としてＴ１６．２を得た（０．８２、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，Ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，Ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｓ），１．２６（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−３’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１６）。Ｔ１６．２（０．８２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（８．５ｍＬ）を含む乾燥した丸底フラスコを０℃に冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下して加えた。塩化チオニルの添加の完了に際して、この混合液を室温まで温め、一晩攪拌した。２５時間後、この反応液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１５％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ１６を得た（０．８２、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，Ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９０（３Ｈ，Ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．２３（９Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ１７Ａ及びＴ１７Ｂ
Figure 2012505896
１−（３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（Ｔ１７．１）。乾燥した丸底フラスコに塩化アルミニウム（４．４０２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、このフラスコを−４５℃まで冷却した。１０分後、無水トルエン（８０ｍＬ）を加え、続いて、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（５．００ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の滴下による添加を行った。この混合物を攪拌し、−４℃で維持した。１．５時間後、塩化アセチル（２．４０ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を注意深く滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後，この混合物を砕いた氷にゆっくりと注いだ。この混合物を室温で攪拌し、結晶を濾過によって収集した。明黄色固形物をＴ１７．１として同定した（４．２５８９ｇ、６８％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−アセチル−２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル トリフルオロメタンスルホネート（Ｔ１７．２）。無水ＤＣＭ（３７ｍＬ）中のＴ１７．１（２．０００６ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（３．０ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１３０９ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（５．５８４６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。４．５時間後、この反応液をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ１７．２を得た（３．０２２７ｇ、９０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノン（Ｔ１７．３）。Ｔ１７．２（３．０２２７ｇ、９．３２０２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２．４００５ｇ、１４．１２５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０８５３ｇ、０．９３９２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．９９９６ｇ、２８．９４０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底に、排気及びアルゴンの再充填を３回行った。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）を、アルゴン下でシリンジを介して加え、この混合物を１００℃まで加熱し、ＴＬＣによってモニターした。３時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、０％−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ１７．３を得た（２．６０５３ｇ、９３％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）エタノール（Ｔ１７．４）。Ｔ１７．３（２．５９２１ｇ、８．６３０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコに、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）のあらかじめ混合した溶液を加えた。０℃で約１５分間の攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６６３２ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加えた。添加の完了に際して、この反応液を室温まで温めた。２時間後、この反応液を氷浴中で冷却し、次いで、水で注意深くクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ１７．４（２．５３２９ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２８５．１（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
Ｔ１７．４のキラル分離を、２５０×３０ｍｍ ＯＤ−Ｈカラム上での９ｇ／分ＭｅＯＨ（０．６％ＤＥＡ）＋８１ｇ／分 ＣＯ２を用いるＳＦＣを使用して達成した。システムの出口圧力は１４０バール、２５℃の温度に設定され、検出波長は２２０ｎｍであった。試料をＭｅＯＨ中５４ｍｇ／ｍＬまで溶解し、１３．５ｍｇ注入物の分離を１．６５分あたり１注入の速度で実施し、Ｔ７．５（ピーク１）及びＴ１７．６（ピーク２）を得た。
Figure 2012505896
４−（（１Ｓ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（（１Ｒ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１７Ａ）。Ｔ１７．６（１．０２２１ｇ、３．３８０ｍｍｏｌ）を含む乾燥した丸底フラスコに、排気及びアルゴンの再充填を３回行った。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）を、アルゴン下で加え、この均質な混合物を０℃まで冷却した。１５分後、塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く滴下して加えた。塩化チオニルの添加の完了に際して、この混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。２．５時間後、この反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ１７Ａを得た（７４４．７ｍｇ、６９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
４−（（１Ｓ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（（１Ｒ）−１−クロロエチル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１７Ｂ）。この化合物は、Ｔ１７Ａに関して上記の同じ手順を使用してＴ１７．５から調製した。
中間体Ｔ１８Ａ及びＴ１８Ｂ
Figure 2012505896
１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｔ１８．１）。ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．２８ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（２．８２ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８２ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱した。ガスが反応から放出されるので、注意が行われるべきである。２時間後、この反応液を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）、油状物としてＴ１８．１を得（収率６１％）、これをさらなる精製なしで使用した。
Figure 2012505896
２−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ１８．２）。無水１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のＴ１８．１（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３４ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ），及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴンで３回パージし、この混合物を真空下に３回置いた。この混合物を１００℃まで加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣでモニターした。２１時間後、この反応液を室温まで冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ１８．２を得た（０．４１ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，Ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ），１．３６（１２Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンゾエート（Ｔ１８．３）。ＤＭＳＯ（４５．０ｍＬ）中のＴ３．１（５３．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）ベンゼン（３５．６ｍＬ、２９９ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴中での冷却後、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を注意深くこの混合物に加え、この混合物を室温まで温めた。一晩の攪拌後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、白色固形物としてＴ１８．３を得た。
Figure 2012505896
メチル４−（ベンジルオキシ）−３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）ベンゾエート（Ｔ１８．４）。ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）及び水（１．５０ｍＬ）中のＴ１８．３（３．７５ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、粉砕したＳ−Ｐｈｏｓ（０．９６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ），及びリン酸カリウム、三塩基性（６．１９ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、この混合物を真空下に３回置いた。加熱の前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（３．１１ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、次いで、この混合物を７５℃まで加熱した。２１時間後（黒色溶液）、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ１８．４を得た（３．０３ｇ、７７％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ１８．５）。ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中のＴ１８．４（３．０３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、活性炭素上の１０重量％パラジウム、（０．４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。パージ後、この混合物を、室温にて水素雰囲気下で攪拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。２７．５時間後、この反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮後、残渣を、ヘキサン中０−５０％ ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上で精製し、無色油状物としてＴ１８．５を得、それは固化した（１．９９ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，Ｍ），２．０４（１Ｈ，Ｍ），１．９２（１Ｈ，Ｍ），１．８１（１Ｈ，Ｍ），１．６８（２Ｈ，Ｍ），１．０６（３Ｈ，ｓ），０．７２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ１８．６）。無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＴ１８．５（０．９３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４６．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．６１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。３．５時間後、この反応液をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物としてＴ１８．６を得た（１．２１ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．４Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，Ｍ），１．９５（１Ｈ，Ｍ），１．８６（１Ｈ，Ｍ），１．６９（２Ｈ，Ｍ），１．０２（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ１８．７）。無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＴ１８．６（０．４８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ），粉砕したＳ−Ｐｈｏｓ（１０４．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ），及びリン酸カリウム 三塩基性（０．６７２７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、この混合物を真空下に配置した（３回反復した）。加熱前に、Ｔ１８．２（０．５１２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、次いでこの混合物を７５℃まで加熱した。１６時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ１８．７を得た（３０８．９ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，Ｍ），７．２８（１Ｈ，Ｍ），７．１６（２Ｈ，Ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，Ｍ），１．９０（１Ｈ，Ｍ），１．７３（１Ｈ，Ｍ），１．６１（１Ｈ，Ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．４，７．６Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｓ），０．５８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ１８．８）。０℃の無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のＴ１８．７（３０８．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ、ＴＨＦ中１．０Ｍ（１．７０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮをＮａＯＨ加えて、反応をクエンチした。得られた溶液液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮し、無色油状物としてＴ１８．８を得た（２６１．６ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４１（２Ｈ，Ｍ），７．２６（１Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，Ｍ），７．１４（２Ｈ，Ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，Ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，Ｍ），１．８６（１Ｈ，Ｍ），１．７１（１Ｈ，Ｍ），１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１，４．９Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５，７．６Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｓ），０．６０（３Ｈ，ｓ）。
Ｔ１８．８のキラル分離をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中３％ ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ１８．９（ピーク１）及びＴ１８．１０（ピーク２）を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−３’−（（ジフルオロメチル）オキシ）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ１８Ａ又はＴ１８Ｂ）。無水ＤＣＭ（４．０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中のＴ１８．９又はＴ１８．１０（１１２．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ１８Ａ又はＴ１８Ｂを得た（９９．５ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４２（２Ｈ，Ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，Ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，Ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，Ｍ），１．８８（１Ｈ，Ｍ），１．７３（１Ｈ，Ｍ），１．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，４．９Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，Ｍ），０．７３（３Ｈ，ｓ），０．５６（３Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ１９
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾエート（Ｔ１９．２）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート Ｔ３．５（４０４ｍｇ、１０６８μｍｏｌ）を有するフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２３ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３２０３μｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸 Ｔ１９．１（４５６ｍｇ、２６６９μｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍから市販されている）を加えた。次いで、この混合物を脱気し、、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この反応液を８７℃で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で後処理をした。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾエート Ｔ１９．２を得た（２９５ｍｇ、７８％）。
Figure 2012505896
（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール（Ｔ１９．３）。メチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾエート Ｔ１９．２（２９５ｍｇ、８３０μｍｏｌ）にＴＨＦを加えた。この混合物を０℃まで冷却し、ＬＡＨ（１６６０μＬ、１６６０μｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液を室温で１時間攪拌し、水及び少量のＲｏｃｈｅｌｌｅ’ｓ塩溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーを用いる精製により、（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール Ｔ１９．３（２０１ｍｇ）を油状物として得た（７４％）。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｔ１９）。（３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）メタノール Ｔ１９．３（３４．５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）に、氷浴中で、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）及びＤＭＦ（８．２μＬ、１０５μｍｏｌ）、続いて、塩化チオニル（１５μＬ、２１１μｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を室温で１時間攪拌した。この反応液を濃縮し、シリカゲル上で直接精製して、４−（４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン Ｔ１９（３６ｍｇ）を油状物として得た（９９％）。
中間体Ｔ２０
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２０．２）。２３℃のＤＭＦ（１５．００ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）中のメチル４−クロロ−３−ニトロベンゾエート Ｔ２０．１（１０．００ｇ、４６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、及び炭酸カリウム（１９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、この混合物を、１８時間、９０℃で加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２０．２を得た（１４．００ｇ、９９％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−アミノ−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２０．３）。２３℃の酢酸（２．００ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中のＴ２０．２（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＥ（１５．００ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）、続いて、塩化スズ（ＩＩ）（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１７時間加熱した。その後、この反応液を室温まで冷却した。この反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去して生成物Ｔ２０．３を得た（０．９０ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−ヨード−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２０．４）。２３℃のＤＭＥ（１０．００ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中のＴ２０．３（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（８ｍＬ）中の硫酸（０．１９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液の０℃にて３０分間にわたる滴下による添加を行った。次いで、この反応液を２０分間攪拌した。この混合物に、０℃で、水（７ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、得られた混合物を１時間攪拌した。この反応液をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）、無色固形物としてＴ２０．４を得た（０．８２０ｇ、５８％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２０．５）。２３℃のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＴ２０．４（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（１Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イルボロン酸（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販されている、カタログ番号ＢＢ−２５６７）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２０．５を得た（０．１６５ｇ、８１％収率）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２０．６）。０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のＴ２０．５（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を、この混合物に加えて、この混合物をクエンチした。次いで、この反応液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２０．６を得た（０．０３５ｇ、７５％収率）。
Figure 2012505896
４’−（クロロメチル）−６−フルオロ−２’−（（１Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−３−イル メチルエーテル（Ｔ２０）。０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０１ｍＬ）中のＴ２０．６（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を、室温で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２０を得た（０．０３５ｇ、９５％収率）。
中間体Ｔ２１
Figure 2012505896
１−シクロオクテン−１−イル トリフルオロメチルスルホン（Ｔ２１．２）。−７８℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のシクロオクタノン（Ｔ２１．１）（５．００ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の攪拌溶液に、ＬＤＡ（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を３時間にわたって２３℃まで温め、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ヘキサンで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２１．２を得た（１０．００ｇ、９８％収率）。
Figure 2012505896
２−（１−シクロオクテン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２１．３）。トルエン（１９４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、カリウムフェノレート（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びＴ２１．２（１０．００ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、さらに、窒素で脱気した。この反応混合物を５０℃で３．５時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２１．３を得た（７．００ｇ、７７％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（１−シクロオクテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２１．４）。２３℃のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＴ２０．４（０．７５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（Ｚ）−２−シクロオクテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン Ｔ２１．３（０．９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８ｍｍｏｌ），次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１９時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２１．４を得た（０．３５ｇ、４９％収率）。
Figure 2012505896
（２−（１−シクロオクテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２１．５）。０℃のＴＨＦ（９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中のＴ２１．４（０．３５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を１時間攪拌した。次いで、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応をクエンチした。この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２１．５を得た（０．３８７ｇ、１２０％収率）。
Figure 2012505896
（２−シクロオクチル−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２１．６）。２３℃のＥｔＯＡｃ（１１ｍＬ）中のＴ２１．５（０．３８７ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を水素の雰囲気下に置き、２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２１．６を得た（０．１３ｇ、３３％収率）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−シクロオクチル−１，１’−ビフェニル（Ｔ２１）。０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中のＴ２１．６（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で２時間攪拌した。その後、この反応液を真空中で濃縮し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２１を得た（０．１３０ｇ、９５％収率）。
中間体Ｔ２２Ａ及びＴ２２Ｂ
Figure 2012505896
Ｔ２２．１の合成。−７８℃のＴＨＦ（７１ｍＬ）中の３，３−ジメチルｂｕｔａｎ−２−オン（５．００ｇ、５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液にＬＤＡ（２８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の溶液が滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液が、−７８℃でゆっくりと加えた。この反応混合物を３時間にわたって室温まで温めた。この反応液を真空中で濃縮した。次いで、この反応液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．１を得た（１０．００ｇ、８６％収率）。
Figure 2012505896
Ｔ２２．２の合成。トルエン（１７２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、カリウムフェノレート（６．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＴ２２．１（８．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をさらにＮ２で脱気した。次いで、この反応液を、５０℃で３．５時間攪拌した。次いで、この反応液を、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．２を得た（５．０ｇ、６９％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ２２．３）。ＤＭＦ（１５．００ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）及び水（０．６００ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中のメチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート Ｔ３．２（２．５０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素で３回パージし、真空下に配置し、このプロセスを３回反復した。加熱前に、Ｔ２２．２（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃まで加熱し、１９時間攪拌した。次いで、得られた混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．３を得た（２．５０ｇ、９９％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ２２．４）。２３℃のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）中のＴ２２．３（２．５００ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．１９７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃まで加熱し、１９時間攪拌した。次いで、この反応液を、真空中で濃縮して透明油状物を得た。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．４を得た（１．５０ｇ、８１．５％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ２２．５）。２３℃のＤＣＭ（１１ｍＬ）中のＴ２２．４（０．５００ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）、次いでＮ−フェニルトリフルイミド（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をさらに１９時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．５を得た（０．１ｇ、１３％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２２．６）。２３℃のＤＭＦ（３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中のＴ２２．５（０．５５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。次いで、得られた混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．６を得た（０．１００ｇ、１９％収率）。
Figure 2012505896
（２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２２．７）。０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中のＴ２２．６（０．４００ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）をこの混合物に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２．７を得た（０．２７３ｇ、７４％収率）。
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ２２．８）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２２．７（０．２７３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、生成物を得た。この生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２２．８を得た（０．３７４ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ２２．９）。２３℃のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中のＴ２２．８（０．４００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（０．００９９ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で２１時間攪拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２２．９を得た（０．４００ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２２．１１及びＴ２２．１２）。２３℃のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）中のＴ２２．９（０．４００ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．０２３３ｇ、０．０９２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１９時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、透明油状物を与えた。次いで、この生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２２．１０を得た（０．２５０ｇ、８５％収率）。Ｔ２２．１０のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ２２．１１（ピーク１）及びＴ２２．１２（ピーク２）を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２２Ａ又は Ｔ２２Ｂ）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２２．１１又はＴ２２．１２（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．００１２ｍＬ）、続いて、塩化チオニル（０．０２３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２２Ａ又はＴ２２Ｂを得た（０．０５０ｇ、９４％収率）。
中間体Ｔ２３
Figure 2012505896
メチル３−（２−メチル−１−プロプエニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ２３．１）。ＤＭＦ（１０．００ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）及び水（０．４０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中のメチル３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート Ｔ３．２（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌した。この混合物を窒素でパージし、真空下に配置し、このプロセスを３回反復した。加熱前に、２−メチルプロパ−１−エニルボロン酸（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，カタログ番号Ｄ３００７Ｇ１から市販されている）を加え、この混合物を７０℃まで加熱し、２３時間攪拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２３．１を得た（０．４６０ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−１−プロプエニル）ベンゾエート（Ｔ２３．２）。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＴ２３．１（０．４６０ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この次いで、反応混合物を２４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２３．２を得た（０．３２０ｇ、９８％収率）。
Figure 2012505896
メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）ベンゾエート（Ｔ２３．３）。２３℃のＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロパ−１−エニル）ベンゾエート Ｔ２３．２（０．３２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（０．０１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を水素（０．００３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の雰囲気下で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、真空中で濃縮して、透明油状物を与えた。残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２３．３を得た（０．２５６ｇ、７９％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（２−メチルプロピル）−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ２３．４）。０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中のＴ２３．３（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。次いで、Ｎ−フェニルトリフルイミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応液を真空中で濃縮した、残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２３．４を得た（０．４００ｇ、９６％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２３．５）。２３℃のＤＭＦ（４．００ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＴ２３．４（０．４００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、２２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２３．５を得た（０．２９３ｇ、７９％収率）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２３．６）。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中のＴ２３．５（０．２９３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を１時間攪拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を加えて、この混合物をクエンチした。この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２３．６を得た（０．２６０ｇ、９７％収率）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２３）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中のＴ２３．６（０．２６０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．００７０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）、続いて、塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１時間攪拌し、次いで、この反応液を真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２３を得た（０．２５２ｇ、９１％収率）。
中間体Ｔ２４
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２４．１）。０℃のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＴ３．７（０．４００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１．０Ｍ）（４．４９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を０℃で１時間攪拌した。次いで、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を単離した。最初の生成物をＴＨＦ／ＥｔＯＨの１／１混合物に溶解し、これに１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えた。得られた溶液を１６時間攪拌し、その後、これを真空中で濃縮した。この反応液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、１滴の硫酸を加えた。この混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２４．１を得た（０．２５０ｇ、６５％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２４．２）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＴ２４．１（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、攪拌を５時間継続した。この反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２４．２を得た（０．１１３ｇ、９１％収率）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２４．４及びＴ２４．５）。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴ２４．２（０．１１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで １ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応をクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去しそして生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２４．３を得た（０．０７５ｇ、７１％収率）。Ｔ２４．３のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ（３％ＩＰＡ ヘキサン中）上で達成し、Ｔ２４．４（ピーク１）及びＴ２４．５（ピーク２）を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−（（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２４Ａ又はＴ２４Ｂ）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２４．４又はＴ２４．５（０．０２２ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．０００４３ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．００８１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を２時間攪拌し、次いでこの反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２４Ａ又はＴ２４Ｂを得た（０．０１９ｇ、８３％収率）。
中間体Ｔ２５Ａ及びＴ２５Ｂ
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５’−（ｅｔｈイルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２５．１）。２３℃のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のメチル３−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート Ｔ３．５（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱し、２１時間攪拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２５．１を得た（０．３５０ｇ、９０％収率）。
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（ｅｔｈイルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ２５．２）。２３℃のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中のＴ２５．１（０．４００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラジウム炭素（０．１１６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を水素の雰囲気下に配置し、２３時間攪拌した。次いで、この混合物を、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、最初の生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２５．２を得た（０．４００ｇ、９９．５％収率）。
Figure 2012505896
Figure 2012505896
（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２５．４及びＴ２５．５）。０℃のＴＨＦ（１５．００ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）中のＴ２５．２（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応をクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２５．３を得た（０．３２０ｇ、８７％収率）。Ｔ２５．３のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ２５．４（ピーク１）及びＴ２５．５（ピーク２）を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（エチルオキシ）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ２５Ａ又はＴ２５Ｂ）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２５．４又はＴ２５．５（０．１４７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．００３３ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．０６３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、最初の生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２５Ａ又は Ｔ２５Ｂを得た（０．１２０ｇ、７７％収率）。
中間体Ｔ２６Ａ及びＴ２６Ｂ
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン又は（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ２６．１又は Ｔ２６．２）。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＴ４．９（Ｔ４．６のキラル分離からのピーク２から誘導された）（０．１１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードエタン（０．０４８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（０．００７３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２６．１又はＴ２６．２を得た（０．０６５ｇ、５５％収率）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は ４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−１−（エチルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２６ＡまたＴ２６Ｂ）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２６．１又はＴ２６．２（０．０６５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．００１ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２６Ａ又はＴ２６Ｂを得た（０．０４ｇ、７８％収率）。
中間体Ｔ２７Ａ及びＴ２７Ｂ
Figure 2012505896
１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ２７．１）。２３℃のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＴ４．５（１．００ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１６時間攪拌し、次いで、この反応液を真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２７．１を得た（１．３０ｇ、９６％収率）。
Figure 2012505896
１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ２７．２）。０℃のＴＨＦ（１５．００ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）中のＴ２７．１（０．５００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応混合物をクエンチし、次いで、この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２７．２を得た（０．４００ｇ、８０％収率）。
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２’−フルオロ−２−（１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ２７．３）。−７８℃のトルエン（１０ｍＬ）中のＴ２７．２（０．４００ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．２０９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで２３℃まで温められ、さらに２時間攪拌した。水を加えて、反応混合物をクエンチした。次いで、この反応液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２７．３を得た（０．４００ｇ、９９％収率）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２’−フルオロ−２−（（１Ｓ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ２７．５及びＴ２７．６）。２３℃のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のＴ２７．３（０．４００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＰＴＳ（０．０２３１ｇ、０．０９２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１９時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して透明油状物を得た。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２７．４を得た（０．２７２ｇ、９２％収率）。Ｔ２７．４のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（３％ＩＰＡ ヘキサン中）上で達成し、Ｔ２７．５及びＴ２７．６を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は ４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−２−（（１Ｒ）−１−フルオロ−２，２−ジメチルプロピル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ２７Ａ又はＴ２７Ｂ）。２３℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＴ２７．５又はＴ２７．６（０．１０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＦ（０．００２ｍＬ）、続いて塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１．５時間攪拌した。この反応液を真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２７Ａ又はＴ２７Ｂを得た（０．０９ｇ、８３％収率）。
中間体Ｔ２８Ａ及びＴ２８Ｂ
Figure 2012505896
ジメチル２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２，４−ジカルボキシレート（Ｔ２８．１）。２３℃のＤＭＦ（９．４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中のジメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イソフタレート Ｔ４．１（１．６０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃まで加熱し、この反応液を２２時間攪拌した。次いで、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２８．１を得た（１．１０ｇ、８２％収率）。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−（（メチルオキシ）カルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ２８．２）。０℃のＴＨＦ中の（７０．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中のＴ２８．１（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化カリウム（１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、６℃より下の温度を維持した。この反応混合物を室温まで温め、４８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、白色固形物Ｔ２８．２を得た（０．９０ｇ、９５％収率）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボキシレート（Ｔ２８．３）。０℃のＴＨＦ（３３ｍＬ）中のＴ２８．２（０．９０ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ボレート−ＴＨＦ複合体（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を２３℃まで温め、７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮した。この反応液を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）、無色固形物としてＴ２８．３を得た（０．８５０ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン（Ｔ２８．４）。−７８℃のＴＨＦ（３３ｍＬ）中のＴ２８．３（０．８５０ｇ、３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．７Ｍ）を加えた。この反応液を５時間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液が加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−４０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２８．４を得た（０．６７０ｇ、７２％収率）。
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール及び（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ２８．６及びＴ２８．７）。０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中のＴ２８．４（０．６７０ｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を加えた。この反応液を１．５時間攪拌した。次いで、１ＮのＮａＯＨ（水溶液）を加えて、反応混合物をクエンチした。次いで、この反応液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２８．５を得た（０．４５０ｇ、６７％収率）。Ｔ２８．５のキラル分離をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中３％ＩＰＡ）上で達成し、Ｔ２８．６及びＴ２８．７を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール又は（１Ｓ）−１−（４−（（（（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノール（Ｔ２８．８又はＴ２８．９）。２３℃のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＴ２８．６又はＴ２８．７（０．２００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２８．８又はＴ２８．９を得た（０．２５０ｇ、９０％収率）。
Figure 2012505896
（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン又は（１，１−ジメチルエチル）（（（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ジメチルシラン（Ｔ２８．１０又はＴ２８．１１）。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＴ２８．８又はＴ２８．９（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヨードメタン（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いて水素化ナトリウム（０．００４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を６０℃で１９時間攪拌し、水で希釈し、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてＴ２８．１０又はＴ２８．１１を得た（０．０６２ｇ、１００％収率）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）プロピル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ２８Ａ又はＴ２８Ｂ）。０℃のＤＣＭ（１．７ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０１３ｍＬ）中のＴ２８．１０又は Ｔ２８．１１（０．０７１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化チオニル（０．０２５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。次いで、生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中０−５％ ＥｔＯＡｃ）無色油状物としてＴ２８Ａ又はＴ２８Ｂを得た（０．０３６ｇ、６６％収率）。
中間体Ｔ２９
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ２９．２。氷浴中で、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート Ｔ２９．１（９００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。次いで、シクロプロピルマグネシウム ブロミド、ＴＨＦ中０．５ｍ（２２０００μＬ、１１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）ゆっくりと加えた。この反応液を室温まで上昇され、室温で２時間攪拌した。１１ｍＬの１ＮＨＣｌでのクエンチングの後、この反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、９５０ｍｇの生成物Ｔ２９．２を得た（８５％）。
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ２９．３）。メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ２９．２）（８４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、酸化マンガン（ＩＶ）（１．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジオキサン３．５ｍＬが加え、この反応液を４時間還流して加熱した。この反応液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー６９３ｍｇのＴ２９．３を得た（８３％）。
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ２９．４）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−ヒドロキシベンゾエート Ｔ２９．３（６９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を窒素でフラッシュした。次いで、ＤＣＭを加え、続いて、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間の攪拌後、ＰｈＮ（Ｔｆ）２（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液は徐々に赤色に変化し、これをさらに１時間攪拌し。この混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として１．０７７ｇのＴ２９．４を得た（９７％）。
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．５）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ２９．４）（１．０７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を真空下で乾燥した。第２のフラスコに、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。両方のフラスコを窒素でフラッシュし、続いて真空にした。次いで、脱気したＤＭＥをＴ２９．４（３ｍＬ）を有するフラスコに加えた。さらに１７ｍＬのＤＭＥ、続いて、Ｔ２９．４のＤＭＥ溶液をパラジウム触媒を有するフラスコに加えた。得られたスラリーが９５℃で油浴中で一晩攪拌した。この反応液を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０．９４ｇの所望の生成物Ｔ２９．５を得た（９４％）。
Figure 2012505896
３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２９．６）。メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．５）（５２３ｍｇ、１５９３μｍｏｌ）を有するフラスコに、９．６ｍＬのＭｅＯＨ及び１ＮのＮａＯＨ（３１８６μＬ、３１８６μｍｏｌ）を加えた。この反応液を５５℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の除去により５００ｍｇのＴ２９．６を得た（１００％）。
Figure 2012505896
３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２９．７）。３−（シクロプロパンカルボニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２９．６）（５００ｍｇ、１５９１μｍｏｌ）を有するフラスコに、無水ＥｔＯＨ １０ｍＬ加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の添加を行った。この反応混合物を一晩攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒の除去により５０３ｍｇのラセミ型のＴ２９．７を得た。
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．８）。３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））安息香酸（Ｔ２９．７），（５０３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を有するフラスコに１０ｍＬのＤＣＭ及び２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。次いで、エーテル中のＴＭＳジアゾメタン（７９５μＬ、１５９０μｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で１時間攪拌し、次いで、酢酸でクエンチした。水を加え、この反応液をＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４８４ｍｇのラセミ型のＴ２９．８（９２％）を得た。
Figure 2012505896
メチル３−（アジド（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．９）。メチル３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．８）（２３５ｍｇ、７１１μｍｏｌ）に、ＤＭＦ ４ｍＬ、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−デカ−７−エン（１６０μＬ、１０６７μｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（２３１μＬ、１０６７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃まで加熱した。３時間後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン及びジフェニルホスホリルアジドを、それぞれ、さらに１．５等量加えた。この反応液をさらに２時間加熱し、次いで水が加え、続いて、ＥｔＯＡｃ抽出を行った。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、非極性副産物と混合した２６０ｍｇのＴ２９．９を得た。このように得られた生成物を、さらなる精製なしで次の段階に持ち込んだ。
Figure 2012505896
メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．１０）。メチル３−（アジド（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．９）（２６０ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を有するフラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（７８ｍｇ、７３２μｍｏｌ）を加え、次いで６ｍＬのＭｅＯＨを加えた。この反応液を水素でパージし、水素バルーン下で約６時間攪拌した。この反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７６ｍｇの所望の生成物Ｔ２９．１０を得た（２段階で３２％）。
Figure 2012505896
メチル３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ベンゾエート（Ｔ２９．１１）。メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．１０）（７６ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を有するフラスコに２ｍＬのＤＣＭ、ホルムアルデヒド（７０μＬ、９２３μｍｏｌ）、及び酢酸（２６μＬ、４６１μｍｏｌ）を加えた。次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２４５ｍｇ、１１５４μｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。この反応液を１．５時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃを用いて後処理した。シリカゲルクロマトグラフィーにより３５ｍｇのＴ２９．１１を得た（４３％）。
Figure 2012505896
（３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル））−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）メタノール（Ｔ２９．１２）。メチル３−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル））ベンゾエート（Ｔ２９．１１）（３５ｍｇ、９８μｍｏｌ）を有するフラスコに、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、次いで、１ＭのＬＡＨ（１９６μＬ、１９６μｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。こ温度を、１時間にわたって、室温までゆっくりと上昇させた。水及び少量のＲｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液を加えて、反応をクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィーは２６ｍｇのＴ２９．１２を与えた（８１％）。
Figure 2012505896
（５−（クロロメチル）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）（シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｔ２９）。（３−（シクロプロピル（ジメチルアミノ）メチル））−４−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）フェニル）メタノール（Ｔ２９．１２）（２６ｍｇ、７９μｍｏｌ）を有するフラスコにＤＣＭを加えた。この混合物を氷浴中で冷却し、次いで塩化チオニル（１２μＬ、１５８μｍｏｌ）及びＤＭＦ（６μＬ、７９μｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１時間攪拌し、次いでこれを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２８ｍｇのＴ２９を得た（１０２％）。
中間体Ｔ３０
Figure 2012505896
メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３０．２）。Ｔ３．４から化合物Ｔ３．５を調製するために使用した方法と類似の方法を使用して、化合物Ｔ３０．２は、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート Ｔ３０．１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−ホルミル−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（Ｔ３０．３）。丸底フラスコに、メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（６３００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、リン酸カリウム 三塩基性（６．６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）（粒状）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、ＤＭＥを加え、この混合物を９０℃に６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として生成物を得た（５．８０ｇ、１００％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタ−ブタ−３−エニル）−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ３０．４）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２０８０ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）、インジウム（２０００ｍｇ、６９３８μｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１６１６μＬ、１３８７６μｍｏｌ）の混合溶液に、Ｔ３０．３（１５９３ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、油状物として生成物を（２．３０ｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ３０．５）。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＴ３０．４（１５３０ｍｇ、４２６９μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（オイル中６０％）（２１３μＬ、８５３８μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（５３０μＬ、８５３８μｍｏｌ）を一度に加え、この混合液は室温で３０分間攪拌した。水が加え、この混合液はＥｔＯＡｃで抽出した。有機相水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣として生成物を与え、これをクロマトグラフィーによって精製して、油状物として生成物を得た（０．７５ｇ、４７％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３７３．２（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
［２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール（Ｔ３０．６）。化合物Ｔ１５．４をＴ１５．３から調製するために使用したのと類似の方法によって、化合物Ｔ３０．６はＴ３０．５から合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−クロロメチル−２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−ビフェニル（Ｔ３０）。化合物Ｔ１５をＴ１５．４から調製するために使用したのと類似の方法によって、化合物Ｔ３０はＴ３０．６から合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ３１
Figure 2012505896
メチル２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３１．１）。２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．３４ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ及びＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから市販されている）を含む丸底に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び硫酸（２．０ｍＬ）の冷溶液を加えた。この混合物を８０℃まで加熱し、ＴＬＣでモニターした。２０．５時間後、溶媒を除去し、この混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回、注意深く洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去し、白色固形物としてＴ３１．１を得た（５．８２、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７９（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３１．２）。酢酸（６５ｍＬ）中のＴ３１．１（２．０３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（０．６７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）のあらかじめ混合した溶液を加えた。この混合物を４５℃で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。ブラインを残渣に加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し及び濃縮し、白色固形物としてＴ３１．２を得た（２．１２ｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−ブロモ−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３１．３）。無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＴ３１．２（１３．１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を含む丸底に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、続いてＰＰＴＳ（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を穏やかな還流（５０℃）まで加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。２４時間後、この反応液を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈した。濃縮後、残渣を、４０℃のロータリーエバポレーター（真空なし）上のＭｅＯＨを含む丸底フラスコ中で加熱した。約３０分後、この溶液を約５ｍＬの体積まで濃縮した。室温までの冷却後、白色固形物を濾過し、１回ＭｅＯＨですすぎ、Ｔ３１．３を得た（１３．３５ｇ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（１Ｈ，Ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，Ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．１，２．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．２３（２Ｈ，Ｍ），１．９６（３Ｈ，Ｍ），１．６８（１Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３１．４）。ＤＭＦ（７５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＴ３１．３（１０．３３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ），粉砕Ｓ−Ｐｈｏｓ（２．５５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．７０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（１６．４９ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に配置し、このプロセスを３回反復した。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（８．９６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。次いで、この混合物を、７５℃で加熱した。２１時間後、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ３１．４を得た（５．６５ｇ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，Ｍ），３．６７（１Ｈ，Ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９７（５Ｈ，Ｍ），１．７９（３Ｈ，Ｍ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３１．５）。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＴ３１．４（５．６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＰＰＴＳ（０．４２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃まで加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中０−１５％ ＥｔＯＡｃ）、白色固形物としてＴ３１．５を得た（３．４７ｇ、８１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，Ｍ），１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３１．６）。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ３１．５（０．８０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３８．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．３０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物としてＴ３１．６を得た（１．０５ｇ、８８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３１．７）。２３℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３１．６（１．０５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．９０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（１．１０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱した。１７時間後，この混合物を室温まで冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後，この混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で精製し（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明油状物としてＴ３１．７を与え（０．９２ｇ、９３％収率）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８４（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３１．８）。０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴ３１．７（０．９２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中の）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃で維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮し、無色油状物としてＴ３１．８を得た（０．７０ｇ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０（１Ｈ，Ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，Ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．６９（２Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，５−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３１）。０℃の無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０２０ｍＬ）中のＴ３１．８（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル（０．０８０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物としてＴ３１を得た（０．１６ｇ、９３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，Ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ３２
Figure 2012505896
３−ブロモフェニルシクロプロピル エーテル（Ｔ３２．１）。無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（０．５７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に、臭化シクロプロピル（０．５３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、ヨウ化ナトリウム（５０．１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を圧力管の中で１５０℃まで加熱した。１９時間後、この反応液を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色油状物としてＴ３２．１を得た（１４４ｍｇ、２１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９（１Ｈ，Ｍ），７．１９（２Ｈ，Ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８，３．３Ｈｚ），０．８１（４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０，８．８Ｈｚ．）。
Figure 2012505896
２−（３−（シクロプロプイルオキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ３２．２）。無水１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中のＴ３２．１（０．１４４ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１８９ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２００７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（２５．３ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンで３回パージし、真空下に３回置いた。この混合物を１００℃まで加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣでモニターした。２１時間後、この反応液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）無色油状物としてＴ３２．２を得た（７２ｍｇ、４１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，Ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９，３．３Ｈｚ），１．３６（１２Ｈ，ｓ），０．８２（４Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
メチル３’−（シクロプロプイルオキシ）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３２．３）。２３℃の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＴ１８．６（４３８．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（４８０．３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４０．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンで３回パージし、この混合物を真空下に３回置いた。加熱前に、Ｔ３２．２（５２３．１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、次いで、この混合物を９０℃まで加熱した。１９時間後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上で精製し（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、無色油状物としてＴ３２．３を得、これをさらなる精製なしで使用した（４１１．５ｍｇ、９８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（Ｓ）−（３’−シクロプロプオキシ−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）ビフェニル−４−イル）メタノール及び（Ｒ）−（３’−シクロプロプオキシ−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３２．４及びＴ３２．５）。０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴ３２．３（０．４１１５ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃で維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、おそして濃縮して無色油状物を得た（３１７．１ｍｇ、８３％収率、ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３１９．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋）。次いで、このエナンチオマーの混合物を、キラルＣＥＬ（登録商標）ＯＤクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中３％ ＩＰＡ）上のキラルクロマトグラフィーによって分離し、Ｔ３２．４（第１のピーク）及びＴ３２．５（第２のピーク）を得た。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−３’−（シクロプロプイルオキシ）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−３’−（シクロプロプイルオキシ）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３２）。無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中のＴ３２．５（０．１３３５ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物としてＴ３２を与えた（１１８．３ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３４（），３．７８（１Ｈ，Ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３Ｈ，Ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，Ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，Ｍ ８．４Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，Ｍ），１．８８（１Ｈ，Ｍ），１．７２（１Ｈ，Ｍ），１．５９（１Ｈ，Ｍ），１．４１（１Ｈ，Ｍ），０．８２（６Ｈ，Ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ３３
Figure 2012505896
メチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３３．１）。３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．０３ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を含む丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）及び硫酸（２．０ｍＬ）の冷溶液を加えた。この混合物を８０℃まで加熱し、ＴＬＣでモニターした。２０．５時間後、溶媒を除去し、この混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、及びブラインで１回注意深く洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去し、白色固形物としてＴ３３．１を得た（４．７９ｇ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（２Ｈ，Ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３３．２）。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）の１：１混合物中のＴ３３．１（４．７９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３０分間にわたって攪拌しながら、臭素（１．６０ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応混合物を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。室温で４０時間の攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで得られた溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で２回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、白色固形物Ｔ３３．２を得た（６．６９ｇ、９５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（１Ｈ，Ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−ブロモ−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）−メチル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ３３．３）。５．０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＴ３３．２（０．６４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、４−メトキシベンジルブロミド（０．４５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、この反応液を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この固形物を濾去し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）白色固形物としてＴ３３．３を得た（６７９．１ｍｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，Ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，Ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（４−（メチルオキシ）フェニル）メチル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ３３．４）。ＤＭＦ（１３ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のＴ３３．３（１．６３ｇ、４．４２０ｍｍｏｌ）、粉砕Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．３６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム、三塩基性（２．３５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、真空下に配置し、このプロセスを３回反復した。加熱前に、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ２．２）（１．４７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、次いで、この混合物を７５℃まで加熱した。１８時間後、この反応液を室温まで冷却し水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルの４０ｇカラム（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、白色固形物としてＴ３３．４を１．１２ｇ、６６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，Ｍ），６．８８（２Ｈ，Ｍ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３３．５）。Ｔ３３．４（１．１２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（１４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）のあらかじめ混合した溶液を加えた。この混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１時間後、この反応液をＤＣＭで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで１回洗浄した。洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、及び濃縮して、Ｔ３３．５として無色油状物を得、それは固化したが、これをさらなる精製なしで使用した（７３２．６ｍｇ、９５％収率）。
Figure 2012505896
メチル３−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−５−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾエート（Ｔ３３．６）。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＴ３３．５（０．７３２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．７８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３５４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を小分けして加えた。添加の完了に際して、この溶液を室温で攪拌し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。１９時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、次いで、このように得られた生成物を、ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物としてＴ３３．６を得た（９４６．４ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，Ｍ），５．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３３．７）。中のＴ３３．６（０．９４６４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ），粉砕Ｓ−Ｐｈｏｓ（０．１９７７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５５５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（０．８１１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、及びリン酸カリウム 三塩基性（１．２８８８ｇ、６．０７２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、この混合物を真空下に配置し、このプロセスを３回反復した。次いで、この混合物を、７５℃まで加熱し、この反応液を２１時間攪拌した。次いで、この反応液を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥及び濾過の後、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルの８０ｇカラム（ヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、無色油状物としてＴ３３．７を得、これをさらなる精製なしで使用した（８５０．５ｍｇ、９５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３３．８）。０℃の無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＴ３３．７（０．１４３５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃で維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチし（ガスの発生が起こった）、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ３３．８を得た（１１４．９ｍｇ、８７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，Ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．７５（５Ｈ，Ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’，６−ジフルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３３）。無水ＤＣＭ（４ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）中のＴ３３．８（０．１１４９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物としてＴ３３を得た（３５．６ｍｇ、２９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，Ｍ），０．９７（３Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ３４
Figure 2012505896
２−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｔ３４．１）。乾燥１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の１−ブロモ−５−ジフルオロメチル−２−フルオロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）（２．０２３１ｇ、８．９９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．５１２３ｇ、９．８９３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物（０．３６８８ｇ、０．４５１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．６５０４ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、この混合物を真空下に配置し、このパージ真空プロセスを３回反復した、この混合物を９０℃まで加熱し、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣでモニターした。１８時間後、この反応液を室温まで冷却した、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を、４０ｇカラムのシリカゲル（ヘキサン中０−１０％ ＥｔＯＡｃ）上で精製して、無色油状物としてＴ３４．１を得、これをさらなる精製なしで使用した（１．６０１９ｇ、６５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，Ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ），１．３５（１２Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３４．２）。２３℃の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴ３．５（１．１２０９ｇ、２．９６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（１．２２６２ｇ、８．８７２ｍｍｏｌ）次いで テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３４０８ｇ、０．２９４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、この混合物を真空下に配置し、パージ及び真空のプロセスを３回反復した。加熱前に、Ｔ３４．１（１．６０１９ｇ、５．８８８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、次いでこの混合物を９０℃まで加熱した。１９時間後、ＬＣ−ＭＳはことこの反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、次いで水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後、この混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上で精製し（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）透明油状物としてＴ３４．２を得た（９９４．４ｍｇ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，Ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ），５．５３（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
（５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３４．３）。０℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴ３４．２（０．２３４９ｇ、０．６２７４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中の）（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、Ｔ３４．３としての無色油状物に濃縮した（１６６．６ｍｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４７（２Ｈ，Ｍ），７．３８（２Ｈ，Ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｔ），５．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．７４（３Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ３４）。無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０６ｍＬ）中のＴ３４．３（０．１６６６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してＴ３４を得た（１７２．１ｍｇ、９８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４６（２Ｈ，Ｍ），７．３９（１Ｈ，Ｍ），７．３３（１Ｈ，Ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，Ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ），５．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．３，１．０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ３５Ａ及びＴ３５Ｂ
Figure 2012505896
メチル５’−（ジフルオロメチル）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３５．１）。無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＴ３４．２（０．８６２１ｇ、２．３０３ｍｍｏｌ）を含む乾燥フラスコに、パラジウム（１０重量％、活性炭素上）（０．２４５５ｇ、０．２３０７ｍｍｏｌ）を加えた。パージ後、この混合物を水素雰囲気下、室温で攪拌した。この反応液をＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。２２．５時間後、この反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濃縮後、残渣をＴ３５．１として同定し、さらなる精製なしで使用した（８６３ｍｇ、９９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（５’−（ジフルオロメチル）−２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３５．２）。０℃の無水ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）中のＴ３５．１（０．８６３１ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（１．０Ｍ ＴＨＦ中の）（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃で維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、Ｔ３５．２として、無色油状物に濃縮した（６１７．１ｍｇ、７７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３１．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋。
Ｔ３５．２のキラル分離を、キラルＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（ヘキサン中４％ ＩＰＡ）上で達成して、Ｔ３５．３（ピーク１）及びＴ３５．４（ピーク２）を得た。両方のエナンチオマーを実施例の化合物を合成するために使用し、両方のエナンチオマーは活性化合物を与えた。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ３５Ａ）。無水ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０８ｍＬ）中のＴ３５．４（０．２８８２ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いでれシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３５Ａを得た（２７２．１ｍｇ、９０％収率）。
４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル又は４−（クロロメチル）−５’−（ジフルオロメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（Ｔ３５Ｂ）。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０７６ｍＬ）中のＴ３５．３（０．２７９８ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３５Ｂを得た（２８２．５ｍｇ、９６％収率）。
中間体Ｔ３６
Figure 2012505896
メチル２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３６．１）。２３℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３．５（０．７５９５ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．８３５２ｇ、４．０１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８３５７ｇ、６．０４７ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３６４ｇ、０．２０４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃まで加熱した。１７時間後、ＬＣＭＳはこの反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、水で希釈した。ＥｔＯＡｃを用いる３回の抽出後、この混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲル上で精製し（０％−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明油状物としてＴ３６．１を与え、これをさらなる精製なしで使用した（４１４．２ｍｇ、５３％収率）。
Figure 2012505896
（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３６．２）。０℃の無水ＴＨＦ（７．８ｍＬ）中のＴ３６．１（０．４１４２ｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．２ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。４５分後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮して、無色油状物としてＴ３６．２を得た（２５７．４ｍｇ、６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（２Ｈ，Ｍ），７．４０（２Ｈ，Ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，Ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，Ｍ），０．８４（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３６）。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）中のＴ３６．２（０．２５７４ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液を濃縮し、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３６を得た（２４２．８ｍｇ、９０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（２Ｈ，Ｍ），７．４０（１Ｈ，Ｍ），７．３５（２Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，Ｍ），５．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，Ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，Ｍ），０．８４（６Ｈ，ｓ）。
中間体Ｔ３７
Figure 2012505896
メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３７．２）。ＴＥＡ（６．８１ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２９８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（Ｔ３７．１）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（４．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（９．６０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、この混合物を、室温で３０分間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３７．２を無色油状物として、９９％収率（７．５７ｇ）で得た。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−ホルミル−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３７．３）。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（７５ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ３７．２）（７．５７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１２．４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．６ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ２で脱気した。この混合物を９５℃で９時間加熱した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３７．３、白色固形物を５６％収率で得た（２．９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ・ｐｐｍ９．８８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（Ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（Ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−ブトエニル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３７．４）。ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＴ３７．３（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．３１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、インジウム（０．３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでさらに１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１００ｍｇ）及びインジウム（１００ｍｇ）を加え、この混合液を室温でさらに１時間攪拌した。この反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒の除去後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物（Ｔ３７．４）を９４％収率で得た。
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−（３−ヨード−２，２−ジメチルシクロペンチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３７．５）。ＡＣＮ（２ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（０．０３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＴ３７．４（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を、室温で１６時間攪拌した。次に、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の０．２Ｍ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物Ｔ３７．５、白色固形物を８４％収率で得た。
Figure 2012505896
（１Ｓ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール及び（１Ｒ）−１−（２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール（Ｔ３７．６及びＴ３７．７）。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＴ３７．５（０．４６０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（０．１０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で４５分間攪拌した。次いで、この反応混合物を水に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ラセミ生成物を得、これを、キラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ−Ｈ；溶媒：６％ＩＰＡ／ヘキサン）によって分離し、Ｔ３７．６（７２ｍｇ）（保持時間＝１２．９分）及びＴ３７．７（７４ｍｇ）（保持時間＝１８．２分）を得た。
Figure 2012505896
（１Ｓ）−１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール又は（１Ｒ）−１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−３−ブテン−１−オール（Ｔ３７）。塩化チオニル（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴ３７．６（０．０７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で４０分間攪拌した。溶媒の除去後、Ｔ３７を得た。
中間体Ｔ３８
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３８．１）。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）（Ｎ２によって脱気した）中のＴ３７．４（０．４５３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．１３５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下にて、室温で１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、シリカゲルを通して濾過した。溶媒の除去後、Ｔ３８．１（３９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
Figure 2012505896
メチル２−（２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３８．２）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３８．１（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．０３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６０分間攪拌し、次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３８．２、無色油状物を６４％収率（２６０ｍｇ）で得た。
Figure 2012505896
（２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール及び（２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３８．３及びＴ３８．４）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＴ３８．２（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（０．０２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ ／ ヘキサン）によって精製し、ラセミ生成物（１５７ｍｇ）を無色油状物として得、これをキラルクロマトグラフィー（カラム：ＯＤ；溶媒：６％ ＩＰＡ／ヘキサン）によって分離して、Ｔ３８．３（６８ｍｇ）（保持時間＝１１．８分）及びＴ３８．４（７０ｍｇ）（保持時間＝１５．１分）を得た。
Figure 2012505896
４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル又は４−（ブロモメチル）−２−（（１Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（メチルオキシ）ブチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３８）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴ３８．３（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．０７２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３８（７３ｍｇ）を得た。
中間体Ｔ３９
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３９．１）。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．６５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＴ３７．３（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）少しずつゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で２５分攪拌した。溶媒の除去後，残渣をれフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３９．１（７２５ｍｇ）７２％収率で得た。
Figure 2012505896
メチル２−（ブロモメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ３９．２）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴ３９．１（０．７２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（１．７８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒の除去後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３９．２（８８２ｍｇ）１００％収率で得た。
Figure 2012505896
２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ３９．３）。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＴ３９．２（０．２４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−オレートナトリウム（０．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２８分間攪拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３９．３（４９ｍｇ）を２０％収率で得た。
Figure 2012505896
（２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ３９．４）。ＬＡＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の（２ｍＬ）中のＴ３９．３（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ゆっくりとブライン（５ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ３９．４（６ｍｇ）を得た。
Figure 2012505896
４−（ブロモメチル）−２−（（（１，１−ジメチルエチル）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ３９）。ブロモメチル化合物Ｔ３９は、Ｔ３９．２の合成のために示されたものと類似の手順を使用して調製した。
中間体Ｔ４０
Figure 2012505896
メチル２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ４０．１）。ピペリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）（０．０３８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のＴ３９．２（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をこの反応溶液に加え、これを室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、Ｔ４０．１（１００ｍｇ）を７６％収率で得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニルメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ４０．２）。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴ４０．１（０．０９８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでこれをでＥｔＯＡｃ希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、Ｔ４０．２を無色油状物として１００％収率で得た。
Figure 2012505896
１−（（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル）ピペリジン（Ｔ４０）。塩化チオニル（０．０６６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴ４０．２（０．０２３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後、Ｔ４０を１００％収率で得た。
中間体Ｔ４１
Figure 2012505896
メチル２−（（５−ブロモペンタノイル）アミノ）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ４１．１）。Ｔ２０．３（０．７７７９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラスコに、０℃で乾燥クロロホルム（８ｍＬ）を加えた。５分後、５−ブロモバレリルクロライド（０．５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、続いて、無水ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）の添加を滴下して行った。この反応混合物を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。３時間後、この反応液をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をイソプロパノールからの再結晶化によって精製し、オフホワイト固形物としてＴ４１．１を得た（７２６．２ｍｇ、５９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，Ｍ），１．８２（２Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ４１．２）。Ｔ４１．１（０．５８５８ｇ、１．３３７ｍｍｏｌ）を含む乾燥バイアルに無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で約１５分間攪拌した、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７６６ｇ、３．３５６ｍｍｏｌ）注意深く小分けして加えた。この混合物を１４５℃まで加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターした。２．５時間後、この反応液を室温まで冷却し、次いで２Ｍのクエン酸水溶液で注意深くクエンチした。ＤＣＭを用いる３回の抽出の後、この有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）を用いて精製し、油状物としてＴ４１．２を得た（４４０．１ｍｇ、９６％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：３４２．０（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（Ｔ４１．３）。０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＴ４１．２（０．４４０１ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍのボレート・ＴＨＦ複合体を滴下して加えた（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）。添加の完了に際して、この反応は０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。３時間後、水を加えて、反応をクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物は合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いでブラインで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後，残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−２５％ＭｅＯＨ）で精製し、油状物としてＴ４１．３を得た（２９２．９ｍｇ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（２Ｈ，Ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，Ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．８５（４Ｈ，Ｍ），１．４６（６Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−２−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ４１．４）。０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴ４１．３（０．２９２９ｇ、０．８８９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の完了に際して、この反応液を０℃に維持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。２時間後、１ＮのＮａＯＨを加えて、反応をクエンチした（ガスの発生が起こった）。得られた溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び濃縮の後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ゲル６０、ヘキサン中０％−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、合わせ、濃縮し、無色油状物としてＴ４１．４を得た（２３１．８ｍｇ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，Ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，Ｍ），１．６９（１Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
１−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）ピペリジン（Ｔ４１）。無水ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴ４１．４（０．２３１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化チオニル（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニターした。４５分後、この反応液をＤＣＭで希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回及びブラインで１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過、及び減圧下での溶媒の除去後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｔ４１（８６．３ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６（１Ｈ，Ｍ），７．００（４Ｈ，Ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．７１（４Ｈ，Ｍ），１．３４（６Ｈ，Ｍ）。
中間体Ｔ４２
Figure 2012505896
メチル２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ４２．１）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３９．１（０．２００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１９８ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ヨウ化エチルが加え、この反応液を室温で１時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、Ｔ４２．１を７９％の収率で得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３６（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
（２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ４２．２）。実施例Ｔ４２．１を、本明細書に記載された手順と類似の手順を使用してＬＡＨを使用し、還元して、Ｔ４２．２を産生した。
Figure 2012505896
４−（クロロメチル）−２−（（エチルオキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ４２）。化合物Ｔ４２．２を、本明細書に記載された手順と類似の手順を使用してクロロメチル化合物Ｔ４２に変換した。
中間体Ｔ４３
Figure 2012505896
３−メチル−２−ブトエニル２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブトエニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシレート（Ｔ４３．１）。ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＴ３９．１（０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１００ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（０．２４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、この混合液は室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後，残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：６ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、無色油状物としてＴ４３．１を７７％の収率で得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４３０（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブトエニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（Ｔ４３．２）。エステルＴ４３．１のヒドロキシメチル化合物Ｔ３５．２への変換を、実施例Ｔ３９．４の手順と類似の手順を使用して行った。
Figure 2012505896
４−（ブロモメチル）−２’−フルオロ−２−（（（３−メチル−２−ブトエニル）オキシ）メチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル（Ｔ４３）。ヒドロキシメチル化合物Ｔ４３．２を、実施例Ｔ３８の手順と類似の手順を使用してブロモメチルＴ４３に変換した。
中間体Ｔ４４
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（Ｔ４４．１）。チューブにＴ２０．４（２１３ｍｇ、５５２μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１４３ｍｇ、１１０３μｍｏｌ）及びトルエンを入れ、排気及び窒素の再充填を３回反復した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−ｘａｎｔｈｅｎｅ（３１．９ｍｇ、５５．２μｍｏｌ）及びプロパン−２−チオール（６３．０ｍｇ、８２７μｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いでこの混合物を３回脱気した。この懸濁液を一晩還流し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄白色固形物としてＴ４４．１を得た（１６４ｍｇ、８９％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３３５．２（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
４−クロロメチル−２’−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−５’−メトキシ−ビフェニル（Ｔ４４）。Ｔ４４の還元及び塩素化を本明細書に記載された手順と類似の様式で実施した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ４５
Figure 2012505896
メチル４−（３−メチルブタ−２−ｅｎイルオキシ）ベンゾエート（Ｔ４５．１）。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル（１７．０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１２．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び炭酸カリウム（２３．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２５×３ｍＬ）及びブライン（２５×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、この生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０で溶出されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｔ４５．１（１２．０ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・ｐｐｍ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４２−５．５８（１Ｈ，Ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル４−ヒドロキシ−３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ベンゾエート（Ｔ４５．２）。１５ｍＬの密封管中のＴ４５．１（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、２１０℃で４８時間加熱した。エーテル（６０ｍＬ）を加え、この混合物をＨＣｌ（水中３Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（水中３Ｎ、２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。エーテル（８０ｍＬ）を加え、この混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５で溶出されるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｔ４５．２を得た（０．３０ｇ、２５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・ ｐｐｍ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．５Ｈｚ），５．２４−５．４５（２Ｈ，Ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ベンゾエート（Ｔ４５．３）。触媒量のＤＭＡＰを伴う、Ｔ４５．２（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、この混合物をクエン酸（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した。生成物Ｔ４５．３は次の段階でさらなる精製なしで使用した（０．４５ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・ｐｐｍ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），１．５３（６Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ベンゾエート（Ｔ４５．４）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＴ４５．３（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．８１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の反応混合物を窒素で３回パージした。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１で溶出されるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｔ４５．４を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・ｐｐｍ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８８−６．０２（１Ｈ，Ｍ），４．７５−４．８５（２Ｈ，Ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）
Figure 2012505896
（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）フェニル）メタノール（Ｔ４５．５）。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＴ４５．４（６８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１７．３μＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、０．４１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。得られた混合物を４５℃で５時間攪拌した。水（０．０７ｍＬ）を０℃で加え、次いで、０．０７ｍＬのＮａＯＨ（水中１５％）を加えた。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、０．２１ｍＬの水を加え、この混合液を室温で１０分間攪拌した。沈殿が濾去し、ＴＨＦ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を除去した。Ｔ４５．５をさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（Ｔ４５）。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０μＬ）中のＴ４５．５（５７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１３．８μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去してＴ４５を得、これを使用して、本明細書に記載される化合物を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｔ４６
Figure 2012505896
メチル４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンゾエート及びメチル４−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンゾエート（Ｔ４６．１）。Ｔ５．２（４０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（４９４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−ＩＭＰＥＸロット番号ＪＩ−０２−０３１から市販されており、３０％ ３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル ボロン酸もまた含む）、炭酸カリウム（４３７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから市販されている）を加えた。このフラスコを窒素でフラッシュした。次いで、脱気したＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃に加熱し、３．０時間後、室温まで冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−２０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により、ＬＣＭＳで同一の質量を有する２つのピークを示した２つの化合物の混合物であるＴ４６．１を得た（４９８ｍｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）メタノール及び（４−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）メタノール（Ｔ４６．２）。Ｔ４６．１（１９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、４ｍＬの無水ＴＨＦを加えた。この反応容器を−７８℃まで冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２４４μＬ、１３６９μｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）をゆっくりと加えた。得られた溶液を氷浴で室温まで温め、一晩放置した。この混合物にＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。有機溶媒の除去後、得られた混合物を１．０ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−５０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により、ＬＣＭＳ上で２つのピークを示したが、同一の質量ではなかった２つの化合物の混合物であるＴ４６．２（７７ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
５−クロロ−４−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−２−メトキシピリジン及び３−クロロ−２−（４−（クロロメチル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）フェニル）−６−メトキシピリジン（Ｔ４６）。標題の化合物の混合物を、Ｔ５．４からＴ５を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、Ｔ４６．２から合成した。最終生成物Ｔ４６は、ＬＣＭＳ上で同一の質量を有したＨＰＬＣ上の２つのピークを示した２つの化合物の混合物として単離した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：３６４．１（Ｍ＋１）。
中間体Ｔ４７
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−メトキシベンゾエート（Ｔ４７．１）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＴ５．１（７５．０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２６ｍｇ、６９５μｍｏｌ）を含むフラスコに、ＭｅＩ（３７．８μＬ、６０４μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し，次いでＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｔ４７．１を得た（７３．９ｍｇ、９３．３％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−メトキシベンゾエート（Ｔ４７）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴ４７．１（６２．１ｍｇ、２３７μｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（３５５μＬ、３５５μｍｏｌ）の１．０Ｍ ＴＨＦ溶液を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、水で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｔ４７を得た（５７．６ｍｇ、１０４％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２１７．１（Ｍ−ＯＨ）＋。
中間体Ｔ４８
Figure 2012505896
（（Ｒ）−（３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−プロプオキシフェニル）メタノール（Ｔ４８）。Ｔ４８は、Ｔ５．１及び１−ブロモプロパン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から、Ｔ４７と同じように合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２４５．２（Ｍ−ＯＨ）＋。
中間体Ｔ４９
Figure 2012505896
（Ｒ）−（３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−イソブトオキシフェニル）メタノール（Ｔ４９）。Ｔ４９は、Ｔ５．１及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から、Ｔ４７と同じように合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２５９．１（Ｍ−ＯＨ）＋。
中間体Ｔ５０
Figure 2012505896
（Ｒ）−（３−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）メタノール（Ｔ５０）。Ｔ５０は、Ｔ５．１及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から、Ｔ４７と同じように合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：２６１．１（Ｍ−ＯＨ）＋。
実施例の化合物の合成
実施例１
Figure 2012505896
化合物１．１。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｔ２（０．０３８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物Ｈ１Ａ（０．０２３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を直接シリカゲルカートリッジに充填し、カラムクロマトグラフィー（１：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製して、生成物１．１を得た。
Figure 2012505896
実施例１。１．１、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ、１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＨを除去することによって濃縮し、水（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨ ３〜５に酸性化した。生成物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０−９５％）によって精製して、実施例１を得た（２４ｍｇ、２段階で４７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３５（Ｍ＋Ｎａ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ３）δｐｐｍ７．３２−７．４０（２Ｈ，Ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７７−６．８７（３Ｈ，Ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，２．０Ｈｚ），２．２２−２．４４（４Ｈ，Ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，Ｍ），１．６５−１．７１（３Ｈ，Ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．７Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｓ）
実施例２
Figure 2012505896
化合物２．１。標題の化合物を、１．１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ２及び化合物Ｈ１Ｂから合成した。
Figure 2012505896
実施例２。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、２．１から合成した。
．ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例３
Figure 2012505896
化合物３．１。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ２及び化合物Ｈ１Ｃから合成した。
Figure 2012505896
実施例３。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、３．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４
Figure 2012505896
化合物４．１。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ２及び化合物Ｈ１Ｄから合成した。
Figure 2012505896
実施例４。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、４．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５
Figure 2012505896
化合物５．１。標題の化合物を、１．１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ１及び化合物Ｈ１Ａから合成した。
Figure 2012505896
実施例５。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、５．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４９７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例６
Figure 2012505896
化合物６．１。標題の化合物を、１．１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ１及び化合物Ｈ１Ｂから合成した。
Figure 2012505896
実施例６。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、６．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４９７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例７
Figure 2012505896
化合物７．１。標題の化合物を、１．１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ１及び化合物Ｈ１Ｃから合成した。
Figure 2012505896
実施例７。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、７．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４９７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例８
Figure 2012505896
化合物８．１。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ１及び化合物Ｈ１Ｄから合成した。
Figure 2012505896
実施例８。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、８．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４９７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例９
Figure 2012505896
実施例９。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＴ１４（１０．０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）及びＨ１Ａ（６．５７ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．０ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１６時間攪拌し、次いで、２Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、この混合物を５０℃で１５時間攪拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）で酸性化し、ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０−９５％）によって精製し、白色固形物として９を得た（１０．５ｍｇ、７２％収率）。
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１０
Figure 2012505896
実施例１０。標題の化合物を、９を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ１４及び化合物Ｈ１Ｂから合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１１
Figure 2012505896
実施例１１。標題の化合物を、９を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ３及び化合物Ｈ１Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１２
Figure 2012505896
実施例１２。標題の化合物を、９を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ４及び化合物Ｈ１Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１３
Figure 2012505896
化合物１３．１。２３℃のＴＨＦ（１．２０ｍＬ、１４６４５μｍｏｌ）中のＨ１Ａ（８１ｍｇ、３４９μｍｏｌ）の攪拌溶液にＴ４．６（１２２ｍｇ、３８４μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、５２３μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（０．０８３ｍＬ、５２３μｍｏｌ）の添加を３時間にわたって滴下して行った。生成物をカラムに充填し、精製して（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）１３．１を得た（１８６ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５５（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012505896
化合物１３．２。２３℃のＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の１３．１（１８６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（２．６９μＬ、０．０３４９ｍｍｏｌ）、続いて塩化チオニル（５０．９μＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で１．５時間攪拌した。次いで、この反応液を、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製し（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１３．２を得た（１０９ｍｇ、５７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５７３（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012505896
化合物１３．３。２３℃のトルエン（３ｍＬ）中の１３．３（１０９ｍｇ、１９７．５μｍｏｌ）の攪拌溶液に、２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）（３．２４ｍｇ、１９．７５μｍｏｌ）、続いて、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（１５７．０μＬ、５９２．４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０−９５％）上で精製して、１３．３を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５３９（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012505896
実施例１３。２３℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１３．３の攪拌溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び２ＮのＬｉＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を水及びＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０−９５％）上で精製し、１３を得た（４２．４ｍｇ、２段階にわたって４４％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５１１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４
Figure 2012505896
実施例１４。標題の化合物を、９を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、Ｈ１Ａ及びＴ７から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１５
Figure 2012505896
実施例１５。２３℃のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＨ１Ａ（０．０２３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｔ１２（０．０３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０時間攪拌した。次いで、水をこの反応液に加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エステルを得た（０．０４５ｇ、８０．０％収率）。２３℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）中のこのエステル（０．０４５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。この混合物を２３℃で１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、１ＮのＨＣｌを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層が硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（０％−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１５を得た（０．０３７５ｇ、８８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５２７．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１６
Figure 2012505896
実施例１６。アルキル化及び加水分解を、Ｔ１０及びＨ１Ａを使用して、実施例１５と類似の様式で実施し、１６を得た（３８．１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１７（３Ｈ，Ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，Ｍ），２．３５（１Ｈ，Ｍ），２．１８（１Ｈ，Ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，Ｍ），１．８５（１Ｈ，Ｍ），１．７４（２Ｈ，Ｍ），１．５７（２Ｈ，Ｍ），１．４２（１Ｈ，Ｍ），０．７５（３Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５３１．１（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１７
Figure 2012505896
実施例１７。アルキル化及び加水分解を、Ｔ７及びＨ１Ａを使用して、実施例１５と類似の様式で実施し、１７を得た（３４．３ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５３２．１（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１８
Figure 2012505896
実施例１８。アルキル化及び加水分解を、Ｔ１１及びを使用して、実施例１５と類似の様式で実施し、１８を得た（４６．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１７（３Ｈ，Ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，Ｍ），３．０６（２Ｈ，Ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２，１．７Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，Ｍ），２．３５（１Ｈ，Ｍ），２．２０（１Ｈ，Ｍ），２．０７（２Ｈ，Ｍ），１．８８（１Ｈ，Ｍ），１．７５（２Ｈ，Ｍ），１．５９（２Ｈ，Ｍ），１．４４（１Ｈ，Ｍ），０．７９（３Ｈ，Ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５３１．１（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１９
Figure 2012505896
化合物１９．１。Ｔ５（３９ｍｇ、１１２μｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｈ１Ａ（２９ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５ｍｇ、１６８μｍｏｌ），次いでＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃で約６時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、６０ｍｇの１９．１を得た（９８％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１９）。１９．１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０．５ｍＬのＴＨＦ、０．５ｍＬのＭｅＯＨ及び１ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨを加えた。この反応液を４０℃一晩に加熱し、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固形物として４５ｍｇの１９を得た（７９％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ・ｐｐｍ７．９７−８．１３（Ｍ，１Ｈ） ７．３９−７．４９（Ｍ，１Ｈ） ７．３１−７．３８（Ｍ，１Ｈ） ７．１０−７．２１（Ｍ，２Ｈ） ６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ） ６．５３−６．７１（Ｍ，１Ｈ） ６．３４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ） ５．０７（ｓ，２Ｈ） ３．９７（ｓ，３Ｈ） ２．６３−３．０３（Ｍ，３Ｈ） ２．３５−２．４４（Ｍ，１Ｈ） ２．２５−２．３４（Ｍ，１Ｈ） １．９６−２．２１（Ｍ，３Ｈ） １．６２−１．８７（Ｍ，３Ｈ） １．４６−１．５８（Ｍ，２Ｈ） １．３３−１．４４（Ｍ，１Ｈ） ０．６６−０．７４（Ｍ，３Ｈ） ０．５５−０．６５（Ｍ，３Ｈ）。
実施例２０
Figure 2012505896
４−（２’−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（２０．１）。ベンゼン中のＴ４．５（７１２ｍｇ、２４５３μｍｏｌ）の溶液に、エーテル（１０ｍＬ）中のアリルマグネシウム ブロミド（２４５２８μＬ、２４５２８μｍｏｌ）を加えた。
この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムによって精製し、油状物として標題の化合物を得た（６７０ｍｇ、８０％）。
Figure 2012505896
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（２０．２）。化合物２０．２は、化合物２１．５から化合物２１．６を調製するために使用した方法と類似の方法によって合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：４５７．３（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル］−シクロペンタ−３−エノール（２０．３）。窒素雰囲気下で、２０ｍＬのＤＣＭ中の２０．２（２５９ｍｇ、５６７μｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中のＧｒｕｂｂｓ試薬（５３ｍｇ、８５μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）をシリンジによって加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空中で溶媒を除去して残渣を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、油状物（１１０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル］−シクロペンタｎオール（２０．４）。２ｍＬのＥｔＯＡｃ中の２０．３（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｔＯ２／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下で０．５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し油状物を得、これを次の段階において使用した。
Figure 2012505896
ｔｅｒｔ−ブチル−［２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−シクロペンチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ジメチル−シラン（２０．５）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２０．４（５４ｍｇ、１２５μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、油中６０％（１５ｍｇ、３７６μｍｏｌ）を加えた．この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（３６ｍｇ、２５１μｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この反応液を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た（５０ｍｇ、８９％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
［２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−シクロペンチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール（２０．６）。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２０．５（６６ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１１ｍｇ、４５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、油状物を得た（３０ｍｇ、６１％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−クロロメチル−２−シクロペンタ−１−エニル−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル（２０．７）。化合物２０．６を、化合物２１．８から化合物２１．９を調製するために使用した方法と類似の方法によって合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３１７．１（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
化合物２０．８。化合物２０．８を、化合物１．１を調製するために使用した方法と類似の方法によって２０．７及びＨ１Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
実施例２０。化合物２０を、実施例１のために使用した方法と類似の方法によって２０．８から合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５０２．１（Ｍ＋１８）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．４２（ｓ，１Ｈ，），７．３３（Ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（Ｍ，１Ｈ），６．８１（Ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５２（Ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９９（Ｍ，２Ｈ），２．３４（Ｍ，６Ｈ），２．０４（Ｍ，１Ｈ），２．５７（Ｍ，２Ｈ），１．６８（Ｍ，１Ｈ），１．４９（Ｍ，１Ｈ）。
実施例２１
Figure 2012505896
メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（２１．２）。ＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５３６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＣＭ中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（７．９０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液に加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１８．８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに３２分間室温で攪拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た（１０．０ｇ、７３％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−ホルミル−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（２１．３）。丸底フラスコに、メチル３−ホルミル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（６３００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム 三塩基性（６．６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）（粒状）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。
このフラスコを窒素でフラッシュし、次いで４０ｍＬのＤＭＥを加えた。次いで、得られた混合物を、９０℃で６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物を得た（５．８０ｇ、１００％）。
ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
２’−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタ−３−エニル）−５’−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２１．４）。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（２０８０ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）、インジウム（２０００ｍｇ、６９３８μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（１６１６μＬ、１３８７６μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の混合溶液に、２１．３（１５９３ｍｇ、１３８７６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、油状物として生成物を得た（２．３０ｇ、９２％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
１−（２’−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン−１−オール（２１．５）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２１．４（５３０ｍｇ、１４７９μｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１６８ｍｇ、４４３６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮのＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、有機溶媒を真空中で除去して油状物（４４２ｍｇ、９０％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシ−ビフェニル−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタ−３−エン−１−オール（２１．６）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２１．５（４４２ｍｇ、１３３８μｍｏｌ）及びイミダゾール（２２１μＬ、３３４４μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２２２ｍｇ、１４７２μｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して油状物として生成物を得た（５２０ｍｇ、８７％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：４４５．３（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
ｔｅｒｔ−ブチル−［９−（１，１−ジメチル−アリル）−５−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−フルオレン−２−イルメトキシ］−ジメチル−シラン（２１．７）。アリルトリメチルシラン（７２３μＬ、４５５２μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を、ジクロロエタン（７ｍＬ）中の２１．６（５０６ｍｇ、１１３８μｍｏｌ）及びインジウム（ｉｉｉ）クロライド（６２．９ｍｇ、２８４μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）に、窒素雰囲気下で加えた。次いで、この混合物を３時間還流した。有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して油状物として生成物を得た（１００ｍｇ、２０％）。
Figure 2012505896
［９−（１，１−ジメチル−アリル）−５−フルオロ−８−メトキシ−９Ｈ−フルオレン−２−イル］−メタノール（２１．８）。ＭｅＯＨ中の２１．７（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（１２ｍｇ、４７μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、油状物として生成物を得た（７０ｍｇ、９６％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：３３０．２（Ｍ＋１８）＋。
Figure 2012505896
７−クロロメチル−９−（１，１−ジメチル−アリル）−４−フルオロ−１−メトキシ−９Ｈ−フルオレン（２１．９）。ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の２１．８（４０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３０ｍｇ、２５６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをさらなる精製なしで使用した（４０ｍｇ、９４％）。
Figure 2012505896
化合物２１．１０。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２１．９（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及びＨ１Ａの溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、３６１μｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し。次いで、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製し、油状物として生成物を得た（４０ｍｇ、６３％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５２７．３（Ｍ＋１）＋。
Figure 2012505896
実施例２１．１ｍＬの混合溶媒（ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２／２／１）中の２１．１０（４０ｍｇ、７６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間攪拌した。次いで、有機溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製して２１を得た。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋１８）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．９５（ｄｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（Ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（Ｍ，１Ｈ） ６．８３（Ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（Ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） ５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０１（Ｍ，３Ｈ），２．３５（Ｍ，２Ｈ），２．０４（Ｍ，１Ｈ），１．７０（Ｍ，１Ｈ），１．５１（Ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２
Figure 2012505896
メタンスルホン酸２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−シクロペンチル）−ビフェニル−４−イルメチルエステル（２２．１）。０℃の１ｍＬのＤＣＭ中の２０．６（ ３０ｍｇ、９１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロライド（１２ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、有機溶媒を真空中で除去して残渣として生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
化合物２２．２ 化合物２２．２を、化合物１．１のために使用した方法に類似の方法によって２２．１及びＨ１Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
実施例２２。実施例２２を、化合物１のために使用した方法に類似の方法によって２２．２から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ７．５３（ｓ，１Ｈ，），７．３７（Ｍ，１Ｈ），７．１７（Ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（Ｍ，２Ｈ），６．７５（Ｍ １Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ） ５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ） ２．９９（Ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２（Ｍ，２Ｈ），２．０５（Ｍ，２Ｈ），１．８２（Ｍ，１Ｈ），１．６９（Ｍ，７Ｈ），１．４９（Ｍ，１Ｈ）。
Figure 2012505896
実施例２３。実施例２３を、ＨＰＬＣによって化合物２１（２つのジアステレオマーの混合物）から分離した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋１８）＋。
実施例２４
Figure 2012505896
実施例２４。標題の化合物を、実施例１５に記載された方法に従ってＴ９及びＨ１Ａから調製した。 ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
Figure 2012505896
 実施例２５。標題の化合物を、実施例１５に記載された方法に従ってＴ１３及びＨ１Ａから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
実施例２６
Figure 2012505896
メチル４−（アリルオキシ）ベンゾエート（２６．１）。ＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、臭化アリル（１７．０ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４５．０ｇ、３２９．０ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層が水（３０×３ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去した。生成物をさらなる精製なしで次の段階で使用した（２５．０ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１（２Ｈ，Ｍ），６．８６（２Ｈ，Ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．２，５．３Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2012505896
メチル４−（２−シクロペンチリデンエトキシ）ベンゾエート（２６．２）。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のメチル４−（アリルオキシ）ベンゾエート ２６．１（３．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びメチレンシクロペンタｎｅ（１．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）の溶液にＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ試薬（０．３９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を室温で加えた。得られた反応混合物を３回脱気し、次いで、窒素下にて５５℃で一晩攪拌した。この反応混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）によって精製し、２６．２，を得た（２．６０ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８２−７．９３（２Ｈ，Ｍ），６．８０−６．８８（２Ｈ，Ｍ），５．４４−５．５６（１Ｈ，Ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３１（４Ｈ，Ｍ），１．５０−１．７１（４Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
メチル４−ヒドロキシ−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート（２６．３）。２０ｍＬの密封管中のメチル４−（２−シクロペンチリデンエトキシ） ベンゾエート ２６．２（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の反応混合物を２４０℃で４８時間加熱した。次いで、この反応液を室温まで冷却した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を加え、有機層をＨＣｌ（３Ｎ、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層が分離し、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（３Ｎ、２ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、有機層をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５で溶出されるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２６．３を得た（０．１５ｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．５Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．８９−２．０３（４Ｈ，Ｍ），１．５６−１．７８（４Ｈ，Ｍ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：２４５．１（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート（２６．４）。ピリジン（１．５ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート（０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、この混合物をクエン酸（１５．０ｍＬ、１Ｍ ｉｎ 水）、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を除去した。このようにして得られた生成物２６．４を、さらなる精製なしで次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２８（２Ｈ，Ｍ），１．７４−１．９４（２Ｈ，Ｍ），１．６６（４Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート（２６．５）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のメチル４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート ２６．４（０．２９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、リン酸カリウム（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の反応混合物を窒素で３回パージした。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。後処理の後、生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１で溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物２６．５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．５Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２０（１Ｈ，Ｍ），１．８０−１．９６（１Ｈ，Ｍ），１．５１−１．７５（６Ｈ，Ｍ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３５５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−ビニルシクロペンチル）フェニル）メタノール（２６．６）。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−ビニルシクロペンチル）ベンゾエート ２６．５（５１．０ｍｇ、１４３μｍｏｌ）の溶液に、室温でＬＡＨ（ジエチルエーテル（０．３０ｍＬ、２８７μｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５０℃で１時間攪拌した。生成物を、後処理及び溶媒の除去後に得た。所望の生成物をさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（１−ビニルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２６．７）。ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−ビニルシクロペンチル）フェニル）メタノール（４７．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（１４．７μＬ、２０１μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後，得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、このように得られた生成物を、さらなる精製なしで次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１−８．１１（１Ｈ，Ｍ），７．９８（１Ｈ，Ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９−６．８２（１Ｈ，Ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５２−４．６９（３Ｈ，Ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．８４（４Ｈ，Ｍ），１．４９−１．６７（４Ｈ，Ｍ）。
Figure 2012505896
化合物２６．８。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（４−（クロロメチル）−２−（１−ビニルシクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２４．０ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）、化合物Ｈ１Ａ（１６．１ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（Ｃａｂｏｔ 高純度グレード）（３３．９ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳはこの反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層がブラインで（１５×２ｍＬ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過及び溶媒除去の後、生成物を残渣として得、これをさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
実施例２６。
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物２６．８（３７．６ｍｇ、６９μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２０ｍＬ、３．水中３３ｍｍｏｌ、６９４．０μｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、ＨＣｌ（水中３．０Ｎ）によって中和し、分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製し、生成物、２６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
Figure 2012505896
メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゾエート（２７．１）。ＤＣＭ（ ６．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−ホルミルシクロペンチル）ベンゾエート（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃で１０分間、オゾンガスと反応させた。過剰のオゾンは、窒素でフラッシュすることによって除去し、ジメチルスルフィド（０．３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、この反応液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで洗浄し（２０×２ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し。このように得られた生成物をさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）ベンゾエート（２７．２）。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の２０．０ｍｇの６０、５２２μｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、メチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ベンゾエート（７５．０ｍｇ、２０９．０μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（２９６．０ｍｇ、２０８７μｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６０．０ｍＬ）を加え、有機層をブラインで洗浄し（２０×２ｍＬ）そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。生成物を濾過及び溶媒除去の後に得た。生成物を次の段階において使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）メタノール（２７．３）。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のメチル４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）ベンゾエート（７７．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（０．４２ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、４１２．０μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で３時間攪拌した。後処理後、溶媒を除去し、生成物を提供し、これを次の段階において使用した。
ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
４−（４−（クロロメチル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２７．４）。ＤＭＦ（１０μＬ）及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）メタノール（７１．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（１５．０μＬ、２０６μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後，得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を得、これを次の段階において使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
化合物（２７．５） ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−（４−（クロロメチル）−２−（１−（メトキシメチル）シクロペンチル）フェニル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２５．０ｍｇ、６８．７μｍｏｌ）、化合物Ｈ１Ａ（１９．２ｍｇ、８２．５μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（Ｃａｂｏｔ高純度グレード）（５６．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳの結果は、この反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機層をブライン（１５×２ｍＬ）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，次いで濾過した。溶媒を除去して残渣として生成物を得、これをさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2012505896
実施例２７．ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の化合物２７．５（３８．５ｍｇ、６９μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．１ｍＬのＬｉＯＨ、水中３．３３ｍｍｏｌ、３４４．０μｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間攪拌した。この反応混合物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５／５で溶出されるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３０（１Ｈ，Ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２７（２Ｈ，Ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９９（３Ｈ，Ｍ），２．１５−２．３７（３Ｈ，Ｍ），１．８０−１．９６（３Ｈ，Ｍ），１．４７−１．７０（６Ｈ，Ｍ），１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８
Figure 2012505896
実施例２８。標題の化合物を、上記の手順に従ってＨ１Ａ及びＴ６から調製し、無色固形物として２８を得た（４６ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１７（Ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．３８（Ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２５（Ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，５．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．７０Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ）Ｍ／ｅ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
Figure 2012505896
２’−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２９．１）。ジオキサン（１５ｍＬ）中のＴ４．４（１．３０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＬｉＯＨ（２．０Ｍ、６．７ｍＬ、１３．４ｍｏｌ）を加えた。この混合物を５５℃に２．５時間加熱し、室温まで冷却し、次いで １．０ＮのＨＣｌでｐＨ４．０に酸性化した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３０％ ＩＰＡ／クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた。減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色固形物として２９．１を得た（１．１８ｇ、９５％）。
Figure 2012505896
４−（（（２，２−ジメチルプロパンｏｙｌ）オキシ）メチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸（２９．２）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９．１（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、ピリジン（１．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、続いて、塩化ピバロイル（０．９６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。得られた溶液を、０〜２５℃で一晩攪拌し、次いで、水でクエンチし、２．０ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３・３０ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−６５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、白色固形物として２９．２を得た（１．６０ｇ、５６％）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−２−（（（１−メチルエチル）アミノ）カルボニル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２９．３）。ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の２９．２（４３２ｍｇ、１１９９μｍｏｌ）の室温溶液に、２滴のＤＭＦ、続いて、塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３５９６μｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で１．５時間還流し、室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を純粋なイソプロピルアミン（２．０ｍＬ、２３５１５μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）で処理し、この混合物を５０℃で４５分間加熱した。次いで、この反応液を、水（５ｍＬ）でクエンチし、（３・５ｍＬ）ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、白色固形物として２９．３を得た（３７８ｍｇ、７９％）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−２−（４−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノエート（２９．４）。トルエン中の２９．３（２４４ｍｇ、６０８μｍｏｌ）の室温溶液に２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３６９ｍｇ、９１２μｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を加えた。この混合物を１２０℃で１．０時間加熱し、室温まで冷却し、水で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、残渣をジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ホルモヒドラジド（２０８ｍｇ、３４６１μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）及び酢酸第二水銀（２０２μＬ、２０７６μｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、水で処理し、３０％ ＩＰＡで抽出した。有機溶媒の除去後、減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色油状物として２９．４を得た（１３５ｍｇ、５２％）。
Figure 2012505896
（２’−フルオロ−２−（４−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メタノール（２９．５）。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の２９．４（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ）の室温溶液にＬｉＯＨ 一水和物（１．０Ｍ、４９４μＬ、４９４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、水で希釈し、３０％ ＩＰＡ／クロロホルムで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色固形物２９．を得た（８６ｍｇ、８９％）。
Figure 2012505896
３−（４−（クロロメチル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−イル）−４−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールｅ（２９．６）。ＤＣＭ中の２９．５（６０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）の室温溶液に、１滴のＤＭＦ、続いて、ＳＯＣｌ２（６３ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．０時間攪拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶出のために０−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色油状物として２９．６を得た（４４ｍｇ、７０％）。
Figure 2012505896
化合物２９。標題の化合物を、上記の手順に従って、２９．６及びＨ１Ａから調製し、無色固形物として２９を提供した。
．（ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
Figure 2012505896
実施例３０。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＨ２Ａ（２８ｍｇ、１１９μｍｏｌ）及びＴ６Ａ（４２ｍｇ、１１９μｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、２ＮのＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、この反応液を５０℃でさらに１６時間攪拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）で酸性化し、次いでＨＰＬＣによって精製し、３０を得た（４１ｍｇ、６４％）。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋１）＋。
実施例３１
Figure 2012505896
実施例３１。実施例３１を、化合物３０のために使用した方法に類似の方法によってＨ２Ａ及びＴ４Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５３７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５７（Ｍ，１Ｈ，），７．４４（Ｍ，１Ｈ），７．１９（Ｍ，１Ｈ），７．０４（Ｍ，１Ｈ），６．８７（Ｍ，３Ｈ），６．７５（Ｍ １Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，０．３Ｈ） ３．９６（ｓ，０．７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，０．９Ｈ），３．２５（ｓ，２．１Ｈ），２．９８（Ｍ，２Ｈ），２．５９（Ｍ，１Ｈ），２．３５（Ｍ，１Ｈ），２．３０（Ｍ，１Ｈ），２．００（Ｍ，１Ｈ），１．６１（Ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，９Ｈ）。
実施例３２
Figure 2012505896
実施例３２。化合物３２は、化合物３０のために使用した方法に類似の方法によってＨ２Ａ及びＴ５から合成した。ＭＳ ＥＳＩ Ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（Ｍ，１Ｈ，），７．４４（Ｍ，１Ｈ），７．３６（Ｍ，１Ｈ），７．１７（Ｍ，１Ｈ），６．８６（Ｍ，２Ｈ），６．７５（Ｍ，０．６７Ｈ），６．６２（Ｍ，０．２３Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ） ２．９９（Ｍ，２Ｈ），２．８６（Ｍ，０．３Ｈ），２．７０（Ｍ，０．７Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（Ｍ，１Ｈ），２．３０（Ｍ，１Ｈ），２．１３（Ｍ，１Ｈ），２．０２（Ｍ，２Ｈ），１．８２（Ｍ，１Ｈ），１．７２（Ｍ，１Ｈ），１．６３（Ｍ，１Ｈ），１．５４（Ｍ，１Ｈ），１．４１（Ｍ，１Ｈ），０．７０（ｓ，０．９Ｈ），０．６８（ｓ，２．１Ｈ），０．６４（ｓ，０．９Ｈ），０．５９（ｓ，２．１Ｈ）。
実施例３３
Figure 2012505896
実施例３３。ねじ口バイアルに、Ｈ３Ａ（０．０１５ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｔ３（０．０２３ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、所望のアルキル化生成物を無色油状物として与えた。
ねじ口バイアルに、上記のアルキル化生成物、２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、及び１ＮのＬｉＯＨ（０．５００ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、わずかに過剰な１ＮのＨＣｌ（０．６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色固形物として３３を得た（０．０３１０ｇ、９５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４９．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３４
Figure 2012505896
実施例３４。標題の化合物を、化合物３０の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｈ２Ａ及びＴ４Ａから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４９．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３５
Figure 2012505896
実施例３５。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ３及びＨ３Ｃから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４９．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３６
Figure 2012505896
実施例３６。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ３及びＨ３Ｄから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４９．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３７
Figure 2012505896
実施例３７。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ４及びＨ３Ａから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３８
Figure 2012505896
実施例３８。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ４及びＨ３Ｂから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例３９
Figure 2012505896
実施例３９。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ４及びＨ３Ｃから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例４０
Figure 2012505896
実施例４０。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ４及びＨ３Ｄから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例４１
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−４’，７’−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−４’，７’−ジフルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（４１）。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ５及びＨ３Ａから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５０．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例４２
Figure 2012505896
実施例４２。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従って、Ｔ５及びＨ３Ｂから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５０．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例４３
Figure 2012505896
実施例４３。アルキル化及び加水分解を、Ｔ８及びＨ４Ａを使用して、実施例１５と類似の様式で実施し、ＴＦＡ塩として４３を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例４４
Figure 2012505896
実施例４４。標題の化合物を、上記の手順に従って化合物Ｔ６及びＨ４Ａから出発して調製し、無色固形物として４４を提供した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−２．０２（Ｍ，４Ｈ），１．６３−１．８５（Ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５９（Ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２５（Ｍ，１Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ）；（ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
Figure 2012505896
実施例４５。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ４Ａ及びＴ７から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４６
Figure 2012505896
実施例４６。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ４Ａ及びＴ４から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４７
Figure 2012505896
実施例４７。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｔ３及びＨ４Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４８
Figure 2012505896
実施例４８。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｔ３及びＨ４Ａから合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例４９
Figure 2012505896
実施例４９。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ４Ａ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５０
Figure 2012505896
実施例５０。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ４Ｂ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５１
Figure 2012505896
実施例５１。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ａ及びＴ３から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５２
Figure 2012505896
実施例５２。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ｂ及びＴ３から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５３
Figure 2012505896
実施例５３。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ａ及びＴ６から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５７４（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５４
Figure 2012505896
実施例５４。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ａ及びＴ４から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５７３（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５５
Figure 2012505896
実施例５５。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ａ及びＴ５から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
Figure 2012505896
実施例５６。標題の化合物を、９を合成するために記載された類似の方法を使用して、Ｈ５Ａ及びＴ７から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５８７（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例５７
Figure 2012505896
実施例５７。アルキル化及び加水分解を、Ｔ１１及びＨ５Ａを使用して、実施例１５と類似の様式で実施し、５７を得た（３８．７ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５６４．１（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例５８
Figure 2012505896
（２’Ｒ，５Ｒ）−３−（｛４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−［（１Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル］フェニル｝メトキシ）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸又は（２’Ｒ，５Ｒ）−３−（｛４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−［（１Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル］フェニル｝メトキシ）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸（５８）。化合物５８を、３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ６Ａ及びＴ６から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ） ６．４１（１Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１４（２Ｈ，Ｍ），２．４７（２Ｈ，Ｍ），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，Ｍ），０．７１（９Ｈ，ｓ）。
実施例５９
Figure 2012505896
（２’Ｓ，５Ｓ）−３−（｛４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−［（１Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル］フェニル｝メトキシ）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸又は（２’Ｓ，５Ｓ）−３−（｛４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−［（１Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル］フェニル｝メトキシ）−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸（５９）。実施例５９を、化合物３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ６Ｂ及びＴ６から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ） ６．４１（１Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１４（２Ｈ，Ｍ），２．４７（２Ｈ，Ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，Ｍ），０．７１（９Ｈ，ｓ）。
実施例６０
Figure 2012505896
（２’Ｒ，７Ｓ）−４−−（３−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボン酸（６０）。実施例６０を、化合物３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ７Ａ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８（１Ｈ，Ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，Ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，Ｍ），６．８７−６．９１（２Ｈ，Ｍ），６．８０−６．７８（２Ｈ，Ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，Ｍ），２．２５（３Ｈ，ｂｒ．），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．６４−１．６９（２Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
実施例６１
Figure 2012505896
（２’Ｓ，７Ｒ）−４−−（３−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボン酸（６１）。実施例６１を、化合物３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ７Ｂ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８（１Ｈ，Ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，Ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，Ｍ），６．８７−６．９１（２Ｈ，Ｍ），６．８０−６．７８（２Ｈ，Ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，Ｍ），２．２５（３Ｈ，ｂｒ．），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．６４−１．６９（２Ｈ，Ｍ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
実施例６２
Figure 2012505896
（２’Ｓ，７Ｓ）−４−−（３−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボン酸（６２）。化合物６２を、化合物３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ７Ｃ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７（２Ｈｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９ −６．９３（１Ｈ，Ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，Ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，Ｍ），１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｓ）。
実施例６３
Figure 2012505896
（２’Ｒ，７Ｒ）−４−−（３−（（（２−（５，５−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）−２’−フルオロ−５’−（メチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル）オキシ）ヒドロキシスピロ［ビシクロ［４．２．０］オクタン−７，１’−シクロプロパン］−１，３，５−トリエン−２’−カルボン酸（６３）。化合物６３を、化合物３３を調製するために使用した同じ方法を使用して、化合物Ｈ７Ｄ及びＴ２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７（２Ｈｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９ −６．９３（１Ｈ，Ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，Ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，Ｍ），１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｓ）。
実施例６４−６７。実施例６４−６７を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2012505896
実施例６８−７１。実施例６８−７１を以下のスキームに従って合成した。４つの異性体のうちの１つを実施例１５１に記載されるように合成した。
Figure 2012505896
 Ｎｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１（３），ｐｐ．５１７−５１９（１９９９）を参照のこと。
実施例７２−７５。実施例７２−７５を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2012505896
 Ａｒｉａｍａｌａ，ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５（１），ｐｐ ３０９−３１８（１９８９）を参照のこと。
実施例７６−７９。実施例７６−７９を以下のスキームに従って合成した：
実施例８０−８３。実施例８０−８３を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2012505896
 Ｃｏｎｃｅｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，９（１６），ｐｐ，２９８１−２９８４（２００７）を参照のこと。
Figure 2012505896
実施例８４−８７。実施例８４−８７を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2012505896
実施例８８−９１。実施例８８−９１を以下のスキームに従って合成した：
Figure 2012505896
実施例９２−１０７。実施例９２−１０３及び１０５−１０７は、化合物Ｈ１Ａを、市販の出発材料、又は本明細書に記載されているか、もしくは、米国特許出願公開第ＵＳ ２００６／０００４０１２号；米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２７０７２４号；米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６６６４７号；米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２４４１５５号；米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００９０８４０号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０１１９５１１号を含む種々の特許出願に記載されている、クロロもしくはヒドロキシ試薬と反応させること、次いで、本明細書に記載される方法論を使用して得られたエステルを加水分解することによって合成される。
実施例９２。実施例９２は、Ｈ１Ａ及び適切なビフェニル試薬から合成される。
実施例９３。実施例９３は、ＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例４７、５９、及び６２に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び適切なテール試薬及びボロン酸試薬から合成される。
実施例９４。実施例９４は、適切なインダン化合物から出発して、ＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例４７、５９、及び６２に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び適切なテール試薬及びボロン酸試薬から合成される。
実施例９５。実施例９５は、ＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例４６に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び１−インダノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例９６。実施例９６は、ＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例２７に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び２−インダノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例９７。実施例９７は、ＵＳ ２００６／０００４０１２号の実施例３．１に記載される方法を使用して調製される適切なクロロメチルチアゾールフェニル化合物（市販されている）から合成される。
実施例９８。実施例９８は、Ｈ１Ａ及び、ＵＳ ２００６／０００４０１２号の実施例２７．１に記載されている方法を使用して調製される適切な適切なオキサジアゾールフェニル化合物から合成される。
実施例９９。実施例９９は、以下のスキームに従って合成される：
Figure 2012505896
実施例１００。実施例１００は、以下のスキームに従って合成される：
Figure 2012505896
実施例１０１。実施例１０１は、以下のスキームに従って合成される：
Figure 2012505896
実施例１０２。実施例１０２は、本明細書の方法を使用して、Ｈ１Ａ及び市販の塩化ベンジル又はベンジルブロミドから合成される。
実施例１０３。実施例１０３は、本明細書の方法を使用して、Ｈ１Ａ及び２−（ブロモメチル）ナフタレン又は２−（ヒドロキシメチル）ナフタレン（こらはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例１０４
Figure 2012505896
化合物１０４．１。化合物１０４．１を、合成工程１．１のために記載された手順と類似の手順を使用して、６−（クロロメチル）−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている）及び化合物Ｈ１Ａから合成した。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンｙｌ）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１０４）。実施例１０４を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、１０４．１から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４０３（Ｍ−Ｈ）。
実施例１０５。実施例１０５は、本明細書又はＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例６８に記載された方法を使用して、Ｈ１Ａ及び市販のシクロヘキシルメチルブロミドから合成される。
実施例１０６。実施例１０６は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び（２−ブロモエチル）ベンゼン又は２−フェニルエタノールのいずれか（これらは両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例１０７。実施例１０７は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ１Ａ及び（３−ブロモプロピル）ベンゼン又は３−フェニル−１−プロパノールのいずれか（これらは両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例１０８〜１２２は、中間体Ｈ８Ａ（以下のスキームの中に示される）を、市販の出発材料、又は本明細書に記載されているか、もしくは、米国特許出願公開第ＵＳ ２００６／０００４０１２号；米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２７０７２４号；米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６６６４７号；米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２４４１５５号；米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００９０８４０号；及び米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０１１９５１１号を含む種々の特許出願に記載されている、ビフェニル試薬と反応させること；及び本明細書に記載される方法を使用して得られたエステルを加水分解することによって合成される。
Figure 2012505896
実施例１０８。実施例１０８は、Ｈ８Ａ及び市販の出発材料から合成される。
実施例１０９。実施例１０９は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及びＴ１から合成される。
実施例１１０。実施例１１０は、Ｈ８Ａ及び市販の出発材料から合成される。
実施例１１１〜１１２。実施例１１１及び１１２は、実施例９９を調製するために使用される手順と類似の手順を使用して、中間体Ｈ８Ａ及び市販の出発材料を使用して合成される。
実施例１１３。実施例１１３は、実施例１００を調製するために使用されるものと同様の手順を使用して、中間体Ｈ８Ａ及び市販の出発材料を使用して、合成される。
実施例１１４。実施例１１４は、実施例１０１を調製するために使用されるものと同様の手順を使用して、中間体Ｈ８Ａ及び市販の出発材料を使用して、合成される。
実施例１１５。実施例１１５は、Ｈ８Ａ及び、ＵＳ ２００６／０００４０１２号の実施例３．１に記載された方法を使用して調製される、適切なクロロメチルチアゾールフェニル化合物（市販されている）から合成される。
実施例１１６。実施例１１６は、Ｈ８Ａ及び、ＵＳ ２００６／０００４０１２号の実施例２７．１に記載された方法を使用して調製される、適切なオキサジアゾールフェニル化合物から合成される。
実施例１１７。実施例１１７は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及び、市販されている６−ブロモメチル−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン又は６−クロロメチル−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンから合成される。ＵＳ ２００７／００６６６４７号の一般的手順Ｅもまた参照のこと。
実施例１１８。実施例１１８は、本明細書又はＵＳ ２００７／００６６６４７号の実施例６８の方法を使用して、Ｈ８Ａ及び市販のシクロヘキシルメチルブロミドから合成される。
実施例１１９。実施例１１９は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及び市販の塩化ベンジル又は臭化ベンジルから合成される。
実施例１２０。実施例１２０は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及び市販の１−ブロモメチルナフタレンから合成される。
実施例１２１。実施例１２１は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及び、（２−ブロモエチル）ベンゼン又は２−フェニルエタノールのいずれか（これらは両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
実施例１２２。実施例１２２は、本明細書に記載される方法を使用して、Ｈ８Ａ及び、（３−ブロモプロピル）ベンゼン又は３−フェニル−１−プロパノールのいずれか（これらは両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）から合成される。
以下のスキームを、実施例１０８〜１２２のテトラヒドロナフタレン類似体を合成するのに必要な中間体を合成するために使用することができる。
Figure 2012505896
実施例１２３
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル６’−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１２３．１）。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＴ４５（３０．０ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）、Ｈ１Ａ（２１．８ｍｇ、９３．８μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７６．４ｍｇ、２３５μｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳの結果は、反応が完了したことを示した。この反応混合物をさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（２−メチルブタ−３−エン−２−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシ酸（１２３）。ＭｅＯＨ（０．６ｍｌ）中の化合物１２３．１（４８．４ｍｇ、９４μｍｏｌ）及び水酸化リチウム（０．２５ｍＬの３．３Ｍ ＬｉＯＨ（水溶液）、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製し、実施例１２３を得た（２段階にわたって６６％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．７１−４．８６（２Ｈ，Ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０５（２Ｈ，Ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ），１．９６−２．０６（１Ｈ，Ｍ），１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）。
実施例１２４
Figure 2012505896
化合物１２４．１。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、Ｈ１Ａから合成した。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ｐｈｅｎオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１２４）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０３０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄから市販されている）、化合物１２４．１（０．０１７ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルカートリッジ直接的に充填し、カラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、生成物１２４を得た（０．０２４ｇ、６７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：８５３．０（２Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．２６（２Ｈ，Ｍ），６．８４−６．９４（２Ｈ，Ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．００−３．１３（２Ｈ，Ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，Ｍ），２．３１−２．３９（１Ｈ，Ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル６’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンジルオキシ）−７’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート及び（１Ｒ，２Ｒ）−エチル６’−（４−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンジルオキシ）−７’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート、ｏｒ（１Ｓ，２Ｓ）−エチル６’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンジルオキシ）−７’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｓ）−エチル６’−（４−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）ベンジルオキシ）−７’−フルオロ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１２５．１）。標題の化合物を、１．１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、化合物Ｔ４６及び化合物Ｈ２Ａの混合物から合成した。
Figure 2012505896
実施例１２５及び１２６。標題の化合物を、１．１から１を合成するために記載された手順と類似の手順を使用して、１２５．１から合成した。分取ＨＰＬＣを使用する精製物の精製よって、純粋な化合物１２５［ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５０．２（Ｍ＋１）］及び純粋な化合物１２６［ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５０．２（Ｍ＋１）］を得た。
実施例１２７
Figure 2012505896
実施例１２７。標題の化合物を、化合物３３の合成のために記載された類似の方法に従ってＴ６及びＨ３Ａから調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５５４．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例１２８
Figure 2012505896
実施例１２８。１２８を、Ｔ４７及びＨ４Ａから、１３．１のために利用された手順に従い、続いて、１のために利用されたエステル加水分解方法を行って、合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４３３．３（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１２９
Figure 2012505896
実施例１２９。１２９を、Ｔ４８及びＨ４Ａから、１３．１のために利用された手順に従い、続いて、１のために利用されたエステル加水分解方法を行って、合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１３０
Figure 2012505896
実施例１３０。１３０を、Ｔ４８及びＨ４Ａから、１３．１のために利用された手順に従い、続いて、１のために利用されたエステル加水分解方法を行って、合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１３１
Figure 2012505896
実施例１３１。１３１を、Ｔ４８及びＨ４Ａから、１３．１のために利用された手順に従い、、続いて、１のために利用されたエステル加水分解方法を行って、合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４７７．（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１３２
Figure 2012505896
メチル４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１３２．１）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジメチル４−ブロモイソフタレート（２１．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている）の−７８℃溶液に、２０分間にわたって、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２６９ｍＬ、２６９ｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）をゆっくりと加えた。−７８℃で３時間の攪拌後、得られた混合物をＭｅＯＨで処理した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、１．０ＮのＨＣｌで洗浄した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−３５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２．１を得た（７．１ｇ、３８％）。
Figure 2012505896
メチル４−ブロモ−３−ホルミルベンゾエート（１３２．２）。ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の１３２．２（５．０５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ピリジニウムジクロメート（１１．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。この混合物を室温で３．０時間攪拌し、シリカゲルで処理し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾去した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−４５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる残渣の精製により１３２．２を得た（３．１７ｇ、６３％）。
Figure 2012505896
（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾエート及び（Ｒ）−メチル４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾエート（１３２．３）。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１３２．２（２．３５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（５３１８μＬ、１０６３５μｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。この混合物を０℃で３．０時間にわたって温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−６５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２．３を得た（１．５０ｇ、５２％）。
Figure 2012505896
（Ｒ）−メチル４−ブロモ−３−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾエート及び（Ｓ）−メチル４−ブロモ−３−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゾエート（１３２．４）。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１３２．３（１６６０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．５７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化ナトリウム（５３０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている）を加えた。この混合物を、２０分間にわたって室温まで温め、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチした。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−５０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２．４を得た（１．５０ｇ、５２％）。
Figure 2012505896
（Ｒ）−（４−ブロモ−３−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）メタノール及び（Ｓ）−（４−ブロモ−３−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェニル）メタノール（１３２．５）。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１３２．４（１１３５ｍｇ、３６０１μｍｏｌ）の０℃溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ溶液、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を２０分間にわたって加えた。得られた混合物を０〜１０℃で１．５時間攪拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、１．０ＮＨＣｌで洗浄した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中５０−７０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２．５を得た（９１０ｍｇ、８８％）。
Figure 2012505896
（Ｒ）−１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン及び（Ｓ）−１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン（１３２．６）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１３２．５（１９０ｍｇ、６６２μｍｏｌ）の室温溶液に、ＤＭＦ（５１．０μＬ、６６２μｍｏｌ）、続いて塩化チオニル（９６．５μＬ、１３２３μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。得られた混合物を室温５０℃で３５分間攪拌した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−３０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２．６を得た（１９８ｍｇ、９８％）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（４−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート及び（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（４−ブロモ−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート、又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（４−ブロモ−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート及び（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（４−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１３２．７）。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１３２．６（９５０ｍｇ、３１０８μｍｏｌ）及びＨ４Ａ（７９４ｍｇ、３４１９μｍｏｌ）の室温溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９７μＬ、６２１６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、水で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下での有機溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中０−５０％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを使用する残渣の精製により１３２．７を得た（９７０ｍｇ、６２％）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−ブロモ−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−ブロモ−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−ブロモ−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３２）。ジオキサン／ＭｅＯＨ（１：１、８ｍＬ）中の１３２．７（２６０ｍｇ、５１８μｍｏｌ）の室温溶液に、水酸化リチウム、一水和物（２５９２μＬ、５１８５μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を加えた。この混合物を５０℃で３０分間攪拌し、次いで、３．０ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨ４にした。減圧下での溶媒の除去後、溶離液としてヘキサン中５０−７５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーを通しての残渣の精製により１３２を得た（２３１ｍｇ、９１％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：４８５．４，４８７．４（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３３
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３３）。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１３３（３４ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ、１４０μｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから市販されている）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．８ｍｇ、１４μｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓｅｒから市販されている）の室温溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２で５分間パージし、８０℃で３０分間加熱した。室温までの冷却後、この反応混合物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、３０−９５％）によって精製し、１３３を得た（６．７ｍｇ、２０％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３４
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−３’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−３’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−３’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−３’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３４）。標題の化合物１３４を、２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから市販されている）を使用した以外は、１３２から１３３を調製するために記載された方法によって１３２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５３０．９（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３５
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（チアゾール５−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（チアゾール５−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（チアゾール−５−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（チアゾール５−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３５）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１３２（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）及び５−（トリブチルスタニル）チアゾール（６９ｍｇ、１８５μｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、６μｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓｅｒから市販されている）の室温溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（１．２３μＬ、１２３μｍｏｌ、水中１．０Ｍ）を加えた。この混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、８０℃で３５分間加熱した。室温までの冷却後、この反応混合物をＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、３５−９５％）によって精製し、１３５を得た（４．０、１３％）。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３６）。標題の化合物１３６を、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルボロン酸（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓから市販されている）を使用した以外は、１３２から１３３を調製するために記載された方法に類似の手順を使用して１３２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（３’−クロロ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（３’−クロロ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（３’−クロロ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（３’−クロロ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３７）。標題の化合物１３７を、３−クロロフェニルボロン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから市販されている）を使用した以外は、１３２から１３３を調製するために記載された方法に類似の手順を使用して１３２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５１７．３（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１３８
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３８）。標題の化合物１３８を、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから市販されている）を使用した以外は、１３２から１３３を調製するために記載された方法に類似の手順を使用して１３２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／ｅ：５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３９
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸、又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１３９）。標題の化合物１３９を、５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから市販されている）を使用した以外は、１３２から１３３を調製するために記載された方法に類似の手順を使用して１３２から合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ−Ｈ）−．
実施例１４０
Figure 2012505896
Figure 2012505896
実施例１４０。Ｃｓ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、８１．２μｍｏｌ）をＨ９Ｃ（１０．０ｍｇ、４０．６μｍｏｌ）及びＴ３（１４．１ｍｇ、４０．６μｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた混合物を５０℃で３時間攪拌した。この混合物に２ＮのＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃で１５時間攪拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）で酸性化し、ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ１８、水中０．１％ ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０−９５％）によって精製し、白色固形物として１４０を得た（１３．３ｍｇ、６２．０％収率）１ＨＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４１
実施例１４１。標題の化合物（１２．６ｍｇ、５８．６％収率）は、１４０のジアステレオマーであり、１４０を合成するために記載された手順と類似の手順を使用してＴ３及びＨ９Ｇから白色固形物として合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４２
実施例１４２。標題の化合物（１３．７ｍｇ、６３．８％収率）は、１４０のジアステレオマーであり、１４０を合成するために記載された手順と類似の手順を使用してＴ３及びＨ９Ｄから白色固形物として合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４３
実施例１４３。標題の化合物（１３．０ｍｇ、６０．６％収率）は、１４０のジアステレオマーであり、１４０を合成するために記載された手順と類似の手順を使用してＴ３及びＨ９Ｆから白色固形物として合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４４
実施例１４４。標題の化合物（１４．１ｍｇ、６５．７％収率）は、１４０のジアステレオマーであり、１４０を合成するために記載された手順と類似の手順を使用してＴ３及びＨ９Ｈから白色固形物として合成した。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例１４５
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１４５．１）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨ１２（０．０１０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０１８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０２８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２０ｍｇの１４５．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１４５）。１４５．１（０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（水溶液、１０％）（０．７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌでｐＨ ３〜５に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、有機相を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、１６ｍｇの１４５を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５３１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．２０（１Ｈ，Ｍ），７．１１（１Ｈ，Ｍ），７．０３（１Ｈ，Ｍ），６．８５−６．８９（２Ｈ，Ｍ），６．７４（１Ｈ，Ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．９７−４．２０（１Ｈ，Ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３８（４Ｈ，Ｍ），２．７５−２．８９（２Ｈ，Ｍ），２．２０−２．２４（２Ｈ，Ｍ），２．１３（１Ｈ，Ｍ），２．０９−２．１３（３Ｈ，Ｍ），０．７２（９Ｈ，ｓ）。
実施例１４６
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１４６．１）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨ１０（０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｔ３（０．０４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、１２ｍｇの１４６．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１４６）。実施例１４６を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１４６．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５２７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４３（１Ｈ，Ｍ），７．３４（１Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，Ｍ），７．０３−７．０９（３Ｈ，Ｍ），６．８４（２Ｈ，Ｍ），６．６５−６．７７（１Ｈ，Ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，Ｍ），２．８３−２．９１（２Ｈ，Ｍ），２．７０（１Ｈ，Ｍ），２．３０−２．５０（３Ｈ，Ｍ），２．１０−２．２４（３Ｈ，Ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，Ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，Ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，Ｍ），１．５０−１．５６（１Ｈ，Ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，Ｍ），０．７１（３Ｈ，Ｍ），０．５８（３Ｈ，Ｍ）。
実施例１４７
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１４７．１）。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＨ１０（０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１４ｍｇの１４７．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１４７）。実施例１４７を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１４７．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５３１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３８−７．４３（２Ｈ，Ｍ），７．２０（２Ｈ，Ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，Ｍ），６．８７（１Ｈ，Ｍ），６．７１（１Ｈ，Ｍ），６．５９（１Ｈ，Ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９４−４．１６（１Ｈ，Ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，Ｍ），３．０２−３．０９（３Ｈ，Ｍ），２．８９（１Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，Ｍ），２．５７（１Ｈ，Ｍ），２．４２（１Ｈ，Ｍ），２．１５−２．２６（３Ｈ，Ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。
実施例１４８
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１４８．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１１（０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｔ３（０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２４ｍｇの１４８．１を与えた。Ｍ／Ｅ：５６０（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１４８）。実施例１４８を、１４５を調製するために使用され同じ方法を使用して１４８．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５２７（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４３（１Ｈ，Ｍ），７．３４（１Ｈ，Ｍ），７．２１（１Ｈ，Ｍ），７．０３−７．０９（３Ｈ，Ｍ），６．８４（２Ｈ，Ｍ），６．６５−６．７７（１Ｈ，Ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，Ｍ），２．８３−２．９１（２Ｈ，Ｍ），２．７０（１Ｈ，Ｍ），２．３０−２．５０（３Ｈ，Ｍ），２．１０−２．２４（３Ｈ，Ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，Ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，Ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，Ｍ），１．５０−１．５６（１Ｈ，Ｍ），１．３０−１．４０（１Ｈ，Ｍ），０．７１（３Ｈ，Ｍ），０．５８（３Ｈ，Ｍ）。
実施例１４９
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１４９．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１１（０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２２ｍｇの１４９．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１４９）。実施例１４９を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１４９．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５３１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３８−７．４３（２Ｈ，Ｍ），７．２０（２Ｈ，Ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，Ｍ），６．８７（１Ｈ，Ｍ），６．７１（１Ｈ，Ｍ），６．５９（１Ｈ，Ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９４−４．１６（１Ｈ，Ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，Ｍ），３．０２−３．０９（３Ｈ，Ｍ），２．８９（１Ｈ，Ｍ），２．７３（１Ｈ，Ｍ），２．５７（１Ｈ，Ｍ），２．４２（１Ｈ，Ｍ），２．１５−２．２６（３Ｈ，Ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。
実施例１５０
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１５０．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１１（０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｔ５（０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、２３ｍｇの１５０．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１５０）。実施例１５０を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して、１５０．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５２８（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０３（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．３６（１Ｈ，Ｍ），７．１３（１Ｈ，Ｍ），７．１１（１Ｈ，Ｍ），７．０２（１Ｈ，Ｍ），６．８６（１Ｈ，Ｍ），６．５５−６．６９（１Ｈ，Ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，Ｍ），３．３６（１Ｈ，Ｍ），２．７０−２．９０（３Ｈ，Ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，Ｍ），２．２５（１Ｈ，Ｍ），２．００−２．２０（６Ｈ，Ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，Ｍ），１．５２（１Ｈ，Ｍ），１．４３（１Ｈ，Ｍ），０．６０−０．７０（６Ｈ，Ｍ）。
実施例１５１
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボキシレート（１５１．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１１（０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｔ２（０．０６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１８ｍｇの１５１．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｓ，２Ｓ）−６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，１’−インデン］−２−カルボン酸（１５１）。実施例１５１を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５１．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５２５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３６（１Ｈ，Ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，Ｍ），７．０４（１Ｈ，Ｍ），７．０３（２Ｈ，Ｍ），６．９５（１Ｈ，Ｍ），６．８５（１Ｈ，Ｍ），６．８１（２Ｈ，Ｍ），５．５３（１Ｈ，Ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，Ｍ），２．８２（２Ｈ，Ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，Ｍ），２．２０−２．５５（３Ｈ，Ｍ），２．０５−２．１５（３Ｈ，Ｍ），１．６７（２Ｈ，Ｍ），０．８７（６Ｈ，ｓ）。
実施例１５２
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５２．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１５（０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１５２．１を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５２）。実施例１５２を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５２．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６０（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．１９（２Ｈ，Ｍ），６．９８−７．１０（２Ｈ，Ｍ），６．８２−６．９８（２Ｈ，Ｍ），６．７４−６．８２（１Ｈ，Ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．９６−４．２０（１Ｈ，Ｍ），３．６４（１Ｈ，Ｍ），３．２６−３．３１（３Ｈ，Ｍ），２．６８（２Ｈ，Ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，Ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，Ｍ），１．９７（３Ｈ，Ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，Ｍ），０．７２（９Ｈ，ｓ）。
実施例１５３
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５３．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１５（０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｔ５（０．０５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出）によって精製し、１５３．１を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５３）。実施例１５３を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５３．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０４−８．１０（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．３７（１Ｈ，Ｍ），７．１８（２Ｈ，Ｍ），７．００（１Ｈ，Ｍ），６．８０−６．８３（１Ｈ，Ｍ），６．５５−６．７０（１Ｈ，Ｍ），５．１３（１Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，Ｍ），２．６６−２．７３（３Ｈ，Ｍ），２．０−２．５０（１Ｈ，Ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，Ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，Ｍ），１．６５−１．８５（４Ｈ，Ｍ），１．５５（２Ｈ，Ｍ），１．４０（２Ｈ，Ｍ），０．６９（３Ｈ，３），２．００（１Ｈ，Ｍ），０．５９−０．６１（３Ｈ，Ｍ）。
実施例１５４
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５４．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１３（０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｔ３（０．０５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２４ｍｇの１５４．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５４）。実施例１５４を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５４．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４１（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４３−７．４７（１Ｈ，Ｍ），７．３５（１Ｈ，Ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，Ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，Ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，Ｍ），６．６５−６．８０（１Ｈ，Ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，Ｍ），２．８０−３．００（１Ｈ，Ｍ），２．６９（２Ｈ，Ｍ），２．４０（１Ｈ，Ｍ），１．９０−２．２０（４Ｈ，Ｍ），１．６０−１．８５（４Ｈ，Ｍ），１．４５−１．６０（１Ｈ，Ｍ），１．３２−１．４０（１Ｈ，Ｍ），１．７１（３Ｈ，Ｍ），０．５７−０．６２（３Ｈ，Ｍ）。
実施例１５５
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５５．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１３（０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０６３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１５５．１を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５５）。実施例１５５を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５５．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６０−７．６５（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．２０（２Ｈ，Ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，Ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，Ｍ），６．７４（１Ｈ，Ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），３．９６−４．２０（１Ｈ，Ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，Ｍ），３．２６−３．３１（３Ｈ，Ｍ），２．６１−２．７３（２Ｈ，Ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，Ｍ），２．０５−２．２０（２Ｈ，Ｍ），１．９６−１．９９（３Ｈ，Ｍ），１．６５−１．８５（２Ｈ，Ｍ），０．７２（９Ｈ，ｓ）。
実施例１５６
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５６．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１３（０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｔ５（０．０４４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２０ｍｇの１５６．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（ｐｏｓ．）Ｍ／Ｅ：５５８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロペンチル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンジルオキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５６）。実施例１５６を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５６．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４２（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０６−８．１５（１Ｈ，Ｍ），７．４６（１Ｈ，Ｍ），７．３５−７．３９（１Ｈ，Ｍ），７．１８（１Ｈ，Ｍ），６．９８（１Ｈ，Ｍ），６．８１（１Ｈ，Ｍ），６．５５−６．７４（１Ｈ，Ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，Ｍ），２．６０−２．９５（３Ｈ，Ｍ），２．３５−２．５０（１Ｈ，Ｍ），２．１０−２．２５（３Ｈ，Ｍ），１．９５−２．０５（４Ｈ，Ｍ），１．６５−１．９０（４Ｈ，Ｍ），１．５５（１Ｈ，Ｍ），１．４０（１Ｈ，Ｍ），０．７０（３Ｈ，Ｍ），０．５９（３Ｈ，Ｍ）。
実施例１５７
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５７．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１４（０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｔ４（０．０２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、１２ｍｇの１５７．１を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｓ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５７）。実施例１５７を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５７．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５４５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３６−７．４３（２Ｈ，Ｍ），７．２９（１Ｈ，Ｍ），７．１９（１Ｈ，Ｍ），６．９５−７．１０（１Ｈ，Ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，Ｍ），６．７１（１Ｈ，Ｍ），６．４５（１Ｈ，Ｍ），５．２２（２Ｈ，Ｍ），４．１４（１Ｈ，Ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２４（１Ｈ，Ｍ），２．９３−３．００（３Ｈ，Ｍ），２．５５−２．７５（４Ｈ，Ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，Ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，Ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，Ｍ），０．７２（９Ｈ，ｓ）。
実施例１５８
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｒ，２Ｒ）−メチル７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｓ）−メチル７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート又は（１Ｓ，２Ｒ）−メチル７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボキシレート（１５８．１）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨ１３（０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｔ２（０．０５４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：９ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、２４ｍｇの１５８．１を得た。
Figure 2012505896
（１Ｒ，２Ｓ）−７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｒ，２Ｒ）−７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｓ）−７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸又は（１Ｓ，２Ｒ）−７’−（（２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−ナフタレン］−２−カルボン酸（１５８）。実施例１５８を、１４５を調製するために使用された同じ方法を使用して１５８．１から調製した。ＭＳ ＥＳＩ（ｎｅｇ．）Ｍ／Ｅ：５３９（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４２（１Ｈ，Ｍ），７．３２−７．３６（２Ｈ，Ｍ），７．２０（１Ｈ，Ｍ），６．９２−７．０３（２Ｈ，Ｍ），６．７６−６．８５（３Ｈ，Ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，Ｍ），２．４３（１Ｈ，Ｍ），２．２５（２Ｈ，Ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，Ｍ），１．９４−２．０５（３Ｈ，Ｍ），１．６５−１．８５（４Ｈ，Ｍ），０．８６（６Ｈ，ｓ）。
細胞ベースのエクオリンアッセイ
ＧＰＲ４０シグナル伝達経路に対する化合物の調節活性を明らかにするために細胞ベースのエクオリンアッセイを使用した。１つの例示的なアッセイにおいて、ＣＨＯ細胞を、ＧＰＲ４０とエクオリン（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の両方ともに安定にトランスフェクトした。細胞を２ｍＬのトリプシン（０．２５％（ｗ／ｖ））で組織培養ディッシュから脱離した。トリプシン処理は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｈ／ＨＢＳＳ）及び０．０１％の脂肪酸フリーヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含む２８ｍＬのハンクス緩衝化塩溶液で停止した。セレンテラジン（Ｃｏｅｌａｎｔｒａｚｉｎｅ）を１μｇ／ｍＬまで加え、細胞を室温で２時間インキュベートした。化合物を、１０ｍＭストック溶液の調製のためにＤＭＳＯに溶解した。化合物を、０．０１％のＨＳＡを含むＨ／ＨＢＳＳ中で希釈した。試験化合物の段階希釈を、用量応答を決定するために調製した。
エクオリン発光測定はＥＧ＆Ｇ Ｂｅｒｔｈｏｌｄ ９６ウェル ルミノメーターを使用して行い、細胞及び化合物を混合した後で、応答を２０秒間隔にわたって測定した。最大相対光単位を、用量応答を決定するためにプロットした。ＥＣ５０（５０％最大応答に達するための有効濃度）を用量応答プロットから決定した。
以下の表は、ヒトＧＰＲ４０の活性化に対して、本発明の例示的な化合物について得られた代表的なデータ（ＥＣ５０値）を表す。
イノシトールリン酸蓄積アッセイ
ＧＰＲ４０（Ａ９＿ＧＰＲ４０）で安定にトランスフェクトされたＡ９細胞系統を、ＩＰ蓄積アッセイにおいて使用した。Ａ９＿ＧＰＲ４０細胞を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で２０，０００細胞／ウェルを含む９６ウェルプレートにプレートした。細胞がウェル表面に付着した後で、培地を、１０％の透析ＦＢＳ及び１μＣｉ、ｍＬの３Ｈ−イノシトールを含むイノシトールフリーＤＭＥＭで置き換え、１６時間温置した。化合物を、所望される量のＨＳＡを含むＨＢＳＳ／１０ｍＭのＬｉＣｌ中で希釈し、細胞に直接的に加えた。３７℃で１時間の温置後、培地を１００μＬの２０ｍＭのギ酸で置き換え、反応をクエンチした。次いで、５０μＬの抽出物を１００μＬのＳＰＡビーズに加え、一晩温置し、翌日、ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で測定された。
以下の表における立体異性体は、特定されるとおりである、すなわち、Ｓ−エナンチオマー又はＲ−エナンチオマーであり、特定されない場合、又は波線の結合で示される場合、Ｓ−エナンチオマー及びＲ−エナンチオマーの混合物である。加えて、本発明は、Ｓ−エナンチオマー、Ｒ−エナンチオマー、及びＳ−エナンチオマーとＲ−エナンチオマーの両方の混合物を提供し、本明細書に記載される合成方法、又はこれらの方法からの必要なわずかな改変を加えて構成された合成方法に従って調製した各化合物のラセミ化合物を含む。
Figure 2012505896
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Figure 2012505896
Figure 2012505896
本明細書において引用されたすべての刊行物及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されるように、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用される各々の刊行物及び特許出願は、あたかも完全に本明細書に示されるように、その全体が組み込まれる。前述の発明は、理解の明確さの目的のための図解及び実施例によっていくぶん詳細に記載されてきたが、特定の変更及び改変が本発明の技術思想又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく本発明において行われ得ることは、本発明の教示に鑑みて、当業者には容易に明白である。

Claims (158)

  1. 化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂ：
    Figure 2012505896
     の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物であって、
    式中
    ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
    ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
    ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
    Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
    ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
    ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ならびにさらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；ならびにさらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく；ならびにＷがＣである場合、Ａ及びＷは一緒に結合して、環員の０又は１個がＮ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子である５から７員環を形成してもよく、ならびにさらに５から７個の環員を有する環は、任意に、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル、又はハロで置換され；
    Ａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、前記複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、環員の１もしくは２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子である４から７個の環員を含み、前記複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルで置換され；
    Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｂ’−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｄは、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｄ’は、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及び Ｒ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｍは０又は１であり；ならびに
    ｑは０、１、２、又は３から選択され、
    式中、
    Figure 2012505896
     は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
    Figure 2012505896
     が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ならびにＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す、
    化学式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物。
  2. ＸがＯである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ３が−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される、請求項１又は請求項２の化合物。
  4. Ｒ３がメトキシである、請求項３の化合物。
  5. Ａが（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ４〜Ｃ１０）アルケニルから選択される、請求項１から４のいずれか一項の化合物。
  6. 請求項１から４のいずれか一項の化合物であって、Ａは化学式Ａ’
    Figure 2012505896
     の基であり、式中、波線は結合の点を示し；ならびに
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つがＨ以外であり；又はＲ４、Ｒ５、及び Ｒ６のうちの２もしくは３個が一緒に結合して、任意に置換された飽和又は部分的に不飽和の３〜８員単環もしくは二環を形成する、化合物。
  7. 請求項１から４のいずれか一項の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であって、前記複素環は環員間で０又は１個の二重結合を含み、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であり、ここで、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル、又は−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルはＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であり、ここで、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基が、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から３個の置換基で置換される、化合物。
  8. 請求項７の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルから選択され、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基が、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から３個の置換基で置換される、化合物。
  9. 請求項７の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨであり、ならびに−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基の各々は、非置換であるか又は−ＯＨもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１つの置換基で置換される、化合物。
  10. 請求項１から４のいずれか一項の化合物であって、Ａが、
    Figure 2012505896
    Figure 2012505896
    から選択される、化合物。
  11. 請求項１から４のいずれか一項の化合物であって、Ａが、
    Figure 2012505896
     である、化合物。
  12. （Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基が、任意に、１、２、３、又は４個のメチル基で置換される、請求項１から４のいずれか一項の化合物。
  13. 請求項１２の化合物であって、Ａが化学式
    Figure 2012505896
     を有し、式中、ｍは１、２、又は３であり、ならびに破線が一重結合又は二重結合を示す、化合物。
  14. 請求項１３の化合物であって、Ａが化学式
    Figure 2012505896
     を有し、式中、ｍは１、２、又は３である、化合物。
  15. 請求項１３の化合物であって、Ａが
    Figure 2012505896
     から選択される、化合物。
  16. Ｒ７及びＲ８が両方ともＨである、請求項１から１５のいずれか一項の化合物。
  17. Ｒ１ａがＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から１６のいずれか一項の化合物。
  18. Ｒ１ａがＨである、請求項１７の化合物。
  19. Ｒ１ｂがＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から１８のいずれか一項の化合物。
  20. Ｒ１ｂがＨである、請求項１９の化合物。
  21. Ｒ１ｂ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から２０のいずれか一項の化合物。
  22. Ｒ１ｂ’がＨである、請求項２１の化合物。
  23. 存在する場合、Ｒ１ｃがＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から２２のいずれか一項の化合物。
  24. 存在する場合、Ｒ１ｃがＨである、請求項２３の化合物。
  25. 存在する場合、Ｒ１ｃ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から２４のいずれか一項の化合物。
  26. 存在する場合、Ｒ１ｃがＨである、請求項２５の化合物。
  27. 存在する場合、Ｒ１ｄがＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から２６のいずれか一項の化合物。
  28. 存在する場合、Ｒ１ｄがＨである、請求項２７の化合物。
  29. 存在する場合、Ｒ１ｄ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項１から２８のいずれか一項の化合物。
  30. 存在する場合、Ｒ１ｄ’がＨである、請求項２９の化合物。
  31. ｑが０、１、又は２である、請求項１から３０のいずれか一項の化合物。
  32. ｑが０である、請求項３１の化合物。
  33. ｑが１である、請求項３１の化合物。
  34. ｑが２である、請求項３１の化合物。
  35. ｍが０である、請求項１から３４のいずれか一項の化合物。
  36. ＪがＯ、ＮＲｂ、又はＳである、請求項１から３５のいずれか一項の化合物。
  37. ＪがＣＲｃＲｄである、請求項１から３５のいずれか一項の化合物。
  38. Ｒｃ及びＲｄがＨ又は−ＣＨ３から独立して選択される、請求項３７の化合物。
  39. Ｒｃ及びＲｄが両方ともＨである、請求項３７の化合物。
  40. 化合物が化学式Ｉ’Ａを有する、請求項１から３９のいずれか一項の化合物。
  41. 化合物が化学式Ｉ’Ｂを有する、請求項１から３９のいずれか一項の化合物。
  42. Ｗ、Ｙ、及びＺはすべてＣ−Ｈである、請求項１から４１のいずれか一項の化合物。
  43. Ｗ及びＺがＣ−ＨでありかつＹがＮである、請求項１から４１のいずれか一項の化合物。
  44. Ｒ１２ｃがＨである、請求項１から４３のいずれか一項の化合物。
  45. Ｒ１２ｃがＦである、請求項１から４３のいずれか一項の化合物。
  46. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが両方ともＨである、請求項１から４５のいずれか一項の化合物。
  47. ＧがＣＲ１１ａでありかつＲ１１ａがＨである、請求項１から４６のいずれか一項の化合物。
  48. ＧがＣＲ１１ａでありかつＲ１１ａがＦである、請求項１から４６のいずれか一項の化合物。
  49. ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｃであり、ならびにＲ１１ｂとＲ１１ｃの両方はＨである、請求項１から４８のいずれか一項の化合物。
  50. Ｒ２が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１から４９のいずれか一項の化合物。
  51. Ｒ２がＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１から５０のいずれか一項の化合物。
  52. Ｒ２がＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項５１の化合物。
  53. Ｒ２がＦである、請求項５１の化合物。
  54. Ｒ２がプロポキシ、ブトキシ、又はペントキシである、請求項５１の化合物。
  55. Ｒ２が−Ｃｌである、請求項１から４９のいずれか一項の化合物。
  56. ＧはＣＲ１１ａであり；ＫはＣＲ１１ｂであり；ＬはＣＲ１１ｃであり；Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂはすべてＨであり；ＪはＣＲｃＲｄであり；ＲｃはＨであり；ＲｄはＨであり；Ｒ１ａはＨであり；Ｒ１ｂはＨであり；Ｒ１ｂ’はＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄはＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈ又はＮであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；ＸはＯであり；ｍは０であり；ならびにｑは０、１、又は２である、請求項１の化合物。
  57. ＹがＣ−Ｈである、請求項５６の化合物。
  58. ＹがＮである、請求項５６の化合物。
  59. ｑが０である、請求項５６から５８のいずれか一項の化合物。
  60. ｑが１である、請求項５６から５８のいずれか一項の化合物。
  61. ｑが２である、請求項５６から５８のいずれか一項の化合物。
  62. Ｒ１２ｃがＨである、請求項５６から６１のいずれか一項の化合物。
  63. Ｒ１２ｃがＦである、請求項５６から６１のいずれか一項の化合物。
  64. Ｒ１１ａがＨである、請求項５６から６３のいずれか一項の化合物。
  65. Ｒ１１ａがＦである、請求項５６から６３のいずれか一項の化合物。
  66. Ｒ１がＨである、請求項１から６５のいずれか一項の化合物。
  67. 化合物が塩である、請求項１から６５のいずれか一項の化合物。
  68. Ｒ１が−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から６５のいずれか一項の化合物。
  69. 薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び請求項１から６８のいずれか一項の化合物を含む、薬学的組成物。
  70. 疾患又は状態を治療するための方法であって、その必要がある対象に、請求項１から６８のいずれか一項の化合物の治療有効量を投与することを包含し、ここで、前記疾患又は状態は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群，心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される、方法。
  71. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項７０の方法。
  72. 化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項７０又は請求項７１の方法。
  73. 第２の治療剤がメトホルミンであるか、チアゾリジンジオンであるか、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項７２の方法。
  74. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための医薬の調製における、請求項１から６８のいずれか一項の化合物の使用。
  75. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項７４の使用。
  76. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための、請求項１から６８のいずれか一項の化合物。
  77. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項７５の化合物。
  78. 化学式ＩＡ又はＩＢ：
    Figure 2012505896
     の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物であって、
    式中
    ＧはＮ又はＣＲ１１ａから選択され；
    ＫはＮ又はＣＲ１１ｂから選択され；
    ＬはＮ又はＣＲ１１ｃから選択され；
    Ｇ、Ｌ、及びＫのうちの０又は１つはＮであり；
    ＸはＯ、Ｓ、又はＮＲａであり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
    ＪはＯ、Ｓ、ＮＲｂ、ＣＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−から選択され；ＲｂはＨ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ならびにさらにＲｃ及びＲｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｌ１は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
    Ｖは（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；５から１０員環員を含むヘテロアリールであって、その環員の１から３個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるヘテロアリール；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルであって、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルの芳香族基が、存在する場合、Ｌ１に結合されており、もしくはＬ１が存在しない場合、Ｘに結合されているベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；ヘテロアリール縮合シクロアルキルであって、ヘテロアリール縮合シクロアルキルのシクロアルキル基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、又はＬ１が存在しない場合にはＸに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル；又はヘテロアリール縮合シクロアルキルであって、ヘテロアリール縮合シクロアルキルのヘテロアリール基が、存在する場合、Ｌ１に結合され、もしくは、Ｌ１が存在しない場合、Ｘに結合される、ヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキルから選択され；ここで、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル、及びヘテロアリール縮合（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−ＣＦ３、又は化学式Ａの基から独立して選択される１から４個の置換基で任意に置換され、ここで、Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、その１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
    Ｌ２は存在しないか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくはＮＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは−Ｈ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択され；
    Ｑは、Ｈ、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール；又はヘテロアリールであって、５〜１０個の環員を含み、その環員の１から３個が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるヘテロアリールから選択され；ここで、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル基、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール基、及びヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基 （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は−ＣＦ３から独立して選択される１から５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１はＨ又は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ１ａは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｂは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｂ’ は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃは−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｃ’は−Ｈ及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｄは、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ、及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    Ｒ１ｄ’は、それぞれの場合で独立して、−Ｈ、−Ｆ 及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、及びＲ１１ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
    ｍは０又は１であり；ならびに
    ｑは０、１、２、又は３から選択され、
    式中、
    Figure 2012505896
     は、Ｒ１ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１が、
    Figure 2012505896
     が結合している環のいずれの側に結合されてもよく、ＲとＳのいずれの立体化学も許容されることを示す、
    化学式ＩＡ又はＩＢの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、又は混合物。
  79. ＧはＣＲ１１ａであり、Ｒ１１ａはＨである、請求項７８の化合物。
  80. ＧはＣＲ１１ａであり、ならびにＲ１１ａはＦである、請求項７８の化合物。
  81. ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｃであり、ならびにＲ１１ｂとＲ１１ｃの両方がＨである、請求項７８から８０のいずれか一項の化合物。
  82. Ａが（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル又は（Ｃ４〜Ｃ１０）アルケニルから選択される、請求項７８から８０のいずれか一項の化合物。
  83. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａは化学式Ａ’
    Figure 2012505896
     の基であり、式中、波線は結合の点を示し；ならびに
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの少なくとも２つがＨ以外であり；又はＲ４、Ｒ５、及びＲ６のうちの２もしくは３個が一緒に結合して、任意に置換された飽和又は部分的に不飽和の３〜８員単環もしくは二環を形成する、化合物。
  84. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であって、前記複素環は環員間で０又は１個の二重結合を含み、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、ここで、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であり、前記複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル、又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、ここで、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルは、ＮもしくはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員複素環であり、前記複素環は環員の間で０もしくは１個の二重結合を含み、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され、さらに、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基が、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から３個の置換基で置換される、化合物。
  85. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルから選択され、ここで、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ４〜Ｃ１２）アルケニルのアルキル基及びアルケニル基が、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、もしくは−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から３個の置換基で置換される、化合物。
  86. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａが、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨであり、ならびに−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−（Ｃ４〜Ｃ８）アルケニル−ＯＨのアルキル基及びアルケニル基の各々は、非置換であるか又は−ＯＨもしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１つの置換基で置換される、化合物。
  87. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａが、
    Figure 2012505896
    Figure 2012505896
    から選択される、化合物。
  88. 請求項７８から８１のいずれか一項の化合物であって、Ａが、
    Figure 2012505896
     である、化合物。
  89. Ａが、１、２、３、又は４個のメチル基で任意に置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基又は（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基である、請求項７８から８１のいずれか一項の化合物。
  90. 請求項８９の化合物であって、Ａが化学式
    Figure 2012505896
     を有し、式中、ｍは１、２、又は３であり、ならびに破線が一重結合又は二重結合を示す、化合物。
  91. 請求項９０の化合物であって、Ａが化学式
    Figure 2012505896
     を有し、式中、ｍは１、２、又は３である、化合物。
  92. 請求項９０の化合物であって、Ａが
    Figure 2012505896
     から選択される、化合物。
  93. Ｒ１ａがＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から９２のいずれか一項の化合物。
  94. Ｒ１ａがＨである、請求項９３の化合物。
  95. Ｒ１ｂがＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から９４のいずれか一項の化合物。
  96. Ｒ１ｂがＨである、請求項９５の化合物。
  97. Ｒ１ｂ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から９６のいずれか一項の化合物。
  98. Ｒ１ｂ’がＨである、請求項９７の化合物。
  99. 存在する場合、Ｒ１ｃがＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から９８のいずれか一項の化合物。
  100. 存在する場合、Ｒ１ｃがＨである、請求項９９の化合物。
  101. 存在する場合、Ｒ１ｃ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から１００のいずれか一項の化合物。
  102. 存在する場合、Ｒ１ｃ’がＨである、請求項１０１の化合物。
  103. 存在する場合、Ｒ１ｄがＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から１０２のいずれか一項の化合物。
  104. 存在する場合、Ｒ１ｄがＨである、請求項１０３の化合物。
  105. 存在する場合、Ｒ１ｄ’がＨ又は−ＣＨ３である、請求項７８から１０４のいずれか一項の化合物。
  106. 存在する場合、Ｒ１ｄ’がＨである、請求項１０５の化合物。
  107. ｑが０、１、又は２である、請求項７８から１０６のいずれか一項の化合物。
  108. ｑが０である、請求項１０７の化合物。
  109. ｑが１である、請求項１０７の化合物。
  110. ｑが２である、請求項１０７の化合物。
  111. ｍが０である、請求項７８から１１０のいずれか一項の化合物。
  112. ＪがＯ、ＮＲｂ、又はＳである、請求項７８から１１０のいずれか一項の化合物。
  113. ＪがＣＲｃＲｄである、請求項７８から１１０のいずれか一項の化合物。
  114. Ｒｃ及びＲｄがＨ又は−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１１３の化合物。
  115. Ｒｃ及びＲｄが両方ともＨである、請求項１１３の化合物。
  116. 化合物が化学式ＩＡを有する、請求項７８から１１５のいずれか一項の化合物。
  117. 化合物が化学式ＩＢを有する、請求項７８から１１５のいずれか一項の化合物。
  118. ＸがＯである、請求項７８から１１７のいずれか一項の化合物。
  119. 請求項７８の化合物であって、
    Figure 2012505896
    Figure 2012505896
    を有し、式中、
    Ｗ、Ｙ、及びＺはＮ又はＣＲ１３から選択され；Ｗ、Ｙ、及びＺのうちの０、１つ、又は２つはＮであり；ならびにさらに、Ｒ２が−Ｆであるならば、ＺはＮではなく；
    Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−ＯＨ；−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ；−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール；−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル；−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル；複素環であって、４から７個の環員を含み、その環員の１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、複素環；−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルであって、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが、４から７個の環員を含み、その１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル；又は、−Ｏ−ヘテロシクリルであって、−Ｏ−ヘテロシクリルのヘテロシクリルが４から７個の環員を含み、その１又は２個がＮ、Ｏ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、前記複素環が環員の間で０もしくは１個の二重結合を有し、ならびに非置換であるかもしくは１から４個の（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基で置換される、−Ｏ−ヘテロシクリルから選択され；さらに、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−ＯＨ、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリールのアルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、（＝Ｏ）、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、アリール、非置換−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、もしくは非置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される１から４個の置換基で置換され；
    Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
    Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、及びＲ１２ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ならびに
    Ｒ１３は−Ｈ、−Ｆ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ならびに
    結合を横切る
    Figure 2012505896
     は、存在するならば、Ｌ１への結合点を示し、又はＬ１が存在しないならば、Ｘへの結合点を示す、化合物。
  120. ＸがＯである、請求項１１９の化合物。
  121. Ｒ３が−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、又は−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから選択される、請求項１１９又は請求項１２０の化合物。
  122. Ｒ３がメトキシである、請求項１１９の化合物。
  123. Ｗ、Ｙ、及びＺはすべてＣ−Ｈである、請求項１１９から１２２のいずれか一項の化合物。
  124. Ｗ及びＺがＣ−ＨでありかつＹがＮである、請求項１１９から１２２のいずれか一項の化合物。
  125. Ｒ１２ｃがＨである、請求項１１９から１２４のいずれか一項の化合物。
  126. Ｒ１２ｃがＦである、請求項１１９から１２４のいずれか一項の化合物。
  127. Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが両方ともＨである、請求項１１９から１２６のいずれか一項の化合物。
  128. ＧがＣＲ１１ａでありかつＲ１１ａがＨである、請求項１１９から１２７のいずれか一項の化合物。
  129. ＧがＣＲ１１ａでありかつＲ１１ａがＦである、請求項１１９から１２７のいずれか一項の化合物。
  130. ＫはＣＲ１１ｂであり、ＬはＣＲ１１ｃであり、ならびにＲ１１ｂとＲ１１ｃの両方がＨである、請求項１１９から１２９のいずれか一項の化合物。
  131. Ｒ２が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ３、又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項１１９から１３０のいずれか一項の化合物。
  132. Ｒ２が−Ｃｌから選択される、請求項１１９から１３０のいずれか一項の化合物。
  133. Ｒ２がＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１１９から１３０のいずれか一項の化合物。
  134. Ｒ２がＦ、ＣＦ３、又は（Ｃ４〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１３３の化合物。
  135. Ｒ２がＦである、請求項１３３の化合物。
  136. Ｒ２がプロポキシ、ブトキシ、又はペントキシである、請求項１３３の化合物。
  137. ＧがＣＲ１１ａであり；ＫはＣＲ１１ｂであり；ＬはＣＲ１１ｃであり；Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、及びＲ１２ｂはすべてＨであり；ＪはＣＲｃＲｄであり；ＲｃはＨであり；ＲｄはＨであり；Ｒ１ａはＨであり；Ｒ１ｂはＨであり；Ｒ１ｂ’はＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄはＨであり；存在する場合、Ｒ１ｄ’はＨであり；ＷはＣ−Ｈであり；ＹはＣ−Ｈ又はＮであり；ＺはＣ−Ｈであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はメトキシであり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８はＨであり；ＸはＯであり；ｍは０であり；ならびにｑは０、１、又は２である、請求項１１９の化合物。
  138. ＹがＣ−Ｈである、請求項１３７の化合物。
  139. ＹがＮである、請求項１３７の化合物。
  140. ｑが０である、請求項１３７から１３９のいずれか一項の化合物。
  141. ｑが１である、請求項１３７から１３９のいずれか一項の化合物。
  142. ｑが２である、請求項１３７から１３９のいずれか一項の化合物。
  143. Ｒ１２ｃがＨである、請求項１３７から１４２のいずれか一項の化合物。
  144. Ｒ１２ｃがＦである、請求項１３７から１４２のいずれか一項の化合物。
  145. Ｒ１１ａがＨである、請求項１３７から１４４のいずれか一項の化合物。
  146. Ｒ１１ａがＦである、請求項１３７から１４４のいずれか一項の化合物。
  147. Ｒ１がＨである、請求項７８から１４６のいずれか一項の化合物。
  148. 化合物が塩である、請求項７８から１４６のいずれか一項の化合物。
  149. Ｒ１が−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項７８から１４６のいずれか一項の化合物。
  150. 薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び請求項７８から１４９のいずれか一項の化合物を含む、薬学的組成物。
  151. 疾患又は状態を治療するための方法であって、その必要がある対象に、請求項７８から１４９のいずれか一項の化合物の治療有効量を投与することを包含し、ここで、前記疾患又は状態は、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群，心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される、方法。
  152. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１５１の方法。
  153. 化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される、請求項１５１又は請求項１５２の方法。
  154. 第２の治療剤がメトホルミンであるか、チアゾリジンジオンであるか、又はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、請求項１５３の方法。
  155. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための医薬の調製における、請求項７８から１４９のいずれか一項の化合物の使用。
  156. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１５５の使用。
  157. ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、高血圧、高リポタンパク血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、代謝症候群、Ｘ症候群、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、腎臓病、ケトアシドーシス、血栓疾患、腎症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、性機能障害、皮膚症、消化不良、低血糖症、癌、及び浮腫からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための、請求項７８から１４９のいずれか一項の化合物。
  158. 疾患又は状態がＩＩ型糖尿病である、請求項１５７の化合物。
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